JPH11292852A - ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤 - Google Patents
ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤Info
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- JPH11292852A JPH11292852A JP9353698A JP9353698A JPH11292852A JP H11292852 A JPH11292852 A JP H11292852A JP 9353698 A JP9353698 A JP 9353698A JP 9353698 A JP9353698 A JP 9353698A JP H11292852 A JPH11292852 A JP H11292852A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 広範な炎症性疾患、免疫系疾患および糖尿病
性疾患の治療または／および予防薬として有用なＴＮＦ
α産生抑制作用を有するジヒドロピリダジノン誘導体を
提供する。 【解決手段】 一般式（１） で示されるジヒドロピリダジノン誘導体及びそれを有効
成分として含有する腫瘍壊死因子の抑制剤。 【効果】 本発明の化合物は生体からのＴＮＦ−αの産
生を強く抑制し、低毒性であるので、ＴＮＦ−αに由来
する各種疾患に対する治療および／または予防薬として
有用である。
性疾患の治療または／および予防薬として有用なＴＮＦ
α産生抑制作用を有するジヒドロピリダジノン誘導体を
提供する。 【解決手段】 一般式（１） で示されるジヒドロピリダジノン誘導体及びそれを有効
成分として含有する腫瘍壊死因子の抑制剤。 【効果】 本発明の化合物は生体からのＴＮＦ−αの産
生を強く抑制し、低毒性であるので、ＴＮＦ−αに由来
する各種疾患に対する治療および／または予防薬として
有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（１）［化
２］
２］
【０００２】
【化２】 （式中、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ互いに独立して水素原子、
炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基で置換された炭
素数１〜７のアルキル基または炭素数３〜７のシクロア
ルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜７のアル
キル基またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数
１〜７のアルキル基を表し、Ｒ4は水素原子または炭素
数１〜７のアルキル基を表し、Ｘは−ＣＯ−または−Ｓ
Ｏ2−を表す。）で表されるジヒドロピリダジノン誘導
体および薬理学的に許容される塩、又は該誘導体を有効
成分とし、生体内の各種細胞からの腫瘍壊死因子（以下
ＴＮＦまたはＴＮＦ−αと称す）の産生を抑制し、ＴＮ
Ｆに由来する各種疾患の予防・治療剤に関する。
炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基で置換された炭
素数１〜７のアルキル基または炭素数３〜７のシクロア
ルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜７のアル
キル基またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数
１〜７のアルキル基を表し、Ｒ4は水素原子または炭素
数１〜７のアルキル基を表し、Ｘは−ＣＯ−または−Ｓ
Ｏ2−を表す。）で表されるジヒドロピリダジノン誘導
体および薬理学的に許容される塩、又は該誘導体を有効
成分とし、生体内の各種細胞からの腫瘍壊死因子（以下
ＴＮＦまたはＴＮＦ−αと称す）の産生を抑制し、ＴＮ
Ｆに由来する各種疾患の予防・治療剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】腫瘍壊死因子（tumor necrosis facto
r；ＴＮＦ）−αは、腫瘍部位に出血性壊死を誘導する
因子として発見されたが、現在では広義の炎症を基本に
した生体防御・免疫に広く関わるサイトカインとして理
解されている。このＴＮＦ−αの生物学的特性は、多種
類の産生細胞を有し、多種類の細胞に作用し、多種類の
サイトカイン、ホルモン、脂質、酵素等の放出カスケー
ドの上流に位置していることである。この事は、本来の
機能である生体の恒常性の維持に関わる反面、そのバラ
ンスの崩壊は各種の疾患の引き金ともなることを意味す
る。事実、マクロファージやマスト細胞からのＴＮＦ−
αの過剰産生は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘
息、気管支炎、慢性気管支閉塞症、慢性肺炎、乾癬、ア
レルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性内臓疾患、
潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショッ
ク、レプラ・結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性
血管障害、大脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患、エ
イズ等のウィルス性疾患や癌で問題となる悪液質等の炎
症性またはアレルギー性疾患の原因の１つであることが
明らかとなっている（例えば、kevin J. Tracey 著 The
Cytokine Handbook,2nd ed. Copyright 1994 Academic
Press Limited）。さらには、近年II型糖尿病で最大の
問題であるインスリン抵抗性の原因が、脂肪細胞より産
生されるＴＮＦ−αに起因することが示されるに及んで
（G.S.Hotamisligil et al. ,Science,259 87 1993
他）糖尿病疾患分野においても大いに注目されるところ
となった。 以上のような背景から、ＴＮＦ−α産生抑
制剤は上記疾患の治療薬または予防薬として期待が高
く、過去多くの研究がなされている。例えば、J.O.Liu
等はサリドマイド誘導体にＴＮＦα産生抑制作用を報告
している（J.Med.Chem.39 3044 1996, ibid. 39 3238e
1996)。 P.Neuner等はキサンチン誘導体がこれらの作用
を有することを報告している（Immunology 83 262 199
4,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 913857 1994）。さらにJ.E.
Souness等はロリプラム誘導体にもこれら作用のあるこ
とを報告している（British Journal of Pharmacology
118 649 1996）。しかし、従来から知られているこれら
化合物はその毒性、薬物動態等医薬品としてはまだ多く
の問題を有しているし、先に挙げた各種疾患に対し必ず
しも満足する有用性を示していない。よって、さらに効
果が高く有用なＴＮＦ産生抑制剤が求められている。
r；ＴＮＦ）−αは、腫瘍部位に出血性壊死を誘導する
因子として発見されたが、現在では広義の炎症を基本に
した生体防御・免疫に広く関わるサイトカインとして理
解されている。このＴＮＦ−αの生物学的特性は、多種
類の産生細胞を有し、多種類の細胞に作用し、多種類の
サイトカイン、ホルモン、脂質、酵素等の放出カスケー
ドの上流に位置していることである。この事は、本来の
機能である生体の恒常性の維持に関わる反面、そのバラ
ンスの崩壊は各種の疾患の引き金ともなることを意味す
る。事実、マクロファージやマスト細胞からのＴＮＦ−
αの過剰産生は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘
息、気管支炎、慢性気管支閉塞症、慢性肺炎、乾癬、ア
レルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、炎症性内臓疾患、
潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショッ
ク、レプラ・結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性
血管障害、大脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患、エ
イズ等のウィルス性疾患や癌で問題となる悪液質等の炎
症性またはアレルギー性疾患の原因の１つであることが
明らかとなっている（例えば、kevin J. Tracey 著 The
Cytokine Handbook,2nd ed. Copyright 1994 Academic
Press Limited）。さらには、近年II型糖尿病で最大の
問題であるインスリン抵抗性の原因が、脂肪細胞より産
生されるＴＮＦ−αに起因することが示されるに及んで
（G.S.Hotamisligil et al. ,Science,259 87 1993
他）糖尿病疾患分野においても大いに注目されるところ
となった。 以上のような背景から、ＴＮＦ−α産生抑
制剤は上記疾患の治療薬または予防薬として期待が高
く、過去多くの研究がなされている。例えば、J.O.Liu
等はサリドマイド誘導体にＴＮＦα産生抑制作用を報告
している（J.Med.Chem.39 3044 1996, ibid. 39 3238e
1996)。 P.Neuner等はキサンチン誘導体がこれらの作用
を有することを報告している（Immunology 83 262 199
4,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 913857 1994）。さらにJ.E.
Souness等はロリプラム誘導体にもこれら作用のあるこ
とを報告している（British Journal of Pharmacology
118 649 1996）。しかし、従来から知られているこれら
化合物はその毒性、薬物動態等医薬品としてはまだ多く
の問題を有しているし、先に挙げた各種疾患に対し必ず
しも満足する有用性を示していない。よって、さらに効
果が高く有用なＴＮＦ産生抑制剤が求められている。
【０００４】一方、ジヒドロピリダジン構造を有する化
合物は、過去本発明者等よって降圧剤または抗血栓剤と
して報告した（特開昭５７−０４６９６６、特開昭５８
−０６９８６８）。さらに特開昭５１−６９８０等、多
くの化合物が医薬分野および農薬分野で報告がある。
合物は、過去本発明者等よって降圧剤または抗血栓剤と
して報告した（特開昭５７−０４６９６６、特開昭５８
−０６９８６８）。さらに特開昭５１−６９８０等、多
くの化合物が医薬分野および農薬分野で報告がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、各種
疾患の治療または／および予防薬として有用なＴＮＦα
産生抑制作用を有するジヒドロピリダジノン誘導体及び
該誘導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子の産生
抑制剤を提供することにある。
疾患の治療または／および予防薬として有用なＴＮＦα
産生抑制作用を有するジヒドロピリダジノン誘導体及び
該誘導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子の産生
抑制剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、各種細胞および動物でＴＮＦαの産
生を抑制する物質を鋭意努力して探索した所、一般式
（１）で示される化合物群が強いＴＮＦ−α産生抑制作
用を有し、併せてホスホジエステラーゼ阻害活性も有
し、低毒性、良好な経口吸収性等医薬品として非常に有
用であることを見いだし本発明を完成した。すなわち、
本発明は、［１］一般式（１）［化３］
を解決するために、各種細胞および動物でＴＮＦαの産
生を抑制する物質を鋭意努力して探索した所、一般式
（１）で示される化合物群が強いＴＮＦ−α産生抑制作
用を有し、併せてホスホジエステラーゼ阻害活性も有
し、低毒性、良好な経口吸収性等医薬品として非常に有
用であることを見いだし本発明を完成した。すなわち、
本発明は、［１］一般式（１）［化３］
【０００７】
【化３】 （式中、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ互いに独立して水素原子、
炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基で置換された炭
素数１〜７のアルキル基または炭素数３〜７のシクロア
ルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜７のアル
キル基またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４アルコキ
シカルボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数１
〜７のアルキル基を表し、Ｒ4は水素原子または炭素数
１〜７のアルキル基を表し、Ｘは−ＣＯ−または−ＳＯ
2−を表す。）で表されるジヒドロピリダジノン誘導体
および薬理学的に許容される塩、及び該ジヒドロピリダ
ジノン誘導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子の
産生抑制剤である。
炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基で置換された炭
素数１〜７のアルキル基または炭素数３〜７のシクロア
ルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜７のアル
キル基またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４アルコキ
シカルボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数１
〜７のアルキル基を表し、Ｒ4は水素原子または炭素数
１〜７のアルキル基を表し、Ｘは−ＣＯ−または−ＳＯ
2−を表す。）で表されるジヒドロピリダジノン誘導体
および薬理学的に許容される塩、及び該ジヒドロピリダ
ジノン誘導体を有効成分として含有する腫瘍壊死因子の
産生抑制剤である。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下本発明をさらに詳しく説明す
る。本発明において、炭素数１〜７のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基またはヘプチル基等を示し、直鎖および
枝分かれしたアルキル基を示す。フェニル基で置換され
た炭素数１〜７のアルキル基とは、ベンジル基、フェネ
チル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェ
ニルペンチル基、フェニルヘキシル基またはフェニルヘ
プチル基を示す。炭素数３〜７のシクロアルキル基と
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基等を
示す。炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基とは、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基またはブトキシカルボニル基等を示す。
さらに薬理学的に許容される塩とは、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ等
の金属塩基塩、ピリジン、トリエチルアミン、ピペラジ
ン等の有機塩基塩、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、酢
酸、フマル酸、酒石酸、マロン酸等の有機酸塩を示す。
る。本発明において、炭素数１〜７のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基またはヘプチル基等を示し、直鎖および
枝分かれしたアルキル基を示す。フェニル基で置換され
た炭素数１〜７のアルキル基とは、ベンジル基、フェネ
チル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェ
ニルペンチル基、フェニルヘキシル基またはフェニルヘ
プチル基を示す。炭素数３〜７のシクロアルキル基と
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基等を
示す。炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基とは、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基またはブトキシカルボニル基等を示す。
さらに薬理学的に許容される塩とは、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ等
の金属塩基塩、ピリジン、トリエチルアミン、ピペラジ
ン等の有機塩基塩、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、酢
酸、フマル酸、酒石酸、マロン酸等の有機酸塩を示す。
【０００９】一般式（１）の化合物の合成法について説
明する。 ［合成法１］ 一般式（３）で示されるアミノ基を有す
るジヒドロピリダジノン誘導体のアミン部分を一般的な
方法を用いてモノアルキル化することによって、一般式
（４）で示されるモノアルキル置換アミノ基を有するジ
ヒドロピリダジノン誘導体を得ることができる。例え
ば、一例を反応式（１）［化４］に示す。
明する。 ［合成法１］ 一般式（３）で示されるアミノ基を有す
るジヒドロピリダジノン誘導体のアミン部分を一般的な
方法を用いてモノアルキル化することによって、一般式
（４）で示されるモノアルキル置換アミノ基を有するジ
ヒドロピリダジノン誘導体を得ることができる。例え
ば、一例を反応式（１）［化４］に示す。
【００１０】
【化４】
【００１１】（式中、Ｒ3は炭素数１〜７のアルキル基
またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜７の
アルキル基を示す。Ｒ4は前記と同義。） モノアルキルアミノ誘導体は、ハロゲン化アルキル誘導
体またはスルホン酸エルテル誘導体等を適切な脱酸剤共
存下反応させることによって合成できる。ハロゲン化ア
ルキル誘導体としては、塩化アルキル、臭化アルキル、
沃化アルキル等が、またスルホン酸エルテル誘導体とし
ては、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタン
スルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エルテル
等が使用可能である。
またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜７の
アルキル基を示す。Ｒ4は前記と同義。） モノアルキルアミノ誘導体は、ハロゲン化アルキル誘導
体またはスルホン酸エルテル誘導体等を適切な脱酸剤共
存下反応させることによって合成できる。ハロゲン化ア
ルキル誘導体としては、塩化アルキル、臭化アルキル、
沃化アルキル等が、またスルホン酸エルテル誘導体とし
ては、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタン
スルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エルテル
等が使用可能である。
【００１２】脱酸剤としては、ピリジン、コリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基類、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類等が
使用可能である。また、脱酸剤は単独または任意の比率
による任意の複数種の組み合わせで使用可能である。反
応は−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能であるが、好ま
しくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基類、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類等が
使用可能である。また、脱酸剤は単独または任意の比率
による任意の複数種の組み合わせで使用可能である。反
応は−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能であるが、好ま
しくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。
【００１３】溶媒には特に制限はなく、例えば水、メタ
ノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン等の非プロトン
性溶媒を使用すればよい。また、アルデヒド誘導体もし
くはケトン誘導体を用いて、還元的アミノ化を行うこと
によっても効率的にモノアミン誘導体を得ることができ
る。
ノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トルエン等の非プロトン
性溶媒を使用すればよい。また、アルデヒド誘導体もし
くはケトン誘導体を用いて、還元的アミノ化を行うこと
によっても効率的にモノアミン誘導体を得ることができ
る。
【００１４】［合成法２］ 一般式（５）で示されるア
ミノ基を有するジヒドロピリダジノン誘導体と一般式
（６）で示されるカルボン酸またはスルホン酸誘導体か
ら一般的なアミド化方法を用いることによって、一般式
（７）で示されるアミド基を有するジヒドロピリダジノ
ン誘導体を得ることができる。例えば、一例を反応式
（２）［化５］に示す。
ミノ基を有するジヒドロピリダジノン誘導体と一般式
（６）で示されるカルボン酸またはスルホン酸誘導体か
ら一般的なアミド化方法を用いることによって、一般式
（７）で示されるアミド基を有するジヒドロピリダジノ
ン誘導体を得ることができる。例えば、一例を反応式
（２）［化５］に示す。
【００１５】
【化５】
【００１６】（式中、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ互いに独立し
て水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基で
置換された炭素数１〜７のアルキル基または炭素数３〜
７のシクロアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜７のアルキル基またはシアノ基、水酸基、炭素数１
〜４のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基で置換
された炭素数１〜７のアルキル基を表し、Ｒ4は水素原
子または炭素数１〜７のアルキル基を表し、Ｒ5は水酸
基または塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子を表し、Ｘ
は−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表す。） Ｒ5が塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子である酸ハロ
ゲン化合物を用いた場合、適切な脱酸剤共存化反応を行
うことができる。脱酸剤としては、ピリジン、コリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基
類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
類等が使用可能である。また、脱酸剤は単独または任意
の比率による任意の複数種の組み合わせで使用可能であ
る。反応は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で可能である
が、好ましくは−２０〜６０℃の範囲である。溶媒には
特に制限はなく、例えば水、メタノール、エタノール等
のプロトン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の非
プロトン性溶媒を使用すればよい。
て水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基で
置換された炭素数１〜７のアルキル基または炭素数３〜
７のシクロアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜７のアルキル基またはシアノ基、水酸基、炭素数１
〜４のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基で置換
された炭素数１〜７のアルキル基を表し、Ｒ4は水素原
子または炭素数１〜７のアルキル基を表し、Ｒ5は水酸
基または塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子を表し、Ｘ
は−ＣＯ−または−ＳＯ2−を表す。） Ｒ5が塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子である酸ハロ
ゲン化合物を用いた場合、適切な脱酸剤共存化反応を行
うことができる。脱酸剤としては、ピリジン、コリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基
類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
類等が使用可能である。また、脱酸剤は単独または任意
の比率による任意の複数種の組み合わせで使用可能であ
る。反応は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で可能である
が、好ましくは−２０〜６０℃の範囲である。溶媒には
特に制限はなく、例えば水、メタノール、エタノール等
のプロトン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の非
プロトン性溶媒を使用すればよい。
【００１７】Ｒ5が水酸基の場合は、適切な脱水剤を用
いるか、混合酸無水物法を用いることによって合成する
ことができる。脱水剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等のカルボジイミド誘導体、ジエチルリン酸
シアニド、１，１−カルボニルビスイミダゾール等が使
用可能である。反応は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で可
能であるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲である。
溶媒には特に制限はなく、例えば水、メタノール、エタ
ノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチル
ホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエ
ン等の非プロトン性溶媒を使用すればよい。
いるか、混合酸無水物法を用いることによって合成する
ことができる。脱水剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等のカルボジイミド誘導体、ジエチルリン酸
シアニド、１，１−カルボニルビスイミダゾール等が使
用可能である。反応は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で可
能であるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲である。
溶媒には特に制限はなく、例えば水、メタノール、エタ
ノール等のプロトン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチル
ホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエ
ン等の非プロトン性溶媒を使用すればよい。
【００１８】本発明の一般式（１）に含まれる化合物を
以下に例示する。ただし、本発明の化合物はこれらに限
定されるものではない。 (1)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-3-オキソ-
4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (2)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-メチル-
3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (3)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-エチル-
3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (4)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-フ゜ロヒ
゜ル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (5)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-フ゛チル
-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (6)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-ヘ゜ンチ
ル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (7)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-ヘキシル
-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (8)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-ヘ゜ンチ
ル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (9)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)メチルアミノ]フェニル]-5
-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (10)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)エチルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (11)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)フ゜ロヒ゜ルアミノ]フェニ
ル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (12)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)フ゛チルアミノ]フェニル]
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (13)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)ヘフ゜チルアミノ]フェニ
ル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (14)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アリルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (15)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ]
フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (16)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (17)6-[4-[N,N-(シアノエチル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (18)6-[4-[N,N-(シアノヘフ゜チル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]
フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (19)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛エトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (20)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛ヘフ゜チルオキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミ
ノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (21)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロフ゜ロヒ゜ルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンセ
゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛
ン (22)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (23)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロヘフ゜チルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (24)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロフ゜ロヒ゜ルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンセ
゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛
ン (25)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (26)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロヘフ゜チルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (27)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2-ヒト゛ロキシエチルア
ミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (28)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)メトキシカルホ゛ニルメチル
アミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (29)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イル)アミノ]フェニル]-5-メチル-3-オ
キソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (30)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (31)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛エトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (32)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-ヘフ゜チルオキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニ
ル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (33)6-[4-[N-3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (34)6-[4-[N-4-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (35)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛
イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (36)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンソ゛
イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (37)6-[4-[N-4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フ
ェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (38)6-[4-[N-4-メトキシ-3-(7-フェニルヘフ゜チルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (39)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ
゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (40)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-メトキシ-4-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ
゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン 上記化合物においては、化合物によっては不斉炭素原子
を有し、光学異性体が存在する化合物も存在するが、当
然これらすべての異性体は本発明の範疇に含まれる。
以下に例示する。ただし、本発明の化合物はこれらに限
定されるものではない。 (1)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-3-オキソ-
4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (2)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-メチル-
3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (3)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-エチル-
3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (4)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-フ゜ロヒ
゜ル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (5)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-フ゛チル
-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (6)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-ヘ゜ンチ
ル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (7)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-ヘキシル
-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (8)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フェニル]-5-ヘ゜ンチ
ル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (9)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)メチルアミノ]フェニル]-5
-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (10)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)エチルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (11)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)フ゜ロヒ゜ルアミノ]フェニ
ル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (12)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)フ゛チルアミノ]フェニル]
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (13)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)ヘフ゜チルアミノ]フェニ
ル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (14)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アリルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (15)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ]
フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (16)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (17)6-[4-[N,N-(シアノエチル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (18)6-[4-[N,N-(シアノヘフ゜チル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]
フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (19)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛エトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (20)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛ヘフ゜チルオキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミ
ノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (21)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロフ゜ロヒ゜ルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンセ
゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛
ン (22)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (23)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロヘフ゜チルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (24)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロフ゜ロヒ゜ルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンセ
゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛
ン (25)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (26)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロヘフ゜チルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンセ゛
ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (27)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2-ヒト゛ロキシエチルア
ミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (28)6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)メトキシカルホ゛ニルメチル
アミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (29)6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イル)アミノ]フェニル]-5-メチル-3-オ
キソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (30)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (31)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛エトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-
5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (32)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-ヘフ゜チルオキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニ
ル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (33)6-[4-[N-3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (34)6-[4-[N-4-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (35)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛
イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (36)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-3-メトキシヘ゛ンソ゛
イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (37)6-[4-[N-4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フ
ェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (38)6-[4-[N-4-メトキシ-3-(7-フェニルヘフ゜チルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェ
ニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (39)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ
゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン (40)6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-メトキシ-4-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ
゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン 上記化合物においては、化合物によっては不斉炭素原子
を有し、光学異性体が存在する化合物も存在するが、当
然これらすべての異性体は本発明の範疇に含まれる。
【００１９】本発明に於いて各種疾患とは、ＴＮＦに由
来するものは原則としてすべて含まれるが、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性気管支閉
塞症、慢性肺炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性
皮膚炎等のアレルギー疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大
腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、レプラ
・結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、
大脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患、エイズ等のウ
ィルス性疾患や癌で問題となる悪液質、さらには近年Ｔ
ＮＦとの因果関係が解明されてきたII型糖尿病、インス
リン抵抗性、腎症、網膜症、末梢神経障害等の糖尿病性
合併症等の広範な炎症性疾患、免疫性疾患および糖尿病
性疾患があげられる。
来するものは原則としてすべて含まれるが、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性気管支閉
塞症、慢性肺炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性
皮膚炎等のアレルギー疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大
腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、レプラ
・結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、
大脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患、エイズ等のウ
ィルス性疾患や癌で問題となる悪液質、さらには近年Ｔ
ＮＦとの因果関係が解明されてきたII型糖尿病、インス
リン抵抗性、腎症、網膜症、末梢神経障害等の糖尿病性
合併症等の広範な炎症性疾患、免疫性疾患および糖尿病
性疾患があげられる。
【００２０】次に、本発明化合物を医薬として使用する
場合、その投与方法は、経口的または非経口的に投与す
ることが出来る。投与量は投与対象患者の症状、年齢、
性別等により異なるが、成人一人あたり、１ 〜１００
０ｍｇを１回または数回に分けて投与される。経口的に
投与する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセ
ル剤、シロップ剤等に形態が可能である。例えば錠剤と
する場合には、吸着剤として結晶性セルロース、軽質無
水ケイ酸等を、賦形剤としてはトウモロコシデンプン、
乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等
を、また必要に応じて結合剤、保湿剤、潤沢剤等を用い
ることが出来る。非経口的には、静脈注射剤、皮下注射
剤、筋肉注射剤、座剤、経皮剤等の形態が可能である。
例えば、注射剤とする場合は、化合物を等張化、無菌化
等を施した水溶液、または綿実油、トウモロコシ油、オ
リーブ油等を用いた懸濁性水溶液、あるいはＨＣＯ−６
０等の界面活性剤を用いた乳濁剤として使用される。
場合、その投与方法は、経口的または非経口的に投与す
ることが出来る。投与量は投与対象患者の症状、年齢、
性別等により異なるが、成人一人あたり、１ 〜１００
０ｍｇを１回または数回に分けて投与される。経口的に
投与する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセ
ル剤、シロップ剤等に形態が可能である。例えば錠剤と
する場合には、吸着剤として結晶性セルロース、軽質無
水ケイ酸等を、賦形剤としてはトウモロコシデンプン、
乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等
を、また必要に応じて結合剤、保湿剤、潤沢剤等を用い
ることが出来る。非経口的には、静脈注射剤、皮下注射
剤、筋肉注射剤、座剤、経皮剤等の形態が可能である。
例えば、注射剤とする場合は、化合物を等張化、無菌化
等を施した水溶液、または綿実油、トウモロコシ油、オ
リーブ油等を用いた懸濁性水溶液、あるいはＨＣＯ−６
０等の界面活性剤を用いた乳濁剤として使用される。
【００２１】
【実施例】以下に本発明を実施例、試験例によりさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるも
のではない。 ［実施例１］ 6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フ
ェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例
示化合物（２）［化６］
詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるも
のではない。 ［実施例１］ 6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニル)アミノ]フ
ェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例
示化合物（２）［化６］
【００２２】
【化６】 6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン
（特開昭５７−０４６９６６に記載した方法によって合
成）(400mg, 1.97mmol)をヒ゜リシ゛ン(10ml)に溶解し、0℃に
て3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロライト゛(466mg, 1.97mmol)のシ゛
クロロメタン溶液(3ml)を20分間かけて滴下した。反応液を室
温まで徐々に昇温し、2時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解、1N塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マク
゛ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛ルカラム
クロマトク゛ラフィ-(メルク社製C-300相当, 25g, クロロホルム:メタノール=50:
1)にて精製した。続いて少量の酢酸エチルより結晶化を行
って表題化合物(408mg, 51%)を白色結晶として得た。 融点=220〜222℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.89and10.35(2s, each 1
H), 7.65(d, 2H, J=8.8Hz), 7.35(dd, 1H, J=2.2, 8.1H
z), 7.28(d, 1H, J=2.2Hz), 7.16(d, 2H, J=8.8Hz), 7.
06(d, 1H, J=8.1Hz), 3.79and3.76(2s, each 3H), 3.40
-3.20(m, 1H), 2.63(dd, 1H, J=6.6, 16.1Hz), 2.19(d,
1H, J=16.1Hz), 1.01(d, 3H, J=7.3Hz)
（特開昭５７−０４６９６６に記載した方法によって合
成）(400mg, 1.97mmol)をヒ゜リシ゛ン(10ml)に溶解し、0℃に
て3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロライト゛(466mg, 1.97mmol)のシ゛
クロロメタン溶液(3ml)を20分間かけて滴下した。反応液を室
温まで徐々に昇温し、2時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解、1N塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マク
゛ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛ルカラム
クロマトク゛ラフィ-(メルク社製C-300相当, 25g, クロロホルム:メタノール=50:
1)にて精製した。続いて少量の酢酸エチルより結晶化を行
って表題化合物(408mg, 51%)を白色結晶として得た。 融点=220〜222℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.89and10.35(2s, each 1
H), 7.65(d, 2H, J=8.8Hz), 7.35(dd, 1H, J=2.2, 8.1H
z), 7.28(d, 1H, J=2.2Hz), 7.16(d, 2H, J=8.8Hz), 7.
06(d, 1H, J=8.1Hz), 3.79and3.76(2s, each 3H), 3.40
-3.20(m, 1H), 2.63(dd, 1H, J=6.6, 16.1Hz), 2.19(d,
1H, J=16.1Hz), 1.01(d, 3H, J=7.3Hz)
【００２３】［実施例２］ 6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ン
セ゛ンスルホニル)メチルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（９）［化８］ ［反応１］6-[4-(N-メチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒ
ト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化７］
セ゛ンスルホニル)メチルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（９）［化８］ ［反応１］6-[4-(N-メチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒ
ト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化７］
【００２４】
【化７】 6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(6
00mg, 2.95mmol)をDMF(10ml)に溶解し、ヨウ化メチル(630mg,
4.43mmol)およびトリエチルアミン(298mg, 2.95mmol)を加え、1
00℃にて12時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し得ら
れた残渣をクロロホルムに溶解し、水にて洗浄した。有機層を
無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、濾別し減圧濃縮を行っ
た。生成物をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィー(メルク社製C-300相当,
25g, 酢酸エチル:ヘキサン=2:1)分離後、酢酸エチルーヘキサンより結晶
化を行って、表題化合物(170mg, 27%)を淡黄色結晶とし
て得た。 融点=212〜213℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.66(s, 1H), 7.54and6.5
4(2d, each 2H, J=8.8Hz), 6.07(q, 1H, J=5.2Hz), 3.4
0-3.25(m, 1H), 2.70(d, 3H, 5.2Hz), 2.60(dd,1H, J=
6.8, 16.1Hz), 2.17(d, 1H, J=16.1Hz), 1.04(d, 3H, J
=7.3Hz)
00mg, 2.95mmol)をDMF(10ml)に溶解し、ヨウ化メチル(630mg,
4.43mmol)およびトリエチルアミン(298mg, 2.95mmol)を加え、1
00℃にて12時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し得ら
れた残渣をクロロホルムに溶解し、水にて洗浄した。有機層を
無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、濾別し減圧濃縮を行っ
た。生成物をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィー(メルク社製C-300相当,
25g, 酢酸エチル:ヘキサン=2:1)分離後、酢酸エチルーヘキサンより結晶
化を行って、表題化合物(170mg, 27%)を淡黄色結晶とし
て得た。 融点=212〜213℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.66(s, 1H), 7.54and6.5
4(2d, each 2H, J=8.8Hz), 6.07(q, 1H, J=5.2Hz), 3.4
0-3.25(m, 1H), 2.70(d, 3H, 5.2Hz), 2.60(dd,1H, J=
6.8, 16.1Hz), 2.17(d, 1H, J=16.1Hz), 1.04(d, 3H, J
=7.3Hz)
【００２５】［反応２］6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンス
ルホニル)メチルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ
゛ンの合成6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（９）［化８］
ルホニル)メチルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ
゛ンの合成6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（９）［化８］
【００２６】
【化８】 6-[4-(N-メチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リ
タ゛シ゛ン(160mg, 0.736mmol)をヒ゜リシ゛ン(8ml)に溶解し3,4ーシ゛
メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロライト゛(349mg, 1.47mmol)のシ゛クロロメタン溶
液(2ml)を室温にて5分間かけて滴下した。さらに4-シ゛メチ
ルアミノヒ゜リシ゛ン(20mg)を加えた後、室温にて6時間攪拌を行
った。反応液を実施例１と同様に処理し、表題化合物(2
20mg, 72%)を白色結晶として得た。 融点=209〜210℃1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.62(s, 1H), 7.71(d, 2
H, J=8.8Hz), 7.23-7.18(m, 3H), 6.94-6.88(m, 2H),
3.94and3.74(2s, each 3H), 3.38-3.30(m, 1H), 3.17
(s, 3H), 2.72(dd, 1H, J=6.7, 17.1Hz), 2.49(dd, 1H,
J=1.0, 16.1Hz), 1.25(d, 3H, J=7.3Hz)
タ゛シ゛ン(160mg, 0.736mmol)をヒ゜リシ゛ン(8ml)に溶解し3,4ーシ゛
メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロライト゛(349mg, 1.47mmol)のシ゛クロロメタン溶
液(2ml)を室温にて5分間かけて滴下した。さらに4-シ゛メチ
ルアミノヒ゜リシ゛ン(20mg)を加えた後、室温にて6時間攪拌を行
った。反応液を実施例１と同様に処理し、表題化合物(2
20mg, 72%)を白色結晶として得た。 融点=209〜210℃1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.62(s, 1H), 7.71(d, 2
H, J=8.8Hz), 7.23-7.18(m, 3H), 6.94-6.88(m, 2H),
3.94and3.74(2s, each 3H), 3.38-3.30(m, 1H), 3.17
(s, 3H), 2.72(dd, 1H, J=6.7, 17.1Hz), 2.49(dd, 1H,
J=1.0, 16.1Hz), 1.25(d, 3H, J=7.3Hz)
【００２７】［実施例３］ 6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ン
セ゛ンスルホニル)フ゜ロヒ゜ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H
-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１１）［化１０］ ［反応１］6-[4-(N-フ゜ロヒ゜ルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-
シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化９］
セ゛ンスルホニル)フ゜ロヒ゜ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H
-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１１）［化１０］ ［反応１］6-[4-(N-フ゜ロヒ゜ルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-
シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化９］
【００２８】
【化９】 6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(6
10mg, 3mmol)、フ゛ロモフ゜ロハ゜ン(553mmol, 4.5mmol)、トリエチルア
ミン(303mg, 3mmol)およびDMF(10ml)を用い、実施例２の
反応１と同様に処理し、表題化合物(330mg, 45%)を淡黄
色結晶として得た。融点=165〜167℃1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.49(s, 1H), 7.59and6.6
0(2d, each 2H, J=8.8Hz), 3.98(bs, 1H), 3.36-3.26
(m, 1H), 3.13(t, 2H, J=7.3Hz), 2.68(dd, 1H, J=6.4,
16.8Hz), 2.43(dd, 1H, J=1.5, 16.8Hz), 1.73-1.60
(m, 2H), 1.23(d, 3H,J=7.3Hz), 1.01(t, 3H, J=7.3Hz)
10mg, 3mmol)、フ゛ロモフ゜ロハ゜ン(553mmol, 4.5mmol)、トリエチルア
ミン(303mg, 3mmol)およびDMF(10ml)を用い、実施例２の
反応１と同様に処理し、表題化合物(330mg, 45%)を淡黄
色結晶として得た。融点=165〜167℃1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.49(s, 1H), 7.59and6.6
0(2d, each 2H, J=8.8Hz), 3.98(bs, 1H), 3.36-3.26
(m, 1H), 3.13(t, 2H, J=7.3Hz), 2.68(dd, 1H, J=6.4,
16.8Hz), 2.43(dd, 1H, J=1.5, 16.8Hz), 1.73-1.60
(m, 2H), 1.23(d, 3H,J=7.3Hz), 1.01(t, 3H, J=7.3Hz)
【００２９】［反応２］6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンス
ルホニル)フ゜ロヒ゜ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リ
タ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１１）［化１０］
ルホニル)フ゜ロヒ゜ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リ
タ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１１）［化１０］
【００３０】
【化１０】 6-[4-(N-フ゜ロヒ゜ルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-
ヒ゜リタ゛シ゛ン(300mg, 1.22mmol)、3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロ
ライト゛(375mg, 1.59mmol)、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(50mg)およ
びヒ゜リシ゛ン(10ml)、シ゛クロロメタン(3ml)を用い、実施例２の反
応２と同様に処理し表題化合物(480mg, 88%)を白色アモルフ
ァス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.94(s, 1H), 7.72(d, 2
H, J=8.1Hz), 7.24(dd, 1H, J=2.2, 8.8Hz), 7.14(d, 2
H, J=8.1Hz), 6.98(d, 1H, J=2.2Hz), 6.90(d, 1H, J=
8.8Hz), 3.94and3.78(2s, each 3H), 3.50(t, 2H, J=7.
3Hz), 3.43-3.30(m,1H), 2.72(dd, 1H, J=6.6, 16.2H
z), 2.49(d, 1H, J=16.2Hz), 1.50-1.38(m, 2H), 1.26
(d, 3H, J=7.3Hz), 0.90(t, 3H, J=7.3Hz)
ヒ゜リタ゛シ゛ン(300mg, 1.22mmol)、3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロ
ライト゛(375mg, 1.59mmol)、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(50mg)およ
びヒ゜リシ゛ン(10ml)、シ゛クロロメタン(3ml)を用い、実施例２の反
応２と同様に処理し表題化合物(480mg, 88%)を白色アモルフ
ァス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.94(s, 1H), 7.72(d, 2
H, J=8.1Hz), 7.24(dd, 1H, J=2.2, 8.8Hz), 7.14(d, 2
H, J=8.1Hz), 6.98(d, 1H, J=2.2Hz), 6.90(d, 1H, J=
8.8Hz), 3.94and3.78(2s, each 3H), 3.50(t, 2H, J=7.
3Hz), 3.43-3.30(m,1H), 2.72(dd, 1H, J=6.6, 16.2H
z), 2.49(d, 1H, J=16.2Hz), 1.50-1.38(m, 2H), 1.26
(d, 3H, J=7.3Hz), 0.90(t, 3H, J=7.3Hz)
【００３１】［実施例４］ 6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ン
セ゛ンスルホニル)フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ
-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１５）［化１２］ ［反応１］6-[4-(N-フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-
4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化１１］
セ゛ンスルホニル)フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ
-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１５）［化１２］ ［反応１］6-[4-(N-フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-
4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化１１］
【００３２】
【化１１】 6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(8
13mg, 4mmol)、フ゜ロハ゜ルキ゛ルフ゛ロマイト゛(703mmol, 6mmol)、トリ
エチルアミン(404mg, 4mmol)およびDMF(15ml)を用い、実施例
２の反応１と同様に処理し、表題化合物(215mg, 22%)を
淡黄色結晶として得た。融点=167〜169℃1 H-N.M.R.(CDCl3:DMSO=10:1, 270MHz)δ=9.33(s, 1H),
7.63and6.70(2d, each 2H, J=8.8Hz), 4.83(bs, 1H),
3.97(d, 2H, J=2.5Hz), 3.62-3.26(m, 1H), 2.66(dd, 1
H, J=6.6, 16.9Hz), 2.39(d, 1H, J=16.9Hz), 2.27(t,
1H, J=2.5Hz), 1.22(d, 3H, J=7.3Hz)
13mg, 4mmol)、フ゜ロハ゜ルキ゛ルフ゛ロマイト゛(703mmol, 6mmol)、トリ
エチルアミン(404mg, 4mmol)およびDMF(15ml)を用い、実施例
２の反応１と同様に処理し、表題化合物(215mg, 22%)を
淡黄色結晶として得た。融点=167〜169℃1 H-N.M.R.(CDCl3:DMSO=10:1, 270MHz)δ=9.33(s, 1H),
7.63and6.70(2d, each 2H, J=8.8Hz), 4.83(bs, 1H),
3.97(d, 2H, J=2.5Hz), 3.62-3.26(m, 1H), 2.66(dd, 1
H, J=6.6, 16.9Hz), 2.39(d, 1H, J=16.9Hz), 2.27(t,
1H, J=2.5Hz), 1.22(d, 3H, J=7.3Hz)
【００３３】［反応２］6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンス
ルホニル)フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-
ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１５）［化１２］
ルホニル)フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-
ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１５）［化１２］
【００３４】
【化１２】 6-[4-(N-フ゜ロハ゜ルキ゛ルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-
2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(200mg, 0.83mmol)、3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニ
ルクロライト゛(255mg, 1.08mmol)、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(30mg)お
よびヒ゜リシ゛ン(6ml)、シ゛クロロメタン(2ml)を用い、実施例２の反
応２と同様に処理し表題化合物(275mg, 75%)を白色アモルフ
ァス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.96(s, 1H), 7.73and7.3
3(2d, each 2H, J=8.8Hz), 7.35-7.28(m, 1H), 7.11(d,
1H, J=2.2Hz), 6.87(d, 1H, J=8.8Hz), 4.47(d,2H, J=
2.2Hz), 3.93and3.80(2S, each 3H), 3.36-3.30(m, 1
H), 2.72(dd, 1H,J=6.6, 16.9Hz), 2.49(dd, 1H, J=1.
5, 16.9Hz), 2.22(t, 1H, J=2.2Hz), 1.26(d, 3H, J=7.
3Hz)
2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(200mg, 0.83mmol)、3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニ
ルクロライト゛(255mg, 1.08mmol)、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(30mg)お
よびヒ゜リシ゛ン(6ml)、シ゛クロロメタン(2ml)を用い、実施例２の反
応２と同様に処理し表題化合物(275mg, 75%)を白色アモルフ
ァス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.96(s, 1H), 7.73and7.3
3(2d, each 2H, J=8.8Hz), 7.35-7.28(m, 1H), 7.11(d,
1H, J=2.2Hz), 6.87(d, 1H, J=8.8Hz), 4.47(d,2H, J=
2.2Hz), 3.93and3.80(2S, each 3H), 3.36-3.30(m, 1
H), 2.72(dd, 1H,J=6.6, 16.9Hz), 2.49(dd, 1H, J=1.
5, 16.9Hz), 2.22(t, 1H, J=2.2Hz), 1.26(d, 3H, J=7.
3Hz)
【００３５】［実施例５］ 6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ
゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2
H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１６）［化１４］ ［反応１］6-[4-(N-シアノメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-
シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化１３］
゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2
H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１６）［化１４］ ［反応１］6-[4-(N-シアノメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-
シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン［化１３］
【００３６】
【化１３】 6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン
(3.05g, 15mmol)をDMF(30ml)に溶解し、クロロアセトニトリル(1.7
0g, 22.5mmol)およびトリエチルアミン(1.5g, 15mmol)を加え、1
00℃にて12時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し得ら
れた残渣をクロロホルムおよび水を加え激しく攪拌の後、不溶
物を濾別した。有機層を分取し、水洗を行った後、無水
硫酸マク゛ネシウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、生成
物をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィー(富士シリシア化学社製NHDM-1020,
180g, 酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて分離後、酢酸エチルーヘキサンよ
り結晶化を行って、表題化合物(1.65g, 45%)を淡黄色結
晶として得た。 融点=192〜194℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.75(s, 1H), 7.63and6.7
5(2d, each 2H, J=8.9Hz), 6.61(t, 1H, J=6.4Hz), 4.3
1(d, 2H, J=6.4Hz), 3.40-3.25(m, 1H),2.63(dd,1H, J=
6.9, 16.8Hz), 2.20(d, 1H, J=16.8Hz), 1.06(d, 3H, J
=6.9Hz)
(3.05g, 15mmol)をDMF(30ml)に溶解し、クロロアセトニトリル(1.7
0g, 22.5mmol)およびトリエチルアミン(1.5g, 15mmol)を加え、1
00℃にて12時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し得ら
れた残渣をクロロホルムおよび水を加え激しく攪拌の後、不溶
物を濾別した。有機層を分取し、水洗を行った後、無水
硫酸マク゛ネシウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、生成
物をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィー(富士シリシア化学社製NHDM-1020,
180g, 酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて分離後、酢酸エチルーヘキサンよ
り結晶化を行って、表題化合物(1.65g, 45%)を淡黄色結
晶として得た。 融点=192〜194℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.75(s, 1H), 7.63and6.7
5(2d, each 2H, J=8.9Hz), 6.61(t, 1H, J=6.4Hz), 4.3
1(d, 2H, J=6.4Hz), 3.40-3.25(m, 1H),2.63(dd,1H, J=
6.9, 16.8Hz), 2.20(d, 1H, J=16.8Hz), 1.06(d, 3H, J
=6.9Hz)
【００３７】［反応２］6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ゛メトキ
シヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１６）［化１４］
シヘ゛ンセ゛ンスルホニルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（１６）［化１４］
【００３８】
【化１４】 6-[4-(N-シアノメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-
ヒ゜リタ゛シ゛ン(1.2g, 4.95mmol)をヒ゜リシ゛ン(20ml)に溶解し、室
温にて3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロライト゛(1.41g, 5.94mmol)
のシ゛クロロメタン溶液(10ml)を10分間かけて滴下した。続い
て、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(122mg, 1mmol)を加え、室温にて
2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢
酸エチルに溶解、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順
次洗浄した。有機層を無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、減
圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィ-(メルク社製C
-300相当, 100g, クロロホルム:メタノール=50:1→30:1)にて精製し
た。続いて少量の酢酸エチル-トルエンより結晶化を行って表題
化合物(1.62g, 78%)を乳白色結晶として得た。 融点=108〜110℃1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.59(s, 1H), 7.75(d, 2
H, J=8.1Hz), 7.32-7.26(m, 3H), 7.12(d, 1H, J=2.2H
z), 6.93(d, 1H, J=8.8Hz), 4.95(s, 2H), 3.95and3.83
(2s, each 3H), 3.38-3.27(m, 1H),2.72(dd, 1H, J=6.
6, 16.9Hz), 2.50(dd, 1H, J=1.5, 16.9Hz), 1.25(d, 3
H, J=7.3Hz)
ヒ゜リタ゛シ゛ン(1.2g, 4.95mmol)をヒ゜リシ゛ン(20ml)に溶解し、室
温にて3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンスルホニルクロライト゛(1.41g, 5.94mmol)
のシ゛クロロメタン溶液(10ml)を10分間かけて滴下した。続い
て、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(122mg, 1mmol)を加え、室温にて
2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢
酸エチルに溶解、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順
次洗浄した。有機層を無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、減
圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィ-(メルク社製C
-300相当, 100g, クロロホルム:メタノール=50:1→30:1)にて精製し
た。続いて少量の酢酸エチル-トルエンより結晶化を行って表題
化合物(1.62g, 78%)を乳白色結晶として得た。 融点=108〜110℃1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.59(s, 1H), 7.75(d, 2
H, J=8.1Hz), 7.32-7.26(m, 3H), 7.12(d, 1H, J=2.2H
z), 6.93(d, 1H, J=8.8Hz), 4.95(s, 2H), 3.95and3.83
(2s, each 3H), 3.38-3.27(m, 1H),2.72(dd, 1H, J=6.
6, 16.9Hz), 2.50(dd, 1H, J=1.5, 16.9Hz), 1.25(d, 3
H, J=7.3Hz)
【００３９】［実施例６］ 6-[4-[N,N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ン
セ゛ンスルホニル)メトキシカルホ゛ニルメチルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛
ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（２８）［化１
５］
セ゛ンスルホニル)メトキシカルホ゛ニルメチルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛
ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（２８）［化１
５］
【００４０】
【化１５】 6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(6
10mg, 3mmol)をDMF(10ml)に溶解し、フ゛ロモ酢酸メチル(688m
g, 4.5mmol)およびトリエチルアミン(303g, 3mmol)を加え、100
℃にて24時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し得られ
た残渣をクロロホルムおよび水を加え激しく攪拌の後、不溶物
を濾別した。有機層を分取し、水洗を行った後、無水硫
酸マク゛ネシウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィー(富士シリシア化学社製NHDM-1
020, 50g, 酢酸エチル/ヘキサン=2:1)にて処理し、6-[4-(N-メトキ
シカルホ゛ニルメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ
゛シ゛ンを含むシロッフ゜状混合物を得た。得られた混合物(120m
g)をヒ゜リシ゛ン(5ml)に溶解し、室温にて3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンス
ルホニルクロライト゛(237mg, 1mmol)のシ゛クロロメタン溶液(2ml)を滴下
した。続いて、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(20mg)を加え、室温に
て2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を
酢酸エチルに溶解、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、
減圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィ-(富士シリ
シア化学社製NHDM-1020, 30g, 酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精
製し、表題化合物(60mg, 4.2%)を白色アモルファス固体として
得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.53(s, 1H), 7.69(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.34(dd, 1H, J=2.5, 8.6Hz), 7.28(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.19(d, 1H, J=2.5Hz), 6.88(d, 1H, J=
8.6Hz), 4.44(s, 2H), 3.93,3.82and3.72(3s, each 3
H), 3.34-3.28(m, 1H),2.69(dd, 1H, J=6.6, 16.8Hz),
2.47(dd, 1H, J=1.0, 16.8Hz), 1.24(d, 3H, J=7.4Hz)
10mg, 3mmol)をDMF(10ml)に溶解し、フ゛ロモ酢酸メチル(688m
g, 4.5mmol)およびトリエチルアミン(303g, 3mmol)を加え、100
℃にて24時間攪拌を行った。反応液を減圧濃縮し得られ
た残渣をクロロホルムおよび水を加え激しく攪拌の後、不溶物
を濾別した。有機層を分取し、水洗を行った後、無水硫
酸マク゛ネシウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィー(富士シリシア化学社製NHDM-1
020, 50g, 酢酸エチル/ヘキサン=2:1)にて処理し、6-[4-(N-メトキ
シカルホ゛ニルメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ
゛シ゛ンを含むシロッフ゜状混合物を得た。得られた混合物(120m
g)をヒ゜リシ゛ン(5ml)に溶解し、室温にて3,4-シ゛メトキシヘ゛ンセ゛ンス
ルホニルクロライト゛(237mg, 1mmol)のシ゛クロロメタン溶液(2ml)を滴下
した。続いて、4-シ゛メチルアミノヒ゜リシ゛ン(20mg)を加え、室温に
て2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を
酢酸エチルに溶解、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、
減圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィ-(富士シリ
シア化学社製NHDM-1020, 30g, 酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精
製し、表題化合物(60mg, 4.2%)を白色アモルファス固体として
得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.53(s, 1H), 7.69(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.34(dd, 1H, J=2.5, 8.6Hz), 7.28(d, 2
H, J=8.9Hz), 7.19(d, 1H, J=2.5Hz), 6.88(d, 1H, J=
8.6Hz), 4.44(s, 2H), 3.93,3.82and3.72(3s, each 3
H), 3.34-3.28(m, 1H),2.69(dd, 1H, J=6.6, 16.8Hz),
2.47(dd, 1H, J=1.0, 16.8Hz), 1.24(d, 3H, J=7.4Hz)
【００４１】［実施例７］ 6-[4-[N-(3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛
イル)アミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの
合成：例示化合物（２９）［化１６］
イル)アミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの
合成：例示化合物（２９）［化１６］
【００４２】
【化１６】 3,4-シ゛メトキシ安息香酸(1g, 5.49mmol)をトルエン(20ml)に懸濁
させ、室温にて塩化チオニル(0.5ml)およびDMF(0.05ml)を加
えた。反応液を90℃に加温し、4時間攪拌した後に、減
圧濃縮し3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(1.05g)を得た。続い
て、6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ
゛ン(406mg, 2mmol)をヒ゜リシ゛ン(10ml)に溶解し、0℃にて先
に合成した3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(401mg, 2mmol)を
を含むシ゛クロロメタン(3ml)溶液を15分間かけて滴下した。反
応液を室温に昇温し2時間攪拌した後に、溶媒を減圧溜
去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、1N塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫
酸マク゛ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛
ルカラムクロマトク゛ラフィ-(メルク社製C-300相当, 50g, メタノール:クロロホルム
=1:50)にて精製し、さらに少量の酢酸エチルから結晶化さ
せ表題化合物(695mg, 95%)を白色結晶として得た。 融点=236〜238℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.22(2s, each 1
H), 7.86and7.78(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.64(dd, 1
H, J=2.0, 8.5Hz), 7.54(d, 1H, J=2.0Hz), 7.10(d, 1
H, J=8.5Hz), 3.853and3.845(2s, each 3H), 3.42-3.30
(m, 1H), 2.70(dd,1H, J=6.6, 16.6Hz), 2.24(d, 1H, J
=16.6Hz), 1.09(d, 3H, J=7.3Hz)
させ、室温にて塩化チオニル(0.5ml)およびDMF(0.05ml)を加
えた。反応液を90℃に加温し、4時間攪拌した後に、減
圧濃縮し3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(1.05g)を得た。続い
て、6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ
゛ン(406mg, 2mmol)をヒ゜リシ゛ン(10ml)に溶解し、0℃にて先
に合成した3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(401mg, 2mmol)を
を含むシ゛クロロメタン(3ml)溶液を15分間かけて滴下した。反
応液を室温に昇温し2時間攪拌した後に、溶媒を減圧溜
去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、1N塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫
酸マク゛ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカケ゛
ルカラムクロマトク゛ラフィ-(メルク社製C-300相当, 50g, メタノール:クロロホルム
=1:50)にて精製し、さらに少量の酢酸エチルから結晶化さ
せ表題化合物(695mg, 95%)を白色結晶として得た。 融点=236〜238℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.22(2s, each 1
H), 7.86and7.78(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.64(dd, 1
H, J=2.0, 8.5Hz), 7.54(d, 1H, J=2.0Hz), 7.10(d, 1
H, J=8.5Hz), 3.853and3.845(2s, each 3H), 3.42-3.30
(m, 1H), 2.70(dd,1H, J=6.6, 16.6Hz), 2.24(d, 1H, J
=16.6Hz), 1.09(d, 3H, J=7.3Hz)
【００４３】［実施例８］ 6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3,4-シ
゛メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３０）［化１７］
゛メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜
リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３０）［化１７］
【００４４】
【化１７】 6-[4-(N-シアノメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-
ヒ゜リタ゛シ゛ン(350mg, 1.44mmol)をヒ゜リシ゛ン(12ml)に溶解し、
室温ににて3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(377mg, 1.89mmol)
を含むシ゛クロロメタン(3ml)溶液を滴下した。反応液を室温に
て2時間攪拌した後に、実施例７と同様に処理をし、表
題化合物(180mg, 31%)を白色アモルファス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.71(s, 1H), 7.73and7.2
0(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.00-6.93(m, 2H), 6.65(d,
1H, J=8.6Hz), 4.77(s, 2H), 3.83and3.72(2s,each 3
H), 3.32-3.26(m, 1H), 2.71(dd, 1H, J=6.6, 16.8Hz),
2.48(dd, 1H, J=1.5, 16.8Hz), 1.23(d, 3H, J=7.3Hz)
ヒ゜リタ゛シ゛ン(350mg, 1.44mmol)をヒ゜リシ゛ン(12ml)に溶解し、
室温ににて3,4-シ゛メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(377mg, 1.89mmol)
を含むシ゛クロロメタン(3ml)溶液を滴下した。反応液を室温に
て2時間攪拌した後に、実施例７と同様に処理をし、表
題化合物(180mg, 31%)を白色アモルファス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.71(s, 1H), 7.73and7.2
0(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.00-6.93(m, 2H), 6.65(d,
1H, J=8.6Hz), 4.77(s, 2H), 3.83and3.72(2s,each 3
H), 3.32-3.26(m, 1H), 2.71(dd, 1H, J=6.6, 16.8Hz),
2.48(dd, 1H, J=1.5, 16.8Hz), 1.23(d, 3H, J=7.3Hz)
【００４５】［実施例９］ 6-[4-[N-3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-
4-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ
゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３３）［化１８］
4-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ
゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３３）［化１８］
【００４６】
【化１８】 3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(377mg, 1.48mmo
l)(J.Med.Chem.37(1994)1696-1703に記載の方法によっ
て合成した。)、6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛
ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(300mg, 1.48mmol)およびヒ゜リシ゛ン(10ml)、
シ゛クロロメタン(3ml)を用いて実施例７の合成と同様に処理
し、表題化合物(505mg, 81%)を白色結晶として得た。 融点=180〜182℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.20(2s, each 1
H), 7.85and7.78(2d, each 2H, J=8.8Hz), 7.62(dd, 1
H, J=2.2, 8.9Hz), 7.51(d, 1H, J=2.2Hz), 7.09(d, 1
H, J=8.9Hz), 4.91-4.87(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.46-
3.35(m, 1H), 2.70(dd, 1H, J=7.3, 16.8Hz), 2.24(d,
1H, J=16.8Hz), 1.97-1.62(m, 8H), 1.09(d,3H, J=7.3H
z)
l)(J.Med.Chem.37(1994)1696-1703に記載の方法によっ
て合成した。)、6-(4-アミノフェニル)-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛
ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(300mg, 1.48mmol)およびヒ゜リシ゛ン(10ml)、
シ゛クロロメタン(3ml)を用いて実施例７の合成と同様に処理
し、表題化合物(505mg, 81%)を白色結晶として得た。 融点=180〜182℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.20(2s, each 1
H), 7.85and7.78(2d, each 2H, J=8.8Hz), 7.62(dd, 1
H, J=2.2, 8.9Hz), 7.51(d, 1H, J=2.2Hz), 7.09(d, 1
H, J=8.9Hz), 4.91-4.87(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.46-
3.35(m, 1H), 2.70(dd, 1H, J=7.3, 16.8Hz), 2.24(d,
1H, J=16.8Hz), 1.97-1.62(m, 8H), 1.09(d,3H, J=7.3H
z)
【００４７】［実施例１０］ 6-[4-[N,N-(シアノメチル)-3-
(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-
4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３５）
［化１９］
(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-
4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３５）
［化１９］
【００４８】
【化１９】 3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(341mg, 1.34mmo
l)、6-[4-(N-シアノメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ
-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(250mg, 1.03mmol)およびヒ゜リシ゛ン(10ml)、シ
゛クロロメタン(3ml)を用いて実施例８の合成と同様に処理し、
表題化合物(215mg, 45%)を白色アモルファス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.00(s, 1H), 7.73and7.1
9(2d, each 2H, J=9.1Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.1H
z), 6.87(d, 1H, J=2.2Hz)), 6.69(d, 1H, J=8.1Hz),
4.77(s, 2H), 4.50-4.47(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.33-
3.23(m, 1H), 2.69(dd, 1H, J=6.6, 16.1Hz), 2.48(dd,
1H, J=1.5, 16.1Hz), 1.80-1.50(m, 8H), 1.23(d, 3H,
J=7.3Hz)
l)、6-[4-(N-シアノメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ
-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(250mg, 1.03mmol)およびヒ゜リシ゛ン(10ml)、シ
゛クロロメタン(3ml)を用いて実施例８の合成と同様に処理し、
表題化合物(215mg, 45%)を白色アモルファス固体として得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=9.00(s, 1H), 7.73and7.1
9(2d, each 2H, J=9.1Hz), 7.05(dd, 1H, J=2.2, 8.1H
z), 6.87(d, 1H, J=2.2Hz)), 6.69(d, 1H, J=8.1Hz),
4.77(s, 2H), 4.50-4.47(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.33-
3.23(m, 1H), 2.69(dd, 1H, J=6.6, 16.1Hz), 2.48(dd,
1H, J=1.5, 16.1Hz), 1.80-1.50(m, 8H), 1.23(d, 3H,
J=7.3Hz)
【００４９】［実施例１１］ 6-[4-[N-4-メトキシ-3-(3-フェ
ニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛
ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３７）［化２１］ ［反応１］4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)安息香酸の合成
［化２０］
ニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛
ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３７）［化２１］ ［反応１］4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)安息香酸の合成
［化２０］
【００５０】
【化２０】 3-ヒト゛ロキシ-4-メトキシヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛および3-フェニルフ゜ロヒ゜ルフ゛ロマイ
ト゛を出発原料として、3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシ安息香酸
の合成(J.Med.Chem.37(1994)1696-1703に記載)と類似の
方法によって表題化合物を得た。すなわち、3-ヒト゛ロキシ-4
-メトキシヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(15.2g, 100mmol)、3-フェニルフ゜ロヒ゜ルフ゛ロ
マイト゛(19.9g, 100mmol)、無水炭酸カリウム(20.7g, 150mmo
l)、ヨウ化カリウム(1g)およびDMF(250ml)を用いて4-メトキシ-3-
(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(22.4g, 83%)を得た
後、4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(10g, 37
mmol)、スルファミン酸(4.85g, 50mmol)、亜塩素酸ナトリウム(4.13
g, 38.9mmol)の水溶液(25ml)および20%含水酢酸(100ml)
を用い、表題化合物(9.75g, 92%)を白色結晶として得
た。 融点=127〜129℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=12.64(bs, 1H), 7.57(dd,
1H, J=2.0, 8.2Hz), 7.41(d, 1H, J=2.0Hz), 7.32-7.18
(m, 5H), 7.06(d, 1H, J=8.2Hz), 3.98(t, 2H, J=6.3H
z), 3.85(s, 3H), 2.76(t, 2H, J=7.3Hz), 2.09-1.99
(m, 2H)
ト゛を出発原料として、3-(シクロヘ゜ンチルオキシ)-4-メトキシ安息香酸
の合成(J.Med.Chem.37(1994)1696-1703に記載)と類似の
方法によって表題化合物を得た。すなわち、3-ヒト゛ロキシ-4
-メトキシヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(15.2g, 100mmol)、3-フェニルフ゜ロヒ゜ルフ゛ロ
マイト゛(19.9g, 100mmol)、無水炭酸カリウム(20.7g, 150mmo
l)、ヨウ化カリウム(1g)およびDMF(250ml)を用いて4-メトキシ-3-
(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(22.4g, 83%)を得た
後、4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンス゛アルテ゛ヒト゛(10g, 37
mmol)、スルファミン酸(4.85g, 50mmol)、亜塩素酸ナトリウム(4.13
g, 38.9mmol)の水溶液(25ml)および20%含水酢酸(100ml)
を用い、表題化合物(9.75g, 92%)を白色結晶として得
た。 融点=127〜129℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=12.64(bs, 1H), 7.57(dd,
1H, J=2.0, 8.2Hz), 7.41(d, 1H, J=2.0Hz), 7.32-7.18
(m, 5H), 7.06(d, 1H, J=8.2Hz), 3.98(t, 2H, J=6.3H
z), 3.85(s, 3H), 2.76(t, 2H, J=7.3Hz), 2.09-1.99
(m, 2H)
【００５１】［反応２］6-[4-[N-4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ
゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ
゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３７）［化２１］
゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ
゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３７）［化２１］
【００５２】
【化２１】 4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)安息香酸(1g, 3.49mmol)を
トルエン(15ml)に溶解し、塩化チオニル(0.5ml)およびDMF(0.05m
l)を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し淡褐色シロッフ゜状化合物として4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオ
キシ)ヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(1.08g)を得た。一方、6-(4-アミノフェニル)
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(333mg, 1.64mmo
l)をヒ゜リシ゛ン(10ml)に溶解し、0℃にて先に合成した4-メトキ
シ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(500mg, 1.64mmo
l)のシ゛クロロメタン(4ml)溶液を20分間かけて滴下した。滴下
終了後、反応液を室温まで昇温し2時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解、1N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残
渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィ-(富士シリシア化学社製NHDM-1020,
80g, 酢酸エチル:ヘキサン=2:1)にて精製した。続いて少量の
酢酸エチルーヘキサンより結晶化を行って、表題化合物(638mg,
82%)を白色結晶として得た。 融点=122〜125℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.20(2s, each 1
H), 7.84and7.78(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.64(dd, 1
H, J=2.0, 8.6Hz), 7.53(d, 1H, J=2.0Hz), 7.32-7.15
(m, 5H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 4.05(t, 2H, J=6.3H
z), 3.87(s, 3H), 3.37-3.32(m, 1H), 2.78(t, 2H, J=
7.3Hz), 2.78-2.65(m, 1H), 2.24(d, 1H, J=15.8Hz),
2.11-2.01(m, 2H), 1.09(d, 3H, J=7.3Hz)
トルエン(15ml)に溶解し、塩化チオニル(0.5ml)およびDMF(0.05m
l)を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し淡褐色シロッフ゜状化合物として4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオ
キシ)ヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(1.08g)を得た。一方、6-(4-アミノフェニル)
-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン(333mg, 1.64mmo
l)をヒ゜リシ゛ン(10ml)に溶解し、0℃にて先に合成した4-メトキ
シ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(500mg, 1.64mmo
l)のシ゛クロロメタン(4ml)溶液を20分間かけて滴下した。滴下
終了後、反応液を室温まで昇温し2時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解、1N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マク゛ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残
渣をシリカケ゛ルカラムクロマトク゛ラフィ-(富士シリシア化学社製NHDM-1020,
80g, 酢酸エチル:ヘキサン=2:1)にて精製した。続いて少量の
酢酸エチルーヘキサンより結晶化を行って、表題化合物(638mg,
82%)を白色結晶として得た。 融点=122〜125℃1 H-N.M.R.(DMSO, 270MHz)δ=10.92and10.20(2s, each 1
H), 7.84and7.78(2d, each 2H, J=8.9Hz), 7.64(dd, 1
H, J=2.0, 8.6Hz), 7.53(d, 1H, J=2.0Hz), 7.32-7.15
(m, 5H), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 4.05(t, 2H, J=6.3H
z), 3.87(s, 3H), 3.37-3.32(m, 1H), 2.78(t, 2H, J=
7.3Hz), 2.78-2.65(m, 1H), 2.24(d, 1H, J=15.8Hz),
2.11-2.01(m, 2H), 1.09(d, 3H, J=7.3Hz)
【００５３】［実施例１２］ 6-[4-[N,N-(シアノメチル)-4-メ
トキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキ
ソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３９）
［化２２］
トキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオキシ)ヘ゛ンソ゛イルアミノ]フェニル]-5-メチル-3-オキ
ソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ンの合成：例示化合物（３９）
［化２２］
【００５４】
【化２２】 6-[4-(N-シアノメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-3-オキソ-4,5-シ゛ヒト゛ロ-2H-
ヒ゜リタ゛シ゛ン(350mg, 1.44mmol)、4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオ
キシ)ヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(572mg, 1.88mmol)およびヒ゜リシ゛ン(15m
l)、シ゛クロロメタン(4ml)を用いて実施例１１の反応２と同様
に処理し、表題化合物(215mg, 45%)を白色アモルファス固体と
して得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.55(s, 1H), 7.69(d, 2
H, J=8.8Hz), 7.33-7.15(m, 7H), 6.97-6.93(m, 2H),
6.65(d, 1H, J=9.5Hz), 4.75(s, 2H), 3.83(t, 2H,J=7.
3Hz), 3.82(s, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.77-2.63(m,
3H), 2.46(d, 1H,J=16.8Hz), 2.09-2.06(m, 2H), 1.22
(d, 3H, J=7.3Hz)
ヒ゜リタ゛シ゛ン(350mg, 1.44mmol)、4-メトキシ-3-(3-フェニルフ゜ロヒ゜ルオ
キシ)ヘ゛ンソ゛イルクロライト゛(572mg, 1.88mmol)およびヒ゜リシ゛ン(15m
l)、シ゛クロロメタン(4ml)を用いて実施例１１の反応２と同様
に処理し、表題化合物(215mg, 45%)を白色アモルファス固体と
して得た。1 H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz)δ=8.55(s, 1H), 7.69(d, 2
H, J=8.8Hz), 7.33-7.15(m, 7H), 6.97-6.93(m, 2H),
6.65(d, 1H, J=9.5Hz), 4.75(s, 2H), 3.83(t, 2H,J=7.
3Hz), 3.82(s, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.77-2.63(m,
3H), 2.46(d, 1H,J=16.8Hz), 2.09-2.06(m, 2H), 1.22
(d, 3H, J=7.3Hz)
【００５５】[試験例１] ヒト末梢血単核球画分ＴＮＦ
産生抑制作用 ヘパリン添加健常人末梢血より、モノポリ分離液を用い
て末梢血単核球画分を分離した。１０％ウシ胎児血清を
含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に、試験化合物、分離
した末梢血単核球画分（１×１０6個／ｍｌ）、及びリ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ、１０μｇ／ｍｌ）を加え
て、５％ＣＯ2を含有するインキュベーター内で、３７
℃、１８時間培養し、培養上清を遠心操作により回収し
た。回収した上清中のＴＮＦα量は、サンドイッチＥＬ
ＩＳＡ法により測定した。即ち、ヒトＴＮＦαに対する
マウスモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処理
をしたＥＬＩＳＡ用９６穴プレートに、回収した上清を
添加し反応させた。反応終了後、洗浄し、ビオチン標識
抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体を添加し反応させ
た。反応終了後、洗浄し、ホースラディッシュペルオキ
シダーゼ標識ストレプトアビジンを添加した。反応終了
後、洗浄し、基質溶液（３,３’,５,５’−テトラメチ
ルベンジジン、及び過酸化水素）を添加して反応後、４
５０ｎｍの吸光度を測定し、ＴＮＦαの濃度を標準曲線
より求めた。ＴＮＦαの産生抑制率（％）を次式により
求めた。
産生抑制作用 ヘパリン添加健常人末梢血より、モノポリ分離液を用い
て末梢血単核球画分を分離した。１０％ウシ胎児血清を
含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に、試験化合物、分離
した末梢血単核球画分（１×１０6個／ｍｌ）、及びリ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ、１０μｇ／ｍｌ）を加え
て、５％ＣＯ2を含有するインキュベーター内で、３７
℃、１８時間培養し、培養上清を遠心操作により回収し
た。回収した上清中のＴＮＦα量は、サンドイッチＥＬ
ＩＳＡ法により測定した。即ち、ヒトＴＮＦαに対する
マウスモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処理
をしたＥＬＩＳＡ用９６穴プレートに、回収した上清を
添加し反応させた。反応終了後、洗浄し、ビオチン標識
抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体を添加し反応させ
た。反応終了後、洗浄し、ホースラディッシュペルオキ
シダーゼ標識ストレプトアビジンを添加した。反応終了
後、洗浄し、基質溶液（３,３’,５,５’−テトラメチ
ルベンジジン、及び過酸化水素）を添加して反応後、４
５０ｎｍの吸光度を測定し、ＴＮＦαの濃度を標準曲線
より求めた。ＴＮＦαの産生抑制率（％）を次式により
求めた。
【００５６】
【数１】産生抑制率（％）＝１００×（１−（Ｓ−Ｎ）
÷（Ｃ−Ｎ））
÷（Ｃ−Ｎ））
【００５７】但し、Ｓは試験化合物を添加した培養上清
中のＴＮＦα量を、Ｃは溶媒を添加した培養上清中のＴ
ＮＦ−α量を、ＮはＬＰＳを添加しなかった培養上清中
のＴＮＦα量を示す。産生抑制率が５０％となる薬物濃
度（５０％抑制濃度）を算出した。各化合物の５０％抑
制濃度を表１（表１）に示す。
中のＴＮＦα量を、Ｃは溶媒を添加した培養上清中のＴ
ＮＦ−α量を、ＮはＬＰＳを添加しなかった培養上清中
のＴＮＦα量を示す。産生抑制率が５０％となる薬物濃
度（５０％抑制濃度）を算出した。各化合物の５０％抑
制濃度を表１（表１）に示す。
【００５８】
【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物 ５０％抑制濃度（μＭ) 化合物 ５０％抑制濃度（μＭ) ──────────────────────────────────── 実施例 1 ５２．９ 実施例 7 ２３．０ 実施例 2 １．３ 実施例 8 ４８．７ 実施例 3 ０．３ 実施例 9 １６．２ 実施例 4 １．０ 実施例 10 ２２．７ 実施例 5 ２．０ 実施例 11 １９．５ 実施例 6 ＜ １ 実施例 12 ２０．０ ────────────────────────────────────
【００５９】[試験例２] マウスＬＰＳ刺激ＴＮＦ産生
抑制作用 試験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース（Ｃ
ＭＣ）を含有する生理食塩水に懸濁し、ＩＣＲ雌性マウ
スに経口投与した。１時間後、生理食塩水に溶解したＬ
ＰＳを、マウス１匹あたりの投与量が１００μｇとなる
ように腹腔内投与した。一時間後、ジエチルエーテル麻
酔下において心臓より採血し、遠心操作により血漿を分
離した。血漿中のＴＮＦα量は、サンドイッチＥＬＩＳ
Ａ法により測定した。即ち、マウスＴＮＦαに対するラ
ットモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処理を
したＥＬＩＳＡ用９６穴プレートに、回収した血漿を希
釈・添加し反応させた。反応終了後、洗浄し、ビオチン
標識抗マウスＴＮＦαモノクローナル抗体を添加し反応
させた。反応終了後、洗浄し、ホースラディッシュペル
オキシダーゼ標識ストレプトアビジンを添加した。反応
終了後、洗浄し、基質溶液（３,３’,５,５’−テトラ
メチルベンジジン、及び過酸化水素）を添加して反応
後、４５０ｎｍの吸光度を測定し、ＴＮＦαの濃度を標
準曲線より求めた。ＴＮＦαの産生抑制率（％）を次式
により求めた。
抑制作用 試験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース（Ｃ
ＭＣ）を含有する生理食塩水に懸濁し、ＩＣＲ雌性マウ
スに経口投与した。１時間後、生理食塩水に溶解したＬ
ＰＳを、マウス１匹あたりの投与量が１００μｇとなる
ように腹腔内投与した。一時間後、ジエチルエーテル麻
酔下において心臓より採血し、遠心操作により血漿を分
離した。血漿中のＴＮＦα量は、サンドイッチＥＬＩＳ
Ａ法により測定した。即ち、マウスＴＮＦαに対するラ
ットモノクローナル抗体を固相化しブロッキング処理を
したＥＬＩＳＡ用９６穴プレートに、回収した血漿を希
釈・添加し反応させた。反応終了後、洗浄し、ビオチン
標識抗マウスＴＮＦαモノクローナル抗体を添加し反応
させた。反応終了後、洗浄し、ホースラディッシュペル
オキシダーゼ標識ストレプトアビジンを添加した。反応
終了後、洗浄し、基質溶液（３,３’,５,５’−テトラ
メチルベンジジン、及び過酸化水素）を添加して反応
後、４５０ｎｍの吸光度を測定し、ＴＮＦαの濃度を標
準曲線より求めた。ＴＮＦαの産生抑制率（％）を次式
により求めた。
【００６０】
【数２】産生抑制率（％）＝１００×（１−Ｓ÷Ｃ）
【００６１】但し、Ｓは試験化合物を投与したマウスの
血漿中のＴＮＦα量を、Ｃは溶媒を投与したマウス血漿
中のＴＮＦα量を示す。実施例５の化合物（例示化合物
１６）は、投与量３０ｍｇ／ｋｇにおいて６８．１％、
１０ｍｇ／ｋｇにおいて４２．７％、１ｍｇ／ｋｇにお
いて３２．１％の産生抑制率を示した。
血漿中のＴＮＦα量を、Ｃは溶媒を投与したマウス血漿
中のＴＮＦα量を示す。実施例５の化合物（例示化合物
１６）は、投与量３０ｍｇ／ｋｇにおいて６８．１％、
１０ｍｇ／ｋｇにおいて４２．７％、１ｍｇ／ｋｇにお
いて３２．１％の産生抑制率を示した。
【００６２】[試験例３] ウシタイプ２コラーゲン誘導
性関節炎モデルに対する有効性の検討自己免疫疾患の一
つの慢性関節リウマチのモデルであるウシタイプ２コラ
ーゲン誘導性関節炎に対する実施例５の化合物（例示化
合物１６）の効果を検討した。７週齢で購入した雄性Ｄ
ＢＡ／１Ｊマウス（日本エス・エル・シ−）をＳＰＦ条
件下で飼育し、以下に示すように、コラーゲン関節炎を
誘導した。ウシ関節由来Ｋ４２タイプ２コラーゲン（コ
ラーゲン技術研修会）を０．０２Ｍトリス塩酸および
０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含有するｐＨ８．０の水溶
液に溶解し４ｍｇ／ｍｌとした。等量のフロイントコン
プリートアジュバントを加え連結針で接続した注射筒を
用いてミセル化した。このコラーゲン２００μｇ当量の
コラーゲン液１００μｌを、ジエチルエ−テルにより全
身麻酔を行ったマウス右後肢に皮内投与した。次に、初
期感作後２１日目に尾根部に同量のコラーゲン液を皮内
投与し追加感作した。実施例５の化合物（例示化合物１
６）は、０．５％カルボキシルメチルセルロースを含む
０．９％生理食塩水に懸濁し、体重あたり３０ｍｇ／ｋ
ｇの化合物量で１日１回週５回ずつ４週間追加感作を行
った日から、経口投与した。病態発症の陽性対照群は、
０．５％カルボキシルメチルセルロースを含む０．９％
生理食塩水のみを経口投与した。関節炎症状の評価は、
以下のように関節炎点数をつけ経時的に行った。 ０点：症状なし、 １点：四肢のうち指などの小関節が１本のみ腫脹発赤、 ２点：小関節２本以上、あるいは手、足首の比較的大き
な関節が腫脹発赤、 ３点：１本の手、足全体が発赤腫脹、 ４点：さらにその１本の手、足の腫脹発赤が最大限に達
しているとき、 の４段階とし、三肢合わせて最高１２点とした。
性関節炎モデルに対する有効性の検討自己免疫疾患の一
つの慢性関節リウマチのモデルであるウシタイプ２コラ
ーゲン誘導性関節炎に対する実施例５の化合物（例示化
合物１６）の効果を検討した。７週齢で購入した雄性Ｄ
ＢＡ／１Ｊマウス（日本エス・エル・シ−）をＳＰＦ条
件下で飼育し、以下に示すように、コラーゲン関節炎を
誘導した。ウシ関節由来Ｋ４２タイプ２コラーゲン（コ
ラーゲン技術研修会）を０．０２Ｍトリス塩酸および
０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含有するｐＨ８．０の水溶
液に溶解し４ｍｇ／ｍｌとした。等量のフロイントコン
プリートアジュバントを加え連結針で接続した注射筒を
用いてミセル化した。このコラーゲン２００μｇ当量の
コラーゲン液１００μｌを、ジエチルエ−テルにより全
身麻酔を行ったマウス右後肢に皮内投与した。次に、初
期感作後２１日目に尾根部に同量のコラーゲン液を皮内
投与し追加感作した。実施例５の化合物（例示化合物１
６）は、０．５％カルボキシルメチルセルロースを含む
０．９％生理食塩水に懸濁し、体重あたり３０ｍｇ／ｋ
ｇの化合物量で１日１回週５回ずつ４週間追加感作を行
った日から、経口投与した。病態発症の陽性対照群は、
０．５％カルボキシルメチルセルロースを含む０．９％
生理食塩水のみを経口投与した。関節炎症状の評価は、
以下のように関節炎点数をつけ経時的に行った。 ０点：症状なし、 １点：四肢のうち指などの小関節が１本のみ腫脹発赤、 ２点：小関節２本以上、あるいは手、足首の比較的大き
な関節が腫脹発赤、 ３点：１本の手、足全体が発赤腫脹、 ４点：さらにその１本の手、足の腫脹発赤が最大限に達
しているとき、 の４段階とし、三肢合わせて最高１２点とした。
【００６３】図１において、実施例５の化合物（例示化
合物１６）投与群は、ｎ＝５、陽性対照群は、ｎ＝６の
匹数で実験を行った。その結果、図１（図１）に示すと
おり、実施例５の化合物（例示化合物１６）投与群で
は、病態発症の陽性対照群に比べコラーゲン関節炎の病
態発症が抑制された。
合物１６）投与群は、ｎ＝５、陽性対照群は、ｎ＝６の
匹数で実験を行った。その結果、図１（図１）に示すと
おり、実施例５の化合物（例示化合物１６）投与群で
は、病態発症の陽性対照群に比べコラーゲン関節炎の病
態発症が抑制された。
【００６４】
【発明の効果】本発明化合物は新規物質であり、実施例
および試験例で示したように生体からのＴＮＦ−αの産
生を強く抑制する。また、低毒性であることからＴＮＦ
−αに由来する各種疾患に対する治療および／または予
防薬として有用性が期待される。
および試験例で示したように生体からのＴＮＦ−αの産
生を強く抑制する。また、低毒性であることからＴＮＦ
−αに由来する各種疾患に対する治療および／または予
防薬として有用性が期待される。
【図１】 ウシタイプ２コラーゲン関節炎発症抑制の有
効性を示す図である。縦軸はコラ−ゲン関節炎誘導後の
平均関節炎評価点数を示す。図中、黒丸は実施例５の化
合物（例示化合物１６）の投与を、白丸はコントロ−ル
をそれぞれ表す。
効性を示す図である。縦軸はコラ−ゲン関節炎誘導後の
平均関節炎評価点数を示す。図中、黒丸は実施例５の化
合物（例示化合物１６）の投与を、白丸はコントロ−ル
をそれぞれ表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＹ ＡＢＹ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＢ ＡＥＢ (72)発明者 東村 紀一 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 渡邊 綾子 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井製薬 工業株式会社内
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ互いに独立して水素原子、
炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基で置換された炭
素数１〜７のアルキル基または炭素数３〜７のシクロア
ルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜７のアル
キル基またはシアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基で置換された炭素数
１〜７のアルキル基を表し、Ｒ4は水素原子または炭素
数１〜７のアルキル基を表し、Ｘは−ＣＯ−または−Ｓ
Ｏ2−を表す。）で表されるジヒドロピリダジノン誘導
体および薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4はそれぞれメチル基
であり、Ｘが−ＳＯ2−である、請求項１に記載のジヒ
ドロピリダジノン誘導体および薬理学的に許容される
塩。 - 【請求項３】 請求項１記載の一般式（１）で表される
ジヒドロピリダジノン誘導体を有効成分として含有する
腫瘍壊死因子の産生抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9353698A JPH11292852A (ja) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9353698A JPH11292852A (ja) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292852A true JPH11292852A (ja) | 1999-10-26 |
Family
ID=14085011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9353698A Withdrawn JPH11292852A (ja) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11292852A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001064652A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte 5-methyldihydropyridazinone und ihre verwendung in der prophylaxe und/oder der behandlung von anämien |
| WO2002072099A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Agent therapeutique et / ou prophylactique pour la cardiopathie ischemique diabetique |
| CN103193691A (zh) * | 2012-01-06 | 2013-07-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用 |
-
1998
- 1998-04-06 JP JP9353698A patent/JPH11292852A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001064652A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte 5-methyldihydropyridazinone und ihre verwendung in der prophylaxe und/oder der behandlung von anämien |
| WO2002072099A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Agent therapeutique et / ou prophylactique pour la cardiopathie ischemique diabetique |
| CN103193691A (zh) * | 2012-01-06 | 2013-07-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20061109 |