TW202200577A - 雜環類化合物的晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種雜環類化合物的晶型及其製備方法和應用。本發明提供了一種如式A所示的化合物的晶型：所述晶型是晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，並公開了其製備方法、組合物以及其在製備P2X3受體拮抗劑中的應用，或者在製備用於預防和/或治療疼痛、泌尿道疾病或呼吸系統疾病的藥物中的應用。具有高的P2X3拮抗活性，且具有較好的選擇性，毒性較低、代謝穩定性較好、味覺影響較小。

Description

雜環類化合物的晶型及其製備方法和應用
本申請要求申請日為2020/6/29的中國專利申請2020106100526、申請日為2021/6/24的中國專利申請2021107058145的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明是有關於藥物化學領域，特別是指一種雜環類化合物的晶型及其製備方法和應用。
ATP受體基於分子結構、轉導機理和藥理學特性被分類成兩個主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受體。P2X-嘌呤受體是ATP-門控的陽離子通道的家族，已克隆數種亞型，包括：六種同聚受體，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三種雜聚受體P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5。研究發現，P2X3受體特別表達於“中空內臟”的初級傳入神經纖維，例如下尿路和呼吸道。
咳嗽是呼吸系統疾病的主要症狀表現，呼吸科門診中，70%~80%的患者都具有咳嗽症狀。隨著COPD、IPF等患病率逐漸升高，而咳嗽作為大多數呼氣道疾病的主要表現症狀，需求也隨之增大。作為機體的防禦性神經反射，咳嗽有利於清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽會對患者的工作、生活和社會活動造成嚴重影響。
P2X3拮抗劑明確針對咳嗽適應症進行開發的品種並不多，目前進展較快的項目為羅氏的AF-219項目，其在已最新完成的II期臨床試驗針對難治性咳嗽療效較好，但味覺障礙問題嚴重。
目前尚無P2X3抑制途徑治療包括慢性咳嗽在內的眾多病症的藥物上市。因此，開發新的可抑制P2X3活性的化合物對於疾病的治療具有積極意義。
中國專利申請號CN201911379293.8中涉及一種如下所示的P2X3拮抗劑，具有高的P2X3拮抗活性，且具有較好的選擇性，毒性較低、代謝穩定性較好、味覺影響較小。具有良好的藥物開發前景。但是其並未涉及上述化合物的晶型。
Figure 02_image001
化合物普遍存在多晶現象，一般藥物可能存在兩種或是兩種以上的不同晶型物質狀態。多晶型化合物的存在形態和數量是不可預期的，同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的溫度型、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，在新藥研發過程中需要對化合物進行全面的多晶型篩選，選擇適合藥物製劑開發的晶型具有重要的臨床意義。
本發明提供了一種雜環類化合物的晶型及其製備方法和應用。本發明的晶型具有良好的穩定性，對藥物的優化和開發具有重要的價值。
本發明提供了一種式A所示化合物或其溶劑化物的晶型：
Figure 02_image001
式A 其選自晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX。
本發明提供式A化合物的晶型III，其X射線粉末衍射圖(XRPD)在2θ值為12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°和22.80°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述的晶型III以2θ角表示的XRPD還在2θ值為13.75°±0.20°、14.46°±0.20°和20.86°±0.20°處具有特徵峰；進一步地，在2θ值為21.08°±0.20°、23.75°±0.20°和24.05°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述的晶型III以2θ角表示的XRPD圖基本如圖1所示。所述的晶型III的熱重分析圖譜(TGA)中，在室溫(RT)至100 ℃區間的重量損失為1.5%，所述“%”為重量百分比。所述的晶型III的示差掃描量熱圖譜(DSC)中第一處吸熱峰為脫去0.4個水，第二處吸熱峰歸結於樣品脫水後的熔融吸熱峰，其TGA和DSC圖譜優選如圖2所示。所述的晶型III脫水後，在環境濕度下又很快吸濕重新變為晶型III，所述的晶型III加熱至脫水前後的XRPD圖譜優選如圖3所示。所述的晶型III的動態水分吸附圖譜(DVS)圖譜中顯示樣品具有一定的有吸濕性，在較寬的濕度範圍內水含量變化不大，其DVS圖譜優選如圖4所示。所述的晶型III在DVS測試前後的XPRD圖譜中，DVS測試前後XRPD沒有明顯變化，其DVS測試前後的XPRD圖譜優選如圖5所示。所述的晶型III的偏光顯微鏡圖譜(PLM)中，晶型是約2μm不規則晶體，團聚為20至50 μm，其PLM圖優選基本如圖6所示。所述的晶型III的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明提供式A化合物的晶型V，其XRPD在2θ值為8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°和18.44±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型V以2θ角表示的XRPD圖還在2θ值為16.26°±0.20°、16.89°±0.20°和17.86°±0.20°處有特徵峰；進一步地，在2θ值為22.35°±0.20°、23.56°±0.20°、24.74°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型V以2θ角表示的XRPD圖基本如圖7所示。所述晶型V的TGA圖譜中，RT至230℃溫度區間內沒有重量損失。所述的晶型V的DSC圖譜中，在166℃±2℃具有吸熱峰，熔化焓為70±2J/g，其TGA和DSC圖譜優選如圖8所示。結合DSC和TGA圖可知該產品為無水晶型。所述的晶型V的DVS圖譜中顯示樣品具有一定的吸濕性（0.7%，80%RH），其DVS圖譜優選如圖9所示。所述的晶型V在DVS測試前後的XPRD圖譜中，DVS測試前後XRPD沒有明顯變化，其DVS測試前後XPRD圖譜優選如圖10所示。所述的晶型V的PLM中，晶型是約5μm不規則晶體，其PLM圖優選基本如圖11所示。所述的晶型V的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明提供式A化合物的晶型I，其XRPD圖在2θ值為8.56°±0.20°、12.48±0.20°和22.13°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述的晶型I，其X射線粉末衍射圖還在2θ值為13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°和26.07°±0.20°處有特徵峰；進一步地，在2θ值為22.32°±0.20°、23.23°±0.20°和23.42°±0.20°處有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述的晶型I以2θ角表示的XRPD圖基本如圖12所示。所述的晶型I的DSC圖中，在152℃±2℃具有吸熱峰，熔化焓為44±2J/g。所述的晶型I的TGA圖中，在RT至230℃溫度區間內沒有重量損失。其TGA和DSC圖譜優選基本如圖13所示。結合DSC和TGA圖可知該晶型I為無水晶型。所述晶型I的DVS圖如圖14所示，當相對濕度大於40%時，晶型I的重量急劇增加。當相對濕度降至40%時，吸收的水分全部排出。所述的晶型I的吸濕後的XRPD圖中，晶型I在高濕度環境下吸濕轉晶，轉變為水合物晶型IV，將其置於30℃真空乾燥箱中乾燥後又轉晶為初始晶型I，其吸濕前後的XRPD圖優選基本如圖15所示。可知，結合DVS測試結果（圖14），當環境相對濕度高於40%時，晶型I快速吸濕轉晶為水合物；在相對濕度低於50%時，吸附的水快速脫去轉變為晶型I。即，晶型I和晶型IV之間相互轉變時可逆的。所述的晶型I表現為吸濕性（6.8%，80%RH），所述的晶型I的DVS測試後晶型不變，其DVS測試前後的XRPD優選圖如圖16所示。所述的晶型I的PLM中，晶型是約5μm不規則晶體，其PLM優選基本如圖17所示。所述的晶型I的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明提供式A化合物的MTBE溶劑化物的晶型II，其XRPD圖在2θ值為8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°和20.87°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述的晶型II以2θ角表示的XRPD還在2θ值為16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°和21.20°±0.20°處有特徵峰；進一步地，在2θ值為22.60°±0.20°、23.23°±0.20°和24.40°±0.20°處有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述的晶型II以2θ角表示的XRPD基本如圖18所示。所述晶型II的核磁共振氫譜(HNMR)圖譜中，化學位移在1.11和3.08處有MTBE的殘留信號，其殘留MTBE的HNMR譜圖如圖19所示。所述晶型II的TGA圖譜中，在100至160℃溫度區間內的重量損失為3.5%，在160至200℃區間內的重量損失為2.9%。所述的晶型II的DSC圖譜中，有兩個相鄰的吸熱峰，其TGA和DSC圖譜優選如圖20所示。與圖19所示的殘留MTBE氫譜，可知該產品為一種MTBE溶劑化物。所述的晶型II的PLM中，晶型是約2μm不規則晶體，其PLM優選基本如圖21所示。
本發明提供式A化合物的水合物的晶型IV，其XRPD圖在2θ值為8.65°±0.20°、12.69°±0.20°和22.56°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型IV以2θ角表示的XRPD還在2θ值為13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°和23.63°±0.20°處具有特徵峰；進一步地，在2θ值為14.39°±0.20°、25.60°±0.20°和26.52°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型IV以2θ角表示的XRPD基本如圖22所示。所述晶型IV的TGA圖譜中，RT至60℃溫度區間內重量損失1.2%。所述的晶型IV的DSC圖譜中，有兩個吸熱峰，第一個寬吸熱峰推測為脫水導致，後面的吸熱峰為熔融峰，其TGA和DSC圖譜優選如圖23所示。所述的晶型IV只在高濕環境下穩定，其脫水後，在環境濕度下又很快吸濕重新變為晶型I，其加熱至脫水前後XRPD圖譜優選如圖24所示。所述的晶型IV的PLM中，晶型是約5μm不規則晶體，其PLM圖優選基本如圖25所示。所述的晶型IV的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明提供式A化合物的水合物的晶型VI，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.62°±0.20°、12.69°±0.20°和22.59°±0.02°處具有特徵峰；
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型VI以2θ角表示的XRPD還在2θ值為13.46°±0.20°、17.41°±0.20°、26.51°±0.02°、25.62°±0.02°和25.24°±0.20°處具有特徵峰；進一步地，在2θ值為23.64°±0.20°、21.00°±0.20°和27.85°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型VI以2θ角表示的XRPD基本如圖26所示。所述晶型VI的XRPD圖譜疊加圖中，該晶型樣品在環境濕度（35% RH）下放置幾分鐘後轉晶為晶型I。其XRPD圖譜疊加圖如圖27所示。這表明晶型VI可能是一種極不穩定的水合物。所述的晶型VI的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明提供式A化合物的乙二醇溶劑化物的晶型VII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°和21.66°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型VII的XRPD還在下列2θ值處具有特徵峰：21.07°±0.20°、24.82°±0.20°；進一步地，在2θ值為13.61°±0.20°、23.22°±0.20°和24.57°±0.20°具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型VII以2θ角表示的XRPD基本如圖28所示。所述晶型VII的1 HNMR圖譜中，化學位移δ在3.39和4.44處顯示有乙二醇溶劑殘留，其殘留乙二醇的1 HNMR圖譜優選如圖29所示。所述晶型VII的TGA圖譜中，在RT至120℃區間內有25.7%的重量損失。所述的晶型VII的DSC圖譜中，有兩個寬的吸熱峰，第一處的吸熱峰推測為脫溶劑導致，其TGA和DSC圖譜優選如圖30所示。結合DSC和TGA圖可知該產品為一種乙二醇的溶劑化物。所述的晶型VII的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明提供式A化合物的THF溶劑化物的晶型VIII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為在8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°和21.49°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型VIII以2θ角表示的X射線粉末衍射圖還在2θ值為20.99°±0.20°、24.94°±0.20°和25.31°±0.20°處具有特徵峰；進一步地，在2θ值為17.14°±0.20°、21.72°±0.20°和23.00°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型VIII以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖31所示。所述晶型VIII的TGA圖譜中，RT至160℃溫度區間內的重量損失為5.7%。所述的晶型VIII的DSC圖譜中，只有一個吸熱峰，為樣品脫溶劑後的熔融峰。所以，晶型VIII是含有THF的溶劑化物，其TGA和DSC圖譜優選如圖32所示。所述晶型VIII的1 HNMR圖譜中，化學位移δ在1.76和3.60處顯示有THF溶劑殘留，其1 HNMR圖譜優選如圖33所示。所述的晶型VIII不穩定，在脫溶劑（40℃真空乾燥3小時）後轉晶，轉變為晶型I，其乾燥前後XRPD圖譜優選如圖34所示。所述的晶型VIII的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明提供式A化合物的DMSO溶劑化物的晶型IX，其XRPD圖在2θ值為8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°和25.07°±0.20°處具有特徵峰。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型IX以2θ角表示的XRPD圖還在2θ值為13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°和25.57°±0.20°；進一步地，在2θ值為21.37°±0.20°和23.12°±0.20°。
在本發明某些優選實施方案中，所述晶型IX以2θ角表示的XRPD圖基本如圖35所示。所述晶型IX的TGA圖譜中，RT至160℃溫度區間的重量損失為18.23%，DSC譜圖上對應TGA的重量損失有相應的吸熱峰，其TGA和DSC圖譜優選如圖36所示。所述晶型IX的1 HNMR圖譜中，化學位移δ在2.68處顯示有DMSO溶劑殘留，其殘留DMSO的1 HNMR圖譜優選如圖60所示。結合DSC和TGA圖可知該產品為一種DMSO溶劑化物。所述的晶型IX的純度一般為90%以上，優選95%以上。
本發明中，所述的XRPD中使用的射線為Kα射線。
本發明中，所述的X射線粉末衍射中使用的靶型為Cu靶。
本發明還提供了一種物質A的晶型III的製備方法，其為方案一、方案二或方案三；
方案一，其包括如下步驟：將式A所示化合物的無定型與溶劑的混懸液進行轉晶，得到物質A的晶型III即可；所述的溶劑為水或醇類溶劑；
方案二，其包括如下步驟：將反溶劑加入到式A所示化合物與溶劑的溶液中，進行析晶，得到物質A的晶型III即可；所述的溶劑為醇類、呋喃類或DMSO中的一種或多種；所述的反溶劑為水；
方案三，其包括如下步驟：將化合物A與溶劑的溶液加入到水溶液A中，析晶，得到物質A的晶型III即可，所述的水溶液A為所述的物質A的晶型III的晶種與水的混懸液；所述的溶劑為DMSO。
所述的晶型III的製備方法中，當採用所述的方案一時，所述的溶劑優選水或甲醇。
所述的晶型III的製備方法中，當採用所述的方案一時，所述的析晶溫度為20至50℃，優選地40℃或50℃。
所述的晶型III的製備方法中，當採用所述的方案一時，所述的化合物A的無定型與溶劑的質量體積比為50mg/mL。
所述的晶型III的製備方法中，當採用所述的方案二時，所述的溶劑優選甲醇、四氫呋喃或DMSO中的一種或多種。
所述的晶型III的製備方法中，當採用所述的方案二時，所述的溶劑的溶劑與水的體積比為3:1至1:1(例如1:1或3:1)。
所述的晶型III的製備方法中，當採用所述的方案三時，所述的溶劑的溶劑與水的體積比為1:1至1:4(例如1:1、2:3、1:2或1:4)。
所述的晶型III的製備方法，當採用所述的方案一時，其優選包括以下步驟：將化合物A的無定型與溶劑的混懸液進行轉晶；所述的溶劑水或甲醇。所述的攪拌溫度為20至50℃，優選40℃。所述的所述的化合物A的無定型與溶劑的質量體積比為50mg/mL。
所述的晶型III的製備方法，當採用所述的方案二時，其優選包括以下步驟：將化合物A與溶劑混合，然後以緩慢滴加的方式加入到反溶劑中；所述的溶劑為甲醇、四氫呋喃或DMSO中的一種或多種；所述的反溶劑為水；所述的溶劑與水的體積比為3:1至1:1(例如3:1或1:1)。
所述的晶型III的製備方法，當採用所述的方案三時，其優選包括以下步驟：將化合物A與溶劑的溶液加入到水溶液A中，析晶，所述的水溶液A為所述的物質A的晶型III的晶種與水的混懸液；所述的溶劑為DMSO；所述的DMSO與水的體積比為1:1至1:4(例如1:1、2:3、1:2或1:4)。
本發明還提供了一種化合物A的晶型V的製備方法，其為方案A或方案B；
方案A，其包括如下步驟：將式A所示化合物的無定型在20至50℃下與溶劑的混懸液進行轉晶，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶劑為水或腈類溶劑。
方案B，其包括如下步驟：將式A所示化合物與溶劑的溶液中的溶劑揮發，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶劑為醇類溶劑。
方案A中，所述的化合物A的無定型與溶劑的質量體積比優選3.0mg/mL或50mg/mL。
方案A中，所述的溶劑優選水或乙腈。
方案A中，所述的轉晶的溫度優選50℃。
方案B中，所述的溶劑優選甲醇。
所述的方案A的某一方案中，其包括以下步驟：將化合物A的無定型在20至50℃下與溶劑的混懸液進行轉晶，得到化合物的晶型V；所述的溶劑為水或乙腈；所述的結晶溫度優選50℃，所述的化合物A的無定型與溶劑的質量體積比為50mg/mL或3.0mg/mL。
所述的方案B的某一方案中，其包括以下步驟：將化合物A與溶劑的溶液中的溶劑揮發，得到化合物A的晶型V；所述的溶劑甲醇，所述的溫度為50℃。
本發明中，所述式A所示化合物的無定型參照中國專利申請號CN201911379293.8中的方法製備獲得（具體見實施例）。
一種藥物組合物，其包括如上所述的如式A所示化合物或其溶劑化物的晶型（例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一種或多種）和/或如上所述的物質A的晶型III，和藥用輔料。其中，所述的晶型的劑量可為治療有效量。
所述的藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
可作為藥學上可接受輔料的物質包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂， 聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
本發明的藥物組合物可根據公開的內容使用本領域技術人員已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或冷凍乾燥工藝。
本發明的提供了一種如上所述的如式A所示化合物或其溶劑化物的晶型（例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一種或多種）、如上所述的物質A的晶型III在製備P2X3抑制劑中的應用。在所述的應用中，所述的P2X3抑制劑可用於哺乳動物生物體內；也可用於生物體外，主要作為實驗用途，例如：作為標準樣或對照樣提供比對，或按照本領域常規方法製成試劑盒，為P2X3的抑制效果提供快速檢測。
本發明還提供了一種上述的如式A所示化合物或其溶劑化物的晶型（例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一種或多種）、如上所述的物質A的晶型III在製備藥物中的應用；所述的藥物為用於防護、處理、治療或減輕動物的至少部分由P2X3介導的或活性相關的疾病的藥物；或者，所述的藥物為用於治療疼痛、泌尿道疾病或呼吸系統疾病的藥物。
本發明的提供了一種上述的如式A所示化合物或其溶劑化物的晶型（例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一種或多種）、如上所述的物質A的晶型III或如上所述的藥物組合物在用於防護、處理、治療或減輕動物（例如人類）的至少部分由P2X3介導的或活性相關的疾病中的應用。所述的疾病包括但不限於，呼吸系統疾病、咳嗽、慢性咳嗽、特發性肺纖維化、慢性肺阻塞、哮喘、疼痛、尿失禁、自身免疫病、膀胱過度活動症、排尿困難、炎症、老年癡呆症、帕金森、睡眠障礙、癲癇、精神疾病、關節炎、神經退行性變、外傷性腦損傷、心肌梗死、類風濕性關節炎、腦卒中、血栓症、動脈粥樣硬化、結腸綜合症、炎性腸病、消化道疾病；胃腸功能紊亂、呼吸衰竭、性功能障礙、心血管系統疾病、心衰、高血壓、尿失禁、膀胱炎、關節炎、子宮內膜異位、血液病、肌肉骨骼和結締組織發育障礙、系統性障礙疾病。
在一些實施方案中，所述疾病包括疼痛；所述疼痛包括但不限於：炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、或簇性頭痛。
在一些實施方案中，所述疾病包括泌尿系統疾病；所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難、膀胱炎。
在一些實施方案中，所述疾病包括呼吸系統疾病，所述呼吸系統疾病包括但不限於：呼吸障礙，包括特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣、或慢性咳嗽。
本發明的提供了一種上述的如式A所示化合物或其溶劑化物的晶型（例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX中的一種或多種）、如上所述的物質A的晶型III或如上所述的藥物組合物防護、處理、治療或減輕動物（例如人類）的至少部分由P2X3介導的或活性相關的疾病的方法。所述的疾病包括但不限於，呼吸系統疾病、咳嗽、慢性咳嗽、特發性肺纖維化、慢性肺阻塞、哮喘、疼痛、尿失禁、自身免疫病、膀胱過度活動症、排尿困難、炎症、老年癡呆症、帕金森、睡眠障礙、癲癇、精神疾病、關節炎、神經退行性變、外傷性腦損傷、心肌梗死、類風濕性關節炎、腦卒中、血栓症、動脈粥樣硬化、結腸綜合症、炎性腸病、消化道疾病；胃腸功能紊亂、呼吸衰竭、性功能障礙、心血管系統疾病、心衰、高血壓、尿失禁、膀胱炎、關節炎、子宮內膜異位、血液病、肌肉骨骼和結締組織發育障礙、系統性障礙疾病。
在一些實施方案中，所述疾病包括疼痛；所述疼痛包括但不限於：炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、或簇性頭痛。
在一些實施方案中，所述疾病包括泌尿系統疾病；所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難、膀胱炎。
在一些實施方案中，所述疾病包括呼吸系統疾病，所述呼吸系統疾病包括但不限於：呼吸障礙，包括特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣、或慢性咳嗽。
上述的藥物組合物，通過給藥所述藥物組合物，減少了與治療相關的味覺障礙的副作用。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的功效在於： 1、現有技術中並沒有報導該雜環類化合物的晶型，本申請首次發現該化合物多種新晶型。通過大量的實驗與篩選，本發明首次製備得到晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，並將其作為候選對象。 2、本發明製備得到的部分晶型的穩定性好，方便保存，能夠避免藥物開發或是生產過程中發生轉晶的風險，避免生物利用度以及藥效發生改變，可以開發成適合臨床使用的劑型，具有很強的經濟價值。 3、本發明還同時提供了晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX的鹽或溶劑合物的晶型的製備方法，操作簡便且重現性高，溶劑不易殘留，對環境友好，適合不同規模化生產。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
以下結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。應理解，這些實施例是用於說明本發明的基本原理、主要特徵和優點，而本發明不受以下實施例的限制。實施例中採用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整，未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。
下列實施例中，所述的實驗方法通常按照常規條件或是常規測試條件完成，所述化合物可以通過有機合成或是通過市售的方法獲得。以下實施例所用的化合物通過市售的方法獲得，純度達到99%。
本發明中所使用的縮寫解釋如下： XPRD：X射線粉末衍射 TGA：熱重分析 DSC：差示掃描量熱分析 DVS：動態水分吸脫附分析 PLM：偏光顯微鏡分析
其測試條件如下：
XRPD 使用X射線粉末衍射儀（布魯克 D8 advance 或 D2 Phase）對固體進行表徵。 掃描角度：3°(2θ)至40°(2θ)。 步長：0.02°(2θ)。 掃描速度：0.3 sec/step（D8），0.2 sec/step（D2）。 光管電壓：40KV（D8），30 KV（D2）。 光管電流：40 mA（D8），10 mA（D2）。 旋轉：開。 樣品盤：零背景樣品盤。
TGA 使用TA Instrument 熱重分析儀 Q500或Discovery TGA 55對固體樣品進行熱重分析。平衡樣品盤後，將樣品懸掛於掛絲上並升上爐子。待穩定後，以10℃/min的速率加熱樣品至不同終點溫度。
DSC 使用 TA Instrument 差示掃描量熱儀Q200和Discovery DSC 250對固體樣品進行DSC分析。稱量樣品並記錄數值，然後將樣品置於樣品室中。以10℃/min的速率將樣品從25℃加熱至不同終點溫度。
DVS 使用IGAsorp動態水吸附儀對固體進行DVS分析。 溫度：25℃。 氣流：250 mL/min。 掃描迴圈：2。 最短測試時間：30 min。 最長測試時間：2 h。 等待平衡：98%。
PLM 使用尼康 Eclipse LV100N POL型偏光顯微鏡對樣品進行觀察。
實施例 1 ：式 A 化合物的製備
Figure 02_image004
步驟 1 (S)-2-((2-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-7- 氯咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸叔丁酯的製備
Figure 02_image006
在100 mL圓底瓶中依次加入(S)-2-乙炔基嗎啉-4-甲酸叔丁酯（3.1 g，1.0 eq，中間體1-4）、4-溴-2,6-二氟苯甲醛（2.76 g，1.0 eq，化合物172-1），4-氯吡啶-2-胺（1.61 g，1.0 eq，化合物172-2）、CuCl（0.37 g，0.3 eq）、Cu(OTf)2 （1.36 g，0.3 eq）及異丙醇（50 mL），氮氣置換3次，80 ℃油浴加熱過夜，TLC檢測原料化合物172-2消失。旋乾異丙醇，依次用EA和氨水萃取，取EA相，將EA相依次用飽和食鹽水及檸檬酸洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾後進行管柱層析得中間體172-3，白色固體（3.0 g，純度為78%）。中間體172-3的LC-MS: [M+H]+ = 542.2。
步驟 2 (S)-2-((2-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-7- 氯咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗎啉的製備
Figure 02_image008
將中間體172-3（2.67g）溶於二氯甲烷（24 mL），再加入鹽酸二氧六環（24 mL），室溫攪拌1.0 h，LC-MS檢測反應完。將反應液旋乾，往反應液中加入水（15 mL）和二氯甲烷（15 mL），萃取完去水相，用碳酸氫鈉水溶液調pH至水相呈弱鹼性（pH=8~9）。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取（10 mL×2）。合併二氯甲烷相，用飽和食鹽水洗滌，旋乾得中間體172-4，白色固體（1.70 g，純度88.6%）。中間體172-4的LC-MS: [M+H]+ =442.1。
步驟 3.(S)-2-((2-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-7- 氯咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸甲酯的製備
Figure 02_image010
將中間體172-4（1.4 g，1.0 eq）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入三乙胺（480 mg，1.5 eq），滴加氯乙酸甲酯（388 mg，1.3 eq）。反應1.0 h後LC-MS顯示產物生成。反應完後加水（10 mL）攪拌30min後分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取（10 mL×2）。合併二氯甲烷相，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥旋乾，過柱得中間體172-5，白色固體（1.01 g，純度93.02%）。LC-MS: [M+H]+ = 499.8。
步驟 4 (S)-2-((2-(4-( 苯甲硫基 )-2,6- 二氟苯基 )-7- 氯咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸甲酯的製備
Figure 02_image012
將中間體172-5（0.73 g，1.0 eq）溶於二氧六環（4 mL）中，加入BnSH （0.24 g，1.3 eq），Pd2 (dba)3 （0.04 g，0.03 eq），Xantphos（0.04 g，0.05 eq），DIEA（0.60 g，3.0 eq），並置換N2 三次，在80 ℃下反應過夜。LCMS監測原料消失完全。往反應液加入二氯甲烷（10 mL）和水（10 mL），分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取（10 mL×2）。合併二氯甲烷相，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥旋乾，進行管柱層析得中間體172-6，白色固體（0.82 g，純度91.53%）。LC-MS: [M+H]+ =544.2。
步驟 5 (S)-2-((7- 氯 -2-(4-( 氯磺醯 )-2,6- 二氟苯基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸甲酯的製備
Figure 02_image014
將中間體172-6（510 mg）加入到反應瓶中，加乙腈（3 mL）溶解，再加入冰醋酸（281 mg，5.0 eq），在冰浴下滴加SO2 Cl2 （506 mg，4.0 eq）。並在0℃反應1h。LCMS顯示原料消失，有中間體172-7生成。該反應未加處理，反應液直接用於下一步。
步驟 6 (S)-2-((7- 氯 -2-(2,6- 二氟 -4- 氨磺醯苯基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸甲酯的製備
Figure 02_image016
在0℃下，將氨水（2 mL）用乙腈（1 mL）稀釋滴加到上述反應液中，並在室溫下反應0.5 h。LCMS顯示原料消失完全，有目標產物生成。將反應液用水和乙酸乙酯萃取2次，食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，利用C18色譜柱(水/乙腈，RRt=22.5min)分離純化。得到無定型狀態化合物A，白色固體。（185 mg，純度99.74%）。 LC-MS: [M+H]+ = 501.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.11 (d, J=7.4, 1H), 7.29 (d, J=1.6, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.14 (d, J=6.6, 2H), 6.60 (dd, J=7.4, 2.1, 1H), 3.33 (d, J=12.8, 1H), 3.13 (d, J=11.3, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.8, 1H), 2.77 – 2.69 (m, 1H), 2.69 – 2.61 (m, 1H), 2.53 (dd, J=15.5, 8.3, 1H).
實施例 2 ：原料後處理
參照實施例1製備獲得化合物A共11.1g，加入20 mL 丙酮，65℃（氮氣保護）回流2.0 h，直接旋乾丙酮，40℃真空乾燥12 h，核磁顯示有1%左右丙酮殘餘。80℃再次真空乾燥12 h，核磁顯示仍有丙酮殘餘。取其中5.3g 再次用80℃真空乾燥12h，核磁顯示仍有丙酮殘餘。將該批次產物加入乙腈（16 mL），85℃（氮氣保護）回流2.0h，直接旋乾乙腈，再用80℃真空乾燥12 h，核磁顯示合格無溶殘，入庫5.2 g。產品純度99.29%，呈白色粉末狀。
PLM圖和XRPD結果顯示，原料為10至50 μm的不規則形狀晶體，結晶度一般，為無定型狀態型。如圖37，DSC圖譜顯示原料在約150至180 ℃之間處有兩個相連的吸熱峰，峰溫分別為164±2℃和173℃±2℃，如圖38，TGA圖譜顯示樣品在230℃前基本無重量損失。
實施例 3 ：式 A 化合物無定型的製備與表徵
3.1將化合物A溶解在一定量的THF中，減壓濃縮至乾，得到無定型樣品。XRPD表徵參見附圖37。
實施例 4 ：式 A 化合物晶型 I 的製備與表徵
4.1 分別選用9種溶劑：EtOH、IPA、NBA、MEK、ACN、丙酮、EA、IPAc、Hept，室溫下形成混懸液製漿，製漿濃度為60mg/mL，得到晶型I；
4.2 分別選用6種溶劑：IPA、NBA、MEK、丙酮、Tol、EA，50℃下形成混懸液製漿，製漿濃度為100mg/mL，得到晶型I；
4.3 選用溶劑：IPAc，50℃下形成混懸液製漿，製漿濃度為50mg/mL，得到晶型I；
4.4在甲醇和乙醇中緩慢冷卻結晶，冷卻溫度從50℃至RT，均可得到晶型I；
4.5將四氫呋喃作為良溶劑用於溶解樣品形成一定濃度的樣品溶液，分別將Tol、Hept、水作為反溶劑緩慢滴加到樣品溶液中，體積比均為1：10，以提高過飽和度，從而使固體析出，得到晶型I；
4.6選擇EtOH為溶劑進行揮發結晶試驗，得到晶型I。
晶型I以2θ角表示的XRPD如圖12所示。所述的晶型I的DSC圖中，在152℃具有吸熱峰，熔化焓為44±2J/g。所述的晶型I的TGA圖譜中，在RT至230℃溫度區間內沒有重量損失。其TGA和DSC圖譜如圖13所示。結合DSC和TGA圖可知該產品為無水晶型。所述晶型I的DVS圖譜如圖14所示，當相對濕度大於40%時，晶型I的重量急劇增加。當相對濕度降至40%時，吸收的水分全部排出。所述的晶型I的吸濕後的XRPD圖中，晶型I在高濕度環境下吸濕轉晶，轉變為水合物晶型IV，將其置於30℃真空乾燥箱中乾燥後又轉晶為初始晶型I，其吸濕後的XRPD圖如圖15所示。可知，結合DVS測試結果（圖14），當環境相對濕度高於40%時，晶型I快速吸濕轉晶為水合物；在相對濕度低於50%時，吸附的水快速脫去轉變為晶型I。即，晶型I和晶型IV之間相互轉變時可逆的。所述的晶型I表現為吸濕性（6.8%，80%RH），所述的晶型I的DVS測試後晶型不變，晶型I的DVS測試前後的XRPD圖如圖16所示。所述的晶型I的PLM圖中，晶型是約5μm不規則晶體，晶型I的PLM如圖17所示。
實施例 5 ：式 A 化合物晶型 II 的製備與表徵
5.1在MTBE中，室溫下形成混懸液製漿，得到晶型II：
5.2選用溶劑：MTBE，50℃下形成混懸液製打漿，製漿濃度為100mg/mL，得到晶型II；
5.3將四氫呋喃作為良溶劑用於溶解樣品形成一定濃度的樣品溶液，MTBE作為反溶劑緩慢滴加到樣品溶液中，體積比為1：10，提高過飽和度，從而使固體析出，得到晶型II。
晶型II以2θ角表示的X射線粉末衍射圖如圖18所示。所述晶型II的核磁共振氫譜圖譜中，化學位移1.10和3.08處MTBE的溶劑殘留信號；其莫耳比為0.39，其HNMR譜圖如圖19所示。所述晶型II的TGA圖譜中，在100至160℃溫度區間內重量損失3.5%，在160至200℃區間內重量損失2.9%。所述的晶型II的DSC圖譜中，有兩個相鄰的吸熱峰，其TGA和DSC圖譜如圖20所示。與圖19所示的殘留MTBE氫譜約6.0%相當，可知該產品為一種MTBE溶劑化物。所述的晶型II的PLM中，晶型是約2μm不規則晶體，其偏光顯微鏡圖如圖21所示。
實施例 6 ：式 A 化合物晶型 III 的製備與表徵
6.1選用溶劑：水，50℃下形成混液製漿，製漿濃度為50mg/mL，得到晶型III；
6.2通過無定型樣品在水中40℃形成混懸液製漿製備，得到晶型III；具體為：將樣品溶解在甲醇中，過濾得到樣品溶液，然後旋蒸得到250 mg無定型樣品。在水中形成混懸液製漿20小時後得到晶型III。通過XRPD、DSC、TGA表徵測試，確定成功製備出純的晶型III並作為後續放大實驗的晶種。
6.3通過溶劑-反溶劑沉澱結晶，並加入晶種誘導成核的方法製備晶型III。具體為：預先將樣品溶解在表1所示的特定比例的混合溶劑中，過濾得到飽和溶液，晶型III作為晶種加入到上述飽和溶液中，然後緩慢加入水作為反溶劑使析出固體並誘導結晶。對過濾得到固體樣品進行XRPD測試。實驗結果如表1所示，結果表明晶型III在上述體系中不穩定，轉變為溶劑化物或不穩定的水合物。從溶解度和溶劑殘留限度角度考慮，DMSO作為第三類溶劑且溶解度高於100 mg/mL，因此選擇DMSO進行下一步的研究。
表 1 溶劑 - 反溶劑沉澱結晶實驗結果
溶劑/反溶劑 V/V 溫度（°C） 實驗過程 實驗結果
MeOH/水 3/1 40 晶型III作為晶種加入到飽和溶液中，然後緩慢加入水，固體緩慢析出 晶型IV 水合物
THF/水 1/1 40至RT 晶型III 作為晶種加入到飽和溶液中，然後緩慢加入水出現油析；冷卻至室溫後析出固體 晶型VIII 乾燥後轉變為晶型I
DMSO/水 3/1 40 緩慢加入水出現油析 N/A
DMSO/水 1/1 40 晶型III作為晶種加入到飽和溶液中，然後緩慢加入水，固體緩慢析出 晶型IX DMSO溶劑化物
6.4 從上述6.3的實驗結果可以看出，將反溶劑加入到良溶劑的樣品溶液中的結晶方式難以得到目標晶型III，所以考慮採用通過滴加溶解在有機溶劑中的樣品於分散有晶種的水溶液中對化合物A進行結晶製備的方式製備目標晶型。具體的操作方法為：首先將樣品溶解在DMSO中過濾得到DMSO溶液，然後以緩慢滴加的方式加入到分散有晶種的水溶液中。析出的固體在晶種的誘導下轉晶為目標晶型III。如表2和圖1所示，分別考察了晶型III在不同比例的DMSO/水混合溶劑體系中的穩定性，以確定出合適的溶劑/反溶劑比例保證晶型III在該體系中能夠穩定存在。實驗結果表明，室溫下晶型III能夠在水含量高於60%（體積百分比）的DMSO/水混合溶劑中穩定存在而不發生轉晶。而當水含量低於60%時，晶型III轉晶為DMSO的溶劑化物（晶型IX）。
表 2 晶型 III 在不同體積比的混合溶劑中的穩定性結果
溶劑/反溶劑 V/V 實驗過程 實驗結果
DMSO/水 1/1 室溫下晶型III在混合溶劑中製漿三天 晶型IX DMSO溶劑化物
2/3 晶型III
1/2
1/4
從目標產物產率角度考慮，分別計算了上述比例下晶型III的理論產率以進一步確定混合溶劑的比例。如表3所示，對於DMSO/水的比例為1:2、1:3、1:4而言，由於晶型III在這三種比例的溶劑中溶解度均比較小，所以理論產率相差不大，產率均在99%以上。
表 3 晶型 III 在不同比例 DMSO/ 水混合溶劑中的理論產率
溶劑 溶解度（mg/mL，RT） 理論產率（%）
DMSO ＞200 /
DMSO/水 1: 2 約0.5 99.3%
DMSO/水 1: 3 約0.28 99.4%
DMSO/水1: 4 ＜ 0.25 99.4%
6.5 晶型III的放大（200 mg）
室溫下，樣品溶解在DMSO 中過濾得到DMSO溶液中，以25μL/min的速度緩慢滴加到分散有晶種晶型III的水中，隨著DMSO溶液滴加量的增大，固體析出逐漸增多（DMSO/水的體積比例為1:2）。經XRPD確認（圖2），剛析出的固體樣品幾乎為無定型，隨著反應時間的延長以及晶種的誘導，室溫下磁力攪拌16小時後，全部轉晶為晶型III。實驗觀察到，反應結束後，停止攪拌，固體很快沉降在底部，上層液體基本呈透明狀。經過PLM（圖6）觀察，發現得到的晶型III樣品本身為2 μm左右的晶體，但容易團聚為20至50 μm的大顆粒，所以一旦停止攪拌，固體因為團聚而沉降。因而，該晶型容易過濾。綜上，通過反反溶劑沉澱結晶的方式成功製備得到了200 mg的晶型III樣品，產率為93.0%，且1 HNMR顯示DMSO 溶殘為0.1% wt，符合溶殘限度（＜ 0.5% wt）。
6.6 克級晶型III的放大製備
降低DMSO的體積、升高反應溫度以及轉晶結束後降至室溫並適當延長打漿實驗有利於降低溶殘並提高產率。基於上述考慮，放大製備3 g的晶型III時採用40℃下DMSO/水的比例為1:4的體系，晶種的加入量為2% wt，DMSO（5V）溶液的滴加速度控制在25 μL/min。為模擬生產放大，採用錨式攪拌槳，轉速為150 rpm。反應體系在40 ℃下形成混懸液製漿22小時，XRPD結果顯示固體已轉晶為晶型III。為進一步提高產率，將反應溫度降至室溫，並繼續在室溫下形成混懸液製漿，22小時後過濾得到固體樣品，並對其在水中製漿以除去殘留DMSO。如圖42所示，成功放大製備得到了3 g的晶型III，產率為96.7%。如圖43所示，0.7%的殘留DMSO可以通過在室溫下在水中製漿除去，且晶型不變。
考慮到該化合物生產、溶劑使用量、溶劑殘留以及產品產率等問題，最終晶型III的結晶工藝溫度為40 ℃，反應體系是DMSO/水的比例為1: 4，溶劑體積25 V。綜上所述，晶型III可進行克級放大製備，且產率高達97%。
晶型III以2θ角表示的XRPD圖如圖1所示。所述的晶型III的TGA圖譜中，在RT至100 ℃區間重量損失為1.5%，所述“%”為重量百分比。所述的晶型III的DSC圖譜中第一處吸熱峰為脫0.4個水，第二處吸熱峰歸結於樣品脫水後的熔融吸熱峰，其TGA和DSC圖譜如圖2所示。所述的晶型III脫水後，在環境濕度下又很快吸濕重新變為晶型III，其加熱至脫水前後XRPD圖譜如圖3所示。所述的晶型III的DVS圖譜中顯示樣品具有一定的有吸濕性，在較寬的濕度範圍內水含量變化不大，其DVS圖譜如圖4所示。所述的晶型III在DVS測試前後的XPRD圖譜中，DVS測試前後XRPD沒有明顯變化，其XPRD圖譜如圖5所示。所述的晶型III的PLM中，晶型是約2μm不規則晶體，團聚為20至50 μm，其PLM圖如圖6所示。
實施例 7 ：式 A 化合物晶型 IV 的製備與表徵
7.1 將晶型I產品在高濕條件下吸濕得到晶型IV；
7.2 將晶型I產品的料漿在50至95%的水/丙酮（V/V）中製漿得到晶型IV。
晶型IV以2θ角表示的XRPD圖基本如圖22所示。所述晶型IV的TGA圖譜中，RT至60℃溫度區間內重量損失1.2%。所述的晶型IV的DSC圖譜中，有兩個吸熱峰，第一個寬吸熱峰推測為脫水導致，後面的吸熱峰為熔融峰，其TGA和DSC圖譜如圖23所示。結合DSC和TGA圖可以知晶型IV為水合物晶型，約0.34個水分子。所述的晶型IV只在高濕環境下穩定，其脫水後，在環境濕度下又很快吸濕重新變為晶型I，其加熱至脫水前後XRPD圖譜如圖24所示。所述的晶型IV的PLM中，晶型是約5μm不規則晶體，其PLM圖如圖25所示。
實施例 8 ：式 A 化合物晶型 V 的製備與表徵
8.1選用溶劑：水，50℃下形成混懸液製漿，製漿濃度為50mg/mL，得到晶型V；
8.2選用溶劑：ACN，50℃下形成混懸液製漿，製漿濃度為3.0mg/mL，得到晶型V；
8.3選擇MeOH為溶劑進行揮發結晶試驗，得到晶型V。
晶型V以2θ角表示的XRPD圖如圖7所示。所述晶型V的TGA圖譜中，RT至230℃溫度區間內沒有重量損失。所述的晶型V的DSC圖譜中，在166℃±2℃具有吸熱峰，熔化焓為70±2J/g，其TGA和DSC圖譜如圖8所示。結合DSC和TGA圖可知晶型V為無水晶型。所述的晶型V的DVS圖譜中顯示樣品具有一定的有吸濕性（0.7%，80%RH），其DVS圖譜如圖9所示。所述的晶型V在DVS測試前後的XPRD圖譜中，DVS測試前後XRPD沒有明顯變化，其XPRD圖譜如圖10所示。所述的晶型V的PLM中，晶型是約5μm不規則晶體，其PLM圖如圖11所示。
實施例 9 ：式 A 化合物晶型 VI 的製備與表徵
9.1 晶型VI是60℃下晶型I或晶型V在含水量10%（體積比）的水/丙酮混合溶劑中在60℃下製漿得到。
晶型VI以2θ角表示的X射線粉末衍射圖如圖26所示。所述晶型VI的XRPD圖譜疊加圖中，該晶型VI樣品在環境濕度（35% RH）下放置幾分鐘後轉晶為晶型I。其XRPD圖譜疊加圖如圖27所示。這表明晶型VI可能是一種極不穩定的水合物。
實施例 10 ：式 A 化合物晶型 VII 的製備與表徵
10.1選用溶劑：乙二醇，90℃下形成混懸液製漿，製漿濃度為320mg/mL，得到晶型VII；
10.2在乙二醇中緩慢冷卻結晶，冷卻溫度從50℃至RT，得到晶型VII。
晶型VII以2θ角表示的XRPD基本如圖28所示。所述晶型VII的1 HNMR圖譜中化學位移δ在3.39和4.44處有乙二醇的溶殘，其1 HNMR圖譜如圖29所示。所述晶型VII的TGA圖譜中，在RT至120℃區間內有25.7%的重量損失。所述的晶型VII的DSC圖譜中，有兩個寬的吸熱峰，第一處的吸熱峰推測為脫溶劑導致，其TGA和DSC圖譜如圖30所示。結合DSC和TGA圖可知晶型VII為一種含有2.79個分子乙二醇的溶劑化物。
實施例 11 ：式 A 化合物晶型 VIII 的製備與表徵
11.1 晶型III作為晶種，40℃向飽和的50% THF/水溶液中滴加水作為反溶劑，發生油狀，降溫至室溫後繼續製漿得到晶型VIII（濕濾餅）
晶型VIII以2θ角表示的XRPD圖基本如圖31所示。所述晶型VIII的TGA圖譜中，RT至160℃溫度區間內重量損失5.7%。所述的晶型VIII的DSC圖譜中，只有一個吸熱峰，為樣品脫溶劑後的熔融峰。所以，晶型VIII是溶劑化物，其TGA和DSC圖譜如圖32所示。所述晶型VIII的1 H NMR圖譜中，化學位移δ在1.76和3.60處有THF的溶劑殘留，其1 H NMR圖譜如圖33所示。所述的晶型VIII中，含有0.42個分子THF。所述的晶型VIII不穩定，在脫水（40℃真空乾燥3小時）後轉晶，轉變為晶型I，其加熱前後XRPD圖譜如圖34所示。
實施例 12 ：式 A 化合物晶型 IX 的製備與表徵
12.1  晶型IX是晶型III在40℃的50% DMSO/水飽和溶液中製漿製備
所述晶型IX的TGA圖譜中，RT至160℃溫度區間重量損失18.23%，所述的晶型IX的DSC圖譜中，DSC譜圖上對應TGA重量損失有相應的吸熱峰，其TGA和DSC圖譜如圖36所示。所述晶型IX的1 H NMR圖譜中，化學位移δ在2.68處顯示有DMSO溶劑殘留，其殘留DMSO的1 HNMR圖譜如圖60所示。結合DSC和TGA圖可知晶型IX為一種DMSO溶劑化物。
實施例 13 ：晶型相互轉化研究
通過篩選實驗共得到九種不同的晶型，其中包括兩種無水晶型（晶型I、晶型V）、四種溶劑化物（晶型II、晶型VII、晶型IX、晶型VIII）、以及三種水合物（晶型III、晶型IV、晶型VI）。
13.1  晶型I與晶型IV之間的轉換
晶型I可以通過不同的結晶方法重複得到，然而晶型I表現為吸濕型在相對濕度高於40%RH時吸濕轉晶為水合物晶型IV。因而晶型I在API生產和放大時存在轉晶的風險。
13.2  其它水合物晶型與晶型I之間的轉換
除晶型III外，其餘水合物均不穩定，脫水後轉變為晶型I。
晶型III（為半水合物），轉晶風險低。
晶型IV（為水合物），脫水後轉變為晶型I；
晶型VI（為水合物），極不穩定，環境濕度下很快轉晶為晶型I。
13.3  無水晶型與水合物之間的轉化研究
開展水活度實驗。將晶型I和V（均為無水晶型）分別在不同水含量的丙酮/水混合溶劑中室溫和60 ℃下製漿三天，三天後，過濾得到固體樣品測試XRPD，實驗結果如表4所示。如圖44和45所示，無論室溫還是高溫，晶型I和V在含水量50至90%的丙酮/水體系中均轉變為水合物晶型IV。當水含量為10%，高溫下晶型I或V均轉晶為另外一種水合物（晶型VI）。研究發現該水合物在環境濕度（35% RH）下極不穩定，放置幾分鐘後轉晶為晶型I。室溫下，晶型V在該溶劑體系下轉晶為晶型I。
表 4 晶型 I 和晶型 V 的水活度實驗結果
樣品 水含量 （%） 反應溫度 （℃） 實驗結果 備註
晶型I 10 RT 晶型I N/A
50 晶型IV N/A
90 晶型IV N/A
10 60 晶型VI 極不穩定
50 晶型IV N/A
90 晶型IV N/A
晶型V 10 RT 晶型I N/A
50 晶型IV N/A
90 晶型IV N/A
10 60 晶型VI 極不穩定
50 晶型IV N/A
90 晶型IV N/A
N/A表示：無法得到
13.4  無水晶型間的競爭製漿實驗
開展競爭製漿實驗：稱取等量的晶型I和晶型V混合均勻後，測試XRPD其結果作為競爭製漿實驗的T0 。將混合物分別在丙酮、乙醇、水中製漿，反應溫度為室溫和60℃。三天後，過濾得到固體樣品，測試XRPD。如圖46所示，在有機溶劑體系（丙酮或乙醇），室溫或高溫得到的均為晶型I；晶型I和晶型V在水中競爭製漿，室溫下由於溶解度過低沒有轉晶仍為兩者的混晶，而在60℃下轉變為晶型V。結合水活度實驗結果，可以推斷晶型I在有機溶劑體系或者在水含量低（≤10%）的混合溶劑中是更為穩定，而晶型V在水中高溫（60 ℃）穩定。
13.5  無水晶型之間的轉化
等量的晶型I和晶型V輕微研磨使其混合均勻後，將混合物分別放置於60℃烘箱和室溫乾燥器（避免晶型I吸濕轉晶）中，一周後測試XRPD研究其晶型有無相互轉變。如圖47所示，在上述條件下放置一周後，晶型I和晶型V沒有相互轉變的趨勢，表明晶型I與V在固態下均穩定。
實施例 14 ：晶型穩定性研究
相比於其它晶型，晶型I、晶型III和晶型V表現良好的固態性質，所以分別對其進行了穩定性測試。
14.1  物理和化學穩定性研究
約10 mg的晶型I、晶型III和晶型V分別置於40 ℃/75 %RH（敞口）和60 ℃（加蓋） 的穩定性箱中七天，分別於0天和7天時取出部分樣品測試XRPD和HPLC，分別考察其物理和化學穩定性。結果如表5、圖48、49和61所示，晶型III和晶型V在上述測試條件下七天後晶型未發生改變，同時化學純度無明顯降低。這表明晶型III和晶型V的物理和化學穩定性良好。而對於晶型I，在40℃/75%RH（敞口）條件下吸濕轉晶，轉變為水合物晶型IV。這一結果與DVS結果是一致的。在60℃下放置一周後，晶型I的XRPD譜圖顯示在22至28°（2θ）有變化，根據TGA結果顯示在室溫至60 ℃區間內有1.5%的重量損失，推測為吸水導致衍射峰的變化。但晶型I的化學穩定性良好。
表 5 穩定性評價結果
樣品 初始純度 （峰面積%） 純度-7天（峰面積%） XRPD
40 °C/75%RH 60 °C 40 °C/75%RH 60 °C
晶型I (A10570-037) 99.38 99.38 99.37 轉變為晶型IV 與晶型I相似
晶型V (A10570-031A1) 99.29 99.28 99.30 不變 不變
晶型III (A10571-096B1) 99.34 99.35 99.35 不變 不變
14.2  機械穩定性測試
通過研磨和壓片，分別考察了晶型I和晶型III的機械穩定性。研磨測試方法為：將待測樣品置於研缽中分別研磨2分鐘和5分鐘後測試XRPD，觀察晶型和結晶度的變化情況。壓力測試方法為：將樣品置於壓片機的模具中，在40 MPa下保持一分鐘後，取出測試XRPD。
晶型I、晶型III在研磨（2分鐘和5分鐘）和壓片（40 MPa，1分鐘）後的穩定性結果如圖50和51所示，研磨後晶型I結晶度明顯下降明顯，但晶型未變。對於晶型III，研磨後晶型和結晶度未見明顯變化（圖52），然而壓片後結晶度下降明顯（圖53）。
實施例 15 ：溶解度研究
相比於其它晶型，晶型I、晶型III和晶型V表現良好的固態性質，所以分別對其進行了溶解度測試。晶型I、晶型III和晶型V分別在SGF、FaSSIF、FeSSIF中的溶解度測試溫度類比的人體體溫37℃，測試時長為24小時。
稱取10 mg的樣品，然後加入2.0 mL的生物媒介緩衝液（即目標濃度為5 mg/mL）形成混懸液。將其置於恆溫水浴搖床中（37℃，100 rpm），分別在0.5、2和24小時時取樣500 mL。過濾後分別測試濾液的pH值和HPLC濃度，同時對過濾得到的固體樣品測試XRPD。
晶型I、晶型III和晶型V在SGF、FaSSIF、FeSSIF中的生物媒介中的溶解度測試結果如表6和圖54所示。上述三種晶型在不同生物媒介中的溶解度相差不大，在SGF中的溶解度均高於5 mg/mL。在FeSSIF中的溶解度約是FaSSIF中的3倍，表明食物可能有助於藥物的吸收。測試過程中，生物媒介緩衝液的pH值無明顯變化。
如圖55所示，晶型I在FaSSIF和FeSSIF緩衝液中0.5小時時轉晶為水合物晶型IV。而晶型III和晶型V在測試過程中晶型未發生改變，結果見圖56和圖57。
表 6 溶解度測試結果
樣品 （批次號） 媒介 溶解度（mg/mL） pH XRPD
0.5 h 2 h 24 h 0.5h 2 h 24h 0.5 h 2 h 24 h
晶型I (A10570-037) SGF 溶清 / / 1.2 1.3 1.2 N/A N/A N/A
FaSSIF 0.026 0.025 0.034 6.4 6.4 6.4 晶型IV 晶型IV 晶型IV
FeSSIF 0.072 0.083 0.107 5.0 5.1 5.1 晶型IV 晶型IV 晶型IV
晶型V (A10570-031) SGF 4.331 溶清 / 1.2 1.1 1.2 N/A N/A N/A
FaSSIF 0.030 0.034 0.045 6.4 6.4 6.4 未改變 未改變 未改變
FeSSIF 0.091 0.093 0.121 5.0 5.0 5.1 未改變 未改變 未改變
晶型III (A10570-096) SGF 溶清 / / 1.0 / / N/A N/A N/A
FaSSIF 0.023 0.025 0.033 6.4 6.4 6.4 未改變 未改變 未改變
FeSSIF 0.074 0.088 0.120 4.9 4.8 4.9 未改變 未改變 未改變
“溶清”：表示通過肉眼觀察，樣品在媒介中的溶解度大於5 mg/mL； “N/A”：表示無固體樣品以測試XRPD。
實施例 16 ：藥代動力學研究
比格犬（普通級，北京瑪斯生物技術有限公司）經單次經口灌胃給予化合物A後，研究該化合物在血漿內的藥代動力學狀況。將受試藥物（以100 mg/kg劑量，5 mL/kg給藥體積）灌胃，給藥後10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、24小時和48小時採集樣品：進行外周靜脈穿刺，每只動物每個時間點採集~1.0 mL全血，將血樣採集到K2 EDTA采血管中，上下顛倒數次充分混勻，置於室溫。並於採血後60分鐘內，分離出0.2 mL全血于凍存管內，1:1加入去離子水，上下顛倒混勻後凍存。剩餘樣品在2至8°C下2000 g，離心10分鐘，得到血漿樣品，記錄每個樣品的溶血情況，評估對檢測的影響，觀察血漿顏色並記錄在采血表上（“-”為無溶血”，“+”為粉紅色上清，“++”為紅色上清）。
血漿樣品中化合物A的濃度用LC-MS/MS方法（Non-GLP）測定。用WinNonlin（PhoenixTM，8.1版本）或其它類似軟體進行藥代動力學參數計算。如有適用的血漿的藥物濃度-時間資料，將計算以下藥代動力學參數：CL（清除率）、Vss（穩態表觀分佈容積）、T1/2 （消除半衰期）、Cmax （達峰濃度）、Tmax （達峰時間）、AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）、MRT（平均滯留時間）。藥代動力學資料通過描述性統計學如平均值、標準差和樣本量進行描述。用Microsoft Excel 2007或2010進行計算。
16.1對比晶型I和晶型V的PK性質差異
晶型I與晶型V的比較為相同的3只犬（雄性），10mg/kg po，禁食，0.5%CMC-Na攪拌3h後給藥（混懸），獲得的資料示於表7中。
表7 晶型I與晶型V的PK對比
組別 Cmax (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) AUClast (ng/mL×hr) AUCINF (ng/mL×hr) MRTlast （hr） F（%）
晶型I 991.33 2.00 11.91 7926.33 8937.13 8.11 35.2%
晶型V 170.43 4.67 44.35 2637.43 14928.54 10.39 11.7%
計算AUC（晶型I）： AUC（晶型V）=300.53%，結果發現晶型V的暴露水準及絕對生物利用度小於晶型I。
16.2晶型III的藥代動力學研究
對比晶型III口服給藥雌性差異及禁食與否差異，100mg/kg，po，禁食及非禁食，0.5%CMC-Na攪拌8h後給藥，混懸，獲得的資料示於表8中。
表8晶型III的藥代動力學數據
組別 樣本 性別 Cmax (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) AUClast (ng/mL×hr) AUCINF (ng/mL×hr) AUC0-24 h (ng/mL×hr) MRTlast （hr）
晶型III  100 mg/kg (po,fast) plasma 雄性 5696.67 9.00 N/A 81386.00 40212.50 48827.00 13.62
plasma 雌性 1683.00 1.33 12.00 8162.67 9205.33 7542.33 8.06
blood 雄性 14633.33 9.33 14.88 449055.58 521498.85 254535.58 19.48
blood 雌性 10266.67 1.83 22.38 186670.70 241633.98 133666.70 14.07
晶型III  100 mg/kg (po,Non-fast) plasma 雄性 18866.67 4.67 5.33 365963.00 366780.33 304669.33 11.83
plasma 雌性 24000.00 7.33 5.14 465025.67 465964.00 377730.67 12.63
blood 雄性 19000.00 4.67 28.57 557471.56 817608.93 352991.56 18.85
blood 雌性 23466.67 6.00 25.13 675026.56 954919.17 431706.56 18.69
N/A：無法得到
結果發現：禁食條件下，雌雄犬血漿及全血藥物濃度均存在一定差異，血漿中雄性比雌雄高6倍左右，全血中雄性比雌雄高1.9倍；但在非禁食條件下，雌雄犬血漿及全血藥物濃度均無明顯差異；禁食條件下，藥物在雌雄犬中的紅細胞分佈存在差異（雌雄blood：plasma=1452% Vs 521%），但非禁食條件下，藥物在雌雄犬中的紅細胞分佈無顯著差異差異（雌雄blood：plasma=114% Vs 116%）；無論雌雄，非禁食條件下血漿和全血中藥物的濃度均高於禁食條件下，非禁食條件下，血漿藥物濃度升高水準高於全血，且雌性犬血漿藥物濃度受是否禁食影響程度最大。全血藥物濃度升高可能是由於非禁食條件下藥物吸收增加導致體內整體暴露水準升高，推測飲食有助於化合物A吸收；但血漿藥物濃度升高水準高於全血可能是由於：1、紅細胞中藥物濃度飽和，導致血漿藥物濃度類似突躍性升高（推測可能性最高）；2、第一天禁食給藥後藥物持續蓄積於紅細胞中，7天的清洗期不足以使分佈於紅細胞中的藥物代謝完全，所以第二次非禁食給藥時導致血漿藥物濃度顯著升高；3、第一天禁食給藥後，對紅細胞造成影響，使第二次非禁食給藥時紅細胞與藥物結合的能力下降，導致血漿藥物濃度顯著升高。
生物試驗
實施例A 體外生物活性評價
對本發明中化合物的拮抗劑特性利用FLIPR（螢光成像讀板儀）法進行測定，所述化合物是由HEK293細胞（人腎上皮細胞系，ATCC）中所表達的hP2X3（人嘌呤能P2X受體亞型3，登錄號NM_002559.4）啟動所誘導的細胞內鈣升高的抑制劑。
將穩定表達hP2X3的HEK293細胞置於37℃，濕度5%的細胞培養箱中，以含有10% FBS（胎牛血清，Gibco，10099-141），1%青黴素-鏈黴素（Gibco，15140-122），和1 mg/mL G418（Invitrogen，10131027）的DMEM高糖培養基進行培養。在FLIPR實驗前18至24小時，將細胞以400000 cells/mL的密度接種到384孔中(10000 cells/well)，在細胞培養箱中溫育過夜。實驗當天，棄去培養基，將細胞在FLIPR緩衝液（每30mL緩衝液中含有0.3 mL丙磺舒（Thermo，P36400），0.6mL 1M HEPES（Invitrogen，15630080）和29.1mL HBSS（Invitrogen，14065056））中進行洗滌。每孔加入20 μL 0.5×Calcium 6螢光染料（Molecular Devices，R8190），在37℃下染料荷載溫育1.5小時。隨後將10 μL供試化合物（以10 mM的濃度溶解於DMSO中並用緩衝液進行系列稀釋）或溶媒加入各孔，並使其在室溫下平衡30 min。然後將細胞板放入FLIPR中，進行基線螢光測量（激發波長為485 nm，發射波長為525至535 nm）。隨後以10 μL/孔加入激動劑（終濃度2.5 μM的BZ-ATP（Sigma，B6396））或溶媒（超純水），以1秒的時間間隔測量螢光值2分鐘，最後對輸出的螢光計數進行分析。
使用上述方法獲得的IC50 示於下表中。
表9 使用上述方法IC50 資料
化合物 P2X3 IC50 (μM)
化合物172 0.0007
陽性化合物1 0.0115
陽性化合物2 0.0522
陽性化合物1：
Figure 02_image018
；
陽性化合物2：
Figure 02_image020
。
實施例B  體外P2X2/3受體選擇性評價
對本發明中化合物對P2X2/3受體的選擇性利用FLIPR（螢光成像讀板儀）法進行測定，所述化合物是由HEK293細胞（人腎上皮細胞系，ATCC）中所表達的hP2X2/3（人嘌呤能P2X受體亞型2和亞型3形成的異源二聚受體，P2X2的登錄號為NM_002559.4，P2X3的登錄號為NM_002559.4）啟動所誘導的細胞內鈣升高的抑制劑。
將穩定表達hP2X2/3的HEK293細胞置於37℃，濕度5%的細胞培養箱中，以含有10% FBS（胎牛血清，Gibco，10099-141），1%青黴素-鏈黴素（Gibco，15140-122），和1 mg/mL G418（Invitrogen，10131027）的DMEM高糖培養基進行培養。在FLIPR實驗前18至24小時，將細胞以250000 cells/mL的密度接種到96孔中(25000 cells/well)，在細胞培養箱中溫育過夜。實驗當天，棄去培養基，將細胞在FLIPR緩衝液（每30 mL緩衝液中含有0.3 mL丙磺舒（Thermo，P36400），0.6 mL 1M HEPES（Invitrogen，15630080）和29.1 mL HBSS（Invitrogen，14065056））中進行洗滌。每孔加入75 μL 1 mM Fluo-4 AM螢光染料（Thermo，F14202），在37℃下染料荷載溫育1.0小時。隨後用緩衝液清洗96孔板一次，將50 μL含有供試化合物或溶媒的緩衝液加入各孔，並使其在室溫下孵育30 min。然後將細胞板放入FLIPR中，進行基線螢光測量（激發波長為485 nm，發射波長為525至535 nm）。隨後以50 μL/孔加入激動劑（終濃度5 μM的BZ-ATP（Sigma，B6396））或溶媒（超純水），以1秒的時間間隔測量螢光值2分鐘，最後對輸出的螢光計數進行分析。
使用上述方法獲得的IC50 示於下表中。
表10 使用上述方法IC50 資料
化合物 IC50 選擇性倍數
化合物172 ＞60 ＞85714
陽性化合物1 ＞60 ＞5217
陽性化合物2 0.36 6.9
實施例C  單純檸檬酸咳嗽模型活性測試
將雄性Dunkin Hartley豚鼠（300-350 g）置於動物霧化箱中，關閉霧化箱門，同時開啟超聲霧化器（廣東粵華），以最大霧化量（約2 mL/min）往霧化箱中充17.5%的檸檬酸氣體，持續霧化20 s，並從霧化開始時計時，持續觀察動物在10 min內的咳嗽表現。10 min觀察期間需要進行咳嗽人工計數，根據豚鼠咳嗽姿勢如腹部抽動、嘴巴張開、頭部下勾等以及咳嗽聲音判斷咳嗽次數，記錄前5 min咳嗽次數、10min咳嗽次數，同時記錄豚鼠的咳嗽潛伏期，即從檸檬酸誘導開始至第1次咳嗽出現的時間。
表11 動物實驗
組別 平均咳嗽次數 咳嗽抑制率Vs 溶媒（%） 咳嗽抑制率Vs 基礎值（%） 平均咳嗽潛伏期
溶媒組 給藥前 17.22 / / 108.44
給藥後 18.33 105.78
陽性化合物1 30mg/kg 給藥前 18.63 42.6 47.0 80.13
給藥後 9.88 226.75
化合物172 30mg/kg 給藥前 19.56 43.9 50.6 87.56
給藥後 9.67 118.89
化合物172具有減少咳嗽次數，提高咳嗽潛伏期的作用，且與陽性化合物效能相當。
實施例D  ATP-檸檬酸咳嗽模型活性測試
將雄性Dunkin Hartley豚鼠（300-400 g）置於放入全身體積掃描箱適應3~5mins後，進行2min ATP霧化，間隔3min，再給予5min的檸檬酸霧化，所有霧化速率為300ul/min左右。從檸檬酸霧化開始，記錄10mins內動物的咳嗽次數和咳嗽潛伏期。10 min觀察期間需要進行咳嗽人工計數，根據豚鼠咳嗽姿勢如腹部抽動、嘴巴張開、頭部下勾等以及咳嗽聲音判斷咳嗽次數，記錄10min咳嗽次數，同時記錄豚鼠的咳嗽潛伏期。
動物分組為溶媒組、右美沙芬（63mg/kg）陽性組、AF-219（30mg/kg）陽性組、實施例172化合物（3、10、30mg/kg）給藥組，所有化合物口服給藥，除右美沙芬為ATP-檸檬酸暴露前40min給藥，其餘化合物為ATP-檸檬酸暴露前2h給藥。
表12  對於化合物所獲得的奎寧/水飲用比例
化合物 10min咳嗽次數 咳嗽抑制率Vs溶媒(%)
溶媒 20.83  
右美沙芬組（63mg/kg） 8.00 61.60
AF-219 30 mg/kg 11.42 45.20
化合物172 3 mg/kg 14.42 30.80
10 mg/kg 10.17 51.20
30 mg/kg 9.83 52.80
如表5所示，所有化合物處理後與溶媒組相比均具有咳嗽次數下降的趨勢，其中右美沙芬陽性組和化合物172均可獲得顯著性降低咳嗽次數的作用，且化合物172具有劑量依賴的抑制作用。相較於陽性化合物2，化合物172的咳嗽抑制作用更強。
實施例E  體外細胞毒性測試
對本發明中化合物的體外細胞毒性測試在HepG2細胞中利用CCK-8法進行測定。收集對數期的HepG2細胞（北納生物），調整細胞懸液濃度，以50000 cells/well在96孔細胞培養板中鋪板，將細胞置於5%，37℃的細胞培養箱中孵育過夜，待板中細胞融合度達到80至90%後，換液加入各濃度梯度的供試化合物或溶媒（DMSO），在5%，37℃的細胞培養箱中孵育48小時。處理結束後，棄去板內培養基，用PBS洗滌2遍，每孔加入100 μL CCK-8工作液（碧雲天生物技術），37℃避光孵育1.5小時，酶標儀上檢測OD450nm處各孔的吸光值，分析計算各化合物的CC50。
表13 各化合物的IC50 值
化合物 HepG2 CC50 （μM）
化合物172 57.05
陽性化合物1 128.4
陽性化合物2 ＞200
實施例F  體外代謝穩定性試驗
對本發明中化合物的體外代謝穩定性利用各種屬肝微粒體溫孵法進行測定。在肝微粒體反應體系中（1 mg/mL 肝微粒體蛋白，25 U/mL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶，1 mM NADP，6 mM D-6-磷酸葡萄糖，5 mM MgCl2 ）加入適量供試化合物，放入37℃水浴鍋溫孵啟動反應，於各時間點取100 μL反應液加入至含400 μL 0℃預冷的內標工作液（含200 ng/mL地塞米松、雙氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉貝洛爾的乙腈溶液）離心管中，終止反應，4℃離心機10000 g離心10 min，取上清液進LC-MS進行分析檢測，獲得供試化合物在各種屬肝微粒體中的體外代謝半衰期。
表14 體外代謝穩定性測試
化合物 人肝微粒體 T1/2 min 大鼠肝微粒體 T1/2 min 豚鼠肝微粒體 T1/2 min
實施例172 824.3 223.4 410.3
陽性化合物1 1454.06 53.42 112.04
陽性化合物2 NA 1090.01 892.21
實施例G  雙瓶法味覺障礙測試
SPF級雄性SD大鼠（6-8周）入庫後隨即接受3天適應性飲水訓練，具體訓練內容為動物單籠飼養，每籠放置兩瓶水（均為普通飲水），適應性訓練期間每天徹夜禁水處理（撤去飲水瓶），8:30 am至5:30 pm重新給予飲水，如此迴圈3天，每天更換兩瓶水左右擺放位置，整個適應性訓練期間動物均可自由進食。正式實驗開展前20小時撤去所有動物飲水瓶，禁水至試驗開展時。正式實驗時所有動物隨機分組，在重新供水前給予供試化合物或溶媒，採用單次腹腔注射方式給藥，給藥時間根據供試化合物的Tmax確定。隨後將動物單籠放置，給予兩瓶飲水，一瓶為普通飲水，一瓶為0.3 mM的奎寧水，觀察15 min內動物的飲水量，以奎寧飲水量/普通飲水量進行統計分析，以陽性化合物2為味覺障礙陽性對照。
表15 動物飲水量測試
化合物 奎寧/自來水×100%
溶媒 7.19%
陽性化合物2 10 18.62%
20 34.99%
化合物172 5 7.05%
10 7.41%
20 8.66%
結果顯示：與空白溶媒組組相比，5、10、20mg/kg的化合物172均對大鼠飲用奎寧/水的比例無明顯影響，說明化合物172對動物味覺影響較小；與陽性化合物2相比，奎寧/水的飲用比例均顯著低於陽性化合物2，說明化合物172引起味覺障礙的風險遠遠優於陽性化合物2，安全性更佳。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1為晶型III的XRPD圖； 圖2為晶型III的TGA/DSC疊加圖； 圖3為加熱至脫水前後晶型III的XRPD疊加圖； 圖4為晶型III的DVS圖； 圖5為晶型III的DVS測試前後的XRPD疊加圖； 圖6為晶型III的PLM圖； 圖7為晶型V的XRPD圖； 圖8為晶型V的TGA/DSC疊加圖； 圖9為晶型V的DVS測試前後的XRPD疊加圖； 圖10為晶型V的DVS圖； 圖11為晶型V的PLM圖； 圖12為晶型I的XRPD圖； 圖13為晶型I的TGA/DSC疊加圖； 圖14為晶型I的DVS圖； 圖15為晶型I吸濕後XPRD圖； 圖16為晶型I的DVS測試前後的XRPD疊加圖； 圖17為晶型I的PLM圖； 圖18為晶型II的XRPD圖； 圖19為晶型II的殘留MTBE的HNMR譜； 圖20為晶型II的TGA/DSC疊加圖； 圖21為晶型II的PLM圖； 圖22為晶型IV的XRPD圖； 圖23為晶型IV的TGA/DSC疊加圖； 圖24為晶型IV脫水前後的XRPD疊加圖； 圖25為晶型IV的PLM圖； 圖26為晶型VI的XRPD圖； 圖27為晶型VI的XRPD疊加圖； 圖28為晶型VII的XRPD圖； 圖29為晶型VII的殘留乙二醇HNMR譜； 圖30為晶型VII的TGA/DSC疊加圖； 圖31為晶型VIII的XRPD圖； 圖32為晶型VIII的TGA/DSC疊加圖； 圖33為晶型VIII和原料的HNMR譜； 圖34為晶型VIII及乾燥後前樣品的XRPD疊加圖； 圖35為晶型IX的XRPD圖； 圖36為晶型IX的TGA/DSC疊加圖； 圖37為由無定型樣品得到的晶型III的XRPD疊加圖； 圖38為由無定型樣品得到的晶型III的DSC及TGA疊加圖； 圖39為晶型III在不同體積比的混合溶劑中製漿的XRPD疊加圖； 圖40為200 mg級晶型III的XRPD疊加圖； 圖41為200 mg級晶型III的PLM圖； 圖42為晶型III（3 g）的XRPD疊加圖； 圖43為晶型III在水中室溫製漿前後的XRPD疊加圖； 圖44為晶型I的水活度實驗結果圖； 圖45為晶型V的水活度實驗結果圖； 圖46為晶型I、晶型V競爭製漿實驗的XRPD疊加圖； 圖47為晶型I與V固態下穩定性資料結果圖； 圖48為晶型I穩定性測試樣品的XRPD疊加圖； 圖49為晶型III穩定性測試樣品的XRPD疊加圖； 圖50為晶型I研磨測試前後的XRPD疊加圖； 圖51為晶型I壓力測試前後XRPD疊加圖； 圖52為晶型III研磨測試前後的XRPD疊加圖； 圖53為晶型III壓力測試前後XRPD疊加圖； 圖54為晶型I、III和V的溶解度數據圖； 圖55為晶型I溶解度測試剩餘固體的XRPD疊加圖； 圖56為晶型V溶解度測試剩餘固體的XRPD疊加圖； 圖57為晶型III溶解度測試剩餘固體的XRPD疊加圖； 圖58為無定型樣品的PLM圖； 圖59為無定型樣品的DSC及TGA疊加圖； 圖60為晶型IX的1 H NMR圖譜；及 圖61為晶型V穩定性測試樣品的XRPD疊加圖。
Figure 110123894-A0101-11-0001-2

Claims (14)

  1. 一種如式A所示化合物或其溶劑化物的晶型：
    Figure 03_image001
    式A， 其選自晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX； 其中，式A化合物的水合物的晶型III，其X射線粉末衍射圖在2θ值為12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°和22.80°±0.20°處具有特徵峰； 式A化合物的晶型V，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°和18.44±0.20°處具有特徵峰； 式A化合物的晶型I，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.56°±0.20°、12.48±0.20°和22.13°±0.20°處具有特徵峰； 式A化合物的MTBE溶劑化物的晶型II，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°和20.87°±0.20°處具有特徵峰； 式A化合物的水合物的晶型IV，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.65°±0.20°、12.69°±0.20°和22.56°±0.20°處具有特徵峰； 式A化合物的水合物的晶型VI，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.62°±0.20°、12.69°±0.20°和22.59°±0.02°處具有特徵峰； 式A化合物的乙二醇溶劑化物的晶型VII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°和21.66°±0.20°處具有特徵峰； 式A化合物的THF溶劑化物的晶型VIII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°和21.49°±0.20°處具有特徵峰； 式A化合物的DMSO溶劑化物的晶型IX，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°和25.07°±0.20°處具有特徵峰。
  2. 如請求項1所述的化合物A或其溶劑化物的晶型，其中，所述的晶型III，其X射線粉末衍射圖在2θ值為12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°和20.86°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型V，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°和17.86°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型I，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.56°±0.20°、12.48±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°和26.07°±0.20°處有特徵峰； 和/或，所述的晶型II，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°、20.87°±0.20°、16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°和21.20°±0.20°處有特徵峰； 和/或，所述的晶型IV，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.65°±0.20°、12.69°±0.20°、22.56°±0.20°、13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°和23.63°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型VI，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.62°±0.20°、12.69°±0.20°、22.59°±0.02°、13.46°±0.20°、17.41°±0.20°、26.51°±0.02°、25.62°±0.02°和25.24°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型VII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°、21.66°±0.20°、21.07°±0.20°和24.82°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，式A化合物的THF溶劑化物的晶型VIII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°、21.49°±0.20°、20.99°±0.20°、24.94°±0.20°和25.31°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型IX，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°、25.07°±0.20°、13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°和25.57°±0.20°處具有特徵峰。
  3. 如請求項2所述的化合物A或其溶劑化物的晶型，其中，所述的晶型III，其X射線粉末衍射圖在2θ值為12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°、22.80°±0.20°、13.75°±0.20°、14.46°±0.20°、20.86°±0.20°、21.08°±0.20°、23.75°±0.20°和24.05°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型III的熱重分析圖譜中，在室溫至100 ℃區間的重量損失為1.5%； 和/或，所述的晶型III的示差掃描量熱圖譜中第一處吸熱峰為脫去0.4個水； 和/或，所述的晶型V，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.38°±0.20°、9.15°±0.20°、13.52°±0.20°、18.44±0.20°、16.26°±0.20°、16.89°±0.20°、17.86°±0.20°、22.35°±0.20°、23.56°±0.20°、24.74°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型V的示差掃描量熱圖譜在166℃具有吸熱峰，熔化焓為70±2J/g； 和/或，所述的晶型I，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.56°±0.20°、12.48±0.20°、22.13°±0.20°、13.53°±0.20°、14.25±0.20°、25.18°±0.20°、26.07°±0.20°、22.32°±0.20°、23.23°±0.20°和23.42°±0.20°處有特徵峰； 和/或，所述的晶型I的示差掃描量熱圖譜中在152℃具有吸熱峰，熔化焓為44±2J/g； 和/或，所述的晶型II，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.42°±0.20°、12.09°±0.20°、13.68°±0.20°、20.87°±0.20°、16.17°±0.20°、16.93°±0.20°、17.55°±0.20°、21.20°±0.20°、22.60°±0.20°、23.23°±0.20°和24.40°±0.20°處有特徵峰； 和/或，所述的晶型II的熱重分析圖譜中，在100至160℃溫度區間內的重量損失為3.5%，在160至200℃區間內的重量損失為2.9%； 和/或，所述的晶型IV，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.65°±0.20°、12.69°±0.20°、22.56°±0.20°、13.48°±0.20°、17.39°±0.20°、21.04°±0.20°、23.63°±0.20°、14.39°±0.20°、25.60°±0.20°和26.52°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型IV的TGA圖譜中，室溫至60℃溫度區間內的重量損失為1.2%； 和/或，所述的晶型VII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.36°±0.20°、12.13°±0.20°、12.45°±0.20°、16.84°±0.20°、21.66°±0.20°、21.07°±0.20°、24.82°±0.20°、13.61°±0.20°、23.22°±0.20°和24.57°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型VII的熱重分析圖譜中，在室溫至120℃區間內的重量損失為25.7%； 和/或，所述的晶型VIII，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.53°±0.20°、12.38°±0.20°、13.66°±0.20°、21.49°±0.20°、20.99°±0.20°、24.94°±0.20°、25.31°±0.20°、17.14°±0.20°、21.72°±0.20°和23.00°±0.20°處具有特徵峰； 和/或，所述的晶型VIII的熱重分析圖譜中，在室溫至160℃溫度區間內的重量損失為5.7%； 和/或，所述的晶型IX，其X射線粉末衍射圖在2θ值為8.55°±0.20°、12.43°±0.20°、21.75°±0.20°、25.07°±0.20°、13.57°±0.20°、17.18°±0.20°、20.94°±0.20°、25.57°±0.20°、21.37°±0.20°和23.12°±0.20°具有特徵峰； 和/或，所述的晶型IX的熱重分析圖譜中，在室溫至60℃溫度區間內的重量損失為18.23%。
  4. 如請求項3所述的化合物A或其溶劑化物的晶型，其中，所述的晶型III以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖1所示； 和/或，所述的晶型III的熱重分析圖譜及示差掃描量熱圖譜基本為如圖2所示； 和/或，所述的晶型III的動態水分吸附圖譜如圖4所示； 和/或，所述的晶型III偏光顯微鏡圖譜基本如圖6所示； 和/或，所述的晶型III中含0.4當量的水； 和/或，所述的晶型V以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖7所示； 和/或，所述的晶型V的動態水分吸附圖譜如圖9所示； 和/或，所述的晶型V的熱重分析圖譜及示差掃描量熱圖譜為基本如圖8所示； 和/或，所述的晶型V偏光顯微鏡圖譜基本如圖11所示； 和/或，所述的晶型I以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖12所示； 和/或，所述的晶型I的熱重分析圖譜及示差掃描量熱圖譜基本如圖13所示； 和/或，所述的晶型I的動態水分吸附圖譜如圖14所示； 和/或，所述的晶型I偏光顯微鏡圖譜基本如圖17所示； 和/或，所述晶型II的核磁共振氫譜圖譜圖如圖19所示； 和/或，所述的晶型II以2θ角表示的X射線粉末粉末衍射圖基本如圖18所示； 和/或，所述的晶型II偏光顯微鏡圖譜基本如圖21所示； 和/或，所述的晶型II的熱重分析圖譜及示差掃描量熱圖譜基本如圖20所示； 和/或，所述的晶型IV的以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖22所示； 和/或，所述的晶型IV的熱重分析圖譜及示差掃描量熱圖譜如圖23所示； 和/或，所述的晶型IV的偏光顯微鏡圖譜基本如圖25所示； 和/或，所述的晶型VI以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖26所示； 和/或，所述的晶型VII以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖28所示； 和/或，所述的晶型VII的核磁共振氫圖譜為如圖29所示； 和/或，所述的晶型VII的熱重分析圖譜和示差掃描量熱圖譜為基本如圖30所示； 和/或，所述的晶型VIII以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖31所示； 和/或，所述的晶型VIII的熱重分析圖譜及示差掃描量熱圖譜基本如圖32所示； 和/或，所述的晶型VIII的核磁共振氫譜譜圖如圖33所示； 和/或，所述的晶型IX以2θ角表示的X射線粉末衍射圖基本如圖35所示； 和/或，所述的晶型IX的熱重分析圖譜及示差掃描量熱圖譜基本如圖36所示。
  5. 一種物質A的晶型III的製備方法，其為方案一、方案二或方案三；其中， 方案一，其包括如下步驟：將式A所示化合物的無定型與溶劑的混懸液進行轉晶，得到物質A的晶型III即可；所述的溶劑為水或醇類溶劑； 方案二，其包括如下步驟：將反溶劑加入到式A所示化合物與溶劑的溶液中，進行析晶，得到物質A的晶型III即可；所述的溶劑為醇類、呋喃類或DMSO中的一種或多種；所述的反溶劑為水； 方案三，其包括如下步驟：將式A所示化合物與溶劑的溶液加入到水溶液A中，析晶，得到物質A的晶型III即可，所述的水溶液A為所述的物質A的晶型III的晶種與水的混懸液；所述的溶劑為DMSO。
  6. 如請求項5所述的製備方法，其中，所述的方案一中，所述的溶劑為水或甲醇； 和/或，所述的方案一中，所述的析晶溫度為20至50℃，優選地40℃或50℃； 和/或，所述的方案一中，所述的化合物A的無定型與溶劑的質量體積比為50mg/mL； 和/或，所述的方案二中，所述的溶劑為甲醇、四氫呋喃或DMSO中的一種或多種； 和/或，所述的方案三中，所述的溶劑與水的體積比為3:1至1:1； 和/或，所述的方案三中，所述的DMSO與水的體積比為1:1至1:4； 和/或，當採用所述的方案一時，其包括以下步驟：將化合物A的無定型樣品與溶劑混合，混懸進行轉晶；所述的溶劑為水或甲醇；所述的攪拌溫度為20至50℃，優選40℃；所述的化合物A的無定型與溶劑的質量體積比為50mg/mL； 和/或，當採用所述的方案二時，其包括以下步驟：將化合物A與溶劑混合，滴加到反溶劑中；所述的溶劑為甲醇、四氫呋喃或DMSO中的一種或多種；所述的反溶劑為水；所述的溶劑與水的體積比為3:1至1:1； 和/或，當採用所述的方案三時，其包括以下步驟：將化合物A與溶劑的溶液加入到水溶液A中，析晶，所述的水溶液A為所述的物質A的晶型III的晶種與水的混懸液；所述的溶劑為DMSO；所述的DMSO與水的體積比為1:1至1:4。
  7. 一種物質A的晶型III，其中，所述的物質A的晶型III按照如請求項5或6的製備方法製備得到。
  8. 如請求項7所述的物質A的晶型III，其中，所述的物質A的晶型III為如請求項1至4中任一項所述的化合物A的水合物晶型III。
  9. 一種式A所示化合物的晶型V的製備方法，其為方案A或方案B； 方案A，其包括如下步驟：將式A所示化合物的無定型在20至50℃下與溶劑的混懸液進行轉晶，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶劑為水或腈類溶劑；所述的結晶的溫度優選為50℃； 方案B，其包括如下步驟：將式A所示化合物與溶劑的溶液中的溶劑揮發，得到化合物A的晶型V即可；所述的溶劑為醇類溶劑。
  10. 如請求項9所述的製備方法，其中， 方案A中，所述的溶劑為水或乙腈； 和/或，方案A中，所述化合物A的無定型與所述的溶劑的質量體積比為3.0mg/mL或50mg/mL； 和/或，方案A中的轉晶溫度為50℃； 和/或，方案B中，所述的溶劑為甲醇； 和/或，方案B中的析晶溫度為50℃； 和/或，當採用所述的方案A時，其包括以下步驟：將化合物A的無定型在20至50℃下與溶劑的混懸液進行轉晶，得到化合物的晶型V；所述的轉晶溫度50℃；所述的溶劑為水或乙腈；所述的化合物A的無定型與溶劑的質量體積比為50mg/mL或3.0mg/mL； 和/或，當採用所述的方案B時，其包括以下步驟：將化合物A與溶劑的溶液中的溶劑揮發析晶，得到化合物A的晶型V；所述的溶劑甲醇，所述的析晶溫度為50℃。
  11. 一種藥物組合物，其包括如請求項1至4中任一項所述的式A所示化合物或其溶劑化物的晶型和/或如請求項7或8所述的物質A的晶型III，和藥用輔料。
  12. 一種如請求項1至4中任一項所述的式A所示化合物或其溶劑化物的晶型、如請求項7或8所述的物質A的晶型III、如請求項11所述的藥物組合物在製備P2X3受體拮抗劑或藥物中的應用；所述的藥物可為用於防護、處理、治療或減輕動物的至少部分由P2X3介導的或活性相關的疾病的藥物；或者，所述的藥物可為用於治療疼痛、泌尿道疾病或呼吸系統疾病的藥物。
  13. 如請求項12所述的應用，其中，所述疾病包括疼痛、泌尿道疾病或呼吸系統疾病；所述疼痛較佳地包括：炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或簇性頭痛；所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難、膀胱炎；所述呼吸系統疾病較佳地包括：呼吸障礙，包括特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣或慢性咳嗽。
  14. 如請求項12所述的應用，其中，通過給藥所述藥物組合物，減少了與治療相關的味覺障礙的副作用。
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