NO320387B1 - Piperidin-4-sulfonamidforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene - Google Patents

Piperidin-4-sulfonamidforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO320387B1
NO320387B1 NO20010522A NO20010522A NO320387B1 NO 320387 B1 NO320387 B1 NO 320387B1 NO 20010522 A NO20010522 A NO 20010522A NO 20010522 A NO20010522 A NO 20010522A NO 320387 B1 NO320387 B1 NO 320387B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
group
compound
product
Prior art date
Application number
NO20010522A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010522D0 (no
NO20010522L (no
Inventor
Jean-Louis Peglion
Jean-Paul Vilaine
Nicole Villeneuve
Aimee Dessinges
Christophe Poitevin
Marie-Pierre Bourguignon
Catherine Thollon
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20010522D0 publication Critical patent/NO20010522D0/no
Publication of NO20010522L publication Critical patent/NO20010522L/no
Publication of NO320387B1 publication Critical patent/NO320387B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye piperidin-4-sulfon-amidforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, samt anvendelse av forbindelsene.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av sykdommer eller patologiske tilstander hvor endotelial dysfunksjon er kjent å være en patogen og/eller forverrende mekanisme. Slike patologier er: aterosklerose, eksistensen av vaskulære risikofaktorer (dyslipidemi, diabetes, systemisk arteriell hypertensjon), de forskjellige kliniske former av myokard- eller periferiskemi, hjerte insuffisiens og de forskjellige former av pulmonal arteriell hypertensjon. Slike forbindelser er også nyttige i behandlingen av pasienter som undergår hjertetransplantasjon eller vaskulær repermeabilisering slik som en bypass, trombolyse eller arteriell dilatasjon med eller uten en stent.
En reduksjon i den vaskulære tilgjengelighet av nitrogen-monoksid (NO) utgjør hovedmekanismen ved endotelial dysfunksjon observert i sykdommene og de patologiske tilstander nevnt over og forklarer dens patogene rolle ( Cardiovasc. Res., 1999, 4J3, 572; Coronary. Art. Dis. 1999, 10, 277; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 295).
I disse patologiske tilstander, kan den endoteliale dysfunksjon faktisk resultere i to hovedmekanismer: 1) inade-kvat produksjon av NO assosiert med inhibering av endotelial NO syntase av endogene inhibitorer slik som ADMA (asymmetrisk dimetylarginin), hvis plasmakonsentrasjon øker i pasienter som foreviser kardiovaskulære risikofaktorer { Cardiovasc. Res., 1999, 43, 542; Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068), 2) inaktivering av NO av superoksidanionet (02~) , hvis produksjon er økt i patologiske tilstander ( Cardiovasc. Res., 1999, 4_3, 562; Eur. J Biochem. 1997, 245, 541; J. Clin. Invest., 1993, 91 2546). Under normale tilstander frembringer NO hovedeffekter slik som: 1) regulering av arteriell vasomotrisitet ved hjelp av sin vasodilatoriske effekt ( N Engl. J Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2) begrensing av platead-hesjon og aggregering ( Trends Pharmacol. Sei., 1991, 12, 87), 3) adhesjonskontroll av levkocytter og monocytter til endotelceller ( Proe. Nati Acad. Sei. USA, 1991, 88, 4651), 4) inhibering av proliferasjonen av vaskulære glattmuskel-celler ( Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580, Circulation, 1993, 87 V51), som forklarer hvorfor mangelen på NO i den arterielle vegg er fordelaktig for patologiske fenomener slik som vasokonstriksjon, trombose, lipidakkumulering og proliferasjon av vaskulære glatt muskelceller.
In vitro eksperimenter har gjort det mulig å viste at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse muliggjør begrensing av den endoteliale dysfunksjon og av den redu-serte vaskulære tilgjengelighet av NO indusert ved tester som involverer de to fysiopatologiske mekanismer som alle-rede er nevnt: inhibering av endotelial NO syntase og oksidativt stress som skyldes produksjon av 02~.
Således, i tillegg til det faktum at de er nye, er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i kraft av sin spe-sifikke farmakologiske aktivitet, hvilken er i stand til å begrense utviklingen av endotelial dysfunksjon, nyttige i forebygging av utviklingen, utbredelsen og komplikasjonene ved aterosklerotiske lesjoner, spesielt i pasienter som foreviser en vaskulær riskofaktor (dyslipidemi, diabetes, arteriell hypertensjon), og i behandlingen av de forskjellige kliniske former for myokard- eller periferiskemi, hjerteinsuffisiens og de forskjellige former for pulmonal arteriell hypertensjon. Forbindelsene anvendes også for å forebygge vaskulære komplikasjoner (spasme, trombose, restenose, akselerert aterosklerose) i pasienter som undergår en bypass, vaskulær dilatasjon med eller uten en stent eller andre former for vaskulær repermeabilisering og også hj ertetransplantasj on.
Forbindelser med lignende struktur har blitt beskrevet i litteraturen, det er tilfellet, mer spesielt, for patent-søknad WO 94/13659, som spesielt krever piperidin-benzo-furanforbindelser. Slike forbindelser er nyttige i behandlingen og/eller profylaksen av arrhytmi. De skiller seg klart fra forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ved sin kjemiske struktur og spesielt ved fraværet av sulfon-amidfunksjonen, og ved deres farmakologiske egenskaper.
Patentbeskrivelse EP 0 526 342 beskriver nye (isokinolin-5-yl)sulfonamider og krever disse forbindelser for deres nyt-te i behandlingen og forebyggingen av forstyrrelser resulterende fra vevssmerte fenomener.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori:
Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller for grenet (C1-C6) alkylgruppe,
R2a og Rjtb, som kan være like eller forskjellige, representerer hver uavhengig av den andre en gruppe valgt fra et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe og en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkoksygruppe,
R3 representerer et hydrogenatom eller en hydroksygruppe,
X representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
V representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylenkjede eventuelt inneholdende en eller flere umettetheter og som eventuelt er substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer og hydroksygrupper,
U representerer en binding eller en lineær eller forgrenet
(Ci-Ce) alkylenkjede,
W representerer en gruppe valgt fra aryl og heteroaryl,
hver av disse grupper er eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer, lineære eller forgrenede (Ci-Ce)al-kylgrupper, lineære eller forgrenede (C1-C6)alkoksygrup-per, oksogrupper, aminogrupper, lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylkarbonylgrupper, aminokarbonylgrupper (aminoenheten er eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige lineære eller forgrenede (C1-C6)alkylgrupper), lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkoksykarbonylgrupper, lineære eller forgrenede (Ci-C6)trihaloalkylkarbonylgrupper, lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylsulfonylgrupper og lineære eller forgrenede (Ci-Ce)-trihaloalkylsulfonylgrupper,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
det er forstått at:
- "arylgruppe" er forstått å bety en gruppe valgt fra bi-fenyl og naftyl, - "heteroarylgruppe" er forstått å bety en gruppe valgt fra isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, furo[2,3-c]pyridyl, tieno[2,3-c]pyridyl, dihydropyrrolo[2,3-c]pyridyl, pyrazolyl og isoksazolyl.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutaminsyre, fumarsyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc.
Den foretrukne substituent X i henhold til oppfinnelsen er oksygenatomet.
De foretrukne substituenter Ri i henhold til oppfinnelsen er hydrogenatomet og metylgruppen.
I henhold til en fordelaktig utførelse, er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelser med formel (I/A) :
hvori W, U, V, R2a og R2b er som definert for formel (I) .
Fordelaktig er den foretrukne substituent W i henhold til oppfinnelsen isokinolin-5-ylgruppen. I henhold til en annen utførelse av oppfinnelsen er den foretrukne substituent, W, gruppen 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-5-yl eventuelt substituert i 2-stillingen med en gruppe med formel -C(0)-A hvori A representerer en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, amino (selv eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylgrupper), lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy og trifluormetyl.
Spesielt fordelaktig er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/A) som definert tidligere hvori U, V, R2a og R2b er som definert for formel (I) og W representerer en isokinolin-5-ylgruppe.
I henhold til en annen spesielt fordelaktig utførelse, er de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I/A) som definert tidligere hvori U, V, R2a og R2b er som definert for formel (I) og W representerer en 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-5-ylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen med en gruppe med formel -C(0)A hvori A er som definert tidligere.
De foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er:
- N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-(isokinolin-5-yl)sulfonamid, - etyl 5-{[({(1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-metyl) - (metyl) amino] -sulfonyl}-3, 4-dihydro-2 (lif) -isokinolinkarboksylat, - N- ({2-[2-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-etyl)-5-isokinolin-sulfonamid, - N- ({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-metyl) -A7-metyl-2,1, 3-benzoksadiazol-4-sulfonamid, og - isopropyl 5-{[({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-metyl)-(metyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksylat.
Addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser danner en vesent-lig del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
hvori X, R2a og R2b er som definert for formel (I), Vi representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (Ci~ C5)alkylenkjede eventuelt inneholdende en eller flere umettetheter, R5 representerer et hydrogenatom, et kloratom, en hydroksygruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksygruppe,
forbindelsene med formel (II) reageres:
' enten med en forbindelse med formel (III/A) :
for å gi forbindelser med formel (IV): hvori R2a/ R2br X og Vi er som definert tidligere, ketalfunksjonen i forbindelsene med formel (IV) avbeskyttes i overensstemmelse med konvensjonelle teknikker i organisk syntese, og reageres deretter under reduktive ami-neringsbetingelser med en forbindelse med formel (V):
hvori R'i representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6)-alkylgruppe,
for å gi forbindelser med formel (VI/A) :
hvori R'i, R2a/ R2b* X og Vi er som definert tidligere,
> eller med en forbindelse med formel (III/B):
hvori Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe,
for å gi forbindelser med formel (VII):
hvori Boe, R23, R2b^ X og Vi er som definert tidligere, den terminale aminfunksjon i forbindelsene med formel (VII) avbeskyttes for å gi forbindelser med formel (VI/B): hvori R2a, R2b, Vi og X er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formel (VI/A) og (VI/B) utgjør forbindelsene med formel (VI): hvori Ri er som definert for formel (I) og R2a/ ^ 2bf X og Vi er som definert tidligere, forbindelsene med formel (VI) behandles med ett av reduk-sjonsmidlene som for tiden anvendes i organisk syntese for å redusere amidfunksjoner, for å gi forbindelser med formel (VIII): hvori Ri, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (VIII) behandles med en forbindelse med formel (IX): hvori W er som definert for formel (I), for å gi forbindelser med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori W, Ri, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere,
> eller med en forbindelse med formel (III/C):
hvori Ui representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (C1-C5)alkylenkjede,
for å gi forbindelser med formel (X):
hvori Ui, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (X) behandles med ammoniumhydroksid eller med en forbindelse med formel (V) som definert tidligere i nærvær av et koblingsmiddel, slik som dicykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller 1,1,-1,3,3,3-heksametyldisylazan, for å gi forbindelser med formel (XI) : hvori Ri er som definert for formel (I), og Ui, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XI) reduseres i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (XII): hvori U2 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)-alkylenkjede, og Ri, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XII) reageres med en forbindelse med formel (IX), som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori W, Ri, U2, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere,
» eller den terminale karbonylgruppe i forbindelserne med formel (II), hvilken gruppe er substituert med en gruppe R'5 som har betydningene til R5 som definert tidligere med med unntak av betydningen "kloratom", reduseres, den resulterende hydroksygruppe erstattes deretter med et halogenatom, slik som Cl, Br eller I, ved å anvende vanlige teknikker i organisk kjemi, for å gi forbindelser med formel
(II/B):
hvori X og V er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, forbindelsen med formel (II/B) tilsettes til en forbindelse med formel (III/D):
hvori U2 er som definert tidligere,
for å gi forbindelser med formel (XIII):
hvori U2, V, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelser med formel (XIII) behandles med et reduk-sjonsmiddel eller med en sterk alkalisk base, for å gi forbindelser med formel (XIV) : hvori Ria representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, og U2, V, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XIV) behandles med en forbindelse med formel (IX), for å gi forbindelser med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori W, Ria, U2, V, X, R2a og R2b er som definert tidligere,
eller forbindelsene med formel (II), i det spesielle tilfellet når R5 representerer et hydrogenatom og Vi har betydningen V'i som representerer en lineær eller forgrenet (C1-C4)alkylenkjede, behandles med trimetylsulfoksonium-
jodid i nærvær av natriumhydrid i diraetylsulfoksid, for å gi forbindelser med formel (II/C):
hvori R2a, R2b/ X og V'i er som definert tidligere, forbindelsene med formel (II/C) reageres med hvilké som helst av forbindelsene med formel (III/A), (III/B) og (III/C), de resulterende intermediater .avbeskyttes deretter og funksjonaliseres i overensstemmelse med de respektive metoder beskrevet tidligere, for å gi forbindelser med formel (XV) :
hvori Ri, U, X, R2a og R2b er som definert tidligere og V'i er som definert tidligere,
é eller forbindelsen med formel (II), i det spesielle tilfellet når den representerer en forbindelse med formel
(II/D):
hvori R2a, R2b og X er som definert for formel (I),
reageres med hvilken som helst av forbindelsene med formel (III/A), (III/B) og (III/C), de resulterende intermediater
avbeskyttes deretter og funksjonaliseres i overensstemmelse med de respektive metoder nevnt tidligere,
for å gi forbindelser med formel (XVI):
hvori Ri, U, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XVI) reduseres på konvensjonell måte for å gi forbindelser med formel (XVII): totaliteten av forbindelsene med formel (XV) og (XVII) utgjør forbindelsene med formel (XVIII): hvori Ri, U, X, R2a og R2b er som definert tidligere, og V'ia representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (C1-C4) alkylenkjede, hydroksyfunksjonen i forbindelsene med formel (XVIII) erstattes, hvis ønsket, med et halogenatom, i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (XIX): hvori Hal representerer et halogenatom, og Ri, U, V'ia, X, R2a og R2b er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formel (XVIII) og (XIX) reageres med en forbindelse med formel (IX) som beskrevet tidligere, for å gi forbindelser med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvori W, Ri, U, X, R2a og R2b er som definert for formel (I) f V'ia er som definert tidligere og R6 representerer en hydroksygruppe eller et halogenatom,
forbindelsene med formel (I/a) til (I/d) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke renses, om nødven-dig, i overensstemmelse med konvensjonelle renseteknikker, hvilke kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, substituentene R2a og R2b av hvilke og de i gruppen W transformeres i overensstemmelse med konvensjonelle metoder i organisk syntese anvendt i feltet for aromatisk kjemi, W-gruppen av hvilken, når det er et bicyklisk system, reduseres, hvis ønsket, for å gi bicykliske W-grupper, en av hvis ringer er delvis hydrogenert og som deretter kan substitueres i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser i organisk kjemi, og som konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk
akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formlene (II), (III/A), (III/B), (III/C), (III/D), (V) og (IX) er enten kommersielle produkter eller erholdes i henhold til kjente konvensjonelle metoder i organisk syntese.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige i behandlingen av sykdommer eller patologiske tilstander hvor endotelial dysfunksjon er kjent. På grunn av deres spesi-fikke farmakologiske aktivitet, er forbindelsene av oppfinnelsen følgelig nyttige i forebyggingen av utviklingen, utbredelsen og komplikasjonene ved aterosklerotiske lesjoner, i behandlingen av myokard- eller periferiskemi, hjerte insuffisiens, pulmonal arteriell hypertensjon, i forebyggingen av vaskulære komplikasjoner etter vaskulær bypass, vaskulær dilatasjon, vaskulær repermeabilisering og hjertetransplantasjon .
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingual, okulær eller respiratorisk administrasjon, og spesielt tabletter eller drageer, sublinguale tabletter, gelatin-kapsler, kapsler, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nesedråper, etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelsens nature og alvorlighet, og om noen assosierte behandlinger tas, og strekker seg fra 1 mg til 200 mg i en eller flere admini-strasjoner per dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte. De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjent prose-dyrer. De forskjellige fremstillinger gir synteseinter-mediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrofotometriske teknikker (infrarød, kjernemagnetisk resonans, massespektro-metri, etc.).
Smeltepunktene ble bestemt ved å anvende en Kofler-varmeplate (K.), eller ved å anvende en varmeplate under et mikroskop (M.K.). Når forbindelsene eksisterer i form av et salt, tilsvarer det oppgitte smeltepunkt det til saltet.
FREMSTILLING 1:
N-({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-N-metyl-amln Trinn A: Etyl 1- ( benzofuran- 3- yla. cetyl) - 4- piperidin-kaxboksyl& t 22 g karbonyldiimidazol tilsettes i porsjoner til 23,9 g benzofuran-3-yleddiksyre i 250 ml diklormetan. Når gassut-viklingen har stoppet, omrøres reaksjonsblandingen i 1 time og deretter tilsettes 21 ml etyl piperid-4-ylkarboksylat dråpevis. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur, vaskes reaksjonsblandingen med 1 N natriumhydroksidløsning og så med 1 N saltsyre. Etter dekantering og tørking, gjør konsentrering under redusert trykk det mulig å isolere det forventede produkt. Trinn B: 1- ( benzo furan- 3- yla. cetyl) - 4- piperidinkar-boksylsyre 200 ml 1 N natriumhydroksidløsning tilsettes til en løsning med 42,1 g av produktet erholdt i trinn A i 200 ml etanol. Etter 8 timers omrøring ved romtemperatur, fjernes etanolen ved inndampning, blandingen vaskes med eter, og den vandige fase gjøres sur med 1 N saltsyre. Etter ekstraksjon med diklormetan, dekantering og tørking, gjør konsentrering under redusert trykk det mulig å isolere det forventede produkt. Trinn C: 1-( benzofuran- 3- ylacetyl)- N- rnetyl- 4- pipe-ridinkarboksamid 19 g karbonyldiimidazol tilsettes i porsjoner til 33 g av produktet erholdt i trinn B i 350 ml diklormetan. Når gass-utviklingen har stoppet, omrøres reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur og deretter sirkuleres en strøm av metylamin gjennom den. Etter 12 timers omrøring, fortynnes blandingen med vann, dekanteres, vaskes med 1 N natriumhy-droksidløsning og så med 1 N saltsyre, dekanteres, tørkes og dampes inn, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trxxm D: H-(( l-[ 2- ( benzo fnran.- 3- yl) etyl] -4-piperidyl/ - me tyl J - N- xoe tylamin
7,6 g litiumaluminiumhydrid tilsettes i porsjoner til en løsning av 28,7 g med produktet erholdt i trinn Ci 1,5 liter tetrahydrofuran varmet ved 60°C. Etter 18 timer ved refluks, hydrolyseres reaksjonsblandingen ved tilsetting av 5,24 ml vann, 4,2 ml 20% natriumhydroksidløsning og deretter 19,2 ml vann. Etter filtrering, tørking og konsentrering under redusert trykk, isoleres det forventede produkt. Hydrokloridet derav omkrystalliseres fra metanol.
Smeltepvmkt ( M. K.) : 270- 280 PC ( dekouponering)
FREMSTILLING 2:
N- ({1-[2-(benzofuran-2-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-N-metylamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 1, ved å anvende benzofuran-2-yleddiksyre som substrat i trinn A.
FREMSTILLING 3:
{1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl)-metylamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 1, ved å anvende en ammoniakkstrøm isteden for en metylaminstrøm i trinn C.
FREMSTILLING 4;
N- ({1- [2- (l-H-inden-3-yl) etyl] -4-piperidyl} me tyl) -N-metylamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 1, ved å anvende lff-inden-3-yleddiksyre som substrat i trinn A.
FREMSTILLING 5:
W- ({1-[( 2E) -3-(benzofuran-2-yl)-2-propenyl]-4-piperidyl)-metyl)-N-metylamin
Trinn A: 3-( benzo furan- 2- yl) akryl syre
En blanding av 20 g benzofuran-2-ylkarbaldehyd og 14,25 g malonsyre i 13,8 ml pyridin varmes ved 100°C inntil gass-utviklingen har stoppet. Etter avkjøling, presipiteres det forventede produkt med 1 N saltsyre. Det forventede produkt isoleres ved filtrering, vasking med saltsyre og så med
vann, og tørking.
Trinn B: Etyl l-[( 2E)- 3-( benzo furan- 2- yl)- 2- propenoyl]-4 - piperidin- karboksylat 25 g med syrekloridet av produktet erholdt i trinn A (erholdt ved virkningen av tionylklorid) tilsettes langsomt ved romtemperatur til en løsning av 19 g etyl piperid-4-ylkarboksylat og 9,75 ml pyridin i 250 ml acetonitril. Etter omrøring i 1 time, konsentreres reaksjonsblandingen, tas opp i etylacetat, vaskes med 1 N saltsyre og så med 0,1 N natriumhydroksidløsning, tørkes og filtreres. Konsentrering under redusert trykk gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn C: N-({ 1-[( 2E)- 3-( benzofuran- 2- yl)- 2- propenyl]- 4-piperidyl} metyl)- N- me tylamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 1, trinn B til D, ved å anvende produktet isolert i det foregående trinn B som substrat i trinn B.
FREMSTILLING 6:
1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]- N- metyl-4-piperidinamin
Trinn A: 8-( benzofuran- 3- yl- acetyl)- 1, 4- dioksa- 8- aza-spiro[ 4. 5] dekan
Produktet erholdes i henhold til trinn A i fremstilling 1 ved å anvende 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan som reagens.
Trinn B: 1-( benzofuran- 3- ylacetyl) - piperxdin- 4- on
50 ml 1 N saltsyre tilsettes til en løsning av 5 g med produktet erholdt i trinn A i 200 ml aceton. Etter omrøring i 1 time 30 minutter ved romtemperatur, tilsettes igjen 50 ml 1 N saltsyre og blandingen varmes i 2 timer ved 50°C. Etter avkjøling, nøytraliseres reaksjonsblandingen ved tilsettingen av 100 ml med en 10 % natriumhydrogenkarbonatløsning og konsentreres deretter, tas opp i diklormetan, vaskes med vann, dekanteres og tørkes. Konsentrering under redusert trykk gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn C: 1- ( benzofuran- 3- ylacetyl) - N- me tyl - 4 - piperi - dinamin
En 33% løsning av metylamin i etanol tilsettes dråpevis til en løsning av 13,7 g med produktet erholdt i trinn B i 130 ml isopropanol. Etter 2 timer ved 10°C, tilsettes 3,5 g natriumhydroksid og omrøringen fortsetter i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til 10°C og 2,8 g natriumborhydrid tilsettes. Etter 12 timers om-røring ved romtemperatur, konsentreres reaksjonsblandingen, tas opp i vann og diklormetan, dekanteres, tørkes og dampes inn. Kromatografi over silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 95/5/- 0,5) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn D: l-[ 2- ( benzofuran- 3- yl) etyl] - N- me tyl- 4- piperidinamin
7,2 g av produktet erholdt i trinn C tilsettes til en suspensjon av 2 g med LiAlH4 i 210 ml tetrahydrofuran. Etter 48 timer ved romtemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen med 1,4 ml vann, 1,1 ml 20% natriumhydroksid-løsning og 5 ml vann. Etter filtrering og konsentrering, gjør kromatografi over silikagel det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : < 50 °C
FREMSTILLING 7:
1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinamin
Trinn A: Tert- butyl 1-[ 2-( benzofuran- 3- yl) etyl]- 4-
piperidylkarbama t
13 ml eddiksyre og 61 g natriumtriacetoksyborhydrid tilsettes i rekkefølge til en løsning av 33 g 2-(benzofuran-3-yl)acetaldehyd og 41,3 g tert-butyl 4-piperidylkarbamat i 1,4 liter diklormetan. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur, tilsettes en 20% natriumhydroksidløsning. Etter 10 minutter, dekanteres reaksjonsblandingen og den organiske fase vaskes, tørkes og konsentreres. Kromatografi over silikagel (cykloheksan/etylacetat: 30/70) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn B: 1-[ 2- ( benzofuran- 3- yl) etyl]- 4- piperidinamin
235 ml med en 2,9 N etanolisk hydrogenkloridløsning tilsettes til en løsning med 21 g av produktet erholdt i trinn A i 786 ml etanol. Etter 3 timer ved 70°C og deretter 16 timer ved romtemperatur, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet tas opp i 150 ml vann. Det forventede produkt presipiteres ved tilsettingen av 20% natriumhydroksidløsning.
Smeltepunkt ( K.): 64- 66°C
FREMSTILLING 8:
1-[2-(lH-inden-3-yl)etyl]-4-piperidinamin
Trinn A: 1- ( lH- inden- 3- yla. eetyl) piperidin- 4- on
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 6, trinn A til B, ved å anvende lH-inden-3-yled-diksyre som substrat i trinn A.
Trinn B: 1-( lE- inden- 3- ylacetyl)- 4- piperidinonokaim
En blanding av 11,5 g med produktet erholdt i trinn A, 12,5 g hydroksylaminhydroklorid, 13,3 g natriumacetat og 100 ml etanol varmes ved refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres deretter, konsentreres, tas opp i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes deretter og dampes inn, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt: 190- 192°C
Trinn C: l-[ 2-( lH- inden- 3- yl) etyl]- 4- piperidinamin
En løsning med 6,8 g av produktet erholdt i trinn B i 123 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur til en suspensjon av 4 g litiumaluminiumhydrid i 12 ml tetrahydrofuran. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur, utføres hydrolyse med 2,8 ml vann, 2,2 ml 20% natrium-hydroksidløsning og 10,1 ml vann, og deretter filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres under redusert trykk, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
FREMSTILLING 9:
1-[2-(5-methoksy-lH-inden-3-yl)etyl]-4-piperidinamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 8, ved å anvende (5-metoksy-lff-inden-3-yl)-eddiksyre som substrat i trinn A.
FREMSTILLING 10: 1-[2-(6-fluor-lff-inden-3-yl)etyl]-4-piperidinamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 8, ved å anvende (6-fluor-ltf-inden-3-yl)eddiksyre som substrat i trinn A.
FREMSTILLING 11:
1-[3-(benzofuran-2-yl)propyl]-W- metyl-4-piperidinamin
Trinn A: 8-[ 3-( benzofuran- 2- yl) propyl]- 1, 4- dioksa- 8-azasplro[ 4. 5] dekan
En løsning med 5 g 3-(benzofuran-2-yl)-1-brompropan, 3 g 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan og 5,8 g kaliumkarbonat i 200 ml aceton refukseres i 24 timer, og dampes deretter inn til tørrhet. Residuet tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes og dampes inn for å gi det forventede produkt.
Trinn B: 1-[ 3- ( benzofuran- 2- yl) propyl]- 4 - piperidinon
En løsning med 6 g av produktet fra trinn A, 60 ml 10% svovelsyre og 30 ml tetrahydrofuran varmes ved 50°C i 12 timer, og dampes deretter inn. Residuet tas opp i eter, gjøres basisk med 20% natriumhydroksidløsning, ekstraheres med etylacetat, tørkes og dampes inn, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn C: 1-[ 3-( benzofuran- 2- yl) propyl]- N- metyl- 4- piperidinamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn C i fremstilling 6, ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn B som substrat.
FREMSTILLING 12:
1-[3-(benzof uran-3-yl)propyl]-4-piperidinamin
Produktet erholdes i fire trinn ved å anvende, i det første trinn, fremgangsmåten i trinn A i fremstilling 11 med 3-(benzofuran-3-yl)-1-brompropan som substrat, deretter fremgangsmåten i trinn B i fremstilling 6, og så fremgangsmåten i trinn C og D i fremstilling 8.
FREMSTILLING 13:
1-[(4-metoksybenzofuran-3-yl)metyl]-4-piperidinamin
Trinn A: Tert- bntyl 1-( 4- metoksybenzofuran- 3- karbonyl)-4 - piperidylkarbama t
En løsning av 2,9 g 4-metoksybenzofuran-3-ylkarboksylsyre-klorid i 4 ml diklormetan tilsettes, ved 0°C, til en løsning av 4,3 ml diisopropyletylamin og 2,75 g tert-butyl N- (4-piperidyl)karbamat i 43 ml diklormetan. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur, vaskes reaksjonsblandingen med vann, dekanteres, tørkes og dampes deretter inn, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn B: 1-( 4- metokaybenzofuran- 3- karbonyl)- 4- piperi-
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn B i fremstilling 7, ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn A som substrat.
Trinn C: 1-[( 4 - metoksybenzofuran- 3 - yl) me tyl]- 4- piperidinamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn D i fremstilling 8, ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn B som substrat.
FREMSTILLING 14:
1-[(benzofuran-3-yl)metyl]-4-piperidinamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn A til C, ved å anvende benzofuran-3-ylkarboksylsyreklorid som substrat i trinn A.
FREMSTILLING 15: 1-[2-(6-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 13, trinn A til C, ved å anvende (6-metoksybenzofuran-3-yl)eddiksyre som substrat i trinn A.
FREMSTILLING 16: 1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-[(metylamino)metyl]-4-piperi-dinol
Trinn A: Etyl N- ( 1 - benzyl- 4- hydroksy- 4- piperidyl) - me tylkarbama t
En løsning av 14,75 g etylklorformat i 125 ml diklormetan tilsettes, ved 0°C, til en løsning av 30 g l-benzyl-4-aminometyl-piperidin-4-ol og 13,8 g trietylamin i 250 ml diklormetan. Etter 10 minutters kontakt, vaskes reaksjonsblandingen med 0,1 N natriumhydroksidløsning og tørkes deretter over MgS04. Konsentrering under redusert trykk gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn B: Etyl N- ( 4- hydroksy- 4- piperidyl) metylkarbamat
En løsning med 47,7 g av produktet erholdt i trinn A, 51,4 g ammoniumformat, 9,5 g 10% palladium-på-karbon og 1600 ml metanol refukseres i 1 time. Etter avkjøling og filtrering, gjør konsentrering under redusert trykk det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn C: Etyl 27- ({ l-[ 2- ( benzofuran- 3- yl) etyl] - 4- hydroksy- 4- piperidyl}- metyl)- karbamat
En blanding av 15 g 2-(benzofuran-3-yl)-1-brometan, 13,5 g av produktet erholdt i trinn B, 73,5 g kaliumkarbamat, 21,5 g tetrabutylammoniumbromid og 150 ml acetonitril omrøres kraftig i 4 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter, tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over MgS04 og dampes deretter inn. Kromato-grafi av residuet over silikagel (CH2Cl2/EtOH/NH4OH : 95/5/0,5) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn D: 1-[ 2-( benzofuran- 3- yl) etyl]- 4-[( metylamino)-metyl]- 4- pipexidinol
En løsning med 13,4 g av produktet erholdt i trinn C i 130 ml tetrahydrofuran tilsettes, ved en reaksjonsblandings-temperatur på 20°C, til en suspensjon med 3,63 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Etter 9 timers refluks og deretter 12 timer ved romtemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen, filtreres og konsentreres deretter under redusert trykk, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
FREMSTILLING 17: 4-(aminometyl)-1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinol
En løsning med 2 g av produktet erholdt i trinn C i fremstilling 16, 0,65 g kaliumhydroksid, 23 ml etanol og 17 ml vann bringes til refluks. Etter 24 timer, tilsettes 0,65 g kaliumhydroksid og refluksen opprettholdes i 3 dager. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter, og fortynnes så med diklormetan, vaskes med vann, nøytraliseres, tørkes og konsentreres deretter under redusert trykk, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smel tepunkt: 78 °C
FREMSTILLING 18: 1-[2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)etyl]-4-[(metylamino)metyl]-4-piperidinol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 16, trinn A til D, ved å anvende 2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)-1-brometan i trinn C.
FREMSTILLING 19: 4-(aminometyl)-1-[2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)etyl]-4-pipe-ridinol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 17, ved å anvende etyl N-{1-[2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidylmetyl}karbamat som substrat, hvilket fremstilles som produktet i trinn C i fremstilling 16 startende fra 2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)-1-brometan.
FREMSTILLING 20: 1-[2-(7-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-[(metylami no)-metyl]-4-piperidinol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 16, trinn A til D, ved å anvende 2-(7-metoksy-benzofuran-3-yl)-1-brometan i trinn C.
FREMSTILLING 21: 4-(aminometyl)-1-[2-(5-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 17, ved å anvende etyl N-({1-[2-(5-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}metyl)karbamat som substrat, hvilket fremstilles i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 16, trinn A til C, ved å anvende 2-(5-metyloksy-benzofuran-3-yl)-1-brometan i trinn C.
FREMSTILLING 22: 4-(aminometyl)-1-[2-(lH-inden-3-yl)etyl]-4-piperidinol Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 17, ved å anvende etyl N-({1-[2-(lH-inden-S-yl) etyl] -4-hydroksy-4-piperidyl Jmetyl) karbamat som substrat, hvilket fremstilles i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 16, trinn A til C, ved å anvende 2-(lif-inden-3- yl)-1-brometan i trinn C.
FREMSTILLING 23: 1-[2-(5-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-[ (metylamino)-metyl]-4-piperidinol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 16, trinn A til D, ved å anvende 2-(5-metoksybenzofuran-3-yl)-1-brometan som substrat i trinn C.
FREMSTILLING 24: 4- (aminometyl)-1-[2-(7-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 17, ved å anvende produktet erholdt i trinn C i fremstilling 20 som substrat.
FREMSTILLING 25: 1-[2-(lff-inden-3-yl)etyl]-4-[(metylamino)metyl]-4-piperi-dinol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 16, trinn A til D, ved å anvende 2-(lH-inden-3-yl)-1-brometan som substrat i trinn C.
FREMSTILLING 26: 4-(2-aminoetyl)-1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidinol Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 16, trinn A til D, ved å anvende 4-(2-aminoetyl)-l-benzyl-4-piperidinol som substrat i trinn A, og deretter underkaste produktet for fremgangsmåten i fremstilling 17.
FREMSTILLING 27: 1- [2-(5-hydroksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-[(metylamino)-metyl]-4-piperidinol
6,4 6 ml av en 1 M løsning med bortribromid i diklormetan tilsettes, ved en temperature fra -5 til -10°C, til en løsning med 3,23 mmol av produktet fra fremstilling 23 i 14,3 ml kloroform. Etter 12 timers reaksjon ved romtemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen og gjøres basisk med pulverisert natriumhydrogenkarbonat. Det forventede produkt isoleres ved ekstraksjon og rense.
FREMSTILLING 28:
2- (4-amino-1-piperidyl)-1-(benzofuran-3-yl)-etanol
Trinn A: Tert-butyl 1-[ 2-( benzofuran- 3- yl)- 2- oksoetyl]-4 - piperidylkarbamat 10 g 1-(benzofuran-3-yl)-2-brometanon tilsettes til en suspensjon av 8,4 g tert-butyl N- (piperid-4-yl)karbamat,
17,3 g kaliumkarbonat og 80 ml acetonitril. Etter 1 time 45 minutters reaksjon ved romtemperatur, fortynnes reaksjonsblandingen med vann, ekstraheres med etylacetat, og tørkes deretter over MgS04 og konsentreres under redusert trykk, hvilket gjør det mulig å erholde det forventede produkt.
Trinn B: Tert- butyl 1-[ 2-( benzo fu ran- 3- yl)- 2- bydrok-syetyl] - 4 - piperidylkarbama t
1,2 g natriumborhydrid tilsettes i porsjoner til en løsning med 7,7 g av produktet erholdt i trinn A i 100 ml etanol. Etter 1 times reaksjon, dampes løsningen inn, tas opp i
vann, ekstraheres med etylacetat, tørkes og konsentreres deretter under redusert trykk. Kromatografi over silikagel (diklormetan/etanol : 95/5) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn C: 2-( 4- amino- 1 - piperidyl)- 1-( benzofuran- 3- yl)-etanol
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 7, ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn B som substrat.
FREMSTILLING 29: 1-(4-amino-l-piperidyl)-3-(benzofuran-3-yl)-2-propanol
Trinn A: Tert-butyl l-[ 3-( benzofuran- 3- yl)- 2-hydroksypropyl ]- 4 - piperidyl - karhamat
En løsning av 2,9 g 3-(2-oksiranylmetyl)benzofuran, 4 g tert-butyl 4-piperidylkarbamat og 35 ml isopropanol varmes ved 80°C i 5 timer. Etter inndampning til tørrhet, gjør kromatografi over silikagel det mulig å isolere det forventede produkt.
SzneltepunJct ( K.) : 118- 120 °C
Trinn B: 1-( 4- amino- 1 - piperidyl)- 3-( benzofuran- 3- yl)- 2-propanol
Produktet erholdes i henhold til trinn B i fremstilling 7, ved å anvende produktet fra det foregående trinn A som substrat .
FREMSTILLING 30: 1-[3-(benzof uran-3-yl)-2-fluorpropyl]-4-piperidinamin
Trinn A: Tert- butyl l-[ 3-( benzofuran- 3- yl)- 2- fluor-propylj- 4- piperidylkarbamat
En løsning av 0,85 ml dietylaminosvoveltrifluorid i 10 ml diklormetan tilsettes dråpevis, under argon og ved 0°C, til en løsning med 2 g av produktet erholdt i trinn A i fremstilling 29 i 25 ml diklormetan. Etter 2 timers reaksjon ved 0°C og 1 time ved romtemperatur, hydrolyseres reaks jonsblandingen ved 0°C med en vandig 10% NaHCC-3-løsning. Etter dekantering, tørking og inndampning, gjør kromatografi over silikagel (diklormetan/etanol : 95/5) det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt: 118- 120°C
Trinn B: 1-[ 3-( benzofuran- 3- yl)- 2- fluorpropyl]- 4-plperidinamin
En strøm av hydrogenkloridgass sirkuleres gjennom en løsning med 3,64 g av produktet erholdt i trinn A i 70 ml etanol. Etter 2 timers omrøring ved 50°C, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet tas opp i vann og i 20% natriumhydroksidløsning, ekstraheres med diklormetan, tørkes og dampes deretter inn, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
FREMSTILLING 31: 1-[2-(benzofuran-3-yl)-1-(fluormetyl)etyl]-4-piperidinamin
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn B i fremstilling 30 ved å anvende det første produkt isolert i løpet av kromatografien over silikagel utført i trinn A i fremstilling 30 som substrat.
FREMSTILLING 32:
7-metoksy-lff-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-sulfonylklorid
Trinn A: ( 2- metoksy- 3- n± tro-4 - pyridyl) acetozxitril
En løsning, avkjølt til -30°C, av 68,8 g kalium tert-buty-lat i 250 ml dimetylformamid tilsettes, ved en temperatur lavere enn -15°C og over en period på 45 minutter, til en løsning av 40 g 2-metoksy-3-nitropyridin og 48,8 g 4-klor-fenoksyacetonitril i 350 ml dimetylformamid. Etter 1 time 30 minutters reaksjon ved en temperatur fra -20 til -10°C, helles reaksjonsblandingen i 2 liter 1 N saltsyre og deretter omrøres løsningen i 30 minutter ved -10°C. Det resulterende presipitat filtreres fra, tørkes og omkrystalliseres fra vannfri etanol, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( K.) : 110- 114°C
Trinn B: 7- matoksy- lH- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin
3,1 g 10% Pd/C tilsettes til en løsning med 30,8 g av produktet erholdt i trinn A i 600 ml vannfri etanol og 150 ml eddiksyre. Blandingen hydrogeneres ved romtemperatur, under 4 bar, i 6 timer og filtreres deretter og konsentreres under redusert trykk. Residuet tas opp i 50 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, fortynnes med etylacetat, bringes til pH = 8 ved tilsetting av natriumhydrogenkarbonat, dekanteres, vaskes med vann, tørkes og konsentreres deretter under redusert trykk, hvilket gjør det mulig å erholde det forventede produkt.
Smeltepunkt ( K.) : 129- 132°C
Trinn C: 3- brom- 7- metoksy- lH- pyrrolo12, 3- c] pyridin
19,7 g N-bromsuccinimid tilsettes, i løpet av 5 minutter, til en løsning med 16,5 g av produktet erholdt i trinn B i 340 ml vannfri etanol. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur, konsentreres reaksjonsblandingen in vacuo, tas opp i vann og i eter, vaskes, tørkes og konsentreres. Kromato-
grafi over silikagel (diklormetan/cykloheksan : 80/20 til 100/0) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( K.) : 130- 134°C
Trinn D: 3- brom- 1- ( tert - bu tyldi. me tyl) silyl - 7 - me toksy-lH- pyrrolo [ 2, 3- c] - pyridin
22,7 ml av en 1,6 M n-butyllitiumløsning i tetrahydrofuran tilsettes til en løsning, avkjølt til -76°C, med 7,5 g av produktet erholdt i trinn C i 200 ml tetrahydrofuran. Etter 20 minutters omrøring ved denne temperatur, tilsettes 5,5 g tert-butyldimetylsilylklorid i 50 ml tetrahydrofuran, og omrøringen fortsetter i 3 timer ved -76°C. Etter retur til romtemperatur, tilsettes 15 ml vann, 200 ml av en mettet natriumkloridløsning og 600 ml eter. Løsningen dekanteres, tørkes og konsentreres deretter under redusert trykk. Kromatografi over silikagel (diklormetan : 100 %) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn E: 7- metoksy- lH- pyrrolo[ 2, 3- c] pyridin- 3- sulfonylklorid 11 ml tert-butyllitium tilsettes til en løsning, avkjølt til -80°C, med 3 g av produktet erholdt i trinn D i 80 ml eter. Etter 30 minutters omrøring ved denne temperatur, passeres en strøm av svoveldioksid gjennom reaksjonsblandingen i 10 minutter, og deretter tilsettes 2,3 g N-klorsuccinimid i 40 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen returneres til romtemperatur. Det forventede produkt isoleres ved konsentrering under redusert trykk og rensing av residuet.
FREMSTILLING 33:
4-brom-5-isokinolinsulfonyl klorid-hydroklorid
Trinn 1: 4- brom- 5- altro- isoklnolin
Tilsett 11 g 4-bromisokinolin til 45 ml svovelsyre, etterfulgt, dråpevis, av en løsning med 9,1 g kaliumnitrat i 45 ml svovelsyre under avkjøling i et isbad. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer 30, før den helles på is. Etter at den resulterende løsning har blitt gjort basisk med ammoniumhydroksid, filtreres krystallene fra, vaskes og tørkes for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt ( K) : 17€- 178 °C
Trinn 2: 5- amino- 4- bromlsoklnolln
100 ml konsentrert saltsyre tilsettes til en suspensjon med 16 g av forbindelsen erholdt i trinn 1 i 55 ml etanol. Blandingen avkjøles med is og omrøres mens en løsning av 62,6 g SnCl2-2H20 i 100 ml etanol introduseres og deretter i ytterligere 3 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndampning, fortynnes residuet med 140 ml iskaldt vann og gjøres basisk med 2 N natriumhydroksidløsning. Den resulterende vandig fase ekstraheres 3 ganger med 350 ml mety-lenklorid hver gang. De kombinerte organiske faser tørkes over MgS04 og dampes inn. Residuet renses ved flashkromato-grafi (CH2Cl2/MeOH : 98/2) for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt ( K) : 151- 153°C
Trinn 3: 4- bram- 5- lsoklnollnsulfonylklorld
En løsning av 3,45 g natriumnitrit i 14 ml vann tilsettes dråpevis, ved -5°C, til en suspensjon med 5,4 g av produktet erholdt i trinn 2 i 66 ml konsentrert saltsyre, og løsningen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur (løsning
A) .
Det fremstilles, separat, en vandig løsning (8,5 ml) av 1,95 g CUCI2.2H2O, som introduseres i 42 ml av en eddik-
syreløsning mettet med svovelanhydrid.
Den resulterende løsning helles dråpevis i løsning A, og deretter omrøres reaksjonsblandingen i en time ved romtemperatur før den varmes ved 30°C i 30 minutter i et vann-bad. Det forventede produkt isoleres ved ekstraksjon med kloroform, dekantering, vasking med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og vanlig behandling.
Smeltepunkt ( K) : 84- 86°C
FREMSTILLING 34:
4- fluor-5-isokinolinsulfonylklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i fremstilling 33, trinn 1 til 3, men ved å anvende 4-fluorisokinolin i trinn 1 i denne fremstilling, fremstillingen av denne er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1951, s. 687-688, isteden for 4-bromisokinolin.
Smeltepunkt ( K) : 88- 89°C
EKSEMPEL 1: N- ({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-N-metyl-5- isokinolin-sulfonamid og dets dihydroklorid
5,1 g 5-isokinolinsulfonylklorid-hydroklorid tilsettes i fraksjoner til en løsning, avkjølt til 0°C, med 5,26 g av produktet fra fremstilling 1 og 5,5 g diisopropyletylamin i 750 ml diklormetan. Etter 6 timers reaksjon ved romtemperatur, konsentreres blandingen under redusert trykk, tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes og dampes inn. Kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol : 95/5) gjør det mulig å isolere det forventede produkt, som konverteres til dihydrokloridet med en løsning av etereal hydrogenklorid.
Smeltepunkt: 237- 239* C
Element mikxoanalyse:
EKSEMPEL 2: 2-acetyl-8-klor-N- ({1- [2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl }metyl)-W-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolin-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1, ved å anvende 2-acetyl-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonylklorid som reagens. Det resulterende produkt konverteres til sitt fumarat med en løsning av 0,172 M fumarsyre i etanol.
Smeltepunkt ( H. K.) : 168- 170 * C
Element mikxoanalyse:
EKSEMPEL 3: N- ({1-[2-(benzofuran-2-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-N-metyl-5-isokinolin-sulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 2 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 105- 108°C
Element makroanalyse:
EKSEMPEL 4: N- ({1-[2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-5-iso-kinolinsulfonamid og det fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 3 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1. Det resulterende produkt konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 140- 155°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 5: N-({l-[2-(lff-inden-3-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-N-metyl-5-isokinolin-sulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 4 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1. Produktet krystalliseres fra isopropyleter.
Smeltepunkt ( M. K.) : 92- 95* C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 6:
N- ({1-[(2 E)-3-(benzofuran-2-yl)-2-propenyl]-4-piperidyl}-metyl)-N-metyl-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 5 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1. Produktet omkrystalliseres fra acetonitril.
Smeltepunkt ( K.) : 109°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 7: N- {1-[2-(benzofuran-3-<y>l)et<y>l]-4-<p>i<p>erid<y>l}-N-met<y>l-5-iso-kinolinsulfonamid og dets hemifumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 6 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1. Produktet konverteres til sitt hemifumarat, som omkrystalliseres fra etylacetat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 122- 124°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 8: IT- {1- [2- (benzofuran-3-yl) etyl] -4-piperidyl} -5-isokinolin-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 7 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1. Produktet konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 230- 235°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 9: 27-{1- [2- (benzof uran-3-yl) etyl] -4-piperidyl} -2,1,3-benzok-sadiazol-4-sulfonamid og dets fumarat
3,13 g benzo[2,1,3]oksadiazol-4-sulfonsyreklorid tilsettes til en løsning, ved 0°C, med 3,5 g av produktet fra fremstilling 7 og 1,85 g diisopropyletylamin i 35 ml diklormetan. Etter 3 timer ved romtemperatur, vaskes reaksjonsblandingen med vann, tørkes og dampes inn. Residuet tas opp
i en 0,172 M løsning av fumarsyre i etanol. Det resulterende presipitat filtreres fra. Det omkrystalliseres fra etanol for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 200- 210" C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 10: N-{ 1-[2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-1-naftylsul-fonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende naftalen-l-sulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid. Produktet konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 226- 230°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 11: N- {1- [2- (benzofuran-3-yl) etyl] -4-piperidyl) -5-lclornaf tyl-1-sulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende 5-klor-naftalen-l-sulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 107- 110°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 12: 17-{1-[2-(benzofuran-3-yl) etyl] -4-piperidyl}-7-metoksynaf-tyl-l-sulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende 7-metoksynaftalen-l-sulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid. Produktet krystalliseres fra en blanding av eter/heptan.
Smeltepunkt ( M. K.) : 140- 145* C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 13: N- {1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-7-klorfuro[2,3-c]pyridin-3-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende 7-klorfuro[2,3-c]pyridin-3-sulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid. Produktet konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 185- 195°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 14: l-klor-N- {1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende l-klor-isokinolin-5-sulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 130- 132°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 15: N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-7-klortieno-[2,3-c]pyridin-3-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende 7-klortieno[2,3-c]pyridin-3-sulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 170- 173°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 16: 1-etoksy-N- {1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl)-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende l-etoksy-5-isokinolinsulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 109- 114°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 17: 1-metoksy-N- {1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende l-metoksy-5-isokinolinsulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 124- 128°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 18: N-{ 1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl)-5-klor-l,3-dimetyl-l-fl-pyrazol-4-sulfonamid og dets hydroklorid Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende 5-klor-l, 3-dimetyl-lff-pyrazol-4-sulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 205- 210°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 19: N- {1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-3,5-dimetyl-4-isoksazolsulfonamid og dets hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende 3,5-dimetyl-4-isoksazolsulfonylklorid som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 266- 268°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 20: N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-7-okso-6,7-dihydro-lH-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-3-sulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 ved å anvende produktet fra fremstilling 32 som reagens isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 251- 255°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 21: N- ll-[2-(lH-inden-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-5-isokinolinsul-fonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 8 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 170- 172°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 22: N-{l-[2-(5-metoksy-lff-inden-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-5-iso-kinolinsulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 9 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 165- 170°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 23: N-{1-[2-(7-fluor-lH-inden-3-yl)etyl]-4-piperidyl)-5-isokinolinsulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 10 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 215- 222°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 24: N-{1-[3-(benzof uran-2-yl)propyl]-4-piperidyl}-N-mety1-5-isokinolin-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 11 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 146- 148* C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 25: W-{1-[3-(benzofuran-3-yl)propyl]-4-piperidyl)-5-isokino-linsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 12 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 115- 118°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 26: N-{1-[(4-metoksy-benzofuran-3-yl)metyl]-4-piperidyl)-5-iso-kinolinsulfonamid og dets hemifumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 13 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 204- 219°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 27: N-{1-[(benzof uran-3-yl)metyl]-4-piperidyl}-5-isokinolin-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 14 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 203- 208* C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 28: N- {1-[2-(6-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-5-isokinolinsulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 15 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 174- 178°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 29: l-metoksy-N-{l-[2-(6-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-5-isokinolinsulfonamid og dets fumarat Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 15 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende l-klorisokinolin-5-sulfonylklorid som reagens. Produktet, erholdt ved kromato-grafi over silikagel, behandles med metanolisk kaliumhydroksid for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 194- 19€ °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 30: N- ({1- [2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-
metyl)-N-metyl-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 16 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 115- 120°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 31: N-({l-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl }metyl)-N-metyl-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamid og dets hydroklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 16 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonylklorid som reagens.
Smeltepunkt ( H. K.) : 217- 220°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 32: N-({ 1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-metyl)-N-metyl-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 16 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende 2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonylklorid som reagens.
Smeltepunkt ( U. K.) : 216- 223°C
Element n±kxoaxta . lysB:
EKSEMPEL 33: ({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-metyl)-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 17 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 120- 130°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 34: N- ((1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-
metyl)-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 17 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende 2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonylklorid som reagens.
Smeltepunkt ( M. K.) : 140- 142°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 35: N- ({1-[2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl)metyl)-N-metyl-5-isokinolinsulfonamid og dets dihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 18 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 195- 200°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 36: N-({l-[2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}metyl)-5-isokinolinsulfonamid og dets dihydroklorid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 19 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 220- 230°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 37: N- ({l-[2-(7-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}metyl)-N-metyl-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 20 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 125- 135°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 38: N- ({1-[2-(7-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl)metyl)-N-metyl-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid og dets hemifumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 20 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende 2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonylklorid som reagens.
Smeltepunkt ( M. K.) : 175- 178 °C
Element mikroanaJLyse:
EKSEMPEL 39: N-({l-[2-(5-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}metyl)-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 21 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 95- 105* C
EKSEMPEL 4Q: N- ({1-[2-(5-metoksy-benzof uran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl)metyl)-2,l,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 9 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 21 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 204- 208°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 41: N-({1-[2-(IH-inden-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-metyl)-5-isokinolin-sulfonamid og dets hemifumarat Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 22 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 200- 210QC
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 42: ZJ- ({1-[2-(5-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl)metyl)-W-metyl-5-isokinolinsulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 23 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 160- 165°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 43: N- ({1-[2-(7-metoksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}metyl)-5-isokinolinsulfonamid og dets hemifumarat Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 24 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 160- 165°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 44: N-({1-[2-(lH-inden-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl }metyl)-N-metyl-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 25 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 160~ 162°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 45: N- ({ 2-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-etyl)-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 26 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 174- 176°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 46: N- ({1-[2-(5-hydroksy-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyljmetyl)-N-metyl-5-isokinolinsulfonamid og dets kaliumsalt
6,46 ml av en molar løsning med bortribromid i diklormetan tilsettes dråpevis ved -15°C til en løsning med 1,65 g av produktet fra eksempel 42 i 14 ml kloroform. Etter 12 timer ved romtemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen og gjøres basisk med natriumhydrogenkarbonat. Presipitatet som dannes filtreres fra og kromatograferes deretter over silikagel (diklormetan/EtOH/NH4OH : 90/10/1). Det forventede produkt isoleres således og konverteres til sitt kaliumsalt med metanolisk kaliumhydroksid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 185- 190°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 47: N-{1-[2-(benzof uran-3-yl)-2-hydroksyetyl]-4-piperidyl)-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 28 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 160- 1€ 5°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 48: N-{1-[3-(benzofuran-3-yl)-2-hydroksypropyl]-4-piperidyl)-5-isokinolin-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 29 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 102- 109°C
Element mikroanalyse:
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 49:
N-{ 1-[3-(benzof uran-3-yl)-2-hydroksypropyl]-4-piperidyl)-2-(3-pyridyl)-benzenesulfonamid og dets fumarat
Trinn A : N-fl-[ 3- ( benzofuran- 3- yl)- 2- hydroksypropyl]-4- piperidyl} - 2- brombenzensvil f onamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 29 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende 2-brombenzensulfonsyreklorid som reagens.
Smeltepunkt ( M. K.) : 108- 110°C
Trinn B: N-{ l-[ 3-( benzofuran- 3- yl)- 2- hydroksypropyl]- 4-piperidyl}- 2-( 3- pyridyl) benzensulfonamid og dets fumarat
20,3 ml av en 2 M natriumkarbonatløsning tilsettes ved romtemperatur i løpet av 2 timer til en løsning med 3 g av produktet erholdt i trinn A og 280 mg tetrakis- (trifenyl-fosfin)palladium i 50 ml toluen, og deretter tilsettes, under argon, 1,3 g dietylboran-3-ylpyridin i 25 ml etanol dertil. Reaksjonsblandingen refukseres så i 2 dager, og fortynnes deretter med vann, ekstraheres med etylacetat, tørkes over MgSC^ og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi av residuet over silikagel gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 94- 103°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 50: N-{1-[3-(benzof uran-3-yl)-2-hydroksypropyl]-4-piperidyl)-2-[3-aminofenyl]-benzensulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 4 9 ved å anvende 3-aminofenylborsyre som reagens i trinn B.
Smeltepunkt ( M. K.) : 68- 70°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 51: N-{1-[3-(benzofuran-3-yl)-2-hydroksypropyl]-4-piperidyl}-3-[3-aminofenyl]-benzensulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 49 ved å anvende 3-brombenzensulfonsyre som reagens i trinn A og ved å anvende 3-aminofenylborsyre som reagens i trinn
B.
Smeltepunkt ( M. K.) : 68- 78°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 53: N-{ 1-[3- (benzofuran-3-yl)-2-fluorpropy1]-4-piperidyl)-5-isokinolinsulfonamid og dets difumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende produktet i fremstilling 30 som substrat isteden for produktet i fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 197- 204°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 54: N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)-1-(fluoxmetyl)etyl]-4-piperidyl}-5-isokinolin-sulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende produktet i fremstilling 31 som substrat isteden for produktet i fremstilling 1.
Smeltepunkt ( M. K.) : 143- 153* C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 55: 27-{1-[2- (benzofuran-3-yl) -etyl] -4-piperidyl) -2- (3-pyridyl)benzensulfonamid og dets fumarat
Trinn A: N-{ l-[ 2- ( benzofuran- 3- yl) etyl] - 4- piperidyl} - 2-brombenzen- sul f onamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn A i eksempel 49 ved å anvende produktet fra fremstilling 7 som substrat.
Smeltepunkt ( K) : 105- 108°C
Trinn B: 27-{ 1-[ 2- ( benzofuran- 3- yl) etyl] - 4- piperidyl) - 2-brom- N- [ ( 2- metoksyetoksy) metyl] benzensulf onamid
1,9 g 60 % natriumhydrid i olje tilsettes, ved romtemperatur og under argon, til en løsning med 15,8 g av produktet erholdt i trinn A i 180 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutters omrøring, tilsettes 5 ml 2-metoksyetoksymetanklorid. Etter 5 timer ved romtemperatur, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, tas opp i diklormetan, vaskes med vann, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å gjøre det mulig å erholde det forventede produkt.
Trinn C: 27- { 1- 12- ( benzo furan- 3- yl) etyl] - 4- piperidyl} -27-[ ( 2 - me toksyetoksy) - metyl] - 2- ( 3- pyridyl) benzensulf onamid Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn B i eksempel 49 ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn B som substrat.
Trinn D: N- { 1-[ 2-( benzofuran- 3- yl)- etyl]- 4- piperidyl}-2-( 3- pyridyl) benzen- sul f onamid og dets fumarat
En løsning med 1,7 g av produktet erholdt i trinn C i 50 ml etanol og 50 ml 6 N saltsyre refukseres i 2 timer og etter-lates deretter i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn, fortynnes med vann, juste-res til pH = 7 ved tilsetting av en vandig 10% natriumhy-drogenkarbonatløsning, ekstraheres med etylacetat, tørkes og dampes inn for å gi det forventede produkt, hvilket konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 189- 191°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 56: N- {1-[2-(benzof uran-3-yl)-etyl]-4-piperidyl)-2-[3-amino-fenyl]benzen-sulfonamid og dets fumarat
Trinn A: N-( 1-[ 2- ( benzofuran- 3- yl) etyl] - 4- piperidyl}- N-[ ( 2 - me toksyetoksy) - metyl] - 2- ( 3- amino fenyl) benzensulf onamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 50 ved å anvende produktet erholdt i trinn B i eksempel 55 som substrat.
Trinn B: N-{ l-[ 2-( benzofuran- 3- yl)- etyl]- 4- piperidyl}-2- [ 3- amino- 1enyl] benzensulfonamid og- dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i trinn D i eksempel 55 ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn A som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 97- 102°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 57: JF- {1-[2-(benzofuran-3-yl)-etyl]-4-piperidyl}-3-(3-pyridyl)-benzensulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til, i rekkefølge, fremgangsmåten i trinn A i eksempel 49 ved å anvende produktet fra fremstilling 7 som substrat og 3-brombenzensulfonylklorid som reagens, deretter i henhold til fremgangsmåten i trinn B i eksempel 55, deretter i henhold til fremgangsmåten i trinn B i eksempel 49 og til sist i henhold til fremgangsmåten i trinn D i eksempel 55.
Smeltepunkt ( M. K.) : 191- 194°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 58: N-{1-[2-(benzof uran-3-yl)-etyl]-4-piperidyl)-3-[3-amino-
fenyl]-benzen-sulfonamid og dets dihydroklorid
Produktet erholdes, i rekkefølge, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 50 ved å anvende produktet erholdt i det andre syntesetrinn i eksempel 57 som substrat, og deretter i henhold til fremgangsmåten i trinn D i eksempel 55. Det resulterende produkt konverteres til sitt dihydroklorid med en 2,5 N løsning av etereal hydrogenklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 155- 167°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 59: W- ({1- [2- (benzofur an-3-yl) etyl] -4-piperidyl} metyl) -N-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid og dets dihydroklorid
13,3 g av produktet fra eksempel 1 og 1,3 g platinaoksid i 500 ml eddiksyre hydrogeneres under 5 bar ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn, tas opp i vann og etylacetat, gjøres basisk med 1 N natriumhydrok-sidløsning, dekanteres, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi over silikagel gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 162- 174 °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 60: 2-acetyl-N- ({1-[2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-metyl)-N-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid og dets hydroklorid
2,2 g av produktet erholdt i eksempel 1 og 0,1 g platinaoksid i 120 ml eddiksyre og 10 ml eddikanhydrid hydrogeneres under 5 bar, ved romtemperatur, i 12 timer. Det forventede produkt isoleres ved kromatografi over silikagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 98/2/0,2).
Smeltepunkt ( M. K.) : 108- 110°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 61: 5-{[({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-(metyl) amino] sulfonyl}-N-metyl-3,4-dihydro-2 (lfl) -isokino-linkarboksamid og dets fumarat 2 g av produktet fra eksempel 59 i 4 ml diklormetan tilsettes, ved 10°C, til en løsning av 0,25 g metylisocyanat i 1 ml diklormetan. Etter 45 minutter, vaskes reaksjonsblandingen, dekanteres, tørkes og dampes inn. Kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol : 95/5) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 107- U6* C
Element mikroan & lyse:
EKSEMPEL 65: N-({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-N-metyl-2-(metylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid og dets hydroklorid
0,27 ml metansulfonsyreklorid tilsettes til en løsning, av-kjølt til 0°C, med 1,5 g av produktet fra eksempel 59 og 0,36 g trietylamin i 15 ml diklormetan. Etter 10 minutters reaksjon, behandles reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, hvilket gjør det mulig å erholde det forventede produkt, hvilket konverteres til dets hydroklorid med en etereal hydrogenkloridløsning.
Smeltepunkt ( M. K.) : 223- 233°C
EKSEMPEL 66: N- ({1- [2 - (benzofuran-3-yl) etyl] -4-piperidyl} me tyl) -N-metyl-2-[(trifluor-metyl)sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokino-linsulfonamid og dets fumarat
0,36 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsettes til en løsning, avkjølt til -5°C, med 1 g av produktet fra eksempel 59 i 20 ml diklormetan, fulgt, etter 1 time, av 0,36 g trietylamin og 0,36 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid. Etter 12 timers reaksjon ved romtemperatur og vanlig behandling, gjør kromatografi over silikagel (diklormetan/- metanol: 98/2) det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 198- 200°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 70: N- ({1- [2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}metyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid og dets dihydroklorid
En løsning med 6,6 g av forbindelsen fra eksempel 4, 150 ml metanol, 3 ml konsentrert saltsyre og 0,7 g Pt02 hydrogeneres under 5 bar i 5 timer. Etter konvensjonell behandling, tas det resulterende residu opp i metanol og dihydrokloridet presipiteres fra en løsning av metanolisk hydrogenklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 125- 135°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 71: 2-acetyl-N- ({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-metyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid og dets fumarat
0,32 ml eddiksyreklorid tilsettes til en løsning, avkjølt til 0 °C, med 2 g av produktet fra eksempel 70 og 2,8 ml diisopropyletylamin. Etter 10 minutters omrøring ved romtemperatur, behandles reaksjonsblandingen på konvensjonell
måte. Kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol : 95/5) gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 136- 140°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 72: N-{1-[2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-N-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 70 ved å anvende produktet i eksempel 7 som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 134- 136°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 73: 2-acetyl-N- {1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-N-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 71 ved å anvende produktet fra eksempel 72 som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 118- 1209C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 74: 2-trifluoracetyl-2J- ({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl }metyl)-N-metyl-1, 2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfon-amid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 66 ved å anvende produktet fra eksempel 72 som substrat, og ved å anvende trifluormetyleddiksyreanhydrid som reagens.
Smeltepunkt ( M. K.) : 102- 106°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 75: N- (1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-1,2,3,4-tetra-hydro-5-isokinolin-sulfonamid og dets hemifumarat Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 70 ved å anvende produktet fra eksempel 8 som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 286- 288°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 76: 2-acetyl-N- {1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-1,2, - 3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 71 ved å anvende produktet fra eksempel 75 som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 70- 80°C
Element m<i>kroanalyse:
EKSEMPEL 77: 2-etyl-N- ({1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl} metyl)-N-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid og dets kamfersulfonat
En løsning med 1 g av produktet fra eksempel 60 i 60 ml tetrahydrofuran tilsettes til en suspensjon av 0,15 g litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran ved refluks. Etter 1 times refluks etterfulgt av avkjøling, hydrolyseres reaksjonsblandingen med 0,1 ml vann, 0,08 ml 20 % natrium-hydroksidløsning og 0,37 ml vann. Etter konvensjonell behandling, gjør kromatografi over silikagel (diklormetan/metanol: 90/10) det mulig å isolere det forventede
produkt.
Smeltepunkt ( M. K.) : 70- 80°C
EKSEMPEL 78: Metyl 5-{[({1-[2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl }metyl)-(metyl) amino]sulfonyl)-3,4-dihydro-2( IM) -isokinolinkarboksylat og dets fumarat
Trinn A: N- [( 1- benzyl- 4 - piperidyl) me tyl]- N- metyl- 5-iaokinolinsul fonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende N- [(l-benzyl-4-piperidyl)metyl]-W-metylamin isteden for produktet fra fremstilling 1.
Trina B: J7- [( 1- benzyl- 4- piperidyl) metyl]- N- metyl - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 70 ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn
A.
Trinn C: Metyl S-{[[ ( l- benzyl- 4- piperidyl) metyl] -
( metyl) amino] sulfonyl} - 3, 4- dihydro- 2 ( IM) - isokinolinkarboksylat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 60 ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn B, og ved å anvende metylklorformat som reagens.
Trinn D: Metyl 5-{[[( 4- piperidyl) metyl]( metyl)-amino] sulfonyl}- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- isokinolinkarboksylat
En blanding med 5,6 g av produktet erholdt i trinn C, 3,7 g ammoniumformat og 0,56 g 10% Pd/C i 120 ml metanol refukseres i 3 timer, filtreres deretter over Celite og dampes inn til tørrhet, hvilket gjør det mulig å isolere det forventede produkt.
Trinn E: Metyl 5-{ [({ 1- [ 2- ( 5- fluor- benzofuran- 3- yl) - etyl]- 4- piperidyl)- metyl)-( metyl) amino] sulfonyl]- 3, 4- di-bydro- 2 ( 1H)- isokinolinkarboksylat og- dets fumarat
En blanding med 2 g av produktet erholdt i trinn D, 1,26 g 2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-1-brometan, 1,4 g kaliumkarbonat og 30 ml acetonitril varmes ved 50°C i 2 timer. Etter inndampning til tørrhet, tas residuet opp i vann og etylacetat og underkastes vanlig behandling. Kromatografi over silikagel (etylacetat) gjør det mulig å isolere det forventede produkt, hvilket konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 110- 115°C
Element mikroanalyse:
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 81;
Etyl 5-{[({1-[2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl)etyl)amino]-sulfonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksylat og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 78, trinn A til E, ved å anvende 4-aminometyl-l-benzyl-piperidin-4-ol som substrat i trinn A, etylklorformat i trinn C og 2-(benzofuran-3-yl)etanolmesylat i trinn E.
Smeltepunkt ( M. K.) : 180- 185°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 83;
2-acetyl-N-{(1-[2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-piperidyl-4-hydroksy) metyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid og dets mesylat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 81, ved å anvende acetylklorid isteden for etylklorformat som reagens i trinn C.
Smeltepunkt ( M. K.) : 201- 206°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 86: N-{ 1-[2-(lff-inden-3-yl)etyl]-4-piperidyl)-W-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isokinolinsulfonamid
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 59 ved å anvende forbindelsen fra eksempel 5 som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 210- 214°C
EKSEMPEL 87: N-{1- [3- (benzofuran-3-yl) -2-hydroksypropyl] -4-piperidyl}-3-[2-aminofenyl]- benzensulfonamid og dets dihydroklorid Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 49 ved å anvende 3-brombenzensulfonsyre i trinn A og ved å anvende 2-aminofenylborsyre i trinn B. Dihydrokloridet erholdes ved virkningen av en løsning av etereal hydrogenklorid.
Smeltepunkt ( M. K.) : 145- 148aC
EKSEMPEL 88: N-{1-[2-(benzof uran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-4-brom-5-iso-kinolinsulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 7 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 33 isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid-hydroklorid. Det resulterende produkt konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 234- 236°C
EKSEMPEL 89: N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-4-fluor-5-isokinolinsulfonamid og dets fumarat
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 7 som substrat isteden for forbindelsen fra fremstilling 1, og ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 34 isteden for 5-isokinolinsulfonylklorid-hydroklorid. Det resulterende produkt konverteres til sitt fumarat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 219- 221* C
FARMAKOLOGISKE STUDIER AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
Under standard in vitro betingelser, reflekterer relaksasjon av aortiske ringer forårsaket av acetylkolin (ACh), hvis relaksasjon er totalt avhengig av nærværet av endotel, produksjonen av NO (stimulert av ACh), som ved å diffundere til glatt mukelceller fremkaller arteriell relaksasjon ( Nature, 1980, 288, 373).
Forbindelsene av oppfinnelsen ble testet med hensyn på to modeller som involverer to forskjellige mekanismer impli-sert i den endoteliale dysfunksjon observert i patologi : - den første modell består av å indusere inhibering av relaksasjonen på grunn av ACh ved blokkering av den enzy-matiske aktivitet (endotelial NOS) ansvarlig for produksjonen av NO. - den andre modell består av å indusere oksidativt stress in vitro ved å anvende et enzymatisk system som genererer 02~ (xantinoksidase -X0 og hypoksantin - Hypo).
EKSEMPEL 90:
Vaskulære beskyttende effekter med hensyn pa endotelial dysfunksjon indusert av en NOS-inhibitor
Den toraksiske (thoracic) aorta fra en Wistar rotte (325-375 g), anestesert ved den intraperitoneale rute ved å anvende natriumpentobarbital (30 mg/kg), fjernes og kuttes i ringer på 3 mm i lengde. Hver ring suspenderes fra en iso-metrisk spenning sensor forbundet til et opptakssystem og den initielle appliserte spenning er 2,5 g. Den anvendte fysiologiske løsning, som termostatisk holdes ved 37°C, og oksygeneres (95% 02 + 5% CO2), omfatter (i mM) : NaCl 112,0, KC1 5,0, CaCl2 2,5, KH2PO4 1,0, MgS04 1,2, NaHC03
25,0, glukose 11,5, Ca-EDTA 0,016.
Etter en 90-minutters stabiliseringsperiod, trekkes preparatene sammen ved å anvende fenylefrin (PHE 10-^ M) og relakseres ved å tilsette 10~<5> M acetylkolin for å veri-fisere integriteten til endotel-laget. Hvis denne bekref-tes, skylles preparatene og en konsentrasjon av testpro-duktet (eller dets løsningsmiddel) tilsettes til mediumet, etterfulgt av 3,10~<7> M NG<->nitro-L-arginin (LNA). Preparatene trekkes igjen sammen ved å anvende fenylefrin og, etter 30 minutter, vurderes relaksasjonene som skyldes acetylkolin (ACh - 10~^M til 10~<5> M) i nærvær av indome-tacin (10_5M).
Relaksasjonsverdiene uttrykkes som en prosent relativ til maksimums kontraksjonen forårsaket av PHE. De beskyttende effekter til forbindelsene med hensyn på den endoteliale dysfunksjon tilsvarer forskjellen mellom prosentene av maksimum relaksasjon observert i nærvær et eller fraværet av produkt.
Eksempelvis inhiberer forbindelsen fra eksempel 8 ved 3x10" <9> M den endoteliale dysfunksjon indusert av LNA med 23 %.
EKSEMPEL 91:
Vaskulære beskyttende effekter med hensyn på endotelial dysfunksjon indusert av et 02~-genere rende system
Denne protokoll, utført på aortiske ringer av New Zealand kaniner (2,5-3 kg) er sammenlignbar med den tidligere protokoll unntatt på de følgende punkter: den initielle appliserte spenning er 5 g og kombinasjonen XO (3 mU/ml) - Hypo (10~<4> M) anvendes isteden for LNA.
Eksemplevis inhiberer forbindelsen i eksempel 8 ved 3xl0~<9 >M den endotelial dysfunksjon indusert av XO-Hypo-kombinasjonen med 28,3 %.
EKSEMPEL 92:
Involvering av NO-ruten i de vaskulære beskyttende effekter detektert: vurdering av aortisk produksjon av cGMP.
Ved å diffundere NO-en produsert av de endotelial celler til glatt muskelcellene, aktiveres løslig guanylat cyclase, som fremkaller en økning i cyklisk GMP som er ansvarlig for relaksasjon.
Nivået av denne mediator i rotte aortiske ringer ble derfor bestemt for å demonstrere at de beskyttende effekter til forbindelsene med hensyn på endotelial dysfunksjon medieres av en økning i NO-tilgjengeligheten.
De rotte aortiske ringer prepareres som tidligere. Vurdering gjøres av effektene av en 30-minutter inkubering av forbindelsene av oppfinnelsen ved forskjellige konsen-trasjoner på produksjonen av cGMP stimulert av ACh (10-^ M - 1 minutt) i nærvær av LNA (3xl0-^ M). Eksperimentene ut-føres i nærvær av isobutylmetylxantin (10~<5> M) for å unngå degradering av cGMP av fosfodiesteraser. Ringene fryses i flytende nitrogen og holdes ved -80 °C inntil analysen ut-føres. CGMP-innholdet vurderes ved radioimmunoanalyse og uttrykkes i forhold til proteinmengden inneholdt i vevet (analyse etter Bradford-metoden).
Eksemplevis, øker forbindelsen i eksempel 8 ved 3xl0~<9> M produksjonen av cGMP stimulert av ACh i nærvær av LNA med 142,7 %
EKSEMPEL 93:
Farmasøytisk sammensetning - tablett
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter inneholdende en dose på 10 mg

Claims (13)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller for grenet (Ci-CeJalkylgruppe, Ra» og Ra>, som kan være like eller forskjellige, represen terer hver uavhengig av den andre en gruppe valgt fra et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe og en lineær eller forgrenet {Ci-Ce)alkoksygruppe, Ra representerer et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, X representerer et oksygenatom eller en metylengruppe, V representerer en lineær eller forgrenet (Cj-Ce)alkylen kjede eventuelt inneholdende en eller flere umettetheter og som eventuelt er substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer og hydroksygrupper, O representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylenkj ede, W representerer en gruppe valgt fra aryl og heteroaryl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra halogenatomer, lineære eller forgrenede (Ci-Ce)al-kylgrupper, lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkoksygrup-per, oksogrupper, aminogrupper, lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylkarbonylgrupper, aminokarbonylgrupper (aminoenheten er eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige lineære eller forgrenede (Ci-Cc)alkylgrupper), lineære eller forgrenede (Ci-C«)alkoksykarbonylgrupper, lineære eller forgrenede {Ci-C6)trihaloalkylkarbonylgrupper, lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylsulfonylgrupper og lineære eller forgrenede (Ci-Ce)-trihaloalkylsulfonylgrupper, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, det er forstått at: - "arylgruppe" er forstått å bety en gruppe valgt fra bi-fenyl og naftyl, - "heteroarylgruppe" er forstått å bety en gruppe valgt fra isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, furo[2,3-c]pyridyl, tieno[2,3-c]pyridyl, dihydropyrrolo[2,3-c]pyridyl, pyrazolyl og isoksazolyl.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer et oksygenatom, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori de representerer forbindelser med formel (I/A): hvori W, U, V, R2a og R2b er som definert for formel (I) i krav 1, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori W representerer en isokinolin-5-ylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre. ff.
Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori W representerer en 1, 2,3,4-tetrahydro-isokinolin-5-ylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen med en gruppe med formel -C(0)-A hvori A representerer en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, amino (selv eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige lineære eller forgrenede (Ci-Ce)alkylgrupper), lineær eller forgrenet (Ci-C$)alkoksy og trifluormetyl, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, hvori de representerer forbindelser med formel (I/A) som definert i krav 4 hvori U, V, R2a og R2b er som definert for formel (I) i krav 1 og W representerer en isokinolin-5-ylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, hvori de representerer forbindelser med formel (I/A) som definert i krav 4 hvori U, V, R2a og R2b er som definert for formel (I) i krav 1 og W representerer en 1, 2, 3,4-tetrahydroisokino-lin-5-ylgruppe eventuelt substituert i 2-stillingen med en gruppe med formel -C(0)A hvori A er som definert i krav 6, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er: - N~[1-(2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-piperidyl}-(isokinolin-5-yl)sulfonamid, - N-({ 2-[2-benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-etyl)-5-isokinolin-sulfonamid,og - N-{{1-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]-4-hydroksy-4-piperidyl}-metyl)-N-metyl-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid.
10. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II): hvori X, R2a og R2b er som definert for formel (1), Vi representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (C1-C5)alkylenkjede eventuelt inneholdende en eller flere umettetheter, R5 representerer et hydrogenatom, et kloratom, en hydroksygruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkoksygruppe, forbindelsene med formel (II) reageres: i enten med en forbindelse med formel (III/A) : for å gi forbindelser med formel (IV): hvori R2a/ R2b» X og Vi er som definert tidligere, ketalfunksjonen i forbindelsene med formel (IV) avbeskyttes i overensstemmelse med konvensjonelle teknikker i organisk syntese, og reageres deretter under reduktive amineringsbe-tingelser med en forbindelse med formel (V): hvori R'i representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe, for å gi forbindelser med formel (VI/A): hvori R'i» R2a# Rabr X og Vi er som definert tidligere, i eller med en forbindelse med formel (III/B): hvori Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe, for å gi forbindelser med formel (VII): hvori Boe, R2a/ R2b/ X og Vi er som definert tidligere, den terminale aminfunksjon i forbindelsene med formel (VII) avbeskyttes for å gi forbindelser med formel (VI/B): hvori R2af R2t># Vi og X er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formel (VI/A) og (VI/B) utgjør forbindelsene med formel (VI): hvori Ri er som definert for formel (I) og R2a» R2t>/ X og Vi er som definert tidligere, forbindelsene med formel (VI) behandles med ett av reduk-sjonsmidlene som for tiden anvendes i organisk syntese for å redusere amidfunksjoner, for å gi forbindelser med formel (VIII): hvori Ri, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (VIII) behandles med en forbindelse med formel (IX): hvori W er som definert for formel (I), for å gi forbindelser med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori W, Ri, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, i eller med en forbindelse med formel (III/C): hvori Ui representerer en binding eller en lineær eller forgrenet {C1-C5)alkylenkjede, for å gi forbindelser med formel (X): hvori Ui, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (X) behandles med ammoniumhydroksid eller med en forbindelse med formel (V) som definert tidligere i nærvær av et koblingsmiddel, slik som dicykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller 1,1,-1,3,3,3-heksametyldisylazan, for å gi forbindelser med formel (XI): hvori Ri er som definert for formel (I), og Di, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XI) reduseres i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (XII): hvori U2 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) - alkylenkjede, og Ri, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XII) reageres med en forbindelse med formel (IX), som beskrevet tidligere, for å gi forbindelser med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori W, Ri, U2, Vi, X, R2a og R2b er som definert tidligere, i eller den terminal karbonylgruppe i forbindelsene med formel (II), hvilken gruppe er substituert med en gruppe R'5 som har betydningene til R5 som definert tidligere med unntak av betydningen "kloratom", reduseres, den resulterende hydroksygruppe erstattes deretter med et halogenatom, slik som Cl, Br eller I, ved å anvende vanlig teknikker i organisk kjemi, for å gi forbindelser med formel (II/B): hvori X og V er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, hvilken forbindelse med formel (II/B) tilsettes til en forbindelse med formel (III/D): hvori U2 er som definert tidligere, for å gi forbindelser med formel (XIII): hvori U2, V, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XIII) behandles med et re-duksjonsmiddel eller med en sterk alkalisk base, for å gi forbindelser med formel (XIV) : hvori Ru representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, og U2, V, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XIV) behandles med en forbindelse med formel (IX), for å gi forbindelser med formel (l/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori W, Ria, U2, V, X, R2a og R2b er som definert tidligere, i eller forbindelsene med formel (II), i det spesielle til fellet når R5 representerer et hydrogenatom og Vi har betydningen V'i som representerer en lineær eller forgrenet (C1-C4)alkylenkjede, behandles med trimetylsulfoksonium-jodid i nærvær av natriumhydrid i dimetylsulfoksid, for å gi forbindelser med formel (II/C): hvori R2a, R2b» X og V'i er som definert tidligere, forbindelsene med formel (II/C) reageres med hvilke som helst av forbindelsene med formel (III/A), (III/B) og (III/C), de resulterende intermediater avbeskyttes deretter og funksjonaliseres i overensstemmelse med de respektive metoder beskrevet tidligere, for å gi forbindelser med formel (XV) : hvori Ri, U, X, R2a og R2b er som definert tidligere og V'i er som definert tidligere, • eller forbindelsen med formel (II), i det spesielle tilfellet nå den representerer en forbindelse med formel (II/D): hvori R2a» f*2b og X er som definert for formel (I) , reageres med hvilken som helst av forbindelsene med formel (III/A), (III/B) og (III/C), de resulterende intermediater avbeskyttes deretter og funksjonaliseres i overensstemmelse med de respektive metoder beskrevet tidligere, for å gi forbindelser med formel (XVT): hvori Ri, U, X, R2a og R2b er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XVI) reduseres på konvensjonell måte for å gi forbindelser med formel (XVII): totaliteten av forbindelsene med formel (XV) og (XVII) utgjør forbindelsene med formel (XVIII): hvori Ri, U, X, R2a og R2b er som definert tidligere, og V'ia representerer en binding eller en lineær eller forgrenet {C1-C4) alkylenkjede, hydroksyfunksjonen i forbindelsene med formel (XVIII) erstattes, hvis ønsket, med et halogenatom, i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelser med formel (XIX): hvori Hal representerer et halogenatom, og Ri, U, V'ia, X, R2a og R2b er som definert tidligere, totaliteten av forbindelsene med formel (XVIII) og (XIX) reageres med en forbindelse med formel (IX), som beskrevet tidligere, for å gi forbindelser med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori W, Ri, U, X, R2a og R2b er som definert for formel (I)/ V'ia er som definert tidligere og R6 representerer en hydroksygruppe eller et halogenatom, forbindelsene med formel {I/a) til {I/d) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke renses, om nød-vendig, i overensstemmelse med konvensjonelle renseteknikker, hvilke kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, substituentene R2a og R2b av hvilke og de i gruppen W transformeres i overensstemmelse med konvensjonelle metoder i organisk syntese anvendt i feltet for aromatisk kjemi, W-gruppen av hvilken, når det er et bicyklisk system, reduseres, hvis ønsket, for å gi bicykliske W-grupper, en av hvis ringer er delvis hydrogenert og som deretter kan substitueres i overensstemmelse med konvensjonelle betingelser i organisk kjemi, og som konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
11. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 9, alene eller i kombinasjon med en eller flere inert ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 9 for fremstilling av et medikament for behandlingen av sykdommer eller patologiske tilstander hvor en endotelial dysfunksjon er kjent.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 9 for fremstilling av et medikament for forebygging av utviklingen, omfanget og komplikasjonene av aterosklerotiske lesjoner, for forebygging av vaskulære komplikasjoner etter vaskulær bypass, vaskulær dilatasjon, vaskulær repermeabilisering og hjertetransplantasjon, eller for behandling av myokard- eller periferiskemi, hjerte insuffisiens og pulmonal arteriell hypertensjon.
NO20010522A 2000-01-31 2001-01-30 Piperidin-4-sulfonamidforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene NO320387B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0001171A FR2804429B1 (fr) 2000-01-31 2000-01-31 Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010522D0 NO20010522D0 (no) 2001-01-30
NO20010522L NO20010522L (no) 2001-08-01
NO320387B1 true NO320387B1 (no) 2005-11-28

Family

ID=8846469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010522A NO320387B1 (no) 2000-01-31 2001-01-30 Piperidin-4-sulfonamidforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6323217B2 (no)
EP (1) EP1122254B1 (no)
JP (1) JP3513493B2 (no)
KR (1) KR100463369B1 (no)
CN (1) CN1298705C (no)
AR (1) AR027335A1 (no)
AT (1) ATE294175T1 (no)
AU (1) AU774808B2 (no)
BR (1) BR0100234A (no)
CA (1) CA2332513C (no)
DE (1) DE60110278T2 (no)
DK (1) DK1122254T3 (no)
EA (1) EA003096B1 (no)
ES (1) ES2241757T3 (no)
FR (1) FR2804429B1 (no)
HK (1) HK1039117B (no)
HU (1) HUP0100489A3 (no)
MX (1) MXPA01000945A (no)
NO (1) NO320387B1 (no)
NZ (1) NZ509636A (no)
PL (1) PL345528A1 (no)
PT (1) PT1122254E (no)
SI (1) SI1122254T1 (no)
ZA (1) ZA200100864B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1535912A1 (en) * 2000-04-28 2005-06-01 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic agonists
US6627645B2 (en) * 2000-04-28 2003-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
JPWO2004046110A1 (ja) * 2002-11-15 2006-03-16 アステラス製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
JP2008507492A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー 殺菌剤としてのｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］ベンズアミド誘導体
EP1787991B2 (en) * 2004-07-28 2020-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US7872136B2 (en) 2005-02-25 2011-01-18 Kowa Co., Ltd. Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
PE20080932A1 (es) * 2006-11-10 2008-07-13 Wyeth Corp Piperidinil 4-arilsulfonamidas n-sustituidas como moduladores de la proteina 1 secretada relacionada con frizzled (sfrp-1)
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
AR080374A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparcion de 2-(ciclohexilmetil)-n-(2-((2s)-1-metilpirrolidin-2-il) etil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- sulfonamida
PL395470A1 (pl) * 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sulfonamidowe pochodne amin alicyklicznych do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4956382A (en) * 1987-02-07 1990-09-11 Pfizer Inc. Sulfonamide anti-arrhythmic agents
US4857301A (en) * 1987-09-25 1989-08-15 Schering Corporation Sulfonamide compounds, compositions and method of use
FR2679906B1 (fr) * 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
AU6971794A (en) * 1993-05-26 1994-12-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Novel compounds
FR2716679B1 (fr) * 1994-02-25 1996-04-05 Adir Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
DE60110278T2 (de) 2006-02-16
CA2332513C (fr) 2005-11-29
PT1122254E (pt) 2005-07-29
FR2804429B1 (fr) 2003-05-09
BR0100234A (pt) 2001-08-28
JP2001233874A (ja) 2001-08-28
EP1122254A2 (fr) 2001-08-08
US6323217B2 (en) 2001-11-27
AR027335A1 (es) 2003-03-26
ZA200100864B (en) 2001-08-08
AU774808B2 (en) 2004-07-08
KR20010078210A (ko) 2001-08-20
JP3513493B2 (ja) 2004-03-31
HU0100489D0 (en) 2001-04-28
NZ509636A (en) 2001-09-28
US20010034352A1 (en) 2001-10-25
PL345528A1 (en) 2001-08-13
DE60110278D1 (de) 2005-06-02
MXPA01000945A (es) 2002-06-04
CA2332513A1 (fr) 2001-07-31
HUP0100489A3 (en) 2002-10-28
CN1298705C (zh) 2007-02-07
KR100463369B1 (ko) 2004-12-23
NO20010522D0 (no) 2001-01-30
EA200100090A2 (ru) 2001-08-27
ES2241757T3 (es) 2005-11-01
NO20010522L (no) 2001-08-01
HK1039117A1 (en) 2002-04-12
HK1039117B (zh) 2007-09-07
EA003096B1 (ru) 2002-12-26
HUP0100489A2 (hu) 2002-05-29
ATE294175T1 (de) 2005-05-15
CN1314345A (zh) 2001-09-26
FR2804429A1 (fr) 2001-08-03
SI1122254T1 (no) 2005-08-31
EP1122254B1 (fr) 2005-04-27
EP1122254A3 (fr) 2001-11-28
AU1674701A (en) 2001-08-02
DK1122254T3 (da) 2005-08-29
EA200100090A3 (ru) 2001-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320387B1 (no) Piperidin-4-sulfonamidforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene
US9624202B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
AU2009298981B2 (en) 8-substituted isoquinoline derivative and use thereof
KR101149954B1 (ko) 술폰아미드 화합물
TWI413522B (zh) 苯并二氮呯化合物及藥學組成物
US9212187B2 (en) Nitrogen-containing compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of atrial fibrillation
KR20070094754A (ko) 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체
JP5669481B2 (ja) 医薬組成物
CA3236708A1 (en) Compounds as glp-1r agonists
JP2006052181A (ja) 新規なキノリン誘導体