<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexen-carbonsäureamiden
Es ist bereits bekannt, dass man 1-Cyclohexanbzw. l- (ss-Diäthylaminoäthyl)-cyclohexen- (3)-car- bonsäurenitrile durch Alkylierung von 3-Cyclo- hexen-carbonsäurenitril- (l) herstellen kann (vgl. J. Am. Chem. Soc., 71, S. 1705 [1949]). Weiter-
EMI1.1
von Butadien mit Methacrylsäurederivaten beschrieben (vgl. Bull. soc. chim. France 1954, S. 610-613).
Es wurde nun gefunden, dass man Cyclohexencarbonsäureamide der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit guter Ausbeute und in einfacher Weise erhält, wenn man Cyclo- hexen- (3) -carbonsäurenitril in Form einer 1Alkalimetallverbindung in üblicher Weise mit reaktionsfähigen Estern gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Alkohole mit 2-5 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltenen 1Alkyl-, bzw. l-Alkenyl-cyclohexen- (3)-carbon- säurenitrile in die entsprechenden Carbonsäureamide überführt.
EMI1.3
weise durch Umsetzung von Butadien mit Acrylsäurenitril unter den Bedingungen einer Diensynthese herstellen.
Zur Umsetzung mit den Alkalimetallverbindungen des Nitrils werden reaktionsfähige Ester gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Alkohole verwendet, von denen beispielsweise Propylbromid, sekundäres Butylchlorid, Diäthylsulfat bzw. Allylbromid genannt seien.
Die Cyc1ohexen- (3) -carbonsäurenitrile werden in Form der l-Alkalimetallverbindungen eingesetzt ; vorzugsweise verwendet man die entsprechenden Natriumverbindungen. Zur Her- stellung einer Suspension dieser Natriumverbindungen kann man die Nitrile im indifferenten Medium mit einer frisch bereiteten Lösung von Phenylnatrium umsetzen, wobei man als Lösungsmittel zweckmässig aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet.
Nach einer andern Ausführungsform erhält man die Natriumverbindungen, indem man die Nitrile in eine Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak einfliessen lässt.
Vorteilhaft arbeitet man mit einem 10% igen Überschuss von Natriumamid. Die Umsetzung lässt sich jedoch auch mit äquimolaren Mengen oder mit einem grösseren Überschuss an Natriumamid befriedigend durchführen.
Die Umsetzung der Alkalimetallverbindungen der Cyclohexen- (3)-carbonsäurenitrile mit den reaktionsfähigen Estern, d. h. die Alkylierung der Nitrile, kann durch langsames Zugeben der reaktionsfähigen Ester zu der Suspension der Alkalimetallverbindungen in flüssigem Ammoniak vorgenommen werden.
Auch in diesem Fall kann man mit äquimolaren Mengen oder mit einem Überschuss an Alkylerungsmittel arbeiten.
Mit besonderem Vorteil lässt sich die Umsetzung auch in der Weise durchführen, dass man ein Gemisch von etwa 1 Mol Cyclohexen- (3)-
EMI1.4
bei der Alkylierungsreaktion innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Beim Arbeiten in flüssigem Ammoniak gelingt die Alkylierung bereits bei Temperaturen zwischen -500 und - 330 C. In andern Fällen kann es jedoch von Vorteil sein, diese Suspension der AlkalimetallVerbindungen in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem andern indifferenten Lösungsmittel vor der Zugabe des Alkylierungsmittels, je nach dessen Reaktionsfähigkeit, auf mässig erhöhte Temperaturen (zwischen 30 und 100, vorzugsweise 50 und 800 C) aufzuheizen, um eine rasche, Alkylierung zu erreichen.
Die Aufarbeitung der Alkylierungsansätze wird in üblicher Weise vorgenommen. Zweckmässig lässt man das flüssige Ammoniak abdunsten und
<Desc/Clms Page number 2>
nimmt den Rückstand mit Wasser und einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Essigester usw., auf oder man setzt beim Arbeiten in indifferenten Lösungsmitteln nach beendeter Alkylierung Wasser zu. Das in der organischen Phase enthaltene Reaktionsprodukt wird zur Entfernung von basischen Nebenprodukten mit Salzsäure, Schwefelsäure usw. gewaschen und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels einer fraktionierten Destillation unterworfen.
EMI2.1
chenden Carbonsäureamide wird in an sich bekannter Weise vorgenommen.
Als Lösungsmittel können gegebenenfalls niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder Äthylenglykol Verwendung finden. Nach der Aufarbeitung der Verseifungsansätze durch Abdestillieren des Lösungsmittels, Aufnehmen des Rückstandes mit Wasser und mit einem organischen Lösungsmittel sowie durch Eindampfen des Extraktes werden die Verfahrensprodukte bereits in hoher Reinheit erhalten.
Die in Rede stehenden Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch antikonvulsive Eigenschaften aus. Sie haben gegenüber den Barbituraten den Vorteil, dass diese Eigenschaften bereits bei Dosierungen wirksam werden, bei denen die Verbindungen noch nicht narkotisierend wirken. Beispielsweise ist das l- (n-Propyl)- cyclohexen- (3)-carbonsäureamid ein Antiepileptikum von der Wirkungsstärke der Phenyläthylbarbitursäure, besitzt dieser Verbindung gegen- über jedoch eine erheblich geringere narkotische
EMI2.2
(n-Propyl) -cyclohexen- (3) -carbonsäureamid.
Die neuen Verbindungen sind insbesondere zur oralen Verabreichung geeignet und werden vorzugsweise unter Mitverwendung von pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth bzw. Magnesiumstearat, zu Tabletten verpresst und als solche appliziert.
Beispiel 1 : a) 1-n-Propyl-cyclohexen- (3)- carbonsäurenitril- (l) : al) 1200 g (30 Mole) fein gepulvertes Natriumamid werden in 8 1 absolutem Benzol suspendiert.
Man heizt die Suspension unter Rühren bis zum Sieden auf und lässt bei abgestellter Heizung unter Rückfluss eine Mischung von 2140 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzonitril (20 Mole) und 3700 g n-Propylbromid (30 Mole) zufliessen.
Die Zulaufgeschwindigkeit regelt man so, dass der Kolbeninhalt durch die Reaktionswärme ständig kräftig siedet. Nach beendetem Eintragen (l-1 Stunden) kocht man unter ständigem kräftigen Rühren auf dem Dampfbad bis zur Beendigung der Ammoniak-Entwicklung.
Man kühlt auf 35-40 ç C ab und lässt die Suspension unter Rühren in kleinen Anteilen in 5 1 Wasser einfliessen. Die Benzolphase wird im Scheidetrichter abgetrennt, zweimal mit je 500 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert.
Man erhält 2200 g 1- (n-Propyl) -cyclohexen- (3) - carbonsäurenitril- (1) vom Kp 108-1120 C ; Ausbeute : 7300 der Theorie. a2) 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) werden unter Rühren in 750 ml flüssigem Ammoniak, das 0, 2 g pulverisiertes Fe (NOs) 3' 9 H20 enthält, gelöst. Nach dem Verschwinden der blauen
EMI2.3
2, 5, 6-Tetrahydrobenzo-zugetropft, wobei man die Temperatur zwischen - 38 und -440 C hält. Danach rührt man noch eine halbe Stunde bei dieser Temperatur weiter.
Zur Alkylierung der so erhaltenen Natriumverbindung des Nitrils lässt man während einer halben Stunde bei-35 bis-40'C 135 g nPropylbromid (1, 1 Mole) zutropfen. Anschliessend rührt man noch eine Stunde bei konstant gehaltener Temperatur. Man entfernt das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten. Den Rückstand nimmt man mit je 0, 5 1 Wasser und Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salz- säure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird destilliert.
Man erhält 75 g l- (n- Propyl) -cyclohexen- (3) -carbons urenitril - (1) vom
EMI2.4
109-114 c C (500" dernitril- (l) werden unter Zusatz von 700 g pulverisiertem Ätzkali in 2, 8 l n-Butanol heiss gelöst und
EMI2.5
peratur der alkalischen Lösung beträgt dabei 130-1320 C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad möglichst weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit je 2 1 Wasser und Äther aufgenommen.
Die abgetrennte wässerige Phase wird nochmals mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 1 Cyclohexan umkristallisiert. Das Kristallisat wird scharf abgesaugt, geschmolzen und destilliert. Dabei erhält man 530 g 1-(n-Propyl)-cyclohexen-(3)-carbonsäureamid- (l) vom Kpj 138-140'C, welches bei 62-63 C schmilzt. Der Schmelzpunkt bleibt bei der nachfolgenden Kristallisation aus 3, 5 1 Cyclohexan unverändert. Ausbeute : 500 g 1- (n-Propyl)-cyclohexen-(3)-carbonsäureamid-(1).
EMI2.6
nem Natriumdraht (2 Mole) in 250 ml absolutem Benzol tropft man im Verlaufe von etwa zwei Stunden unter Kühlung eine Mischung von 113 g Chlorbenzol (1 Mol) und 107 g 1, 2, 5, 6Tetrahydrobenzonitril.
Man hält die Temperatur zwischen 30 und 35 : C. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch drei Stunden bei Zimmer-
<Desc/Clms Page number 3>
temperatur nach. Dann tropft man bei 50-55 C 110 g 2-Brom-n-butan (0, 81 Mole) zu. Zum Schluss wird noch zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung setzt man vorsichtig unter Stickstoff 250 ml Wasser zu, trennt die Benzolphase ab, wäscht mit Wasser, einmal mit 100 ml n-Salzsäure, wieder mit Wasser, dampft
EMI3.1
(sek.-amid- (l) :
30 g l- (sek.-Butyl)-cyclohexen- (3)-carbonsäure- nitril- (l) werden in einer Lösung von 30 g Ätzkali in 100 ml Äthanol 10 Stunden im Autoklaven unter Stickstoff auf 100 C erhitzt. Dann wird der Alkohol auf dem Dampfbad möglichst weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit je 300 ml Wasser und Äther aufgenommen.
Die wässerige Phase wird nochmals ausgeäthert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, ein-
EMI3.2
(sek.-Kpo'5 127-1280 C.
Beispiel 3 : al) l-Allyl-cyclohexen- (3)-carbon- säurenitril- (l) :
Zu einer in Stickstoffatmosphäre gut gerührten Suspension von 32 g Natriumdraht (1, 39 Mole) in 150 ml absolutem Benzol lässt man im Verlaufe von etwa zwei Stunden unter Kühlung eine Mischung von 28 g Chlorbenzol (0, 78 Mole) und 81 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzonitril (0, 76 Mole) zutropfen. Man hält die Temperatur zwischen 30 und 35 C. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch drei Stunden bei Zimmertemperatur nach. Dann tropft man bei 30-35 C 100 g Allylbromid (0, 83 Mole) zu. Anschliessend wird noch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung setzt man vorsichtig unter Stickstoff 250 ml Wasser zu, trennt die Benzolphase ab, wäscht mit Wasser, einmal mit 100 ml nSalzsäure, wieder mit Wasser, dampft ein und destilliert den Rückstand, wobei man l-Allyl-
EMI3.3
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift stellt man aus 107 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzo- nitril (1 Mol) und 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) eine Suspension der Natriumverbindung des Nitrils in flüssigem Ammoniak her. Bei-35 bis - 400 C lässt man im Verlaufe einer halben Stunde 133 g Allylbromid (1, 1 Mole) zutropfen.
Man rührt nach beendetem Eintragen noch eine Stunde bei konstant gehaltener Temperatur.
Dann entfernt man das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten. Den Rückstand nimmt man mit 0, 5 I Wasser und 0, 5 1 Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird
EMI3.4
EMI3.5
in 100 ml Alkohol 10 Stunden lang auf 80 C im Autoklaven unter Stickstoff erhitzt. Dann setzt man 500 ml Wasser zu und destilliert das Alkohol-Wassergemisch ab. Den Rückstand nimmt man mit je 300 ml Wasser und Äther auf. Die wässerige Phase wird noch einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert.
Man erhält 21 g 1-Allyl-cyclohexen- (3)-carbonsäure- amid- (l) vom KpO s 120-123 C. Das Destillat erstarrt in der Vorlage und lässt sich in guter Ausbeute aus Petroläther umkristallisieren ; Schmelzpunkt 52 C.
Beispiel 4 : a) l-Crotyl-cyclohexen- (3)-carbon- säurenitril- (l) :
Zu einer in Stickstoffatmosphäre gut gerührten Suspension von 46 g Natriumdraht (2 Mole) in 250 ml absolutem Benzol lässt man unter Kühlung
EMI3.6
110 g (0, 82 Mole) Crotylbromid zu. Anschliessend wird noch zwei Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung setzt man vorsichtig unter Stickstoff 250 ml Wasser zu, trennt die Benzolphase ab, wäscht mit. Wasser, einmal mit 100 ml n-Salzsäure, wieder mit Wasser, dampft ein und destilliert den Rückstand. Das l-Crotyl-cyclo- hexen- (3) -carbonsäurenitril- (1) siedet bei Kip" 133-136 0 C. b) l-Crotyl-cyc1ohexen- (3) -carbonsäureamid- (1) :
31 g 1-Crotyl-cyclohexen-(3)-carbonsäurenitril- (1) werden 10 Stunden lang in einer Lösung von 30 g Ätzkali in 100. ml Äthanol im Autoklaven auf 800 C erhitzt. Dann wird der Alkohol möglichst weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit je 300 ml Wasser und Äther aufgenommen. Die wässerige Phase wird noch einmal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert. Man erhält 18 g l-Crotyl-cyclohexen- (3)- carbonsäureamid- (l) vom Kapo, 126-129 C.
Beispiel 5 : a) l-Isobutyl-cyclohexen- (3)-car- bonsäurenitrü- (l) :
Man bereitet nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 107 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzo- nitril (1 Mol) und 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) eine Suspension der Natriumverbindung des Nitrils in flüssigem Ammoniak. Bei -35 bis -40 C lässt man im Verlaufe einer Stunde 101 g 2- Methyl-chlorpropan- (l) zutropfen. Man rührt nach beendetem Eintragen noch zwei Stunden bei konstant gehaltener Temperatur nach. Dann entfernt man das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten.
Den Rückstand nimmt man mit
<Desc/Clms Page number 4>
je 0, 5 I Wasser und 0, 5 I Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird
EMI4.1
(3) -carbonsäurenitril- (1)(l) :
40 g 1-Isobutyl-cyclohexen-(3)-carbonsäurenitril- (l) werden mit 40 g gepulvertem Ätzkali in 150 ml Methanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird im Autoklaven 10 Stunden lang auf 110 C erhitzt. Danach wird das Methanol auf dem Dampfbad möglichst weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit je 500 ml Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert.
Das l-Isobutyl-cyclohexen- (3)-carbon- säureamid- (l) siedet bei Kp0,1 112-115 C, erstarrt in der Vorlage und schmilzt bei 44-46 C.
Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan oder Petroläther bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Die Ausbeute beträgt 32 g (70% der Theorie).
Beispiel 6 : a) 1- (n-Butyl) -cyclohexen- (3) - carbonsäurenitril- (l) :
Man bereitet nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 107 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzo- nitril (1 Mol) und 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) eine Suspension der Natriumverbindung des Nitrils in flüssigem Ammoniak. Bei-35 bis -40 C lässt man im Verlauf einer halben Stunde 150 g n-Butylbromid (1, 1 Mole) zutropfen. Man rührt nach beendetem Eintragen noch 30 Minuten bei konstant gehaltener Temperatur nach. Dann entfernt man das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten. Den Rückstand nimmt man mit 0, 5 1 Wasser und 0, 5 1 Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat.
Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird
EMI4.2
116-1200 C.(1) :
22 g 1-(n-Butyl)-cyclohexen-(3)-carbonsäurenitril werden mit 22 g Ätzkali und 80 ml Methanol 10 Stunden lang im Autoklaven auf 110 C erhitzt. Dann wird das Methanol möglichst weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit je 200 ml Wasser und Äther aufgenommen. Die wässerige Phase wird noch einmal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert. Das l- (n-Butyl) -cyc1o- hexen- (3) -carbonsäureamid- (1) siedet bei Kpo, 3
EMI4.3
Csäurenitril- (l) :
Einer unter Rückfluss siedenden, lebhaft gerührten Suspension von 60 g fein pulverisiertem Natriumamid (1, 5 Mole) in 500 ml absolutem Benzol lässt man ohne äussere Heizung langsam eine Mischung von 107 g Tetrahydrobenzonitril (1 Mol) und 232 g Diäthylsulfat (1, 5 Mole) zufliessen. Man regelt den Zufluss so, dass die Reaktion stets lebhaft in Gang bleibt, ohne jedoch zu heftig zu werden. Nach etwa 30 Minuten ist das Eintragen des Gemisches beendet. Man kocht noch eine Stunde weiter, kühlt dann ab und rührt 1 Wasser ein.
Man trennt die Benzolphase ab, wäscht mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser, dampft ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 95 g 1-Äthyl-cyclohexen- (3)-carbonsäurenitril-(1) vom Kps 82-84 C
EMI4.4
400 ml heissem Butanol vorsichtig auf, setzt 95 g des Nitrils zu und kocht zwei Stunden lang in einem Eisen- oder Kupfergefäss unter Rückfluss. Danach destilliert man das Lösungsmittel möglichst weitgehend ab, nimmt den Rückstand mit 11 Wasser und ! 1 Äther auf und extrahiert die wässerige Phase nochmals mit t 1 Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, dampft ein und destilliert. Man erhält 72 g 1-Äthyl- cyclohexen- (3) -carbonsäureamid- (1) vom Kp4 132 bis 135 C (67% der Theorie).
Das Destillat erstarrt zu einer farblosen Kristallmasse, die sich in hoher Ausbeute aus Cyclohexan umkristallisieren lässt. Der Schmelzpunkt liegt bei 61-63 C.
Beispiel 8 : 1-Isoamyl-cyclohexen- (3)-carbon- säureamid- (l) :
Nach der in Beispiel 7 angegebenen Vorschritt erhält man aus 60 g Natriumamid (1, 5 Mole) in 500 ml absolutem Benzol, 107 g Tetrahydrobenzonitril (1 Mol) und 227 g Isoamylbromid (1, 5 Mole) 126 g l-Isoamyl-cyclohexen- (3)- carbonsäurenitril- (l) vom Kp9 119-121 C (71% der Theorie). Zur Verseifung werden 126 g dieses Nitrils mit 126 g Ätzkali in 504 ml n-Butanol in der beschriebenen Weise umgesetzt. Man erhält 101 g 1-Isoamyl-cyclohexen-(3)- carbonsäureamid- (l) vom Kp4 152-155 C (73% der Theorie).
Die Substanz erstarrt zu einer farblosen Kristallmasse vom Schmelzpunkt 53-550 C, die aus heissem Wasser umkristallisiert werden kann.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of new cyclohexene-carboxamides
It is already known that 1-Cyclohexanbzw. l- (ß-diethylaminoethyl) -cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile can be prepared by alkylation of 3-cyclohexene-carboxylic acid nitrile- (l) (cf. J. Am. Chem. Soc., 71, p. 1705 [1949]). Continue-
EMI1.1
of butadiene with methacrylic acid derivatives (cf. Bull. soc. chim. France 1954, pp. 610-613).
It has now been found that cyclohexenecarboxamides of the general formula:
EMI1.2
wherein R denotes an alkyl or alkenyl radical with 2-5 carbon atoms, with good yield and in a simple manner, if one obtains cyclohexene (3) carboxylic acid nitrile in the form of a 1alkali metal compound in the usual manner with reactive esters of saturated or unsaturated aliphatic alcohols 2-5 carbon atoms are converted and the 1-alkyl- or 1-alkenyl-cyclohexene (3) -carboxylic acid nitriles obtained are converted into the corresponding carboxamides.
EMI1.3
by reacting butadiene with acrylonitrile under the conditions of a diene synthesis.
Reactive esters of saturated or unsaturated aliphatic alcohols are used to react with the alkali metal compounds of nitrile, of which propyl bromide, secondary butyl chloride, diethyl sulfate and allyl bromide may be mentioned, for example.
The cyclohexene (3) carboxylic acid nitriles are used in the form of the 1-alkali metal compounds; the corresponding sodium compounds are preferably used. To prepare a suspension of these sodium compounds, the nitriles can be reacted in an inert medium with a freshly prepared solution of phenyl sodium, the solvent advantageously used being aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene.
According to another embodiment, the sodium compounds are obtained by allowing the nitriles to flow into a suspension of sodium amide in liquid ammonia.
It is advantageous to work with a 10% excess of sodium amide. However, the reaction can also be carried out satisfactorily with equimolar amounts or with a relatively large excess of sodium amide.
The reaction of the alkali metal compounds of the cyclohexene (3) carboxylic acid nitriles with the reactive esters, d. H. the alkylation of the nitriles can be carried out by slowly adding the reactive esters to the suspension of the alkali metal compounds in liquid ammonia.
In this case too, equimolar amounts or an excess of alkylating agent can be used.
The reaction can also be carried out with particular advantage in that a mixture of about 1 mol of cyclohexene (3) -
EMI1.4
can be varied within wide limits in the alkylation reaction. When working in liquid ammonia, the alkylation is already successful at temperatures between -500 and -330 C. In other cases, however, it can be advantageous to suspend the alkali metal compounds in an aromatic hydrocarbon or another inert solvent before adding the alkylating agent, depending on its ability to react to moderately elevated temperatures (between 30 and 100, preferably 50 and 800 C) in order to achieve rapid alkylation.
The alkylation batches are worked up in the customary manner. The liquid ammonia is expediently allowed to evaporate and
<Desc / Clms Page number 2>
the residue is taken up with water and an organic, water-immiscible solvent, such as benzene, toluene, ether, ethyl acetate, etc., or, when working in inert solvents, water is added after the alkylation has ended. The reaction product contained in the organic phase is washed with hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. to remove basic by-products and, after the solvent has been distilled off, subjected to fractional distillation.
EMI2.1
corresponding carboxamides is carried out in a manner known per se.
Low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, butanol or ethylene glycol can optionally be used as solvents. After the saponification batches have been worked up by distilling off the solvent, taking up the residue with water and with an organic solvent and evaporating the extract, the process products are obtained in high purity.
The compounds in question are distinguished in particular by anticonvulsant properties. They have the advantage over barbiturates that these properties are already effective at dosages at which the compounds are not yet narcotic. For example, 1- (n-propyl) -cyclohexene (3) -carboxamide is an anti-epileptic that is as potent as phenylethylbarbituric acid, but has a significantly lower narcotic effect than this compound
EMI2.2
(n-Propyl) cyclohexene (3) carboxamide.
The new compounds are particularly suitable for oral administration and are preferably compressed into tablets with the concomitant use of pharmaceutically customary carriers, such as lactose, starch, tragacanth or magnesium stearate, and administered as such.
Example 1: a) 1-n-Propyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile- (l): a1) 1200 g (30 moles) of finely powdered sodium amide are suspended in 8 l of absolute benzene.
The suspension is heated to boiling with stirring and, with the heating switched off, a mixture of 2140 g of 1, 2, 5, 6-tetrahydrobenzonitrile (20 moles) and 3700 g of n-propyl bromide (30 moles) is allowed to flow in under reflux.
The feed rate is regulated so that the contents of the flask constantly boil vigorously due to the heat of reaction. When the addition is complete (1-1 hours), the mixture is boiled on the steam bath with constant vigorous stirring until the evolution of ammonia has ceased.
The mixture is cooled to 35-40 ° C. and the suspension is allowed to flow into 5 l of water in small portions with stirring. The benzene phase is separated off in a separating funnel, washed twice with 500 ml of n-hydrochloric acid each time, then with water and evaporated. The residue is distilled.
2200 g of 1- (n-propyl) -cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile (1) with a boiling point of 108-1120 C are obtained; Yield: 7300 of theory. a2) 25.3 g of sodium (1.1 moles) are dissolved with stirring in 750 ml of liquid ammonia containing 0.2 g of powdered Fe (NOs) 3 '9 H20. After the disappearance of the blue
EMI2.3
2, 5, 6-tetrahydrobenzo-added dropwise, the temperature between -38 and -440 C being kept. The mixture is then stirred for a further half an hour at this temperature.
To alkylate the sodium compound of nitrile thus obtained, 135 g of n-propyl bromide (1.1 moles) are added dropwise over half an hour at -35 to -40.degree. The mixture is then stirred for a further hour at a constant temperature. The cooling bath is removed and the ammonia is allowed to evaporate. The residue is taken up with 0.5 liters of water and 0.5 liters of ether, the ether phase is washed with 100 ml of n-hydrochloric acid, then with water and dried with sodium sulfate. The solution is evaporated, the residue is distilled.
75 g of l- (n-propyl) -cyclohexen- (3) -carbons urenitrile - (1) from
EMI2.4
109-114 c C (500 "dernitrile- (l) are dissolved in 2.8 l of hot n-butanol with the addition of 700 g of powdered caustic potash and
EMI2.5
The temperature of the alkaline solution is 130-1320 C. The solvent is then removed as much as possible under reduced pressure on the steam bath. The residue is taken up with 2 l each of water and ether.
The separated aqueous phase is extracted again with 1 liter of ether. The combined ether phases are washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from 5 l of cyclohexane. The crystals are sucked off sharply, melted and distilled. This gives 530 g of 1- (n-propyl) -cyclohexen- (3) -carboxamide- (l) with a boiling point of 138-140 ° C, which melts at 62-63 ° C. The melting point remains unchanged in the subsequent crystallization from 3.5 l cyclohexane. Yield: 500 g of 1- (n-propyl) -cyclohexen- (3) -carboxamide- (1).
EMI2.6
A mixture of 113 g of chlorobenzene (1 mol) and 107 g of 1,2,5,6-tetrahydrobenzonitrile is added dropwise to a sodium wire (2 moles) in 250 ml of absolute benzene in the course of about two hours while cooling.
The temperature is kept between 30 and 35: C. After the end of the dropwise addition, the mixture is stirred for a further three hours at room temperature.
<Desc / Clms Page number 3>
temperature according to. 110 g of 2-bromo-n-butane (0.81 moles) are then added dropwise at 50-55 ° C. Finally, it is refluxed for another two hours. For work-up, 250 ml of water are carefully added under nitrogen, the benzene phase is separated off, washed with water, once with 100 ml of n-hydrochloric acid and again with water, and evaporated
EMI3.1
(sec.-amide- (l):
30 g of l- (sec-butyl) -cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile (l) are heated in a solution of 30 g of caustic potash in 100 ml of ethanol in an autoclave at 100 ° C. for 10 hours under nitrogen. Then the alcohol is distilled off as much as possible on the steam bath. The residue is taken up with 300 ml each of water and ether.
The aqueous phase is again extracted with ether. The combined ether extracts are washed with water, dried with sodium sulfate,
EMI3.2
(sec.-Kpo'5 127-1280 C.
Example 3: al) l-Allyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile- (l):
To a suspension of 32 g of sodium wire (1.39 moles) in 150 ml of absolute benzene, which is well stirred in a nitrogen atmosphere, a mixture of 28 g of chlorobenzene (0.78 moles) and 81 g of 1.2 , 5, 6-tetrahydrobenzonitrile (0.76 moles) are added dropwise. The temperature is kept between 30 and 35 ° C. After the end of the dropwise addition, the mixture is stirred for a further three hours at room temperature. 100 g of allyl bromide (0.83 mol) are then added dropwise at 30-35 ° C. It is then refluxed for a further 30 minutes.
For working up, 250 ml of water are carefully added under nitrogen, the benzene phase is separated off, washed with water, once with 100 ml of hydrochloric acid and again with water, evaporated and the residue is distilled, l-allyl-
EMI3.3
According to the procedure given in Example 1, a suspension of the sodium compound of nitrile in liquid ammonia is prepared from 107 g of 1, 2, 5, 6-tetrahydrobenzonitrile (1 mol) and 25.3 g of sodium (1.1 mol). At -35 to -400 ° C., 133 g of allyl bromide (1.1 moles) are added dropwise over the course of half an hour.
After the end of the introduction, the mixture is stirred for a further hour at a constant temperature.
The cooling bath is then removed and the ammonia is allowed to evaporate. The residue is taken up with 0.5 l of water and 0.5 l of ether, the ether phase is washed with 100 ml of n-hydrochloric acid, then with water and dried with sodium sulfate. The solution is evaporated, the residue becomes
EMI3.4
EMI3.5
heated in 100 ml of alcohol for 10 hours at 80 ° C. in an autoclave under nitrogen. 500 ml of water are then added and the alcohol-water mixture is distilled off. The residue is taken up with 300 ml each of water and ether. The aqueous phase is extracted once more with ether. The combined ether extracts are washed with water, dried with sodium sulfate, evaporated and distilled.
21 g of 1-allyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid amide- (l) with a KpO s 120-123 C. The distillate solidifies in the receiver and can be recrystallized in good yield from petroleum ether; Melting point 52 C.
Example 4: a) l-crotyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile- (l):
A suspension of 46 g of sodium wire (2 moles) in 250 ml of absolute benzene, which is well stirred in a nitrogen atmosphere, is left with cooling
EMI3.6
110 g (0.82 moles) of crotyl bromide. It is then refluxed for a further two hours.
For working up, 250 ml of water are carefully added under nitrogen, the benzene phase is separated off and washed with. Water, once with 100 ml of n-hydrochloric acid, again with water, evaporates and the residue is distilled. The l-crotyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile- (1) boils at Kip "133-136 ° C. b) l-crotyl-cyclohexen- (3) -carboxamide- (1):
31 g of 1-crotyl-cyclohexen- (3) -carbonsäurenitril- (1) are heated for 10 hours in a solution of 30 g of caustic potash in 100 ml of ethanol in an autoclave to 800 ° C. The alcohol is then distilled off as much as possible. The residue is taken up with 300 ml each of water and ether. The aqueous phase is extracted once more with ether.
The combined ether extracts are washed with water, dried with sodium sulfate, evaporated and distilled. 18 g of l-crotyl-cyclohexen- (3) -carboxamide- (l) from Kapo, 126-129 C. are obtained.
Example 5: a) l-isobutyl-cyclohexen- (3) -car- bonsäurenitrü- (l):
According to the procedure given in Example 1, a suspension of the sodium compound of nitrile in liquid ammonia is prepared from 107 g of 1, 2, 5, 6-tetrahydrobenzonitrile (1 mol) and 25.3 g of sodium (1.1 mol). At -35 to -40 C, 101 g of 2-methylchloropropane (l) are added dropwise over the course of one hour. After the end of the introduction, the mixture is stirred for a further two hours at a constant temperature. The cooling bath is then removed and the ammonia is allowed to evaporate.
You take the residue with you
<Desc / Clms Page number 4>
0.5 l of water and 0.5 l of ether each, wash the ether phase with 100 ml of n-hydrochloric acid, then with water and dry with sodium sulfate. The solution is evaporated, the residue becomes
EMI4.1
(3) -carboxonitrile- (1) (l):
40 g of 1-isobutyl-cyclohexene (3) -carboxylic acid nitrile- (l) are dissolved with 40 g of powdered caustic potash in 150 ml of methanol with heating. The solution is heated to 110 ° C. for 10 hours in the autoclave. The methanol is then removed as much as possible on the steam bath. The residue is taken up with 500 ml of water and 500 ml of ether. The ether phase is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled.
The l-isobutyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid amide- (l) boils at bp 0.1 112-115 C, solidifies in the receiver and melts at 44-46 C.
After recrystallization from cyclohexane or petroleum ether, the melting point remains unchanged.
The yield is 32 g (70% of theory).
Example 6: a) 1- (n-Butyl) -cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile- (l):
According to the procedure given in Example 1, a suspension of the sodium compound of nitrile in liquid ammonia is prepared from 107 g of 1, 2, 5, 6-tetrahydrobenzonitrile (1 mol) and 25.3 g of sodium (1.1 mol). At -35 to -40 ° C., 150 g of n-butyl bromide (1.1 moles) are added dropwise in the course of half an hour. After the end of the introduction, the mixture is stirred for a further 30 minutes at a constant temperature. The cooling bath is then removed and the ammonia is allowed to evaporate. The residue is taken up with 0.5 l of water and 0.5 l of ether, the ether phase is washed with 100 ml of n-hydrochloric acid, then with water and dried with sodium sulfate.
The solution is evaporated, the residue becomes
EMI4.2
116-1200 C. (1):
22 g of 1- (n-butyl) cyclohexene (3) carboxylic acid nitrile are heated to 110 ° C. for 10 hours in an autoclave with 22 g of caustic potash and 80 ml of methanol. The methanol is then removed as much as possible. The residue is taken up with 200 ml of water and 200 ml of ether. The aqueous phase is extracted once more with ether.
The combined ether extracts are washed with water, dried with sodium sulfate, evaporated and distilled. The l- (n-butyl) -cyc1o- hexen- (3) -carboxamide- (1) boils at Kpo, 3
EMI4.3
C-acid nitrile- (l):
A mixture of 107 g of tetrahydrobenzonitrile (1 mole) and 232 g of diethyl sulfate (1.5 moles) is slowly left in a refluxing, vigorously stirred suspension of 60 g of finely powdered sodium amide (1.5 moles) in 500 ml of absolute benzene without external heating ) flow. The inflow is regulated in such a way that the reaction always remains lively without, however, becoming too violent. The mixture has been introduced after about 30 minutes. Boil for another hour, then cool and stir in 1 water.
The benzene phase is separated off, washed with 100 ml of n-hydrochloric acid and then with water, evaporated and the residue is distilled. 95 g of 1-ethyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid nitrile- (1) of cap 82-84 ° C are obtained
EMI4.4
Carefully add 400 ml of hot butanol, add 95 g of the nitrile and reflux for two hours in an iron or copper vessel. Then the solvent is distilled off as much as possible, the residue is taken up with 11% water and! 1 ether and extracted the aqueous phase again with t 1 ether. The combined ether extracts are washed with water, dried with sodium sulfate, evaporated and distilled. 72 g of 1-ethyl cyclohexene (3) carboxamide (1) with a boiling point of 132 to 135 ° C. (67% of theory) are obtained.
The distillate solidifies to a colorless crystal mass, which can be recrystallized in high yield from cyclohexane. The melting point is 61-63 C.
Example 8: 1-Isoamyl-cyclohexen- (3) -carboxylic acid amide- (l):
After the preliminary step given in Example 7, from 60 g of sodium amide (1.5 moles) in 500 ml of absolute benzene, 107 g of tetrahydrobenzonitrile (1 mole) and 227 g of isoamyl bromide (1.5 moles), 126 g of l-isoamyl-cyclohexene (3) - carboxonitrile- (l) of bp9 119-121 C (71% of theory). For the saponification, 126 g of this nitrile are reacted with 126 g of caustic potash in 504 ml of n-butanol in the manner described. 101 g of 1-isoamyl-cyclohexen- (3) -carboxamide- (I) with a boiling point of 152-155 ° C. (73% of theory) are obtained.
The substance solidifies to a colorless crystal mass with a melting point of 53-550 C, which can be recrystallized from hot water.