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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminocarbonsäureestern in ihrer DL-, D- und L-Form sowie ihren Additionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
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in welcher
Ri die oben angegebene Bedeutung hat oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure, wie z.
B. ein Salz oder einen niederen Alkylester oder ihr N-Carboxyanhydrid mit einem Alko- hol der allgemeinen Formel
RI-OH (iii) worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem funktionellen Derivat eines solchen Alko- hols oder mit einem Diazoalkan oder einem Diazoarylalkan, das höchstens 12 Kohlenstoffato- me hat, verestert bzw. umestert und den erhaltenen Ester gewünschtenfalls in ein Additions- salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Beispielsweise setzt man eine Säure der allgemeinen Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einem aliphatischen oder araliphatischenAlkoholder allgemeinen Formel m, in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um. Die Umsetzung der freien Carbonsäure kann z. B. mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder konz. Schwefelsäure, einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluol-oder Benzolsulfonsäure, und auch von Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid stattfinden. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Scheidet sich bei der Umsetzung Wasser ab, so wird dieses vorzugsweise durch azeotrope Destillation entfernt.
An Stelle einer freien Säure der allgemeinen Formel II kann man auch einen niederen Ester, wie z. B. den Methyl- oder Äthylester, mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel III umsetzen. Diese Umesterung wird vorzugsweise in überschüssigem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Natriummethylat oder Aluminiumisopropylat, vorgenommen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind beispielsweise solche geeignet, deren Reste Ri mit den anschliessend an Formel I explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmen.
Nach einer weiteren Variante dieser Verfahrensführung lässt man eine Säure der allgemeinen Formel Il oder ein Salz einer solchen Säure auf ein funktionelles Derivat eines Alkohols der allgemeinen Formel III, z. B. einen reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols der allgemeinen Formel III, einwirken.
Als solche Salze eignen sich Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze oder Salze von organischen Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin, und als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel III Halogenide, wie Bromide oder Chloride, Carbonsäureester, wie z. B. Acetate, Sulfite, ferner Sulfate, Sulfonate, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäureester, Halogenide und Sulfate werden vorzugsweise mit den genannten Salzen, und Acetate oder Sulfite mit den entsprechenden freien Säuren der allgemeinen Formel II umgesetzt. Die Umwandlung der Acetate und Sulfite kann z. B. mit Hilfe von Benzol-oder p-Toluolsulfonsäure bzw. von Perchlorsäure vorgenommen werden.
Ferner kann eine Säure der allgemeinen Formel Il auch mit einem Diazoalkan oder einem Diazoarylalkan, das höchstens 12 Kohlenstoffatome hat, verestert werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie z. B. Isopropanol
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einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
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wird vorzugsweise mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder konz. Schwefelsäure vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan oder abs. Diäthyläther.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IIa stellt man beispielsweise her, indem man Thionylchlorid auf ein N-Acyl-N-benzyloxycarbonyl-lysin in abs. Diäthyläther einwirken lässt. Das Reaktionsge- misch wird vorzugsweise, ohne dass der Ausgangsstoff, das Anhydrid, isoliert wird, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III umgesetzt. Beispiele von Ausgangsstoffen sind Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, deren Reste Ri mit den anschliessend an Formel I explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure als Wirkstoffe an Stelle der freien Basen in Betracht.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 - 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 100 ml auf -100 abgekühltes Methanol werden bei-100 tropfenweise mit 19, 0 g (160Mol)
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temperatur annehmen. Dabei entsteht eine klare Lösung. Nach fünfstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung während 4 h auf 400 erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur vollständigen Entfernung des Schwefeldioxyds und des überschüssigen Chlorwasserstoffes mehrmals in Methanol aufgenommen und das Methanol jeweils im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol-Diäthyläther kristallisiert. Zur Reinigung löst man das rohe Hydrochlorid in 200 ml eiskaltem Wasser und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 300 ml 5% figer Natriumcarbonatlösung.
Die freigesetzte Base wird mit Essigsäureäthylester aus der wässerigen Phase extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird die freie Base durch Zugabe von 25 ml 4n ätherischer Salzsäure ins
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b) 10 g (55mMol) L-Lysinhydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst, mit 10 g basischem Kupfercarbonat [ 2 CUC03'Cu (OH) z] versetzt und während 1 h zum Sieden erhitzt. ÜberschüssigesKupfercarbonat wird abgetrennt. Die blaue Lösung des Kupferlysinats wird auf +20 abgekühlt, 4,4 g (110 mMol) Magnesiumoxyd zugegeben und tropfenweise unter gutem Rühren bei +2 bis +5 mit einer Lösung von
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7[1962]) in 90 ml Dioxan versetzt. Dann wird während 28 h bei Raumtemperatur weitergerührt.
Am Ende der Reaktion zeigt das Gemisch einen PH von 9,7. Es wird auf 00 abgekühlt und durch tropfen-
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ge zum Sieden erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht. Beim Abkühlen kristallisiert beinahe reines N6-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-L-lysin aus. Das Rohprodukt wird aus Äthanol-Wasser (1 : 1) kristal-
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Process for the preparation of new aminocarboxylic acid esters in their DL, D and L form and their addition salts
The invention relates to a process for the preparation of new aminocarboxylic acid esters of the general formula
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in which
Ri has the meaning given above or a reactive derivative of such an acid, such as.
B. a salt or a lower alkyl ester or its N-carboxyanhydride with an alcohol of the general formula
RI-OH (iii) where Rl has the meaning given above, or with a functional derivative of such an alcohol or with a diazoalkane or a diazoarylalkane which has at most 12 carbon atoms, esterified or transesterified and the ester obtained, if desired, in an addition salt converted with an inorganic or organic acid.
For example, an acid of the general formula II or a reactive functional derivative of such is reacted with an aliphatic or araliphatic alcohol of the general formula m, in which R1 has the meaning given under formula I. The implementation of the free carboxylic acid can, for. B. with the help of a mineral acid such as hydrogen chloride or conc. Sulfuric acid, an aromatic sulfonic acid such as p-toluene or benzenesulfonic acid, and also thionyl chloride or sulfuryl chloride. The solvent used is excess alcohol and / or an inert solvent.
Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons, such as benzene or toluene, and chlorinated hydrocarbons, such as chloroform and carbon tetrachloride. If water separates out during the reaction, it is preferably removed by azeotropic distillation.
Instead of a free acid of the general formula II you can also use a lower ester, such as. B. the methyl or ethyl ester, with an aliphatic or araliphatic alcohol of the general formula III. This transesterification is preferably carried out in excess alcohol in the presence of a catalyst, such as. B. sodium methylate or aluminum isopropylate made.
As starting materials of the general formula III, for example, those whose radicals Ri correspond to the groups explicitly listed below in formula I are suitable.
According to a further variant of this procedure, an acid of the general formula II or a salt of such an acid is allowed to react with a functional derivative of an alcohol of the general formula III, e.g. B. a reactive ester of an aliphatic or araliphatic alcohol of the general formula III act.
As such salts are alkali salts, such as sodium and potassium salts or salts of organic bases such as pyridine, triethylamine or dicyclohexylethylamine, and as reactive esters of alcohols of the general formula III halides, such as bromides or chlorides, carboxylic acid esters, such as. B. acetates, sulfites, also sulfates, sulfonates, such as benzene or toluenesulfonic acid esters, halides and sulfates are preferably reacted with the salts mentioned, and acetates or sulfites with the corresponding free acids of the general formula II. The conversion of the acetates and sulfites can, for. B. with the help of benzene or p-toluenesulfonic acid or perchloric acid.
Furthermore, an acid of the general formula II can also be esterified with a diazoalkane or a diazoarylalkane which has at most 12 carbon atoms. The reaction is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents are alkanols, such as. B. isopropanol
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a compound of the general formula
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is preferably with the help of a strong mineral acid such as hydrogen chloride or conc. Sulfuric acid. The solvent used is excess alcohol and / or an inert solvent. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons, such as benzene or toluene, or ethereal liquids, such as dioxane or abs. Diethyl ether.
Starting materials of the general formula IIa are prepared, for example, by adding thionyl chloride to an N-acyl-N-benzyloxycarbonyl-lysine in abs. Let diethyl ether act. The reaction mixture is preferably reacted with an alcohol of the general formula III without the starting material, the anhydride, being isolated. Examples of starting materials are compounds of the general formula IIa, the radicals Ri of which correspond to the groups explicitly listed after formula I.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of general formula I in an organic solvent, such as methanol, ethanol, diethyl ether, chloroform or methylene chloride, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution thereof and the precipitated salt is separated off.
For use as medicinal substances, acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are pharmaceutically acceptable at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, β-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid as active substances, phenyl acetic acid of the free bases into consideration.
The new active ingredients are administered orally, rectally and parenterally. The daily doses of the free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 10 and 800 mg for adult patients of normal weight. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5 to 50 mg of an active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: a) 100 ml of methanol cooled to -100 are added dropwise at -100 with 19.0 g (160 mol)
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accept temperature. This creates a clear solution. After standing for five hours at room temperature, the reaction solution is heated to 400 over 4 hours. Then the solvent is distilled off in vacuo. To completely remove the sulfur dioxide and the excess hydrogen chloride, the oily residue is taken up several times in methanol and the methanol is distilled off in vacuo. The residue is crystallized from methanol diethyl ether. For cleaning, the crude hydrochloride is dissolved in 200 ml of ice-cold water and 300 ml of 5% sodium carbonate solution are added to the solution while cooling with ice.
The base released is extracted from the aqueous phase with ethyl acetate, and the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. After concentrating the solution in vacuo, the free base is added by adding 25 ml of 4N ethereal hydrochloric acid
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b) 10 g (55 mmol) of L-lysine hydrochloride are dissolved in 100 ml of water, 10 g of basic copper carbonate [2 CUC03'Cu (OH) z] are added and the mixture is heated to the boil for 1 h. Excess copper carbonate is separated. The blue solution of the copper lysinate is cooled to +20, 4.4 g (110 mmol) of magnesium oxide are added and a solution of +2 to +5 is added dropwise with thorough stirring at +2 to +5
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7 [1962]) in 90 ml of dioxane. Stirring is then continued for 28 hours at room temperature.
At the end of the reaction the mixture shows a pH of 9.7. It is cooled to 00 and dripped through
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ge heated to the boil until a clear solution is formed. On cooling, almost pure N6- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) -L-lysine crystallizes out. The crude product is crystallized from ethanol-water (1: 1)
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