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Verfahren zur Herstellung von neuen, ungesättigten 2-Acyl-4-aminophenol-äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 2-Acyl-4-aminophenol-äthern der allgemeinen Formel :
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In dieser Formel bedeutet X einen eine Kohlenstoffdoppelbindung oder eine Kohlenstoffdrei-
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verzweigten Alkylenrest mit 3-10 Kohlenstoff- atomen ; R. i Wasserstoff oder einen aliphatischen Acyl-oder 2-Oxyacylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ; R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-11 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest ;
Ra Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, oder eine Acylamino-, vorzugsweise eine Acetaminogruppe ; R4 Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxy-, vorzugsweise eine Acetoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste je 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aufweisenden Ring bilden können, oder einen Rest der allgemeinen Formel :
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in der R"R, und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss auf folgendem Weg erhalten :
Reduktion von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R2, R3, R4 und X die angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Verfahren zu den entsprechenden Aminoverbindungen und gegebenenfalls Acylierung derselben mit geeigneten Derivaten von aliphatischen Carbonsäuren oder 2-Oxycarbonsäuren mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Die nach der Erfindung erhältlichen 2-Acyl-4aminophenol-äther können in die entsprechenden Carbonylderivate, z. B. Oxime, Hydrazone, substituierte Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone, offene und cyclische Ketale und Acetale übergeführt werden.
Einige Vertreter aus der Klasse der 2-Acyl-4aminophenole bzw. ihre einfachen, gesättigten Äther sind durch die Arbeiten von Kunckell, Ber. d. deutschen chemischen Gesellschaft, Band 34,1901, Seite 124 ff. sowie Mathiesen, Chem. Soc. (London), 1949, Seite 1133-1137 und Marc Julia, Bull. Soc. Chim. France, 1952, Seite 639-642 bekannt geworden. Angaben über die Wirkung dieser Produkte finden sich in der Literatur bisher nicht.
Es wurde nun festgestellt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine gute antipyretische und antiphlogistische Wirkung besitzen und eine erheblich geringere Methämoglobinbildung im Organismus erzeugen, als z. B. das bekannte p-Äthoxy-acetanilid. Die pharmakologische Wirkung der neuen ungesättigten Äther übertrifft ferner die der aus der Literatur bekannten 2-Acyl-4-aminophenolderivate.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel l : a) 2-Acetyl-4-amino-5-methoxy- phenyl-allyläther :
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10, 0 g 2-Acetyl-4-nitro-5-methoxy-phenyl-allyl- äther werden in 100 cm3 Methanol mit 5 cm3 konzentrierter Salzsäure zum Sieden erhitzt und unter Umrühren werden 6, 0 g Eisenfeilspäne zugefügt. Nach Abklingen der starken Wasserstoffentwicklung kocht man noch 4 Stunden am Rückfluss, neutralisiert mit alkoholischer Natronlauge, filtriert heiss von dem Hydroxydschlamm ab und digeriert den Filtrierrück- stand noch dreimal mit siedendem Methanol.
Das Filtrat und die Nachwaschungen werden vereinigt und eingeengt. Nach Wasserzusatz erhält man einen braunen Niederschlag, der aus Wasser umkristallisiert wird. Es fallen Kristalle vom Schmelzpunkt 93 C an. b) 2-Acetyl-4-acetamino-5-methoxy-phenyl- allyläther :
Nach dem Trocknen werden die nach a) erhaltenen Kristalle in Essigsäureanhydrid zusammen mit etwas Natriumacetat 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man in Wasser ein, saugt ab und kristallisiert
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allyläther werden mit 24, 0 g sirupöser, wasserfreier Milchsäure 48 Stunden lang bei 50 C im Trockenschrank stehen gelassen. Dabei gehen die anfänglich ungelösten Kristalle in Lösung.
Man nimmt in verdünnter Natronlauge auf, saugt ab und wäscht den Niederschlag neutral.
Nach dem Trocknen kristallisiert man dreimal aus Benzol um. Man erhält gelbliche, in verdünnten Säuren und Laugen unlösliche Kristalle vom F = 122-123 C ; Ausbeute : 2, 8 g.
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Process for the preparation of new, unsaturated 2-acyl-4-aminophenol ethers
The present invention relates to the preparation of new 2-acyl-4-aminophenol ethers of the general formula:
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In this formula, X denotes a carbon double bond or a carbon three
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branched alkylene radical with 3-10 carbon atoms; R. i is hydrogen or an aliphatic acyl or 2-oxyacyl radical having 1-4 carbon atoms; R2 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical with 1-11 carbon atoms or an optionally substituted aryl radical;
Ra is hydrogen, halogen, an alkyl, preferably a methyl group, an alkoxy, preferably a methoxy group, or an acylamino, preferably an acetamino group; R4 is hydrogen, halogen, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, an acyloxy group, preferably an acetoxy group, a hydroxyl group, an amino, alkylamino or dialkylamino group, the alkyl radicals of which each contain 1-4 carbon atoms and optionally one together with the nitrogen atom can form another heteroatom-containing ring, or a radical of the general formula:
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in which R "R, and R3 have the meaning given above.
According to the invention, these compounds are obtained in the following way:
Reduction of nitro compounds of the general formula:
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in which R2, R3, R4 and X have the meaning given, according to processes known per se to give the corresponding amino compounds and optionally acylation thereof with suitable derivatives of aliphatic carboxylic acids or 2-oxycarboxylic acids having 1-4 carbon atoms.
The 2-acyl-4aminophenol ethers obtainable according to the invention can be converted into the corresponding carbonyl derivatives, e.g. B. oximes, hydrazones, substituted hydrazones, semicarbazones, thiosemicarbazones, open and cyclic ketals and acetals can be converted.
Some representatives from the class of the 2-acyl-4aminophenols or their simple, saturated ethers are known from the work of Kunckell, Ber. d. German Chemical Society, Volume 34, 1901, page 124 ff. and Mathiesen, Chem. Soc. (London), 1949, pp. 1133-1137 and Marc Julia, Bull. Soc. Chim. France, 1952, pages 639-642. The literature has not yet found any information on the effects of these products.
It has now been found that the compounds prepared according to the invention have a good antipyretic and anti-inflammatory effect and produce a considerably lower formation of methaemoglobin in the organism than, for example,. B. the well-known p-ethoxy-acetanilide. The pharmacological effect of the new unsaturated ethers also exceeds that of the 2-acyl-4-aminophenol derivatives known from the literature.
The following examples illustrate the invention.
Example l: a) 2-Acetyl-4-amino-5-methoxyphenyl-allyl ether:
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10.0 g of 2-acetyl-4-nitro-5-methoxyphenyl-allyl ether are heated to the boil in 100 cm3 of methanol with 5 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 6.0 g of iron filings are added with stirring. After the strong evolution of hydrogen has subsided, the mixture is refluxed for a further 4 hours, neutralized with alcoholic sodium hydroxide solution, the hydroxide sludge is filtered off while hot and the filter residue is digested three times with boiling methanol.
The filtrate and the rewashes are combined and concentrated. After adding water, a brown precipitate is obtained, which is recrystallized from water. Crystals with a melting point of 93 ° C. are obtained. b) 2-Acetyl-4-acetamino-5-methoxy-phenyl-allyl ether:
After drying, the crystals obtained according to a) are refluxed in acetic anhydride together with a little sodium acetate for 15 minutes. After cooling, it is poured into water, filtered off with suction and crystallized
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Allyl ethers are left with 24.0 g of syrupy, anhydrous lactic acid in a drying cabinet at 50 ° C. for 48 hours. The initially undissolved crystals go into solution.
It is taken up in dilute sodium hydroxide solution, filtered off with suction and the precipitate is washed neutral.
After drying, it is recrystallized three times from benzene. Yellowish crystals, insoluble in dilute acids and alkalis, with a temperature of 122-123 C; Yield: 2.8 g.