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Verfahren zur Herstellung einer lange Zeit klar bleibenden konzentrierten, intra- musl : ulär ohne Gewebereizung injizierbaren Ealziumlösung.
Die parenterale Verabreichung von Kalziumsalzen war bisher auf die intravenöse Injektion beschränkt, da die gebräuchlichen Präparate (z. B. Kalziumchlorid, Kalziumchloridharnstoff, mannitschwefelsaures Kalzium und andere) bei der intramuskulären oder subkutanen Darreichung die Gewebe zu stark reizen. Diese Beschränkung wird allgemein als Nachteil empfunden, so dass die Herstellung einer genügend konzentrierten Kalziumlösung, die z. B. auch intramuskulär injizierbar ist, als Fortschritt bezeichnet werden muss, da damit die parenterale Kalziumtherapie vereinfacht und erweitert werden kann.
Es wurde nun die Beobachtung gemacht, dass wässerige Kalziumglukonatlösungen diesen Anforderungen entsprechen. Sie lassen sich z. B. intramuskulär injizieren, ohne Reizerscheinungen oder Nekrosen hervorzurufen, u. zw. kommt diese überraschende Eigenschaft schon den reinen Salzlösungen zu, so dass besondere Zusätze unterbleiben können. Ausser der intramuskulären Injizierbarkeit besitzt Kalziumglukonat gegenüber Kalziumehlorit und Ka. Iziumlaktat noch den Vorteil geringerer Toxizität, bezogen auf gleichen Ca-Gehalt, was bei intravenöser Behandlung der Maus und beim Kaninchen festgestellt wurde.
Kalziumglukonat löst sich nun aber in kaltem Wasser nur zu etwa 3'3%. Diese Löslichkeit erschien daher für die therapeutische Anwendung viel zu gering, da normalerweise etwa 0 5 bis 1 g Kaliumsalz verabreicht werden. Nur in heissem Wasser ist das Salz leicht löslich, es kristallisiert aber aus konzentrierter Lösung beim Stehen in der Kälte grösstenteils wieder aus.
Es wurde nun gefunden, dass, wenn man heisse, konzentrierte Lösungen von Kalziumglukonat abfüllt und unter völligem Verschluss (z. B. in Ampullen eingeschmolzen) einige Zeit, gegebenenfalls in gewissen Abständen wiederholt, erhitzt, wie es z. B. bei der Dampfsterilisation geübt wird, vollkommen haltbare Lösungen gewonnen werden. Sie bleiben überraschenderweise monatelang selbst in der Kälte klar, auch bei starkem anhaltenden Schütteln, wie z. B. bei längeren Transporten. Dies beruht offenbar darauf ; dass durch das Erhitzen der Lösungen in geschlossenem Raum sämtliche Kristallisationszentren vernichtet werden, so dass eine übersättigte Lösung von unerwarteter Beständigkeit erhalten wird, die erst einige Zeit nach dem Öffnen, schneller beim Kratzen oder Impfen wieder auskristallisiert.
Beispiel : 100 g Kalziumglukonat werden in 500'0 g destilliertem Wasser auf dem Wasserbad in Lösung gebracht, auf 15 abgekühlt und mit destilliertem Wasser auf 1 Z verdünnt. Die Lösung wird nun rasch filtriert und auf 50 bis 600 erwärmt. Bei dieser Temperatur wird sie in einer auf 50 vorgewärmten Apparatur durch ein steriles Chamberlandfilter filtriert und in sterilem Raum auf bekannte Weise in Ampullen abgefüllt. Die zugeschmolzenen Ampullen werden dann in Abständen von je 2 bis 3 Tagen in strömendem Wassersdampf dreimal je eine halbe Stunde lang erhitzt.
So behandelte Ampullen mit der stark übersättigten 10%igen Kalziumglukonatlösung sind während vieler Monate klar geblieben.
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Process for the preparation of a concentrated, intramuscularly, intramuscularly injectable saline solution without tissue irritation which remains clear for a long time.
The parenteral administration of calcium salts has so far been limited to intravenous injection, since the usual preparations (e.g. calcium chloride, calcium chloride urea, calcium mannichulfate and others) irritate the tissues too strongly when administered intramuscularly or subcutaneously. This limitation is generally perceived as a disadvantage, so that the preparation of a sufficiently concentrated calcium solution, e.g. B. can also be injected intramuscularly, must be described as progress, since parenteral calcium therapy can be simplified and expanded.
It has now been observed that aqueous calcium gluconate solutions meet these requirements. You can z. B. inject intramuscularly without causing irritation or necrosis, u. zw. This surprising property already applies to the pure salt solutions, so that special additives can be omitted. In addition to its intramuscular injectability, calcium gluconate has the advantage of lower toxicity compared to calcium malleolite and calcium. Izium lactate, based on the same calcium content, which was found with intravenous treatment of mice and rabbits.
Calcium gluconate only dissolves to about 3'3% in cold water. This solubility therefore appeared to be far too low for therapeutic use, since normally about 0.5 to 1 g of potassium salt are administered. The salt is only easily soluble in hot water, but most of it crystallizes out of concentrated solution when standing in the cold.
It has now been found that when hot, concentrated solutions of calcium gluconate are filled and heated under complete closure (for example, melted in ampoules) for some time, possibly repeatedly at certain intervals, as is the case for example. B. is practiced in the steam sterilization, completely durable solutions are obtained. Surprisingly, they stay clear for months, even in the cold, even with strong and prolonged shaking, e.g. B. for longer transports. This is apparently based on it; that by heating the solutions in a closed room all crystallization centers are destroyed, so that a supersaturated solution of unexpected stability is obtained, which crystallizes out again only some time after opening, faster when scratched or inoculated.
Example: 100 g of calcium gluconate are dissolved in 500'0 g of distilled water on a water bath, cooled to 15 and diluted to 1% with distilled water. The solution is then quickly filtered and heated to 50 to 600. At this temperature it is filtered through a sterile Chamberland filter in an apparatus preheated to 50 and filled into ampoules in a sterile room in a known manner. The sealed ampoules are then heated in flowing steam three times for half an hour at intervals of 2 to 3 days.
Ampoules treated in this way with the highly oversaturated 10% calcium gluconate solution have remained clear for many months.
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