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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Xanthinylalkyl-nortropinderi- vaten der allgemeinen Formel
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worin T einenTheophyllinyl- (7) -Rest oder einen Theobronünyl- (l)-Rest darstellt, Alk eine gerade oder ver- zweigte Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und A (-) ein Äquivalent eines Anions einer physiologisch verträglichen ein-oder mehrwertigen Säure ist.
Im allgemeinen besteht die Gruppe Alk aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Falls die Gruppe Alk durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, dann befindet sich diese Hydroxygruppe nur an solchen Kohlenstoffatomen der Gruppe Alk, die ihrerseits ausschliesslich wieder an Kohlenstoff und Wasserstoff gebunden sind. Beispielsweise handelt es sich hier um die Gruppe-CH-CH (OH)-CH- oder-CH2-CH (OH) -CH2-CH2-. Vorzugsweise besteht Alk aus SKohlenstoffatomen [- (CH g-,-CH-CH (CHJ-].
Für R kommt insbesondere die Methyl- bzw. Äthylgruppe in Betracht. T ist vorzugsweise der Theophyllinrest.
Als Anionen A (-) kommen die bekannten physiologisch verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Anionen von Säuren in Betracht. Insbesondere handelt es sich um die Anionen der Schwefelsäure, Salpeter- säure, der Phosphorsäure, der Fluorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Jodwasserstoffsäure oder um die Anionen von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die Anionen von gegebenenfalls im aromatischen Kern durch Methyl-und/oder Hydroxygruppen substituierten Phenylcarbonsäuren, Phenylalkylcarbonsäuren und Naphthalincarbonsäuren, dieAnionen von aliphatischen und aromatischensulfonsäuren oder die Anionen von Kampfersulfonsäuren. Vorzugsweise handelt es sich um die Chloride und Nitrate.
Im einzelnen kommen beispielsweise als organische Säuren für das Anion A (-) folgende Säuren in Fra- ge : Aliphatische Monocarbonsäuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten können, mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure; aliphatische Dicarbonsäuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten, mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Malonsäure,
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mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Glyoxylsäure, Brenztraubensäure, Acetessigsäure oder Mesoxalsäure ;
aromatische Carbonsäuren, insbesondere Phenylcarbonsäuren oderNaphthalincarbonsäuren, die auch durch Hydroxygruppen und/oder Methylgruppen substituiert sein können und wobei zwischen der Carboxylgruppe und dem aromatischen Kern gegebenenfalls auch eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, stehen kann und wobei zwei Phenyl- oder Naphthalinreste auch durch eine Methylengruppe miteinander verknüpft sein können, wie Benzoesäure, Toluylsäuren, Zimtsäure, Atropasäure, Hydratropasäure, Salicylsäure, Hydroxyzimtsäuren oder Paomasäure; aliphatische Sulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methansulfonsäure ; aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Benzol- u dNaphthalinsulfonsäuren,
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wirksam.
Vor allem zeichnen sie sich durch eine spasmolytische Wirkung, insbesondere eine bronchospasmolytische Wirkung aus. Im Vergleich zu dem bekannten Mittel Atropin bzw. andern bekannten quartären Atropinderivaten sind bei den erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen beispielsweise die unerwünschten Nebenwirkungen der bekannten anticholinergischen Stoffe (z. B. Speichelsekretionshemmung der durch Pilocarpin gesteigertenspeichelsekretion ; mydriatische Wirkung) bedeutend geringer.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (]), worin die Reste T, Alk, Rund A (-) die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure, die sich von einem andern Anion A (-) ableitet, oder einem Metallsalz einer solchen Säure behandelt
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und wobei als Säuren die angegebenen Säuren in Frage kommen.
Der Austausch des Anions A (-) in den Verbindungen der Formel (1) wird in einem LSsungs-oder Sus- pensionsmittel, wie aliphatischen Alkoholen, Wasser, aliphatischen Ketonen, z. B. Aceton, bei Temperatu- ren zwischen 0 bis 1000C durchgeführt. Hiebei wird mit den Säuren, die das gewünschte Anion AH liefern, oder mit den Metallsalzen dieser Säuren umgesetzt. Als Metallsalze kommen beispielsweise Silbersalze,
Quecksilbersalze oder auch Alkalisalze in Betracht. An Stelle der freien Säuren können auch Ionenaustauscherharze verwendet werden, die mit den entsprechenden Anionen A (-) präpariert wurden (siehe Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 1/1, Seite 521, Band n, Seite 880).
Die erfindungsgemäss-herstellbaren neuen Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten.
Sie können aber auch in stereoisomeren bzw. optisch aktiven Formen vorliegen. Etwa auftretende Diastereoisomeren-Gemische können beispielsweise auf üblichem Wege, insbesondere durch Umkristallisation, getrennt werden. Optisch aktive Produkte erhält man entweder durch Verwendung aktiver Ausgangsprodukte oder durchRacematspaltungüber dieSalze optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, Dibenzoyiweinsäure, Kampfersulfonsäure. Besonders günstige Eigenschaften besitzen beispielsweise auch die linksdrehenden Verbindungen, die sich von Hyoscyamin ableiten.
In Abhängigkeit von dem Herstellungsverfahren können wechselnde Mengen N-isomerer Verbindungen auftreten (Isomerie amStickstoff des Tropin-Ringsystems ; äquatoriale und axiale Konfiguration). Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen können als Gemisch dieser N-isomeren Verbindungen oder aber auch überwiegend bzw. ganz in einer der beiden Formen vorliegen. Im allgemeinen entsteht bevorzugt die äquatoriale Form, wenn der Theophyllinylalkyl-bzw. Theobrominylalkylrest zuletzt eingeführt wird, während die axiale Form beispielsweise dann bevorzugt entsteht, wenn der kleinere Rest (z. B. Methylrest oder auch Äthylrest) als letzter in das Tropinringsystem eingebaut wird.
DieAusgangsverbindungen können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Z'-Y (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, in welchen Formeln entweder Z'für die Gruppe T-Alk und Z für die Gruppe R oder Z' für die
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oder den Rest ROS02- bedeutet.
Insbesondere kommen als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (1) in Frage, worin als Anion A (-) das Brom-, Jod- oder Hydroxyanion ist. Falls solche Verbindungen eingesetzt werden, wo das Anion die Hydroxygruppe ist, so können diese Verbindungen aus den entsprechenden Jodiden bzw. Bromiden durch Umsetzung mit Silberhydroxyd oder auch basischen Anionenaustauschern nach den in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 11/2, Seite 623 ff. angegebenen Methoden erhalten werden.
Beispiel l : N- [3-Theophyllinyl- (7)-propyl]-atropiniumchlorid
Das aus 60 g Silbernitrat mit Salzsäure frisch gefällte Silberchlorid wird in 350 ml destilliertem Wasser
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dieser Lösung wird bei 50 bis 600C eine Lösung von 84 g Silbernitrat in 0, 5 I Wasser gegeben. Man rührt noch l h bei 50 C, filtriert, dampft im Vakuum ein, kocht den Rückstand mit Äthanol, kühlt und saugt das reine Nitrat ab.
Ausbeute : 246 g ; F. 238 bis 239 C.
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B eisp iel 3 : L-N-[3-Theophyllinyl- (7) -propyl]-hyoscyaminiumchlorid
Das aus 60 g Silbernitrat mit Salzsäure frisch gefällte Silberchlorid wird in 350 ml destilliertem Wasser suspendiert und bei 50 bis 600C werden unter gutem Rühren 150 g L-N- [3-Theophyllinyl- (7)-propyl]- - hyoscyaminiumjodid innerhalb 1 h eingetragen. Man rührt eine weitere Stunde ohne Heizung, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Anschliessend kocht man unter Rühren 20 min mit Aceton, saugt dann das L-N- [3-Theophyllinyl- (7)-propyl]-hyoscyaminiumchlorid ab und trocknet bei 600C.
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9, 5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und hiezu werden unter Rühren 6,88 g Silbercarbonat gegeben. Man erwärmt unter Rühren, bis alles gelöst ist.
Beim Abkühlen kristallisiert das Silber-p-toluolsulfonat aus, welches abgesaugt und getrocknet wird. Man erhält 10,2 g Silbersalz.
3,25 g des so hergestellten Silbersalzes werden in 75 ml Wasser gelöst und zu einer Lösung von 6,38 g N-[3-Theophyllinyl- (7) -propyl]-atropiniumchlorid in 25 bis 30 ml Wasser gegeben. Man filtriert von dem ausgefallenen Silberchlorid ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, kocht den Rückstand mit Methyläthylketon auf und saugt nach Abkühlen ab. Nach dem Trocknen bei 350C erhält man 6, 4 g des obengenannten p-Toluolsulfonats. F.-1200C.
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und zu dieser Lösung wird bei 50 bis 600C eine Lösung von 84 g Silbernitrat in 0,5 l Wasser gegeben. Man rührt noch 1 h bei 500C, filtriert und engt die Lösung ein. Beim Abkühlen kristallisiert dann das Nitrat aus, welches mehrmals mit Methanol ausgekocht wird.
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The invention relates to a process for the preparation of new quaternary xanthinylalkylnortropine derivatives of the general formula
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where T is a theophyllinyl (7) radical or a theobronunyl (1) radical, Alk is a straight or branched alkylene group having 2 to 10 carbon atoms, which can also be substituted by a hydroxyl group, R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and A (-) is an equivalent of an anion of a physiologically acceptable mono- or polybasic acid.
In general, the Alk group consists of 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms. If the Alk group is substituted by a hydroxyl group, then this hydroxyl group is only located on those carbon atoms of the Alk group which in turn are exclusively bonded again to carbon and hydrogen. For example, this is the group -CH-CH (OH) -CH- or -CH2-CH (OH) -CH2-CH2-. Alk preferably consists of S carbon atoms [- (CH g -, - CH-CH (CHJ-]).
The methyl or ethyl group is particularly suitable for R. T is preferably the theophylline residue.
The known physiologically acceptable and pharmaceutically usable anions of acids come into consideration as anions A (-). In particular, it is the anions of sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid or the anions of aliphatic saturated or unsaturated carboxylic acids with 1 to 20 carbon atoms, the anions of optionally in the aromatic nucleus by methyl -and / or hydroxyl-substituted phenylcarboxylic acids, phenylalkylcarboxylic acids and naphthalenecarboxylic acids, the anions of aliphatic and aromatic sulfonic acids or the anions of camphor sulfonic acids. They are preferably the chlorides and nitrates.
Specifically, for example, the following acids come into question as organic acids for the anion A (-): Aliphatic monocarboxylic acids, which may contain a double bond, with 1 to 20 carbon atoms, in particular 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms such as formic acid , Acetic acid or propionic acid; aliphatic dicarboxylic acids, which may contain a double bond, with 3 to 10 carbon atoms, in particular 3 to 6 carbon atoms, such as malonic acid,
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with 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 3 carbon atoms, such as glyoxylic acid, pyruvic acid, acetoacetic acid or mesoxalic acid;
aromatic carboxylic acids, in particular phenylcarboxylic acids or naphthalenecarboxylic acids, which can also be substituted by hydroxyl groups and / or methyl groups and where an alkylene bridge with 1 to 3 carbon atoms, which optionally contains a double bond, can be between the carboxyl group and the aromatic nucleus and where two phenyl or naphthalene residues can also be linked to one another by a methylene group, such as benzoic acid, toluic acids, cinnamic acid, atropic acid, hydratropic acid, salicylic acid, hydroxycinnamic acids or paomic acid; aliphatic sulfonic acids having 1 to 6 carbon atoms, in particular 1 to 3 carbon atoms, such as methanesulfonic acid; aromatic sulfonic acids, in particular benzene and naphthalene sulfonic acids,
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effective.
Above all, they are distinguished by a spasmolytic effect, in particular a bronchospasmolytic effect. In comparison to the known agent atropine or other known quaternary atropine derivatives, for example, the undesirable side effects of the known anticholinergic substances (e.g., inhibition of salivary secretion of the salivary secretion increased by pilocarpine; mydriatic effect) are significantly lower with the compounds accessible according to the invention.
According to the invention, the new compounds are prepared by treating a compound of the general formula (]), in which the radicals T, Alk, Rund A (-) have the meanings given, with an acid which is different from another anion A (- ) or a metal salt of such an acid
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and the acids indicated are suitable as acids.
The exchange of the anion A (-) in the compounds of the formula (1) is carried out in a solvent or suspension medium, such as aliphatic alcohols, water, aliphatic ketones, e.g. B. acetone, carried out at temperatures between 0 and 1000C. This is done with the acids that supply the desired anion AH, or with the metal salts of these acids. The metal salts include, for example, silver salts,
Mercury salts or alkali salts are considered. Instead of the free acids, ion exchange resins can also be used which have been prepared with the corresponding anions A (-) (see Houben Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 1/1, page 521, Volume n, page 880).
The novel compounds which can be prepared according to the invention are generally obtained as racemates.
However, they can also be in stereoisomeric or optically active forms. Any mixtures of diastereoisomers that occur can be separated, for example, in the usual way, in particular by recrystallization. Optically active products are obtained either by using active starting materials or by cleavage of the racemate via the salts of optically active acids, such as e.g. B. tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, camphor sulfonic acid. The levorotatory compounds derived from hyoscyamine, for example, also have particularly favorable properties.
Depending on the manufacturing process, varying amounts of N-isomeric compounds can occur (isomerism on the nitrogen of the tropine ring system; equatorial and axial configuration). The compounds accessible according to the invention can be present as a mixture of these N-isomeric compounds or else predominantly or entirely in one of the two forms. In general, the equatorial form arises when the theophyllinylalkyl or. Theobrominylalkyl radical is introduced last, while the axial form is preferably formed, for example, when the smaller radical (e.g. methyl radical or also ethyl radical) is incorporated into the tropine ring system last.
The starting compounds can be obtained, for example, by mixing a compound of the general formula Z'-Y (11) with a compound of the general formula
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converts, in which formulas either Z 'for the group T-Alk and Z for the group R or Z' for the
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or the radical ROS02- is.
Particularly suitable starting materials are compounds of the formula (1) in which the anion A (-) is the bromine, iodine or hydroxyanion. If compounds are used where the anion is the hydroxyl group, these compounds can be obtained from the corresponding iodides or bromides by reaction with silver hydroxide or basic anion exchangers according to the methods described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 11/2, page 623 ff. Specified methods can be obtained.
Example 1: N- [3-Theophyllinyl- (7) -propyl] -atropinium chloride
The silver chloride freshly precipitated from 60 g of silver nitrate with hydrochloric acid is dissolved in 350 ml of distilled water
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a solution of 84 g of silver nitrate in 0.5 l of water is added to this solution at 50 to 60 ° C. The mixture is stirred for another 1 hour at 50 ° C., filtered, evaporated in vacuo, the residue is boiled with ethanol, cooled and the pure nitrate is filtered off with suction.
Yield: 246 g; F. 238 to 239 C.
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Example 3: L-N- [3-Theophyllinyl- (7) -propyl] -hyoscyaminium chloride
The silver chloride freshly precipitated from 60 g of silver nitrate with hydrochloric acid is suspended in 350 ml of distilled water and 150 g of L-N- [3-theophyllinyl- (7) -propyl] - - hyoscyaminium iodide are added within 1 h at 50 to 60 ° C. with thorough stirring. The mixture is stirred for a further hour without heating, filtered and evaporated to dryness in a vacuum. The mixture is then boiled with acetone for 20 minutes while stirring, the L-N- [3-Theophyllinyl- (7) -propyl] -hyoscyaminium chloride is then filtered off with suction and dried at 60.degree.
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9.5 g of p-toluenesulfonic acid are dissolved in 50 ml of distilled water and 6.88 g of silver carbonate are added with stirring. The mixture is heated with stirring until everything has dissolved.
On cooling, the silver p-toluenesulfonate crystallizes out, which is filtered off with suction and dried. 10.2 g of silver salt are obtained.
3.25 g of the silver salt thus prepared are dissolved in 75 ml of water and added to a solution of 6.38 g of N- [3-theophyllinyl- (7) propyl] atropinium chloride in 25 to 30 ml of water. The precipitated silver chloride is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo, the residue is boiled up with methyl ethyl ketone and, after cooling, filtered off with suction. After drying at 350 ° C., 6.4 g of the abovementioned p-toluenesulfonate are obtained. F.-1200C.
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and a solution of 84 g of silver nitrate in 0.5 l of water is added to this solution at 50 to 60 ° C. The mixture is stirred for a further 1 h at 50 ° C., filtered and the solution is concentrated. On cooling, the nitrate then crystallizes out, which is boiled several times with methanol.
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