SE466447B - N-AMINOETHYL BENZAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF - Google Patents
N-AMINOETHYL BENZAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOFInfo
- Publication number
- SE466447B SE466447B SE8401190A SE8401190A SE466447B SE 466447 B SE466447 B SE 466447B SE 8401190 A SE8401190 A SE 8401190A SE 8401190 A SE8401190 A SE 8401190A SE 466447 B SE466447 B SE 466447B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- benzamide
- pharmaceutically usable
- acid addition
- aminoethyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
4ée 447 oxidas-(MAO)-hämmande egenskaper. 4th 447 oxidase (MAO) inhibitory properties.
Föremål för föreliggande uppfinning är föreningar med den allmänna formeln I samt deras farmaceutiskt användbara syra- additionssalter som farmaceutiskt aktiva substanser, läke- medel, innehållande en förening med den allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav, framställningen av sådana läkemedel och användningen av före- ningar med den allmänna formeln I såväl som deras farmaceu- ' tiskt användbara syraadditionssalter vid bekämpning resp. förebyggande av sjukdomar resp. vid förbättrandet av hälsan, särskilt vid bekämpning resp. förebyggande av depressions- tillstånd och parkinsonism.The object of the present invention is compounds with it general formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts as pharmaceutically active substances, medicinal agents containing a compound of general formula I or a pharmaceutically usable acid addition salt thereof, the manufacture of such medicinal products and the use of of general formula I as well as their pharmaceutical 'tically useful acid addition salts in control resp. disease prevention resp. in improving health, especially in control resp. prevention of depression condition and parkinsonism.
Bland föreningarna omfattade av föreliggande formel I är bensamiderna med den allmänna formeln O u I u a ¿'\_/C\rq/ \_/NH2 ï n /š - H ll - 2l vari Rll betecknar halogen, cyano eller trifluormetyl och Rzl betecknar väte eller Rll och Rzl vardera betecknar klor eller, när de gränsar till varandra, tillsammans betecknar en metylendioxi-grupp, och deras syraadditionssalter fortfarande nya och som sådana likaså föremål för föreliggande uppfinning.Among the compounds encompassed by the present formula I are the benzamides of the general formula O u I u a ¿'\ _ / C \ rq / \ _ / NH2 ï n / š - H ll - 2l wherein R 11 represents halogen, cyano or trifluoromethyl and Rzl denotes hydrogen or R11l and R11l each denote chlorine or, when adjacent to each other, together denote a methylenedioxy group, and their acid addition salts are still new and as such also subject to the present invention.
Föremål för föreliggande uppfinning är slutligen ett förfa- rande för framställning av föreningarna med den ovan angivna formeln Ia och deras farmaceutiskt användbara syraadditions- salter. j\ 466 447 Det i denna beskrivning använda uttrycket "lägre alkyl" avser kolväterester med rak och grenad kedja med l-6, företrädesvis l-4, kolatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl och liknande. Uttrycket “lägre alkoxi" avser lägre alkyletergrupper, i vilka uttrycket "lägre alkyl" har ovan angiven betydelse. Uttrycket "halogen" omfattar de fyra halogenerna fluor, klor, brom och jod.The object of the present invention is finally a method for the preparation of the compounds having the above formula Ia and their pharmaceutically usable acid addition salts. j \ 466 447 The term "lower alkyl" as used herein refers to hydrocarbon residues with straight and branched chain with 1-6, preferably 1-4, carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl and the like. The expression “lower alkoxy "refers to lower alkyl ether groups in which the term "lower alkyl" has the meaning given above. The term "halogen" The four halogens include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Uttrycket "avgångsgrupp" betecknar inom ramen för förelig- gande uppfinning kända grupper, såsom halogen, företrädesvis ' klor eller brom, arylsulfonyloxi, som t.ex. tosyloxi, alkyl- sulfonyloxi, som t.ex. mesyloxi, och liknande.The term "departure group" means, in the context of the present groups known in the present invention, such as halogen, preferably chlorine or bromine, arylsulfonyloxy, e.g. tosyloxy, alkyl- sulfonyloxy, such as mesyloxy, and the like.
Uttrycket "farmaceutiskt användbara syraadditionssalter" omfattar salter med oorganiska och organiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, citronsyra, myrsyra, maleinsyra, ättiksyra, bärnstenssyra, vinsyra, metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande.The term "pharmaceutically usable acid addition salts" includes salts with inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
Sådana salter kan med avseende på teknikens ståndpunkt och under beaktande av beskaffenheten hos en förening som skall överföras i ett salt utan vidare framställas av varje fackman.Such salts may, with respect to the prior art and taking into account the nature of an association to transferred into a salt without further preparation by any person skilled in the art.
Föredragna föreningar med formeln I är sådana, vari Rl och R2 oberoende av varandra vardera betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano eller trifluormetyl.Preferred compounds of formula I are those wherein R 1 and R 2 independently each denotes hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, cyano or trifluoromethyl.
Särskilt föredragna är sådana föreningar med formeln I, vari Rl och R2 oberoende av varandra vardera betecknar väte, halogen eller lägre alkyl.Particularly preferred are those compounds of formula I, wherein R 1 and R 2 independently of one another each represent hydrogen, halogen or lower alkyl.
Om föreningarna med formeln I är disubstituerade, befinner sig substituenterna företrädesvis i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,6-ställning, särskilt föredraget i 2,4- eller 3,4- ställning.If the compounds of formula I are disubstituted, the substituents are preferably in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 3,6 position, especially preferred in 2,4- or 3,4- position.
Alldeles särskilt föredragna föreningar med formeln I är: 466 447 N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid, N-(2~aminoetyl)-p-fluorbensamid, N-(2-aminoetyl)-p-brombensamid, N-(2-aminoetyl)-3,4-diklorbensamid, N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid och N-(2-aminoetyl)bensamid.Particularly preferred compounds of formula I are: 466 447 N- (2-aminoethyl) -p-chlorobenzamide, N- (2-aminoethyl) -p-fluorobenzamide, N- (2-aminoethyl) -p-bromobenzamide, N- (2-aminoethyl) -3,4-dichlorobenzamide, N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide and N- (2-aminoethyl) benzamide.
Föreningarna med formeln Ia och deras farmaceutiskt använd- bara syraadditionssalter kan enligt uppfinningen framställas - genom att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln o u _ _%'\_/C ' OH II I 'Å / \_ Rll R21 vari Rll och Rzl har ovan angiven betydelse, i form av den fria syran eller i form av ett reaktionsbenä- get funktionellt derivat därav med etylendiamin, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln ' N ~ III vari Rll och Rzl har ovan angiven betydelse, R3 betecknar väte och R4 3 och 1:4 till- betecknar en avgångsgrupp eller R sammans betecknar en ytterligare bindning, med ammoniak, eller ' vari R 466 447 c) i en förening med den allmänna formeln o ll s I C o R / / l/ \ñ \N/ \_/ IV o o H 11/ \- 21 ll 5 och Rzl har ovan angiven betydelse och R betecknar en i en aminogrupp överförbar rest, överför resten R5 i aminogruppen, och, om så önskas, överför en erhållen förening i ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt.The compounds of formula Ia and their pharmaceutical use only acid addition salts can be prepared according to the invention - by man a) reacting a compound of the general formula O u _ _% '\ _ / C' OH II I 'Å / \ _ Rll R21 wherein R 11 and R 21 are as defined above, in the form of the free acid or in the form of a reaction get functional derivative thereof with ethylenediamine, or b) reacting a compound of the general formula 'N ~ III wherein R 11 and R 21 are as defined above, R 3 represents hydrogen and R4 3 and 1: 4 denotes a departure group or R together denotes an additional bond, with ammonia, or 'vari R 466 447 c) in a compound of the general formula O ll s I C o R / / l / \ ñ \ N / \ _ / IV o o H 11 / \ - 21 ll 5 and Rzl has the meaning given above and R represents a residue transferable in an amino group, the residue R5 i the amino group, and, if desired, transferring a resulting compound in a pharmaceutically usable acid addition salt.
Som reaktionsbenägna funktionella derivat av syrorna med formeln II ifrâgakommer exempelvis halogenider, t.ex. klori- der, symmetriska eller blandade anhydrider, estrar, t.ex. metylester, p-nitrofenylester eller N-hydroxi-succinimid- ester, azider och amider, t.ex. imidazolider eller succin- imider.As reactive functional derivatives of the acids with Formula II involves, for example, halides, e.g. chlorine symmetrical or mixed anhydrides, esters, e.g. methyl ester, p-nitrophenyl ester or N-hydroxy-succinimide esters, azides and amides, e.g. imidazolides or succinic imider.
Omsättningen av en syra med formeln II eller ett reaktions- benäget funktionellt derivat därav med etylendiamin enligt varianten a) av ovan angivna förfarande kan genomföras enligt sedvanliga metoder. Så kan man t.ex. omsätta en fri syra med formeln II med etylendiamin i närvaro av ett kon- densationsmedel i ett inert lösningsmedel. Om en karbodi- imid, såsom dicyklohexylkarbodiimid, användes som kondensa- tionsmedel, genomföres omsättningen lämpligt i en alkan- karboxylsyraester, såsom etylacetat, en eter, såsom tetra- hydrofuran eller dioxan, ett klorerat kolväte, såsom metylen- klorid eller kloroform, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen, acetonitril eller dimetylformamid, vid en temperatur mellan ca. -20°C och rumstemperatur, före- trädesvis vid ca. OOC. Om fosfortriklorid användes som kon- densationsmedel, genomföres omsättningen lämpligt i ett lös- ningsmedel, såsom pyridin, vid en temperatur mellan ca. OOC 466 447 och återflödestemperaturen för reaktionsblandningen, före- trädesvis vid ca. 90OC. I en annan utföringsform av varian- ten a) omsättes etylendiamin med ett av de ovan nämnda reak- tionsbenägna funktionella derivaten av en syra med formeln II.The reaction of an acid of formula II or a reaction prone functional derivative thereof with ethylenediamine according to variant a) of the above procedure can be performed according to customary methods. Then you can e.g. turn a free acid of formula II with ethylenediamine in the presence of a densifying agent in an inert solvent. About a carbodi- imide, such as dicyclohexylcarbodiimide, was used as a condensate the reaction is suitably carried out in an alkane carboxylic acid ester such as ethyl acetate, an ether such as tetra hydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, acetonitrile or dimethylformamide, at a temperature between approx. -20 ° C and room temperature, preferably gradually at approx. OOC. If phosphorus trichloride was used as a densification agent, the reaction is suitably carried out in a agents, such as pyridine, at a temperature between approx. OOC 466 447 and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably gradually at approx. 90OC. In another embodiment of the variant a) ethylenediamine is reacted with one of the above-mentioned reactions. functional derivatives of an acid of formula II.
Så kan man t.ex. omsätta en halogenid, t.ex. kloriden, av en syra med formeln II vid ca. OOC med etylendiamin i närvaro av ett lösningsmedel, såsom dietyleter.Then you can e.g. reacting a halide, e.g. the chloride, of a acid of formula II at approx. OOC with ethylenediamine in the presence of a solvent such as diethyl ether.
Föreningarna med formeln III, vari R3 betecknar väte och ' R4 en avgângsgrupp, är exempelvis N-(2-halogenetyl)bensamider, såsom N-(2-kloretyl)bensamid, N-(2-metylsulfonyletyl)bens- amid eller N-(2-p-toluensulfonyletyl)bensamid och liknande.The compounds of formula III, wherein R 3 represents hydrogen and R 4 is a leaving group, for example N- (2-haloethyl) benzamides, such as N- (2-chloroethyl) benzamide, N- (2-methylsulfonylethyl) benzamide amide or N- (2-p-toluenesulfonylethyl) benzamide and the like.
Föreningarna med formeln III, vari R3 och R4 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, är bensoylaziridiner, som t.ex. p-klorbensoylaziridin och liknande.The compounds of formula III, wherein R 3 and R 4 together represents an additional bond, are benzoylaziridines, like for example. β-chlorobenzoylaziridine and the like.
Enligt varianten b) kan man på i och för sig känt sätt om- sätta en förening med formeln III med ammoniak vid en tem- peratur mellan ca. -40°C och 50°C, om så önskas i närvaro av ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid och liknande.Lämpligt arbetar man i närvaro av ett lösningsmedel vid ungefär rumstempratur. Om man använder en bensoylaziridin med formeln III, arbetar man företrädesvis i närvaro av ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, toluen eller bensen. Överföringen av resten R5 i amino enligt varianten c) sker likaså på i och för sig känt sätt i beroende av beskaffen- heten hos resten R5 . Är denna en amid så sker överföringen lämpligt genom sur eller basisk hydrolys. För den sura hydro- lysen använder man fördelaktigt en lösning av mineralsyra, såsom saltsyra, vattenbaserat bromväte, svavelsyra, fosfor- syra och liknande, i ett inert lösningsmedel, såsom en alko- hol, t.ex. metanol eller etanol, en eter, t.ex. tetrahydro- furan eller dioxan. För den basiska hydrolysen kan vatten- baserade lösningar av alkalimetallhydroxider, såsom kalium- eller natriumhydroxidlösning, användas. Inerta organiska g) 466 447 lösningsmedel, som de som ovan nämnts för den sura hydrolysen, kan tillsättas som lösningsförmedlare. Reaktionstemperaturen kan varieras för den sura och basiska hydrolysen i ett intervall från ungefär rums- till återflödestemperatur, varvid man företrädesvis arbetar vid reaktionsblandningens koktemperatur eller något därunder. Om R5 är ftalimido, kan förutom den sura och basiska hydrolysen också en aminolys med en vattenbaserad lösning av en lägre alkylamin, såsom metylamin eller etylamin, genomföras. Som organiskt lösnings- ' medel kan man använda en lägre alkanol, såsom etanol. Denna reaktion genomföres företrädesvis vid rumstemperatur. En tredje metod för överföring av ftalimido i amino består däri att man omsätter föreningar med formeln IV med hydrazin i ett inert lösningsmedel, såsom etanol, en blandning av etanol och kloroform, tetrahydrofuran eller vattenbaserad etanol.According to variant b), in a manner known per se, add a compound of formula III with ammonia at a temperature temperature between approx. -40 ° C and 50 ° C, if desired in presence of a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like. Appropriately work in presence of a solvent at about room temperature. If using a benzoyl aziridine of formula III, work preferably in the presence of an inert solvent, such as dimethylformamide, toluene or benzene. The transfer of the residue R5 in amino according to variant c) takes place also in a manner known per se depending on the nature of the the heat of the residue R5 . If this is an amide, the transfer takes place suitably by acidic or basic hydrolysis. For the acidic hydro- lysine, a solution of mineral acid is advantageously used, such as hydrochloric acid, aqueous hydrobromic acid, sulfuric acid, acid and the like, in an inert solvent, such as an alcohol hol, e.g. methanol or ethanol, an ether, e.g. tetrahydro- furan or dioxane. For the basic hydrolysis, aqueous based solutions of alkali metal hydroxides, such as potassium or sodium hydroxide solution, may be used. Inert organic g) 466 447 solvents, such as those mentioned above for the acid hydrolysis, can be added as a solution mediator. The reaction temperature can be varied for the acidic and basic hydrolysis in one range from approximately room to reflux temperature, preferably working on the reaction mixture boiling temperature or slightly below. About R5 is phthalimido, can in addition to the acidic and basic hydrolysis also an aminolysis with an aqueous solution of a lower alkylamine, such as methylamine or ethylamine, is carried out. As an organic solution means a lower alkanol such as ethanol can be used. This reaction is preferably carried out at room temperature. One third method of converting phthalimido to amino consists therein reacting compounds of formula IV with hydrazine in an inert solvent such as ethanol, a mixture of ethanol and chloroform, tetrahydrofuran or aqueous ethanol.
Reaktionstemperaturen kan varieras i ett intervall från ungefär rumstemperatur till ca. 10000, varvid man företrädes- vis arbetar vid det valda lösningsmedlets koktemperatur.The reaction temperature can be varied in a range from approximately room temperature to approx. 10000, preferably works at the boiling temperature of the selected solvent.
Den bildade produkten kan utskakas med utspädd mineralsyra och därefter erhållas genom att man ställer den sura lös- ningen basisk. t-Butoxikarbonylaminoresten överföres lämpligt med trifluorättiksyra eller myrsyra i närvaro eller från- varo av ett inert lösningsmedel vid ungefär rumstemperatur i aminogruppen, under det att överföringen av trikloretoxi- karbonylaminogruppen sker under sura betingelser med zink eller kadmium. De sura betingelserna uppnås lämpligt där- igenom att man genomför reaktionen i ättiksyra i närvaro eller frånvaro av ett ytterligare inert lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. metanol. Bensyloxikarbonylaminoresten kan på känt sätt genom sur hydrolys, såsom ovan beskrivits, eller hydrogenolytiskt överföras i aminogruppen. En azido- grupp kan enligt kända metoder, exempelvis med elementärt väte i närvaro av en katalysator, såsom palldium/kol, Raney-nickel, platinaoxid och liknande, reduceras till amino- gruppen. En hexametylentetraammoniumgrupp kan enligt likaså kända metoder överföras i aminogruppen genom sur hydrolys. 466 447 De i variant a) som utgångsmaterial använda föreningarna med formeln II resp. deras reaktionsbenägna funktionella derivat är kända eller kan erhållas analogt med framställ- ningen av de kända föreningarna.The product formed can be shaken out with dilute mineral acid and then obtained by setting the acidic solution. basic. The t-butoxycarbonylamino residue is suitably transferred with trifluoroacetic acid or formic acid in the presence or absence be an inert solvent at about room temperature in the amino group, while the transfer of trichloroethoxy- the carbonylamino group occurs under acidic conditions with zinc or cadmium. The acidic conditions are suitably achieved there- by carrying out the reaction in acetic acid in the presence or the absence of an additional inert solvent, such as an alcohol, e.g. methanol. The benzyloxycarbonylamino residue can in a known manner by acid hydrolysis, as described above, or hydrogenolytically transferred to the amino group. In azido- group can according to known methods, for example with elementary hydrogen in the presence of a catalyst, such as palldium / carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like are reduced to amino acids. the group. A hexamethylenetetraammonium group may as well known methods are transferred to the amino group by acid hydrolysis. 466 447 The compounds used in variant a) as starting material with formula II resp. their responsive functional derivatives are known or can be obtained analogously to of the known compounds.
De i variant b) som utgångsmaterial använda föreningarna med formeln III är likaså kända eller analoga med kända före- ningar och kan framställas på i och för sig känt sätt. Så kan man exempelvis för framställning av föreningar med formeln III, vari R3 betecknar väte och R4 betecknar en avgångsgrupp, omsätta en förening med formeln II eller ett reaktionsbenäget funktionellt derivat därav under de för varianten a) angivna reaktionsbetingelserna med etanolamin och överföra erhållen N-(2-hydroxietyl)bensamid på i och för sig känt sätt, t.ex. genom omsättning med ett halogenerings- medel, såsom fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpenta- klorid, fosforoxiklorid och liknande, en arylsulfonylhalo- genid, såsom tosylklorid, eller en alkylsulfonylhalogenid, såsom mesylklorid, i den önskade föreningen med formeln III.The compounds used in variant b) as starting material of formula III are also known or analogous to known compounds. and can be produced in a manner known per se. So one can, for example, for the preparation of compounds with formula III, wherein R 3 represents hydrogen and R 4 represents one leaving group, reacting a compound of formula II or a reaction-prone functional derivatives thereof during those for variant a) indicated the reaction conditions with ethanolamine and transferring the resulting N- (2-hydroxyethyl) benzamide to i and for known manner, e.g. by reaction with a halogenation agents such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus chloride, phosphorus oxychloride and the like, an arylsulfonyl halide genide such as tosyl chloride, or an alkylsulfonyl halide, such as mesyl chloride, in the desired compound of formula III.
En förening med formeln III, vari R3 och R4 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, kan exempelvis erhållas genom omsättning av ett reaktionsbenäget funktionellt deri- vat av en förening med formeln II med etylenimin. Omsätt- ningen kan ske under de för varianten a) angivna reaktions- betingelserna.A compound of formula III, wherein R 3 and R 4 together denotes an additional bond, can be obtained, for example by reacting a reactive functional derivative of a compound of formula II with ethyleneimine. Turnover the reaction can take place under the reaction conditions indicated for variant a). the conditions.
De i variant c) som utgångsmaterial använda föreningarna med formeln IV är likaså kända eller analoga med kända före- ningar och kan framställas på i och för sig känt sätt. Så kan man exempelvis omsätta en förening med formeln II eller ett reaktionsbenäget funktionellt derivat därav under de för varianten a) angivna reaktionsbetingelserna med en före- ning med den allmänna formeln_ 5 H2N-CH2~CH2-R V vari R5 har ovan angiven betydelse. 466 447 Föreningarna med formeln V är kända eller kan erhållas analogt med framställningen av de kända föreningarna.The compounds used in variant c) as starting material of formula IV are also known or analogous to known compounds. and can be produced in a manner known per se. So For example, one can react a compound of formula II or a reaction-prone functional derivative thereof during the for the variant a) the reaction conditions indicated by a with the general formula_ 5 H2N-CH2 ~ CH2-R V wherein R 5 has the meaning given above. 466 447 The compounds of formula V are known or can be obtained analogous to the preparation of the known compounds.
Enligt ett alternativt förfarande kan föreningarna med for- meln IV, vari R5 betecknar ftalimido, azido eller hexa- metylentetraammonium, också erhållas genom omsättning av en förening med formeln III med ftalimidkalium, en alkalimetall- azid eller hexametylentetramin. Omsättningen sker på i och för sig känt sätt under de för varianten b) angivna reak- tionsbetingelserna.According to an alternative procedure, the compounds of formula IV, wherein R 5 represents phthalimido, azido or hexa- methylenetetraammonium, is also obtained by reacting a compound of the formula III with phthalimide potassium, an alkali metal azide or hexamethylenetetramine. Sales take place in and known manner during the reactions indicated for variant b) conditions.
Föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt använd- bara syraadditionssalter har - såsom tidigare nämnts ovan - monoaminooxidas-(MAO)-hämmande aktivitet. På grund av denna aktivitet kan föreningarna med formeln I och deras farma- ceutiskt användbara syraadditionssalter användas för behand- ling av depressionstillstånd och parkinsonism.The compounds of formula I and their pharmaceutical use only acid addition salts have - as previously mentioned above - monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity. Because of this activity, the compounds of formula I and their pharmaceutical useful acid addition salts are used for the treatment of depression and parkinsonism.
Den MAO-hämmande aktiviteten hos föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan bestämmas med användning av standard- metoder. Sålunda administrerades preparaten, som skulle testas, p.o. till råttor. Två timmar därefter dödades djuren och den MAO-hämmande aktiviteten i homogenat av hjärna och lever uppmättes enligt metoden beskriven i Biochem. Pharma- col. lå (1963) 1439-1441, dock med användning av fenetylamin (2-10 erhållna aktiviteten för några av föreningarna enligt före- mol-1-1) i stället för tyramin som substrat. Den så liggande uppfinning såväl som deras toxicitet framgår av följande ED50-värden (pmol/kg, p.o. på råtta) resp. LD50- värden (mg/kg, p.o. på mus): 466 447 _ 10 Förening ED5O LD50 N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid 5,5 1000-2000 N- (z-aminoetyi) -p-fiuorbensamid 4 > sooo N-(2-aminoetyl)-p-brombensamid 4 500-1000 N-(2-aminoetyl)-3,4-diklor- “ bensamid lO,3 1000-2000 N-(2-aminoetyl)-2,4-diklor- bensamid l,5 625-1250 N-(2-aminoetyl)bensamid 20 > 5000 Föreningarna med formeln I såväl som deras farmaceutiskt användbara syraadditionssalter kan finna användning som läke- medel, t.ex. i form av farmaceutiska preparat. De farmaceu- tiska preparaten kan administreras oralt, t.ex. i form av tabletter, lacktabletter, dragêer, hård- och mjukgelatin- kapslar, lösningar, emulsioner eller suspensioner. Adminis- treringen kan emellertid också ske rektalt, t.ex. i form av suppositorier, eller parenteralt, t.ex. i form av injek- tionslösningar.The MAO inhibitory activity of the compounds of the present invention the present invention can be determined using standard methods. Thus, the preparations were administered as intended testas, p.o. to rats. Two hours later, the animals were killed and the MAO inhibitory activity in brain and homogenate liver was measured according to the method described in Biochem. Pharma- col. was (1963) 1439-1441, however, using phenethylamine (2-10 obtained the activity of some of the compounds according to mol-1-1) instead of tyramine as substrate. It saw the present invention as well as their toxicity the following ED50 values (pmol / kg, p.o. in rat) resp. LD50- values (mg / kg, p.o. in mice): 466 447 _ 10 Compound ED5O LD50 N- (2-aminoethyl) -p-chlorobenzamide 5.5 1000-2000 N- (z-aminoethyl) -p-fluorobenzamide 4> sooo N- (2-aminoethyl) -p-bromobenzamide 4,500-1000 N- (2-aminoethyl) -3,4-dichloro- benzamide 10, 3 1000-2000 N- (2-aminoethyl) -2,4-dichloro- benzamide l, 5 625-1250 N- (2-aminoethyl) benzamide 20> 5000 The compounds of formula I as well as their pharmaceutical useful acid addition salts may find use as medicinal means, e.g. in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical The preparations can be administered orally, e.g. in the shape of tablets, lacquer tablets, dragees, hard and soft gelatine capsules, solutions, emulsions or suspensions. Adminis- however, the treatment can also take place rectally, e.g. in shape of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
För framställningen av tabletter, lacktabletter, dragêer och hårdgelatinkapslar kan föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt användbara syraadditionssalter beredas med farmaceutiskt inerta, oorganiska eller organiska excipienter.For the manufacture of tablets, tablets, dragees and hard gelatin capsules may be the compounds of formula I and theirs pharmaceutically usable acid addition salts are prepared with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients.
Som sådana excipienter kan man t.ex. för tabletter, dragêer och hårdgelatinkapslar använda laktos, majsstärkelse eller derivat därav, talk, stearinsyra eller dess salter etc.As such excipients, one can e.g. for tablets, dragees and hard gelatin capsules use lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, etc.
För mjukgelatinkapslar lämpar sig som excipienter t.ex. vege- tabiliska oljor, vaxer, fetter, halvfasta och flytande poly- oler etc.For soft gelatin capsules suitable as excipients e.g. vege- stable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid poly- oler etc.
För framställning av lösningar och siraper lämpar sig som 466 447 ll excipienter t.ex. vatten, polyoler, sackaros, invertsocker, glukos etc.For the preparation of solutions and syrups suitable as 466 447 ll excipients e.g. water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose etc.
För injektionslösningar lämpar sig som excipienter t.ex. vatten, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabiliska oljor etc.For injection solutions suitable as excipients e.g. water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils etc.
För suppositorier lämpar sig som excipienter t.ex. naturliga eller härdade oljor, vaxer, fetter, halvflytande eller fly- 4 tande polyoler etc.Suitable for suppositories as excipients e.g. natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid 4 tooth polyols etc.
De farmaceutiska preparaten kan dessutom innehålla konserve- ringsmedel, lösningsförmedlare, stabiliseringsmedel, vät- medel, emulgeringsmedel, sötningsmedel, färgmedel, aromati- seringsmedel, salter för förändring av det osmotiska trycket, buffertmedel, överdragsmedel eller antioxidanter. De kan också innehålla ytterligare andra terapeutiskt värdefulla substanser.The pharmaceutical preparations may additionally contain preservatives. solvents, solubilizers, stabilizers, wetting agents, agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents agents, salts for altering the osmotic pressure, buffering agents, coating agents or antioxidants. They can also contain additional other therapeutically valuable substances.
Enligt uppfinningen kan man använda föreningarna med den allmänna formeln I såväl som deras farmaceutiskt användbara syraadditionssalter vid bekämpning resp. förebyggande av depressionstillstånd och parkinsonism. Doseringen kan varie- ras inom vida gränser och det är naturligt att i varje enskilt fall göra anpassning till de individuella omständigheterna.According to the invention, the compounds with it can be used general formula I as well as their pharmaceutically useful acid addition salts in control resp. prevention of depression and parkinsonism. The dosage may vary. race within wide limits and it is natural that in each individual cases make adaptation to the individual circumstances.
I allmänhet bör vid oral administrering en dagsdos av ca. 10 till 100 mg av en förening med den allmänna formeln I använ- das, varvid dock den angivna övre gränsen också kan över- skridas, när detta visar sig lämpligt.In general, when administered orally, a daily dose of approx. 10 to 100 mg of a compound of the general formula I used but the stated upper limit may also be exceeded when this proves appropriate.
Följande exempel förklarar föreliggande uppfinning utan att emellertid på något sätt begränsa densamma. Alla temperatu- rer är angivna i Celsius-grader. 466 447 12 Exempel l 18,5 g 4-klorbensoesyraetylester och 24 g etylendiamin om- röres 17 timmar vid l30°. Reaktionsblandningen kyles till rumstemperatur, indunstas och återstoden försättes med 200 ml etylacetat. Olöslig N,N'-etylenbis(4-klorbensamid) (2,3 g), smp. 266-2680, avsuges och filtratet tvättas tre gånger med vardera 50 ml vatten och indunstas. Återstoden försättes med l00 ml lN saltsyra, olöslig N,N'-etylenbis- (4-klorbensamid) (1,0 g) avsuges och filtratet indunstas till torrhet. Därefter indunstas ånyo återstoden två gånger med vardera 100 ml etanol/bensen och omkristalliseras ur etanol/eter. Man erhåller l3,7 g N-(2-aminoetyl)-4-klor- bensamia-hydrokloria, smp. 216-2170.The following examples illustrate the present invention without however, in some way limit it. All temperatures are given in degrees Celsius. 466 447 12 Example 1 18.5 g of 4-chlorobenzoic acid ethyl ester and 24 g of ethylenediamine stir for 17 hours at 130 °. The reaction mixture is cooled room temperature, evaporate and the residue is added 200 ml of ethyl acetate. Insoluble N, N'-ethylenebis (4-chlorobenzamide) (2.3 g), m.p. 266-2680, aspirated and the filtrate washed three times times with 50 ml of water each and evaporate. The remainder is added with 100 ml of 1N hydrochloric acid, insoluble N, N'-ethylene bis- (4-chlorobenzamide) (1.0 g) is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. Then the residue is evaporated again twice with 100 ml of ethanol / benzene each and recrystallized from ethanol / ether. 13.7 g of N- (2-aminoethyl) -4-chloro- benzamia hydrochloride, m.p. 216-2170.
Exempel 2 9,25 g 4-klorbensoesyraetylester och 16,0 g N-(t-butoxi- karbonyl)etylendiamin omröres 15 timmar vid 1300. Reaktions- blandningen kyles till rumstemperatur, upptages i 100 ml vatten och extraheras tre gånger med vardera 50 ml etyl- acetat. Etylacetatextraktet tvättas två gånger med vardera 50 ml vatten, torkas över natriumsulfat samt indunstas till torrhet. Den kristallina återstoden upptages i isopropyleter och avsuges. Man erhåller 3,9 g t-butyl-[2-(4-klorbens- amido)etyl7karbamat, smp. 141-1430.Example 2 9.25 g of 4-chlorobenzoic acid ethyl ester and 16.0 g of N- (t-butoxy) carbonyl) ethylenediamine is stirred for 15 hours at 1300. The reaction the mixture is cooled to room temperature, taken up in 100 ml water and extracted three times with 50 ml each of ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed twice with each 50 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated to Dryness. The crystalline residue is taken up in isopropyl ether and sucked. 3.9 g of t-butyl [2- (4-chlorobenzene] amido) ethyl7carbamate, m.p. 141-1430.
En lösning av 2,8 g t-butyl-[É-(4-klorbensamido)etyl7karba- mat i 50 ml myrsyra får stå 1,5 timmar vid rumstemperatur.A solution of 2.8 g of t-butyl- [E- (4-chlorobenzamido) ethyl] carbamide food in 50 ml of formic acid is allowed to stand for 1.5 hours at room temperature.
Därefter indunstas reaktionsblandningen till torrhet och återstoden löses i 50 ml saltsyra (l:l; volym/volym). Lös- ningen indunstas, indunstas ånyo två gånger med etanol/ben- sen, och återstoden omkristalliseras ur etanol. Man erhåller 2,1 g N-(2-aminoetyl)-4-klorbensamid-hydroklorid, som är identisk med den i exempel l erhållna produkten. 0 466 447 13 Exemgel 3 Till en suspension av 23,5 g (0,l5 mol) 4-klorbensoesyra och 15 ml (O,l6 mol) klormyrsyraetylester i 200 ml kloro- form sättes droppvis vid OO 23 ml (0,l7 mol) trietylamin.Then the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 50 ml of hydrochloric acid (1: 1; v / v). Loose- evaporated, evaporate again twice with ethanol / benzene then, and the residue is recrystallized from ethanol. You receive 2.1 g of N- (2-aminoethyl) -4-chlorobenzamide hydrochloride, which is identical to the product obtained in Example 1. 0 466 447 13 Exemgel 3 To a suspension of 23.5 g (0.1 mol) of 4-chlorobenzoic acid and 15 ml (0.66 mol) of chloroformic acid ethyl ester in 200 ml of chloroform form is added dropwise at 0O 23 ml (0.7 mol) of triethylamine.
Efter avslutad tillsats (l/2 timme) droppas den erhållna lösningen vid OO till en lösning av 50 ml (0,75 mol) etylen- diamin i lO0 ml kloroform. Efter avslutad reaktion tillsät- tes droppvis vid Oo ll5 ml konc. saltsyra. Den sura bland- ningen filtreras och kvarvarande neutraldel avlägsnas genom extraktion med kloroform. Den vattenbaserade fasen göres därefter alkalisk med natriumhydroxidlösning och extraheras flera gånger med kloroform. Kloroformextrakten torkas och indunstas. Återstoden överföres i hydrokloriden och omkris- talliseras ur etanol/eter. Man erhåller l5,l g N-(2-amino- etyl)-4-klorbensamid-hydroklorid, smp. 212-2140. Den fria basen smälter vid 43-4s°.After the addition is complete (1/2 hour), the resulting is dropped solution at 0 DEG C. to a solution of 50 ml (0.75 mol) of ethylene diamine in 10 ml of chloroform. After completion of the reaction, tes dropwise at Oo ll5 ml conc. hydrochloric acid. The acidic mixture the filtrate is filtered off and the remaining neutral part is removed extraction with chloroform. The aqueous phase is done then alkaline with sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. The chloroform extracts are dried and evaporate. The residue is transferred to the hydrochloride and recirculated. tallied from ethanol / ether. 1.5 g of N- (2-amino- ethyl) -4-chlorobenzamide hydrochloride, m.p. 212-2140. The free the base melts at 43-4s °.
Exemgel 4 l9,l g (0,1 mol) 2,4-diklorbensoesyra suspenderas i 200 ml metylenklorid och bringas i lösning genom tillsats av 15,3 ml (0,ll mol) trietylamin. Därefter tillsättes droppvis 10 ml (0,1 mol) klormyrsyraetylester vid Oo. Efter avslutad tillsats (1/2 timme) hälles på is/vatten. Metylenklorid- fasen avskiljes, torkas över magnesiumsulfat och indunstas till ca. 30 ml. Denna lösning sättes vid Oo droppvis till en lösning av 20 ml (0,3 mol) etylendiamin i 100 ml tetra- hydrofuran. Efter avslutad tillsats (1/2 timme) sker filtre- ring och efter surgöring av filtratet med utspädd saltsyra avlägsnas neutraldelen genom extraktion med etylacetat.Exemgel 4 19.1 g (0.1 mol) of 2,4-dichlorobenzoic acid are suspended in 200 ml methylene chloride and brought into solution by adding 15.3 ml (0.1 mol) of triethylamine. Then add dropwise 10 ml (0.1 mol) of chloroformic acid ethyl ester at 0 ° C. After completed additive (1/2 hour) is poured on ice / water. Methylene chloride the phase is separated, dried over magnesium sulphate and evaporated to approx. 30 ml. This solution is added dropwise at 0 ° C a solution of 20 ml (0.3 mol) of ethylenediamine in 100 ml of tetra- hydrofuran. After the addition is complete (1/2 hour), the filtration and after acidifying the filtrate with dilute hydrochloric acid the neutral part is removed by extraction with ethyl acetate.
Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxid- lösning och extraheras flera gånger med kloroform. Efter torkning och indunstning avkloroformfaserna överföres åter- stoden i hydrokloriden. Man erhåller efter omkristallisering ur etanol/eter 7,1 g N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid- hydroklorid, smp. 179-1820. 466 447 14 Exemgel 5 Till en suspension av 23,5 g (0,l5 mol) 2-klorbensoesyra i 200 ml kloroform sättes droppvis vid 100 22,1 ml (0,l6 mol) trietylamin. Därefter tillsättes droppvis 14,8 ml (0,l55 mol) klormyrsyraetylester vid samma temperatur. Efter avslutad tillsats (l timme) hälles reaktionsblandningen på is/vatten. Kloroformfasen avskiljes, torkas över magnesium- sulfat och indunstas skonsamt till ca. 60 ml. Den så erhåll- ' na lösningen sättes droppvis vid lO° till en lösning av 40,1 ml (0,6 mol) etylendiamin i 400 ml kloroform. Efter avslutad tillsats avfiltreras den svårlösliga neutraldelen och filtratet indunstas samt befrias i högvakuum från över- skott på etylendiamin. Den erhållna återstoden (3l,5 g) överföres i hydrokloriden och renas ytterligare genom om- kristallisering ur etanol/eter. Man erhåller 19,2 g N-(2- aminoetyl)-2-klorbensamid-hydrokloridl), smp. 155-1580.The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. After drying and evaporation of the chloroform phases are transferred back to stoden in the hydrochloride. It is obtained after recrystallization from ethanol / ether 7.1 g of N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide hydrochloride, m.p. 179-1820. 466 447 14 Example 5 To a suspension of 23.5 g (0.1 mol) of 2-chlorobenzoic acid in 200 ml of chloroform is added dropwise at 100 22.1 ml (0.66) mol) triethylamine. Then 14.8 ml are added dropwise (0.55 mol) of chloroformic acid ethyl ester at the same temperature. After completed addition (1 hour), the reaction mixture is poured on ice water. The chloroform phase is separated, dried over magnesium sulphate and evaporate gently to approx. 60 ml. The so obtained The solution is added dropwise at 10 DEG to a solution of 40.1 ml (0.6 mol) of ethylenediamine in 400 ml of chloroform. After completed addition, the sparingly soluble neutral part is filtered off and the filtrate is evaporated and freed in a high vacuum from the supernatant shot of ethylenediamine. The residue obtained (31.5 g) transferred into the hydrochloride and further purified by crystallization from ethanol / ether. 19.2 g of N- (2- aminoethyl) -2-chlorobenzamide hydrochloride), m.p. 155-1580.
Ett analysrent prov smälter vid 159-1610.An analytical sample melts at 159-1610.
På analogt sätt erhölls utgående från 23,5 g (0,l5 mol) 3-klorbensoesyra 13,5 g N-(2-aminoetyl)-3-klorbensamid- hydrokloridz), smp. 201-2030. Den fria basen smälter vid 69-710 (ur etylacetat/n-hexan). 1) jfr. exempel 6 i den tyska offentliggörandeskriften 2 362 568 2) jfr. exempel 7 i den tyska offentliggörandeskriften 2 616 486 4 D 466 447 15» Exempel 6 24,4 g (0,2 mol) bensoesyra omsättes på det i exempel 5 beskrivna sättet med trietylamin och klormyrsyraetylester och sättes droppvis vid 100 till en lösning av 53,5 ml (0,8 mol) etylendiamin i 750 ml kloroform. Efter avfiltre- ring av den svårlösliga neutraldelen indunstas kloroform- lösningen och befrias i högvakuum från överskott på etylen- , diamin. Den oljiga återstoden (36,3 g) upptages i 200 ml ZN natriumhydroxidlösning, mättas med fast natriumklorid och extraheras flera gånger med etylacetat. Etylacetatextrak- ten torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Råprodukten överföres i hydrokloriden och renas ytterligare genom om- kristallisering ur etanol, varvid 5,2 g N-(2-aminoetyl)- bensamia-hydrQk1oria3) erhålles, smp. 163-165°.In an analogous manner, starting from 23.5 g (0.1 mol) 3-Chlorobenzoic acid 13.5 g of N- (2-aminoethyl) -3-chlorobenzamide hydrochloride), m.p. 201-2030. The free base melts 69-710 (from ethyl acetate / n-hexane). 1) cf. Example 6 of the German publication 2 362 568 2) cf. Example 7 of the German publication 2 616 486 4 D 466 447 15 » Example 6 24.4 g (0.2 mol) of benzoic acid are reacted thereon in Example 5 described method with triethylamine and chloroformic acid ethyl ester and added dropwise at 100 to a solution of 53.5 ml (0.8 mol) of ethylenediamine in 750 ml of chloroform. After filtering of the sparingly soluble neutral moiety, the chloroform is evaporated. solution and freed in high vacuum from excess ethylene , diamine. The oily residue (36.3 g) is taken up in 200 ml ZN sodium hydroxide solution, saturated with solid sodium chloride and extracted several times with ethyl acetate. Ethyl acetate extract The mixture is dried over magnesium sulphate and evaporated. The raw product transferred into the hydrochloride and further purified by crystallization from ethanol, 5.2 g of N- (2-aminoethyl) - benzamia-hydrochloride3) is obtained, m.p. 163-165 °.
Exempel 7 Till en suspension av 6,4 g (0,04 mol) 4-metoxibensoesyra i 60 ml kloroform sättes droppvis vid l0° 5,5 ml (0,04 mol) trietylamin och därefter 3,8 ml (0,04 mol) klormyrsyraetyl- ester. Den erhållna reaktionslösningen sättes därefter droppvis vid 50 till en lösning av 10,7 ml (0,l6 mol) etylen- diamin i l00 ml kloroform. Efter två timmars omrörning vid rumstemperatur sker filtrering. Filtratet indunstas under reducerat tryck och befrias därefter i högvakuum från över- skott på etylendiamin. Återstoden surgöres med utspädd salt- syra och extraheras flera gånger med etylacetat. Den vatten- baserade fasen göres alkalisk med 28 %ig natriumhydroxid- lösning och extraheras tre gånger med kloroform. Efter tork- ning och indunstning av kloroformextrakten överföres åter- stoden i hydrokloriden. Genom omkristallisering ur etanol/ 3) 3. Amar. chem. saa. gi, 822 (1939) 466 447 16 eter erhåller man 3,4 g N-(2-aminoetyl)-4-anisamid-hydro- klefïdz), smp. 186-1890. Den fria basen smälter vid 37-3s°.Example 7 To a suspension of 6.4 g (0.04 mol) of 4-methoxybenzoic acid in 60 ml of chloroform is added dropwise at 10 ° 5.5 ml (0.04 mol) triethylamine and then 3.8 ml (0.04 mol) of chloroformic acid ethyl ester. The resulting reaction solution is then added dropwise at 50 to a solution of 10.7 ml (0.6 mol) of ethylene diamine in 100 ml chloroform. After two hours of stirring at room temperature is filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and then released in high vacuum from the supernatant shot of ethylenediamine. The residue is acidified with dilute brine. acid and extracted several times with ethyl acetate. The aquatic based phase is made alkaline with 28% sodium hydroxide solution and extracted three times with chloroform. After drying evaporation and evaporation of the chloroform extracts are transferred back to stoden in the hydrochloride. By recrystallization from ethanol / 3) 3. Amar. chem. saa. gi, 822 (1939) 466 447 16 ether, 3.4 g of N- (2-aminoethyl) -4-anisamide hydrocarbon are obtained. klefïdz), m.p. 186-1890. The free base melts at 37-3s °.
På analogt sätt med det ovan beskrivna erhölls: - Utgående från 20,4 g (O,l5 mol) 4-metylbensoesyra 8,7 g N-(2-aminoetyl)-4-toluamid-hydrokloridz), smp. 164-1660; - utgående från 17,2 g (0,09 mol) 3,4-diklorbensoesyra 9,1 g N-(2-aminoetyl)-3,4-diklorbensamid-hydroklorid, smp. 183-1s5°; den fria basen smälter vid 98-1oo°; - utgående från 12,2 g (0,08 mol) 2-metoxibensoesyra 9,3 g N-(2-aminoetyl)-2-anisamid-hydrokloridl), smp. 109-111°; - utgående från 12,2 g (0,08 mol) 3-metoxibensoesyra 6,2 g N-(2-aminoetyl)-3-anisamid-hydroklorid, smp. 96-980; - utgående från 3,9 g (0,0l5 mol) 5-(dimetylsulfamoyl)- 2-metoxibensoesyra 1,4 g N-(2-aminøetyl)-5-(dimetyl- sulfamoyl)-2-anisamid-hydroklorid, smp. 193-l95° (sönderdelning). Den fria basen smälter vid 118-1230. 2) jfr. exempel 7 i den tyska offentliggörandeskriften 2 616 486 1) jfr. exempel 6 i den tyska offentliggörandeskriften 2 362 568 466 447 17 Exempel 8 ll,8 g (0,08 mol) 4-cyanobensoesyra omsättes med trietylamin och klormyrsyraetylester och upparbetas i analogi med exem- pel 7 samt sättes därefter droppvis till en lösning av 21,4 ml etylendiamin i 350 ml kloroform. Reaktionsbland- ningen uppvärmes efter tillsats av 45 ml dimetylformamid ytterligare l timme till 600. Efter avfiltrering indunstas filtratet och återstoden vidarebehandlas på samma sätt som ' i exempel 7. Man erhåller 3,5 g N-(2-aminoetyl)-4-cyano- bensamid-hydroklorid, smp. 212-2150 (sönderdelning). Den frie basen smälter vid 124-126°.In an analogous manner to that described above, the following were obtained: Starting from 20.4 g (0.1 mol) of 4-methylbenzoic acid 8.7 g of N- (2-aminoethyl) -4-toluamide hydrochloride), m.p. 164-1660; starting from 17.2 g (0.09 mol) of 3,4-dichlorobenzoic acid 9.1 g of N- (2-aminoethyl) -3,4-dichlorobenzamide hydrochloride, m.p. 183-1s5 °; the free base melts at 98-100 °; starting from 12.2 g (0.08 mol) of 2-methoxybenzoic acid 9.3 g of N- (2-aminoethyl) -2-anisamide hydrochloride], m.p. 109-111 °; starting from 12.2 g (0.08 mol) of 3-methoxybenzoic acid 6.2 g of N- (2-aminoethyl) -3-anisamide hydrochloride, m.p. 96-980; starting from 3.9 g (0,055 mol) of 5- (dimethylsulfamoyl) - 2-methoxybenzoic acid 1.4 g N- (2-aminoethyl) -5- (dimethyl- sulfamoyl) -2-anisamide hydrochloride, m.p. 193-195 ° (decomposition). The free base melts at 118-1230. 2) cf. Example 7 of the German publication 2 616 486 1) cf. Example 6 of the German publication 2 362 568 466 447 17 Example 8 1.8 g (0.08 mol) of 4-cyanobenzoic acid are reacted with triethylamine and chloroformic acid ethyl ester and worked up by analogy with pile 7 and then added dropwise to a solution of 21.4 ml of ethylenediamine in 350 ml of chloroform. Reaction mixture The mixture is heated after the addition of 45 ml of dimethylformamide another hour to 600. After filtration, evaporate the filtrate and the residue are further treated in the same way as in Example 7. 3.5 g of N- (2-aminoethyl) -4-cyano- benzamide hydrochloride, m.p. 212-2150 (decomposition). The the free base melts at 124-126 °.
Utgående från 4,5 g (0,023 mol) 4-trifluormetylbensoesyra erhölls på analogt sätt 3,1 g N-(2-aminoetyl)-d,a,a-tri- fluor-4-toluamid-hydroklorid, smp. l96-1990; den fria basen emäirer vid se-6s°.Starting from 4.5 g (0.023 mol) of 4-trifluoromethylbenzoic acid 3.1 g of N- (2-aminoethyl) -d, α, α-tri- were obtained in an analogous manner. fluoro-4-toluamide hydrochloride, m.p. l96-1990; the free base emäirer at se-6s °.
Exempel 9 Till en lösning av l0 ml (0,l5 mol) etylendiamin i 150 ml eter sättes droppvis vid -100 under loppet av en halv timme en lösning av 6,2 ml (0,05 mol) 4-klorbensoylklorid i 150 ml eter. Man'låter värma till rumstemperatur, filtrerar och tvättar den vita återstoden två gånger med eter. Efter in- dunstning av eterlösningen surgöres återstoden med utspädd saltsyra och extraheras flera gånger med etylacetat för avlägsnande av neutraldelen. Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxidlösning och extraheras flera gånger med kloroform. Efter avdunstning av kloroform, över- föring av återstoden i hydrokloriden och omkristallisering ur etanol/eter erhåller man 1,8 g N-(2-aminoetyl)-4-klor- bensamid-hydroklorid, som är identisk med den i exempel l erhållna produkten. 466 447 18 På analogt sätt erhölls utgående från 7 ml (0,05 mol) 2,4- diklorbensoylklorid 1,7 g N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbens- amid-hydroklorid med smältpunkt 178-1790, som är identisk med den i exempel 4 erhållna produkten.Example 9 To a solution of 10 ml (0.5 mol) of ethylenediamine in 150 ml ether is added dropwise at -100 over half an hour a solution of 6.2 ml (0.05 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride in 150 ml ether. Allow to warm to room temperature, filter and wash the white residue twice with ether. After in- evaporation of the ether solution, the residue is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate for removal of the neutral part. The aqueous phase is done alkaline with sodium hydroxide solution and several are extracted times with chloroform. After evaporation of chloroform, carrying the residue in the hydrochloride and recrystallization from ethanol / ether 1.8 g of N- (2-aminoethyl) -4-chloro- benzamide hydrochloride, which is identical to that of Example 1 obtained product. 466 447 18 In an analogous manner, starting from 7 ml (0.05 mol) of 2,4- dichlorobenzoyl chloride 1.7 g N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzoic acid amide hydrochloride, m.p. 178-1790, which is identical with the product obtained in Example 4.
Exemgel 10 7 g (0,039 mol) 3,4-metylendioxibensoesyrametylester och 8,5 ml (O,l26 mol) etylendiamin uppvärmes 2 l/2 timmar l till 1000 (badtemperatur). Efter avkylning avlägsnas över- skott på etylendiamin i högvakuum. Återstoden surgöres med utspädd saltsyra och extraheras med kloroform. Den vatten- baserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxidlösning och extraheras därefter flera gånger med kloroform. Efter avdunstning av lösningsmedlet och omkristallisering av åter- stoden ur kloroform/hexan erhålles 3,4 g N-(2-aminoetyl)- 1,3-bensdioxol-5-karboxamid, smp. 120-1230. Hydrokloriden smälter vid 210-213°.Example 10 7 g (0.039 mol) of 3,4-methylenedioxybenzoic acid methyl ester and 8.5 ml (0.126 mol) of ethylenediamine are heated for 2 l / 2 hours l to 1000 (bath temperature). After cooling, the supernatant is removed. shot of ethylenediamine in high vacuum. The residue is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The aquatic based phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and then extracted several times with chloroform. After evaporation of the solvent and recrystallization of the solvent The column from chloroform / hexane gives 3.4 g of N- (2-aminoethyl) - 1,3-benzioxol-5-carboxamide, m.p. 120-1230. The hydrochloride melts at 210-213 °.
Exemgel ll 10,7 g (0,05 mol) 4-brombensoesyrametylester och 10,4 ml (0,l5 mol) etylendiamin uppvärmes 30 minuter till 1300 (badtemperatur). Efter upparbetning analogt med beskriv- ningen i exempel 10 erhålles efter omkristallisering ur metanol/eter 6,5 g N-(2-aminoetyl)-4-brombensamid-hydro- klorid, smp. 229-232°.Exemgel ll 10.7 g (0.05 mol) of 4-bromobenzoic acid methyl ester and 10.4 ml (0.5 mol) of ethylenediamine is heated for 30 minutes to 1300 (bath temperature). After reprocessing analogously to the description the reaction of Example 10 is obtained after recrystallization from methanol / ether 6.5 g N- (2-aminoethyl) -4-bromobenzamide hydro- chloride, m.p. 229-232 °.
Exemnel 12 Till 6,65 g (0,04 mol) 4-metoxibensoesyrametylester sättes 10,7 ml (0,l6 mol) etylendiamin. Lösningen uppvärmes två timmar till 1300 (badtemperatur) och befrias efter avkylning i högvakuum från överskott på etylendiamin. Återstoden sur- göres med utspädd saltsyra. Den svårlösliga neutraldelen avlägsnas genom filtrering och efterföljande extraktion med etylacetat. Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med 466 447 19 28 %ig natriumhydroxidlösning, mättas med natriumklorid och extraheras tre gånger med kloroform. Kloroformextrakten torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Återstoden över- föres i hydrokloriden och omkristalliseras ur etanol/eter.Example 12 To 6.65 g (0.04 mol) of 4-methoxybenzoic acid methyl ester is added 10.7 ml (0.66 mol) of ethylenediamine. The solution is heated to two hours to 1300 (bath temperature) and released after cooling in high vacuum from excess ethylenediamine. The residue is made with dilute hydrochloric acid. The sparingly neutral part removed by filtration and subsequent extraction with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with 466 447 19 28% sodium hydroxide solution, saturated with sodium chloride and extracted three times with chloroform. Chloroform extracts dried over magnesium sulphate and evaporated. The remainder is introduced into the hydrochloride and recrystallized from ethanol / ether.
Man erhåller 3,8 g N-(2-aminoetyl)-4-anisamid-hydrokloridz), smp. 201-2o4°.3.8 g of N- (2-aminoethyl) -4-anisamide hydrochloride) are obtained. m.p. 201-2o4 °.
På analogt sätt erhölls utgående från 20 g (0,1 mol) 4-klor- 2-metoxibensoesyrametylester och 20,1 ml (0,3 mol) etylen- diamin 8,9 g N-(2-aminoetyl)-4-klor-2-anisamid-hydroklorid, smp. 132-l35° (sönderdelnlng).In an analogous manner, starting from 20 g (0.1 mol) of 4-chloro- 2-methoxybenzoic acid methyl ester and 20.1 ml (0.3 mol) of ethylene diamine 8.9 g N- (2-aminoethyl) -4-chloro-2-anisamide hydrochloride, m.p. 132-135 ° (dec.).
Exemgel l3 7,7 g (0,05 mol) 4-fluorbensoesyrametylester och 10 ml (0,l5 mol) etylendiamin uppvärmes 2 timmar till 1300 (bad- temperatur). Reaktionsblandningen hälles på is/saltsyra och extraheras för avlägsnande av neutraldelen med etylacetat.Exemgel l3 7.7 g (0.05 mol) of 4-fluorobenzoic acid methyl ester and 10 ml (0.5 mol) of ethylenediamine is heated for 2 hours to 1300 (bath temperature). The reaction mixture is poured onto ice / hydrochloric acid and extracted to remove the neutral moiety with ethyl acetate.
Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxid- lösning och extraheras flera gånger med kloroform. Efter torkning och indunstning av kloroformextrakten omkristalli- seras återstoden (7,6 g) ur etylacetat/hexan, varvid man erhåller N-(2-aminoetyl)-4-fluorbensamid, smp. 57-600, Hydroklorïden smälter vid 214-2l6°.The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. After drying and evaporation of the chloroform extracts recrystallised the residue (7.6 g) is removed from ethyl acetate / hexane, gives N- (2-aminoethyl) -4-fluorobenzamide, m.p. 57-600, The hydrochloride melts at 214-216 °.
ExemEel 14 Till en lösning av 1,02 g (0,0l mol) acetyletylendiamin3) och 1,4 ml (0,0l mol) trietylamin i 25 ml kloroform sättes aroppvis via o° en lösning av 1,3 ml 2) jfr. exempel 7 i den tyska offentliggörandeskriften 2 616 486 3) J. Amer. cnem. soc. gl, 822 (1939) 466 447 “ 20_ bensoylklorid i 15 ml kloroform. Efter 15 minuter avfiltreras de bildade kristallerna, tvättas med kloroform och torkas.ExemEel 14 To a solution of 1.02 g (0.0l mol) of acetylethylenediamine3) and 1.4 ml (0.01 mol) of triethylamine in 25 ml of chloroform are added stepwise via a solution of 1.3 ml 2) cf. Example 7 of the German publication 2 616 486 3) J. Amer. cnem. soc. gl, 822 (1939) 466 447 “ 20_ benzoyl chloride in 15 ml of chloroform. After 15 minutes, filter off the crystals formed, washed with chloroform and dried.
Man erhåller 1,9 g N-(2-acetylaminoetyl)-4-klorbensamid, smp. 222-2240.1.9 g of N- (2-acetylaminoethyl) -4-chlorobenzamide are obtained. m.p. 222-2240.
För spjälkning av skyddsgruppen uppvärmes den erhållna N-(2-acetylaminoetyl)-4-klorbensamiden i en blandning av 24 ml 2N saltsyra och 15 ml etanol i 22 timmar till åter- flöde. Efter indunstning av reaktionslösningen omkristalli- ' seras råprodukten ur etanol/eter. Man erhåller 1,2 g N-(2- aminoetyl)-4-klorbensamid-hydroklorid, smp. 211-2130, som är identisk med den i exempel l erhållna produkten.For cleavage of the protecting group, the obtained is heated The N- (2-acetylaminoethyl) -4-chlorobenzamide in a mixture of 24 ml of 2N hydrochloric acid and 15 ml of ethanol for 22 hours to flow. After evaporation of the reaction solution, The crude product is obtained from ethanol / ether. 1.2 g of N- (2- aminoethyl) -4-chlorobenzamide hydrochloride, m.p. 211-2130, som is identical to the product obtained in Example 1.
Exempel 15 Till en lösning av 1,2 ml (0,02 mol) etanolamin och 3 ml 0v0,02 mol) trietylamin i 30 ml metylenklorid sättes dropp- vis vid o° 2,6 m1 (o,o2 moi) zL-kiorbensoylkloria. Därefter hälles blandningen på utspädd saltsyra och extraheras två gånger med metylenklorid. Metylenkloridextrakten torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Efter rening på kiselgel med kloroform och kloroform/metanol 9:1 som elueringsmedel erhål- ler man 3,1 g N-(2-hydroxietyl)-4-klorbensamid.Example 15 To a solution of 1.2 ml (0.02 mol) of ethanolamine and 3 ml (0.02 mol) triethylamine in 30 ml of methylene chloride is added dropwise. vis at o ° 2.6 m1 (o, o2 moi) zL-chlorobenzoylchloria. Then the mixture is poured onto dilute hydrochloric acid and extracted twice times with methylene chloride. The methylene chloride extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated. After purification on silica gel with chloroform and chloroform / methanol 9: 1 as eluent obtained 3.1 g of N- (2-hydroxyethyl) -4-chlorobenzamide are obtained.
Till en lösning av 1,5 g (0,0075 mol) N-(2-hydroxietyl)-4- klorbensamid och l ml trietylamin i 15 ml metylenklorid sättes droppvis vid OO en lösning av 0,6 ml metansulfonsyra- klorid i 3 ml metylenklorid. Efter 15 minuter hälles reak- tionsblandningen på is/vatten och extraheras. Man erhåller 2,1 g N-(2-metylsulfonyloxietyl)-4-klorbensamid i kristallin form, som utan ytterligare rening användes i nästföljande steg. ' Den erhållna N-(2-metylsulfonyloxietyl)-4-klorbensamiden löses i 5 ml dimetylformamid och sättes droppvis till en lös- ning av ammoniak i dimetylformamid vid rumstemperatur. Efter 2 timmars_omrörning sker upparbetning och man erhåller N-(2- 466 447 21 aminoetyl)-4-klorbensamid, som är identisk med den i exem- pel l erhållna produkten.To a solution of 1.5 g (0.0075 mol) of N- (2-hydroxyethyl) -4- chlorobenzamide and 1 ml of triethylamine in 15 ml of methylene chloride is added dropwise at 0 DEG C. a solution of 0.6 ml of methanesulfonic acid chloride in 3 ml of methylene chloride. After 15 minutes, the reaction is poured. the mixture on ice / water and extracted. You receive 2.1 g of N- (2-methylsulfonyloxyethyl) -4-chlorobenzamide in crystalline form, which was used without further purification in the following step. ' The resulting N- (2-methylsulfonyloxyethyl) -4-chlorobenzamide dissolved in 5 ml of dimethylformamide and added dropwise to a solution ammonia in dimethylformamide at room temperature. After 2 hours_stirring is worked up and N- (2- 466 447 21 aminoethyl) -4-chlorobenzamide, which is identical to that of the pel l obtained the product.
Exempel A Gelatinstick-kapsel ä 5 mg ÉÉEEÉEÉÉÉÉEÉEEL ' 1. N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid- hydroklorid 5,78 mg *) 2. Mjölksocker pulv. 80,22 mg 3. Majsstärkelse 40,00 mg '4. Talk _ 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mjölksocker krist. ll0,00 mg Kapselfyllvikt 240,00 mg Framställningsförfarande: l-5 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.Example A Gelatin stick capsule 5 mg ÉÉEEÉEÉÉÉÉEEEEL 1. N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide hydrochloride 5.78 mg *) 2. Milk sugar powder. 80.22 mg Corn starch 40.00 mg '4. Talc _ 3.60 mg 5. Magnesium stearate 0.40 mg 6. Milk sugar christ. ll0.00 mg Capsule fill weight 240.00 mg Preparation procedure: 1-5 are mixed and sieved through a 0.5 mm mesh screen.
Därefter tillsättes 6 och blandas. Denna fyllfärdiga bland- ning fylles på gelatinstickkapslar av lämplig storlek (t.ex. nr 2) med en fyllvikt för var och en av 240 mg. *) motsvarar 5 mg bas 466 447 » 22 Exempel B Tablett ä 5 mg Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid- hydroklorid 2. Mjölksocker pulv. 3. Majsstärkelse 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 5. Majsstärkelse 6. Talk 7. Magnesiumstearat Tablettvikt Förfarande: 5,78 104,22 45,00 15,00 25,00 4,50 200,00 mg *) m9 m9 mg mg mg 0,50 mq m9 1-3 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.Then 6 is added and mixed. This complete mixture gelatin capsules of suitable size (e.g. No. 2) with a fill weight for each of 240 mg. *) corresponds to 5 mg of base 466 447 » 22 Example B 5 mg tablet Composition: 1. N- (2-aminoethyl) -2,4-dichlorobenzamide hydrochloride 2. Milk sugar powder. 3. Corn starch 4. Polyvinylpyrrolidone K 30 5. Corn starch 6. Talk 7. Magnesium stearate Tablet weight Procedure: 5.78 104.22 45.00 15.00 25.00 4.50 200.00 mg *) m9 m9 mg mg mg 0.50 mq m9 1-3 are mixed and sieved through a sieve with a mesh size of 0.5 mm.
Denna pulverblandning fuktas med en alkoholhaltig lösning av 4 och knådas. Den fuktiga massan granuleras, torkas och siktas till en lämplig kornstorlek. Till det torkade granu- latet sättes efter varandra 5, 6 och 7 och blandas. Den pressfärdïga blandningen pressas till tabletter av lämplig storlek med en given vikt av 200 mg. *) motsvarar 5 mg bas 0'\U1»bl.»)l\) i 466 447 23 Exemgel C s Gelatinstick-kapsel a 10 mg Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid- hydroklorid ll,84 mg *) . Mjölksocker pulv. 74,16 mg . Majsstärkelse 40,00 mg Talk 3,60 mg . Magnesiumstearat 0,40 mg . Mjölksocker krist. 110,00 mg Kapselfyllvikt 240,00 mg Framställningsförfarande: l-5 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.This powder mixture is moistened with an alcoholic solution of 4 and kneaded. The moist mass is granulated, dried and sifted to a suitable grain size. To the dried granule the mixture is set successively 5, 6 and 7 and mixed. The the ready-to-press mixture is compressed into tablets of suitable size with a given weight of 200 mg. *) corresponds to 5 mg of base 0 '\ U1 »bl.») L \) in 466 447 23 Example C s Gelatin stick capsule at 10 mg Composition: 1. N- (2-aminoethyl) -p-chlorobenzamide- hydrochloride ll, 84 mg *) . Milk sugar powder. 74.16 mg . Corn starch 40.00 mg Talc 3.60 mg . Magnesium stearate 0.40 mg . Milk sugar christ. 110.00 mg Capsule fill weight 240.00 mg Preparation procedure: 1-5 are mixed and sieved through a 0.5 mm mesh screen.
Därefter tillsättes 6 och blandas. Denna fyllfärdiga bland- ning fylles på gelatinstickkapslar av lämplig storlek (t.ex. nr 2) med en fyllvikt för var och en av 240 mg. *) motsvarar l0 mg bas 466 447 24 Exempel D Tablett ä l0 mg mg *) m9 m9 m9 m9 m9 m9 Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid- hydroklorid ll,84 2. Mjölksocker pulv. 103,16 . 3. Majsstärkelse 40,00 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 5. Majsstärkelse 25,00 6. Talk 4,50 7. Magnesiumstearat 0,50 Tablettvikt 200,00 Förfarande: l-3 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.Then 6 is added and mixed. This complete mixture gelatin capsules of suitable size (e.g. No. 2) with a fill weight for each of 240 mg. *) corresponds to 10 mg of base 466 447 24 Example D Tablet ä l0 mg mg *) m9 m9 m9 m9 m9 m9 Composition: 1. N- (2-aminoethyl) -p-chlorobenzamide- hydrochloride ll, 84 2. Milk sugar powder. 103.16 . 3. Corn starch 40.00 4. Polyvinylpyrrolidone K 30 15.00 5. Corn starch 25.00 Talk 4.50 7. Magnesium stearate 0.50 Tablet weight 200.00 Procedure: 1-3 is mixed and sieved through a 0.5 mm mesh screen.
Denna pulverblandning fuktas med en alkoholhaltig lösning av 4 och knådas. Den fuktiga massan granuleras, torkas och siktas till en lämplig kornstorlek. Till det torkade granu- latet sättes efter varandra 5; 6 och 7 och blandas. Den pressfärdiga blandningen pressas till tabletter av lämplig storlek med en given vikt av 200 mg. *) motsvarar 10 mg basThis powder mixture is moistened with an alcoholic solution of 4 and kneaded. The moist mass is granulated, dried and sifted to a suitable grain size. To the dried granular the layer is set one after the other 5; 6 and 7 and mixed. The the ready-to-press mixture is compressed into tablets of suitable size with a given weight of 200 mg. *) corresponds to 10 mg of base
Claims (21)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1150/83A CH653670A5 (en) | 1983-03-03 | 1983-03-03 | BENZAMIDE DERIVATIVES. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8401190D0 SE8401190D0 (en) | 1984-03-02 |
| SE8401190L SE8401190L (en) | 1984-09-04 |
| SE466447B true SE466447B (en) | 1992-02-17 |
Family
ID=4203649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8401190A SE466447B (en) | 1983-03-03 | 1984-03-02 | N-AMINOETHYL BENZAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59167552A (en) |
| KR (1) | KR910008202B1 (en) |
| AR (1) | AR243155A1 (en) |
| AT (1) | AT390948B (en) |
| AU (2) | AU570431B2 (en) |
| BE (1) | BE899059A (en) |
| CA (1) | CA1252794A (en) |
| CH (1) | CH653670A5 (en) |
| DE (1) | DE3407654C2 (en) |
| DK (1) | DK166382C (en) |
| ES (3) | ES8504680A1 (en) |
| FI (1) | FI79297C (en) |
| FR (1) | FR2541996B1 (en) |
| GB (1) | GB2135998B (en) |
| GR (1) | GR81866B (en) |
| HU (1) | HU193556B (en) |
| IE (1) | IE57004B1 (en) |
| IL (1) | IL71078A (en) |
| IT (1) | IT1173365B (en) |
| LU (1) | LU85231A1 (en) |
| MC (1) | MC1568A1 (en) |
| NL (1) | NL8400459A (en) |
| NO (1) | NO165999C (en) |
| NZ (1) | NZ207272A (en) |
| PH (1) | PH19623A (en) |
| PT (1) | PT78187B (en) |
| SE (1) | SE466447B (en) |
| ZA (1) | ZA841394B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1261335A (en) * | 1984-08-29 | 1989-09-26 | Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee | Ethylenediamine monoamide derivatives |
| US4772630A (en) * | 1984-11-23 | 1988-09-20 | Ciba-Geigy Corp. | Benzamides and their salts |
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| FR2642972B1 (en) * | 1989-02-14 | 1994-08-05 | Inst Nat Sante Rech Med | AGENTS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF MELANOMAS, HALOGENATED AROMATIC DERIVATIVES SUITABLE FOR USE AS SUCH AGENTS AND THEIR PREPARATION |
| WO2014155184A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Rhenovia Pharma | Treatment for parkinson's disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342679A (en) * | 1967-09-19 | Parts by weight of acid chloride to react with parts of amine in | ||
| FR6557M (en) * | 1967-06-20 | 1968-12-23 | Ile De France | |
| GB1455116A (en) * | 1972-12-15 | 1976-11-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB1520584A (en) * | 1975-04-02 | 1978-08-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions |
| DE2616486A1 (en) * | 1976-04-14 | 1977-11-03 | Basf Ag | Perylene tetracarboxylic acid diimide pigments - for use in paints, thermoplastics, etc. and as vat dyes |
| CA1206964A (en) * | 1980-11-12 | 1986-07-02 | Nobuo Shinma | Tetra-substituted benzene derivatives |
| DE3200258A1 (en) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | SUBSTITUTED 1-BENZOYL-2-PHENYLIMINO IMIDAZOLIDINE, THE ACID ADDITION SALTS THEREOF, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME |
| IL69997A0 (en) * | 1983-01-03 | 1984-01-31 | Miles Lab | Procainamide and n-acetylprocainamide immunogens,antibodies prepared therefrom,labeled conjugates,and the use of such antibodies and labeled conjugates in immunoassays |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
-
1983
- 1983-03-03 CH CH1150/83A patent/CH653670A5/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-13 CA CA000445296A patent/CA1252794A/en not_active Expired
- 1984-02-13 NL NL8400459A patent/NL8400459A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-02-22 FI FI840734A patent/FI79297C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 IT IT19778/84A patent/IT1173365B/en active
- 1984-02-24 NZ NZ207272A patent/NZ207272A/en unknown
- 1984-02-24 ZA ZA841394A patent/ZA841394B/en unknown
- 1984-02-27 HU HU84767A patent/HU193556B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 AU AU25066/84A patent/AU570431B2/en not_active Ceased
- 1984-02-27 IL IL71078A patent/IL71078A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 PH PH30315A patent/PH19623A/en unknown
- 1984-02-29 LU LU85231A patent/LU85231A1/en unknown
- 1984-02-29 DK DK147584A patent/DK166382C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-01 FR FR8403219A patent/FR2541996B1/en not_active Expired
- 1984-03-01 JP JP59037410A patent/JPS59167552A/en active Granted
- 1984-03-01 MC MC841696A patent/MC1568A1/en unknown
- 1984-03-01 GR GR73975A patent/GR81866B/el unknown
- 1984-03-01 DE DE3407654A patent/DE3407654C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-02 AT AT0072484A patent/AT390948B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 IE IE512/84A patent/IE57004B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 BE BE0/212488A patent/BE899059A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 GB GB08405486A patent/GB2135998B/en not_active Expired
- 1984-03-02 PT PT78187A patent/PT78187B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 AR AR84295901A patent/AR243155A1/en active
- 1984-03-02 ES ES530230A patent/ES8504680A1/en not_active Expired
- 1984-03-02 SE SE8401190A patent/SE466447B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 NO NO840797A patent/NO165999C/en unknown
- 1984-03-03 KR KR1019840001083A patent/KR910008202B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 ES ES537046A patent/ES8506601A1/en not_active Expired
- 1984-10-25 ES ES537045A patent/ES537045A0/en active Granted
-
1987
- 1987-12-24 AU AU83079/87A patent/AU609758B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5773475A (en) | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives | |
| JP3231042B2 (en) | Nitrate ester of 2- (2,6-di-halo-phenylamino) phenylacetic acid derivative and method for producing the same | |
| DK159264B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING D- (THREO) -1-ARYL-2-ACYLAMIDO-3-FLUOR-1-PROPANOL COMPOUNDS | |
| DE3530046C2 (en) | Äthylendiaminmonoamid derivatives | |
| SE451015B (en) | SUBSTITUTED MORANOLINE DERIVATIVES | |
| JPH06509087A (en) | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy | |
| EP0352581A2 (en) | Ethylene diaminmonoamide derivatives | |
| AU715493B2 (en) | Selective beta 3 adrenergic agonists | |
| US5319096A (en) | (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use | |
| SE466447B (en) | N-AMINOETHYL BENZAMIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF | |
| FR2560196A1 (en) | NOVEL 8A-ACYLAMINOERGOLINS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| KR840000763B1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides | |
| US5238962A (en) | Benzamide derivatives | |
| EP0275762B1 (en) | Indole carboxamide derivatives and their salts, process and intermediates for their preparation, their use as medicines and compositions containing them | |
| SE460419B (en) | SUBSTITUTED 1-PYRIDYLOXY-3-INDOLYLALKYLAMINO-2-PROPANOLS, PROCEDURES FOR PREPARING THESE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| JPH06501701A (en) | Piperidine derivatives with neuroprotective properties | |
| KR100893647B1 (en) | Crystalline solid form of 2s,5z-2-amino-7-ethanimidoylamino-2-methylhept-5-enoic aicd | |
| CH664755A5 (en) | Use of 1-heterocyclic acyl ethylene di:amine derivs. | |
| JPH0453870B2 (en) | ||
| SK94593A3 (en) | Farmaceutical agent | |
| CH661043A5 (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8401190-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8401190-7 Format of ref document f/p: F |