WO2010015144A1 - 普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用 - Google Patents

普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用 Download PDF

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Description

普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐——普拉格雷硫酸氢 盐及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在用于预防或 治疗血栓形成或 ώ栓塞所引起的疾病的应用。
背景技术
普拉格雷（Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶 P2Y12拮抗剂， 化学名 2 - 乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） - 4， 5， 6， 7-四氢噻吩并 [3, 2- C]吡啶， 结构式如下式 （ I ) ：
Figure imgf000002_0001
ώ美国礼来公司和円本三共公司共同开发，是一种目前正处于研究阶段的血小板 ADP受体阻断剂。研究表明普拉格雷预防血栓的作用比氯吡格雷还要强， 起效更 快， 效果更好。 普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组患者更少， 普拉格雷组患者缺血事件的发生率比氯吡格雷组患者低，因此普拉格雷抗血小板 聚积的作用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比 ¼吡格 ^在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制 ADP 诱导血小板凝聚上的效果更强， 且在普拉格雷临床研究的代号为 JUMB0-TIMI26第二阶段研究中， 普拉格雷的确表现出比氯吡格雷更快和更统一 的抑制血小板作用。
通常， 药用化合物的使用形式为其药学上可接受的盐。对于抗血小板聚积的 药物例如式 （I )化合物而言也是如此， 这使得制备此类化合物药学上可接受的 盐尤为重要。
EP1298132 (氢化吡啶衍生物酸加成盐） 公开了 2 -乙酰氧基 -5- ( α -环丙基 羰基 -2-氟苄基） -4， 5， 6, 7-四氢噻吩并 [3， 2-C]吡啶的盐酸盐和马来酸盐、 其制 备方法及其抗血栓形成方面的用途。尽管在此申请的说明书中列出的可药用酸加 成盐中提到了硫酸盐， 但并未描述过普拉格雷硫酸氢盐。
EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互异变构体的制备方法，所述的 氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核， 但并不涉及普拉格雷硫酸氢盐及其制备方 法。
US2004024013公开了含有 2-乙酰氧基 -5- ( α -环丙基羰基 -2-氟代苄基) - 4， 5, 6， 7-四氢噻吩并 [3， 2- c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成 分的药用组合物。
另外， 通过实验， 发明人发现与普拉格雷硫酸氢盐的结构最为接近的普拉格 雷硫酸盐极不稳定， 很难制备得到。 因此， 如何提供一种更为稳定、不良反应几 率更低的普拉格雷药用盐已成为本领域尚需解决的一个技术难题。 发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了普拉格雷硫酸氢盐。本发 明所述的普拉格雷硫酸氢盐具有良好的稳定性、 口服吸收性、代谢活性和血小板 凝集抑制作用，毒性低， 因此是一种很有发展前途的用于预防或治疗血栓形成或 栓塞引起的疾病的抗凝药。
本发明提供的普拉格雷硫酸氢盐是具有如下式（II )表示结构的化合物：
Figure imgf000003_0001
( II )
普拉格雷硫酸氢盐具有不对称的手性碳原子， 因而存在具有旋光性的立体异 构体。在本发明的一个实施方案中，普拉格雷硫酸氢盐的各种旋光异构体能够以 各自独立的形式或以任意比例混合的形式存在。其中，普拉格雷硫酸氢盐旋光异 构体可通过用拆分后的原料化合物合成。
普拉格雷硫酸氢盐在空气中放置或在制备过程中， 可能会吸收水形成水合 物。在本发明的一个实施方案中，普拉格雷硫酸氢盐可为普拉格雷硫酸氢盐的水 合物形式。
在本发明的一个实施方案中， 普拉格雷硫酸氢盐的结构参数确证如下-
(1) 表 1-1 普拉格雷硫酸氢盐的 C H N S F元素百分含量 元素 理论值
C 51.05
H 4.50
N 2.98
S 13.63
F 4.04
(2) 表 2-2 普拉格雷硫酸氢盐的 UV谱测定数据
Figure imgf000004_0001
(3) 表 3-1 普拉格雷硫酸氢盐的 IR谱各吸收峰归属
吸收峰 /cm 1 振动类型 基团
3010 c 苯环
2933, 2856 CHa C
1759 酯基
1712 c-o 酮
1614, 1587 1495 苯环
1453, 1373 δ c-ιι CH:i( CH2
1195 V c-o 酯 -
768 苯环 (4) 表 4-1 普拉格雷硫酸氢盐在 DMSO-d6+D20中的 1H-NMR数据
Figure imgf000005_0001
(5 ) 表 4-2 普拉格雷硫酸氢盐在 DMSO-d6+D20中的 13C-NMR数据 (ppm) 序兮 化学位移 s ' 多雄 gHMQC gHMBC
14 201 • 994 C 1. 914
11 167 • 729 C 2. 288
23 160 . 856 C 7. 686， 7. 556633, 7. 495, 7. 437
6 149 . 783 C 2. 288
19 133 . 720 CH 7. 686 7. 563, 7. 437
21 131 950 CH 7. 563 7. 437, 7. 686
20 125 . 874 CH . 7. 437 7. 495, 7. 563
8 124 . 188 C 6. 585
9 123 . 608 . C 3. 054
22 116 806 CH 7. 495 7. 686, 7. 437
18 115 099 C 7. 686, 7. 495
7 111 . 902 CH 6. 585
13 69. 013 CH 6. 102 7. 495
1 64. 844 CH2 4. 075
3 64. 844 C¾ 3. 495
4 21. 597 C¾ 3. 054
12 20. 327 . C 2. 288
15 L9. 598 CH 1. 914
16 12. 961 C¾ 0. 938 1. 914, 1. 151
17 12. 610 CH, 1. 151, 1. 088 1. 914, 0. 938 (6) 表 5-1 普拉格雷硫酸氢盐分子离子峰及归属 （质谱) 样品 归属
分子离子峰 374. 1 [M-HS04+H] + 本发明还提供了一种普拉格雷硫酸氢盐的制备方法。本发明的普拉格雷硫酸 氢盐可 2-乙酰氧基 -5- ( a -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4， 5, 6， 7-四氢噻吩并 [3，2-C]吡啶 （普拉格雷） 与硫酸反应制得：
Figure imgf000006_0001
( I ) ( II )
本发明的普拉格雷硫酸氢盐的制备方法包括以下步骤：
1 )将 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4， 5， 6， 7-四氢噻吩并 [3， 2- C]吡啶溶解于溶剂中；
2)降温至目标反应温度，搅拌下，缓慢滴加浓硫酸或浓硫酸与溶剂混合液; 和
3)继续保温并搅拌至反应完全。
在本发明的一个实施方案中， 步骤 2) 中反应温度为 - 50°C〜30°C， 反应时 间为 10分钟到 24小时。
优选地， 歩骤 2) 中反应温度为 - 35°C〜0°C， 反应时间为 10分钟到 8小时。 更优选地， 步骤 2) 中反应温度为 - 30°C〜- 15°C， 反应时间为 10分钟到 5 小时。
在本发明的一个实施方案中， 普拉格雷与浓硫酸的摩尔比为 1 : 1〜1. 8。 在本发明的一个实施方案中， 歩骤 2)中浓硫酸或浓硫酸与溶剂混合液可被 —次性或多次滴加。
在本发明制备普拉格雷硫酸氢盐方法的歩骤 1 )中的溶剂可为芳香烃、 脂肪 烃、 卤代烃、 酯、 醚、 酮、 醇和腈中的一种或多种， 但不限于这些种溶剂。 所有 可使反应物溶解但不妨碍本发明制备普拉格雷硫酸氢盐的反应的溶剂均可被使 用。
在本发明的一个实施方式中， 步骤 1 ) 中的溶剂可以为苯、 甲苯、 二甲苯、 乙烷、 环己烷、 二氯甲垸、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙醚、 四氢呋喃、 石油醚、 丙 酮、 丁酮、 甲醇、 乙醇、 乙腈和 DMF中的一种或多种。
优选地， 歩骤 1 ) 中的溶剂可以为四氢呋喃、 丙酮、 甲醇、 乙醚和丁酮中的 一种或多种。
更优选地， 步骤 1 ) 中的溶剂可以为丙酮、 乙醚和甲醇中的一种或多种。 反应完成后，可采用常规的方法得到目标产物。在本发明的一个实施方案中 反应结束后有晶体析出， 通过过滤得到产物。
在本发明的另一个实施方案中，反应结束后采用减压蒸馏溶剂， 降温析晶得 到目标产物。
为了进一歩纯化产物， 可采用重结晶或柱层析等方法进行纯化。
在一个实施方式中，得到的目标产物为各种晶型混合的产物。如制备单一晶 型的目标产物， 可在反应完成后， 加入目标单一晶型产物的晶种， 放置析晶。
本发明进一步提供了一种药用组合物 ,其可含有普拉格雷硫酸氢盐或普拉格 雷硫酸氢盐和药用辅料。 其中药用辅料包括赋形剂、 崩解剂、 黏合剂、 润滑剂、 抗氧化剂、包衣剂、着色剂、 芳香剂和表面活性剂等， 但不限于此。所有不影响 普拉格雷硫酸氢盐活性的药用辅料均可使用。
在本发明的一个实施方式中， 本发明的药用组合物可采用常规方法制备。 在本发明的一个实施方案中， 本发明药用组合物的形式可为颗粒剂、 胶囊、 片剂、注射液、输液剂或栓剂等， 但不限于这几种形式。使用时可经口或不经口 给药， 给药量因药物不同而不同， 对成人来说， 每天 1- lOOOmg比较合适。 经口 服给药时， 首先使该化合物与常规的药用辅料混合， 将其制成颗粒剂， 胶囊， 片 剂等形式给药。非经口给药时可以注射液， 输液剂或栓剂等形式给药。制备上述 制剂时， 可使用常规方法制备。
本发明提供了普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物在制备预防或治疗血栓形 成或栓塞所引起疾病的药物中的应用。
本发明提供了普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物对预防或治疗血栓形成或 栓塞所引起疾病的方法，其包括给所需患者施用有效量的普拉格雷硫酸氢盐或其 药用组合物。
有效量是指，普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物的施用量能够使普拉格雷硫 酸氢盐或其药用组合物在患者体内产生所需疗效的剂量。
普拉格雷硫酸氢盐或其药用组合物具有良好的稳定性、 口服吸收性、生物利 用度、代谢活性和血小板凝集抑制作用，且毒性低， 作为药物具有预防和治疗血 栓形成或栓塞引起的疾病的作用， 优选用于血栓形成或栓塞的预防或治疗作用。 上述药物可广泛用于温血动物， 优选用于人。
通过实验证明，灌胃给药后，灌服普拉格雷硫酸氢盐的大鼠出血率显著低于 灌服马来酸普拉格雷的大鼠，这说明服用普拉格雷硫酸氢盐后出血率低，不良反 应小。 通过实验证明， 普拉格雷硫酸氢盐对 ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集 有非常显著的抑制作用，和马来酸普拉格雷比较无显著性差异，表明普拉格雷硫 酸氢盐的药效完全达到了现有技术的效果，甚至在一定程度上优于马来酸普拉格 雷。 另外， 通过实验还可证明， 普拉格雷硫酸氢盐在 beagle犬体内的生物利用 度优于盐酸普拉格雷。 具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅 用于例证的目的，不限制本发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所 做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。对于本发明记载的参考文 献， 在此以引用方式将所述所有文献的全文并入本说明书中。 实施例 1 化合物（ II )2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基）-4, 5， 6， 7- 四氢噻吩并 [3, 2- C]吡啶硫酸氢盐的制备
将精制好的 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基） _4， 5， 6, 7-四氢噻 吩并 [3, 2- C]吡啶 8g溶解在 50ml丙酮中，降温至- 32〜- 28 °C，控制反应温度， 1. 5 小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸 2. 5ml， 滴加完毕继续保温搅拌反应 4小时， 此时 有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的丙酮洗涤滤饼， 将滤饼 60°C真空千燥， 得到白色晶体 8. 2g,收率为 78%。
品体的熔点为： mp： 145-148
晶体的结构确证： ) 表 1-1 普拉格雷硫酸氢盐样品的 C、 H、 N、 S、 F元素百分含量 元 素 样品
理论值
1 2
C 50.82 50.83 51.05
H 4.53 4.48 4.50
N 3.04 3.08 2.98
S 13.87 13.90 13.63
F 3.92 3.89 4.04
(2) 表 2-2 普拉格雷硫酸氢盐样品的 UV谱测定数据
Figure imgf000009_0001
(3 ) 表 3-1 普拉格雷硫酸氢盐样品的 IR谱各吸收峰归属 吸收峰 /cm ' 振动类型 基团
3010 苯环
2933, 2856 c-lt CH3， CH2
1759 c=o 酯基
1712 c=o 酮
1614, 1587, 1495 v 苯环
1453, 1373 Sell c ， c¾
1195 vt-u 酯
768 δ 苯环 (4) 表 4-1 普拉格雷硫酸氢盐样品在 DMSO-d6+D20中的 1H-NMR数据
Figure imgf000010_0001
)表 4-2 普拉格雷硫酸氢盐样品在 DMSO-d6+D20中的 13C-NMR数据 (ppm) 序兮 化学位移 s 多重性 gHMQC gHMBC
14 201. 994 C 1. 914
11 167. 729 C 2. 288
23 160. 856 C 7. 686, 7. 563
6 149. 783 C 2. 288
19 133. 720 CH 7. 686 7. 563 7. 437
21 131. 950 CH 7. 563 7. 437, 7. 686
20 125. 874 CH 7. 437 7. 495, 7. 563
8 124. 188 C 6. 585
9 123. 608 C 3. 054
22 116. 806 CH 7. 495 7. 686, 7. 437
18 115. 099 C + 7. 686, 7. 495
7 111. 902 CH 6. 585
13 69. 013 CH 6. 102 7. 495
1 CH2 4. 075
3 64. 844 CH2 3. 495
4 21. 597 CH2 3. 054
12 20. 327 CH;, 2. 288
15 19. 598 CH 1. 914
16 12. 961 C 0. 938 1. 914, 1. 151
17 12. 610 CH2 1. 151, 1. 088 1. 914, 0. 938
ο (6)表 5-1 普拉格雷硫酸氢盐样品离子峰及归属 （质谱) o 样品 归属
分子离子峰 374.1 . [M-HS04+H] + 实施例 2化合物（ 1 ) 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基） -4, 5， 6, 7 - 四氢噻吩并 [3， 2- C]吡啶硫酸氢盐的制备
将 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基）-4, 5, 6, 7-四氢噻吩并 [3， 2 - C] 吡啶 8g溶解在 50ml丙酮中，降温至 -14 - 16Ό，控制反应温度，搅拌下将 2.5ml 浓硫酸和 30inl 丙酮的混合液分两次滴加， 10分钟内滴加 18nil， 保温搅拌 1.5 小时，再在 1小时内滴加剩佘的硫酸液，保温搅拌 3小时，过滤得到析出的晶体， 用冰冻的丙酮洗涤滤饼， 将滤饼 60Ό真空干燥， 得到白色晶体 7.6g,收率为 72.3%
晶体的熔点为： mp： 148-155
品体的结构确证-
(1) 表 1-1 硫酸氢普拉格雷样品的。、 H、 N、 S、 F元素百分含量 元素 样品
理论值
1 2
C 50.93 51.02 51.05
H 4.50 4.49 4.50
N 3.01 3.02 2.98
S 13.68 13.65 13.63
F 4.04 4.02 4.04
(2)表 2-2 硫 i愛氢普拉格雷样品的 UV谱测定数据
溶剂 /皿 ε / L · mol"1 · cm"1 峰归属
212 3.9X103 取代苯环的 带 水
259 1.5X103 取代苯环的 Β带
213 4.0X103 取代苯环的 带 213 1.2X10:' 取代苯环的 Β带
214 4. X10:! 取代苯环的 带.1 mol/L NaOH
259 1.3Χ10:ί 取代苯环的 Β带 214 4 8X 10: 取代苯环的 E2带 醇
259 1. 2X 10: 取代苯环的 B带
(3) 表 3-1 硫酸氢普拉格雷样品的 IR谱各吸收峰归属 吸收峰 /cm'1 振动类型 基团
3010 V C-!I 苯环
2936, 2858 C-II CHs， CH2
1760 C.(I 酯基
1712 V c-o 酮
1614, 1588, 1495 ' v c=c 苯环
1453, 1375 δ c-ιι c ， c
1196 酯
768 δ (Ml 苯环
(4) 表 4-1 硫酸氢普拉格雷样品在 DMSO-d6+D20中的 1H-NMR数据
Figure imgf000012_0001
) 表 4-2 硫酸氢普拉格雷样品在 DMSO-d6+D20中的 13C-NMR数据 (ppm) 序号 化学位移 δ 多望性 gHMQC gHMBC '
14 201. 996 C 1. 914
11 167. 729 C 2. 288
23 160. 858 C 7. 686, 7. 563, 7. 495, 7. 437
6 149. 784 C 2. 288
19 133. 722 CH 7. 686 7. 563， 7. 437
21 131. 952 CH 7. 563 7. 437, 7. 686
Figure imgf000013_0001
( 6) 表 5-1 硫酸氢普拉格雷样品的分子离子峰及归属 （质谱) 样品 归属
分子离子峰 374. 1 [M-HS0,+H] + 实施例 3化合物（ II ) 2 -乙酰氧基- 5-（ α -环丙基羰基 -2 -氟苄基)- 4， 5， 6, 7- 四氢噻吩并 [3, 2- C]吡啶硫酸氢盐的制备
将精制好的 2-乙酰氧基 -5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4, 5, 6, 7-四氢噻 吩并 [3, 2- C]吡啶 8g溶解在 100ml乙醚中， 降蕰至 -48〜- 30°C ,控制反应温度， 2 小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸 2. 6ral， 滴加完毕继续保温搅拌反应 1. 5小时， 此 时有大量晶体析出， 当不再有晶体析出时停止反应， 过滤， 用冰冻的乙醚洗涤滤 饼， 将滤饼 20Ό真空干燥， 得到白色晶体 7. 4g，收率为 70. 4%。
实施例 4化合物（ II )2-乙酰氧基 -5- ( α -环丙基羰基 -2_氟苄基 )-4, 5， 6， 7_ 四氢噻吩并 [3, 2- C]吡啶硫酸氢盐的制备
将精制好的 2 乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4， 5， 6， 7-四氢噻 吩并 [3, 2- C]吡啶 8g溶解在 100ml乙醚中，降温至 -35〜- 5 °C，控制反应温度， 1. 5 小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸 2. 6ml， 滴加完毕继续保温搅拌反应 2小时， 此时 有大量晶体析出，当不再有晶体析出时停止反应，过滤，用冰冻的乙醚洗涤滤饼， 将滤饼 20°C真空干燥， 得到白色晶体 6. 9g，收率为 65. 6X%。
实施例 5化合物（ II )2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基 )-4, 5， 6， 7- 四氢噻吩并 [3, 2- C]吡啶硫酸氢盐的制备 将精制好的 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4， 5, 6， 7-四氢噻 吩并 [3, 2- C]吡啶 8g溶解在 100ml乙醚中， 降温至 - 15〜0°C， 控制反应温度， 1 小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸 2. 6ml， 滴加完毕继续保温搅拌反应 0. 5小时， 此 时有晶体析出， 当不再有晶体析出时停止反应， 过滤， 用冰冻的乙醚洗涤滤饼， 将滤饼 2(TC真空干燥， 得到白色晶体 5. 6g，收率为 53. 3%。
实施例 6化合物（ II )2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基）-4， 5, 6, 7 - 四氢噻吩并 [3, 2-C]吡啶硫酸氢盐的制备
将精制好的 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4， 5， 6, 7-四氢噻 吩并 [3， 2- C]吡啶 8g溶解在 50ml丙酮中， 降温至 -45〜- 4(TC， 控制反应温度， 1 小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸 2. 6ml和 30ml丙酮的混合液， 滴加完毕继续保温 搅拌反应 2小时， 此时有大量晶体析出， 当不再有晶体析出时停止反应， 过滤， 用冰冻的丙酮洗涤滤饼， 将滤饼 60°C真空干燥， 得到白色晶体 8. lg，收率为 76. 1%。
实施例 7化合物（ II ) 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基）-4， 5， 6, 7- 四氢噻吩并 [3, 2- C]吡啶硫酸氢盐的制备
将精制好的 2-乙酰氧基 -5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4， 5， 6, 7-四氢噻 吩并 [3， 2- C]吡啶 8g溶解在 50ml丙酮中，降温至 -35〜- 1(TC，控制反应温度， 1. 5 小时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸 2. 6ml和 30ml丙酮的混合液， 滴加完毕继续保温 搅拌反应 2小时， 此时有大量晶体析出， 当不再有晶体析出时停止反应， 过滤， 用冰冻的丙酮洗涤滤饼， 将滤饼 60 °C真空干燥， 得到白色晶体 7. 7g，收率为 73. 3%。
实施例 8化合物（ II ) 2-乙酰氧基- 5- ( α -环丙基羰基 -2-氟苄基）-4， 5, 6, 7- 四氢噻吩并 [3, 2-C]吡啶硫酸氢盐的制备
将精制好的 2-乙酰氧基 -5- ( α -环丙基羰基- 2-氟苄基） -4, 5, 6, 7-四氢噻 吩并 [3, 2-C]吡啶 8g溶解在 50ml丙酮中， 降温至 0〜15°C， 控制反应温度， 1小 时内搅拌下缓慢滴加浓硫酸 2. 6ml和 30ml丙酮的混合液， 滴加完毕继续保温搅 拌反应 2小时， 此时有大量晶体析出， 当不再有晶体析出时停止反应， 过滤， 用 冰冻的丙酮洗涤滤饼，将滤饼 60°C真空干燥，得到白色晶体 6. 8g，收率为 64. 9%。 实施例 9普拉格雷硫酸氢盐生物利用度的测定
健康雄性比格犬 6只， 年龄 7个月左右， 体重无统计学差异， 实验前正常 饲养 2周且未服任何药物。 将 6只比格犬随机分成普拉格雷硫酸氢盐组、 盐 酸普拉格雷组， 每组 3只。 按照专利 CN1214031试验例 1公开的测定方法， 测 定给药后各组犬的血浆中 S-甲基体的药动学参数 （两组的给药剂量均为 10mg/kg)。
试验结果显示，普拉格雷硫酸氢盐组与盐酸普拉格雷组相比，具有显著性差 异， 说明普拉格雷硫酸氢盐在 beagle犬体内的生物利用度优于盐酸普拉格雷。
表 1 beagle犬给药后的血浆中 S-甲基体的药动学参数 组别 n AUC ( μ g'min/ml ) Cmax ( g/ml ) 盐酸普拉格雷组 3 63. 7± 11· 0 0. 98 ±0. 09 普拉格雷硫酸氢盐 4 82. 3 ±7. 6* 1. 21 ±0. 13*
组
与盐酸普拉格雷组相比， *Ρ<0. 05 实施例 10普拉格雷硫酸氢盐对大鼠血小板聚集的抑制作用
1.分组与给药
取 SD大鼠 30只， 雄性， 重量 200-300g， 鲁南制药实验动物中心提供， 随 机分 5组， 每组 10只， 预养一周。赋形剂组（相同体积的生理盐水）、 马来酸普 拉格雷组 （10mg/kg)、 普拉格雷硫酸氢盐组 （10mg/kg)， 灌胃给药， 每日一次， 共 7天。
2.指标测定
2.1抗血小板聚集作用的测定
动物经上述给药 2天后， 隔夜禁食， 于次 FI给药 1小时候后， 用乌拉坦腹腔 注射麻醉后剖腹分离腹主动脉，插入聚乙烯管取血 5ml于试管内（管内按抗凝剂 和血 1 : 9预置 3.8%枸橼酸钠溶液 0.5ml)， 将全血按 1000转 /分离心 4min， 取富 血小板血浆（PRP) lmL再将余液按 3000转 /分离心 8min,取贫血小板血浆（PPP) lml, 分置两塑料试管内。 调剂后恒温（37±0.1 ) V。 用 ADP (30ul/管）和胶 原 （30ul/管） 做聚集诱导剂， 测定最大聚集强度， 并计算其抑制率。 聚集抑制率 赋形剂组聚集强度一试验组聚集强度) /赋形剂组聚集强度 X 100%
2.2出血率的测定
测定完聚集抑制率后处死大鼠， 解剖， 借助放大镜观察胃粘膜充血、 水肿、
出血情况， 有胃粘膜充血、水肿、 出血现象的大鼠， 记入相应的实验组胃粘膜出
血例。
3.试验结果
由表 2可以看出， 普拉格雷硫酸氢盐对 ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集
非常显著的抑制作用，和马来酸普拉格雷比较无显著性差异，表明普拉格雷硫酸
氢盐的药效完全达到了现有技术的效果， 甚至优于马来酸普拉格雷。
由表 3可以看出，灌胃给药后，普拉格雷硫酸氢盐组的出血率显著低于马来
酸普拉格雷组， 这说明口服普拉格雷硫酸氢盐后出血率低， 不良反应小。
表 2硫酸普拉格雷对 ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用
ADP 胶原
组别 η
聚集强度 （％) 抑制率 （％) 聚集强度 （％) 抑制率 （％) 赋形剂组 10 0.637±0. 103 0. 753 ±0. 117
马来酸普拉格雷组 10 0. 352±0. 089** 45·2± 12· 8 0. 394±0. 070** 47.9± 12· 0 普拉格雷硫酸氢盐 0. 336±0. 075** 48.5 ± 10. 6 0. 346±0. 083** 54.3 ± 13. 5
10
组
与对照组比较， ρ<0.01 ; 表 3普拉格雷硫酸氢盐对大鼠出血率的影响
组别 n 出血例 出血率 （％)
赋形剂组 10 0 0
马來酸普拉格雷组 10 5 50
普拉格雷硫酸氢盐
10 1 10
组 实施例 11普拉格雷硫酸氢盐片剂的制备
普拉格雷硫酸氢盐 10g
预胶化淀粉 1500 75g
微晶纤维素 102 20g
硬脂酸镁 lg
制备工艺： 上述原料过 100目筛， 处方量称取原辅料， 混合均勾， 直接压 片， 即得。
实施例 12普拉格雷硫酸氢盐片剂的制备
普拉格雷硫酸氢盐 10g
羧甲基淀粉钠 10g
乳糖 80 80g
硬脂酸镁 lg
制备工艺：上述原料过 100目筛，处方量称取原辅料，混合均勾，直接压片， 即得。
实施例 13普拉格雷硫酸氢盐胶囊的制备
普拉格雷硫酸氢盐 25g
微晶纤维素 120g
β -环糊精 20g
微分硅胶 2g
制备工艺： 先将普拉格雷硫酸氢盐和 6 -环糊精放入研钵中研磨混合均勾， 依次加入微晶纤维素、 微分硅胶混合均匀， 装填胶囊壳， 即得'

Claims

权利要求书
1. 普拉格雷硫酸氢盐， 其由下式 （II )表示:
Figure imgf000018_0001
( II )
所述普拉格雷硫酸氢盐为单一旋光异构体或以任意比例混合的各旋光异构 体的混合物、 或普拉格雷硫酸氢盐的水合物。
2. 一种普拉格雷硫酸氢盐的制备方法， 其特征在于包括以下步骤：
1) 将普拉格雷溶解于溶剂中；
2) 搅拌降温至目标反应温度， 在搅拌条件下， 缓慢滴加浓硫酸或浓硫 酸与溶剂的混合液； 和
3) 继续保温并搅拌至反应完全。
3. 如权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 2)步骤中反应温度为- 50°C〜 30Ό， 反应时间需要 10分钟〜 24小时。
4. 如权利要求 3所述的方法， 其特征在于， 2)步骤中反应温度为- 35°C〜 0Γ , 反应时间需要 10分钟〜 8小时。
5. 如权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 2)步骤中反应温度为- 3(TC〜 - 15°C， 反应时间需要 10分钟〜 5小时。
6. 如权利要求 2所述的方法，其特征在于普拉格雷与浓硫酸的摩尔比为 1 : 1〜1. 8。
7. 如权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 1 )步骤中所述溶剂选自苯、 甲苯、 二甲苯、 乙烷、 环己垸、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙醚、 四氢呋 喃、 石油醚、 丙酮、 丁酮、 甲醇、 乙醇、 乙腈和 DMF中的一种或多种。
8. 如权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 1 )步骤中所述溶剂选自四氢 呋喃、 丙酮、 甲醇、 乙醚和丁酮中的一种或多种。
9. 如权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 1 )步骤中所述溶剂选自丙酮、 乙'醚和甲醇中的一种或多种。
10.如权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 在 2)步骤中， 一次或分次滴 加所述浓硫酸或浓硫酸与溶剂的混合液。
11.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求 1所述的普拉格雷硫酸氢盐 或普拉格雷硫酸氢盐和药用辅料。
12.如权利要求 11所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的形 式为颗粒剂、 胶囊、 片剂、 注射剂或栓剂。
13.权利要求 1所述的普拉格雷硫酸氢盐在制备用于预防或治疗血栓形成或 栓塞引起的疾病的药物中的应用。
14.权利要求 1所述的普拉格雷硫酸氢盐用于预防或治疗血栓形成或栓塞引 起的疾病的方法， 其包括向所需患者施用有效量的普拉格雷硫酸氢盐。
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