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Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen der allgemeinen Formel
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worin R, R und R Wasserstoff oder Alkyl, R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Nitro und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und deren Salzen.
Als Vertreter dieser Verbindungsklasse können beispielsweise Phenylthiocyclopropylamine der Formel
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worin R1,R2.R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, 2-Alkyl-2-phenoxycyclopropylamine der Formel
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worin R, R und R4 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, oder monoalkylamino- bzw. dialkylamino- substituierte Phenoxycyclopropylamine der Formel
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Die in den obigen Formeln als Substituenten genannten Alkylreste stellen insbesondere geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste (mit 1-7 Kohlenstoffatomen) dar, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, Amyl, Hexy1, Heptyl, usw. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogenatome, nämlich Jod, Brom, Chlor oder Fluor.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Isocyanat der allgemeinen Formel
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worin R,R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, gegebenenfalls nach Umsetzung mit einem Alkohol, der Hydrolyse unterwirft, erwünschtenfalls vorhandene Nitrosubstituenten reduziert, das erhaltene primäre Amin erwünschtenfalls alkyliert und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Isocyanate der Formel V lassen sich ausgehend von Säuren der Formel
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worin RI'R2. und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, oder deren Estern in verschiedener Weise herstellen. Ihrerseits können die Säuren der Formel VI oder ihre Ester z. B. durch Kondensation von 2-Halogen-cyclopropancarbonsäureestern mit Alkalimetall-phenolaten oder-thiophenolaten, beispielsweise Kaliumphenolat, Natriumphenolat oder den entsprechenden Thiophenolaten, gewonnen werden. Nach einer andern Methode lassen sich dieselben Verbindungen durch Umsetzung eines Phenylvinyläthers oder eines Phenylvinylthioäthers mit einem Diazosäureester, beispielsweise einem niederen Alkylester einer niederen Diazoalkancarbonsäure, beispielsweise Äthyldiazoacetat, gewinnen.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Kupferpulver, durchgeführt. Die Zusetzung eines Katalysators ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Die Isocyanate der Formel V können beispielsweise aus Säuren der Formel VI bzw. deren Estern auf folgendem Wege hergestellt werden. Durch Umsetzung mit Hydrazin werden Säurehydrazide der allgemeinen Formel
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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, erhalten. In einer nächsten Verfahrensstufe werden diese Hydrazide durch Behandlung mit salpetriger Säure in Säureazide der allgemeinen Formel
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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, übergefuhrt und letztere durch Erwärmung in einem inerten Lösungsmittel unter Stickstoffabgabe und Umlagerung in die entsprechenden Isocyanate der Formel V umgewandelt.
Nach einer andern Variante zur Gewinnung von Isocyanaten der Formel V werden die gemäss dem vorhergehenden Absatz erhältlichen Hydrazide der Formel VII der Hydrogenolyse unterworfen, wobei Amide der Formel
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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, entstehen. Durch Behandlung mit Halogen und alkalischen Mitteln erhält man aus diesen Amiden Isocyanate der Formel V. Die oben erwähnte Hydro- genolyse kann unter Verwendung der gebräuchlichen Hydrierungsmittel durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Hydrierung unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators durchgeführt. Zur Überführung der Amide in Isocyanate verwendet man als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Als alkalische Mittel können die gebräuchlichen Agentien verwendet werden, beispielsweise Alkalimetallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd.
Die Amide der Formel IX können auch in an sich bekannter Weise aus Estern von Säuren der Formel VI durch Umsetzung mit Ammoniak gebildet werden.
Nach einer weiteren Darstellungsvariante setzt man Ester der Säuren der Formel VI mit Hydroxylamin um, wobei Hydroxamsäuren der Formel
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worin Ri'1\ und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, erhalten werden. Durch Behandlung mit geeigneten sauren Mitteln, insbesondere mit Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxyd usw., werden diese Hydroxamsäuren in Isocyanate der Formel V übergeführt.
Die Isocyanate der Formel V können direkt der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung der üblichen Agentien sowohl in saurem als auch in alkalischem Milieu durchgeführt werden. Falls die Isocyanate ausgehend von Amiden der Formel IX erhalten werden, ist es indessen bevorzugt, die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen vorzunehmen. Dies kann zweckmässig ohne Isolierung der Isocyanate unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden wie die Umwandlung der Amide in die Isocyanate. Falls jedoch die Isocyanate nach einer der andern erwähnten Verfahrensvarianten gewonnen werden, ist es vorteilhaft, die Hydrolyse unter sauren Bedingungen vorzunehmen.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel V vor der Hydrolyse mit einem Alkohol, insbesondere einem niederen Alkohol, behandelt, wobei Carbaminsäureester der Formel
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worin R, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und R den dem verwendeten Alkohol entsprechenden Rest darstellt, erhalten werden. Die Hydrolyse dieser Carbaminsäureester kann ebenfalls unter Verwendung der üblichen Agentien unter sauren oder alkalischen Bedingungen erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Bariumhydroxyd in alkoholischer Lösung, von konzentrierter Salzsäure, von verdünnter Salzsäure mit oder ohne Zusatz von Essigsäure, von Natriumhydroxyd usw.
Durch die Hydrolyse gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin die beiden Reste R3 und R4 Wasserstoff bedeuten. Durch reduktive Alkylierung, beispielsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Formalin, kann man Verbindungen gewinnen, worin das Stickstoffatom ein oder zwei Alkylsubstituenten trägt.
Wenn R. in einer der obigen Formeln einen Nitrorest darstellt, kann derselbe in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit gebräuchlichen Reduktionsmitteln in die Aminogruppe übergeführt werden und letztere erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise mono- oder dialkyliert werden.
Die Verbindungen der obigen Formeln weisen basischen Charakter auf und bilden mit Säuren Additionssalze. Derartige Salze können sowohl mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., als auch mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Weinsäure, Pikrinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Toluolsulfosäure usw., gebildet werden.
DieVerbindungen der Formel I stellen wertvolle Heilmittel dar. Sie können als solche, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
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Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Monoaminoxydasehemmer. d. h. sie üben einen hemmenden Einfluss auf die Monoaminoxydase aus, welche ihrerseits die Desaktivierung von physiologischen Regulatoren, wie Serotonin, Tryptamin, Epinephrin u. ähnl., bewirkt, und stimulieren das zentrale Nervensystem. Sie können in der Psychotherapie zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.
Beispiel 1: Eine Mischung von 990 g 2- Phenoxy-cyc1opropan-carbonsäureäthylester, 3, 68 g 85% gem Hydrazin und 960 ml Äthanol wird sorgfältig unter Bildung einer homogenen Phase erwärmt und anschliessend während 16 h unter Rückflussbedingungen gekocht. Die klare gelbe Lösung wird anschlie- ssend im Vakuum auf einem Wasserbad unter Stickstoff zur Trockne eingeengt. Der erhaltene weisse, feste Rückstand wird aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei man in Form von weissen, faserigen Nadeln 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid vom Fp. 129 - 1300C erhält.
Eine Lösung von 120 g 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid in 960 ml Wasser und 108 ml 6n-Salzsäure wird bei OC mit 48 g Natriumnitrit, gelöst in 110 ml Wasser, diazotiert. Nach beendeter Diazotierung wird das erhaltene 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäureazid mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert, zu 900 ml trockenem Toluol gegeben und auf dem Dampfbad erwärmt. Sobald der Äther abdestilliert ist, setzt kräftige Stickstoffentwicklung ein.
Nachdem aller Stickstoff entwichen ist, wird die Reaktionslösung während 5 h unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum unter Stickstoff eingeengt. Die stark braungefärbte verbleibende Flüssigkeit wird im Vakuum fraktioniert, wobei man bei 95-96 C/1, 5 mm 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat als klare, farblose Flüssigkeit erhält. Diese Flüssigkeit wird redestilliert und siedet konstant bei 950C/l, 5 mm.
Eine Lösung von 20 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat in 100 ml Äthanol wird 3 hunter Rückflussbedingungen gep cht und die Reaktionsmischung im Vakuum unter Stickstoff eingeengt, wobei man
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N- (2-Phenoxy-cyclopropyl)-carbaminsäureäthylester in öliger Form erhält, welcher durch Destillation gereinigt wird ; Kp. 146 - 1480C/1, 5 mm.
Eine Lösung von 2C g N-(2-Phenoy-cyclopropyl)-carbaminsäureäthylester in 30 ml Essigsäure und 60 ml konz. Salzsäure wird 24 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösungsmittel werden im Vakuum durch Erwärmung auf einem Wasserbad unter Stickstoff entfernt, und der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Nun wird durch Zufügen von lOoigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird getrocknet, filtriert und zu einer Lösung von 10 g Maleinsäure in trockenem Äther gegeben. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, welcher aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das erhaltene 2-Phenoxy-cyclopropylamin-maleat schmilzt bei 124-126 C.
Das entsprechende Oxalat dieser Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 162 bis 1630C.
Die Hydrolyse unter Verwendung von andern Hydrolisierungsmitteln, wie Bariumhydroxyd in äthanolischer Lösung, konz. Salzsäure, verdünnter Salzsäure mit oder ohne Zusatz von Essigsäure oder Natriumhydroxyd, führt zu demselben Ergebnis.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 26 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat, 60 ml konz. Salzsäure und 30 ml Toluol wird auf ungefähr 800C erwärmt, wobei Stickstoffentwicklung einsetzt. Die Reaktions-
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Eine Lösung von 23 g 2-(p-Chlorphenoxy)-cyclopropan-carbonsäurehydrazid in 160 ml Wasser und
24 ml konz. Salzsäure wird mit 200 ml Äther überschichtet und bei OOC mit 10 g Natriumnitrit in Wasser diazotiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert, zu 300 ml absolutem Äthanol gege- ben und unter Erwärmung vom Äther befreit. Die verbleibende Lösung von 2- (p-Chlorphenoxy)-cyclopro- i pan-carbonsäureazid wird anschliessend während 4 hunter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Ätha- nol im Vakuum abdestilliert. Das als öligerRückstand erhaltene 2-(p-Chlorphenoxy)-cyclopropyl-isocyanat wird in 30 ml Eisessig und 60 ml konz. Salzsäure 36 h unter Rückflussbedingungen gekocht.
Nun wird der
Säureüberschuss im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, durch Hinzufügen von 2Woigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das sich bildende Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird dieselbe eingeengt und das erhaltene Öl destilliert ; Kp. 94-95 C/
1, 5 mm. Die erhaltene Base, 2- (p-Chlorphenoxy)-cyclopropylamin, wird in ihr Hydrochlorid übergeführt, welches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 193-195 C schmilzt.
Beispiel 5: Eine Kalium-tert,-butylat-Lösung in tert.-Butanolwirddurch Lösen von 7, 8 Kalium in 375 ml tert.-Butanol hergestellt. 7, 8 g Thiophenol. gelöst in 100 ml tert.-Butanol, werdenhinzugefügt, und die resultierende Reaktionsmischung wird unter Rühren 20 min auf dem Dampfbad erhitzt. Eine
Lösung von 41, 4 g 2-Methyl-2-brom-cyclopropan-carbonsäureäthylester in 100 ml tert.-Butanol wird zu- gegeben und die Reaktionsmischung anschliessend 21 h unter Rückflussbedingungen gekocht. Das gebilde- te Kaliumbromid wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der als Rückstand erhaltene 2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropan-carbonsäureäthylester wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mehrere Male mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat
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drazinhydrat behandelt, und die Reaktionsmischung wird auf 75 - 800C erwärmt. Nun werden 40 ml Äthanol zugefügt, und anschliessend wird die Reaktionsmischung 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden zusätzlich 18, 5 g Hydrazinhydrat zugegeben, und es wird weitere 20 h unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend im Vakuum destilliert, wobei 2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropan-carbonsäurehydrazid als schweres Öl erhalten wird.
Dieses Öl wird in Benzol gelöst und mehrere Male mit Wasser extrahiert und schliesslich wiederholt mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Durch Behandlung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung wird das Hydrazid freigesetzt und in Benzol aufgenommen. Nun wird das Hydrazid mit verdünnter Salzsäurelösung extrahiert, der Extrakt auf 0 C abgekühlt und mit einer wässerigen Lösung von 8, 3 g Natriumnitrit diazotiert. Durch wiederholte Extraktion mit Toluol wird das gewonnene 2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropan-
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und anschliessend mit 500 ml Methanol versetzt. Nun wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Durch Kristallisation aus Äther/Petroläther erhält man N-(2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropyl)-carbaminsäuremethylester vom Fp. 80-820C.
6 g N-(2-Methyl-2-phenylthio-cyclopropyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 215 ml einer ungefähr l, 2n-Lösung von Bariumhydroxyd in Methanol behandelt. Die Lösung wird 40 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, filtriert und der erhaltene Filterkuchen gründlich mit heissem Methanol gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden destilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat erhält man durch Behandeln mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid von 2-Methyl-2- (phenylthio)-cyclopropylamin, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 179-182, 50C schmilzt.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 7, 8 g Kalium in 375 ml tert.-Butanol wird mit einer Lösung von 18, 8 g Phenol in 75 ml tert.-Butanol versetzt. Zu dieser Lösung gibt man auf einmal eine Lösung von 41, 4 g 2-Brom-2-methyl-cyclopropan-carbonsärueäthylester in 125 ml tert.-Butanol. Die Reaktionsmischung wird 19 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zwecks Entfernung des tert.-Butanols destilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mehrere Male mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Der erhaltene Äthylester von 2-Phenoxy-2-methyl-cyclopropan-carbonsäure wird im Vakuum destilliert, Kp. 97, 5-102, 5 C/2 mm.
22 g 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäureäthylester werden mit 15, 4 g 85% igem Hydrazinhydrat behande. und nach dem Erwärmen auf 75 - 850 C mit 33 ml Äthanol versetzt. Nun wird die
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Reaktionsmischung- -5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Alkohol wird dann durch Destillation entfernt, und weitere 15, 4 g 85%iges Hydrazinhydrat werden zugefügt. Nach weiterem Erhitzen unter Rückflussbedingungen während 20 h wird die Reaktionsmischung destilliert und der kristalline Rückstand bestehend aus 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid aus Äther/Petroläther umkristallisiert, Fp. 105, 5-1060C.
14, 4 g 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazid werden in 340 ml Seiger Salzsäure gelöst und bei-5 bis OOC mittels einer Lusung von 4, 8 g Natriumnitrit in 57 ml Wasser diazotiert. Nach beendigter Diazotierung wird die 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäureazid enthaltende Reaktionsmischung dreimal mit insgesamt 560 ml Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen der Toluollösung über Magnesiumsulfat werden 360 ml Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 16h unter Ruckflussbedingungen erhitzt. Das Losungsmittel wird nun abdestilliert und der Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei man N- (2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropyl)-carbaminsäuremethylester vom Fp. 98, 5 bis 990C erhält.
8, 9 g N-(2-Methy1-2-phenoxy-cyclopropyl)-carbaminsäruemethylester werden zu 500 ml einer 0, 89n-Lösung von Bariumhydroxyd-octahydrat in Methanol gegeben. Die Lösung wird 42 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend im Vakuum nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit verdünnter wässeriger Salzsäure ausgezogen. Durch Zufügen von verdünnter Natriumhydroxydlösung wird die Base, 2-Methyl-2- phenoxy- - cyclopropylamin, freigesetzt und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird eine äthanolische Lösung von Chlorwasserstoffsäure zugegeben.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther erhält man 2-Methyl-2-phenoxy-cyclopropylamin-hydrochlorid vom Fp. 187, 5-189, 50C.
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sung von 41, 4 g 2-Brom-2-methylcyclopropan-carbonsäureäthylester in 75 ml tert.-Butanol versetzt und anschliessend 20-21 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Mischung wird nun fortwährend unter Stickstoffbegasung vom ausgeschiedenen Kaliumbromid abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der erhaltene 2-Methyl-2-(p-dimethylamino-phenoxy)-cyclopropan-carbonsärueäthylester rektifiziert, Kp. 150 - 1550C/2 mm.
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Äthanol gelöst, mit 11, 6 g 85'% igem Hydrazinhydrat vermischt und die Reaktionsmischung wird 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wer-
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(p-dimethylamino- phenoxy) -cyclopropan-car-500 ; oiger Essigsäure gelöst und mit 1, 7 g Natriumnitrit, gelöst in 6, 7 ml Wasser, diazotiert. 15 ml Toluol werden zu der 2-Methyl-2-(p-dimethylamino-phenoxy)-cyclopropan-carbonsäureazid enthaltenden Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wird 1 h bei 0 C weiter gerührt. Die Toluolschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit Toluol ausgewaschen. Die vereinigten Toluollösungen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Hinzufügen von weiterem Toluol wird das Volumen der Toluollösung auf 150 ml gebracht. Anschliessend werden 100 ml Methanol zugefügt.
Die Lösung wird 17 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschlie- ssend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äther/petroläther und anschlie- ssend Benzol/Petroläther umkristallisiert, wobei man N- [2-Methyl-2- (p-dimethylamino-phenoxy)-cyclo- propyl]-carbaminsäuremethylester vom Fp. 112, 5 - 1140C erhält.
Eine Lösung von 3, 8 g N-[2-methyl-2-(p-dimethylamino-phenoxy)-cyclopyl]-carbaminsäuremethylester in 130 ml einer 1, 17n-methanolischen Bariumhydroxydlösung wird 42 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend abgekühlt und unter Stickstoff abfiltriert. Das Filtrat wird zwecks Ausfällung des Bariums mit Kohlensäure behandelt und anschliessend erneut filtriert. Der Rückstand wird mit siedendem Äther extrahiert. Dieser Extrakt wird zusammen mit dem Filtrat unter Stickstoff nahezu bis zur Trockne eingeengt und erneut mit Äther versetzt, wobei die letzten Spuren des Bariumsalzes ausfallen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die Lösung auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und mit etwa 6n-methanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Das sich als Öl ausscheidende 2-Methyl-2- (p-dimethylamin-phenoxy)-cyclopropylamin-dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 233, 5-236 C (Zersetzung).
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Beispiel8 ;EineLöxungvon5g2-phenoxy-cyclopropan-carbonsäurehydrazidin500ml95%igem Äthanol wird mit 39 g Raney-Nickel 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Nickelkatalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf einem Wasserbad zu einem weissen kristallinen Produkt eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das erhaltene 2-Phenoxy-cyclopropan-carbon- säureamid bei 159oC.
11 g 2-Phenoxy-cyclopropan-carbonsäureamid werden nach und nach unter Rühren zu einer Lösung von 16 g Brom in einer Lösung von 17 g Natriumhydroxyd in 130 ml auf OC abgekühltem Wasser gegeben.
Es wird 1 h bei 0 C weitergerührt und die Reaktionstemperatur anschliessend auf 70-80 C ansteigen gelassen. Nach zweistündigem Belassen auf dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung wieder abgekühlt.
Während dieser Zeit ausfallendes Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2-Phenoxy-cyclopropylamin erhält.
Beispiel 9 : Einer Lösung von 2, 5 g Natrium in 80 ml absolutem Methanol werden 3, 5 g Hydroxyl- aminhydrochlorid gelöst in 50 ml absolutem Äthanol zugegeben. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit 11 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-carbonsäureäthylester mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 70 ml Wasser behandelt und mit 3n-Salzsäure bis zu einem PH von 3 bis 4 angesäuert. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Benzol erhält man in Form von weissen Kristallen 2-Phenoxy-cyclopropyl-hydroxamsäure vom Fp. 144 - 1460C.
EineLösung von 7 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-hydroxamsäure und 9 gThionylchlorid in 250 ml wasserfreiem Toluol wird 3 h unter Rückflussbedingungen erwärmt. Die Lösungsmittel werden anschliessend im Vakuum entfernt, und der dunkle ölige Rückstand wird bei 95-1000C/3 mm destilliert, wobei man 1, 5 g 2-Phenoxy-cyclopropyl-isocyanat erhält. Dieses Produkt wird durch Behandlung mit 10 ml konz. Salzsäure hydrolysiert und wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet, wobei man 2-Phenoxy-cyclopropyl-amin erhält.
PATENTANSPRÜCHE :
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EMI8.2
EMI8.3
net, dass man ein Isocyanat der allgemeinen Formel
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Process for the preparation of new cyclic amines and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new cyclic amines of the general formula
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where R, R and R are hydrogen or alkyl, R is hydrogen, alkyl, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino or nitro and Z is oxygen or sulfur, and salts thereof.
Examples of representatives of this class of compounds are phenylthiocyclopropylamines of the formula
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in which R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as above, 2-alkyl-2-phenoxycyclopropylamines of the formula
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in which R, R and R4 have the same meaning as above, or monoalkylamino- or dialkylamino-substituted phenoxycyclopropylamines of the formula
EMI1.4
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The alkyl radicals mentioned as substituents in the above formulas are in particular straight-chain or branched lower alkyl radicals (with 1-7 carbon atoms), for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. -Butyl, Amyl, Hexy1, Heptyl, etc. The term halogen includes all four halogen atoms, namely iodine, bromine, chlorine or fluorine.
The compounds of the formula I are prepared according to the invention by adding an isocyanate of the general formula
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in which R, R and Z have the same meaning as above, optionally after reaction with an alcohol which is subjected to hydrolysis, if desired reduced nitro substituents present, if desired alkylated the resulting primary amine and / or converted into an acid addition salt.
The isocyanates of the formula V required as starting materials can be derived from acids of the formula
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wherein RI'R2. and Z have the same meaning as above, or prepare their esters in different ways. In turn, the acids of formula VI or their esters, for. B. by condensation of 2-halo-cyclopropanecarboxylic acid esters with alkali metal phenolates or thiophenolates, for example potassium phenolate, sodium phenolate or the corresponding thiophenolates. According to another method, the same compounds can be obtained by reacting a phenyl vinyl ether or a phenyl vinyl thioether with a diazo acid ester, for example a lower alkyl ester of a lower diazoalkanecarboxylic acid, for example ethyl diazoacetate.
This reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst, such as. B. copper powder performed. However, the addition of a catalyst is not absolutely necessary.
The isocyanates of the formula V can be prepared, for example, from acids of the formula VI or their esters in the following way. Reaction with hydrazine gives acid hydrazides of the general formula
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wherein R, R and Z have the same meaning as above. In a next process stage, these hydrazides are converted into acid azides of the general formula by treatment with nitrous acid
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in which R, R and Z have the same meaning as above, converted and the latter converted into the corresponding isocyanates of the formula V by heating in an inert solvent with release of nitrogen and rearrangement.
According to another variant for obtaining isocyanates of the formula V, the hydrazides of the formula VII obtainable in accordance with the preceding paragraph are subjected to hydrogenolysis, with amides of the formula
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in which R, R and Z have the same meaning as above. Treatment with halogen and alkaline agents gives isocyanates of the formula V from these amides. The hydrogenolysis mentioned above can be carried out using the customary hydrogenating agents. According to a preferred embodiment, the hydrogenation is carried out using a Raney nickel catalyst. The halogen used to convert the amides into isocyanates is preferably chlorine or bromine.
The usual agents can be used as alkaline agents, for example alkali metal hydroxides, in particular sodium hydroxide.
The amides of the formula IX can also be formed in a manner known per se from esters of acids of the formula VI by reaction with ammonia.
According to a further variant of the representation, esters of the acids of the formula VI are reacted with hydroxylamine, with hydroxamic acids of the formula
EMI3.3
wherein Ri'1 \ and Z have the same meaning as above, are obtained. These hydroxamic acids are converted into isocyanates of the formula V by treatment with suitable acidic agents, in particular with thionyl chloride, acetic anhydride or phosphorus pentoxide, etc.
The isocyanates of the formula V can be subjected directly to hydrolysis. The hydrolysis can be carried out using the usual agents in both an acidic and an alkaline medium. If the isocyanates are obtained from amides of the formula IX, however, it is preferred to carry out the hydrolysis under alkaline conditions. This can advantageously be carried out without isolating the isocyanates under the same reaction conditions as the conversion of the amides into the isocyanates. However, if the isocyanates are obtained by one of the other process variants mentioned, it is advantageous to carry out the hydrolysis under acidic conditions.
According to a particular embodiment of the invention, the compounds of the formula V are treated with an alcohol, in particular a lower alcohol, before the hydrolysis, with carbamic acid esters of the formula
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in which R, R and Z have the same meaning as above and R represents the radical corresponding to the alcohol used, are obtained. The hydrolysis of these carbamic acid esters can also be carried out using the usual agents under acidic or alkaline conditions, for example using barium hydroxide in alcoholic solution, concentrated hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid with or without the addition of acetic acid, sodium hydroxide, etc.
The hydrolysis gives compounds of the formula I in which the two radicals R3 and R4 are hydrogen. By reductive alkylation, for example in the presence of a condensing agent such as formalin, it is possible to obtain compounds in which the nitrogen atom has one or two alkyl substituents.
If R. is a nitro radical in one of the above formulas, it can be converted into the amino group in a manner known per se by treatment with customary reducing agents and the latter, if desired, can be mono- or dialkylated in a manner known per se.
The compounds of the above formulas have a basic character and form addition salts with acids. Such salts can be formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., as well as with organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid, glutaric acid, tartaric acid, picric acid, formic acid, acetic acid, toluenesulfonic acid, etc.
The compounds of formula I are valuable medicines. They can be used as such, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in a mixture with a suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc,
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Shape, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The compounds obtainable according to the invention are monoamine oxidase inhibitors. d. H. they exert an inhibitory influence on monoamine oxidase, which in turn deactivates physiological regulators such as serotonin, tryptamine, epinephrine and the like. similar, causes, and stimulates the central nervous system. They can be used in psychotherapy to treat depressive states.
Example 1: A mixture of 990 g of ethyl 2-phenoxy-cyc1opropane-carboxylate, 3.68 g of 85% hydrazine and 960 ml of ethanol is carefully heated to form a homogeneous phase and then boiled under reflux conditions for 16 h. The clear yellow solution is then concentrated to dryness in vacuo on a water bath under nitrogen. The white, solid residue obtained is recrystallized from boiling water, 2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid hydrazide of melting point 129-1300 ° C. being obtained in the form of white, fibrous needles.
A solution of 120 g of 2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid hydrazide in 960 ml of water and 108 ml of 6N hydrochloric acid is diazotized at OC with 48 g of sodium nitrite dissolved in 110 ml of water. When the diazotization is complete, the 2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid azide obtained is extracted with ether and the ether extract is dried. The dried solution is filtered, added to 900 ml of dry toluene and heated on the steam bath. As soon as the ether has distilled off, vigorous development of nitrogen begins.
After all nitrogen has escaped, the reaction solution is refluxed for 5 h and then concentrated in vacuo under nitrogen. The strongly brown-colored remaining liquid is fractionated in vacuo, 2-phenoxy-cyclopropyl-isocyanate being obtained as a clear, colorless liquid at 95-96 ° C./1.5 mm. This liquid is redistilled and boils constantly at 950 ° C./1.5 mm.
A solution of 20 g of 2-phenoxy-cyclopropyl-isocyanate in 100 ml of ethanol is refluxed for 3 hours and the reaction mixture is concentrated in vacuo under nitrogen, with
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N- (2-phenoxy-cyclopropyl) -carbamic acid ethyl ester is obtained in oily form, which is purified by distillation; Bp 146 - 1480C / 1.5 mm.
A solution of 2C g of N- (2-phenoxy-cyclopropyl) -carbamic acid ethyl ester in 30 ml of acetic acid and 60 ml of conc. Hydrochloric acid is refluxed for 24 h. The solvents are removed in vacuo by heating on a water bath under nitrogen and the residue is dissolved in 100 ml of water. It is now made alkaline by adding 10% sodium hydroxide and extracted with ether.
The ether extract is dried, filtered and added to a solution of 10 g of maleic acid in dry ether. A yellow precipitate forms, which is recrystallized from isopropanol. The 2-phenoxy-cyclopropylamine-maleate obtained melts at 124-126 C.
The corresponding oxalate of this base melts after recrystallization from isopropanol at 162 to 1630C.
The hydrolysis using other hydrolyzing agents such as barium hydroxide in ethanol solution, conc. Hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid with or without the addition of acetic acid or sodium hydroxide, gives the same result.
Example 2: A mixture of 26 g of 2-phenoxy-cyclopropyl-isocyanate, 60 ml of conc. Hydrochloric acid and 30 ml of toluene are heated to about 80 ° C., during which nitrogen evolution begins. The reaction
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A solution of 23 g of 2- (p-chlorophenoxy) -cyclopropane-carboxylic acid hydrazide in 160 ml of water and
24 ml conc. Hydrochloric acid is covered with a layer of 200 ml of ether and diazotized with 10 g of sodium nitrite in water at OOC. The ether layer is separated, dried, filtered, added to 300 ml of absolute ethanol and freed from the ether while warming. The remaining solution of 2- (p-chlorophenoxy) -cyclopro- i pan-carboxylic acid azide is then refluxed for 4 hours. The ethanol is then distilled off in vacuo. The 2- (p-chlorophenoxy) cyclopropyl isocyanate obtained as an oily residue is dissolved in 30 ml of glacial acetic acid and 60 ml of conc. Hydrochloric acid boiled under reflux conditions for 36 h.
Now the
Excess acid is distilled off in vacuo, the residue is diluted with water, made alkaline by adding 2% sodium hydroxide and the oil which forms is extracted with ether. After the essential solution has dried, it is concentrated and the oil obtained is distilled; Bp 94-95 C /
1.5 mm. The base obtained, 2- (p-chlorophenoxy) -cyclopropylamine, is converted into its hydrochloride, which melts at 193-195 ° C. after recrystallization from isopropanol.
Example 5: A potassium tert-butoxide solution in tert-butanol is prepared by dissolving 7.8 potassium in 375 ml of tert-butanol. 7.8 g thiophenol. dissolved in 100 ml of tert-butanol, are added and the resulting reaction mixture is heated on the steam bath with stirring for 20 min. A
A solution of 41.4 g of ethyl 2-methyl-2-bromo-cyclopropane-carboxylate in 100 ml of tert-butanol is added and the reaction mixture is then boiled under reflux conditions for 21 h. The potassium bromide formed is separated off by filtration and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo.
The 2-methyl-2-phenylthio-cyclopropane-carboxylic acid ethyl ester obtained as residue is dissolved in ether, the ether solution is washed several times with dilute sodium carbonate solution and over sodium sulfate
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treated drazinhydrat, and the reaction mixture is heated to 75-80C. 40 ml of ethanol are then added and the reaction mixture is then heated under reflux conditions for 5 h. After the solvent has been removed in vacuo, an additional 18.5 g of hydrazine hydrate are added and the mixture is refluxed for a further 20 h. The reaction mixture is then distilled in vacuo, 2-methyl-2-phenylthio-cyclopropane-carboxylic acid hydrazide being obtained as a heavy oil.
This oil is dissolved in benzene and extracted several times with water and finally washed repeatedly with dilute hydrochloric acid. Treatment with dilute sodium carbonate solution releases the hydrazide and absorbs it in benzene. Now the hydrazide is extracted with dilute hydrochloric acid solution, the extract is cooled to 0 C and diazotized with an aqueous solution of 8.3 g of sodium nitrite. The 2-methyl-2-phenylthio-cyclopropane obtained is obtained by repeated extraction with toluene
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and then mixed with 500 ml of methanol. The mixture is then refluxed overnight, the solvent is then distilled off in vacuo and the residue is dissolved in ether. Crystallization from ether / petroleum ether gives N- (2-methyl-2-phenylthio-cyclopropyl) -carbamic acid methyl ester of melting point 80-820C.
6 g of N- (2-methyl-2-phenylthio-cyclopropyl) -carbamic acid methyl ester are treated with 215 ml of an approximately 1.2N solution of barium hydroxide in methanol. The solution is heated under reflux conditions for 40 h, filtered and the filter cake obtained is washed thoroughly with hot methanol.
The filtrate and the washing liquid are distilled and the residue extracted with ether. After drying the ethereal solution with anhydrous magnesium sulphate, treatment with alcoholic hydrochloric acid gives the hydrochloride of 2-methyl-2- (phenylthio) -cyclopropylamine, which, after recrystallization from ethanol / ether, melts at 179-182.50C.
Example 6: A solution of 7.8 g of potassium in 375 ml of tert-butanol is mixed with a solution of 18.8 g of phenol in 75 ml of tert-butanol. A solution of 41.4 g of 2-bromo-2-methyl-cyclopropane-carboxylic acid ethyl ester in 125 ml of tert-butanol is added all at once to this solution. The reaction mixture is heated under reflux conditions for 19 h and then filtered. The filtrate is distilled in vacuo to remove the tert-butanol and the residue is dissolved in ether. The ethereal solution is washed several times with dilute sodium carbonate solution and then dried over sodium sulfate. The ethyl ester of 2-phenoxy-2-methyl-cyclopropane-carboxylic acid obtained is distilled in vacuo, boiling point 97.5-102.5 ° C./2 mm.
22 g of ethyl 2-methyl-2-phenoxy-cyclopropane-carboxylate are treated with 15.4 g of 85% hydrazine hydrate. and after heating to 75 - 850 C, 33 ml of ethanol are added. Now the
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Reaction mixture heated under reflux conditions for -5 h. The alcohol is then removed by distillation and an additional 15.4 g of 85% hydrazine hydrate are added. After further heating under reflux conditions for 20 h, the reaction mixture is distilled and the crystalline residue consisting of 2-methyl-2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid hydrazide is recrystallized from ether / petroleum ether, melting point 105, 5-1060C.
14.4 g of 2-methyl-2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid hydrazide are dissolved in 340 ml of Seiger hydrochloric acid and diazotized at -5 to OOC by means of a solution of 4.8 g of sodium nitrite in 57 ml of water. When the diazotization has ended, the reaction mixture containing 2-methyl-2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid azide is extracted three times with a total of 560 ml of toluene. After the toluene solution has been dried over magnesium sulfate, 360 ml of methanol are added and the reaction mixture is heated under reflux conditions for 16 h. The solvent is then distilled off and the residue is recrystallized from ether, giving methyl N- (2-methyl-2-phenoxycyclopropyl) carbamate of melting point 98.5 ° to 990 ° C.
8.8 g of methyl N- (2-Methy1-2-phenoxy-cyclopropyl) -carbamic acid are added to 500 ml of a 0.89N solution of barium hydroxide octahydrate in methanol. The solution is heated under reflux conditions for 42 h and then concentrated to almost dryness in vacuo. The residue is extracted with ether and the reaction product is extracted by extraction with dilute aqueous hydrochloric acid. By adding dilute sodium hydroxide solution, the base, 2-methyl-2-phenoxy- cyclopropylamine, is released and taken up in ether. After drying over magnesium sulfate, an ethanolic solution of hydrochloric acid is added.
Recrystallization from ethanol / ether gives 2-methyl-2-phenoxy-cyclopropylamine hydrochloride with a melting point of 187.5-189.50C.
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solution of 41.4 g of ethyl 2-bromo-2-methylcyclopropane-carboxylate in 75 ml of tert.-butanol and then heated under reflux conditions for 20-21 h. The mixture is then continuously filtered off from the precipitated potassium bromide while gassing with nitrogen, the solvent is distilled off in vacuo and the ethyl 2-methyl-2- (p-dimethylaminophenoxy) -cyclopropane-carboxylate obtained is rectified, bp 150-1550C / 2 mm.
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Dissolved ethanol, mixed with 11.6 g of 85% strength hydrazine hydrate and the reaction mixture is heated under reflux conditions for 5 h.
After the solvent has been distilled off under reduced pressure,
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(p-dimethylaminophenoxy) -cyclopropane-car-500; Dissolved oiger acetic acid and diazotized with 1.7 g of sodium nitrite dissolved in 6.7 ml of water. 15 ml of toluene are added to the reaction mixture containing 2-methyl-2- (p-dimethylaminophenoxy) -cyclopropane-carboxylic acid azide, and the reaction mixture is stirred for a further 1 hour at 0 C. The toluene layer is separated off and the aqueous phase is washed three times with toluene. The combined toluene solutions are washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The volume of the toluene solution is brought to 150 ml by adding more toluene. 100 ml of methanol are then added.
The solution is heated under reflux conditions for 17 h, the solvent is then distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from ether / petroleum ether and then benzene / petroleum ether, N- [2-methyl-2- (p-dimethylaminophenoxy ) -cyclo-propyl] -carbamic acid methyl ester of mp. 112.5-1140C.
A solution of 3.8 g of N- [2-methyl-2- (p-dimethylamino-phenoxy) -cyclopyl] -carbamic acid methyl ester in 130 ml of a 1.17N-methanolic barium hydroxide solution is heated under reflux conditions for 42 h, then cooled and under nitrogen filtered off. The filtrate is treated with carbonic acid in order to precipitate the barium and then filtered again. The residue is extracted with boiling ether. This extract, together with the filtrate, is concentrated almost to dryness under nitrogen and again mixed with ether, the last traces of the barium salt being precipitated. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution is concentrated to a volume of about 50 ml, and about 6N methanolic hydrochloric acid is added.
The 2-methyl-2- (p-dimethylamine-phenoxy) -cyclopropylamine-dihydrochloride which separates out as an oil melts after recrystallization from methanol / ether at 233.5-236 ° C. (decomposition).
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Example 8: A solution of 5 g of 2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid hydrazidine 500 ml of 95% ethanol is heated with 39 g of Raney nickel under reflux conditions for 3 h. The nickel catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo on a water bath to give a white crystalline product. After recrystallization from methanol, the 2-phenoxy-cyclopropane-carboxylic acid amide obtained melts at 159 ° C.
11 g of 2-phenoxy-cyclopropane-carboxamide are gradually added with stirring to a solution of 16 g of bromine in a solution of 17 g of sodium hydroxide in 130 ml of water cooled to OC.
The mixture is stirred for a further 1 h at 0 C and the reaction temperature is then allowed to rise to 70-80 C. After leaving it at this temperature for two hours, the reaction mixture is cooled again.
Material which precipitates out during this time is filtered off. The filtrate is extracted with ether, washed, dried and concentrated, 2-phenoxycyclopropylamine being obtained.
Example 9: To a solution of 2.5 g of sodium in 80 ml of absolute methanol, 3.5 g of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 50 ml of absolute ethanol are added. The sodium chloride formed is filtered off and the filtrate is heated under reflux for several hours with 11 g of ethyl 2-phenoxy-cyclopropyl-carboxylate. The solvent is removed in vacuo. The residue is treated with 70 ml of water and acidified to a pH of 3 to 4 with 3N hydrochloric acid. The solution is extracted with ether, the ether extract is washed, dried and concentrated. After the solid residue has been recrystallized from benzene, 2-phenoxy-cyclopropyl-hydroxamic acid with a melting point of 144 ° -1460 ° C. is obtained in the form of white crystals.
A solution of 7 g of 2-phenoxy-cyclopropyl-hydroxamic acid and 9 g of thionyl chloride in 250 ml of anhydrous toluene is heated under reflux conditions for 3 h. The solvents are then removed in vacuo, and the dark oily residue is distilled at 95-1000C / 3 mm, 1.5 g of 2-phenoxycyclopropyl isocyanate being obtained. This product is concentrated by treatment with 10 ml. Hydrochloric acid hydrolyzed and worked up as in the preceding examples, 2-phenoxy-cyclopropyl-amine being obtained.
PATENT CLAIMS:
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net that one is an isocyanate of the general formula
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