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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen l- (3' -hydroxyphenyl) -2-äthylamino- oder 2-isopropylaminopropanen der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Aus J. Am. Chem. Soc. 60 [1938], S. 465, ist das 1- (31-Hydroxyphenyl) -2-amino-propan bekannt, welches als Sympathicomimeticum und Antihypotensivum medizinische Verwendung gefunden hat.
In der USA-Patentschrift Nr. 2, 344, 356 ist beschrieben, dass Verbindungen der obigen Formel, in denen R eine niedere Alkylgruppe darstellt, ähnliche Wirkungen haben wie Ephedrin. Als einzige Verbindung ist (3-Hy- droxyphenyl)-2-methylamino-propan beispielhaft ausgeführt.
Eine genauere Beschreibung der pharmakologischen Wirkungen dieser bekannten Substanzen findet sich bei Woodruff (Ind. u. Eng. Chem. 37, S. 149 ff [1945]), wonach beide Verbindungen bereits in geringer Dosis eine Blutdruckerhöhung verursachen und keine oder nur eine schwache bronchodilatierende Wirkung aufweisen.
Eine Überprüfung dieser Substanzen hat ergeben, dass neben der gewünschten Blutdruckerhöhung im peri- pheren Kreislauf auch im pulmonalen Kreislauf eine starke Blutdruckerhöhung als klinisch untolerierbare Nebenwirkung auftritt bzw. gleichzeitig auf reflektorischem Wege die Herztätigkeit verlangsamt wird (Bradykardie).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen diese unangenehmen Nebenwirkungen kaum oder gar nicht besitzen.
Wie Versuche gezeigt haben, führen die beiden bekannten Vergleichspräparate in der für eine periphere Druckerhöhung notwendigen Dosierung reflektorisch zu einem Frequenzabfall und einer mehr oder weniger gefährlichen Steigerung des Gefässwiderstandes im pulmonalen Kreislauf. Demgegenüber haben die neuen Produkte praktisch keine Wirkung auf den polmonalen Gefässwiderstand, zeigen aber eine deutliche periphere Druckerhöhung bzw. eine starke Frequenzsteigerung. Sie sind deshalb als Sympathicomimetica zur Therapie von hypotonen Kreislaufregulationsstörungen bzw. von Durchblutungsstörungen geeignet.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R die obige Bedeutung hat und Rl die Benzylgruppe darstellt, hydrogenolytisch spaltet und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemässe hydrogenolytische Spaltung von Verbindungen der Formel (II) wird in alkoholischer Lösung, vorzugsweise methanolischer Lösung, mit Raney-Nickel oder Platinoxyd unter einem Wasserstoffdruck von 5 bis 10 at durchgeführt.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise z. B. durch Neutralisation der Verbindungen I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren wie. z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phos- phorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, oder Bemsteinsaure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hiebei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen.
Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B.
Tartrat-und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositatsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.
Feste Tragerstoffe sind z. B. Starke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäu-
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ren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die erfindungsgemässeHerstellung der neuen Verbindungen näher beschrieben.
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bis 157OC, das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bei 146 bis l47 C) werden in 100 ml Methanol gelöst, bei etwa 100C 20 ml 36% igue wässerige Äthylaminlösung zugegeben, dann bei 200C portionsweise unter Rühren 8 g Natriumboranat eingetragen und auf 400C erwärmt. Nach etwa 6 h werden 100 ml Wasser zugetropft, das Methanol im Vakuum abgezogen und die ölige Suspension mehrmals mit Äther durchgeschüttelt. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 250 ml Methanol gelöst und mit 1, 5 g Platinoxyd bei 30 C und 5 at Wasserstoffdruck hydriert.
Nach der üblichen Aufarbeitung wird die erhaltene Rohbase in das Hydrochlorid übergeführt. Dabei erhält man 5,68 g (=58,5%) DL-1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-äthyl-aminopropanhydrochlorid vom Schm. 142 bis 144OC.
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gabe von 7, 28 g = 10, 6 ml Äthylamin mit 2, 5 g Raney-Nickel 10 h bei 50 C und 50 at Wasserstoffdruck hydriert. Die Aufarbeitung und Überführung der gewonnenen Base in das Hydrochlorid wird wie in Beispiel 1 vorgenommen. Man erhält 6,43 g (= 74,6%) D1-1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-äthylaminopropan-hydrochlorid vom Schmp. 143 bis 144 C.
In analoger Weise wie in den obigen beiden Beispielen beschrieben erhält man DL-1- (3 t -Hydroxyphenyl) - 2-isopropylaminopropan, dessen Hydrochlorid bei 138 bis 1390C schmilzt.
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The invention relates to a process for the preparation of new 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-ethylamino- or 2-isopropylaminopropanes of the general formula
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in which R denotes hydrogen or the methyl group, as well as their pharmacologically acceptable salts.
From J. Am. Chem. Soc. 60 [1938], p. 465, 1- (31-hydroxyphenyl) -2-amino-propane is known, which has found medical use as a sympatheticomimetic and antihypotensive.
U.S. Patent No. 2,344,356 describes compounds of the above formula in which R represents a lower alkyl group to have effects similar to ephedrine. (3-Hydroxyphenyl) -2-methylamino-propane is exemplified as the only compound.
A more detailed description of the pharmacological effects of these known substances can be found in Woodruff (Ind. U. Eng. Chem. 37, pp. 149 ff [1945]), according to which both compounds cause an increase in blood pressure even in low doses and none or only weak bronchodilator Have an effect.
A review of these substances has shown that in addition to the desired increase in blood pressure in the peripheral circulation, a strong increase in blood pressure also occurs in the pulmonary circulation as a clinically intolerable side effect or at the same time the heart activity is slowed down in a reflex way (bradycardia).
Surprisingly, it has now been found that the new compounds obtainable according to the invention have little or no such unpleasant side effects.
As tests have shown, the two known comparative preparations in the dosage necessary for a peripheral pressure increase lead reflexively to a decrease in frequency and a more or less dangerous increase in vascular resistance in the pulmonary circulation. In contrast, the new products have practically no effect on the polmonary vascular resistance, but show a clear peripheral pressure increase or a strong increase in frequency. They are therefore suitable as sympathomimetics for the therapy of hypotonic circulatory regulation disorders or circulatory disorders.
According to the invention, the new compounds can be prepared by adding a compound of the general formula
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in which R has the above meaning and Rl represents the benzyl group, cleaves hydrogenolytically and, if appropriate, converts a base obtained into an acid addition salt.
The hydrogenolytic cleavage according to the invention of compounds of the formula (II) is carried out in an alcoholic solution, preferably a methanolic solution, with Raney nickel or platinum oxide under a hydrogen pressure of 5 to 10 atm.
The pharmacologically acceptable salts are obtained in the usual way, for. B. by neutralizing the compounds I with non-toxic inorganic or organic acids such as. z. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, malonic acid, or succinic acid.
The novel substances I obtainable according to the invention and their salts can be administered enterally and parenterally in liquid or solid form. All customary forms of administration are possible, for example tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions.
The injection medium used is preferably water which contains the additives customary in injection solutions such as stabilizers, solubilizers and buffers. Such additives are z. B.
Tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine-tetraacetic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
Solid carrier materials are z. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly dispersed silica
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Ren, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatine agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers (such as polyethylene glycols); Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
The preparation according to the invention of the new compounds is described in more detail in the following examples.
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to 157OC, the 2,4-dinitrophenylhydrazone at 146 to 147C) are dissolved in 100 ml of methanol, 20 ml of 36% aqueous ethylamine solution are added at about 100C, then 8 g of sodium boronate are added in portions at 200C with stirring and heated to 400C. After about 6 hours, 100 ml of water are added dropwise, the methanol is stripped off in vacuo and the oily suspension is shaken several times with ether. The crude product obtained is dissolved in 250 ml of methanol without further purification and hydrogenated with 1.5 g of platinum oxide at 30 ° C. and 5 atm. Hydrogen pressure.
After the usual work-up, the crude base obtained is converted into the hydrochloride. This gives 5.68 g (= 58.5%) of DL-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-ethyl-aminopropane hydrochloride with a melting point of 142 to 144OC.
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administration of 7.28 g = 10.6 ml of ethylamine hydrogenated with 2.5 g of Raney nickel for 10 h at 50 ° C. and 50 atm. hydrogen pressure. The work-up and conversion of the base obtained into the hydrochloride is carried out as in Example 1. 6.43 g (= 74.6%) of D1-1- (3'-hydroxyphenyl) -2-ethylaminopropane hydrochloride with a melting point of 143 to 144 ° C. are obtained.
In a manner analogous to that described in the above two examples, DL-1- (3 t -hydroxyphenyl) -2-isopropylaminopropane, whose hydrochloride melts at 138 to 1390C, is obtained.