TWI549744B - 血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及中空絲膜模組 - Google Patents

血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及中空絲膜模組 Download PDF

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Description

血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及中空絲膜模組
本發明係關於血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及中空絲膜模組。
為了製造輸血或血液製劑所使用的捐血，可大致分為全血捐血與成分捐血。藉由將捐血所採取到的血液等的成分物理分離，可製造出各種血液製劑。例如由全血捐血所採取到的血液可製造出全血製劑、濃厚紅血球製劑、洗淨紅血球製劑、原料血漿製劑及血漿分劃製劑；由成分捐血所採取到的特定血液成分可製造出血小板製劑及血漿分劃製劑。
血液製劑的其中一種的血小板製劑，已被認為非溶血性輸血副作用的出現頻率很高(非專利文獻1)，其中，關於蕁麻疹、發癢或嚴重的過敏性休克這些副作用，推測其原因與血小板製劑中所含有的蛋白質(血漿)有關，因此必須除去血小板製劑中所含有的蛋白質(非專利文獻2)。另外同樣地，在紅血球製劑之中也會發生非溶血性輸血副作用的現象，因此在進行紅血球製劑時也必須除去蛋白質。
除去紅血球製劑或血小板製劑等的血液製劑中所含有的蛋白質的代表性的方法，可列舉膜分離法與離心分離法。膜分離法已有使用於紅血球與蛋白質的分離(專利文獻1及2)等實績，也正在開發不易發生阻塞或污垢的膜(專利文獻3)這樣的改良技術。另一方面，也有文獻指摘離心分離法容易使紅血球溶血或血小板活性化(非專利文獻3)，而負責日本國內的捐血的日本紅十字會是藉由離心分離法來製造血小板製劑，而使離心分離法確立了主要的地位。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開昭62-290469號公報
[專利文獻2]日本特開昭54-15476號公報
[專利文獻3]日本特開昭61-238834號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]血液事業、2001年、第23卷、第4號、p.647-654
[非專利文獻2]Japanese Journal of Transfusion Medicine、2001年、第47卷、第5號、p.777-782
[非專利文獻3]Japanese Journal of Transfusion and Cell Therapy、2009年、第55卷、第6號、p.698-704
然而，離心分離法容易因為離心力而造成紅血球的溶血、或血小板的活性化或凝集，不僅如此，蛋白質的除去也並不充分，甚至還需伴隨繁雜的操作，像是必須以人工作業進行上清液(蛋白質部分)的分離。另一方面，血小板製劑的血小板濃度為全血的3倍以上，而為血小板彼此極容易凝集的血液製劑。在以往的膜分離法之中，血小板的活性化或凝集會因血小板與膜的接觸而發生，因此現況上需要一種新的手段，用以淨化血小板製劑。甚至，以離心分離法也會發生紅血球的溶血，因此不僅是血小板製劑，血液製劑在藉由膜分離法進行分離時，也需要新的手段。
於是，本發明之目的係在於提供一種血液製劑淨化用的中空絲膜，其係可除去紅血球製劑及血小板製劑中所含有的蛋白質，以良好的效率得到安全性高的血液製劑；以及血液製劑淨化用的中空絲膜模組。
本發明提供以下(1)至(12)所記載的血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及中空絲膜模組。
(1)一種血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜，其係在血液製劑所接觸到的表面上具有親水性高分子，上述親水性高分子的存在率為40~60質量%，上述表面的開孔率為8~30%。
(2)如上述(1)所記載之聚碸系中空絲膜，其中透水性能為20mL/hr/Pa/m2以上。
(3)如上述(1)或(2)所記載之聚碸系中空絲膜，其中 上述表面的孔的正圓度為1以下。
(4)如上述(1)至(3)中任一項所記載之聚碸系中空絲膜，其係血小板製劑淨化用。
(5)如上述(1)至(4)中任一項所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述表面的來自酯基的碳的存在率為0.1~10原子數%。
(6)如上述(1)至(5)中任一項所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述表面為內表面。
(7)如上述(1)至(6)中任一項所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述表面側的空隙長X大於上述表面的相反表面側的空隙長Y。
(8)如上述(7)所記載之聚碸系中空絲膜，其中將上述空隙長X除以上述空隙長Y之值為1.1以上。
(9)如上述(7)或(8)所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述空隙長X為0.1~4.0μm。
(10)一種血液製劑淨化用的中空絲膜模組，其係具備如上述(1)至(9)所記載之聚碸系中空絲膜。
(11)如上述(10)所記載的中空絲膜模組，其中將端面長除以流路剖面積之值為50以上且低於200。
(12)如上述(10)或(11)所記載的中空絲膜模組，其中將血液製劑之處理量除以中空絲膜的血液製劑所接觸到的表面的表面積之值為0.05~0.3。
此外，本發明還提供如以下(13)至(23)所記載的血小板製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及血小板製劑淨化用的中空絲膜模組。
(13)一種血小板製劑淨化用的聚碸系中空絲膜，其係在血小板製劑所接觸到的表面上具有親水性高分子，上述親水性高分子的存在率為40~60質量%，上述表面的開孔率為8~30%。
(14)如上述(13)所記載之聚碸系中空絲膜，其中透水性能為20mL/hr/Pa/m2以上。
(15)如上述(13)或(14)所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述表面的孔的正圓度為1以下。
(16)如上述(13)至(15)中任一項所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述表面的來自酯基的碳的存在率為0.1~10原子數%。
(17)如上述(13)至(16)中任一項所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述表面為內表面。
(18)如上述(13)至(17)中任一項所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述表面側的空隙長X大於上述表面之相反表面側的空隙長Y。
(19)如上述(18)所記載之聚碸系中空絲膜，其中將上述空隙長X除以上述空隙長Y之值為1.1以上。
(20)如上述(18)或(19)所記載之聚碸系中空絲膜，其中上述空隙長X為0.1~4.0μm。
(21)一種血小板製劑淨化用的中空絲膜模組，其係具備如上述(13)至(20)所記載之聚碸系中空絲膜。
(22)如上述(21)所記載的中空絲膜模組，其中將端面長除以流路剖面積之值為50以上且低於200。
(23)如上述(21)或(22)所記載的中空絲膜模組，其中 將血小板製劑之處理量除以中空絲膜的血小板製劑所接觸到的表面的表面積之值為0.05~0.3。
本發明的血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜可抑制血小板的活性化，同時可除去血小板製劑中所含有的蛋白質，若使用作為血小板製劑淨化用的中空絲膜模組，則可確保高安全性，同時能夠以良好的效率淨化血小板製劑。進一步而言，本發明的血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜，尤其是具有抑制紅血球的溶血，同時除去紅血球製劑中的蛋白質的機能，若使用作為紅血球製劑淨化用的中空絲膜模組，則可確保高安全性，同時能夠以良好的效率淨化紅血球製劑。
11、12、21、22‧‧‧直線
第1圖係聚碸系中空絲膜的表面的孔的電子顯微鏡照片(10000倍)。
第2圖係與聚碸系中空絲膜的長邊方向垂直的剖面的電子顯微鏡照片。
第3圖係在與聚碸系中空絲膜的長邊方向垂直的剖面的內表面側的電子顯微鏡照片(5000倍)。
第4圖係在與聚碸系中空絲膜的長邊方向垂直的剖面的外表面側的電子顯微鏡照片(5000倍)。
第5圖係聚碸系中空絲膜的表面的孔(原纖維構造)之電子顯微鏡照片(10000倍)。
[實施發明之形態]
本發明的血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜，其特徵為：在血液製劑所接觸到的表面上具有親水性高分子，上述表面的親水性高分子的存在率為40~60質量%，上述表面的開孔率為8~30%。
「血液製劑」是指以人體血液作為原料而製劑化的液體，在本發明中，是指去除白血球並殘留血球成分者。例如，相對於在捐血時進行全血捐血的全血製劑而言，去除白血球的「紅血球製劑」、或在成分捐血時採取到的「血小板製劑」亦包括在此「血液製劑」。
「血小板製劑」，是指含有血小板與蛋白質的液體。可列舉例如由全血除去紅血球及白血球的血液製劑、由該血液製劑進一步除去蛋白質的取代血小板製劑或洗淨血小板製劑或該等的稀釋液或混合液。另外還可添加鎂離子、鈉離子或鈣離子等的金屬鹽，亦可添加檸檬酸、乙二胺四醋酸或肝素等的抗凝固劑。通常的血小板製劑的蛋白質濃度為約50~60mg/mL，而由其除去60~70質量%的蛋白質使蛋白質濃度減低至約10mg/mL者稱為取代血小板製劑，將除去90質量%以上的蛋白質使蛋白質濃度減低至6mg/mL以下者稱為洗淨血小板製劑。
「紅血球製劑」，是指血液中的紅血球體積為30體積%以上的液體，而且白血球與血小板為5體積%以下的液體。另外還可添加檸檬酸鈉、檸檬酸水合物、葡萄糖、氯化鈉、腺嘌呤、磷酸二氫鈉等的抗凝固劑。 使該製劑減低蛋白質濃度而成的物品亦可使用作為洗淨紅血球製劑。
此外，「血液製劑所接觸到的表面」在用以淨化血液製劑的過濾的方式為外壓式過濾時，則是指構成聚碸系中空絲膜的中空絲的外表面，若為內壓式過濾，則是指構成聚碸系中空絲膜的中空絲的內表面。此處的外壓式過濾，是指由中空絲的外側供給血液製劑，由中空絲的內側得到濾液的過濾方式。另一方面，內壓式過濾，是指由中空絲的內側供給血液製劑，由中空絲的外側得到濾液的過濾方式。
外壓式過濾，其血液製劑所接觸到的表面的面積大、過濾效率良好。另一方面，內壓式過濾會有血液製劑不易發生短路(short pass)或偏流這樣的優點，而使用本發明之聚碸系中空絲膜的血液製劑的淨化，係以內壓式過濾為佳。亦即，血液製劑所接觸到的表面係以中空絲膜的內表面為佳。
「親水性高分子」，是指水溶性高分子，或即使是非水溶性，可藉由靜電交互作用或氫鍵而與水分子進行交互作用的高分子。此處的水溶性高分子，是指在25℃的純水中，以1000ppm以上的比例溶解的高分子，可列舉例如聚乙二醇或聚丙二醇等的聚伸烷二醇類、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮(以下，「PVP」)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基己內醯胺、甲基丙烯酸羥乙酯或甲基丙烯酸甲酯等的非離子性親水性高分子或硫酸葡聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯亞胺或聚烯丙基胺等的離子性親水性 高分子。
血液製劑所接觸到的表面的親水性高分子的存在率必須為40~60質量%，而以40~55質量%為佳。若親水性高分子的存在率過低，則血小板附著於中空絲膜表面，而發生血小板凝集或活性化或血小板回收率降低等問題。另外，在紅血球的情況，會發生紅血球溶血、回收率降低等問題。另一方面，若親水性高分子的存在率過高，則親水性高分子會溶離，不僅如此，還可能會導致血小板的活性化及蛋白質的變性。
中空絲膜表面的親水性高分子的存在率，可藉由X射線電子分光法(以下，「ESCA」)將測定角定為90°來進行測定，調查由中空絲膜表面算起約10nm的深度為止的元素的存在比率來計算。較具體而言，可藉由以下的方法測定及計算。
將以單刃將中空絲膜切削成半圓筒狀，並以超純水淋洗，然後在室溫、0.5Torr下乾燥10小時而成的物品作為測定樣品。將樣品設置於裝置上，調整偵測器相對於X射線入射角的角度，將測定角定為90°，進行測定。由所得到的C1s、N1s及S2p各光譜的面積強度以及裝置附屬的相對感度係數，求得碳原子、氮原子及硫原子的存在比率。
此處，例如在血液製劑所接觸到的表面的親水性高分子為PVP的情況，可藉由以下的式1，計算出表面的PVP的存在率。
表面的PVP的存在率(質量%)=[N×111/(N×111+S× 442)]×100%．．．式1
N：氮原子的存在比率
S：硫原子的存在比率
111：PVP的重覆單元之分子量
442：聚碸系聚合物的重覆單元之分子量
關於血小板附著在中空絲膜表面的機制，存在兩個路徑。第1路徑為血小板接觸到中空絲膜表面同時受到活性化而附著的路徑。第2路徑為血液凝固所相關的血纖維蛋白原等蛋白質附著在膜上，使血小板活性化而誘發血小板的附著的路徑。因此為了抑制血小板附著在中空絲膜表面，必須防止血小板接近中空絲膜表面以及血纖維蛋白原等的蛋白質附著在中空絲膜表面。
關於防止血小板接近中空絲膜表面的手段，有效的方式是在中空絲膜表面形成由親水性高分子所產生的擴散層。藉由此擴散層所產生的排除體積效果，血小板無法接近中空絲膜表面。
溶血是指紅血球的細胞膜因為物理或化學、生物學的等各種因素而受到損傷，原形質漏出細胞外，造成紅血球死亡的現象。物理的因素可列舉壓力、離心力等機械應力。在離心分離的過程暴露於過度的離心力等亦為其中一個因素。另外，生物學的主要因素已知有因為抗體或補體造成的溶血。若藉由對於紅血球的抗體發生結合、或藉由其他的活性化機構，補體活性化的訊號開始傳達，則補體的各成分會依序受到活性化，藉由級聯反應，最終形成貫通細胞膜的孔道般的蛋白質複合 體，細胞膜開孔，而發生溶血。
關於防止溶血的手段，有效的方式是藉由防止上述壓力或離心力等的機械應力，以及藉由在中空絲表面形成由親水性高分子所產生的擴散層，與紅血球的抗體發生結合，而防止級聯反應。
藉由形成上述擴散層，亦可防止血纖維蛋白原等的蛋白質附著在中空絲膜表面。然而，若擴散層的親水性過強，則血纖維蛋白原等的蛋白質的附著抑制效果會降低。可推測因為蛋白質的周圍的鍵結水被捕捉在擴散層，而引起了蛋白質的構造變化，而造成附著在中空絲膜表面。此處的鍵結水，是指存在於蛋白質的周圍，因為氫鍵使得運動性受束縛的水。鍵結水被認為可使蛋白質的構造安定化。
由以上所述的理由看來，宜為親水性高分子例如乙烯基己內醯胺、丙二醇、醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥乙酯或甲基丙烯酸甲酯等的具有些微疏水性的單元的非水溶性高分子，以具有酯基的高分子為較佳，以醋酸乙烯酯或丙烯酸甲酯等的具有側鏈型酯基的高分子為更佳。醋酸乙烯酯或丙烯酸甲酯等的側鏈型酯基，其親水性為適度，因此推測不會捕捉鍵結水。另一方面，像是即使具有酯基，疏水性也很強的聚對苯二甲酸乙二酯這樣的高分子為不佳。
乙烯基己內醯胺、丙二醇、醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥乙酯或甲基丙烯酸甲酯等單元的同元聚合物由於不易形成膨潤的擴散層，因此以這些單元與乙烯基 吡咯烷酮、乙二醇或乙烯醇單元的共聚合物作為親水性高分子為佳，水溶性與疏水性的平衡良好，以乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚合物、乙烯基吡咯烷酮與甲基丙烯酸甲酯的共聚合物、乙二醇與醋酸乙烯酯的共聚合物或乙二醇與甲基丙烯酸甲酯的共聚合物作為親水性高分子為較佳。
為了使一個分子中的親水性與疏水性適當地平衡，係以隨機共聚合物或交互共聚合物為佳。在這些共聚合物具有酯基的情況，酯基單元的莫耳比係以0.3~0.7為佳。
血液製劑所接觸到的表面的來自酯基的碳的存在率，係藉由ESCA並將測定角定為90°來進行測定，可藉由從由中空絲膜表面算起約10nm的深度為止的C1s的峰全體分割出來自酯基的成分的峰來計算。較具體而言，可藉由從構成C1s的主要來自CHx、C-C、C=C及C-S之成分、主要來自C-O及C-N之成分、來自π-π*衛星的成分、來自C=O的成分及來自酯基的成分這5個成分的峰全體，分割出來自酯基的成分的峰，而求得來自酯基的成分相對於C1s的峰全體的面積的峰面積比(以下稱為「酯基所產生的峰面積比」)來計算。此外，來自酯基的成分的峰會出現在從來自CHx等的成分的主峰(285eV附近)算起+4.0~4.2eV。將C1s的碳量(原子數%)乘以酯基所產生的峰面積比(在3處進行測定，計算出其平均值(將小數第一位四捨五入)；在酯基所產生的峰面積比為0.4%以下的情況，視為偵測極限以下)之值，定為血液製劑所接觸到 的表面的來自酯基的碳的存在率。來自酯基的碳的存在率係以0.1~10原子數%以上為佳，0.5~5原子數%以上為較佳，0.5~1原子數%以上為更佳。
親水性高分子的重量平均分子量係以5000~1500000為佳，以10000~1000000為較佳。為了使親水性高分子保持在中空絲膜表面，交聯點多，亦即重量平均分子量大是有利的。然而，若重量平均分子量過高，則因為高黏性或膠體化，中空絲膜表面為均勻的狀態，而難以保持在膜表面，或無法形成膨潤的擴散層。另一方面，若重量平均分子量過低，則可能會導致其溶離。
親水性高分子可使用單一的重量平均分子量的物品，或可將多種重量平均分子量不同的物品混合使用。另外還可使用，將市售的製品純化，使重量平均分子量分布銳化而成的物品。
在親水性高分子為PVP的情況，係以所謂的K15~K120為佳。為了提升親水性，PVP的重量平均分子量係以10000以上為佳，40000以上為較佳。PVP係使N-乙烯基吡咯烷酮進行乙烯基聚合的水溶性高分子，例如商品名為Luvitec(BASF)、Plasdone(ISP)、Pitts call(第一工業製藥)的各種分子量的製品正在市面販售。
PVP與醋酸乙烯酯的共聚合物，已有重量比率為(7/3)、(6/4)、(5/5)或(3/7)等的物品正在市面販售，而以使用重量比率為6/4的Kollidon VA64、或VA73、VA55、VA37或PVC55(BASF)等為佳。
血液製劑所接觸到的表面的開孔率必須為8 ~30%，而以10~20%為佳。若開孔率高，則可減少與血液製劑接觸的中空絲膜的面積，可提高血液製劑的供給流量或過濾量。另一方面，若開孔率過高，則中空絲膜表面的凹凸變大，對紅血球或血小板的刺激也變大，也可能會降低中空絲膜的強度。
從作為分離對象的人體血小板的大小為3~4μm、人體紅血球的大小為7~8μm的觀點看來，血液製劑所接觸到的表面的孔的平均孔徑係以2μm以下為佳，以1μm以下為較佳。上述的平均孔徑與人體血小板相比為同等或較大的情況，亦即在上述的平均孔徑為3~4μm以上的情況，血小板會進入孔中，而因為阻塞造成過濾效率降低，不僅如此，還可能會導致血小板的活性化。施加高壓雖然可除去阻塞，然而以如此方式還是可能會導致血小板的活性化。另外，在上述的平均孔徑與人體紅血球相比為同等或較大的情況，亦即，上述的平均孔徑為7~8μm以上的情況，紅血球會進入孔中而因為阻塞造成過濾效率降低，不僅如此，施加高壓而將阻塞除去則可能會導致溶血。
另一方面，若上述的平均孔徑為2μm以下，則在中空絲膜表面積層有所謂濾餅層的血小板層，過濾效率會暫時降低。然而，濾餅層的阻塞力弱，藉由施加低壓力所產生的剪力，能夠不使血小板活性化或使紅血球溶血而剝離。
血液製劑所接觸到的表面的開孔率、及血液製劑所接觸到的表面的孔的平均孔徑，可藉由以下的方 法測定及計算。首先，以掃描式電子顯微鏡拍攝血液製劑所接觸到的表面的1000倍影像。接下來，以Matrox Inspector 2.2(Matrox Electronic Systems Ltd.)進行影像處理，使孔的部分成為白色，其他部分反轉成黑色，求得白色孔的個數(以下稱為「總開孔數」)及白色孔的部分的畫素數之總和(以下稱為「總開孔面積」)，藉由以下的式2及式3計算出每個影像的開孔率及平均孔徑。分別對於5根中空絲膜，在隨機的10處重覆這些測定作業，合計50次，將合計50個影像的平均值定為「血液製劑所接觸到的表面的開孔率」。此外，上述1000倍影像的拍攝條件如以下所述。
影像尺寸：655×740畫素
影像解像度：0.140845μm/畫素
影像面積S：9615.2μm2(縱92.3μm×橫104.2μm矩形)
開孔率(%)=總開孔面積/影像尺寸×100%．．．式2
平均孔徑(μm)=總開孔數×(總開孔面積/π)0.5．．．式3
血液製劑所接觸到的表面的孔的形狀係以接近正圓為佳，正圓度為1以下為較佳，正圓度為0.6以下為更佳。血液製劑所接觸到的表面的孔的正圓度可藉由以下的方法測定及算出。首先，以掃描式電子顯微鏡將血液製劑所接觸到的表面放大10000倍進行觀察，將此孔的輪廓以同心的幾何學的圓包夾時，在同心圓的間隔成為最小的情況，求得2圓的半徑之差。對於10個孔重覆此測定作業，將其平均值定為正圓度。將觀察內表面的孔的形狀的電子顯微鏡照片的一個例子表示於第1圖。
為了保持中空絲膜的強度，同時縮小中空絲膜與血液製劑的接觸面積，血液製劑所接觸到的表面側的空隙長係以相反的表面側的空隙長的1.1倍以上為佳，2倍以上為較佳。空隙長為聚合物骨架間的距離的指標。
空隙長可藉由以下的方法來作測定。首先，以電子顯微鏡分別對與中空絲膜的長邊方向垂直的剖面的內表面側及外表面側放大5000倍進行觀察。分別將與中空絲膜的長邊方向垂直的剖面的電子顯微鏡照片表示於第1圖、放大5000倍的內表面側的電子顯微鏡照片表示於第2圖、放大5000倍的外表面側的電子顯微鏡照片表示於第3圖。接下來，如第2圖及第3圖所示般，中空絲膜表面劃出直線11及直線21。另外劃出直線12及22，使其與直線11(或直線21)平行且位於由直線11(或直線21)往中空絲膜的內側算起3μm的距離。任意選擇10個與直線21(或22)接觸的空隙，分別對於內表面側及外表面側測定其中最大的空隙長度。對於不同的剖面重覆進行同樣的測定合計10次，分別將內表面側及外表面側的平均值定為內表面側的空隙長及外表面側的空隙長。
血液製劑所接觸到的表面側的空隙的空隙長係以0.1~4.0μm為佳，0.2~3.0μm為較佳。若空隙長過小，則中空絲膜表面附近的血小板或紅血球的滯留時間變長，血小板或紅血球會活性化。另一方面，若空隙長過大，則血小板或紅血球可能會通過中空絲膜而洩漏。
與中空絲膜表面的開孔率相同地，對過濾阻 力造成大幅影響的指標為中空絲膜的透水性能。中空絲膜的透水性能係以20mL/hr/Pa/m2以上為佳，以30mL/hr/Pa/m2以上為較佳。在中空絲膜的透水性能低於20mL/hr/Pa/m2的情況，蛋白質的過濾速度會降低。加壓也可能會造成過濾速度提高，然而可能會導致血小板的活性化。
中空絲膜的透水性能可藉由以下的方法測定及計算。首先，在塑膠管插入中空絲膜，將中空絲膜的兩端膠黏在塑膠管兩端部的內壁，製作出有效長度為10cm的模組。接下來，由中空絲膜的血液製劑所接觸到的表面側，施加1.3×104Pa的水壓，測定由中空絲膜的可得到濾液的表面側所流出來每單位時間的水量，藉由以下的式4計算出中空絲膜的透水性能。
透水性能(mL/hr/Pa/m2)=QW/(T×P×A)．．．式4
QW：可得到濾液的一側所流出的水量(mL)
T：施加水壓的時間(hr)
P：水壓(Pa)
A：血液製劑所接觸到的表面側的面積(m2)
「聚碸系中空絲膜」是指以聚碸系聚合物作為主要原料所製作出的中空絲膜。此處「聚碸系聚合物」是指其主鏈具有芳香環、磺醯脲基及醚基的聚合物。
聚碸系聚合物可列舉例如一般式(I)所表示之聚碸、一般式(II)所表示之聚碸、聚醚碸或聚烯丙基醚碸等，而以一般式(I)所表示之聚碸或一般式(II)所表示之聚碸為佳，其中以n數為50~80的情況為較佳。此外，一 般式(I)所表示之聚碸等與其他單體的嵌段共聚合物、或一般式(I)所表示之聚碸等的改性體亦包含在聚碸系聚合物。來自一般式(I)所表示之聚碸等與其他單體的嵌段共聚合物中的其他單體之構造，係以相對於嵌段共聚合物全體佔10質量%以下為佳。
較具體的聚碸可列舉例如Udel(註冊商標)聚碸P-1700、P-3500(Solvay公司製)、Ultra Son S3010、S6010(BASF公司)、VICTREX(住友化學股份有限公司)、Radel A(Solvay公司)、Ultra Son E(BASF公司)。
使親水性高分子存在於中空絲膜中血液製劑所接觸到的表面之方法，可列舉例如在製膜程序的中空絲膜的製膜原液或芯液中添加親水性高分子之方法，或在製膜後塗布親水性高分子之方法。較具體而言，例如使用小孔型雙重圓筒型金屬嘴，分別使含有聚碸系聚合物的製膜原液由筒外側，使芯液由筒內側同時吐出，使其通過乾燥部，然後浸漬於加入凝固溶液的凝固浴，使其凝固，進一步而言，在進行溫水洗淨的製膜程序之中，可採用上述方法。
上述製膜原液中所含有的聚碸系聚合物的濃度係以10~25質量%為佳，15~20質量%為較佳。聚碸系 聚合物的濃度會大幅影響中空絲膜表面的開孔率，而若聚碸系聚合物濃度過高，則在製膜程序中，聚碸系聚合物彼此的凝集力變強，會發生壓力上升或開孔率的降低等的問題。另一方面，若聚碸系聚合物濃度過低，則開孔率雖然變高，然而中空絲膜的強度不足可能會造成斷絲發生。
上述製膜程序中的芯液，是指含有對於聚碸系聚合物的良溶劑的溶液，可列舉例如二甲基乙醯胺(以下稱為「DMAc」)、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、甘油或該等的混合溶劑。為了增加紡絲安定性，在芯液中亦可添加含有PVP、乙烯基吡咯烷酮的共聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸或聚乙烯亞胺等。
芯液的組成會大幅影響中空絲膜表面的開孔率、平均孔徑、孔的形狀、空隙長及親水性高分子的存在率。若提高芯液中所含有的良溶劑的濃度，則可緩和聚碸系聚合物彼此的凝集，可得到中空絲膜表面的開孔率高的中空絲膜。若在芯液中添加親水性高分子，則可使親水性高分子局部存在於中空絲膜的內表面，不僅如此，由於親水性高分子成為核心而誘發相分離，可得到中空絲膜的內表面的親水性高分子的存在率高，且開孔率高的中空絲膜。
在血液製劑所接觸到的表面為內表面的情況，上述製膜程序中的芯液溫度係以比製膜原液溫度還低5℃以上為佳，低10℃以上為較佳。藉由使芯液溫度低於 製膜原液溫度，可緩和芯液擴散速度，可提高中空絲膜的內表面的開孔率及親水性高分子的存在率。另一方面，在血液製劑所接觸到的表面為外表面的情況、芯液溫度係以高於製膜原液溫度為佳。
上述製膜程序中的乾燥部的露點溫度尤其會大幅影響中空絲膜的外表面，而藉由露點溫度的管理，可控制製膜原液的相分離反應，例如將水分供給至中空絲膜的外表面，可形成緻密層。在血液製劑所接觸到的表面為內表面的情況，以將露點調濕至20~40℃為佳。另一方面，在血液製劑所接觸到的表面為外表面的情況，以將露點調濕至30~50℃為佳。
上述製膜程序中的乾燥部的長度，可決定中空絲膜表面的孔的形成至凝固為止的時間，以10~250mm為佳。若乾燥部的長度過短，則中空絲膜表面的平均孔徑變小。另一方面，若乾燥部的長度過短，則在製膜程序之中絲可能會搖晃。
上述製膜程序中的凝固溶液，是指對於聚碸系聚合物的貧溶劑，可列舉例如醇、水或甘油，而以水為佳。
上述製膜程序中的凝固浴的溫度係以30~90℃為佳，40~60℃為較佳。凝固浴的溫度會大幅影響中空絲膜表面的平均孔徑、脫溶劑速度、所得到的中空絲膜的透水性能。若凝固浴的溫度過低，則中空絲膜外表面的孔徑變小、透水性能降低，親水性高分子過量殘存。另一方面，若凝固浴溫度過高，則中空絲膜表面的 開孔率變高，血小板或紅血球與蛋白質可能會難以分離。此外，由於製膜原液的黏度會影響脫溶劑速度，因此依照原液黏度適當地變更凝固浴溫度是重要的。
在上述製膜程序中的凝固浴中，除了水等的凝固溶液以外，宜為以3~10質量%的比例添加對於聚碸系聚合物的良溶劑。如果添加良溶劑，則可緩和脫溶劑時的芯液擴散速度，可使中空絲膜兩個表面的空隙長的比成為適合的值。若良溶劑的濃度過低，則難以控制中空絲膜兩個表面的空隙長的比。另一方面，若良溶劑的濃度過高，則可能會過度促進親水性高分子的脫溶劑。
上述製膜程序中的溫水洗淨，是指將浸漬於凝固浴之後的中空絲膜浸漬於60℃以上的溫水浴1分鐘以上。藉由溫水洗淨，可除去殘存於中空絲膜之多餘的溶劑及親水性高分子。在芯液中添加親水性高分子的情況，為了有效除去多餘的親水性高分子及提升中空絲膜的透水性能，而將溫水洗淨後的中空絲膜加以纏繞，將其切成一定的長度並且細分，然後追加進行溫水洗淨為佳。較具體而言，將溫水洗淨後的中空絲膜加以纏繞，並將其切成400mm並且細分而成的中空絲膜束以金屬網捲起，在70℃以上的溫水追加進行溫水洗淨1~5小時為佳。若以90℃以上的溫水進行溫水洗淨，則並未浸滲至中空絲膜的多餘親水性高分子、或埋入中空絲表面膜的孔的親水性高分子會溶離至溫水，因此可除去這些物質。若溫水低於70℃或溫水洗淨的時間低於1小時，則洗淨效果不足，可能會由中空絲膜溶離出超過需要的親水性 高分子。
上述溫水洗淨後的中空絲膜是在濕潤狀態，然而在此狀態下，中空絲膜的透水性能不安定，因此必須進行乾燥步驟。從使水分蒸發的觀點看來，乾燥步驟的溫度係以100℃以上為佳，而為了不超過聚碸系聚合物的玻璃轉移點，以180℃以下為佳。
本發明的血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜，其血液製劑所接觸到的表面的親水性高分子的存在率高達40~60質量%，因此抑制親水性高分子的溶離是很重要的。為了抑制親水性高分子的溶離，有效的方式是將所得到的中空絲膜供應至加熱交聯及放射線照射交聯。
在將所得到的中空絲膜加熱的加熱交聯中，存在於中空絲膜表面的親水性高分子彼此交聯。為了使親水性高分子彼此持續交聯也不會發生分解反應，加熱交聯的溫度係以120~250℃為佳，130~200℃為較佳。此外，加熱交聯的時間係以1~10小時為佳，3~8小時為較佳。
在對所得到的中空絲膜照射放射線的放射線交聯之中，親水性高分子與聚碸系聚合物會發生交聯。為了使交聯反應持續進行也不會發生分解反應，放射線交聯的照射線量係以5~75kGy為佳，10~50kGy為較佳。所照射的放射線可採用α射線、β射線、X射線、γ射線或電子束，而其中以γ射線或電子束為佳。此外，為了使交聯反應容易進行，亦可使供應至放射線交聯的中空絲 膜含水。
另外，為了減低在製膜原液中所添加的親水性高分子量，宜為將在藉由製膜程序所得到的中空絲膜的表面塗布親水性高分子而成的物品供應至加熱交聯或放射線交聯。
在製膜後的中空絲膜表面塗布親水性高分子之方法，可列舉例如將中空絲膜浸漬於溶解有親水性高分子的溶液之方法。使親水性高分子溶解的溶劑係以水或醇等為佳。溶液中的親水性高分子的濃度可依照親水性高分子的種類適當地決定，然而若濃度過高，則溶離物增加，因此以10ppm~1質量%為佳，以100ppm~0.5質量%為較佳，以1000ppm~0.5質量%為更佳。
為了不增加中空絲膜根數而增加一定的有效中空絲膜面積，聚碸系中空絲膜的中空絲膜外徑係以300μm以上為佳，以400μm以上為較佳。
上述中空絲膜外徑，是指以雷射變位計(LS5040T；KEYENCE股份有限公司)分別測定隨機選出的16根中空絲膜的外徑所求得的平均值。此外，中空絲膜內徑，是指以顯微鏡(Micro-Watcher)的1000倍鏡頭(VH-Z100；KEYENCE股份有限公司)分別測定隨機選出的16根中空絲膜的膜厚，求得平均值a，藉由以下的式5計算出之值。
中空絲膜內徑(μm)=中空絲膜外徑-2×膜厚．．．式5
本發明的血液製劑淨化用的中空絲膜模組，其特徵為：具備本發明之聚碸系中空絲膜。
中空絲膜模組主要是由筒狀殼體與填充至該殼體的中空絲膜所構成。在筒狀殼體的端面附近分別設置有用以導入血液製劑的入口埠、用以排出濾液的排出埠、用以回收紅血球或血小板的回收埠。
在將血液製劑以內壓式過濾的情況，係以入口埠及回收埠設置於殼體的兩端面、排出埠設置於殼體側面為佳。
在將血液製劑以外壓式過濾的情況，係以入口埠及回收埠設置於殼體側面、排出埠設置於殼體端面為佳。
在入口埠或排出埠設置於殼體側面的情況，各埠係以設置於由殼體端面至端面長的20%的範圍為佳，設置於至10%的範圍為較佳。在各埠設置於殼體的長邊方向的中央附近的情況，中空絲膜的有效長度降低，過濾效率可能會降低。此處所謂端面長係指殼體的長邊方向的兩端面之間的距離。
中空絲膜能夠以彎折成U字形等的方式填充至殼體，然而從中空絲膜彎折之處產生阻力，滯留發生、血小板容易活性化、或紅血球溶血的觀點看來，中空絲膜係以維持直線狀而填充至殼體為佳。
填充至殼體的中空絲膜，可藉由在與殼體內壁之間注入膠黏劑，亦即藉由膠黏，而接著固定於殼體。膠黏的位置，可列舉例如在殼體的兩端附近(2處)的膠黏。
若端面長較長，則堆積在中空絲膜表面的血 小板及紅血球的堆積程度會減少，而若端面長變得過長，則血小板或紅血球與中空絲膜表面的接觸時間變長，血小板活性化，或紅血球容易溶血。另外，若流路剖面積小，則供給線速度變快，血小板或紅血球不易堆積在中空絲膜表面，然而若流路剖面積變得過小，則可能會導致模組壓力損失增加，而導致血小板的活性化或紅血球的溶血。因此，將端面長除以流路剖面積之值係以50~200為佳，以70~180為較佳。
此外，流路剖面積是指藉由以下的式6(內壓式過濾的情況)或式7(外壓式過濾的情況)計算出的值。
流路剖面積(cm2)=(中空絲膜內徑/2)2×π×中空絲膜根數．．．式6
流路剖面積(cm2)=π×{(殼體內徑/2)2-(中空絲膜內徑/2)2×中空絲膜根數}．．．式7
中空絲膜的填充率，在內壓式過濾的情況，以10~60%為佳，以20~50%為較佳。若填充率過低，則血液製劑會滯留在入口埠附近，血小板活性化，紅血球容易溶血。另一方面，若填充率過高，則濾液不易流至中空絲膜的外側，蛋白質的除去效率降低，不僅如此，膠黏劑不會滲透，而可能會發生洩漏。
中空絲膜的填充率在外壓式過濾的情況，係以20~60%為佳，以30~55%為較佳。若填充率過低，則血液製劑的短路或偏流發生，蛋白質的除去效率降低。另一方面，若填充率過高，則血液製劑不易流過中空絲膜，蛋白質的除去效率降低。
填充率可藉由以下的式8及式9計算出。
填充率(%)={π×(中空絲膜外徑/2)2×中空絲膜根數}/D×100%．．．式8
D=π×(殼體的內徑/2)2．．．式9
構成填充至中空絲膜模組的中空絲膜的中空絲的根數，可依照其開孔率或平均孔徑或血液製劑之處理量適當地決定，而將血液製劑之處理量(mL)除以血液製劑所接觸到的中空絲膜的表面積的值係以0.05~0.3為佳，0.15~0.28為較佳。若此值過低，則由於血小板或紅血球與中空絲膜的接觸面積增加，可能會導致血小板回收率的降低或紅血球的溶血。另一方面，若此值過大，則由於處理液量多，因此模組壓力損失增大，中空絲膜可能會發生阻塞。
中空絲膜的表面積可藉由以下的式10來計算。
中空絲膜的表面積(cm2)=B×π×中空絲膜根數×C．．．式10
B：中空絲膜內徑(μm)/10000(內壓式過濾的情況)
中空絲膜外徑(μm)/10000(外壓式過濾的情況)
C：中空絲膜有效長(mm)/10
在將本發明的中空絲膜模組使用於血小板製劑淨化的情況，供給液線速度係以1~10cm/秒為佳。此處，供給液線速度，是指藉由以下的式11計算出的值。
供給液線速度(cm/秒)=(E/t)/血小板製劑流過的流路剖面積．．．式11
E：血小板製劑之處理量
t：過濾時間
若供給液線速度高，則可期待堆積在中空絲膜的血小板等的剝離效果，然而若供給線速度高於10cm/秒，則可能會導致血小板的活性化。
使用本發明的中空絲膜模組來淨化血小板製劑之方法，可列舉具備將血小板以外的成分過濾的過濾步驟以及以保存液來回收未被過濾的血小板之回收步驟的方法。此處的保存液，是指對於血小板具有緩衝作用的溶液，可列舉例如ACD液、PASⅢ-M、M-sol或生理食鹽水。
在上述過濾步驟中，為了使積層在中空絲膜表面的濾餅層有效地剝離，係以將對中空絲膜表面造成負荷的剪率定在10~2000秒-1的範圍為佳，100~1500秒-1的範圍為較佳，400~1200秒-1的範圍為更佳。若剪率過低，則將所積層的濾餅層剝離的效果變低，血小板堆積在中空絲膜表面，蛋白質的過濾難以進行，不僅如此，血小板也會活性化。另一方面，若剪率過高，則可能會導致血小板的活性化。
此處，剪率是指對中空絲膜表面造成剪應力的血小板製劑的流動速度，較具體而言，藉由以下的式12~式14計算出的值。
剪率(1/秒)=4×F/G．．．式12
F：供給液線速度(cm/秒)
G：等效半徑(中空絲膜內徑的半徑)(cm)
G=2×(H/I)．．．式13
H：管路的剖面積(cm2)
I：管路剖面接觸到血小板製劑的部分的長度(浸液邊長)(cm)
H=C-{π×(中空絲膜內徑/2)2×中空絲膜根數}．．．式14
過濾步驟中的過濾流量，會大幅影響由血小板製劑除去的蛋白質的量及血小板的活性化。此處過濾比率，是指將過濾步驟中的過濾流量除以供給至中空絲膜的血小板製劑量的流量之值。過濾步驟中的過濾比率係以0.2~0.95為佳，0.5~0.9為較佳。若過濾比率過低，則無法充分除去蛋白質，另一方面，若過濾比率過高，則血小板被大力按壓在中空絲膜表面，血小板可能會彼此凝集。
血小板製劑、過濾步驟所得到的濾液以及過濾步驟及回收步驟所得到的回收液中所各別含有的血小板數可藉由全自動血球測定器(Celltacα(MEC-6318)；日本光電工業股份有限公司)來作測定。另外，血小板回收率可藉由以下的式15來計算。
血小板回收率(%)=(J+K)/L×100%．．．式15
J：濃縮液中所含有的血小板數
K：回收液中所含有的血小板數
L：血小板製劑中所含有的血小板數
表示過濾步驟及回收步驟造成的血小板的活性化的指標，可列舉CD62P陽性率的增加率。CD62P是位在血小板內的分泌顆粒膜內部且分子量為140kDa的糖蛋 白質。若血小板因為來自外部的刺激等而活性化，則CD62P轉移至血小板的細胞膜表面而表現，因此變成CD62P陽性的血小板的比例是表示血小板的活性化程度的指標。
CD62P陽性率，可使用流式細胞儀並藉由以下的測定方法來進行測定。分別準備在待測試樣中加入對活性化非依存性的血小板特異標識的抗體的CD61抗體及小鼠IgG的樣品(以下稱為「樣品A」)；以及在待測試樣中加入CD61抗體及CD62P抗體的樣品(以下稱為「樣品B」)。使用樣品A，以流式細胞儀，設置利用散射光圖的血小板圈選門(gate)，使用CD61的螢光標識圈選血小板。接下來，使用血小板用小鼠IgG的螢光標識，以血小板的0.5±0.1%超過的方式圈選與抗體反應的血小板。在將此時的圈選門固定的狀態下，將樣品A改成樣品B，進行同樣的測定，由超過固定的圈選門的血小板數的比例來決定CD62P陽性率。此外，CD62P陽性率的增加率可藉由以下的式16來計算。
CD62P活性的增加率(%)=M/N×100%．．．式16
M：濃縮液與回收液的混合液的CD62P活性
N：血小板製劑的CD62P活性
另外，可簡便且短時間掌握血小板製劑的品質的有效方法，可列舉渦漩檢查。此處的渦漩，是指若將血小板製劑的容器在遮光下徐緩攪拌，則觀察到渦卷狀圖案的現象。未活性化的血小板的形態為圓盤狀，因此藉由攪拌，圓盤狀血小板會使光線平均地折射，而發 生光散射現象，而能夠觀察到渦漩。另一方面，若因為活性化造成血小板的形態變化，則光散射現象不會發生，渦漩減少而消失。
血小板製劑、過濾步驟所得到的濾液以及過濾步驟及回收步驟所得到的回收液中所各別含有的蛋白質的濃度可藉由總蛋白質的定量法來作測定。總蛋白質的定量法一般而言為發色法。發色法可大致分為利用蛋白質與發色色素的化學鍵的Bradford法等以及利用在蛋白質存在下所發生的還原銅離子的螯合錯合物的BCA法等，就定量精密度的觀點看來，以BCA法為佳。
藉由BCA法進行的蛋白質濃度的測定，可利用市售的BCA套組。首先，調製BCA試藥與檢量線用樣品。依照套組的規格，在檢量線用樣品及待測試樣中加入BCA試藥，在室溫下使用微攪拌器攪拌30分鐘。然後在37℃下恆溫30分鐘，而如果發色充分進行，則亦可省略此操作。使處理後的待測試樣回到室溫，然後測定波長562±20nm的吸光度。以由檢量線樣品所製作出的蛋白質濃度與吸光度的檢量線為基準，可求得待測試樣的蛋白質濃度。此外，蛋白質除去率可藉由以下的式17來計算。
蛋白質除去率(%)=(O-P)×100%/O．．．式17
O：血小板製劑的蛋白質濃度
P：濃縮液與回收液的混合液的蛋白質濃度
在進一步將本發明的中空絲膜模組使用於紅血球劑淨化的情況，供給液線速度係以0.05~0.5cm/秒為 佳。此處，供給液線速度，是指藉由以下的式18計算出的值。
供給液線速度(cm/秒)=(Q/t)/紅血球製劑所流過的流路剖面積．．．式18
Q：紅血球製劑之處理量
t：過濾時間
若供給液線速度高，則可期待堆積在中空絲膜的紅血球等的剝離效果，然而若供給線速度高於0.5cm/秒，則可能會導致紅血球的溶血。
使用本發明的中空絲膜模組來淨化紅血球製劑之方法，可列舉具備將紅血球以外的成分過濾的過濾步驟以及以保存液回收未被過濾的紅血球的回收步驟的方法。此處的保存液，是指對於紅血球具有緩衝作用的溶液，可列舉例如MAP液或生理食鹽水。
在上述過濾步驟中，為了將積層於中空絲膜表面的濾餅層有效地剝離，係以將對於中空絲膜表面造成負荷的剪率定在5~200秒-1的範圍為佳，10~100秒-1的範圍為較佳，15~80秒-1的範圍為更佳。若剪率過低，則將所積層的濾餅層剝離的效果變低，紅血球堆積在中空絲膜表面，蛋白質不易過濾。另一方面，若剪率過高，則可能會導致紅血球的溶血、過濾時的壓力上升。
此處的剪率，是指對於中空絲膜表面造成剪應力的紅血球製劑的流動速度，較具體而言，與紅血球製劑同樣地，是指藉由以下的式19~式21計算出的值。
剪率(1/秒)=4×R/U．．．式19
R：供給液線速度(cm/秒)
U：等效半徑(中空絲膜內徑的半徑)(cm)
U=2×(V/W)．．．式20
V：管路的剖面積(cm2)
W：管路剖面接觸到紅血球製劑的部分的長度(浸液邊長)(cm)
V=C-{π×(中空絲膜內徑/2)2×中空絲膜根數}．．．式21
過濾步驟中的過濾流量會大幅影響由紅血球製劑所除去的蛋白質的量及紅血球的溶血。此處過濾比率，是指將過濾步驟中的過濾流量除以供給至中空絲膜的紅血球製劑量的流量所得的值。過濾步驟中的過濾比率係以0.1~0.95為佳，0.5~0.9為較佳。若過濾比率過低，則無法充分除去蛋白質，另一方面，若過濾比率過高，則紅血球被大力按壓在中空絲膜表面，紅血球可能會溶血。
紅血球製劑、過濾步驟所得到的濾液以及過濾步驟及回收步驟所得到的回收液中所各別含有的紅血球數可藉由全自動血球測定器(Celltacα(MEC-6318)；日本光電工業股份有限公司)來作測定。另外，紅血球回收率可藉由以下的式22來計算。
紅血球回收率(%)=(X+Y)/Z×100%．．．式22
X：濃縮液中所含有的紅血球數
Y：回收液中所含有的紅血球數
Z：紅血球製劑中所含有的紅血球數
可簡便且短時間掌握紅血球製劑的品質的有效方法，可列舉溶血率。此處溶血，是指紅血球的細胞膜因為物理或化學、生物學的等各種因素而損傷，原形質漏出細胞外，紅血球受到破壞的現象。表示此溶血的指標是採用溶血率。
溶血率可使用吸光光度計，並藉由以下的測定進行測定。在紅血球製劑10ml中加入0.2ml的兔子脫纖維血，在37℃下恆溫1小時。對於以750g離心分離後的上清液測定576nm的吸光度。以生理食鹽水10ml作為陰性對照組，以在注射用水10ml中加入0.2ml的兔子脫纖維血作為陽性對照組，同樣地測定吸光度，藉由以下的式23來計算。此外，溶血率可表示紅血球製劑的狀態，因此以40%以下為佳，以20%以下為較佳。
溶血率(%)=(AA-AB)/(AC-AB)×100%．．．式23
AA：紅血球製劑的吸光度
AB：陰性對照組的吸光度
AC：陽性對照組的吸光度
紅血球製劑、過濾步驟所得到的濾液以及過濾步驟及回收步驟所得到的回收液中所各別含有的蛋白質的濃度可藉由總蛋白質的定量法來作測定。總蛋白質的定量法一般而言為發色法。發色法可大致分為利用蛋白質與發色色素的化學鍵的Bradford法等，以及利用在蛋白質存在下所發生的還原銅離子的螯合錯合物的BCA法等，而從定量精密度的觀點看來，以BCA法為佳。
藉由BCA法進行的蛋白質濃度的測定，可利 用市售的BCA套組。首先，調製出BCA試藥與檢量線用樣品。依照套組的規格，在檢量線用樣品及待測試樣中加入BCA試藥，在室溫下使用微攪拌器攪拌30分鐘。然後在37℃下恆溫30分鐘，而如果發色充分進行，則亦可省略此操作。使處理後的待測試樣回到室溫，然後測定波長562±20nm的吸光度。以由檢量線樣品所製作出之蛋白質濃度與吸光度的檢量線為基準，可求得待測試樣的蛋白質濃度。此外，蛋白質除去率可藉由以下的式24來計算。
蛋白質回收率(%)=(AD-AE)×100%/AD．．．式24
AD：紅血球製劑的蛋白質濃度
AE：濾液側的蛋白質濃度
[實施例]
以下列舉實施例對本發明作詳細說明，而本發明並不受該等所限定。
(實施例1)
使由15份的Udel(註冊商標)聚碸(P3500；Solvay公司)、8份的PVP(K90；ISP公司)、75份的DMAC及2份的水所構成之混合物在90℃下混合溶解，然後保溫在50℃，以此物作為製膜原液。另外，以由80份的DMAC及20份的水所構成之混合溶液中加入30份的PVP(K30；ISP公司)並混合溶解的液體作為芯液。
使用外徑1.0mm/內徑0.7mm的小孔型雙重圓筒型金屬嘴，分別使製膜原液由筒外側、使芯液由筒內側同時吐出，使其通過設定在30℃且長度80mm的乾燥部 ，然後浸漬於加入由90份的水及10份的DMAC所構成的混合溶液的90℃凝固浴，使其凝固，進一步在80℃的溫水浴進行溫水洗淨，然後纏繞在紗框，得到濕潤狀態的中空絲膜。此外，將製膜速度定為40m/分鐘的結果，中空絲膜內徑為300μm、中空絲膜的膜厚為80μm。
將所得到的濕潤狀態的中空絲膜切成0.4m的長度，並且細分，在90℃的溫水浴中浸漬30分鐘，以進行溫水洗淨，然後在100℃下進行乾燥處理10小時，進一步藉由乾熱乾燥機在170℃下進行加熱交聯處理5小時，得到中空絲膜。
由所得到的中空絲膜製作出如以下所述般中空絲膜模組。首先，在 18×310mm的尺寸的圓筒狀殼體，且排出埠設置於由殼體端面算起21mm之處，亦即由殼體端面算起，相對於端面長的7%之處的塑膠模組中，插入藉由上述製膜操作所得到的528根中空絲膜束，將其浸漬於60質量%甘油水溶液，然後在50℃下乾燥一晝夜。接下來，在設置於離心機的塑膠模組的兩端，分別由兩個噴嘴注入胺甲酸乙酯樹脂，亦即膠黏劑5mL，以60G/15分鐘使其旋轉(第1次的膠黏)。在15分鐘後，進一步分別在塑膠模組的兩端注入膠黏劑10mL，再度以60G/15分鐘使其旋轉(第2次的膠黏)，製作出中空絲膜模組。此外，將入口埠設置於一個端面，將回收埠設置於另一個端面。
所製作出的中空絲膜模組的填充率為34.5%、中空絲膜面積為1433cm2、中空絲膜內徑剖面積為0.373cm2。
在所製作出的中空絲膜模組的內部填充溶解有0.1質量%乙醇的1000ppm的VA64水溶液，由中空絲膜模組的外側照射γ射線25kGy，進行放射線照射交聯處理。
放射線照射交聯處理後的中空絲膜的透水性能為75mL/hr/Pa/m2、內表面的開孔率為9.69%、內表面的孔的平均孔徑為0.55μm、內表面的親水性高分子的存在率為54.2%、內表面的來自酯基的碳的峰面積百分率為0.5原子數%。另外，內表面側的空隙長為1.1μm、外表面側的空隙長為0.5μm，內表面側的空隙長為外表面側的空隙長的2.2倍。內表面的孔的正圓度為0.4。
使用所製作出的中空絲膜模組來進行血小板製劑的淨化。具體而言，首先，在746.2mL的Salacet F(Terumo)中加入52.2mL的Meylon(大塚製藥)、Terumo公司製126.8mL的ACD-A液(Terumo)、1mEq/mL的硫酸Mg修正液(大塚製藥)及71.6mL蒸餾水(大塚製藥)，調製出作為血小板保存液的M-sol。另外，預先測定了淨化對象的血小板製劑中的血小板數、血小板製劑的CD62P活性。
對於200mL的血小板製劑(10單位)，使用設定在62.5mL/min的血流幫浦，進行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為50mL/min、過濾比率為0.8、剪率為744秒-1。在過濾步驟通過中空絲膜的內側的濃縮液為40mL。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側進行回收步驟，得到回收液200mL。以濃縮液與回收液的混合液作為取代血小板製劑。此取代血小板製劑的蛋白質除去率為72%。
使所得到的取代血小板製劑以62.5mL/min流過相同的中空絲膜模組，再度進行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為56.3mL/min、過濾比率為0.9。過濾步驟通過中空絲膜的內側的濃縮液為20mL。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側進行回收步驟，得到回收液200mL。以濃縮液與回收液的混合液作為洗淨血小板製劑。此洗淨血小板製劑的蛋白質除去率為95%，血小板回收率為80%，CD62P的增加率為1.4。另外，對於所得到的洗淨血小板製劑實施渦漩檢查的結果，觀察到渦漩。
(實施例2)
以與實施例1同等的方法，製作出中空絲膜模組。
在所製作出的中空絲膜模組的內部填充溶解有0.1質量%乙醇的1000ppm的PVPK90水溶液，由中空絲膜模組的外側照射γ射線25kGy，進行放射線照射交聯處理。
放射線交聯處理後的中空絲膜的透水性能為50mL/hr/Pa/m2、內表面的開孔率為8.5%、內表面的孔的平均孔徑為0.50μm、內表面的親水性高分子的存在率為48%。另外，內表面側的空隙長為1.1μm、外表面側的空隙長為0.5μm，內表面側的空隙長為外表面側的空隙長的2.2倍。
預先測定作為淨化對象的血小板製劑中的血小板數、血小板製劑的CD62P活性。對於200mL的血小板製劑(10單位)，使用設定在62.5mL/min的血液幫浦，進 行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為50mL/min、過濾比率為0.8、剪率為744秒-1。過濾步驟通過中空絲膜的內側的濃縮液為40mL。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側，進行回收步驟，得到回收液200mL。以濃縮液與回收液的混合液作為取代血小板製劑。此取代血小板製劑的蛋白質除去率為除去72%。
使所得到的取代血小板製劑以62.5mL/min流過相同的中空絲膜模組，再度進行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為56.3mL/min、過濾比率為0.9。過濾步驟通過中空絲膜的內側的濃縮液為20mL。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側，進行回收步驟，得到回收液200mL。以濃縮液與回收液的混合液作為洗淨血小板製劑。此洗淨血小板製劑的蛋白質除去率為92%、血小板回收率為82%、CD62P的增加率為1.5。另外，對於所得到的洗淨血小板製劑實施渦漩檢查的結果，觀察到渦漩。
(實施例3)
以與實施例1同等的方法，製作出中空絲膜模組。
在所製作出的中空絲膜模組的內部填充溶有0.1質量%乙醇的1000ppm的VA64水溶液，由中空絲膜模組的外側照射γ射線25kGy，進行放射線照射交聯處理。
放射線交聯處理後的中空絲膜的透水性能為60mL/hr/Pa/m2、外表面的開孔率為14.6%、外表面的孔的平均孔徑為0.7μm、外表面的親水性高分子的存在率為44.8%、外表面的來自酯基的碳的峰面積百分率為0.8原 子%。另外，內表面側的空隙長為0.6μm、外表面側的空隙長為1.2μm，外表面側的空隙長為內表面側的空隙長的2.0倍。外表面的孔的形狀為纖維彼此纏在一起的原纖維構造，因此無法測定外表面的孔的正圓度。將拍攝外表面的孔的形狀的電子顯微鏡照片表示於第5圖。
預先測定作為淨化對象的血小板製劑中的血小板數、血小板製劑之CD62P活性。對於200mL的血小板製劑(10單位)，使用設定在9.8mL/min的血液幫浦，進行利用外壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為6.7mL/min、過濾比率為0.7、剪率為11秒-1。在過濾步驟通過中空絲膜的外側的濃縮液為40mL。然後，使M-sol以9.8mL/min流過中空絲膜外側，進行回收步驟，得到回收液200mL。以濃縮液與回收液的混合液作為取代血小板製劑。此取代血小板製劑的蛋白質除去率為58%。
使所得到的取代血小板製劑以9.8mL/min流過相同的中空絲膜模組，再度進行利用外壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為7.8mL/min，過濾比率為0.8。然後，使M-sol以9.8mL/min流過中空絲膜外側，進行回收步驟，得到回收液200mL。以濃縮液與回收液的混合液作為洗淨血小板製劑。此洗淨血小板製劑的蛋白質除去率為80%、血小板回收率為75%、CD62P的增加率為1.9。另外，對於所得到的洗淨血小板製劑實施渦漩檢查的結果，可觀察到渦漩。
(實施例4)
以與實施例1同樣的方法，得到中空絲膜。
由所得到的中空絲膜製作出如以下所述般中空絲膜模組。首先，在 30×270mm的尺寸的圓筒狀殼體，且排出埠設置於由殼體端面算起21mm之處，亦即由殼體端面算起，相對於端面長的7%之處的塑膠模組中，插入藉由上述製膜操作所得到的1200根中空絲膜束，將其浸漬於60質量%甘油水溶液之後，在50℃下乾燥一晝夜。接下來，在設置於離心機的塑膠模組的兩端，分別由兩個噴嘴注入胺甲酸乙酯樹脂，亦即膠黏劑10mL，以60G/15分鐘使其旋轉(第1次的膠黏)。在15分鐘後，進一步分別在塑膠模組的兩端注入膠黏劑10mL，再度以60G/15分鐘使其旋轉(第2次的膠黏)，製作出中空絲膜模組。此外，將入口埠設置於一個端面，將回收埠設置於另一個端面。
所製作出的中空絲膜模組的填充率為28.2%、中空絲膜面積為1433cm2、中空絲膜內徑剖面積為0.373cm2。
在所製作出的中空絲膜模組的內部填充溶解有0.1質量%乙醇的1000ppm的VA64水溶液，由中空絲膜模組的外側照射γ射線25kGy，進行放射線照射交聯處理。
放射線照射交聯處理後的中空絲膜的透水性能為75mL/hr/Pa/m2、內表面的開孔率為9.69%、內表面的孔的平均孔徑為0.55μm、內表面的親水性高分子的存在率為54.2%、內表面的來自酯基的碳的峰面積百分率為0.5原子數%。另外，內表面側的空隙長為1.1μm、外表面 側的空隙長為0.5μm，內表面側的空隙長為外表面側的空隙長的2.2倍。內表面的孔的正圓度為0.4。
使用所製作出的中空絲膜模組進行紅血球製劑的淨化。具體而言，對於405mL的紅血球製劑，使用設定在12mL/min的血流幫浦，進行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為11mL/min、過濾比率為0.9、剪率為62秒-1。過濾步驟通過中空絲膜的內側的濃縮液為146mL。然後，使生理食鹽水以12mL/min流過中空絲膜內側，進行回收步驟，得到回收液200mL。進行此處理所得到的蛋白質回收率為87%。
(比較例1)
以與實施例1同等的方法，中製作出空絲膜模組。此外，不進行放射線交聯處理。
中空絲膜的透水性能為90mL/hr/Pa/m2、內表面的開孔率為10.2%、內表面的孔的平均孔徑為0.55μm、內表面的親水性高分子的存在率為35%。另外，內表面側的空隙長為1.0μm、外表面側的空隙長為0.6μm，內表面側的空隙長為外表面側的空隙長的1.6倍。
預先測定作為淨化對象的血小板製劑中的血小板數、血小板製劑的CD62P活性。對於200mL的血小板製劑(10單位)，使用設定在62.5mL/min的血液幫浦，進行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為50mL/min、過濾比率為0.8、剪率為744秒-1。過濾步驟通過中空絲膜的內側的濃縮液為40mL。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側，得到回收液200mL。
使所得到的濃縮液與回收液的混合液以62.5mL/min流過相同的中空絲膜模組，再度進行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為56.3mL/min、過濾比率為0.9。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側，得到回收液200mL。以濃縮液與回收液的混合液作為取代血小板製劑。此取代血小板製劑的蛋白質除去率為76%、血小板回收率為68%、CD62P的增加率為2.1。
(比較例2)
將由18份的Udel(註冊商標)聚碸(P3500；Solvay公司)、3份的PVP(K90；ISP公司)、6份的PVP(K30；ISP公司)、72份的DMAC及1份的水所構成之混合物在90℃下混合溶解，然後保溫在50℃，以此物作為製膜原液。另外，以由80份的DMAC及20份的水所構成之混合溶液作為芯液。
使用外徑1.0mm/內徑0.7mm的小孔型雙重圓筒型金屬嘴，分別使製膜原液由筒外側、使芯液由筒內側同時吐出，使其通過設定在30℃且長度80mm的乾燥部，然後浸漬於加入由90份的水及10份的DMAC所構成之混合溶液的90℃凝固浴，使其凝固，進一步在80℃的溫水浴進行溫水洗淨，然後纏繞在紗框，得到濕潤狀態的中空絲膜。此外，將製膜速度定為30m/分鐘的結果，中空絲膜內徑為400μm、中空絲膜的膜厚為100μm。
將所得到的濕潤狀態的中空絲膜切斷成0.4m的長度，並予細分，浸漬於90℃的溫水浴30分鐘，以進行溫水洗淨，然後在100℃下進行乾燥處理10小時，進一 步藉由乾熱乾燥機，在170℃下進行熱交聯處理5小時，得到中空絲膜。
除了插入藉由上述製膜操作所得到的400根中空絲膜束以外，與實施例1同樣地製作出血小板製劑用中空絲膜模組。
在所製作出的中空絲膜模組的內部填充溶解有0.1質量%乙醇的1000ppm的VA64水溶液，由中空絲膜模組的外側照射γ射線25kGy，進行放射線交聯處理。
放射線交聯處理後的中空絲膜模組的填充率為44.4%、中空絲膜面積為1447cm2、中空絲膜內徑剖面積為0.503cm2。
放射線交聯處理後的中空絲膜的透水性能為15mL/hr/Pa/m2、內表面的開孔率為4%、內表面的孔的平均孔徑為0.5μm、內表面的親水性高分子的存在率為42%。另外，內表面側的空隙長為0.1μm、外表面側的空隙長為0.6μm，在內表面側存在緻密層。
預先測定作為淨化對象的血小板製劑中的血小板數、血小板製劑的CD62P活性。對於200mL的血小板製劑(10單位)，設定在使用62.5mL/min的血液幫浦，進行內壓式過濾。過濾流量為50mL/min、過濾比率為0.8。在過濾步驟通過中空絲膜的內側的濃縮液為80mL。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側進行回收步驟，得到回收液200mL。
使所得到的濃縮液與回收液的混合液以62.5mL/min流過相同的中空絲膜模組，再度進行利用內 壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為56.3mL/min、過濾比率為0.9。然後，使M-sol以62.5mL/min流過中空絲膜內側，得到回收液200mL。所得到的濃縮液與回收液的混合液的蛋白質除去率為52%、血小板回收率為53%、CD62P的增加率為4.2。另外，對於所得到的混合液實施渦漩檢查的結果，並未觀察到渦漩。
(比較例3)
使由16份的Udel(註冊商標)聚碸(P3500；Solvay公司)、2份的PVP(K90；ISP公司)、4份的PVP(K30；ISP公司)、77份的DMAC及1份的水所構成之混合物在90℃下混合溶解，然後保溫在50℃，以此物作為製膜原液。另外，以由70份的DMAC及30份的水所構成之混合溶液作為芯液。
使用外徑1.0mm/內徑0.7mm的小孔型雙重圓筒型金屬嘴，分別使製膜原液由筒外側、使芯液由筒內側同時吐出，使其通過設定在30℃且長度250mm的乾燥部，然後浸漬於加入由90份的水及10份的DMAC所構成之混合溶液的90℃凝固浴，使其凝固，進一步以80℃的溫水浴進行溫水洗淨，然後纏繞在紗框，得到濕潤狀態的中空絲膜。此外，將製膜速度定為30m/分鐘的結果，中空絲膜內徑為50μm、中空絲膜的膜厚為300μm。
將所得到的濕潤狀態的中空絲膜切成0.4m的長度，並且細分，在90℃的溫水浴中浸漬30分鐘，以進行溫水洗淨，然後在100℃下進行乾燥處理10小時，進一步藉由乾熱乾燥機，在170℃進行加熱交聯處理5小時， 得到中空絲膜。
除了插入藉由上述製膜操作所得到的800根中空絲膜束以外，與實施例1同樣地製作出血小板製劑用中空絲膜模組。
所製作出的中空絲膜模組之填充率為39.5%、中空絲膜面積為2171cm2、中空絲膜內徑剖面積為0.565cm2。此外，不進行放射線交聯處理。
中空絲膜的透水性能為30mL/hr/Pa/m2、內表面的開孔率為2.8%、內表面的孔的平均孔徑為0.39μm、內表面的親水性高分子的存在率為34%。另外，內表面側的空隙長為0.9μm、外表面側的空隙長為0.3μm，內表面側的空隙長為外表面側的空隙長的3倍。
預先測定作為淨化對象的血小板製劑中的血小板數、血小板製劑的CD62P活性。對於200mL的血小板製劑(10單位)、使用設定在62.5mL/min的血液幫浦，進行利用內壓式過濾的過濾步驟。過濾流量為50mL/min、過濾比率為0.8。在過濾步驟中，因於通過中空絲膜的內側的濃縮液中可觀察到血小板的凝集塊，因此停止血液幫浦，中止過濾步驟。
[產業上之可利用性]
本發明可在醫療領域作為含有紅血球製劑或血小板製劑的血液製劑淨化用的中空絲膜模組來使用。

Claims (11)

  1. 一種血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜，其係在血液製劑所接觸到的表面上具有親水性高分子，前述親水性高分子的存在率為40~60質量%，前述表面的開孔率為8~30%，其中透水性能為20mL/hr/Pa/m2以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之聚碸系中空絲膜，其中前述表面的孔的正圓度為1以下。
  3. 如申請專利範圍第1項之聚碸系中空絲膜，其係血小板製劑淨化用。
  4. 如申請專利範圍第1項之聚碸系中空絲膜，其中前述表面的來自酯基的碳的存在率為0.1~10原子數%。
  5. 如申請專利範圍第1項之聚碸系中空絲膜，其中前述表面為內表面。
  6. 如申請專利範圍第1項之聚碸系中空絲膜，其中前述表面側的空隙長X大於前述表面之相反表面側的空隙長Y。
  7. 如申請專利範圍第6項之聚碸系中空絲膜，其中將前述空隙長X除以前述空隙長Y之值為1.1以上。
  8. 如申請專利範圍第6或7項之聚碸系中空絲膜，其中前述空隙長X為0.1~4.0μm。
  9. 一種血液製劑淨化用的中空絲膜模組，其係具備如申請專利範圍第1至8項之聚碸系中空絲膜。
  10. 如申請專利範圍第9項之中空絲膜模組，其中將端面長除以流路剖面積之值為50以上且低於200cm/cm2。
  11. 如申請專利範圍第9或10項之中空絲膜模組，其中將 血液製劑之處理量除以中空絲膜的血液製劑所接觸到的表面的表面積之值為0.05~0.3mL/cm2。
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