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Verfahren zur Herstellung von Anilinsulfochloriden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Sulfonylchloriden von Anilinverbindungen und hat die Bereitstellung einer verbesserten Methode zur Herstellung derartiger Verbindungen zum Ziel.
Erfindungsgemäss werden Sulfonylchloridverbindungen der allgemeinen Formel
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Rin der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Überschuss über die molare Men- ge an Chlorsulfonsäure in Kontakt gebracht, worauf die Sulfonierung unter Bildung des Anilinsulfonyl- chlorids und der Anilinsulfonsäure stattfindet. Man lässt die Reaktion vollständig ablaufen, wonach prak- tisch die. gesamte Anilinverbindung der Formel II verbraucht ist und ein Produktgemisch der Sulfonierungs- derivate erhalten wird. Die Vollständigkeit der Sulfonierung bezeichnet das Ende der ersten Stufe und die zweite Stufe wird anschliessend durch Zugabe von Phosphortrichlorid zu dem Produktgemisch der ersten
Stufe durchgeführt.
Nach dieser Zugabe erfolgt die Umsetzung des Phosphortrichlorids und es tritt eine entsprechende Erhöhung der Menge der Anilinsulfonylchloridverbindung in dem Produktgemisch auf. Das
Phosphortrichlorid wird dem Produktgemisch allmählich und in einer Geschwindigkeit, die der Geschwin- digkeit des Verbrauches durch Umsetzung desselben praktisch gleich ist, zugesetzt.
Besondere Bedingungen des Verfahrens sind, dass man die Umsetzung der Anilinverbindung der For- mel liquid der Chlorsulfonsäure vor Zugabe des Phosphortrichlorids vollständig ablaufen lässt und dass man das Phosphortrichlorid allmählich zusetzt. Die Anwendung dieser Bedingungen, verbunden mit geeigne- ten Temperaturen, einer geeigneten Menge Chlorsulfonsäure und geeigneten Reaktionszeiten führt zu einer Kombination bezüglich Ausbeute, Reinheit des Produktes und Kosten an Rohmaterial, die das Ver- fahren wirtschaftlicher als bisher bekannte Verfahren macht. Ein bedeutender Vorteil des Verfahrens begeht darin, dass für die Reaktionskomponenten und Produkte kein Verdünnungsmittel erforderlich ist.
Der Mengenanteil von Chlorsulfonsäure zu Anilinverbindung der Formel II hängt von der zu erzeugenden Sulfonylchloridverbundung ab und dieser Mengenanteil ist der Anzahl der Sulfonylchloridgruppen etwa proportional, die Wasserstoff der Ausgangsanilinverbindung der Formel II ersetzen sollen. Sc kann etwa zweimal soviel Chlorsulfonsäure zur Herstellung des Disulfonylchloridderivates wie zur Herstellung des Monosulfonylchloridderivates verwendet werden. In jedem Falle jedoch wird ein Überschuss an Chlorsulfonsäure über die molare Menge verwendet. So wird, falls eine Sulfonylchloridgruppe einzuführen ist, mehr als 1 Mol Chlorsulfonsäure je Mol Anilinverbindung der Formel II verwendet.
Das Disulfonylchlorid ist zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln mit diuretischen oder natriuretischen Eigenschaften von besonderem Interesse und demzufolge werden die Mengenverhältnisse für dieses Derivat angegeben.
Zur Herstellung des Disulfonylderivates beträgt das Mengenverhältnis von Chlorsulfonsäure zu Anilinverbindung der Formel II zumindest etwa 5 Mol Säure je 1 Mol Anilinverbindung. Etwa 6 Mol Säure je 1 Mol Anilinverbindung sind bevorzugt und dieses Mengenverhältnis kann grösser als 6 : 1 sein, doch wird im allgemeinen durch Anwendung höherer Mengenverhältnisse kein bedeutender Vorteil bewirkt.
Die Temperatur kann für die Chlorsulfonierung der ersten Stufe etwa 95-1300C betragen. Niedrigere Temperaturen können angewendet werden, doch führt dies zu deutlich herabgesetzten Reaktionsgeschwin- digkeiten. Höhere Temperaturen bis zu etwa 1500C oder der Rückflusstemperatur können angewendet werden, doch sind solche Temperaturen im allgemeinen nicht zweckmässig, da in solchen Fällen eine gewisse Zersetzung als Nebenerscheinung auftreten kann. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt etwa 120 - 1300C und die optimale Temperatur 1250C.
In der zweiten Stufe wird das Phosphortrichlorid dem Produktgemisch der ersten Stufe allmählich und in einer Geschwindigkeit zugesetzt, die der Reaktionsgeschwindigkeit praktisch gleich ist. Das Phosphortrichlorid kann in Form von Tropfen zugesetzt werden. Wenn das Phosphortrichlorid alles auf einmal oder zu rasch zugesetzt würde, so würden Nebenreaktionen auftreten und die Ausbeute des Verfahrens würde unbefriedigend sein. Während der Umsetzung des Phosphortrichlorids werden HC1 und S02 in Freiheit gesetzt und die Reaktionsgeschwindigkeit kann leicht experimentell durch Beobachtung der Gasfreisetzung bestimmt werden.
Im allgemeinen werden für die Herstellung des Disulfonylderivates der Anilinverbindung der Formel II etwa 1 1/2 - 2, 1 Mol Phosphortrichlorid je Mol der Anilinverbindung der Formel II für die Reaktion der zweiten Stufe ausreichen und diese Menge sollte innerhalb einer Zeitspanne von mindestens 1 1/2 Stunden zugegeben werden. Die Zeit für die zweite Stufe kann grösser sein, beispielsweise bis zu 6 Stunden betragen. Eine Zeitspanne im Bereich von 1 1/2 bis 4 Stunden ist bevorzugt. Eine Zeitspanne von 3 Stunden gibt befriedigende Ergebnisse und ist im allgemeinen eine optimale Zeit, wenn der
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Anstieg der Produktionskosten, der sich aus verlängerten Reaktionszeiten ergibt, in Betracht gezogen wird.
Während der Zugabe des Phosphortrichlorids tritt Schäumen auf und es sollte darauf geachtet werden, Schaden oder Verlust auf Grund desselben zu vermeiden. Im allgemeinen beginnt das Schäumen erst, nachdem etwa die Hälfte des Phosphortrichlorids zugesetzt ist.
Die Temperatur für die zweite Stufe kann etwa 75-1300C betragen und eine Temperatur von etwa 80 bis 850C ist bevorzugt. Bei Temperaturen unter etwa 800C ist die Viskosität des Gemisches hoch, so dass geeignetes Vermischen der Reaktionskomponenten schwierig wird. Bei Temperaturen über 850C treten einige Nebenreaktionen auf und der Wirkungsgrad sinkt daher ab.
Bei technischer Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Chlorsulfonsäure in einen I Reaktor eingebracht werden und die Anilinverbindung der Formel II kann in die Säure innerhalb einer Zeitspanne von etwa 1 Stunde eingeführt werden. Man kann die Temperatur allmählich während der Zugabe ansteigen lassen. Das Gemisch kann dann in dem Masse erhitzt werden, wie es zur Ergänzung der Reaktionswärme erforderlich ist, um das Gemisch bei der gewählten Reaktionstemperatur, beispielsweise 1250C, für eine Zeitspanne von etwa 2 1/2 Stunden zu halten. Während dieser Zeit werden Gase, hauptsächlich HC1, freigesetzt, und diese können in geeigneter Weise aus dem Reaktor abgezogen werden.
Das praktische Aufhören der Gasentwicklung zeigt das Ende der Reaktion an und das Produktgemisch kann zu diesem Zeitpunkt auf etwa 30 C abgekühlt und für eine Zeitspanne von 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten werden, während Phosphortrichlorid allmählich dem Gemisch zugesetzt wird. Das Gemisch kann dann 1 Stunde bei 800C gealtert werden. Es tritt Gasfreisetzung, hauptsächlich HCI und SO, als Nebenerscheinung der Reaktion, an der Phosphortrichlorid beteiligt ist, auf und die Gase können aus dem Reaktor abgezogen werden. Am Schluss der zweiten Stufe kann das Gemisch auf 200C abgekühlt, in zerstossenes Eis getropft, 1 - 2 Stunden bei 100C gehalten und dann zentrifugiert, gewaschen und getrocknet werden. Eine typische Ausbeute an Sulfonylchloridverbindung der Formel 1 beträgt 92% dieser Verbindung mit einem Reinheitsgrad von 94%.
In dem folgenden Beispiel ist die Herstellung von 5-Chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid beschrieben.
Beispiel : 442 g (250 ml ; 3,8 Mol) Chlorsulfonsäure werden in einen 500 ml-Harzkessel mit Bodenablass eingebracht, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem mit Wasser gekühlten, mit einem Calciumchloridaufsatz versehenen Kühler und einem unterhalb der Oberfläche mündenden 125 mlTropftrichter ausgestattet ist. Es wird ein schwacher Stickstoffstrom verwendet, um das Röhrchen freizuhalten. Es werden 80 g (67 ml ; 0, 627 Mol) m-Chloranilin innerhalb von etwa 1 Stunde durch den Tropftrichter durch dessen unter der Oberfläche mündendes Röhrchen zu der Charge bei anfänglich 250C zugesetzt. Die Reaktionwärme wird in dem erforderlichen Masse ergänzt, um die Temperatur der Charge während dieser einstündigen Zeitspanne auf 1250C zu bringen. Der freigesetzte Chlorwasserstoff wird zu einem Abzug abgeführt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 1/2 Stunden bei 1250C gerührt und dann auf 80 C abgekühlt. Dann werden 172 g Phosphortrichlorid (109 ml ; 1, 255 Mol) durch den gleichen Trichter und das Mündungsrohr zu der Reaktionslösung innerhalb von 3 Stunden bei 80 C zugesetzt. Der freigesetzte Chlorwasserstoff und das freigesetzte Schwefeldioxyd werden zu einem Abzug abgeführt. Während der Zugabe des Phosphortrichlorids wird das Schäumen überwacht. Das Reaktionsgemisch wird unter fortgesetztem Rühren 1 Stunde bei 800C gealtert. Dann wird auf 200C gekühlt und die Reaktionslösung in gestossenes Eis unter Rühren in einem Dewar-Gefäss innerhalb von etwa 30 Minuten getropft. Die Temperatur der Charge in dem Dewar-Gefäss wird bei 5-10 C gehalten. Die abgeschreckte Charge wird 90 Minuten unter Rühren bei 100C in dem Dewar-Gefäss gealtert.
Dann wird die Aufschlämmung in ein RUhrgefäss mit einem langen Bodenauslasshahn überführt. Die Rühraufschlämmung wird in eine Laboratoriumszentrifuge mit einem Gefäss aus rostfreiem Stahl von 12,7 cm Durchmesser gebracht. Das Gefäss und der Kuchen werden mit Eiswasser gewaschen, bis die Waschfltissigkeiten (etwa 1, 5 1 Eiswasser) gegen Kongorot-Indikatorpapier rot sind. Der Kuchen wird bei hoher Geschwindigkeit (etwa 30 Minuten) feuchttrocken geschleudert. Der Kuchen wird dann zerkleinert und bei 600C und einem Druck von weniger als 74 mm Hg bis zur Gewichtskonstanz (etwa 2 Stunden) getrocknet. Das Trockengewicht beträgt 186 - 190 g (91 bis 93%) an rohem 5-Chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid. Der durch Titration des nach Hydrolyse freigesetzten Halogens bestimmte Reinheitsgrad beträgt 92 - 9glu.
Indemobigen Beispiel können folgende Abänderungen vorgenommen werden. An Stelle des m-Chloranilins können m-Bromanilin, m-Toluidin, m-Anisidin, N-Methyl-m-chloranilin, m-Fluoranilin oder m-Nitroanilin verwendet werden, und es wird dann jeweiis die entsprechende 2, 4-Disulfonylverbindung, nämlich das 5-Brom-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, N-Methyl-5-chlor-, 5-Fluor- oder 5-Nitro-a. nilin-2, 4-di- sulfonylchlorid erhalten.
An Stelle der Verwendung einer Anilinverbindung der Formel II als Ausgangsmaterial können ferner
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Alkanoylderivate der Verbindungen der Formel II verwendet werden, z. B. kann 3-Chlorformanilid verwendet werden oder es können Salze der Anilinverbindungen der Formel II verwendet werden. Wird ein Alkanoylderivat oder ein Salz verwendet, so wird die Acyl- oder Salzgruppe während der Chlorsulfonierungsreaktion abgespalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Anilinsulfochloriden der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, ein Halogen, einen Nitro-, einen niedrigen Alkyl-, einen niedrigen Alkoxy-oder einen Aminorest, R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und R Wasserstoff oder einen Sulfonylchloridrest bedeuten, wobei man für jede einzuführende Sulfochloridgruppe mindestens 5 Mole Chlorsul- fonsäure auf eine Anilinverbindung der allgemeinen Formel
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zunächst entstandene Sulfonsäuren ebenfalls in Sulfochloride überführt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chlorierungsmittel Phosphortrichlorid verwendet und dieses erst dann dem Reaktionsgemisch allmählich und mit einer Geschwindigkeit, die der Geschwindigkeit seines Verbrauches durch die Reaktion praktisch gleich ist,
zusetzt, wenn die eingesetzte Anilinverbindung vollständig in Reaktion getreten und die Sulfochlorierungsreaktion zum Stillstand gekommen ist.
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Process for the production of aniline sulfochlorides
The present invention relates to the preparation of sulfonyl chlorides of aniline compounds and aims to provide an improved method for the preparation of such compounds.
According to the invention, sulfonyl chloride compounds of the general formula
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Rin which R and R have the meanings given above, brought into contact with an excess over the molar amount of chlorosulfonic acid, whereupon the sulfonation takes place with the formation of the anilinesulfonyl chloride and the anilinesulfonic acid. The reaction is allowed to proceed to completion, after which practically the. entire aniline compound of the formula II has been consumed and a product mixture of the sulfonation derivatives is obtained. The completeness of the sulfonation denotes the end of the first stage and the second stage is then carried out by adding phosphorus trichloride to the product mixture of the first
Stage carried out.
After this addition, the conversion of the phosphorus trichloride takes place and there is a corresponding increase in the amount of the anilinesulfonyl chloride compound in the product mixture. The
Phosphorus trichloride is added to the product mixture gradually and at a rate which is practically the same as the rate of consumption due to its conversion.
Special conditions of the process are that the conversion of the aniline compound of the formula liquid of chlorosulfonic acid is allowed to proceed completely before the addition of the phosphorus trichloride and that the phosphorus trichloride is added gradually. The use of these conditions, combined with suitable temperatures, a suitable amount of chlorosulfonic acid and suitable reaction times, leads to a combination in terms of yield, purity of the product and costs of raw material, which makes the process more economical than previously known processes. A significant advantage of the process is that no diluent is required for the reaction components and products.
The proportion of chlorosulfonic acid to aniline compound of the formula II depends on the sulfonyl chloride compound to be produced and this proportion is approximately proportional to the number of sulfonyl chloride groups which are intended to replace hydrogen in the starting aniline compound of the formula II. Sc can be used approximately twice as much chlorosulfonic acid to produce the disulfonyl chloride derivative as to produce the monosulfonyl chloride derivative. In any case, however, an excess of chlorosulfonic acid over the molar amount is used. Thus, if a sulfonyl chloride group is to be introduced, more than 1 mole of chlorosulfonic acid is used per mole of aniline compound of the formula II.
The disulfonyl chloride is of particular interest for the manufacture of chemotherapeutic agents with diuretic or natriuretic properties and accordingly the proportions of this derivative are given.
To prepare the disulfonyl derivative, the quantitative ratio of chlorosulfonic acid to aniline compound of the formula II is at least about 5 mol of acid per 1 mol of aniline compound. About 6 moles of acid per 1 mole of aniline compound are preferred, and this ratio can be greater than 6: 1, but in general no significant advantage is brought about by using higher ratios.
The temperature for the chlorosulfonation of the first stage can be about 95-1300C. Lower temperatures can be used, but this leads to significantly reduced reaction rates. Higher temperatures up to about 1500 ° C. or the reflux temperature can be used, but such temperatures are generally not appropriate since in such cases some decomposition may occur as a side effect. The preferred temperature range is about 120-1300C and the optimal temperature is 1250C.
In the second stage the phosphorus trichloride is added to the product mixture of the first stage gradually and at a rate which is practically the same as the reaction rate. The phosphorus trichloride can be added in the form of drops. If the phosphorus trichloride were added all at once or too quickly, side reactions would occur and the yield of the process would be unsatisfactory. During the conversion of the phosphorus trichloride, HC1 and SO2 are released and the reaction rate can easily be determined experimentally by observing the gas release.
In general, for the preparation of the disulfonyl derivative of the aniline compound of the formula II, about 1 1/2 - 2.1 moles of phosphorus trichloride per mole of the aniline compound of the formula II are sufficient for the reaction of the second stage and this amount should be within a period of at least 1 1 2 hours to be added. The time for the second stage can be longer, for example up to 6 hours. A period of time in the range of 1 1/2 to 4 hours is preferred. A period of 3 hours gives satisfactory results and is generally an optimal time when the
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Increase in production costs resulting from extended response times is taken into account.
Foaming occurs during the addition of the phosphorus trichloride and care should be taken to avoid damage or loss therefrom. In general, foaming does not begin until about half of the phosphorus trichloride has been added.
The temperature for the second stage can be about 75-1300C and a temperature of about 80-850C is preferred. At temperatures below about 80 ° C., the viscosity of the mixture is high, so that suitable mixing of the reaction components becomes difficult. At temperatures above 850C, some side reactions occur and the efficiency therefore drops.
When the process according to the invention is carried out industrially, the chlorosulfonic acid can be introduced into a reactor I and the aniline compound of the formula II can be introduced into the acid within a period of about 1 hour. The temperature can be allowed to rise gradually during the addition. The mixture can then be heated to the extent necessary to supplement the heat of reaction in order to keep the mixture at the selected reaction temperature, for example 125 ° C., for a period of about 2 1/2 hours. During this time gases, mainly HCl, are released and these can be withdrawn from the reactor in a suitable manner.
The practical cessation of gas evolution indicates the end of the reaction and the product mixture can at this point be cooled to about 30 ° C. and held at this temperature for a period of 3 hours while phosphorus trichloride is gradually added to the mixture. The mixture can then be aged for 1 hour at 80 ° C. Gas release, mainly HCl and SO2, occurs as a by-product of the reaction involving phosphorus trichloride and the gases can be withdrawn from the reactor. At the end of the second stage, the mixture can be cooled to 200 ° C., dropped into crushed ice, kept at 100 ° C. for 1-2 hours and then centrifuged, washed and dried. A typical yield of the sulfonyl chloride compound of Formula 1 is 92% of this compound with a purity of 94%.
The following example describes the preparation of 5-chloroaniline-2,4-disulfonyl chloride.
Example: 442 g (250 ml; 3.8 mol) of chlorosulphonic acid are introduced into a 500 ml resin kettle with a bottom drain, which is equipped with a stirrer, a thermometer, a water-cooled cooler with a calcium chloride attachment and a 125 ml dropping funnel. A gentle stream of nitrogen is used to keep the tube clear. 80 g (67 ml; 0.627 mol) of m-chloroaniline are added to the batch at an initial temperature of 250 ° C. over the course of about 1 hour through the dropping funnel through its tube opening below the surface. The heat of reaction is added to the extent necessary to bring the temperature of the batch to 125 ° C. during this one hour period. The released hydrogen chloride is discharged to a fume cupboard.
The reaction mixture is stirred for a further 2 1/2 hours at 1250C and then cooled to 80C. 172 g of phosphorus trichloride (109 ml; 1.255 mol) are then added to the reaction solution at 80 ° C. over the course of 3 hours through the same funnel and the mouth tube. The released hydrogen chloride and the released sulfur dioxide are discharged to a fume cupboard. Foaming is monitored during the addition of the phosphorus trichloride. The reaction mixture is aged for 1 hour at 80 ° C. with continued stirring. It is then cooled to 200 ° C. and the reaction solution is added dropwise to crushed ice with stirring in a Dewar vessel over a period of about 30 minutes. The temperature of the batch in the Dewar is kept at 5-10 ° C. The quenched batch is aged for 90 minutes with stirring at 100 ° C. in the Dewar vessel.
Then the slurry is transferred to a stirred tank with a long bottom outlet tap. The stir slurry is placed in a laboratory centrifuge with a stainless steel jar 12.7 cm in diameter. The vessel and the cake are washed with ice water until the washing liquids (about 1.5 liters of ice water) are red against Congo red indicator paper. The cake is spun moist dry at high speed (about 30 minutes). The cake is then crushed and dried to constant weight (approximately 2 hours) at 60 ° C. and a pressure of less than 74 mm Hg. The dry weight is 186-190 g (91 to 93%) of crude 5-chloroaniline-2,4-disulfonyl chloride. The degree of purity determined by titration of the halogen released after hydrolysis is 92 - 9glu.
The following changes can be made to the example above. Instead of the m-chloroaniline, m-bromoaniline, m-toluidine, m-anisidine, N-methyl-m-chloroaniline, m-fluoroaniline or m-nitroaniline can be used, and the corresponding 2, 4-disulfonyl compound, namely 5-bromo-, 5-methyl-, 5-methoxy-, N-methyl-5-chloro-, 5-fluoro- or 5-nitro-a. nilin-2,4-disulfonyl chloride obtained.
Instead of using an aniline compound of the formula II as starting material, it is also possible to use
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Alkanoyl derivatives of the compounds of formula II can be used, e.g. B. 3-chloroformanilide can be used or salts of the aniline compounds of formula II can be used. If an alkanoyl derivative or a salt is used, the acyl or salt group is split off during the chlorosulfonation reaction.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of anilinesulfochlorides of the general formula
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in which R is hydrogen, a halogen, a nitro, a lower alkyl, a lower alkoxy or an amino radical, R is hydrogen or a lower alkyl radical and R is hydrogen or a sulfonyl chloride radical, with at least 5 moles of chlorosulfon for each sulfochloride group to be introduced fonsäure on an aniline compound of the general formula
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Sulphonic acids initially formed are also converted into sulphochlorides, characterized in that phosphorus trichloride is used as the chlorinating agent and this is only added gradually to the reaction mixture and at a rate which is practically the same as the rate of its consumption by the reaction,
adds when the aniline compound used has reacted completely and the sulfochlorination reaction has come to a standstill.