ES2241757T3 - Derivados 4-sulfonamida piperidina, su proceso de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados 4-sulfonamida piperidina, su proceso de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2241757T3
ES2241757T3 ES01400225T ES01400225T ES2241757T3 ES 2241757 T3 ES2241757 T3 ES 2241757T3 ES 01400225 T ES01400225 T ES 01400225T ES 01400225 T ES01400225 T ES 01400225T ES 2241757 T3 ES2241757 T3 ES 2241757T3
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Jean-Paul Vilaine
Nicole Villeneuve
Catherine Thollon
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): donde: R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, R2a, R2b, idénticos o diferentes e independientemente uno de otro, representan cada uno un grupo elegido entre átomos de hidrógeno, de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado.

Description

Derivados 4-sulfonamida piperidina, su proceso de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados 4-sulfonamida piperidina, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades o condiciones patológicas donde se sabe que existe una disfunción endotelial como mecanismo patógeno y/o agravante. Estas patologías son: aterosclerosis, la existencia de factores de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardiaca y diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar. Dichos compuestos son igualmente útiles para el tratamiento de pacientes a quienes se ha practicado un trasplante cardíaco o una repermeabilización vascular tal como un by-pass, trombolisis o dilatación arterial con o sin stent.
El principal mecanismo de la disfunción endotelial observada en las enfermedades y condiciones patológicas anteriormente citadas es una disminución de la disponibilidad vascular de monóxido de nitrógeno (NO) y esto explica su papel patógeno (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary. Art. Dis. 1999, 10, 277; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 295).
En efecto, en estas condiciones patológicas, la disfunción endotelial puede proceder de dos mecanismos principales: 1) insuficiencia en la producción de NO ligada a la inhibición de la NO-sintasa endotelial debido a inhibidores endógenos tales como ADMA (dimetilarginina asimétrica), cuya concentración plasmática aumenta en aquellos pacientes con factores de riesgo cardiovascular (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 542; Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068); 2) inactivación de NO debida al anión superóxido (O_{2}^{-}), cuya producción aumenta en condiciones patológicas (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 562; Eur.J Biochem. 1997, 245, 541; J.Clin. Invest., 1993, 91, 2546).
En condiciones normales, el NO tiene efectos importantes, tales como: 1) regulación de la vasomotricidad arterial debido a su efecto vasodilatador (N Engl. J Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 288, 373); 2) limitación de la adhesión y agregación plaquetaria (Trends Pharmacol. Sci., 1991, 12, 87); 3) control de la adhesión de leucocitos y de monocitos a las células endoteliales (Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1991, 88, 4651); 4) inhibición de la proliferación de células vasculares musculares lisas (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580, Circulation, 1993, 87 V51).
Esto explica que la deficiencia en NO a nivel de la pared arterial favorezca fenómenos patológicos tales como vasoconstricción, trombosis, acumulación lipídica y proliferación de células vasculares musculares lisas.
Experimentos in vitro han permitido demostrar que los compuestos de la presente invención permiten limitar la disfunción endotelial y la disminución de disponibilidad vascular de NO inducidas mediante pruebas que implican los dos mecanismos fisiopatológicos anteriormente citados: inhibición de NO-sintasa endotelial y estrés oxidativo por producción de O_{2}^{-}.
De este modo, gracias a su actividad farmacológica específica, capaz de limitar el desarrollo de la disfunción endotelial, los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, son útiles para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de las lesiones aterosclerosas, principalmente en pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial), para tratar las diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia cardiaca, las diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar. Estos compuestos se utilizan igualmente para prevenir complicaciones vasculares (espasmos, trombosis, restenosis, aterosclerosis acelerada) en pacientes sometidos a un by-pass, a una dilatación vascular con o sin stent u a otras formas de repermeabilización vascular, así como a un trasplante cardiaco.
En la literatura se encuentran descritos compuestos de estructura muy similar. En particular, este es el caso de la solicitud de patente WO 94/13659, que reivindica especialmente derivados benzofuranilpiperidina, inhibidores de 5-HT_{1A}. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos psíquicos y neurológicos. Se diferencian claramente de los compuestos de la presente invención, tanto por su estructura química y especialmente por la ausencia de la función sulfonamida, como por sus propiedades farmacológicas.
La patente EP 0 526 342 describe nuevas (isoquinolein-5-il)sulfonamidas y reivindica dichos compuestos por su utilidad en el tratamiento y prevención de las enfermedades causadas por fenómenos de sufrimiento tisular.
Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
1
donde:
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{2a}, R_{2b}, idénticos o diferentes e independientemente uno de otro, representan cada uno un grupo elegido entre átomos de hidrógeno, de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
X
representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno,
V
representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada que comprende eventualmente una o varias insaturaciones y que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos hidroxilo y alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
U
representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
W
representa un grupo elegido entre arilo y heteroarilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, piridinilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, aminocarbonilo (estando la parte amino eventualmente sustituida con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilcarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y trihaloalquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
por grupo arilo se entiende un grupo elegido entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,
-
por grupo heteroarilo se entiende un sistema monocíclico aromático o bicíclico, de 5 a 12 eslabones, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde uno de los ciclos, en caso de un sistema bicíclico, posee un carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado.
Entre los grupos heteroarilo, se pueden citar a título indicativo y no limitativo, los grupos piridinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidroisoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurazanilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, 2,1,3-benzoxodiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, tieno[2,3-c]piridinilo o furo[2,3-c]piridinilo.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina o tert-butilamina.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutámico, fumárico, tártarico, dibenzoiltártarico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico o metanosulfónico, canfórico.
El sustituyente X preferente según la invención es el átomo de oxígeno.
Los sustituyentes R_{1} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo metilo.
Según una variante ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I/A):
2
en la cual W, U, V, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I).
De un modo ventajoso, el sustituyente W preferente según la invención es el grupo isoquinolin-5-ilo. Según otra variante de la invención, el sustituyente W preferente es el grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo eventualmente sustituido en posición 2 con un grupo de fórmula -C(O)-A donde A representa un grupo elegido entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino (eventualmente sustituido, de forma idéntica o diferente, con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados), alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trifluorometilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y trifluorometilsulfonilo.
De un modo particularmente ventajoso, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I/A) tal como se ha definido anteriormente en la cual U, V, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I) y W representa un grupo isoquinolin-5-ilo.
Según otra variante particularmente ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I/A) tal se ha definido anteriormente en la cual U, V, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I) y W representa un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo eventualmente sustituido en posición 2 con un grupo de fórmula -C(O)A donde A es como se ha definido anteriormente.
Los compuestos preferentes de la invención son:
- N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}(isoquinolin-5-il)sulfonamida,
- 5-{[({(1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincar-
boxilato de etilo,
- N-({2-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}etil)-5-isoquinolinsulfonamida,
- N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, y
- 5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinacarboxilato de isopropilo.
Los isómeros así como los hidratos, los solvatos y las sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes son parte integrante de la invención.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
3
donde X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I), V_{1} representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada que comprende eventualmente una o varias insaturaciones, R_{5} representa un átomo de hidrógeno, de cloro, un grupo hidroxilo o alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
compuestos de fórmula (II) que se hacen reaccionar:
- bien con un compuesto de fórmula (III/A):
4
para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
5
en la cual R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) en los cuales se desprotege la función cetal según técnicas clásicas de síntesis orgánica, y que se hacen reaccionar a continuación, en condiciones de aminación reductora, con un compuesto de fórmula (V)
(V)R'_{1} - NH_{2}
en la cual R'_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir a los compuestos de fórmula (VI/A):
6
en la cual R'_{1}, R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} tienen los mismos significados que anteriormente,
- bien con un compuesto de fórmula (III/B):
7
en la cual Boc representa un grupo t-butiloxicarbonilo,
para conducir a los compuestos de fórmula (VII):
8
en la cual Boc, R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (VII) en los cuales se desprotege la función amino terminal para conducir a los compuestos de fórmula (VI/B):
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la cual R_{2a}, R_{2b}, V_{1} y X son como están definidos anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (VI/A) y (VI/B) forman los compuestos de fórmula (VI):
10
en la cual R_{1} es como está definido en la fórmula (I) y R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (VI) que se tratan con uno de los agentes reductores habitualmente utilizados en síntesis orgánica para reducir las funciones amidas, para conducir a los compuestos de fórmula (VIII):
11
en la cual R_{1}, V_{1}, X, R_{2a}, R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (VIII) que se ponen en presencia de un compuesto de fórmula (IX):
(IX)W - SO_{2}Cl
en la cual W tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
12
en la cual W, R_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
- bien con un compuesto de fórmula (III/C):
13
en la cual U_{1} representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 5 carbonos lineal o ramificada,
para conducir a los compuestos de fórmula (X):
14
en la cual U_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se tratan con amoníaco o con un derivado de fórmula (V) tal como se ha definido anteriormente en presencia de un agente de acoplamiento como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o 1,1,1,3,3,3,-hexametildisilazano, para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
15
en la cual R_{1} es como está definido en la fórmula (I), U_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (XI) que se reducen en condiciones clásicas de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (XII):
16
en la cual U_{2} representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, R_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (XII) que reaccionan con un compuesto de fórmula (IX), tal y como se describió anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
17
en la cual W, R_{1}, U_{2}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
- o compuestos de fórmula (II) en los que se reduce el grupo carbonilo terminal sustituido con un grupo R'_{5} que se define según R_{5} tal y como está definido anteriormente exceptuando el átomo de cloro, y donde a continuación se sustituye el grupo hidroxilo obtenido por un átomo de halógeno tal como Cl, Br o I mediante técnicas usuales de química orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (II/B):
18
en la cual X y V son como están definidos en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
compuesto de fórmula (II/B) al que se adiciona un compuesto de fórmula (III/D):
19
en la cual U_{2} es como se ha definido anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (XIII):
20
en la cual U_{2}, V, X, R_{2a} y R_{2b} tienen los mismos significados que anteriormente,
compuestos de fórmula (XIII) que se tratan bien con un agente reductor, bien con una base fuerte alcalina, para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
21
en la cual R_{1a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, U_{2}, V, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (XIV) que se ponen en presencia de un compuesto de fórmula (IX) para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
22
en la cual W, R_{1a}, U_{2}, V, X, R_{2a} y R_{2b} tienen los mismos significados que anteriormente,
- o compuesto de fórmula (II), en el caso particular en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno y V_{1} toma el valor de V'_{1} representando una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada, que se trata con yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de hidruro sódico en dimetilsulfóxido, para conducir a los compuestos de fórmula (II/C):
23
en la cual R_{2a}, R_{2b}, X y V'_{1} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (II/c) que reaccionan con uno cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A), (III/B) o (III/C), estando entonces los intermedios obtenidos desprotegidos y funcionalizados según los métodos respectivos descritos anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
24
en la cual R_{1}, U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente y V'_{1} toma el significado descrito anteriormente,
- o compuesto de fórmula (II), en el caso particular en el que representa un compuesto de fórmula (II/D):
25
en la cual R_{2a}, R_{2b} y X son como están definidos en la fórmula (I),
que se hace reaccionar con cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A), (III/B) o (III/C), estando entonces los intermedios obtenidos desprotegidos y funcionalizados según los métodos respectivos descritos anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
26
en la cual R_{1}, U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (XVI) que se reducen de forma clásica para conducir a los compuestos de fórmula (XVII):
27
formando el conjunto de los compuestos de fórmulas (XV) y (XVII) los compuestos de fórmula (XVIII):
28
en la cual R_{1}, U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente y V'_{1a} representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada,
compuestos de fórmula (XVIII) donde se sustituye, si así se desea, la función hidroxilo por un átomo de halógeno, según condiciones clásicas de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (XIX):
29
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R_{1}, U, V'_{1a}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (XVIII) y (XIX) reacciona con un compuesto de fórmula (IX) tal y como se describió anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
30
en la cual W, R_{1}, U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I), V'_{1a} es como se ha definido anteriormente y R_{6} representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno,
compuestos de fórmula (I/d), en el caso particular de que R_{6} represente un grupo hidroxilo, que se someten a la acción de un agente alquilante en condiciones clásicas de química orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
31
en la cual W, R_{1}, U, V'_{1a}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente y R_{7} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/e) forman el conjunto de los compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; que pueden ser, si así se desea, separados en sus diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación; en los cuales se modulan los sustituyentes R_{2a}, R_{2b} y los del grupo W según métodos clásicos de síntesis orgánica en el campo de la química aromática; en los cuales se reduce, si así se desea, el grupo W, en el caso de que éste sea un sistema bicíclico, para conducir a grupos W bicíclicos donde uno de los ciclos está parcialmente hidrogenado, pudiendo ser sustituido a continuación, según condiciones clásicas de química orgánica; y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, y que pueden existir eventualmente bajo la forma de hidratos o solvatos.
Los compuestos de fórmulas (II), (III/A), (III/B), (III/C), (III/D), (V) y (IX) son o bien compuestos comerciales o bien se obtienen según métodos conocidos y clásicos de síntesis orgánica.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades o de las condiciones patológicas en las cuales se detecta una disfunción endotelial. Por tanto, debido a su actividad farmacológica específica, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de las lesiones aterosclerosas, en el tratamiento de la isquemia miocárdica o periférica, de la insuficiencia cardiaca, de la hipertensión arterial pulmonar, para la prevención de las complicaciones vasculares después de un by-pass vascular, de una dilatación vascular, de una repermeabilización vascular y de un transplante cardiaco.
La presente invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, sus hidratos, sus solvatos, sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se citarán más particularmente aquellas que convienen a la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perilingual, ocular o respiratoria, y principalmente los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, perlas, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparados inyectables o bebibles, aerosoles o gotas oculares o nasales.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la severidad de la afección, y la toma de tratamientos eventuales asociados; y oscila entre 1 mg a 200 mg en una o varias tomas diarias.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo. Los productos de partida utilizados son bien productos conocidos o bien se preparan según métodos operacionales conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se han determinado mediante las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear o espectrometría de masa).
Los puntos de fusión se han determinado bien con platina caliente de Kofler (K.), o bien con platina caliente bajo microscopio (M.K.). Cuando el compuesto existe como una sal, el punto de fusión dado corresponde al del producto salificado.
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Preparación 1
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metilamina
Fase A
1-(benzofuran-3-ilacetil)-4-piperidincarboxilato de etilo
A 23,9 g de ácido benzofuran-3-ilacético en 250 ml de diclorometano se añaden por partes 22 g de carbonildiimidazol. Cuando termina el desprendimiento de gas, la reacción se agita durante 1 hora y se añaden a continuación 21 ml de piperidin-4-ilcarboxilato de etilo gota a gota. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, se lava el medio de reacción con hidróxido sódico 1N y a continuación con ácido clorhídrico 1N. Después de decantación y secado, su concentración a baja presión permite aislar el producto esperado.
Fase B
Ácido 1-(benzofuran-3-ilacetil)-4-piperidincarboxílico
A una solución de 42,1 g del producto obtenido en la Fase A en 200 ml de etanol, se añaden 200 ml de hidróxido sódico 1N. Después de 8 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora el etanol, se lava el medio con éter, y la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1N. Después de extracción con diclorometano, de decantación y de secado, su concentración a baja presión permite aislar el producto esperado.
Fase C
1-(benzofuran-3-ilacetil)-N-metil-4-piperidincarboxamida
A 33 g del producto obtenido en la Fase B en 350 ml de diclorometano se añaden por partes 19 g de carbonildiimidazol. Cuando termina el desprendimiento de gas, se agita el medio de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se hace circular una corriente de metilamina. Después de 12 horas de agitación, el medio se diluye con agua, se decanta, se lava con hidróxido sódico 1N y a continuación con ácido clorhídrico 1N; se decanta, se seca y se evapora permitiendo de este modo aislar el producto esperado.
Fase D
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metilamina
A una solución de 28,7 g del producto obtenido en la Fase C en 1,5 l de tetrahidrofurano llevado a 60ºC, se añaden por partes 7,6 g de hidruro de litio y aluminio. Después de 18 horas a reflujo, el medio de reacción se hidroliza añadiendo 5,24 ml de agua, 4,2 ml de hidróxido sódico al 20% y 19,2 ml de agua. Después de filtrado, secado y concentración a baja presión, se aísla el producto esperado. Su clorhidrato recristaliza en metanol.
Punto de fusión (M.K.): 270-280ºC (descomposición)
Preparación 2
N-({1-[2-(benzofuran-2-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metilamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 1, utilizando como sustrato en la Fase A ácido benzofuran-2-ilacético.
Preparación 3
{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metilamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando en la Fase C una corriente de amoníaco en lugar de una corriente de metilamina.
Preparación 4
N-({1-[2-(1-H-inden-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metilamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando como sustrato en la Fase A ácido 1H-inden-3-ilacético.
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Preparación 5
N-({1-[(2E)-3-(benzofuran-2-il)-2-propenil]-4-piperidinil}metil)-N-metilamina
Fase A
Ácido 3-(benzofuran-2-il)acrílico
Una mezcla compuesta de 20 g de benzofuran-2-ilcarbaldehído, 14,25 g de ácido malónico en 13,8 ml de piridina se lleva a 100ºC hasta que termine el desprendimiento de gas. Después de enfriar, el producto esperado precipita con ácido clorhídrico 1N. Después de filtrado, lavado con ácido clorhídrico y a continuación con agua, se seca y se aísla el producto esperado.
Fase B
1-[(2E)-3-(benzofuran-2-il)-2-propenoil]-4-piperidincarboxilato de etilo
25 g de cloruro de ácido del producto obtenido en la Fase A (obtenido por acción de cloruro de tionilo) se añaden lentamente y a temperatura ambiente a una solución de 19 g de piperidin-4-ilcarboxilato de etilo, 9,75 ml de piridina en 250 ml de acetonitrilo. Después de una hora de agitación, el medio de reacción se concentra, se recoge con acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico 1N y con hidróxido sódico 0,1N, se seca y se filtra. Su concentración a baja presión permite aislar el producto esperado.
Fase C
N-({1-[(2E)-3-(benzofuran-2-il)-2-propenil]-4-piperidinil}metil)-N-metilamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 1, Fases B a D, utilizando como sustrato en la Fase B el producto aislado en la Fase B anterior.
Preparación 6
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-N-metil-4-piperidinamina
Fase A
8-(benzofuran-3-ilacetil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
El producto se obtiene según la Fase A de la Preparación 1 utilizando como reactivo 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano.
Fase B
1-(benzofuran-3-ilacetil)piperidin-4-ona
A una solución de 5 g del producto obtenido en la Fase A en 200 ml de acetona se añaden 50 ml de ácido clorhídrico 1N. Después de 1h 30min de agitación a temperatura ambiente, se añaden nuevamente 50 ml de ácido clorhídrico 1N y se calienta el medio durante 2 horas a 50ºC. Después de enfriamiento, se neutraliza el medio de reacción añadiendo 100 ml de una disolución al 10% de bicarbonato de sodio; a continuación se concentra, se recoge con diclorometano, se lava con agua, se decanta y se seca. Su concentración a baja presión permite aislar el producto espera-
do.
Fase C
1-(benzofuran-3-ilacetil)-N-metil-4-piperidinamina
A una solución de 13,7 g del producto obtenido en la Fase B en 130 ml de isopropanol se añade, gota a gota, una solución de metilamina al 33% en etanol. Después de 2 horas a 10ºC, se añaden 3,5 g de hidróxido sódico y se mantiene la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se enfría entonces la reacción a 10ºC y se añaden 2,8 g de borohidruro de sodio. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra, se recoge con agua y con diclorometano, se decanta, se seca y se evapora. Una cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 95/5/0,5) permite aislar el producto esperado.
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Fase D
1-[2-(benzofuran-3-il)-etil]-N-metil-4-piperidinamina
Se añaden 7,2 g del producto obtenido en la Fase C a una suspensión de 2 g de LiAlH_{4} en 210 ml de tetrahidrofurano. Después de 48 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza con 1,4 ml de agua, 1,1 ml de hidróxido sódico al 20% y 5 ml de agua. Después de filtración y concentración, una cromatografía en gel de sílice permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): <50ºC
Preparación 7
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinamina
Fase A
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinilcarbamato de tert-butilo
A una solución de 33 g de 2-(benzofuran-3-il)acetaldehído, 41,3 g de 4-piperidinilcarbamato de tert-butilo en 1,4 l de diclorometano se añaden sucesivamente 13 ml de ácido acético y 61 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, se añade una disolución de hidróxido sódico al 20%. Tras 10 minutos, el medio de reacción se decanta y la fase orgánica se lava, se seca y se concentra. Una cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 30/70) permite aislar el producto esperado.
Fase B
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinamina
A una solución de 21 g del producto obtenido en la Fase A en 786 ml de etanol se añaden 235 ml de una disolución 2,9N de etanol clorhídrico. Después de 3 horas a 70ºC y 16 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra a baja presión. El residuo se recoge con 150 ml de agua. El producto esperado precipita por adición de hidróxido sódico al 20%.
Punto de fusión (K.): 64-66ºC
Preparación 8
1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinamina
Fase A
1-(1H-inden-3-ilacetil)piperidin-4-ona
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 6, Fases A a B, utilizando como sustrato en la Fase A ácido 1H-inden-3-ilacético.
Fase B
Oxima de 1-(1H-inden-3-ilacetil)-4-piperidinona
Una mezcla compuesta por 11,5 g del producto obtenido en la Fase A, 12,5 g de clorhidrato de hidroxilamina, 13,3 g de acetato de sodio y 100 ml de etanol se lleva a reflujo durante 1 hora. A continuación se filtra el medio de reacción, se concentra y se recoge con agua, se extrae con diclorometano. Se seca entonces la fase orgánica y se evapora, lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 190-192ºC
Fase C
1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinamina
En una suspensión de 4 g de hidruro de litio y aluminio en 12 ml de tetrahidrofurano se añade, a temperatura ambiente, una solución de 6,8 g del producto obtenido en la Fase B en 123 ml de tetrahidrofurano. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, se hidroliza con 2,8 ml de agua, 2,2 ml de hidróxido sódico al 20% y 10,1 ml de agua; a continuación se filtra el medio de reacción y se concentra a baja presión lo que permite aislar el producto esperado.
Preparación 9
1-[2-(5-metoxi-1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 8 utilizando como sustrato en la Fase A ácido (5-metoxi-1H-inden-3-il)acético.
Preparación 10
1-[2-(6-fluoro-1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 8 utilizando como sustrato en la Fase A ácido (6-fluoro-1H-inden-3-il)acético.
Preparación 11
1-[3-(benzofuran-2-il)propil]-N-metil-4-piperidinamina
Fase A
8-[3-(benzofuran-2-il)propil]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
Una solución de 5 g de 3-(benzofuran-2-il)-1-bromopropano, 3 g de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano, 5,8 g de carbonato de potasio en 200 ml de acetona se pone a reflujo durante 24 horas, y a continuación se evapora en seco. El residuo se recoge con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora para conducir al producto esperado.
Fase B
1-[3-(benzofuran-2-il)propil]-4-piperidinona
Una solución de 6 g del producto de la Fase A, 60 ml de ácido sulfúrico al 10% y 30 ml de tetrahidrofurano se lleva a 50ºC durante 12 horas, y a continuación se evapora. El residuo se recoge con éter, se basifica con hidróxido sódico al 20%, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora, lo que permite aislar el producto esperado.
Fase C
1-[3-(benzofuran-2-il)propil]-N-metil-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Fase C de la Preparación 6 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase B anterior.
Preparación 12
1-[3-(benzofuran-3-il)propil]-4-piperidinamina
El producto se obtiene en cuatro fases utilizando, en la primera fase, el procedimiento de la Fase A Preparación 11 y utilizando como sustrato 3-(benzofuran-3-il)-1-bromopropano; luego el procedimiento de la Fase B de la Preparación 6; y a continuación el procedimiento de las Fases C y D de la Preparación 8.
Preparación 13
1-[(4-metoxibenzofuran-3-il)metil]-4-piperidinamina
Fase A
1-(4-metoxibenzofuran-3-carbonil)-4-piperidinilcarbamato de tert-butilo
A una solución de 4,3 ml de diisopropiletilamina y 2,75 g de N-(4-piperidinil)carbamato de tert-butilo en 43 ml de diclorometano se añade, a 0ºC, una solución de 2,9 g de cloruro del ácido 4-metoxibenzofuran-3-ilcarboxílico en 4 ml de diclorometano. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se lava con agua, se decanta, se seca y a continuación se evapora, lo que permite aislar el producto esperado.
Fase B
1-(4-metoxibenzofuran-3-carbonil)-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Fase B de la Preparación 7 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase A anterior.
Fase C
1-[(4-metoxibenzofuran-3-il)metil]-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Fase D de la Preparación 8 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase B anterior.
Preparación 14
1-[(benzofuran-3-il)metil]-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 13, Fases A a C, utilizando como sustrato en la Fase A cloruro del ácido benzofuran-3-ilcarboxílico.
Preparación 15
1-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 13, Fases A a C, utilizando como sustrato en la Fase A ácido (6-metoxibenzofuran-3-il)acético.
Preparación 16
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-[(metilamino)metil]-4-piperidinol
Fase A
N-(1-bencil-4-hidroxi-4-piperidinil)metilcarbamato de etilo
A una solución de 30 g de 1-bencil-4-aminometilpiperidin-4-ol, 13,8 g de trietilamina en 250 ml de diclorometano se añade, a 0ºC, una solución de 14,75 g de cloroformiato de etilo en 125 ml de diclorometano. Después de 10 minutos de contacto, se lava el medio de reacción con hidróxido sódico 0,1 N y se seca en MgSO_{4}. Su concentración a baja presión permite aislar el producto esperado.
Fase B
N-(4-hidroxi-4-piperidinil)metilcarbamato de etilo
Una solución de 47,7 g del producto obtenido en la Fase A, 51, 4 g de formiato de amonio, 9,5 g de Paladio sobre carbono al 10% y 1.600 ml de metanol se lleva a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento y filtrado, su concentración a baja presión permite aislar el producto esperado.
Fase C
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)carbamato de etilo
Una mezcla compuesta por 15 g de 2-(benzofuran-3-il)-1-bromoetano, 13,5 g del producto obtenido en la Fase B, 73,5 g de carbamato de potasio, 21,5 g de bromuro de tetrabutilamonio y 150 ml de acetonitrilo se agita vigorosamente durante 4 días a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se concentra, se recoge con acetato de etilo, se lava con agua, se seca en MgSO_{4} y se evapora. Una cromatografía en gel de sílice del residuo (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH: 95/5/0,5) permite aislar el producto esperado.
Fase D
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-[(metilamino)metil]-4-piperidinol
En una suspensión de 3,63 g de hidruro de litio y aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano se añade, a una temperatura del medio de reacción de 20ºC, una solución de 13,4 g del producto obtenido en la Fase C en 130 ml de tetrahidrofurano. Después de 9 horas a reflujo y 12 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza, se filtra y se concentra a baja presión, lo que permite aislar el producto esperado.
Preparación 17
4-(aminometil)-1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinol
Una solución compuesta por 2 g del producto obtenido en la Fase C de la Preparación 16, 0,65 g de hidróxido potásico, 23 ml de etanol y 17 ml de agua se coloca a reflujo. Después de 24 horas, se añaden 0,65 g de hidróxido potásico y el reflujo se mantiene durante 3 días. El medio de reacción se concentra entonces, se diluye a continuación con diclorometano, se lava con agua, se neutraliza, se seca y se concentra a baja presión, lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 78ºC
Preparación 18
1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-[(metilamino)metil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 16, Fases A a D utilizando en la Fase C 2-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-bromoetano.
Preparación 19
4-(aminometil)-1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato N-{1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinilmetil}carbamato de etilo que se prepara como el producto de la Fase C de la Preparación 16 partiendo de 2-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-bromoetano.
Preparación 20
1-[2-(7-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-[(metilamino)metil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 16, Fases A a D utilizando en la Fase C 2-(7-metoxibenzofuran-3-il)-1-bromoetano.
Preparación 21
4-(aminometil)-1-[2-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato N-({1-[2-(5-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)carbamato de etilo, que se prepara según el procedimiento de la Preparación 16 Fases A a C utilizando en la Fase C 2-(5-metiloxibenzofuran-3-il)-1-bromoetano.
Preparación 22
4-(aminometil)-1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato N-({1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil) carbamato de etilo, que se prepara según el procedimiento de la Preparación 16 Fases A a C utilizando en la Fase C 2-(1H-inden-3-il)-1-bromoetano.
Preparación 23
1-[2-(5-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-[(metilamino)metil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 16, Fases A a D, utilizando como sustrato en la Fase C 2-(5-metoxibenzofuran-3-il)-1-bromoetano.
Preparación 24
4-(aminometil)-1-[2-(7-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase C de la Preparación 20.
Preparación 25
1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-[(metilamino)metil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 16, Fases A a D, utilizando como sustrato en la Fase C 2-(1H-inden-3-il)-1-bromoetano.
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Preparación 26
4-(2-aminoetil)-1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 16, Fases A a D, utilizando como sustrato en la Fase A 4-(2-aminoetil)-1-bencil-4-piperidinol, y a continuación se aplica al producto el procedimiento de la Preparación 17.
Preparación 27
1-[2-(5-hidroxibenzofuran-3-il)etil]-4-[(metilamino)metil]-4-piperidinol
A una solución de 3,23 mmol del producto de la Preparación 23 en 14,3 ml de cloroformo se añaden, a una temperatura de -5ºC a -10ºC, 6,46 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de 12 horas de reacción a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza y se basifica con bicarbonato de sodio en polvo. Después de extracción y purificación, se aísla el producto esperado.
Preparación 28
2-(4-amino-1-piperidinil)-1-(benzofuran-3-il)etanol
Fase A
1-[2-(benzofuran-3-il)-2-oxoetil]-4-piperidinilcarbamato de tert-butilo
A una suspensión de 8,4 g de N-(piperid-4-il)carbamato de tert-butilo, 17,3 g de carbonato de potasio y 80 ml de acetonitrilo se añaden 10 g de 1-(benzofuran-3-il)-2-bromoetanona. Después de 1 hora 45 min de reacción a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca en MgSO_{4} y se concentra a baja presión, lo que permite aislar el producto esperado.
Fase B
1-[2-(benzofuran-3-il)-2-hidroxietil]-4-piperidinilcarbamato de tert-butilo
A una solución de 7,7 g del producto obtenido en la Fase A en 100 ml de etanol se añaden, por partes, 1,2 g de borohidruro de sodio. Después de 1 hora de reacción, la solución se evapora, se recoge con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) permite aislar el producto esperado.
Fase C
2-(4-amino-1-piperidinil)-1-(benzofuran-3-il)etanol
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 7 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase B anterior.
Preparación 29
1-(4-amino-1-piperidinil)-3-(benzofuran-3-il)-2-propanol
Fase A
1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinilcarbamato de tert-butilo
Una solución de 2,9 g de 3-(2-oxiranilmetil)benzofurano, 4 g de 4-piperidinilcarbamato de tert-butilo y 35 ml de isopropanol se lleva a 80ºC durante 5 horas. Después de evaporación en seco, una cromatografía en gel de sílice permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (K.): 118º-120ºC
Fase B
1-(4-amino-1-piperidinil)-3-(benzofuran-3-il)-2-propanol
El producto se obtiene según la Fase B de la Preparación 7 utilizando como sustrato el producto de la Fase A anterior.
\newpage
Preparación 30
1-[3-(benzofuran-3-il)-2-fluoropropil]-4-piperidinamina
Fase A
1-[3-(benzofuran-3-il)-2-fluoropropil]-4-piperidinilcarbamato de tert-butilo
A una solución de 2 g del producto obtenido en la Fase A de la Preparación 29 en 25 ml de diclorometano se añade, bajo argón y a 0ºC, gota a gota, una solución de 0,85 ml de trifluoruro de dietilaminosulfuro en 10 ml de diclorometano. Después de 2 horas de reacción a 0ºC, 1 hora a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza a 0ºC con una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10%. Después de decantación, secado y evaporación, una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión: 118º-120ºC
Fase B
1-[3-(benzofuran-3-il)-2-fluoropropil]-4-piperidinamina
Una corriente de ácido clorhídrico gas se hace a circular a través de una solución de 3,64 g del producto obtenido en la Fase A en 70 ml de etanol. Después de 2 horas de agitación a 50ºC, el medio de reacción se concentra a baja presión. El residuo se recoge con agua e hidróxido sódico al 20%, se extrae con diclorometano, se seca y se evapora, lo que permite aislar el producto esperado.
Preparación 31
1-[2-(benzofuran-3-il)-1-fluorometil)etil]-4-piperidinamina
El producto se obtiene según el procedimiento de la Fase B de la Preparación 30 utilizando como sustrato el primer producto aislado durante la cromatografía en gel de sílice realizada en la Fase A de la Preparación 30.
Preparación 32
Cloruro de 7-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-sulfonilo
Fase A
(2-metoxi-3-nitro-4-piridinil)acetonitrilo
A una solución de 40 g de 2-metoxi-3-nitropiridina y 48,8 g de 4-clorofenoxiacetonitrilo en 350 ml de dimetilformamida se añade, a una temperatura inferior a -15ºC y en 45 minutos, una solución enfriada a -30ºC de 68,8 g de tert-butilato de potasio en 250 ml de dimetilformamida. Después de 1 h 30 min de reacción a una temperatura comprendida entre -20 y -10ºC, el medio de reacción se vierte en 2 l de ácido clorhídrico 1N y se agita la solución durante 30 minutos a -10ºC. El precipitado obtenido se filtra, se seca y se recristaliza en etanol anhidro, lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (K.): 110º-114ºC
Fase B
7-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una solución de 30,8 g del producto obtenido en la Fase A en 600 ml de etanol anhidro y 150 ml de ácido acético se añaden 3,1 g de Pd/C al 10%. El medio se hidrogena a temperatura ambiente, a 4 bar, durante 6 horas, se filtra y se concentra a baja presión. El residuo se recoge con 50 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se diluye con acetato de etilo, se lleva a pH 8 por adición de bicarbonato de sodio, se decanta, se lava con agua, se seca y se concentra a baja presión, lo que permite obtener el producto esperado.
Punto de fusión (K.): 129º-132ºC
Fase C
3-bromo-7-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una solución de 16,5 g de producto obtenido en la Fase B en 340 ml de etanol anhidro se añaden, en 5 minutos, 19,7 g de N-bromosuccinimida. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra el medio de reacción en vacío, se recoge con agua y éter, se lava, se seca y se concentra. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ciclohexano: 80/20 a 100/0) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (K.): 130º-134ºC
Fase D
3-bromo-1-(tert-butildimetil)silil-7-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una solución enfriada a -76ºC de 7,5 g del producto obtenido en la Fase C en 200 ml de tetrahidrofurano se añaden 22,7 ml de una solución 1,6 M de n-butilitio en tetrahidrofurano. Después de 20 minutos de agitación a esta temperatura, se añaden 5,5 g de cloruro de tert-butildimetilsililo en 50 ml de tetrahidrofurano y la agitación se mantiene durante 3 horas a -76ºC. Después de volver a temperatura ambiente se añaden 15 ml de agua, 200 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio y 600 ml de éter. La solución se decanta, se seca y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano: 100 %) permite aislar el producto esperado.
Fase E
Cloruro de 7-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-sulfonilo
A una solución enfriada a -80ºC de 3 g del producto obtenido en la Fase D en 80 ml de éter se añaden 11 ml de t-butillitio. Después de 30 minutos de agitación a dicha temperatura se hace pasar una corriente de dióxido de azufre en el medio de reacción durante 10 minutos y se añaden 2,3 g de N-clorosuccinimida en 40 ml de tetrahidrofurano; la reacción se vuelve a llevar a temperatura ambiente. Después de concentración a baja presión y purificación del residuo, se aísla el producto esperado.
Preparación 33
Cloruro de 4-bromo-5-isoquinolinsulfonilo
Fase 1
4-bromo-5-nitroisoquinolina
Se añaden 11 g de 4-bromoisoquinolina en 45 ml de ácido sulfúrico, y, gota a gota, una solución de 9,1 g de nitrato de potasio en 45 ml de ácido sulfúrico, enfriando al mismo tiempo en baño de hielo. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h 30 min antes de verterlo sobre hielo. Después de basificación de la solución resultante con amoníaco, se filtran los cristales, se lavan y se secan para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (K): 176º-178ºC
Fase 2
5-amino-4-bromoisoquinolina
100 ml de ácido clorhídrico concentrado se añaden a una suspensión de 16 g del compuesto obtenido en la Fase 1 en 55 ml de etanol. Se enfría la mezcla con hielo, se agita mientras se introduce una solución de 62,6 g de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O en 100 ml de etanol, y después durante 3 horas más. Después de evaporar el disolvente, se diluye el residuo con 140 ml de agua helada y se basifica con hidróxido sódico 2 N. La fase acuosa resultante se extrae 3 veces con 350 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secan en MgSO_{4} y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2) para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (K): 151º-153ºC
Fase 3
Cloruro de 4-bromo-5-isoquinolinsulfonilo
A una suspensión de 5,4 g del producto obtenido en la Fase 2 en 66 ml de ácido clorhídrico concentrado, se añade, gota a gota a -5ºC, una disolución de 3,45 g de nitrito de sodio en 14 ml de agua y la solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente (solución A). Por separado se prepara una disolución acuosa (8,5 ml) de 1,95 g de CuCl_{2}\cdot2H_{2}O que se introduce en 42 ml de una solución de ácido acético saturada en anhídrido sulfuroso.
La solución resultante se vierte gota a gota en la solución A y el medio de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente antes de bajar la temperatura con un baño maría a 30ºC durante 30 minutos. Después de extracción con cloroformo, decantación y lavado con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y el tratamiento habitual, se aísla el producto esperado.
Punto de fusión (K): 84º-86ºC
Preparación 34
Cloruro de 4-fluoro-5-isoquinolinsulfonilo
El producto se obtiene según el procedimiento de la Preparación 33, Fases 1 a 3, utilizando en la Fase 1 de esta preparación 4-fluoroisoquinolina, cuya preparación se describe en J. Am. Chem. Soc., 1951, pp. 687-688, en lugar de 4-bromoisoquinolina.
Punto de fusión (K): 88º-89ºC
Ejemplo 1
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida y su diclorhidrato
A una solución enfriada a 0ºC de 5,26 g del producto de la Preparación 1, 5,5 g de diisopropiletilamina en 750 ml de diclorometano, se añaden por fracciones 5,1 g de clorhidrato de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo. Después de 6 horas de reacción a temperatura ambiente, el medio se concentra a baja presión, se recoge con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permite aislar el producto esperado, que se transforma en su diclorhidrato con una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión: 237º-239ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 57,77 5,79 7,99 13,68 5,65
% calculado 58,21 5,82 7,83 13,22 5,98
Ejemplo 2
2-acetil-8-cloro-N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como reactivo cloruro de 2-acetil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonilo. El producto obtenido se transforma en su fumarato con una solución 0,172 M de ácido fumárico en etanol.
Punto de fusión (M.K.): 168º-170ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 57,77 5,86 6,21 5,35 4,36
% calculado 58,22 5,80 6,36 5,37 4,86
Ejemplo 3 N-({1-[2-(benzofuran-2-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 105º-108ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 67,48 6,47 9,14 6,68
% calculado 67,36 6,30 9,06 6,92
Ejemplo 4 N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1. El producto obtenido se transforma en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 140º-155ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 61,29 5,63 7,27 5,31
% calculado 61,58 5,52 7,43 5,67
Ejemplo 5 N-({1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1. El producto cristaliza con éter isopropílico.
Punto de fusión (M.K.): 92º-95ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 70,30 6,70 9,17 6,45
% calculado 70,25 6,77 9,10 6,95
Ejemplo 6
N-({1-[(2E)-3-(benzofuran-2-il)-2-propenil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 5 en lugar del compuesto de la Preparación 1. El producto recristaliza con acetonitrilo.
Punto de fusión (K.): 109ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 68,57 6,23 8,95 6,57
% calculado 68,19 6,15 8,83 6,74
Ejemplo 7
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida y su hemifumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 6 en lugar del compuesto de la Preparación 1. El producto se transforma en su hemifumarato que recristaliza con acetato de etilo.
Punto de fusión (M.K.): 122º-124ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 63,30 5,71 8,00 6,43
% calculado 63,88 5,77 8,29 6,32 
\newpage
Ejemplo 8
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 7 en lugar del compuesto de la Preparación 1. El producto se transforma en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 230º-235ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 60,90 5,17 7,50 6,08
% calculado 60,97 5,30 7,62 5,81
Ejemplo 9
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida y su fumarato
A una solución colocada a 0ºC de 3,5 g del producto de la Preparación 7 y 1,85 g de diisopropiletilamina en 35 ml de diclorometano se añaden 3,13 g de cloruro de ácido benzo[2,1,3]oxadiazol-4-sulfónico. Después de 3 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se lava con agua, se seca y se evapora. Se recoge el residuo con una solución 0,172 M de ácido fumárico en etanol. Se filtra el precipitado obtenido. Se recristaliza en etanol para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 200º-210ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 55,00 4,96 10,15 6,19
% calculado 55,34 4,83 10,33 5,91
Ejemplo 10
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-1-naftilsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de naftalen-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo. El producto se transforma en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 226º-230ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 63,04 5,50 5,10 5,67
% calculado 63,26 5,49 5,09 5,82
Ejemplo 11
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-cloronaftil-1-sulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 5-cloronaftalen-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 107º-110ºC
Microanálisis elemental:
C H N S Cl
% encontrado 64,16 5,38 6,15 6,72 7,49
% calculado 64,02 5,37 5,97 6,84 7,48 
\newpage
Ejemplo 12
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-7-metoxinaftil-1-sulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 7-metoxinaftalen-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo. El producto cristaliza en una mezcla éter/heptano.
Punto de fusión (M.K.): 140º-145ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 66,99 6,24 5,92 6,73
% calculado 67,22 6,07 6,03 6,90
Ejemplo 13
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-7-clorofuro[2,3-c]piridina-3-sulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 7-clorofuro[2,3-c]piridina-3-sulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo. El producto se transforma en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 185º-195ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 54,94 4,82 7,70 6,52 5,90
% calculado 55,04 4,62 7,76 6,55 5,92
Ejemplo 14
1-cloro-N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 1-cloroisoquinolin-5-sulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 130º-132ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 61,44 5,19 9,00 7,57 6,69
% calculado 61,33 5,15 8,94 7,54 6,82
Ejemplo 15 N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-7-clorotieno[2,3-c]piridina-3-sulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 7-clorotieno[2,3-c]piridina-3-sulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 170º-173ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 52,58 4,41 6,97 6,21 11,13
% calculado 52,74 4,43 7,10 5,99 10,83 
\newpage
Ejemplo 16
1-etoxi-N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 1-etoxi-5-isoquinolinsulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 109º-114ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 65,10 6,35 8,66 6,72
% calculado 65,11 6,09 8,76 6,69
Ejemplo 17
1-metoxi-N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 1-metoxi-5-isoquinolinsulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 124º-128ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 64,43 6,03 9,07 6,99
% calculado 64,50 5,85 9,03 6,89
Ejemplo 18
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida y su clorhidrato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 205º-210ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 50,57 5,61 11,50 15,40 6,95
% calculado 50,74 5,54 11,83 14,98 6,77
Ejemplo 19
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida y su clorhidrato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo cloruro de 3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 266º-268ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 54,59 6,06 9,31 8,28 7,55
% calculado 54,60 5,96 9,55 8,06 7,29 
\newpage
Ejemplo 20
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-sulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando como reactivo el producto de la Preparación 32 en lugar de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 251º-255ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,70 5,44 12,41 7,18
% calculado 59,98 5,49 12,72 7,28
Ejemplo 21
N-{1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 8 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 170º-172ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 69,28 6,32 9,68 7,45
% calculado 69,26 6,28 9,69 7,40
Ejemplo 22
N-{1-[2-(5-metoxi-1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 9 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 165º-170ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 61,93 5,75 7,10 5,53
% calculado 62,16 5,74 7,25 5,53
Ejemplo 23
N-{1-[2-(7-fluoro-1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 10 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 215º-222ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 61,36 5,43 7,18 5,61
% calculado 61,36 5,33 7,40 5,65 
\newpage
Ejemplo 24
N-{1-[3-(benzofuran-2-il)propil]-4-piperidinil}-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 11 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 146º-148ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 62,23 5,86 6,99 5,23
% calculado 62,16 5,74 7,25 5,53
Ejemplo 25
N-{1-[3-(benzofuran-2-il)propil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 12 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 115º-118ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 66,79 6,05 9,35 7,13
% calculado 66,20 6,27 9,28 6,91
Ejemplo 26
N-{1-[(4-metoxibenzofuran-3-il)metil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su hemifumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 13 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 204º-219ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 60,82 5,44 7,95 6,00
% calculado 61,28 5,35 8,25 6,29
Ejemplo 27
N-{1-[(benzofuran-3-il)metil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 14 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 203º-208ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,40 5,12 7,80 5,48
% calculado 59,54 5,10 7,49 5,72 
\newpage
Ejemplo 28
N-{1-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 15 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 174º-178ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,64 5,55 7,16 5,32
% calculado 59,89 5,37 7,22 5,51
Ejemplo 29
1-metoxi-N-{1-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 15 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y como reactivo cloruro de 1-cloroisoquinolin-5-sulfonilo. El producto obtenido después de la cromatografía en columna de gel de sílice se trata con hidróxido potásico en metanol para conducir al producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 194º-196ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 58,99 5,54 6,95 5,08
% calculado 58,91 5,44 6,87 5,24
Ejemplo 30
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 16 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 115º-120ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 64,76 6,03 8,60 6,85
% calculado 65,11 6,09 8,76 6,69
Ejemplo 31 N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida y su clorhidrato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 16 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y como reactivo cloruro de 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 217º-220ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 53,10 5,41 10,64 6,80 12,37
% calculado 52,81 5,20 10,71 6,78 12,26 
\newpage
Ejemplo 32
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 16 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y como reactivo cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 216º-223ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 55,38 5,31 9,60 5,30
% calculado 55,28 5,15 9,55 5,47
Ejemplo 33
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 17 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 120º-130ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 64,68 5,82 9,00 6,47
% calculado 64,50 5,85 9,03 6,89
Ejemplo 34 N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil} metil)-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 17 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y como reactivo cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 140º-142ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 58,11 5,36 12,09 6,87
% calculado 57,88 5,30 12,27 7,02
Ejemplo 35
N-({1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-iperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida y su diclorhidrato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 18 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 195º-200ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 55,12 5,34 7,31 12,42 5,61
% calculado 54,74 5,30 7,37 12,43 5,62
Ejemplo 36 N-({1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-5-isoquinolinsulfonamida y su diclorhidrato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 19 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 220º-230ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 53,50 5,14 7,49 12,79 5,92
% calculado 53,96 5,07 7,55 12,74 5,76
Ejemplo 37
N-({1-[2-(7-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 20 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 125º-135ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 63,63 6,36 8,00 6,69
% calculado 63,63 6,13 8,25 6,29
Ejemplo 38
N-({1-[2-(7-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida y su hemifumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 20 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y como reactivo cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo.
Punto de fusión (M.K.): 175º-178ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 55,73 5,43 9,96 5,79
% calculado 55,90 5,41 10,03 5,74
Ejemplo 39
N-({1-[2-(5-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 21 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 95º-105ºC
Ejemplo 40 N-({1-[2-(5-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 9 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 21 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 204º-208ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 54,04 5,15 9,02 5,14
% calculado 53,81 5,02 9,30 5,32
Ejemplo 41 N-({1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-5-isoquinolinsulfonamida y su sesquifumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 22 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 200º-210ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,92 5,74 6,53 4,81
% calculado 60,27 5,53 6,59 5,03
Ejemplo 42
N-({1-[2-(5-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 23 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 160º-165ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,23 5,67 6,65 4,86
% calculado 59,51 5,64 6,72 5,12
Ejemplo 43
N-({1-[2-(7-metoxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-5-isoquinolinsulfonamida y su hemifumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 24 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 160º-165ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 60,97 5,68 7,54 5,79
% calculado 60,75 5,64 7,59 5,79
Ejemplo 44
N-({1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 25 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 160º-162ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 67,99 6,61 8,70 6,68
% calculado 67,90 6,54 8,80 6,71
Ejemplo 45
N-({2-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}etil)-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 26 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 174º-176ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 65,09 6,19 8,81 6,55
% calculado 65,11 6,10 8,76 6,49
Ejemplo 46
N-({1-[2-(5-hidroxibenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida y su sal potásica
A una solución de 1,65 g del producto del Ejemplo 42 en 14 ml de cloroformo se añaden, gota a gota y a
-15ºC, 6,46 ml de una solución molar de tribromuro de boro en diclorometano. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza y se basifica con bicarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra y se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/EtOH/NH_{4}OH: 90/10/1). De este modo, el producto esperado se aísla y se trasforma en su sal de potasio con hidróxido potásico en metanol.
Punto de fusión (M.K.): 185º-190ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 58,03 5,20 7,06 5,52
% calculado 58,51 5,29 7,87 6,01
Ejemplo 47
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)-2-hidroxietil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 28 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 160º-165ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 63,46 5,65 9,20 7,21
% calculado 63,84 5,58 9,31 7,10
Ejemplo 48 N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 29 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 102º-109ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 58,94 5,42 6,62 5,06
% calculado 59,24 5,32 6,98 5,32
Ejemplo 49
N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-2-(3-piridinil)bencenosulfonamida y su fumarato
Fase A
N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-2-bromobencenosulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 29 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y como reactivo cloruro de ácido 2-bromobencenosulfónico.
Punto de fusión (M.K.): 108º-110ºC
Fase B
N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-2-(3-piridinil)bencenosulfonamida y su fumarato
A una solución de 3 g del producto obtenido en la Fase A se añaden 280 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio en 50 ml de tolueno, a temperatura ambiente durante 2 horas, 20,3 ml de una disolución 2M de carbonato de sodio, y bajo argón, 1,3 g de dietilboran-3-ilpiridina en 25 ml de etanol. El medio de reacción se coloca entonces a reflujo durante 2 días, se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca en MgSO_{4} y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice del residuo permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 94º-103ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 61,27 5,58 6,79 5,06
% calculado 61,27 5,47 6,91 5,28
Ejemplo 50
N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-2-[3-aminofenil]bencenosulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 49 utilizando como reactivo en la Fase B ácido 3-aminofenilbórico.
Punto de fusión (M.K.): 68º-70ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 66,39 6,31 8,07 5,99
% calculado 66,51 6,18 8,11 6,34
Ejemplo 51 N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-3-[3-aminofenil]bencenosulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 49 utilizando como reactivos en la Fase A ácido 3-bromobencenosulfónico y en la Fase B ácido 3-aminofenilbórico.
Punto de fusión (M.K.): 68º-78ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 66,27 6,43 7,98 6,38
% calculado 66,51 6,18 8,31 6,34
Ejemplo 52
N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-3-(3-piridinil)bencenosulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 49, Fases A a B, utilizando como reactivo en la Fase A ácido 3-bromobencenosulfónico.
Punto de fusión (M.K.): 55º-63ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 66,02 6,03 8,41 6,19
% calculado 65,97 5,95 8,55 6,52
Ejemplo 53
N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-fluoropropil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su difumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el producto de la Preparación 30 en lugar del producto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 197º-204ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 56,76 4,86 6,00 4,50
% calculado 56,15 4,86 5,81 4,43
Ejemplo 54
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)-1-(fluorometil)etil]-4-piperidinil}-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el producto de la Preparación 31 en lugar del producto de la Preparación 1.
Punto de fusión (M.K.): 143º-153ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,72 5,48 6,82 5,00
% calculado 59,68 5,18 7,20 5,49
Ejemplo 55
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-2-(3-piridinil)bencenosulfonamida y su fumarato
Fase A
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-2-bromobencenosulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento de la Fase A del Ejemplo 49 utilizando como sustrato el producto de la Preparación 7.
Punto de fusión (K): 105º-108ºC
Fase B
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-2-bromo-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida
A una solución de 15,8 g del producto obtenido en la Fase A en 180 ml de tetrahidrofurano se añaden, a temperatura ambiente y bajo argón, 1,9 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después de 30 minutos de agitación, se añaden 5 ml de cloruro de 2-metoxietoximetano. Después de 5 horas a temperatura ambiente, se concentra el medio de reacción a baja presión, se recoge con diclorometano, se lava con agua, se seca y se concentra a baja presión, lo que permite obtener el producto esperado.
Fase C
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2-(3-piridinil)bencenosulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento de la Fase B del Ejemplo 49 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase B anterior.
Fase D
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-2-(3-piridinil) bencenosulfonamida y su fumarato
Una solución de 1,7 g del producto obtenido en la Fase C en 50 ml de etanol y 50 ml de ácido clorhídrico 6N se pone a reflujo durante 2 horas y luego se deja durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, el medio de reacción se evapora, se diluye con agua, se lleva a pH 7 por adición de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora para conducir al producto esperado, que se transforma en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 189º-191ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 62,34 5,52 7,26 5,46
% calculado 62,38 5,41 7,27 5,55
Ejemplo 56
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-2-[3-aminofenil]bencenosulfonamida y su fumarato
Fase A
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2-(3-aminofenil]bencenosulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 50 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase B del Ejemplo 55.
Fase B
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-2-[3-aminofenil]bencenosulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento de la Fase D del Ejemplo 55 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase A anterior.
Punto de fusión (M.K.): 97º-102ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 62,71 5,89 6,71 5,02
% calculado 62,93 5,62 7,10 5,42 
\newpage
Ejemplo 57
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-3-(3-piridinil)bencenosulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene sucesivamente según el procedimiento de la Fase A del Ejemplo 49 utilizando como sustrato el producto de la Preparación 7 y como reactivo cloruro de 3-bromobencenosulfonilo, a continuación según el procedimiento de la Fase B del Ejemplo 55, y según el procedimiento de la Fase B del Ejemplo 49 y finalmente según el procedimiento de la Fase D del Ejemplo 55.
Punto de fusión (M.K.): 191º-194ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 62,15 5,51 7,13 5,31
% calculado 62,38 5,41 7,27 5,55
Ejemplo 58
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-3-[3-aminofenil]bencenosulfonamida y su diclorhidrato
El producto se obtiene sucesivamente según el procedimiento del Ejemplo 50 utilizando como sustrato el producto obtenido en la segunda Fase de síntesis del Ejemplo 57, y a continuación según el procedimiento de la Fase D del Ejemplo 55. El producto obtenido se transforma en su diclorhidrato con una solución 2,5N de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 155º-167ºC
Microanálisis elemental:
C H N S Cl
% encontrado 59,18 5,82 7,37 5,64 12,35
% calculado 59,12 5,70 7,66 5,85 12,93
Ejemplo 59
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su diclorhidrato
13,3 g del producto del Ejemplo 1 y 1,3 g de óxido de platino en 500 ml de ácido acético se hidrogenan a 5 bar a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación se evapora el medio de reacción, se recoge con agua y con acetato de etilo, se basifica con hidróxido sódico 1N, se decanta, se lava, se seca y se concentra a baja presión. Una cromatografía en gel de sílice permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 162º-174ºC
Microanálisis elemental:
C H N S Cl
% encontrado 57,77 6,85 7,77 5,29 13,26
% calculado 57,77 6,53 7,77 5,93 13,12
Ejemplo 60
2-acetil-N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su clorhidrato
2,2 g del producto obtenido en el Ejemplo 1 y 0,1 g de óxido de platino en 120 ml de ácido acético y 10 ml de anhídrido acético se hidrogenan a 5 bar, a temperatura ambiente, durante 12 horas. El producto esperado se aísla por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 98/2/0,2).
Punto de fusión (M.K.): 108º-110ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 61,48 6,72 7,71 5,82 6,49
% calculado 61,58 6,64 7,69 5,87 6,49
Ejemplo 61
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-N-metil-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolin-carboxamida y su fumarato
2 g del producto del Ejemplo 59 en 4 ml de diclorometano se añaden, a 10ºC, a una solución de 0,25 g de isocianato de metilo en 1 ml de diclorometano. Después de 45 minutos, se lava el medio de reacción, se decanta, se seca y se evapora. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 107º-116ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,82 6,40 8,57 4,95
% calculado 59,98 6,29 8,74 5,00
Ejemplo 62
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxilato de etilo y su fumarato
A una solución, enfriada a 0ºC, de 2 g del producto del Ejemplo 59, 0,43 g de trietilamina en 7 ml de diclorometano, se añade 0,41 ml de cloroformiato de etilo. Después de 2 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye en agua, se decanta, se seca y se evapora. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol: 98/2) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 109º-113ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 60,11 6,43 6,28 4,92
% calculado 60,44 6,30 6,41 4,89
Ejemplo 63
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxa-mida y su fumarato
Una solución de 1 g del producto del Ejemplo 59 en 10 ml de ácido clorhídrico 1N y 40 ml de agua se lleva a pH 3 por adición de hidróxido sódico al 20% y a continuación se añade una disolución de 0,187 g de isocianato de potasio en 0,5 ml de agua a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, el pH del medio se eleva hasta pH 6 y se baja de nuevo a pH 3 por adición de ácido clorhídrico 1N. Después de 3 horas de reacción, se repite la operación anterior. El medio de reacción se calienta entonces durante 3 horas a 50ºC y se añaden nuevamente 0,187 g de isocianato de potasio en 0,5 ml de agua, y el pH del medio se mantiene a pH 3. Después de 2 horas, el medio de reacción se basifica con hidróxido sódico y se extrae con diclorometano. Después del tratamiento habitual, se aísla el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 105º-113ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,41 6,11 8,94 5,12
% calculado 59,16 5,95 8,36 4,91 
\newpage
Ejemplo 64
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-N,N-dimetil-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxamida y su fumarato
A una solución enfriada a 0ºC de 1 g del producto del Ejemplo 59, 0,24 g de trietilamina y 15 ml de diclorometano se añaden 0,22 ml de cloruro de N,N-dietilcarbamoilo. Después de 5 horas de reacción a temperatura ambiente y de 3 horas a reflujo, se añaden 0,33 ml de trietilamina y 0,22 ml de cloruro de N,N-dietilcarbamoilo y el reflujo se mantiene durante 1 hora. Después de un tratamiento clásico, el residuo de evaporación se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol), lo que permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 115º-120ºC
Ejemplo 65
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su clorhidrato
A una solución, enfriada a 0ºC, de 1,5 g del producto del Ejemplo 59 y 0,36 g de trietilamina en 15 ml de diclorometano se añaden 0,27 ml de cloruro de ácido metanosulfónico. Después de 10 minutos de reacción, el medio de reacción se trata de manera clásica, lo que permite obtener el producto esperado, que se transforma en su clorhidrato con una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 223º-233ºC
Ejemplo 66
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-2-[(trifluorometil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
A una solución enfriada a -5ºC de 1 g del producto del Ejemplo 59 en 20 ml de diclorometano se añaden 0,36 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico y, después de 1 hora, 0,36 g de trietilamina y 0,36 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico. Después de 12 horas de reacción a temperatura ambiente y del tratamiento habitual, una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol: 98/2) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 198º-200ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 52,77 5,16 5,82 8,99
% calculado 52,02 5,07 5,87 8,96
Ejemplo 67
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 62 utilizando como reactivo cloroformiato de metilo.
Punto de fusión (M.K.): 110º-115ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,39 5,96 6,46 4,73
% calculado 59,89 6,13 6,55 5,00
Ejemplo 68
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxilato de isopropilo y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 62 utilizando como reactivo cloroformiato de isopropilo.
Punto de fusión (M.K.): 175º-180ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 61,17 6,51 6,36 4,49
% calculado 60,97 6,47 6,27 4,79
Ejemplo 69
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil) (metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxilato de tert-butilo y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 62 utilizando como reactivo cloroformiato de tert-butilo.
Punto de fusión (M.K.): 171º-175ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 61,40 6,75 6,10 4,54
% calculado 61,48 6,63 6,14 4,69
Ejemplo 70
N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su diclorhidrato
Una solución de 6,6 g del compuesto del Ejemplo 4, 150 ml de metanol, 3 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0,7 g de PtO_{2} se hidrogena a 5 bar durante 5 horas. Después de tratamiento clásico, el residuo obtenido se recoge con metanol y el diclorhidrato precipita mediante una solución de metanol clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 125º-135ºC
Microanálisis elemental:
C H N S Cl
% encontrado 57,01 6,39 7,78 5,78 13,39
% calculado 57,03 6,32 7,98 6,09 13,47
Ejemplo 71
2-acetil-N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
A una solución enfriada a 0ºC de 2 g del producto del Ejemplo 70 y 2,8 ml de diisopropiletilamina se añaden 0,32 ml de cloruro de acetilo. Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se trata de manera clásica. Una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 136º-140ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 60,96 6,15 6,86 5,02
% calculado 60,87 6,10 6,87 5,24
Ejemplo 72
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-N-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 70 utilizando como sustrato el producto del Ejemplo 7.
Punto de fusión (M.K.): 134º-136ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 66,16 6,84 9,31 6,83
% calculado 66,20 6,89 9,26 7,07
Ejemplo 73
2-acetil-N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 71 utilizando como sustrato el producto del Ejemplo 72.
Punto de fusión (M.K.): 118º-120ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 65,31 6,70 8,31 6,14
% calculado 65,43 6,71 8,48 6,47
Ejemplo 74
2-trifluoroacetil-N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 66 utilizando como sustrato el producto del Ejemplo 72 y como reactivo anhídrido trifluorometilacético.
Punto de fusión (M.K.): 102º-106ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 56,71 5,32 6,27 4,59
% calculado 56,55 5,34 6,18 4,72
Ejemplo 75
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su hemifumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 70 utilizando como sustrato el producto del Ejemplo 8.
Punto de fusión (M.K.): 286º-288ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 62,73 6,36 8,28 6,33
% calculado 62,76 6,28 8,44 6,44
Ejemplo 76
2-acetil-N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 71 utilizando como sustrato el producto del Ejemplo 75.
Punto de fusión (M.K.): 70º-80ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 64,87 6,20 8,65 6,40
% calculado 64,84 6,49 8,72 6,66
Ejemplo 77
2-etil-N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su canfosulfonato
En una suspensión de 0,15 g de hidruro de litio-aluminio en 25 ml de tetrahidrofurano en reflujo se añade una solución de 1 g del producto del Ejemplo 60 en 60 ml de tetrahidrofurano. Después de una hora a reflujo y de enfriamiento, el medio de reacción se hidroliza con 0,1 ml de agua, 0,08 ml de hidróxido sódico al 20% y 0,37 ml de agua. Después de tratamiento clásico, una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol: 90/10) permite aislar el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): 70º-80ºC
Ejemplo 78
5-{[({1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de metilo y su fumarato
Fase A
N-[(1-bencil-4-piperidinil)metil]-N-metil-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N-[(1-bencil-4-piperidinil)metil]-N-metil-
amina en lugar del producto de la Preparación 1.
Fase B
N-[(1-bencil-4-piperidinil)metil]-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 70 utilizando el producto obtenido en la Fase A anterior.
Fase C
5-{[[(1-bencil-4-piperidinil)metil](metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 60 utilizando el producto obtenido en la Fase B anterior y como reactivo cloroformiato de metilo.
Fase D
5-{[[(4-piperidinil)metil](metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de metilo
Una mezcla compuesta por 5,6 g del producto obtenido en la Fase C, 3,7 g de formiato de amonio y 0,56 g de Pd/C al 10% en 120 ml de metanol se lleva a reflujo durante 3 horas, se filtra sobre celite y se evapora en seco, lo que permite aislar el producto esperado.
Fase E
5-{[({1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquino-lincarboxilato de metilo y su fumarato
Una mezcla compuesta por 2 g del producto obtenido en la Fase D, 1,26 g de 2-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-bromoetano, 1,4 g de carbonato de potasio y 30 ml de acetonitrilo se lleva a 50ºC durante 2 horas. Después de evaporación en seco, el residuo se recoge con agua y con acetato de etilo y se somete a un tratamiento habitual. Una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) permite aislar el producto esperado, que se transforma en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 110º-115ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 58,31 5,65 6,35 4,58
% calculado 58,26 5,81 6,37 4,86
Ejemplo 79
5-{[({1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de etilo y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 78, Fases A a E, utilizando como reactivo en la Fase C cloroformiato de etilo.
Punto de fusión (M.K.): 115º-120ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 58,79 6,13 6,12 4,51
% calculado 58,82 6,00 6,24 4,76
Ejemplo 80
5-{[({1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(H)-isoquinolincarboxilato de isopropilo y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 78, Fases A a E, utilizando como reactivo en la Fase C cloroformiato de isopropilo.
Punto de fusión (M.K.): 135º-145ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 59,30 6,06 6,14 4,47
% calculado 59,38 6,15 6,11 4,66
Ejemplo 81
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}etil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxi-lato de etilo y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 78, Fases A a E, utilizando como sustrato en la Fase A 4-aminometil-1-bencilpiperidin-4-ol, en la Fase C cloroformiato de etilo y en la Fase E mesilato del 2-(benzofuran-3-il)etanol.
Punto de fusión (M.K.): 180º-185ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 58,17 5,99 6,30 4,56
% calculado 58,44 5,98 6,39 4,87
Ejemplo 82
5-{[({1-[2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquino-lincarboxilato de etilo y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 81 utilizando como reactivo en la Fase E mesilato del 2-(5-fluorobenzofuran-3-il)etanol.
Punto de fusión (M.K.): 165º-175ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 56,82 5,69 6,13 4,40
% calculado 56,88 5,67 6,22 4,75
Ejemplo 83
2-acetil-N-{(1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil-4-hidroxi)metil}-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida y su mesilato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 81 utilizando como reactivo en la Fase C cloruro de acetilo en lugar de cloroformiato de etilo.
Punto de fusión (M.K.): 201º-206ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 55,20 6,17 6,73 10,91
% calculado 55,34 6,14 6,91 10,55
Ejemplo 84
5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxilato de etilo
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 83 utilizando como sustrato en la Fase A 1-bencil-4-(metilamino)metilpiperidin-4-ol.
Punto de fusión (M.K.): 125º-130ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% encontrado 62,76 6,76 7,56 5,90
% calculado 62,68 6,71 8,56 5,77
Ejemplo 85
5-{[{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2-(1H)-isoquinolincarboxamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 63 utilizando como sustrato el compuesto del Ejemplo 75.
Punto de fusión (M.K.): 198º-201ºC
Ejemplo 86
N-{1-[2-(1H-inden-3-il)etil]-4-piperidinil}-N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinsulfonamida
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 59 utilizando como sustrato el compuesto del Ejemplo 5.
Punto de fusión (M.K.): 210º-214ºC
Ejemplo 87
N-{1-[3-(benzofuran-3-il)-2-hidroxipropil]-4-piperidinil}-3-[2-aminofenil]bencenosulfonamida y su diclorhidrato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 49 utilizando en la Fase A ácido 3-bromobencenosulfónico y en la Fase B ácido 2-aminofenilbórico. El diclorhidrato se obtiene por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 145º-148ºC
Ejemplo 88
N-{1-[2-benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-4-bromo-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustrato el compuesto de la Preparación 7 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 33 en lugar del clorhidrato de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo. El producto se transforma a continuación en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 234º-236ºC
Ejemplo 89
N-{1-[2-benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-4-fluoro-5-isoquinolinsulfonamida y su fumarato
El producto se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando como sustratos el compuesto de la Preparación 7 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y el compuesto de la Preparación 34 en lugar del clorhidrato de cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo. El producto se transforma a continuación en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 219º-221ºC
Estudios farmacológicos de los compuestos de la invención
En condiciones estándar in vitro, la relajación con acetilcolina (ACh) de anillos aórticos, totalmente dependiente de la presencia de endotelio, constituye el reflejo de la producción de NO (estimulada por ACh) que, al difundirse al nivel de las células musculares lisas, produce la relajación arterial (Nature, 1980, 288,373).
Los compuestos de la invención han sido testados con dos modelos que ponen en juego dos mecanismos diferentes implicados en la disfunción endotelial observada en patología:
-
el primer modelo consiste en inducir una inhibición de la relajación con ACh por bloqueo de la actividad enzimática (NO-S endotelial), responsable de la producción de NO.
-
el segundo modelo consiste en inducir un estrés oxidativo in vitro mediante un sistema enzimático generador de O_{2}^{-} (xantinaoxidasa -XO e hipoxantina -Hipo).
Ejemplo 90
Efectos protectores vasculares frente a una disfunción endotelial inducida por un inhibidor de NO-S
Se extrajeron aortas torácicas de ratas Wistar (325-375 g), anestesiadas por vía intraperitoneal con pentobarbital sódico (30 mg/kg) y se disecaron en anillos de 3 mm de largo. Cada anillo se suspende de un captor de tensión isométrica conectado a un sistema de lectura y se aplica una tensión inicial de 2,5 g. La solución fisiológica utilizada, medida con termostato a 37ºC y oxigenada (95% O_{2} + 5% CO_{2}), está compuesta por (en mM): NaCl 112,0, KCl 5,0, CaCl_{2} 2,5, KH_{2}PO_{4} 1,0, MgSO_{4} 1,2, NaHCO_{3} 25,0, glucosa 11,5,Ca-EDTA 0,016.
Después de un periodo de estabilización de 90 minutos, las preparaciones se contraen con fenilefrina (PHE 10^{-6} M) y se relajan por adición de acetilcolina 10^{-5}M con el fin de verificar la integridad de la capa endotelial. Si dicha integridad se confirma, se aclaran las preparaciones y se añade una concentración de producto a ensayar (o en disolvente) al medio, seguida de N^{G}-nitro-L-arginina (LNA) 3\cdot10^{-7} M. Se contraen nuevamente las preparaciones con fenilefrina y 30 minutos después de las relajaciones con acetilcolina (Ach -10^{-8} M a 10^{-5} M) se evalúan en presencia de indometacina (10^{-5} M).
Los valores de relajación se expresan en porcentaje en relación con la contracción máxima con PHE. Los efectos protectores de los compuestos con respecto a la disfunción endotelial corresponden a la diferencia entre los porcentajes de relajación máxima observada en presencia o ausencia del producto.
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 8 a 3\cdot10^{-9} M inhibe al 23% la disfunción endotelial inducida por LNA.
Ejemplo 91
Efectos protectores vasculares frente a una disfunción endotelial inducida por un sistema generador de O_{2}^{-}
Este protocolo, realizado en anillos aórticos de conejo Neozelandés (2,5-3 kg) es comparable al anterior salvo para los puntos siguientes: la tensión inicial aplicada es de 5 g y se utiliza la asociación XO (3 mU/ml) - Hipo (10^{-4} M) en lugar de LNA.
\newpage
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 8 a 3\cdot10^{-9} M inhibe al 28,3% la disfunción endotelial inducida por la asociación XO-Hipo.
Ejemplo 92
Implicación de la vía del NO en los efectos protectores vasculares detectados: evaluación de la producción aórtica de GMPc
Al difundirse a nivel de las células musculares lisas, el NO producido por las células endoteliales activa la guanilata ciclasa soluble, lo que origina un aumento del GMP cíclico responsable de la relajación.
Se dosifica entonces dicho mediador en anillos aórticos de rata con el fin de demostrar que los efectos protectores de los compuestos frente a la disfunción endotelial están mediados por un aumento de la disponibilidad de NO.
Se preparan anillos aórticos de rata como se ha descrito anteriormente. Los efectos de una incubación durante 30 minutos de los compuestos de la invención con distintas contracciones se evalúan según la producción de GMPc estimulada por ACh (10^{-5} M - 1 minuto) en presencia de LNA (3\cdot10^{-6} M). Estos experimentos se realizan en presencia de isobutil metil xantina (10^{-5} M) con el fin de evitar la degradación del GMPc por las fosfodiesterasas. Los anillos se congelan en nitrógeno líquido y se mantienen a -80ºC hasta su dosificación. El contenido de GMPc se evalúa mediante radio-inmunodosificación y se expresa con respecto a la cantidad de proteínas contenidas en el tejido (dosificación por el método Bradford).
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 8 a 3\cdot10^{-9} M aumenta la producción de GMPc estimulada por ACh en presencia de LNA al 142,7%.
Ejemplo 93
Composición farmacéutica - Comprimido
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 8 10 g
Hidroxipropilcelulosa 2 g
Polivinilpirrolidona 2 g
Almidón de trigo 10 g
Lactosa 100 g
Estereato de magnesio 3 g

Claims (13)

1. Compuestos de fórmula (I):
32
donde:
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{2a}, R_{2b}, idénticos o diferentes e independientemente uno de otro, representan cada uno un grupo elegido entre átomos de hidrógeno, de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
X
representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno,
V
representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada que comprende eventualmente una o varias insaturaciones y que está eventualmente sustituida con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos hidroxilo y alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
U
representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
W
representa un grupo elegido entre arilo y heteroarilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, piridinilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, aminocarbonilo (estando la parte amino eventualmente sustituida con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trihaloalquilcarbonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y trihaloalquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables,
entendiéndose que:
-
por grupo arilo se entiende un grupo elegido entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,
-
por grupo heteroarilo se entiende un sistema monocíclico aromático o bicíclico, de 5 a 12 eslabones, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde uno de los ciclos, en caso de un sistema bicíclico, posee un carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque X representa un átomo de oxígeno, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizados porque representan los compuestos de fórmula (I/A):
33
donde W, U, V, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I), sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque W representa un grupo isoquinolin-5-ilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizados porque W representa un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo eventualmente sustituido en posición 2 con un grupo de fórmula -C(O)-A en la cual A representa un grupo elegido entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino (también eventualmente sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado), alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, trifluorometilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y trifluorometilsulfonilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 4 caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I/A) tal y como se ha definido anteriormente en la cual U, V, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I) y W representa un grupo isoquinolin-5-ilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 4 caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I/A) tal como se ha definido anteriormente en la cual U, V, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I) y W representa un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo eventualmente sustituido en posición 2 con un grupo de fórmula -C(O)A en la cual A es como se ha definido anteriormente, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:
- N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}(isoquinolin-5-il)sulfonamida,
- 5-{[({(1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincar-
boxilato de etilo,
- N-({2-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}etil)-5-isoquinolinsulfonamida,
- N-({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidinil}metil)-N-metil-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, y
- 5-{[({1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}metil)(metil)amino]sulfonil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de isopropilo.
10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
34
en la cual X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I), V_{1} representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 5 carbonos lineal o ramificada que comprende eventualmente una o varias insaturaciones, R_{5} representa un átomo de hidrógeno, de cloro, un grupo hidroxilo o alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
compuestos de fórmula (II) que se hacen reaccionar:
- bien con un compuesto de fórmula (III/A):
35
para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
36
en la cual R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) en los cuales se desprotege la función cetal, según técnicas clásicas de síntesis orgánica, y que se hacen reaccionar a continuación en condiciones de aminación reductora con un compuesto de fórmula (V)
(V)R'_{1} - NH_{2}
en la cual R'_{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir a los compuestos de fórmula (VI/A):
37
en la cual R'_{1}, R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} tienen los mismos significados que anteriormente,
- bien con un compuesto de fórmula (III/B):
38
en la cual Boc representa un grupo t-butiloxicarbonilo,
para conducir a los compuestos de fórmula (VII):
39
en la cual Boc, R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (VII) en los cuales se desprotege la función amino terminal para conducir a los compuestos de fórmula (VI/B):
40
en la cual R_{2a}, R_{2b}, V_{1} y X son como están definidos anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmula (VI/A) y (VI/B) forman los compuestos de fórmula (VI):
41
en la cual R_{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y R_{2a}, R_{2b}, X y V_{1} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (VI) que se tratan con uno de los agentes reductores habitualmente utilizados en síntesis orgánica para reducir las funciones amidas, para conducir a los compuestos de fórmula (VIII):
42
en la cual R_{1}, V_{1}, X, R_{2a}, R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (VIII) que se ponen en presencia de un compuesto de fórmula (IX):
(IX)W - SO_{2}Cl
en la cual W tiene el mismo significado que en la fórmula (I)
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
43
en la cual W, R_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como se han definido anteriormente,
- bien con un compuesto de fórmula (III/C):
44
en la cual U_{1} representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 5 carbonos lineal o ramificada,
para conducir a los compuestos de fórmula (X):
45
en la cual U_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se tratan con amoníaco o con un derivado de fórmula (V) tal como se definió anteriormente en presencia de un agente de acoplamiento como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o 1,1,1,3,3,3,-hexametildisilazano, para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
46
en la cual R_{1} es como está definido en la fórmula (I), U_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XI) que se reducen en condiciones clásicas de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (XII):
47
en la cual U_{2} representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, R_{1}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (XII) que reaccionan con un compuesto de fórmula (IX), tal como se describió anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
48
en la cual W, R_{1}, U_{2}, V_{1}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
- compuestos de fórmula (II) en los cuales se reduce el grupo carbonilo terminal sustituido con un grupo R'_{5} que toma las definiciones de R_{5} tal como se definió anteriormente, exceptuando un átomo de cloro, y a continuación en los cuales se sustituye el grupo hidroxilo obtenido por un átomo de halógeno como Cl, Br, o I utilizando técnicas usuales de química orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (II/B):
49
en la cual X y V son como están definidos en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
\newpage
compuesto de fórmula (II/B) al que se añade un compuesto de fórmula (III/D):
50
en la cual U_{2} es como se definió anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (XIII):
51
en la cual U_{2}, V, X, R_{2a} y R_{2b} tienen los mismos significados que anteriormente,
compuestos de fórmula (XIII) que se tratan bien con un agente reductor, o bien con una base fuerte alcalina, para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
52
en la cual R_{1a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, U_{2}, V, X, R_{2a} y R_{2b} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XIV) que se ponen en presencia de un compuesto de fórmula (IX) para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
53
en la cual W, R_{1a}, U_{2}, V, X, R_{2a} y R_{2b} tienen los mismos significados que anteriormente,
- o el compuesto de fórmula (II) en el caso particular donde R_{5} representa un átomo de hidrógeno y V_{1} toma el valor de V'_{1} representando una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada, que se trata con yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de hidruro de sodio en dimetilsulfóxido, para conducir a los compuestos de fórmula (II/C):
54
en la cual R_{2a}, R_{2b}, X y V'_{1} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (II/c) que reaccionan con uno cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A), (III/B) o (III/C), estando entonces los intermedios obtenidos desprotegidos y funcionalizados según los métodos respectivos descritos anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
55
en la cual R_{1}, U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente y V'_{1} toma el significado descrito anteriormente,
- o bien, compuesto de fórmula (II), en el caso particular donde representa un compuesto de fórmula (II/D):
56
en la cual R_{2a}, R_{2b} y X son como están definidos en la fórmula (I),
que se hace reaccionar con cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A), (III/B) o (III/C), estando entonces los intermedios obtenidos desprotegidos y funcionalizados según los métodos respectivos descritos anteriormente,
para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
57
en la cual R_{1}, U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
compuestos de fórmula (XVI) que se reducen de modo clásico para conducir a los compuestos de fórmula (XVII):
58
formando el conjunto de los compuestos de fórmulas (XV) y (XVII) los compuestos de fórmula (XVIII):
59
en la cual R_{1}, U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente, y V'_{1a} representa un enlace o una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada,
compuestos de fórmula (XVIII) en los cuales se sustituye, si así se desea, la función hidroxilo por un átomo de halógeno, según condiciones clásicas de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (XIX):
60
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y R_{1}, U, V'_{1a}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente,
conjunto de los compuestos de fórmulas (XVIII) y (XIX) que reaccionan con un compuesto de fórmula (IX) tal y como está descrito anteriormente, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
61
en la cual W, R_{1},U, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos en la fórmula (I), V'_{1a} es como está definido anteriormente y R_{6} representa un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno,
compuestos de fórmula (I/d), en el caso particular de que R_{6} represente un grupo hidroxilo, que se someten a la acción de un agente alquilante en condiciones clásicas de química orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
62
en la cual W, R_{1}, U, V'_{1a}, X, R_{2a} y R_{2b} son como están definidos anteriormente y R_{7} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/e) forman el conjunto de los compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; que pueden ser, si así se desea, separados en sus diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación; de los cuales se modulan los sustituyentes R_{2a}, R_{2b} y los del grupo W según métodos clásicos de la síntesis orgánica utilizados en el campo de la química aromática; en los cuales se reduce, si así se desea, el grupo W en el caso de que éste sea un sistema bicíclico, para conducir a grupos W bicíclicos en los cuales uno de los ciclos está parcialmente hidrogenado, pudiendo ser sustituido a continuación, según condiciones clásicas de química orgánica; y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, y que pueden existir eventualmente bajo formas de hidratos o de solvatos.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
12. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útiles como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se detecta una disfunción endotelial.
13. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11 que contienen un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 útiles como medicamentos para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de las lesiones aterosclerosas, para prevenir las complicaciones vasculares después de un by-pass vascular, la dilatación vascular, la repermeabilización vascular y el transplante cardiaco, o para tratar la isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia cardiaca y la hipertensión arterial pulmonar.
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