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Vorrichtung zur maschinellen Krebsdiagnose
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diagnostischen Vorrichtung.
Zur Zeit bekannte Systeme zur Zeichenerkennung sind im allgemeinen ungeeignet zur Erkennung von Krebszellen entsprechend der Papanicolaou-Technik, weil die oben genannten Parameter nur sehr geringe Unterschiede zwischen krebsbefallenen und normalen Zellen aufweisen und die Diagnose in manchen Fällen fast intuitiv erfolgt. Es kann daher ein System, welches in der Lage ist, gedruckte
Buchstaben u. ähnl. Daten zuverlässig zu erkennen, die Muster biologischer Zellen nicht erkennen. Die zur Zeit verfügbare Technologie besitzt dahingegen Mittel, welche die Gegebenheiten der menschlichen visuellen Erkennungsmöglichkeiten übersteigen.
Maschinen sind in der Lage simultan zwei oder mehrere Eigenschaften zu prüfen und deren Unterschied sehr genau zu messen, wobei auch in Frequenzbereichen gearbeitet werden kann, die sich ausserhalb des sichtbaren Spektrums befinden.
Dabei können die Intensitäten kleinster Teile eines Strahlungsmusters genau mit einer beträchlichen Geschwindigkeit ausgemessen werden. Daher kann das Problem der Automatisierung der Krebsdiagnose am besten dadurch gelöst werden, dass man sich einer weniger subtilen Unterscheidungsmöglichkeit zwischen Krebs- und normalen Zellen bedient, die selbst wieder innerhalb der Gegebenheiten der maschinellen Erkennung fallen.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, einen Weg zur maschinellen Untersuchung von biologischen Proben, insbesondere zur maschinellen Erkennung krebsbefallener Zellen aufzuzeigen, wobei ausgegangen wird von einer gewissen Analogie zu bereits bekannten Vorrichtungen zur maschinellen Zeichenerkennung.
Insbesondere macht sich die Erfindung zur Aufgabe, eine Vorrichtung zu erstellen, welche in der Lage ist, krebsbefallene Zellen von normalen Zellen in hinreichend definierter Weise mit geringem Zeitaufwand zu unterscheiden.
Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass der zum Zwecke der Abtastung des Intensitätsprofiles relativ zum Strahlengang verschiebbar angeordnete zu diagnostizierende Zellenabstrich dem punktförmig kollimierten Licht einer Quecksilberdampflampe ausgesetzt ist, dass entweder nur ein im UV gelegener Spektralbereich nach Durchsetzen des Objekts in einem Photovervielfacher in elektrische Signale umgesetzt und verstärkt über das Filter an die Schwellenwertschaltung angeschlossen ist oder dass zwei Spektralbereiche, von denen der eine einen Bereich innerhalb des Absorptionsgebietes der Nucleinsäuren und der zweite ein Gebiet ausserhalb dieses Bereiches umfasst,
nach Durchsetzen des Objektes sowie Trennung durch ein Prisma und zwei nicht in der gleichen Ebene liegenden Spiegeln je einem Photovervielfacher zugeführt sind und dass diese in elektrische Signale umgewandelt nach Bildung der ersten zeitlichen Ableitungen in den Differenziergliedern zum Vergleich am Eingang des Differenzierverstärkers anliegen.
Weitere Einzelheiten der Erfindung gehen aus der Beschreibung sowie aus den Figuren hervor.
In den Figuren bedeuten : Fig. 1 ein Diagramm eines bevorzugten Ausführungsbeispiels einer Vorrichtung zur maschinellen Durchführung von Krebsdiagnosen ; Fig. 2 die Darstellung einer Teilvorrichtung der Apparatur nach Fig. l ; Fig. 3 ein Diagramm zur Erläuterung idealisierter Signale, welche bei der Analyse normaler Zellen auftreten ; Fig. 4 ein Diagramm zur Erläuterung idealisierter
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Zellen mit dem in Fig. l und 2 dargestellten System sich ergebendes Signal ; Fig. 6 oben : Symbolische Darstellung der Abtastung einer kranken Zelle ; unten : Ein typisches sich bei der Abtastung von krebsbehafteten Zellen mit der erfindungsgemässen Vorrichtung einstellendes Signal.
Erfindungsgemäss werden zwei wesentliche Unterschiede zwischen Krebs- und normalen Zellen benutzt, um zu einer zuverlässigen maschinellen Diagnose zu gelangen.
Die Unterscheidung zwischen beiden Zellarten erfolgt durch Messungen des relativen Anteils der Nucleinräuren (DNA und RNA), die sich im Kern und im Plasma der Zelle befinden und durch Feststellung der Verteilung dieser Säuren über das Zellgebiet. Es handelt sich hiebei um Absorptionsmessungen für ultraviolettes Licht bestimmter Wellenlängen. Absorption ultravioletten Lichtes durch Nucleinsäuren und Proteine und die Korrelation zwischen dem Anwachsen der Konzentration der Nucleinsäuren des Zellplasmas mit dem Anwachsen der Rate der Proteinsynthese ist beschrieben in (6).
Absorptionsmessungen im Ultravioletten und Vergleich der Ergebnisse für Krebs- und normale schuppige Zellen findet man in (8).
Die Erfindung beruht auf der Ausnutzung von Entdeckungen, die in der zuletzt genannten Literatur behandelt werden und die im Zusammenhang stehen mit den folgenden Tatsachen :
1. Die Nucleinsäuren RNA und DNA absorbieren Lichtenergie im Ultravioletten mit einem
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Probe mit dem Antriebsmechanismus zu bewegen, diese festhalten und von einem beweglichen
Lichtstrahl abtasten lassen. Dazu kann man eine Nipkow-Scheibe oder ein Kathodenstrahlabtastgerät benutzen. Es kann eine Lichtquelle mit einer andern spektralen Verteilung verwendet werden, da die Abdeckung in der Ebene-19-das unbenutzte Licht vor dem Erreichen des Photovervielfachers blockiert.
Weiterhin kann das Licht an der Probe reflektiert werden, so dass keine Durchstrahlung der Probe wie in dem in Fig. 1 gezeigten System stattfindet.
Die Photovervielfacher-25, 31-- erzeugen elektrische Signale-Sl und S2--, deren Amplituden eine Funktion der Lichtintensität sind, die nach der Durchstrahlung der Probe noch verfügbar ist. Fig. 3 zeigt die idealisierten Spannungskurven--Sl und S2--, welche man an den Ausgängen der Photovervielfacher-25 und 31-beim Abtasten einer normalen Zelle (Fig. 5, oben) erhält. Die Signale--Sl und S2--besitzen im allgemeinen eine ähnliche Form ; sie zeigen an, dass die Konzentration der Nucleinsäure (bezogen aus--S l--) in einer normalen Zelle der Konzentration von Protein und anderer Materie ähnlich ist (bezogen aus--S2--).
Beim Abtasten einer Krebszelle erhaltene Signale nach Fig. 6 sind in idealisierter Form in Fig. 4 dargestellt. Hier besitzt das Signal--S2--, bezogen auf das ausserhalb des Absorptionsbandes der Nucleinsäure durchgelassene Licht dieselbe Form wie das Signal, welches für eine normale Zelle erhalten wird (Fig. 3). Das-S1-Signal-für eine Krebszelle (Fig. 4) zeigt, dass Nucleinsäuren nicht nur im Kern konzentriert sind, sondern sich auch im Cytoplasma ausbreiten. Das in Fig. l gezeigte System unterscheidet Krebszellen von gesunden Zellen durch die Analyse der relativen Formen der Signale --S1, S2--, wobei eine Krebszelle gegenüber einer gesunden Zelle einen wesentlichen Unterschied der relativen Form der beiden Signale zeigt.
Dieser Formunterschied zwischen den Signalen--S l und S2--bei einer Krebszelle wird noch grösser, wenn man die Ableitung des Signals zur Analyse heranzieht. Im bevorzugten Ausführungsbeispiel entstehen die ersten Ableitungen des Signals durch die Differenzierschaltungen --33, 35--. Hier bedeuten-R. i- die erste zeitliche Ableitung dSl/dt von-S l-,-R2-die
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mittels der Schaltung--39--mit einer Schwelle 0 verglichen. übersteigt die Differenz--R-Ri-- diese Schwelle, so wird ein Ausgangssignal ausgelöst, welches anzeigt, dass die abgetastete Zelle wahrscheinlich eine Krebszelle ist.
Die Morphologie gesunder und Krebszellen wird ausführlicher erkennbar durch die typischen, nicht idealisierten Signale, die in Fig. 5 und 6 dargestellt sind. Das Abtasten von normalen Zellen liefert die Signale --S1 und S2--vom in Fig. 5 gezeigten Typ. Es ist hervorzuheben, dass die Signale dieselbe allgemeine Form aufweisen. Eine abgetastete Krebszelle liefert die Signale --SI und S2-- vom in Fig. 6 gezeigten Typ. Hier ist zu beobachten, dass die Signale eine deutlich unterschiedliche Form zeigen. Das Vorhandensein einer wesentlich grösseren Menge von Nucleinsäure in einer Krebszelle im Vergleich zu einer gesunden Zelle zeigt sich durch das regelmässige, gleichförmige Signal--S l--in Fig. 6.
Um es erfahrenem Personal möglich zu machen, die krebsverdächtige Zelle weiter zu diagnostizieren, kann der abzutastende Bereich des Objektträgers mittels der Abtastvorrichtung überwacht werden. Es kann eine Anzeigevorrichtung vorgesehen werden, die dem Techniker die Lokalisierung der krebsverdächtigen Zelle ermöglicht.
In einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung wird das Licht nur bei einer Wellenlänge analysiert. Der Sl-Ausgang des Photovervielfachers--25--wird an die in Fig. 2 gezeigten Schaltungen angelegt. Wie in Fig. 3, 4, 5 und 6 gezeigt, unterscheidet sich das Signal--Sl--im Falle einer Krebszelle wesentlich von dem einer normalen Zelle. Da im Cytoplasma einer Krebszelle Nucleinsäuren in grossen Mengen auftreten, zeigen sich die Sl-Signale in Fig. 4 und 6 als eine gleichförmige ziemlich glatte Kurve. In einer gesunden Zelle ist die Nucleinsäurekonzentration vorwiegend im Kern lokalisiert
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Funktion der Abtastgeschwindigkeit, und er ist nicht kritisch, da die Sl-Signale, die von einer Krebszelle hervorgebracht werden, sich in ihrer Form wesentlich von denen einer normalen Zelle unterscheiden.
Der Ausgang des Filters --43-- wird verglichen mit einer Schwelle 0 in einer Schaltung--45--, und ein Ausgangssignal wird ausgelöst, wenn die abgetastete Zelle eine gesunde Zelle ist.
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Da im zweiten Ausführungsbeispiel nur eine einzige Lichtwellenlänge in der von dem Nucleinsäure absorbierten Bereich, z. B. 2652Ä, erforderlich ist, kann das in Fig. 1 gezeigte optische System entweder direkt verwendet oder vereinfacht werden. Das von der Probe durchgelassene Licht kann durch ein Filter auf einen einzigen Photovervielfacher gerichtet und somit auf die Verwendung von Prisma, Linse, Abdeckung und Spiegel verzichtet werden.
Die beschriebenen Verfahren zur Mustererkennung sind besonders nützlich bei der Krebsdiagnose.
Die Entdeckung, dass gesunde Zellen ähnliche Absorptionsprofile liefern für Licht einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsgebietes von Nucleinsäuren und einer Wellenlänge, die sich ausserhalb dieses Gebietes befindet, während Krebszellen wesentlich verschiedene Absorptionsprofile zeigen, ermöglicht die maschinelle Diagnose durch eine Mustererkennungsvorrichtung mit anschliessender visueller Inspektion. Die weitere Entdeckung, dass die Absorptionsprofile für Krebs- und normale Zellen sich wegen ihrer verschiedenen Zusammensetzung bezüglich der bei der Abtastung sich ergebenden Frequenzen in der Form wesentlich unterscheiden für Licht einer Wellenlänge innerhalb des Absorptionsgebietes von Nucleinsäuren, kann ebenfalls für diagnostische Zwecke verwendet werden.
Offensichtlich können beide Unterscheidungsmerkmale auch gemeinsam in einer Maschine ausgenutzt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
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zum Zwecke der Abtastung des Intensitätsprofils relativ zum Strahlengang verschiebbar angeordnete zu diagnostizierende Zellenabstrich dem punktförmig kollimierten Licht einer Quecksilberdampflampe (7) ausgesetzt ist, dass entweder nur ein im UV gelegener Spektralbereich nach Durchsetzen des Objekts in einem Photovervielfacher in elektrische Signale umgesetzt und verstärkt über das Filter (43) an die Schwellenwertschaltung (45) angeschlossen ist oder dass zwei Spektralbereiche, von denen der eine einen Bereich innerhalb des Absorptionsgebietes der Nucleinsäuren und der zweite ein Gebiet ausserhalb dieses Bereiches umfasst, nach Durchsetzen des Objekts sowie Trennung durch ein Prisma (15) und zwei nicht in der gleichen Ebene liegenden Spiegeln (23 ; 29) je einem Photovervielfacher (25 ;
31) zugeführt sind und dass diese in elektrische Signale umgewandelt nach Bildung der ersten zeitlichen Ableitungen in den Differenziergliedern (33 ; 35) zum Vergleich am Eingang des Differenzierverstärkers (37) anliegen.