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Verbessertes Verfahren zur industriellen Herstellung von haltbaren Wasserstoffperoxydsalben
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur industriellen Herstellung von haltbaren hochprozentigen Wasserstoffperoxydsalben zur arzneilichen Verwendung.
Es ist bereits bekannt, wie man zum alsbaldigen Verbrauch bestimmte Wasserstoffperoxydsalben für Bleichzwecke herstellen kann. Ferner wurde ein Verfahren zur Herstellung von Wasserstoffperoxydsalben beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man zu synthetischen Grundlagen wie Lanettewachs. flüssigem Paraffin und Estern aus Fettsäuren und einwertigen Alkoholen, Stabilisatoren wie Acetphenetidin in Mengen unter 1% in gelöster Form zugibt und dann das erforderliche hochprozentige Wasserstofffperoxyd zusetzt.
Beide Verfahren sind jedoch zur grosstechnischen Herstellung der Salbe unter Produktionsbedingungen nicht geeignet. Während das eine Verfahren nur instabile und deshalb therapeutisch unbrauchbare Salben liefert, erhält man nach der Rezeptur des andern Verfahrens eine Salbe griesslicher Beschaffenheit, die zum einen Schwierigkeiten bei der grosstechnischen Herstellung bereitet und zum andern nicht die Forderungen des Pharmazeuten an Streichbarkeit, Konsistenz und Aussehen erfüllt.
Darüber hinaus konnte durch Versuche festgestellt werden, dass sich z. B. in 100 g Salbe enthaltenes H bereits nach 4 Monaten Lagerzeit zu 19, 50/0 zersetzt hatte, Die Ursache ist offenbar darin zu suchen, dass das letztgenannte Verfahren die Lösung des Stabilisators in Alkohol vorsieht. Durch die Löslichkeit des Lanettewachses in Alkohol geht die alkoholische Stabilisatorenlösung zum Teil in das Lanettewachs und damit in die Ölphase über, wodurch der Stabilisator nicht mehr zur Wirkung gelangen kann.
Die Verwendung von Alkohol bringt ausserdem noch den Nachteil einer Zersetzung der Emulsion mit sich. Ausserdem war zu befürchten, dass ein Teil des Wasserstoffperoxyds zur Oxydation des Alkohols verbraucht wurde.
Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, ein Verfahren zu finden, welches die industrielle Herstellung stabiler Wasserstoffperoxydsalben mit glatter Konsistenz und einer die therapeutische Verwendbarkeit möglich machenden Haltbarkeit gestattet.
Es wurde gefunden, dass man die geschilderten Nachteile vermeiden kann, wenn man als Träger für den bekanntermassen verwendeten Stabilisator einen mehrwertigen Alkohol, bevorzugt Glyzerin einsetzt.
Das hat weiter den Vorteil, dass die Verdunstung der äusseren wässerigen Salbenphase weitaus geringer ist, woraus der niedrige Schwund bei der Lagerung der Salbe resultiert. Der Einsatz von Glyzerin, war insofern nicht naheliegend, als es bekannt ist, dass Glyzerin nur ein geringes Lösungsvermögen für Acetphenetidin besitzt, so dass es seiner Eigenschaft nach nicht als geeignet betrachtet werden konnte. Hinzu kommt noch, dass es aus einem Vorschlag zum Haltbarmachen verdünnter wässeriger Lösungen von Wasserstoffsuperoxyd bekannt ist, dass sich Glyzerin selbst als Stabilisatorsubstanz nicht eignet.
Den mehrwertigen Alkoholen - mit gleichgutem Erfolg wie Glyzerin wurde Sorbit angewendetkommt im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens die Bedeutung eines Lösungsmittels im eigentlichen Sinne nicht zu ; vielmehr sind sie besser als Träger zu bezeichnen, da das Acetphenetidin durch Erwärmen in den mehrwertigen Alkoholen sich zunächst zwar völlig löst, beim Erkalten aber sehr schnell und damit
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in feinst verteilter Form zum grössten Teil wieder auskristallisiert. Durch. Ausnutzung der höheren Löslichkeit des Glyzerins für Acetphenetidin bei erhöhter Temperatur, lässt sich z. B. mit der vorgesehenen Menge Glyzerin eine klare Lösung erzielen, die beim Abkühlen das Acetphenetidin in fein verteilter Form in der wässerigen Phase wieder freigibt.
Damit wird das Acetphenetidin an die entscheidende Stelle herangeführt. Die Verwendung von Glyzerin als Lösungsmittel für den Stabilisator hat auch noch den Vorzug, dass mit dem verwendeten Lanettewachs stabile Emulsionen entstehen, wodurch die Salbe gute Streichfähigkeit, Konsistenz und Aussehen erhält. Klinische Erprobungen ergaben, dass mit einem Gehalt von 10% WPO in der Salbe der gleiche Effekt erzielt werden kann und eine solche Konzentration im Hinblick auf die Hautempfindlichkeit verschiedener Patienten sogar vorteilhafter ist.
Die folgenden Versuchsergebnisse sollen die Fortschrittlichkeit der Erfindung vor Augen führen :
EMI2.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Zusammensetzung
<tb> Lanettewachs <SEP> AH <SEP> 15%
<tb> Cetiolan <SEP> 14%
<tb> Aqua <SEP> dest. <SEP> 28, <SEP> 7%
<tb> Wasserstoffperoxyd <SEP> (30joug) <SEP> 33, <SEP> 3%
<tb> Glyzerin <SEP> 8, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Acetphenetidin <SEP> 0, <SEP> 5%
<tb> 2.
<SEP> Technische <SEP> Daten <SEP> der <SEP> Salbe <SEP>
<tb> H <SEP> 0-Gehalt <SEP> am <SEP> Tage <SEP> der <SEP> Herstellung <SEP> 10, <SEP> 1% <SEP>
<tb> H <SEP> 0-Gehalt <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> Monaten
<tb> Lagerzeit <SEP> 10, <SEP> 8%
<tb> Gewichtsverlust <SEP> 5, <SEP> 71o
<tb> Äusseres <SEP> Gefüge <SEP> glatte, <SEP> etwas <SEP> schaumige <SEP> Salbe
<tb> Haltbarkeit <SEP> Das <SEP> in <SEP> 10 <SEP> g <SEP> Salbe <SEP> enthaltene <SEP> HO <SEP> hat <SEP> sich <SEP> nicht
<tb> zersetzt. <SEP> Es <SEP> sind <SEP> die <SEP> in <SEP> 100 <SEP> g <SEP> Salbe <SEP> eingearbeiteten <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> H <SEP> C) <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> Monaten <SEP> Lagerung
<tb> noch <SEP> vollständig <SEP> erhalten.
<tb>
Das nachfolgende Beispiel gibt eine Rezeptur nach der Erfindung an :
Beispiel : 15 Gew.-Teile Lanettewachs werden geschmolzen und mit 14 Gew.-Teilen Cetiolan verrührt. Gesondert werden 0,5 Gew.-Teile Acetphenetidin in 8,5 Gew.-Teilen Glyzerin bei einer Temperatur von etwa 1200C gelöst. Diese Lösung wird daraufhin in das Wachsgemisch eingearbeitet. Unter ständigem Rühren wird dann das bis auf eine Temperatur von 700C erwärmte Aqua dest. zu 28,7 Gew.Teilen in die Mischung eingetragen. Der Ansatz wird nun langsam gekühlt, wobei nach Erreichen einer Temperatur von weniger als 180C 33,3 Gew. -Teile 300/oiges Wasserstoffsuperoxyd unter ständigem Rühren zugesetzt werden.
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Improved process for the industrial production of durable hydrogen peroxide ointments
The invention relates to an improved process for the industrial production of long-lasting, high-percentage hydrogen peroxide ointments for medicinal use.
It is already known how to produce certain hydrogen peroxide ointments for bleaching purposes for immediate consumption. A process for the production of hydrogen peroxide ointments was also described, which is characterized in that synthetic bases such as lanette wax are used. liquid paraffin and esters from fatty acids and monohydric alcohols, stabilizers such as acetphenetidine in amounts below 1% in dissolved form and then the required high-percentage hydrogen peroxide is added.
However, both processes are not suitable for the large-scale production of the ointment under production conditions. While one method only delivers unstable and therefore therapeutically useless ointments, the recipe of the other method results in an ointment of a grisly quality, which on the one hand causes difficulties in large-scale production and on the other does not meet the requirements of the pharmacist in terms of spreadability, consistency and appearance .
In addition, it could be determined through experiments that z. B. H contained in 100 g of ointment had already decomposed to 19.50/0 after 4 months of storage. The cause is apparently to be found in the fact that the last-mentioned method involves dissolving the stabilizer in alcohol. Due to the solubility of the lanette wax in alcohol, the alcoholic stabilizer solution is partly converted into the lanette wax and thus into the oil phase, which means that the stabilizer can no longer take effect.
The use of alcohol also has the disadvantage of decomposing the emulsion. In addition, it was to be feared that part of the hydrogen peroxide was used up to oxidize the alcohol.
The object of the invention was to find a method which would allow the industrial production of stable hydrogen peroxide ointments with a smooth consistency and a shelf life that would make therapeutic use possible.
It has been found that the disadvantages outlined can be avoided if a polyhydric alcohol, preferably glycerol, is used as the carrier for the stabilizer which is known to be used.
This has the further advantage that the evaporation of the outer aqueous ointment phase is much less, which results in the low shrinkage during storage of the ointment. The use of glycerine was not obvious, as it is known that glycerine has only a low dissolving power for acetphenetidine, so that its properties could not be considered suitable. In addition, it is known from a proposal for preserving dilute aqueous solutions of hydrogen peroxide that glycerine itself is unsuitable as a stabilizing substance.
The polyhydric alcohols - with the same success as glycerine, sorbitol has been used - does not have the meaning of a solvent in the actual sense in the context of the process according to the invention; rather, they are better described as carriers, since the acetphenetidine initially dissolves completely in the polyhydric alcohols when heated, but very quickly and thus when cooled
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for the most part crystallized out again in finely divided form. By. Taking advantage of the higher solubility of glycerine for acetphenetidine at elevated temperature, z. B. achieve a clear solution with the intended amount of glycerine, which releases the acetphenetidine in finely divided form in the aqueous phase when it cools down.
This brings the acetphenetidine to the crucial point. The use of glycerine as a solvent for the stabilizer also has the advantage that stable emulsions are created with the lanette wax used, which gives the ointment good spreadability, consistency and appearance. Clinical tests have shown that the same effect can be achieved with a content of 10% WPO in the ointment and that such a concentration is even more advantageous with regard to the skin sensitivity of different patients.
The following test results are intended to demonstrate the progressiveness of the invention:
EMI2.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> composition
<tb> Lanette wax <SEP> AH <SEP> 15%
<tb> Cetiolane <SEP> 14%
<tb> Aqua <SEP> dist. <SEP> 28, <SEP> 7%
<tb> hydrogen peroxide <SEP> (30joug) <SEP> 33, <SEP> 3%
<tb> Glycerine <SEP> 8, <SEP> 5% <SEP>
<tb> acetphenetidine <SEP> 0, <SEP> 5%
<tb> 2.
<SEP> Technical <SEP> data <SEP> of the <SEP> ointment <SEP>
<tb> H <SEP> 0 content <SEP> on <SEP> days <SEP> of <SEP> production <SEP> 10, <SEP> 1% <SEP>
<tb> H <SEP> 0 content <SEP> after <SEP> 4 <SEP> months
<tb> Storage time <SEP> 10, <SEP> 8%
<tb> weight loss <SEP> 5, <SEP> 71o
<tb> Outer <SEP> structure <SEP> smooth, <SEP> somewhat <SEP> foamy <SEP> ointment
<tb> Shelf life <SEP> The <SEP> contained in <SEP> 10 <SEP> g <SEP> ointment <SEP> <SEP> HO <SEP> has <SEP> not <SEP>
<tb> decomposed. <SEP> There <SEP> are <SEP> the <SEP> in <SEP> 100 <SEP> g <SEP> ointment <SEP> <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> H < SEP> C) <SEP> after <SEP> 4 <SEP> months <SEP> storage
<tb> still <SEP> completely <SEP> received.
<tb>
The following example gives a recipe according to the invention:
Example: 15 parts by weight of lanette wax are melted and stirred with 14 parts by weight of cetiolane. Separately, 0.5 part by weight of acetphenetidine is dissolved in 8.5 parts by weight of glycerol at a temperature of about 1200C. This solution is then incorporated into the wax mixture. The distilled water, which has been heated to a temperature of 700 ° C., is then added with constant stirring. 28.7 parts by weight added to the mixture. The batch is then slowly cooled, 33.3 parts by weight of 300% hydrogen peroxide being added with constant stirring after a temperature of less than 180 ° C. has been reached.