<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A mit natürlichen Fettsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A.
Die Ester des Vitamin A, d. h. die Ester des Vitamin-A-Alkohols mit aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu etwa 22 Kohlenstoffatome in der Kette enthalten, stellen besonders zweckmässige Formen des
Vitamins dar. Besonders die langkettigen Verbindungen besitzen eine hohe Fettlöslichkeit und ausgezeichnete Lagerbeständigkeit und lassen sich leicht verschiedenen pharmazeutischen Präparaten und menschlichen und tierischen Nahrungsmitteln einverleiben, so dass sie für therapeutische und andere Verwendungszwecke dem freien Vitamin-A-Alkohol vorzuziehen sind.
In der österr. Patentschrift Nr. 204190 ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Ester beschrieben, wobei ein Ester des Vitamin A mit einer niedrig molekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 2-6 CAtomen im Molekül, mit einem Ester einer höhermolekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 10 bis 22 C-Atomen in der Hauptkette, in an sich bekannter Weise, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 80 C, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, vorzugsweise eines AI, kal1- oder Erdalkal1metallhydroxyds, -alkoholates bzw. eines Erdalkalimetalloxyds, umgeestert wird.
Die zur Umesterung verwendeten langkettigen Ester sind vorzugsweise Ester mit 1 - 5 C-Atome enthaltenden aliphatischen ein-oder mehrwertigen Alkoholen. Die gebildeten Nebenprodukte werden zweckmässig während der Umsetzung z. B. im Vakuum, abdestilliert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A mit natürlichen Fettsäuren pflanzlichen oder tierischen Ursprungs bzw. einer öligen Lösung derselben, mit Hilfe eines ähnlichen Umesterungsverfahrens ; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester des Vitamin A mit einer niedrig molekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 2-6 C-Atomen im Molekül mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen eines für den menschlichen Genuss geeigneten Öles pflanzlichen oder tierischen Ursprungs bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 80 C, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -alkoholates bzw.
eines Erdàlkalimetalloxyds umgesetzt, das als Nebenprodukt gebildete Glycerid der niedrig molekularen Fettsäure durch Destillation abgetrennt, sodann der Katalysator in üblicher Weise entfernt und das Endprodukt gegebenenfalls durch Zusatz von
EMI1.1
tigen Alkylphenols stabilisiert wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Estergemische stellen eine neue Klasse von Produkten dar, die in viel stärkerem Masse öllösl1ch sind als künstlich hergestellte Gemische der einzelnen reinen Fettsäureester. Sie enthalten jene Fettsäuren, die in dem ursprünglichen öl vorhanden sind, u. zw. sowohl gesättigte als auch ungesättigte Säuren (cis- und trans-). Als Beispiele solcher Öle können Maisöl, Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Kürbiskernöl, Rapsöl, Sesamöl, Fischöle (z. B. Menhaden-Öl), ferner Talg oder andere tierische Fette genannt werden. Besonders wertvoll ist das mit Maisöl erhältliche Produkt. Maisöl enthält einen hohen Anteil Glycerinoleat und-linoleat und ein Teil des einfachen Vitamin-A-Esters wird in das Oleat und Linoleat umgewandelt, wodurch die Öllöslichkeit des Vitamins erheblich erhöht wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Gemische können als bequeme Vitamin-A-Quelle für pharmazeutische Präparate, als Zusatzstoffe für Nahrungsmittel usw. verwendet werden.
<Desc/Clms Page number 2>
Durch die Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Glycerids der niedrig molekularen Fettsäure im Verlauf der Umesterung werden Produkte von sehr hoher Reinheit erhalten, die weitgehend geschmacklos sind und zufolge des Fehlens von Verunreinigungen eine grosse Haltbarkeit besitzen.
Als alkalischer Katalysator wird vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat eines nie- deren aliphatischen Alkohols, z. B. Natriummethylat, Lithiummethylat, Kaliumäthylat, Bariummethylat, Calciummethylat, Magnesiumisopropylat u. dgl., verwendet, oder auch ein Alkali-oder Erdalkalime- tallhydroxyd oder ein Erdalkalimetalloxyd. Der Katalysator braucht nur in geringen Mengen, z. B. 0, 2 Mol je Mol Vitamin-A-Verbindung oder weniger, verwendet werden, im allgemeinen genügt 0, 0, 01 - 0, 1 Mol je Mol Vitaminester. Wichtig ist ein guter Kontakt zwischen dem Katalysator und den Reaktionsteilnehmern. Der Katalysator kann als Lösung oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, z.
B. einem niederen Alkohol, zugegeben werden, um die Verteilung des Katalysators in der Reaktionsmasse zu för- dèrn. Ein solches Lösungsmittel wird meist beim Abdestillieren des als Nebenprodukt gebildeten Glycerids mit entfernt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässenverfahrens werden die Reaktionsteilnehmer in möglichst wasserfreiem Zustand, gegebenenfalls unter Erwärmen, miteinander vermischt, worauf der alkalische Katalysator zugesetzt wird. Kräftiges Rühren ist erforderlich, insbesondere wenn der Katalysator im Reaktionsgemisch schwer löslich ist. Die Temperatur wird allmählich erhöht und das warme Gemisch gegebenenfalls unter Vakuum gesetzt, so dass das bei der Umesterung entstehende Glycerid der niedrig molekularen Fettsäure abdestilliert und dadurch der Ablauf der Reaktion beschleunigt wird. Die Umsetzung ist beendet, wenn sich annähernd eine äquimolare Menge dieses Nebenproduktes gebildet hat. Die Umesterung kann eine bis mehrere Stunden dauern, was auch bis zu einem gewissen Grad von der Temperatur, dem Katalysator und der verwendeten Vorrichtung abhängt.
Das Reaktionsgemisch soll auf eine Temperatur von etwa 20 bis 800C erhitzt werden, doch auch bei etwas höheren Temperaturen erfolgt nur geringe oder gar keine Zersetzung der aktiven Verbindung und es werden noch hohe Ausbeuten an dem neuen Estergemisch erhalten.
Bei Erwärmen der Reaktionsmischung stellt sich rasch ein Gleichgewicht ein, wobei sich ein Gemisch der verschiedenen möglichen neuen Ester bildet. So kann, wenn z. B. Vitamin-A-Acetat mit einem Fett umgesetzt wird, das Glyceryltripalmitat enthält, das letztere bei der Umesterung in Dipalmitatmonoacetat, Monopalmitatdiacetat und/oder Glyceryltriacetat umgewandelt werden. Dies hängt von den Verfahrensbedingungen, den Mengen der Reaktionsteilnehmer usw. ab.
Nach dem Erhitzen wird die Reaktionsmischung zweckmässig abgekühlt und der Katalysator durch Waschen mit Wasser abgetrennt. Im allgemeinen wird durch Erhitzen der Masse unter Rühren bei etwa 45 bis 700C während wenigstens einer Stunde die Umesterung eines beträchtlichen Teiles der Ausgangsstoffe erreicht. Auch bei nur teilweiser Umesterung besitzt das Produkt eine stark erhöhte Öl-und Fettlöslichkeit. Ein Ölüberschuss kann verwendet werden ; die erhaltenen gemischten Ester des Vitamin A brauchen nicht hievon getrennt zu werden, sondern können direkt als hochwertige ölige Lösung von ausgezeichneter Beständigkeit in den Handel gebracht werden. Gegebenenfalls kann durch Verwendung von genügend Öl ein Produkt erhalten werden, das einen Vitamingehalt von z.
B. 500 000 oder 1000 000 Einheiten je g Lösung besitzt.
Die an sich bereits sehr gute Beständigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Vitamin-A-Produkte kann durch Einverleibung einer kleineren Menge gewisser Stabilisierungsmittel in die öligen Produkte noch weiter erhöht werden. Als überraschend gut geeignet erwiesen sich hiefür alkylierte ein-oder mehrwertige Phenole in Mengen unter 30/0, vorzugsweise etwa 0, 2 - 2, 0 Gel.-%, bezogen auf den VitaminA-Alkoholgehalt des Produktes. Gewisse Stoffe können auch mehr oder weniger benötigen, um eine unerwartet hohe Beständigkeit zu erlangen. Die Alkylgruppe des alkylierten Phenols soll wenigstens drei und nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome aufweisen, besonders geeignet ist die tertiäre Butylgruppe, ein mehrwertiges, z.
B. von Brenzkatechin oder Hydrochinon abgeleitetes Phenolderivat kann z. B. als niederer Monoalkyläther vorliegen. Zu den am besten geeigneten Stabilisierungsmitteln für die neuen Gemische gehören 3-tert. Butyl-4-oxyanisol, 2-tert. Butyl-4-oxyanisol, 2, 6-Di-tert. butyl-4-methyl- phenol, 2, 2'-Methylen-bis- (4-methyl-6-tert. butylphenol), tert. Butyl-metakresol, 2, 5-Di-tert. butyl- - hydrochinon sowie strukturell verwandte Verbindungen und Gemische derselben. Für pharmazeutische Präparate müssen natürlich Stabilisatoren von geringer Toxizität verwendet werden. Der Stabilisator kann nach Entfernung des alkalischen Katalysators den neuen Gemischen zugesetzt werden.
B eisp ie I 1 : 35 g reines kristallines Vitamin-A-Acetat wurden mit 65 g hochwertigem handelsüb- lichem Maisöl geschmolzen. Das geschmolzene Gemisch wurde zur Entfernung von Wasser- und Äthanolspuren unter Hochvakuum einer Temperatur von 55 bis 600C ausgesetzt. Dem Gemisch wurde 1 g trocke-
<Desc/Clms Page number 3>
nes Natriummethylat zugesetzt und das Ganze drei Stunden lang unter Hochvakuum erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit kohlendioxydhaltigem Wasser und reinem Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde filtriert und-das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt war ein gelbes Öl, das 1060000 Einheiten Vitamin A je g enthielt.
Selbst nachdem das Produkt bei -50C mindestens zwei Monate lang gestanden hatte, erfolgte keine Auskristallisierung der Vitamin-A-Verbindung aus dem Öl. Wurde eine vergleichbare Menge kristallines Vitamin-A-Acetat in Maisöl von gleicher Qualität durch Erwärmung ohne Verwendung eines Klysators einfach gelöst, dann kristallisierte Vitamin-A-Acetat aus der Lösung, nachdem diese nur vier Stunden lang bei gleich niedriger Temperatur gestanden hatte.
Das nach diesem Beispiel erhaltene Produkt eignet sich besonders zur Verarbeitung mit verschiedenen pharmazeutischen Präparaten und Nahrungsmitteln. Es hat sehr grosse Ähnlichkeiten mit natürlichen Vitamin-A-Präparaten, ohne deren gewöhnlich vorhandenen nachteiligen fischigen Geruch und Geschmack aufzuweisen und ohne Neo-Vitamin-A von geringerer Wirksamkeit zu enthalten.
Beispiel 2 : 455 g Vitamin-A-Acetat-Konzentrat mit 2200000 Einheiten je g wurden bei 45 bis 500C mit 545 g geniessbarem Baumwollsaatöl geschmolzen. Das Gemisch'wurde in einen mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr für Stickstoff versehenen 2 1 fassenden Rundkolben gebracht. Der
EMI3.1
mit Trockeneis gekühltes Kondensationsgefäss mit einer Hochvakuumpumpe verbunden war. Während das
Gemisch gerührt wurde, wurden 10,0 g trockenes Natriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter starkem Rühren drei Stunden lang unter Vakuum bei einer Temperatur von 550C gehalten.
Das Reaktionsprodukt wurde dann in drei bis vier Volumenanteilen Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde einmal mit Kohlendioxyd enthaltendem Wasser und zweimal mit Wasser allein gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt, wobei 970 g gemischte Ölfettsäureester des Vitamin A mit 1020 000 Vitamineinheiten pro g erhalten wurden. Dieses Produkt erwies sich als sehr geeignet zur Anreicherung verschiedener Nahrungsmittel und pharmazeutischer Präparate mit Vitamin A. Nach längerem Lagern bei -50C trat keine Kristallisation der Vitamin-A-Ester ein und das klare, leicht gefärbte, ölige Produkt zeigte hohe Beständigkeit.
Beispiel 3 : Ein wie in Beispiel 1 hergestelltes Vitamin-A-Maisölgemisch wurde mit 1, 0 Gew. -% eines als butyliertes Oxyanisol bekannten handelsüblichen Produktes behandelt. Der Stabilisator löste sich leicht und es zeigte sich, dass das entstehende Produkt verglichen mit andern flüssigen Vitamin-A-Produkten einen ungewöhnlich hohen Grad von Beständigkeit besass.
Beispiel 4 : Eine Methylenchlorid-Lösung eines Umesterungsproduktes aus Vitamin A und Baumwollsaatöl, das wie in Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde mit 0, 5% tert. Butyl-metakresol behandelt. Der Stabilisator löste sich in dem Gemisch und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum vollständig entfernt. Das Produkt erwies sich als eine ungewöhnlich beständige Vitamin-A-Quelle, die sich ausgezeichnet zur Einführung in eine Anzahl therapeutischer Produkte, z. B. wässerige Mehrvitaminemulsionen usw., eignete.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of a mixture of esters of vitamin A with natural fatty acids
The present invention relates to a process for the preparation of a mixture of esters of vitamin A.
The esters of vitamin A, i.e. H. the esters of vitamin A alcohol with aliphatic carboxylic acids, which contain up to about 22 carbon atoms in the chain, are particularly useful forms of the
The long-chain compounds in particular have high fat solubility and excellent storage stability, and are easily incorporated into various pharmaceutical preparations and human and animal foods, so that they are preferable to free vitamin A alcohol for therapeutic and other uses.
In the Austrian patent specification No. 204190 a process for the production of such esters is described, wherein an ester of vitamin A with a low molecular weight aliphatic carboxylic acid with about 2-6 C atoms in the molecule, with an ester of a higher molecular weight aliphatic carboxylic acid with about 10 to 22 C atoms in the main chain, in a manner known per se, at a temperature between approximately 20 and 80 C, under essentially anhydrous conditions in the presence of an alkaline catalyst, preferably an Al, potassium or alkaline earth metal hydroxide or alcoholate or an alkaline earth metal oxide, is transesterified.
The long-chain esters used for the transesterification are preferably esters with aliphatic monohydric or polyhydric alcohols containing 1-5 carbon atoms. The by-products formed are conveniently z. B. in vacuo, distilled off.
The subject matter of the invention is a process for the preparation of a mixture of esters of vitamin A with natural fatty acids of vegetable or animal origin or an oily solution thereof, with the help of a similar transesterification process; The method is characterized in that an ester of vitamin A with a low molecular weight aliphatic carboxylic acid with about 2-6 carbon atoms in the molecule with equimolar or excess amounts of an oil of vegetable or animal origin suitable for human consumption at a temperature between about 20 and 80 C, under essentially anhydrous conditions in the presence of an alkaline catalyst, preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, alcoholate or
of a Erdàlkalimetalloids implemented, the glyceride formed as a by-product of the low molecular weight fatty acid separated by distillation, then the catalyst is removed in the usual way and the end product optionally by adding
EMI1.1
term alkylphenol is stabilized.
The ester mixtures which can be produced according to the invention represent a new class of products which are oil-soluble to a much greater extent than artificially produced mixtures of the individual pure fatty acid esters. They contain those fatty acids that are found in the original oil, and between both saturated and unsaturated acids (cis and trans). Examples of such oils include corn oil, peanut oil, cottonseed oil, pumpkin seed oil, rapeseed oil, sesame oil, fish oils (for example menhaden oil), and also tallow or other animal fats. The product made with corn oil is particularly valuable. Corn oil contains a high proportion of glycerol oleate and linoleate and some of the simple vitamin A ester is converted into the oleate and linoleate, which significantly increases the oil solubility of the vitamin.
The mixtures prepared according to the invention can be used as a convenient source of vitamin A for pharmaceutical preparations, as additives for food and the like.
<Desc / Clms Page number 2>
By removing the glyceride of the low molecular weight fatty acid formed as a by-product in the course of the transesterification, products of very high purity are obtained which are largely tasteless and, due to the lack of impurities, have a long shelf life.
The alkaline catalyst is preferably an alkali or alkaline earth metal alcoholate of a lower aliphatic alcohol, eg. B. sodium methylate, lithium methylate, potassium ethylate, barium methylate, calcium methylate, magnesium isopropylate u. Like. Used, or an alkali or alkaline earth metal hydroxide or an alkaline earth metal oxide. The catalyst only needs in small amounts, e.g. B. 0.2 moles per mole of vitamin A compound or less, are used, in general, 0.1 mole per mole of vitamin ester is sufficient. Good contact between the catalyst and the reactants is important. The catalyst can be used as a solution or suspension in a suitable solvent, e.g.
B. a lower alcohol, can be added in order to promote the distribution of the catalyst in the reaction mass. Such a solvent is usually removed when the glyceride formed as a by-product is distilled off.
When carrying out the process according to the invention, the reactants are mixed with one another in as anhydrous a state as possible, optionally with heating, after which the alkaline catalyst is added. Vigorous stirring is necessary, especially if the catalyst is sparingly soluble in the reaction mixture. The temperature is gradually increased and the warm mixture is optionally placed under vacuum so that the glyceride of the low molecular weight fatty acid formed during the transesterification is distilled off and the course of the reaction is thereby accelerated. The reaction is complete when approximately an equimolar amount of this by-product has formed. The transesterification can take one to several hours, which also depends to a certain extent on the temperature, the catalyst and the device used.
The reaction mixture should be heated to a temperature of about 20 to 80 ° C., but even at somewhat higher temperatures there is little or no decomposition of the active compound and high yields of the new ester mixture are still obtained.
When the reaction mixture is heated, an equilibrium is quickly established, with a mixture of the various possible new esters being formed. So if z. B. Vitamin A acetate is reacted with a fat containing glyceryl tripalmitate, the latter being converted into dipalmitate monoacetate, monopalmitate diacetate and / or glyceryl triacetate during transesterification. This depends on the process conditions, the amounts of reactants, and so on.
After heating, the reaction mixture is expediently cooled and the catalyst is separated off by washing with water. In general, the transesterification of a considerable part of the starting materials is achieved by heating the mass with stirring at about 45 to 70 ° C. for at least one hour. Even with only partial transesterification, the product has a greatly increased oil and fat solubility. An excess of oil can be used; the mixed esters of vitamin A obtained do not need to be separated therefrom, but can be directly placed on the market as a high-quality oily solution of excellent stability. Optionally, by using enough oil, a product can be obtained which has a vitamin content of e.g.
B. 500,000 or 1,000,000 units per g of solution.
The already very good stability of the vitamin A products obtainable according to the invention can be increased even further by incorporating a smaller amount of certain stabilizing agents into the oily products. Alkylated monohydric or polyhydric phenols in amounts below 30/0, preferably about 0.2-2.0 gel%, based on the vitamin A alcohol content of the product, have proven to be surprisingly well suited for this purpose. Certain substances can also need more or less to achieve an unexpectedly high resistance. The alkyl group of the alkylated phenol should have at least three and not more than six carbon atoms, the tertiary butyl group, a polyvalent, e.g.
B. of pyrocatechol or hydroquinone derived phenol derivative can, for. B. present as a lower monoalkyl ether. The most suitable stabilizers for the new mixtures include 3-tert. Butyl-4-oxyanisole, 2-tert. Butyl-4-oxyanisole, 2,6-di-tert. butyl-4-methylphenol, 2,2'-methylene-bis (4-methyl-6-tert-butylphenol), tert. Butyl metacresol, 2,5-di-tert. butyl- - hydroquinone and structurally related compounds and mixtures thereof. For pharmaceutical preparations, of course, stabilizers of low toxicity must be used. The stabilizer can be added to the new mixtures after the alkaline catalyst has been removed.
Eg I 1: 35 g of pure crystalline vitamin A acetate were melted with 65 g of high quality commercial corn oil. The molten mixture was exposed to a temperature of 55 to 60 ° C. under high vacuum to remove traces of water and ethanol. 1 g of dry
<Desc / Clms Page number 3>
Nes sodium methylate was added and the whole thing heated for three hours under high vacuum. The reaction product was dissolved in an appropriate solvent and washed with carbonated water and pure water. The washed material was filtered and the solvent removed under vacuum. The product obtained in this way was a yellow oil containing 1060,000 units of vitamin A per g.
Even after the product had stood at -50C for at least two months, the vitamin A compound did not crystallize out of the oil. If a comparable amount of crystalline vitamin A acetate was simply dissolved in corn oil of the same quality by heating without the use of a lysator, then vitamin A acetate crystallized from the solution after it had stood at the same low temperature for only four hours.
The product obtained according to this example is particularly suitable for processing with various pharmaceutical preparations and foods. It is very similar to natural vitamin A supplements, without having their usually negative fishy smell and taste and without containing neo-vitamin A which is less effective.
Example 2: 455 g of vitamin A acetate concentrate with 2,200,000 units per g were melted at 45 to 50 ° C. with 545 g of edible cottonseed oil. The mixture was placed in a 2 liter round-bottom flask fitted with a stirrer, thermometer and gas inlet tube for nitrogen. Of the
EMI3.1
condensation vessel cooled with dry ice was connected to a high vacuum pump. While that
The mixture was stirred, 10.0 g of dry sodium methylate was added. The reaction mixture was kept under vacuum at a temperature of 550 ° C. for three hours with vigorous stirring.
The reaction product was then dissolved in three to four parts by volume of methylene chloride. The solution was washed once with water containing carbon dioxide and twice with water alone. The solvent was then removed in vacuo to give 970 grams of mixed oleic fatty acid esters of vitamin A having 1020,000 vitamins per gram. This product proved to be very suitable for fortifying various foods and pharmaceutical preparations with vitamin A. After prolonged storage at -50 ° C., no crystallization of the vitamin A esters occurred and the clear, slightly colored, oily product showed high resistance.
Example 3: A vitamin A corn oil mixture prepared as in Example 1 was treated with 1.0% by weight of a commercial product known as butylated oxyanisole. The stabilizer dissolved easily and the resulting product was found to have an unusually high degree of persistence compared to other liquid vitamin A products.
Example 4: A methylene chloride solution of a transesterification product from vitamin A and cottonseed oil, which had been prepared as in Example 2, was tert with 0.5%. Treated butyl metacresol. The stabilizer dissolved in the mixture and the solvent was completely removed under vacuum. The product has been found to be an unusually consistent source of vitamin A which is excellent for incorporation into a number of therapeutic products, e.g. B. aqueous multivitamin emulsions, etc., was suitable.