JP3513493B2 - ピペリジン−４−スルホンアミド化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

ピペリジン−４−スルホンアミド化合物、それらの調製方法及びそれらを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピペリジン
−４−スルホンアミド化合物、それらの調製方法及びそ
れらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物は、内皮機能障害が病気
の発生及び／又は悪化の機構であることが知られている
疾病又は病状の治療に有用である。そのような疾病は、
アテローム性動脈硬化症、血管危険因子（異脂肪症、糖
尿病、全身性動脈性高血圧）の存在、心筋もしくは末梢
虚血の種々の臨床形態、心不全及び肺動脈性高血圧の種
々の形態である。このような化合物はまた、心臓移植又
は血管の再透過化、たとえばバイパス、血栓崩壊もしく
はステントを使用するか使用しない動脈拡張を受ける患
者の治療に有用である。
【０００３】一酸化窒素（ＮＯ）の血管利用性の減少
が、前記疾病及び病状で認められる内皮機能障害の主要
な機構を構成し、その病原としての役割を説明する（Ca
rdiovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary. Art. Dis.
1999, 10, 277; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 30
1; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary. A
rt. Dis., 1999, 10, 295）。
【０００４】これらの病状では、内皮機能障害は、実
際、以下の二つの主要な機構から生じることができる。
１）内因性阻害薬、たとえばＡＤＭＡ（不斉ジメチルア
ルギニン）による内皮ＮＯシンターゼの阻害に伴う不十
分なＮＯ生成。心臓血管危険因子を示す患者ではその血
漿濃度が増大する（Cardiovasc. Res., 1999, 43, 542;
Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 9
5, 2068）。２）スーパオキシドアニオン（Ｏ2 -）によ
るＮＯの不活性化。病状ではその生成が増大する（Card
iovasc. Res., 1999, 43, 562; Eur. J Biochem. 1997,
245, 541; J. Clin. Invest., 1993, 91 2546）。
【０００５】通常条件下では、ＮＯは、大きな影響、た
とえば１）その血管拡張効果による動脈運動性の調整
（N Engl. J Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 2
88, 373）、２）血小板付着及び凝集の抑制（Trends Ph
armacol. Sci., 1991, 12, 87）、３）内皮細胞への白
血球及び単球の付着の抑制（Proc. Natl Acad. Sci. US
A, 1991, 88, 4651）、４）血管平滑筋細胞の増殖の阻
止（Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580, Circulation,
1993, 87 V51）を及ぼす。これが、動脈壁中のＮＯの欠
乏がなぜ病的現象、たとえば血管収縮、血栓症、脂質蓄
積及び血管平滑筋細胞増殖に好ましいのかを説明する。
【０００６】インビトロ実験が、本発明の化合物が、す
でに述べた二つの生理病理学的機構―内皮ＮＯシンター
ゼの阻害及びＯ2 -の生成による酸化ストレス―を含む試
験によって誘発される、内皮機能障害及び減少したＮＯ
血管利用性の抑制を可能にすることを証明した。
【０００７】したがって、本発明の化合物は、新規であ
るということに加えて、内皮機能障害の発現を抑制する
ことができるそれらの特異的な薬理活性のおかげで、特
に血管危険因子（異脂肪症、糖尿病、動脈性高血圧）を
示す患者においてアテローム性動脈硬化病変の発現、拡
大及び合併症を予防するのに有用であり、また、心筋も
しくは末梢虚血の種々の臨床形態、心不全及び肺動脈性
高血圧の種々の形態を治療するのに有用である。化合物
はまた、バイパス、ステントを使用するか使用しない動
脈拡張又は他の形態の血管の再透過化ならびに心臓移植
を受ける患者において血管合併症（痙攣、血栓症、再狭
窄、アテローム性動脈硬化症の進行）を予防するために
使用される。
【０００８】類似した構造の化合物が文献、具体的に
は、特にピペリジンベンゾフラン化合物を特許請求する
特許出願ＷＯ９４／１３６５９に記載されている。この
ような化合物は、不整脈の治療及び／又は予防に有用で
ある。これらの化合物は、それらの化学構造、特にスル
ホンアミド官能基の不在及びそれらの薬理学的性質によ
って本発明の化合物とは明確に区別される。
【０００９】特許明細書ＥＰ ０ ５２６ ３４２は、
新規な（イソキノリン−５−イル）スルホンアミドを記
載し、組織疼痛現象から生じる障害の治療及び予防にお
ける有用性に関してそのような化合物を特許請求してい
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】より具体的には、本発明
は、式（Ｉ）
【００１１】
【化３２】
【００１２】（式中、Ｒ1は、水素原子又は直鎖状もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、同一で
あっても異なってもよいＲ2a及びＲ2bは、互いに独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基及びジ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノ基（各アルキル部分は直鎖状もしくは分岐
鎖状である）から選択される基を表し、Ｒ3は、水素原
子又はヒドロキシ基を表し、Ｘは、酸素原子又はメチレ
ン基を表し、Ｖは、場合によっては１個以上の不飽和を
含み、場合によってはハロゲン原子、ヒドロキシ基及び
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基か
ら選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換
されている直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キレン鎖を表し、Ｕは、結合又は直鎖状もしくは分岐鎖
状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｗは、アリール
及びヘテロアリールから選択される基を表し、これらの
基それぞれは、場合によっては、ハロゲン原子、直鎖状
もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキ
シ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロ
アルキル基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
ミノ基、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基（各アルキ
ル部分は直鎖状もしくは分岐鎖状である）、ピリジル
基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカ
ルボニル基、アミノカルボニル基（アミノ部分は場合に
よっては１又は２個の同一又は異なる直鎖状もしくは分
岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてい
る）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シカルボニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜
Ｃ6）トリハロアルキルカルボニル基、直鎖状もしくは
分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基及び直鎖
状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキルス
ルホニル基から選択される１個以上の同一又は異なる基
によって置換されている）の化合物、それらの異性体、
それらの水和物、それらの溶媒和物ならびに薬学的に許
容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１３】ただし、「アリール基」とは、フェニル、
ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒド
ロナフチル、インダニル及びインデニルから選択される
基をいうと理解され、「ヘテロアリール基」とは、単環
式芳香族又は二環式系であって、５〜１２個の環員を有
し、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個の同一
又は異なるヘテロ原子を含み、二環式系の場合には、環
の一方が芳香族性を有し、環の他方が芳香族性又は部分
的に水素化されていてもよいものをいうと理解される。
【００１４】ヘテロアリール基のうち、非限定的な例と
して、ピリジル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、
ジヒドロイソキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾフラザニル
基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、
インドリル基、２，１，３−ベンゾオキソジアゾリル
基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、チエノ
〔２，３−ｃ〕ピリジル基、フロ〔２，３−ｃ〕ピリジ
ル基などを挙げることができる。
【００１５】薬学的に許容しうる塩基のうち、非限定的
な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることが
できる。
【００１６】薬学的に許容しうる酸のうち、非限定的な
例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げ
ることができる。
【００１７】本発明の好ましい置換基Ｘは、酸素原子で
ある。
【００１８】本発明の好ましい置換基Ｒ1は、水素原子
及びメチル基である。
【００１９】有利な実施態様によると、本発明の好まし
い化合物は、式（Ｉ／Ａ）
【００２０】
【化３３】
【００２１】（式中、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｒ2a及びＲ2bは、式
（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物である。
【００２２】有利には、本発明の好ましい置換基Ｗは、
イソキノリン−５−イル基である。本発明のもう一つの
実施態様によると、好ましい置換基Ｗは、場合によって
は２位置を式−Ｃ（Ｏ）−Ａ（式中、Ａは、直鎖状もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（そのも
のが場合によっては１又は２個の同一又は異なる直鎖状
もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置
換されている）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、直鎖状もしく
は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル及びトリ
フルオロメチルスルホニルから選択される基を表す）の
基によって置換されている基１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−５−イルである。
【００２３】特に有利には、本発明の好ましい化合物
は、Ｕ、Ｖ、Ｒ2a及びＲ2bが式（Ｉ）で定義したとおり
であり、Ｗがイソキノリン−５−イル基を表す、前記で
定義した式（Ｉ／Ａ）の化合物である。
【００２４】もう一つの特に有利な実施態様では、本発
明の好ましい化合物は、Ｕ、Ｖ、Ｒ 2a及びＲ2bが式
（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｗが、場合によっては
２位置を式−Ｃ（Ｏ）−Ａ（式中、Ａは、前記で定義し
たとおりである）によって置換されている１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル基を表す、前
記で定義した式（Ｉ／Ａ）の化合物である。
【００２５】本発明の好ましい化合物は、Ｎ−｛１−
〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペ
リジル｝−（イソキノリン−５−イル）スルホンアミ
ド、エチル５−｛〔（｛（１−〔２−（ベンゾフラン−
３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メ
チル）アミノ〕−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート、Ｎ−（｛２
−〔２−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ヒド
ロキシ−４−ピペリジル｝エチル）−５−イソキノリン
スルホンアミド、Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−
３−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジ
ル｝メチル）−Ｎ−メチル−２，１，３−ベンゾオキサ
ジアゾール−４−スルホンアミド、及びイソプロピル５
−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メチル）アミノ〕
−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソ
キノリンカルボキシレートである。
【００２６】また、好ましい化合物の異性体、水和物、
溶媒和物ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
れらの付加塩が、本発明の必須部分を構成する。
【００２７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方
法であって、式（II）
【００２８】
【化３４】
【００２９】（式中、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、式（Ｉ）で
定義したとおりであり、Ｖ1は、結合又は場合によって
は１個以上の不飽和を含む直鎖状もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン鎖を表し、Ｒ5は、水素原子、
塩素原子、ヒドロキシ基又は直鎖状もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）の化合物を出発原料
として使用し、この式（II）の化合物を、 −式（III／Ａ）
【００３０】
【化３５】
【００３１】の化合物と反応させて式（IV）
【００３２】
【化３６】
【００３３】（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｘ及びＶ1は、前記
で定義したとおりである）の化合物を得、この式（IV）
の化合物のケタール官能基を従来の有機合成技術によっ
て脱保護したのち、還元性アミノ化条件下、式（Ｖ） Ｒ′1−ＨＮ2 （Ｖ） （式中、Ｒ′1は、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル基を表す）の化合物と反応させて式（VI／
Ａ）
【００３４】
【化３７】
【００３５】（式中、Ｒ′1、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｘ及びＶ
1は、前記で定義したとおりである）の化合物を得る
か、あるいは、 −式（III／Ｂ）
【００３６】
【化３８】
【００３７】（式中、Ｂｏｃは、tert−ブトキシカルボ
ニル基を表す）の化合物と反応させて式（VII）
【００３８】
【化３９】
【００３９】（式中、Ｂｏｃ、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｘ及びＶ1
は、前記で定義したとおりである）の化合物を得、この
式（VII）の化合物の末端アミン官能基を脱保護して式
式（VI／Ｂ）
【００４０】
【化４０】
【００４１】（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｖ1及びＸは、前記
で定義したとおりである）の化合物を得ると、式（VI／
Ａ）及び（VI／Ｂ）の化合物の全体が、式（VI）
【００４２】
【化４１】
【００４３】（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｘ及びＶ1は、前記で定義した
とおりである）の化合物を構成し、この式（VI）の化合
物を、有機合成でアミド官能基を還元するために現在使
用されている還元剤の１種で処理して式（VIII）
【００４４】
【化４２】
【００４５】（式中、Ｒ1、Ｖ1、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、
前記で定義したとおりである）の化合物を得、この式
（VIII）の化合物を式（IX） Ｗ−ＳＯ2Ｃｌ （IX） （式中、Ｗは、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化
合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式
（Ｉ／ａ）
【００４６】
【化４３】
【００４７】（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｖ1、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2b
は、前記で定義したとおりである）の化合物を得るか、
あるいは、 −式（III／Ｃ）
【００４８】
【化４４】
【００４９】（式中、Ｕ1は、結合又は直鎖状もしくは
分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン鎖を表す）の化合物
と反応させて式（Ｘ）
【００５０】
【化４５】
【００５１】（式中、Ｕ1、Ｖ1、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、
前記で定義したとおりである）の化合物を得、この式
（Ｘ）の化合物を、カップリング剤、たとえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール又
は１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの
存在で、水酸化アンモニウム又は前記で定義した式
（Ｖ）の化合物で処理して式（XI）
【００５２】
【化４６】
【００５３】（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｕ1、Ｖ1、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2 bは、前記で定義
したとおりである）の化合物を得、この式（XI）の化合
物を従来の有機合成技術にしたがって還元して式（XI
I）
【００５４】
【化４７】
【００５５】（式中、Ｕ2は、直鎖状もしくは分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｒ1、Ｖ1、Ｘ、Ｒ
2a及びＲ2bは、前記で定義したとおりである）の化合物
を得、この式（XII）の化合物を前記式（IX）の化合物
と反応させて、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ
／ｂ）
【００５６】
【化４８】
【００５７】（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｕ2、Ｖ1、Ｘ、Ｒ2a及
びＲ2bは、前記で定義したとおりである）の化合物を得
るか、あるいは、 −式（II）の化合物の末端カルボニル基（「塩素原子」
の意味を除いて前記で定義したＲ5の意味を有する基
Ｒ′5によって置換されている）を還元し、得られたヒ
ドロキシ基を、通例の有機化学技術を使用してハロゲン
原子、たとえばＣｌ、Ｂｒ又はＩによって置換して式
（II／Ｂ）
【００５８】
【化４９】
【００５９】（式中、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義した
とおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）の化合
物を得、この式（II／Ｂ）の化合物を式（III／Ｄ）
【００６０】
【化５０】
【００６１】（式中、Ｕ2は、前記で定義したとおりで
ある）の化合物に付加して式（XIII）
【００６２】
【化５１】
【００６３】（式中、Ｕ2、Ｖ、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、
前記で定義したとおりである）の化合物を得、この式
（XIII）の化合物を還元剤又は強アルカリ性塩基で処理
して式（XIV）
【００６４】
【化５２】
【００６５】（式中、Ｒ1aは、水素原子又はメチル基を
表し、Ｕ2、Ｖ、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、前記で定義した
とおりである）の化合物を得、この式（XIV）の化合物
を式（IX）の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具
体例である式（Ｉ／ｃ）
【００６６】
【化５３】
【００６７】（式中、Ｗ、Ｒ1a、Ｕ2、Ｖ、Ｘ、Ｒ2a及
びＲ2bは、前記で定義したとおりである）の化合物を得
るか、あるいは、 −式（II）の化合物を（Ｒ5が水素原子を表し、Ｖ1が、
直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を
表すＶ′1の意味を有する特定の場合には）、ジメチル
スルホキシド中、水素化ナトリウムの存在で、ヨウ化ト
リメチルスルホキソニウムで処理して式（II／Ｃ）
【００６８】
【化５４】
【００６９】（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｘ及びＶ′1は、前
記で定義したとおりである）の化合物を得、この式（II
／Ｃ）の化合物を、式（III／Ａ）、（III／Ｂ）及び
（III／Ｃ）の化合物のいずれか１種と反応させたの
ち、得られる中間体を、前記それぞれの方法にしたがっ
て脱保護及び官能化して式（XV）
【００７０】
【化５５】
【００７１】（式中、Ｒ1、Ｕ、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、
前記で定義したとおりであり、Ｖ′1は、前記で定義し
たとおりである）の化合物を得るか、あるいは、 −式（II）の化合物を（それが式（II／Ｄ）
【００７２】
【化５６】
【００７３】（式中、Ｒ2a、Ｒ2b及びＸは、式（Ｉ）で
定義したとおりである）の化合物を表す特定の場合に
は）、式（III／Ａ）、（III／Ｂ）及び（III／Ｃ）の
化合物のいずれか１種と反応させたのち、得られる中間
体を、前記それぞれの方法にしたがって脱保護及び官能
化して式（XVI）
【００７４】
【化５７】
【００７５】（式中、Ｒ1、Ｕ、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、
前記で定義したとおりである）の化合物を得、この式
（XVI）の化合物を従来の方法で還元して式（XVII）
【００７６】
【化５８】
【００７７】の化合物を得ると、式（XV）及び（XVII）
の化合物の全体が、式（XVIII）
【００７８】
【化５９】
【００７９】（式中、Ｒ1、Ｕ、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、
前記で定義したとおりであり、Ｖ′1aは、結合又は直鎖
状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表
す）の化合物を構成し、この式（XVIII）の化合物のヒ
ドロキシ官能基を、所望により、従来の有機合成条件に
したがってハロゲン原子によって置換して式（XIX）
【００８０】
【化６０】
【００８１】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ1、Ｕ、Ｖ′1a、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2bは、前記で定義し
たとおりである）の化合物を得、式（XVIII）及び（XI
X）の化合物の全体を前記式（IX）の化合物と反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｄ）
【００８２】
【化６１】
【００８３】（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｕ、Ｘ、Ｒ2a及びＲ2b
は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｖ′1aは、前記
で定義したとおりであり、Ｒ6は、ヒドロキシ基又はハ
ロゲン原子を表す）の化合物を得、この式（Ｉ／ｄ）の
化合物を（Ｒ6がヒドロキシ基を表す特定の場合に
は）、従来の有機化学条件にしたがってアルキル化剤の
作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ
／ｅ）
【００８４】
【化６２】
【００８５】（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｕ、Ｖ′1a、Ｘ、Ｒ2a
及びＲ2bは、前記で定義したとおりであり、Ｒ7は、直
鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
す）の化合物を得ると、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｂ）の化
合物が本発明の化合物の全体を構成し、これらを、必要
ならば、従来の精製技術によって精製し、それらを、所
望により、従来の分別技術によって種々の異性体に分別
してもよく、その置換基Ｒ2a及びＲ2bならびに基Ｗの置
換基を、芳香族化学の分野で使用される従来の有機合成
方法によって転位又は変換させ、二環式系である場合、
そのＷ基を、所望により還元して、環の一方が部分的に
水素化されている二環式Ｗ基を得たのち、それを従来の
有機化学条件にしたがって置換し、それを、所望によ
り、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に転換
し、また、水和物又は溶媒和物の形態にしてもよいこと
を特徴とする方法に関する。
【００８６】式（II）、（III／Ａ）、（III／Ｂ）、
（III／Ｃ）、（III／Ｄ）、（Ｖ）及び（IX）の化合物
は、市販品であるか、有機合成の公知の従来方法にした
がって得られる。
【００８７】本発明の化合物は、内皮機能障害が知られ
ている疾病又は病状の治療に有用である。したがって、
本発明の化合物は、それらの特異的な薬理活性のおかげ
で、アテローム性動脈硬化病変の発現、拡大及び合併症
を予防し、心筋もしくは末梢虚血、心不全、肺動脈性高
血圧を治療し、血管バイパス、血管拡張、血管の再透過
化及び心臓移植の後の血管合併症を予防するのに有用で
ある。
【００８８】本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）
の化合物、その光学異性体、その水和物、その溶媒和物
及び薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩
を活性成分として単独で又は１種以上の不活性で非毒性
の薬学的に許容しうる賦形剤もしくはキャリヤと組み合
わせて含む医薬組成物に関する。
【００８９】本発明の医薬組成物のうち、特に、経口、
非経口（静脈、筋肉もしくは皮下）、経皮、経鼻、経直
腸、経舌、経眼もしくは経呼吸投与に適したもの、特に
錠剤もしくは糖剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、カプセ
ル、座剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射もしくは飲
料剤、エアロゾル、点眼剤もしくは点鼻剤などを挙げる
ことができる。
【００９０】有用な服用量は、患者の年齢及び体重、投
与経路、障害の性質及び重度ならびに関連の治療が施さ
れているかどうかによって異なり、１日１回以上の投与
で１mg〜２００mgの範囲である。
【００９１】
【実施例】以下の例は本発明を説明するが、それをいか
なるふうにも限定しない。使用される出発原料は、公知
の製品であるか、公知の手法にしたがって調製される。
種々の調製は、本発明の化合物の調製に使用するための
中間体を合成する。
【００９２】例に記載される化合物の構造は、通常の分
光測光技術（赤外線、核磁気共鳴、質量分光測定など）
によって測定した。
【００９３】融点は、Koflerホットプレート（Ｋ）又は
顕微鏡下のホットプレート（ＭＫ）を使用して測定し
た。化合物が塩の形態で存在するとき、記載する融点は
塩の融点をいう。
【００９４】調製１ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン 工程Ａ：エチル１−（ベンゾフラン−３−イルアセチ
ル）−４−ピペリジンカルボキシレート カルボニルジイミダゾール２２gを、ジクロロメタン２
５０ml中ベンゾフラン−３−イル酢酸２３．９gに少し
ずつ加えた。ガスの発生が停止すると、反応混合物を１
時間攪拌し、エチルピペリド−４−イルカルボキシレー
ト２１mlを滴下した。室温で１２時間攪拌したのち、反
応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
１Ｎ塩酸で洗浄した。デカントし、乾燥させたのち、減
圧下で濃縮すると、目的生成物を単離することができ
た。
【００９５】工程Ｂ：１−（ベンゾフラン−３−イルア
セチル）−４−ピペリジンカルボン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００mlを、エタノール２０
０ml中工程Ａで得た生成物４２．１gの溶液に加えた。
室温で８時間攪拌したのち、エタノールを蒸発によって
除去し、混合物をエーテルで洗浄し、水相を１Ｎ塩酸で
酸性化した。ジクロロメタンで抽出し、デカントし、乾
燥させたのち、減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離
することができた。
【００９６】工程Ｃ：１−（ベンゾフラン−３−イルア
セチル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド カルボニルジイミダゾール１９gを、ジクロロメタン３
５０ml中工程Ｂで得た生成物３３gの溶液に少しずつ加
えた。ガスの発生が停止すると、反応混合物を室温で１
時間攪拌し、メチルアミン流をその中に循環させた。１
２時間攪拌したのち、混合物を水で希釈し、デカント
し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで１Ｎ塩
酸で洗浄し、デカントし、乾燥させ、蒸発させると、目
的生成物を単離することができた。
【００９７】工程Ｄ：Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラ
ン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−
Ｎ−メチルアミン 水素化アルミニウムリチウム７．６gを、６０℃に加熱
したテトラヒドロフラン１．５リットル中工程Ｃで得た
生成物２８．７gの溶液に少しずつ加えた。還流状態で
１８時間後、水５．２４ml、２０％水酸化ナトリウム溶
液４．２ml及び水１９．２mlの添加によって反応混合物
を加水分解した。ろ過し、乾燥させ、減圧下で濃縮した
のち、目的生成物を単離した。その塩酸塩をメタノール
から再結晶させた。 融点（ＭＫ）：２７０〜２８０℃（分解）
【００９８】調製２ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン 調製１の手順にしたがって、工程Ａで基質としてベンゾ
フラン−２−イル酢酸を使用して当該生成物を得た。
【００９９】調製３ ｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４
−ピペリジル｝−メチルアミン 調製１の手順にしたがって、工程Ｃでメチルアミン流の
代わりにアンモニア流を使用して当該生成物を得た。
【０１００】調製４ Ｎ−（｛１−〔２−（１−Ｈ−インデン−３−イル）エ
チル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン 調製１の手順にしたがって、工程Ａで基質として１Ｈ−
インデン−３−イル酢酸を使用して当該生成物を得た。
【０１０１】調製５ Ｎ−（｛１−〔（２Ｅ）−３−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−プロペニル〕−４−ピペリジル｝メチル）−
Ｎ−メチルアミン 工程Ａ：３−（ベンゾフラン−２−イル）アクリル酸 ピリジン１３．８ml中ベンゾフラン−２−イルカルバル
デヒド２０g及びマロン酸１４．２５gの混合物を、ガス
の発生が停止するまで１００℃で加熱した。冷却したの
ち、１Ｎ塩酸で目的生成物を沈澱させた。ろ過し、塩酸
で洗浄し、次いで水洗し、乾燥させることにより、目的
生成物を単離した。
【０１０２】工程Ｂ：エチル１−〔（２Ｅ）−３−（ベ
ンゾフラン−２−イル）−２−プロペノイル〕−４−ピ
ペリジン−カルボキシレート 工程Ａで得た生成物の酸塩化物２５g（塩化チオニルの
作用によって得た）を、室温で、アセトニトリル２５０
ml中エチルピペリド−４−イルカルボキシレート１９g
及びピリジン９．７５mlの溶液にゆっくりと加えた。１
時間攪拌したのち、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに
とり、１Ｎ塩酸で洗浄し、次いで０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過した。減圧下で濃縮
すると、目的生成物を単離することができた。
【０１０３】工程Ｃ：Ｎ−（｛１−〔（２Ｅ）−３−
（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロペニル〕−４−
ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン 調製１の工程Ｂ〜Ｄの手順にしたがって、先の工程Ｂで
単離した生成物を工程Ｂで基質として使用して当該生成
物を得た。
【０１０４】調製６ １−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−Ｎ−
メチル−４−ピペリジンアミン 工程Ａ：８−（ベンゾフラン−３−イル）−１，４−ジ
オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン 調製１の工程Ａにしたがって、１，４−ジオキサ−８−
アザスピロ〔４．５〕デカンを試薬として使用して当該
生成物を得た。
【０１０５】工程Ｂ：１−（ベンゾフラン−３−イルア
セチル）−ピペリジン−４−オン １Ｎ塩酸５０mlを、アセトン２００ml中工程Ａで得た生
成物５gの溶液に加えた。室温で１時間３０分間攪拌し
たのち、１Ｎ塩酸５０mlを再び加え、混合物を５０℃で
２時間加熱した。冷却したのち、１０％炭酸水素ナトリ
ウム溶液１００mlの添加によって反応混合物を中和し、
濃縮し、ジクロロメタンにとり、水洗し、デカントし、
乾燥させた。減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離す
ることができた。
【０１０６】工程Ｃ：１−（ベンゾフラン−３−イルア
セチル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン エタノール中メチルアミンの３３％溶液を、イソプロパ
ノール１３０ml中工程Ｂで得た生成物１３．７gの溶液
に滴下した。１０℃で２時間後、水酸化ナトリウム３．
５gを加え、攪拌を室温で１時間維持した。次に、反応
混合物を１０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム２．８
gを加えた。室温で１２時間攪拌したのち、反応混合物
を濃縮し、水及びジクロロメタンにとり、デカントし、
乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを実施すると（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｏ
Ｈ：９５／５／０．５）、目的生成物を単離することが
できた。
【０１０７】工程Ｄ：１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン 工程Ｃで得た生成物７．２gを、テトラヒドロフラン２
１０ml中ＬｉＡｌＨ4２gの懸濁液に加えた。室温で４８
時間後、水１．４ml、２０％水酸化ナトリウム溶液１．
１ml及び水５mlで反応混合物を加水分解した。ろ過し、
濃縮したのち、シリカゲル上でクロマトグラフィーを実
施すると、目的生成物を単離することができた。 融点（ＭＫ）：＜５０℃
【０１０８】調製７ １−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−
ピペリジンアミン 工程Ａ：tert−ブチル１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジルカルバメート 酢酸１３ml及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム６
１gを、順次、ジクロロメタン１．４リットル中２−
（ベンゾフラン−３−イル）アセトアルデヒド３３g及
びtert−ブチル４−ピペリジルカルバメート４１．３g
の溶液に加えた。室温で２４時間攪拌したのち、２０％
水酸化ナトリウム溶液を加えた。１０分後、反応混合物
をデカントし、有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
シリカゲル上でクロマトグラフィーを実施すると（シク
ロヘキサン／酢酸エチル：３０／７０）、目的生成物を
単離することができた。
【０１０９】工程Ｂ：１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジンアミン ２．９Ｎエタノール性塩化水素溶液２３５mlを、エタノ
ール７８６ml中工程Ａで得た生成物２１gの溶液に加え
た。７０℃で３時間、さらに室温で１６時間後、反応混
合物を減圧下で濃縮した。残渣を水１５０mlにとった。
２０％水酸化ナトリウム溶液の添加によって目的生成物
を沈澱させた。 融点（Ｋ）：６４〜６６℃
【０１１０】調製８ １−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕−４
−ピペリジンアミン 工程Ａ：１−（１Ｈ−インデン−３−イルアセチル）ピ
ペリジン−４−オン 調製６の工程Ａ〜Ｂの手順にしたがって、工程Ａで基質
として１Ｈ−インデン−３−イル酢酸を使用して当該生
成物を得た。
【０１１１】工程Ｂ：１−（１Ｈ−インデン−３−イル
アセチル）−４−ピペリジノンオキシム 工程Ａで得た生成物１１．５g、塩酸ヒドロキシルアミ
ン１２．５g、酢酸ナトリウム１３．３g及びエタノール
１００mlの混合物を還流状態で１時間加熱した。次に、
反応混合物をろ過し、濃縮し、水にとり、ジクロロメタ
ンで抽出した。次に、有機相を乾燥させ、蒸発させる
と、目的生成物を単離することができた。 融点：１９０〜１９２℃
【０１１２】工程Ｃ：１−〔２−（１Ｈ−インデン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジンアミン テトラヒドロフラン１２３ml中工程Ｂで得た生成物６．
８gの溶液を、室温で、テトラヒドロフラン１２ml中水
素化アルミニウムリチウム４gの懸濁液に加えた。室温
で１２時間攪拌したのち、水２．８ml、２０％水酸化ナ
トリウム溶液２．２ml及び水１０．１mlで加水分解を実
施し、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮すると、目的
生成物を単離することができた。
【０１１３】調製９ １−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジンアミン 調製８の手順にしたがって、工程Ａで基質として（５−
メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸を使用して
当該生成物を得た。
【０１１４】調製１０ １−〔２−（６−フルオロ−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジンアミン 調製８の手順にしたがって、工程Ａで基質として（６−
フルオロ−１Ｈ−インデン−３−イル）酢酸を使用して
当該生成物を得た。
【０１１５】調製１１ １−〔３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル〕−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンアミン 工程Ａ：８−〔３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピ
ル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カン アセトン２００ml中３−（ベンゾフラン−２−イル）−
１−ブロモプロパン５g、１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ〔４．５〕デカン３g及び炭酸カリウム５．８gの
溶液を２４時間還流させ、乾燥状態まで蒸発させた。残
渣を酢酸エチルにとり、水洗し、蒸発させて目的生成物
を得た。
【０１１６】工程Ｂ：１−〔３−（ベンゾフラン−２−
イル）プロピル〕−４−ピペリジノン 工程Ａの生成物６g、１０％硫酸６０ml及びテトラヒド
ロフラン３０mlの溶液を５０℃で１２時間加熱したの
ち、蒸発させた。残渣をエーテルにとり、２０％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥させ、蒸発させると、目的生成物を単離することがで
きた。
【０１１７】工程Ｃ：１−〔３−（ベンゾフラン−２−
イル）プロピル〕−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン 調製６の工程Ｃの手順にしたがって、先の工程Ｂで得た
生成物を基質として使用して当該生成物を得た。
【０１１８】調製１２ １−〔３−ベンゾフラン−３−イル〕プロピル〕−４−
ピペリジンアミン 第一の工程で３−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブ
ロモプロパンを基材として使用して調製１１の工程Ａの
手順を使用し、次いで調製６の工程Ｂの手順を使用し、
さらに調製８の工程Ｃ及びＤの手順を使用する４工程で
当該生成物を得た。
【０１１９】調製１３ １−〔（４−メトキシベンゾフラン−３−イル）メチ
ル〕−４−ピペリジンアミン 工程Ａ：tert−ブチル１−（４−メトキシベンゾフラン
−３−カルボニル）−４−ピペリジルカルバメート ジクロロメタン４ml中４−メトキシベンゾフラン−３−
イルカルボン酸クロリド２．９gの溶液を、０℃で、ジ
クロロメタン４３ml中ジイソプロピルアミン４．３ml及
びtert−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバメート
２．７５gの溶液に加えた。室温で１２時間攪拌したの
ち、反応混合物を水洗し、デカントし、乾燥させ、蒸発
させると、目的生成物を単離することができた。
【０１２０】工程Ｂ：１−（４−メトキシベンゾフラン
−３−カルボニル）−４−ピペリジンアミン 調製７の工程Ｂの手順にしたがって、先の工程Ａで得た
生成物を基質として使用して当該生成物を得た。
【０１２１】工程Ｃ：１−〔３−（ベンゾフラン−３−
イル）プロピル〕−４−ピペリジンアミン 調製８の工程Ｄの手順にしたがって、先の工程Ｂで得た
生成物を基質として使用して当該生成物を得た。
【０１２２】調製１４ １−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチル〕−４−ピペ
リジンアミン 調製１３の工程Ａ〜Ｃの手順にしたがって、工程Ａで基
質としてベンゾフラン−３−イルカルボン酸クロリドを
使用して当該生成物を得た。
【０１２３】調製１５ １−〔２−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−ピペリジンアミン 調製１３の工程Ａ〜Ｃの手順にしたがって、工程Ａで基
質として（６−メトキシベンゾフラン−３−イル）酢酸
を使用して当該生成物を得た。
【０１２４】調製１６ １−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−
〔（メチルアミノ）メチル〕−４−ピペリジノール 工程Ａ：エチルＮ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−
４−ピペリジル）メチルカルバメート ジクロロメタン１２５ml中エチルクロロホルメート１
４．７５gの溶液を、０℃で、ジクロロメタン２５０ml
中１−ベンジル−４−アミノメチル−ピペリジン−４−
オール３０g及びトリエチルアミン１３．８gの溶液に加
えた。１０分間の接触ののち、反応混合物を０．１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ
た。減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離することが
できた。
【０１２５】工程Ｂ：エチルＮ−（４−ヒドロキシ−４
−ピペリジル）メチルカルバメート 工程Ａで得た生成物４７．７g、ギ酸アンモニウム５
１．４g、１０％パラジウム担持炭９．５g及びメタノー
ル１６００mlの溶液を１時間還流させた。冷却し、ろ過
したのち、減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離する
ことができた。
【０１２６】工程Ｃ：エチルＮ−（｛１−〔２−（ベン
ゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−
ピペリジル｝−メチル）−カルバメート ２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブロモエタン１
５g、工程Ｂで得た生成物１３．５g、カリウムカルバメ
ート７３．５g、臭化テトラブチルアンモニウム２１．
５g及びアセトニトリル１５０mlの混合物を室温で４日
間激しく攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、酢酸エ
チルにとり、水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発さ
せた。シリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを実施
すると（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９５／５
／０．５）、目的生成物を単離することができた。
【０１２７】工程Ｄ：１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−４
−ピペリジノール テトラヒドロフラン１３０ml中工程Ｃで得た生成物１
３．４gの溶液を、２０℃の反応混合物温度で、テトラ
ヒドロフラン２０ml中水素化リチウムアンモニウム３．
６３gの懸濁液に加えた。還流状態で９時間、さらに室
温で１２時間ののち、反応混合物を加水分解し、ろ過
し、減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離することが
できた。
【０１２８】調製１７ ４−（アミノメチル）−１−〔２−（ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジノール 調製１６の工程Ｃで得た生成物２g、水酸化カリウム
０．６５g、エタノール２３ml及び水１７mlの溶液を還
流状態にした。２４時間後、水酸化カリウム０．６５g
を加え、還流を３日間維持した。次に、反応混合物を濃
縮し、続いてジクロロメタンで希釈し、水洗し、中和
し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離
することができた。 融点：７８℃
【０１２９】調製１８ １−〔２−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−ピペ
リジノール 調製１６の工程Ａ〜Ｄの手順にしたがって、工程Ｃで２
−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−ブ
ロモエタンを使用して当該生成物を得た。
【０１３０】調製１９ ４−（アミノメチル）−１−〔２−（５−フルオロ−ベ
ンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジノール 調製１７の手順にしたがって、調製１６の工程Ｃの生成
物と同様に２−（５−フルオロベンゾフラン−３−イ
ル）−１−ブロモエタンから出発して調製されるエチル
Ｎ−｛１−〔２−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジルメチ
ル｝カルバメートを基質として使用して当該生成物を得
た。
【０１３１】調製２０ １−〔２−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−ピペ
リジノール 調製１６の工程Ａ〜Ｄの手順にしたがって、工程Ｃで２
−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−１−ブ
ロモエタンを使用して当該生成物を得た。
【０１３２】調製２１ ４−（アミノメチル）−１−〔２−（５−メトキシ−ベ
ンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジノール 調製１７の手順にしたがって、調製１６の工程Ａ〜Ｃの
手順にしたがって２−（５−メチルオキシ−ベンゾフラ
ン−３−イル）−１−ブロモエタンを使用して調製され
るエチルＮ−（｛１−〔２−（５−メトキシ−ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペ
リジル｝メチル）カルバメートを工程Ｃで基質として使
用して当該生成物を得た。
【０１３３】調製２２ ４−（アミノメチル）−１−〔２−（１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル〕−４−ピペリジノール 調製１７の手順にしたがって、調製１６の工程Ａ〜Ｃの
手順にしたがって２−（１Ｈ−インデン−３−イル）−
１−ブロモエタンを使用して調製されるエチルＮ−
（｛１−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕
−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）カルバメ
ートを工程Ｃで基質として使用して当該生成物を得た。
【０１３４】調製２３ １−〔２−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−ピペ
リジノール 調製１６の工程Ａ〜Ｄの手順にしたがって、工程Ｃで基
質として２−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イ
ル）−１−ブロモエタンを使用して当該生成物を得た。
【０１３５】調製２４ ４−（アミノメチル）−１−〔２−（７−メトキシ−ベ
ンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジノール 調製１７の手順にしたがって、調製２０の工程Ｃで得た
生成物を基質として使用して当該生成物を得た。
【０１３６】調製２５ １−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕−４
−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−ピペリジノール 調製１６の工程Ａ〜Ｄの手順にしたがって、工程Ｃで基
質として２−（１Ｈ−インデン−３−イル）−１−ブロ
モエタンを使用して当該生成物を得た。
【０１３７】調製２６ ４−（２−アミノエチル）−１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）エチル〕−４−ピペリジノール 調製１６の工程Ａ〜Ｄの手順にしたがって、工程Ａで基
質として４−（２−アミノエチル）−１−ベンジル−４
−ピペリジノールを使用し、生成物を調製１７の手順に
付して当該生成物を得た。
【０１３８】調製２７ １−〔２−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イ
ル）エチル〕−４−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−
ピペリジノール ジクロロメタン中三臭化ホウ素の１Ｍ溶液６．４６ml
を、−５〜−１０℃で、クロロホルム１４．３ml中調製
２３の生成物３．２３mmolの溶液に加えた。室温で１２
時間反応させたのち、反応混合物を加水分解し、粉末状
炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。抽出及び精製によ
って目的生成物を単離した。
【０１３９】調製２８ ２−（４−アミノ−１−ピペリジル）−１−（ベンゾフ
ラン−３−イル）−エタノール 工程Ａ：tert−ブチル１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）−２−オキソエチル〕−４−ピペリジルカルバメ
ート １−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ブロモエタノン
１０gを、tert−ブチルＮ−（ピペリド−４−イル）カ
ルバメート８．４g、炭酸カリウム１７．３g及びアセト
ニトリル８０mlの懸濁液に加えた。室温で１時間４５分
間反応させたのち、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮す
ると、目的生成物を得ることができた。
【０１４０】工程Ｂ：tert−ブチル１−〔２−（ベンゾ
フラン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−ピ
ペリジルカルバメート ホウ水素化ナトリウム１．２gを、エタノール１００ml
中工程Ａで得た生成物７．７gの溶液に少しずつ加え
た。１時間の反応ののち、溶液を蒸発させ、水にとり、
酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上
でクロマトグラフィーを実施すると（ジクロロメタン／
エタノール：９５／５）、目的生成物を単離することが
できた。
【０１４１】工程Ｃ：２−（４−アミノ−１−ピペリジ
ル）−１−（ベンゾフラン−３−イル）−エタノール 調製７の手順にしたがって、先の工程Ｂで得た生成物を
基質として使用して当該生成物を得た。
【０１４２】調製２９ １−（４−アミノ−１−ピペリジル）−３−（ベンゾフ
ラン−３−イル）−２−プロパノール 工程Ａ：tert−ブチル１−〔３−（ベンゾフラン−３−
イル）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−ピペリジルカ
ルバメート ３−（２−オキシラニルメチル）ベンゾフラン２．９
g、tert−ブチル４−ピペリジルカルバメート４g及びイ
ソプロパノール３５mlの溶液を８０℃で５時間加熱し
た。乾燥するまで蒸発させたのち、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーを実施すると、目的生成物を単離するこ
とができた。 融点（Ｋ）：１１８〜１２０℃
【０１４３】工程Ｂ：１−（４−アミノ−１−ピペリジ
ル）−３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−プロパノ
ール 調製７の工程Ｂにしたがって、先の工程Ａの生成物を基
質として使用して当該生成物を得た。
【０１４４】調製３０ １−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−フルオロ
プロピル〕−４−ピペリジンアミン 工程Ａ：tert−ブチル１−〔３−（ベンゾフラン−３−
イル）−２−フルオロプロピル〕−４−ピペリジルカル
バメート ジクロロメタン１０ml中三フッ化ジエチルアミノ硫黄
０．８５mlの溶液を、アルゴン下、０℃で、ジクロロメ
タン２５ml中調製２９の工程Ａで得た生成物２gの溶液
に滴下した。０℃で２時間の反応及び室温で１時間後、
１０％ＮａＨＣＯ 3水溶液で反応混合物を０℃で加水分
解した。デカントし、乾燥させ、蒸発させたのち、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーを実施すると（ジクロロ
メタン／エタノール：９５／５）、目的生成物を単離す
ることができた。 融点：１１８〜１２０℃
【０１４５】工程Ｂ：１−〔３−（ベンゾフラン−３−
イル）−２−フルオロプロピル〕−４−ピペリジンアミ
ン 塩化水素気流を、エタノール７０ml中工程Ａで得た生成
物３．６４gの溶液中に循環させた。５０℃で２時間攪
拌したのち、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水
及び２０％水酸化ナトリウム溶液にとり、ジクロロメタ
ンで抽出し、乾燥させ、蒸発させると、目的生成物を単
離することができた。
【０１４６】調製３１ １−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（フルオ
ロメチル）エチル〕−４−ピペリジンアミン 調製３０の工程Ｂの手順にしたがって、調製３０の工程
Ａで実施したシリカゲル上のクロマトグラフィーの過程
で単離した第一の生成物を基質として使用して当該生成
物を得た。
【０１４７】調製３２ ７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−
３−スルホニルクロリド工程Ａ：（２−メトキシ−３−
ニトロ−４−ピリジル）アセトニトリル −３０℃に冷却した、ジメチルホルムアミド２５０ml中
カリウムtert−ブチレート６８．８gの溶液を、−１５
℃未満で４５分かけて、ジメチルホルムアミド３５０ml
中２−メトキシ−３−ニトロピリジン４０g及び４−ク
ロロフェノキシアセトニトリル４８．８gの溶液に加え
た。−２０〜−１０℃で１時間３０分間反応させたの
ち、反応混合物を１Ｎ塩酸２リットルに注加し、溶液を
−１０℃で３０分間攪拌した。得られた沈殿物をろ別
し、乾燥させ、無水エタノールから再結晶させると、目
的生成物を単離することができた。融点（Ｋ）：１１０
〜１１４℃
【０１４８】工程Ｂ：７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン １０％Ｐｄ／Ｃ３．１gを、無水エタノール６００ml及
び酢酸１５０ml中工程Ａで得た生成物３０．８gの溶液
に加えた。混合物を室温及び４バールで６時間水素化し
たのち、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液５０mlにとり、酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム添加によってｐＨ＝８にし、デカン
トし、水洗し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、目的生
成物を得ることができた。 融点（Ｋ）：１２９〜１３２℃
【０１４９】工程Ｃ：３−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン Ｎ−ブロモスクシンイミド１９．７gを、５分かけて、
無水エタノール３４０ml中工程Ｂで得た生成物１６．５
gの溶液に加えた。室温で１２時間攪拌したのち、反応
混合物を真空で濃縮し、水及びエーテルにとり、洗浄
し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラ
フィーを実施すると（ジクロロメタン／シクロヘキサ
ン：８０／２０〜１００／０）、目的生成物を単離する
ことができた。 融点（Ｋ）：１３０〜１３４℃
【０１５０】工程Ｄ：３−ブロモ−１−（tert−ブチル
ジメチル）シリル−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｃ〕ピリジン テトラヒドロフラン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶
液２２．７mlを、−７６℃に冷却した、テトラヒドロフ
ラン２００ml中工程Ｃで得た生成物７．５gの溶液に加
えた。その温度で２０分間攪拌したのち、テトラヒドロ
フラン５０ml中tert−ブチルジメチルシリルクロリド
５．５gを加え、攪拌を−７６℃で３時間維持した。室
温に戻したのち、水１５ml、塩化ナトリウム飽和溶液２
００ml及びエーテル６００mlを加えた。溶液をデカント
し、乾燥させたのち、減圧下で濃縮した。シリカゲル上
でクロマトグラフィーを実施すると（ジクロロメタン：
１００％）、目的生成物を単離することができた。
【０１５１】工程Ｅ：７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−スルホニルクロリド tert−ブチルリチウム１１mlを、−８０℃に冷却した、
エーテル８０ml中工程Ｄで得た生成物３gの溶液に加え
た。その温度で３０分間攪拌したのち、二酸化硫黄流を
反応混合物中に１０分間通し、テトラヒドロフラン４０
ml中Ｎ−クロロスクシンイミド２．３gを加え、反応混
合物を室温に戻した。減圧下の濃縮及び残渣の精製によ
って目的生成物を単離した。
【０１５２】調製３３ ４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド塩酸
塩 工程１：４−ブロモ−５−ニトロ−イソキノリン ４−ブロモイソキノリン１１gを硫酸４５mlに加えたの
ち、氷槽で冷却しながら、硫酸４５ml中硝酸カリウム
９．１gの溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間
３０分間攪拌したのち、氷に注加した。得られた溶液を
水酸化アンモニウムで塩基性化したのち、結晶をろ別
し、洗浄し、乾燥させて目的生成物を得た。融点
（Ｋ）：１７６〜１７８℃
【０１５３】工程２：５−アミノ−４−ブロモイソキノ
リン 濃縮塩酸１００mlを、エタノール５５ml中工程１で得た
化合物１６gの懸濁液に加えた。混合物を氷冷し、エタ
ノール１００ml中ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ６２．６gの溶液
を導入しながら攪拌し、さらに３時間攪拌した。蒸発に
よって溶媒を除去したのち、残渣を氷冷水１４０mlで希
釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。得ら
れた水相を塩化メチレン３５０mlずつで３回抽出した。
合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ：９８／２）によって精製して、目的生成物
を得た。 融点（Ｋ）：１５１〜１５３℃
【０１５４】工程３：４−ブロモ−５−イソキノリンス
ルホニルクロリド 水１４ml中亜硝酸ナトリウム３．４５gの溶液を、−５
℃で、濃縮塩酸６６ml中工程２で得た生成物５．４gの
溶液に滴下し、溶液を室温で３０分間攪拌した（溶液
Ａ）。別に、ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ１．９５gの水溶液
８．５mlを調製し、これを、亜硫酸無水物で飽和した酢
酸の溶液４２mlに導入した。得られた溶液を溶液Ａに滴
下し、反応混合物を室温で１時間攪拌したのち、水槽中
３０℃で３０分間暖めた。クロロホルムで抽出し、デカ
ントし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、通例の
処理を加えることによって目的生成物を単離した。 融点（Ｋ）：８４〜８６℃
【０１５５】調製３４ ４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド 調製３３の工程１〜３の手順にしたがって、ただし、調
製の工程１で、４−ブロモイソキノリンの代わりに４−
フルオロイソキノリン（調製方法は、J. Am. Chem. So
c., 1951, pp. 687-688に記載）を使用して、当該生成
物を得た。 融点（Ｋ）：８８〜８９℃
【０１５６】例１ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチル−５−イ
ソキノリン−５−スルホンアミド及びその二塩酸塩 ５−イソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩５．１g
を、０℃に冷却した、ジクロロメタン７５０ml中調製１
の生成物５．２６g及びジイソプロピルエチルアミン
５．５gの溶液に少しずつ加えた。室温で６時間反応さ
せたのち、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルにと
り、水洗し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上でク
ロマトグラフィーを実施すると（ジクロロメタン／メタ
ノール：９５／５）、目的生成物を単離することができ
た。これをエーテル性塩化水素溶液で二塩酸塩に転換し
た。
【０１５７】融点：２３７〜２３９℃
【０１５８】例２ ２−アセチル−８−クロロ−Ｎ−（｛１−〔２−（ベン
ゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチ
ル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−イソキノリンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、２−アセチル−８−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンスル
ホニルクロリドを試薬として使用して当該生成物を得
た。得られた生成物をエタノール中０．１７２Ｍフマル
酸の溶液でそのフマル酸塩に転換した。
【０１５９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１６８〜１７０℃
【０１６０】例３ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製２の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
【０１６１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０５〜１０８℃
【０１６２】例４ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−５−イソキノリンス
ルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製３の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
得られた生成物をそのフマル酸塩に転換した。
【０１６３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１４０〜１５５℃
【０１６４】例５ Ｎ−（｛１−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチル−５−イ
ソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製４の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
生成物をイソプロピルエーテルから結晶化させた。
【０１６５】融点（Ｍ．Ｋ．）：９２〜９５℃
【０１６６】例６ Ｎ−（｛１−〔（２Ｅ）−３−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−プロペニル〕−４−ピペリジル｝メチル）−
Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製５の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
生成物をアセトニトリルから再結晶させた。
【０１６７】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０９℃
【０１６８】例７ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリンス
ルホンアミド及びそのヘミフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製６の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
生成物をそのヘミフマル酸塩に転換し、酢酸エチルから
再結晶させた。
【０１６９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１２２〜１２４℃
【０１７０】例８ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド
及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製７の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
生成物をそのフマル酸塩に転換した。
【０１７１】融点（Ｍ．Ｋ．）：２３０〜２３５℃
【０１７２】例９ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−２，１，３−ベンゾオキサジアゾ
ール−４−スルホンアミド及びそのフマル酸塩 ベンゾ〔２，１，３〕オキサジアゾール−４−スルホン
酸クロリド３．１３gを、ジクロロメタン３５ml中調製
７の生成物３．５g及びジイソプロピルエチルアミン
１．８５gの０℃の溶液に加えた。室温で３時間後、反
応混合物を水洗し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタ
ノール中フマル酸の０．１７２Ｍ溶液にとった。得られ
た沈殿物をろ別した。これをエタノールから再結晶させ
て目的生成物を得た。
【０１７３】融点（Ｍ．Ｋ．）：２００〜２１０℃
【０１７４】例１０ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−１−ナフチルスルホンアミド及び
そのフマル酸塩 例８の手順にしたがって、ナフタレン−１−スルホニル
クロリドを５−イソキノリンスルホニルクロリドの代わ
りに試薬として使用して当該生成物を得た。生成物をそ
のフマル酸塩に転換した。
【０１７５】融点（Ｍ．Ｋ．）：２２６〜２３０℃
【０１７６】例１１ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−５−クロロナフチル−１−スルホ
ンアミド 例８の手順にしたがって、５−クロロ−ナフタレン−１
−スルホニルクロリドを５−イソキノリンスルホニルク
ロリドの代わりに試薬として使用して当該生成物を得
た。
【０１７７】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０７〜１１０℃
【０１７８】例１２ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−７−メトキシナフチル−１−スル
ホンアミド 例８の手順にしたがって、７−メトキシナフタレン−１
−スルホニルクロリドを５−イソキノリンスルホニルク
ロリドの代わりに試薬として使用して当該生成物を得
た。生成物をエーテル／ヘプタンの混合物から結晶化さ
せた。
【０１７９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１４０〜１４５℃
【０１８０】例１３ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−７−クロロフロ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン−３−スルホンアミド及びそのフマル酸塩 例８の手順にしたがって、７−クロロフロ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−３−スルホニルクロリドを５−イソキノ
リンスルホニルクロリドの代わりに試薬として使用して
当該生成物を得た。生成物をそのフマル酸塩に転換し
た。
【０１８１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１９５℃
【０１８２】例１４ １−クロロ−Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド 例８の手順にしたがって、１−クロロ−イソキノリン−
５−スルホニルクロリドを５−イソキノリンスルホニル
クロリドの代わりに試薬として使用して当該生成物を得
た。
【０１８３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１３０〜１３２℃
【０１８４】例１５ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−７−クロロチエノ〔２，３−ｃ〕
ピリジン−３−スルホンアミド及びそのフマル酸塩 例８の手順にしたがって、７−クロロチエノ〔２，３−
ｃ〕ピリジン−３−スルホニルクロリドを５−イソキノ
リンスルホニルクロリドの代わりに試薬として使用して
当該生成物を得た。
【０１８５】 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７０〜１７３℃ C H N Cl S ％実測値 52.58 4.41 6.97 6.21 11.13 ％計算値 52.74 4.43 7.10 5.99 10.83
【０１８６】例１６ １−エトキシ−Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリン
スルホンアミド 例８の手順にしたがって、１−エトキシ−５−イソキノ
リンスルホニルクロリドを５−イソキノリンスルホニル
クロリドの代わりに試薬として使用して当該生成物を得
た。
【０１８７】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０９〜１１４℃
【０１８８】例１７ １−メトキシ−Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリン
スルホンアミド 例８の手順にしたがって、１−メトキシ−５−イソキノ
リンスルホニルクロリドを５−イソキノリンスルホニル
クロリドの代わりに試薬として使用して当該生成物を得
た。
【０１８９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１２４〜１２８℃
【０１９０】例１８ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−５−クロロ−１，３−ジメチル−
１−Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド及びその塩酸
塩 例８の手順にしたがって、５−クロロ−１，３−ジメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを５−
イソキノリンスルホニルクロリドの代わりに試薬として
使用して当該生成物を得た。
【０１９１】 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２１０℃ C H N Cl S ％実測値 50.57 5.61 11.50 15.40 6.95 ％計算値 50.74 5.54 11.83 14.98 6.77
【０１９２】例１９ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−３，５−ジメチル−４−イソキサ
ゾールスルホンアミド及びその塩酸塩 例８の手順にしたがって、３，５−ジメチル−４−イソ
キサゾールスルホニルクロリドを５−イソキノリンスル
ホニルクロリドの代わりに試薬として使用して当該生成
物を得た。
【０１９３】融点（Ｍ．Ｋ．）：２６６〜２６８℃
【０１９４】例２０ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ−〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−スルホン
アミド 例８の手順にしたがって、調製３２の生成物を５−イソ
キノリンスルホニルクロリドの代わりに試薬として使用
して当該生成物を得た。
【０１９５】融点（Ｍ．Ｋ．）：２５１〜２５５℃
【０１９６】例２１ Ｎ−｛１−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンア
ミド 例１の手順にしたがって、調製８の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
【０１９７】融点（Ｍ．Ｋ．）：１７０〜１７２℃
【０１９８】例２２ Ｎ−｛１−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリ
ンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製９の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
【０１９９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１６５〜１７０℃
【０２００】例２３ Ｎ−｛１−〔２−（７−フルオロ−１Ｈ−インデン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリ
ンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製１０の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２０１】融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２２２℃
【０２０２】例２４ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピ
ル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリ
ンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製１１の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２０３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１４６〜１４８℃
【０２０４】例２５ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピ
ル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンア
ミド 例１の手順にしたがって、調製１２の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２０５】融点（Ｍ．Ｋ．）：１１５〜１１８℃
【０２０６】例２６ Ｎ−｛１−〔（４−メトキシ−ベンゾフラン−３−イ
ル）メチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド及びそのヘミフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製１３の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２０７】融点（Ｍ．Ｋ．）：２０４〜２１９℃
【０２０８】例２７ Ｎ−｛１−〔（ベンゾフラン−３−イル）メチル〕−４
−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド及び
そのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製１４の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２０９】融点（Ｍ．Ｋ．）：２０３〜２０８℃
【０２１０】例２８ Ｎ−｛１−〔２−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリン
スルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製１５の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２１１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１７４〜１７８℃
【０２１２】例２９ １−メトキシ−Ｎ−｛１−〔２−（６−メトキシ−ベン
ゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５
−イソキノリンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製１５の化合物を調製１の
化合物の代わりに基材として使用し、１−クロロイソキ
ノリン−５−スルホニルクロリドを試薬として使用して
当該生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー
によって得た生成物をメタノール性水酸化カリウムで処
理して目的生成物を得た。
【０２１３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１９４〜１９６℃
【０２１４】例３０ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ
−メチル−５−イソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製１６の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２１５】融点（Ｍ．Ｋ．）：１１５〜１２０℃
【０２１６】例３１ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ
−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−ス
ルホンアミド及びその塩酸塩 例１の手順にしたがって、調製１６の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用し、２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−４−スルホニルクロリドを試薬とし
て使用して当該生成物を得た。
【０２１７】 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１７〜２２０℃ C H N Cl S ％実測値 53.10 5.41 10.64 6.80 12.37 ％計算値 52.81 5.20 10.71 6.78 12.26
【０２１８】例３２ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ
−メチル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−
スルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製１６の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用し、２，１，３−ベン
ゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリドを試薬と
して使用して当該生成物を得た。
【０２１９】融点（Ｍ．Ｋ．）：２１６〜２２３℃
【０２２０】例３３ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製１７の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２２１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１２０〜１３０℃
【０２２２】例３４ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−
２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンア
ミド 例１の手順にしたがって、調製１７の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用し、２，１，３−ベン
ゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリドを試薬と
して使用して当該生成物を得た。
【０２２３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１４０〜１４２℃
【０２２４】例３５ Ｎ−（｛１−〔２−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホンアミ
ド及びその二塩酸塩 例１の手順にしたがって、調製１８の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２２５】 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５〜２００℃ C H N Cl S ％実測値 55.12 5.34 7.31 12.42 5.61 ％計算値 54.74 5.30 7.37 12.43 5.62
【０２２６】例３６ Ｎ−（｛１−〔２−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−５−イソキノリンスルホンアミド及びその二
塩酸塩 例１の手順にしたがって、調製１９の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２２７】 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２０〜２３０℃ C H N Cl S ％実測値 53.50 5.14 7.49 12.79 5.92 ％計算値 53.96 5.07 7.55 12.74 5.76
【０２２８】例３７ Ｎ−（｛１−〔２−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホンアミ
ド 例１の手順にしたがって、調製２０の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２２９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１２５〜１３５℃
【０２３０】例３８ Ｎ−（｛１−〔２−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−Ｎ−メチル−２，１，３−ベンゾオキサジア
ゾール−４−スルホンアミド及びそのヘミフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製２０の化合物を調製１の
化合物の代わりに基材として使用し、２，１，３−ベン
ゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリドを試薬と
して使用して当該生成物を得た。
【０２３１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１７５〜１７８℃
【０２３２】例３９ Ｎ−（｛１−〔２−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−５−イソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製２１の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。 融点（ＭＫ）：９５〜１０５℃
【０２３３】例４０ Ｎ−（｛１−〔２−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−
スルホンアミド及びそのフマル酸塩 例９の手順にしたがって、調製２１の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２３４】融点（Ｍ．Ｋ．）：２０４〜２０８℃
【０２３５】例４１ Ｎ−（｛１−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド及びそのセスキフマル酸
塩 例１の手順にしたがって、調製２２の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２３６】融点（Ｍ．Ｋ．）：２００〜２１０℃
【０２３７】例４２ Ｎ−（｛１−〔２−（５−メトキシ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホンアミ
ド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製２３の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２３８】融点（Ｍ．Ｋ．）：１６０〜１６５℃
【０２３９】例４３ Ｎ−（｛１−〔２−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝
メチル）−５−イソキノリンスルホンアミド及びそのヘ
ミフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製２４の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２４０】融点（Ｍ．Ｋ．）：１６０〜１６５℃
【０２４１】例４４ Ｎ−（｛１−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ
−メチル−５−イソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製２５の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２４２】融点（Ｍ．Ｋ．）：１６０〜１６２℃
【０２４３】例４５ Ｎ−（｛２−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝エチル）−５
−イソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製２６の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２４４】融点（Ｍ．Ｋ．）：１７４〜１７６℃
【０２４５】例４６ Ｎ−（｛１−〔２−（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−
３−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジ
ル｝メチル）−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン
アミド及びそのカリウム塩 ジクロロメタン中三臭化ホウ素のモル溶液６．４６ml
を、−１５℃で、クロロホルム１４ml中例４２の生成物
１．６５gの溶液に滴下した。室温で１２時間後、反応
混合物を加水分解し、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し
た。形成した沈殿物をろ別したのち、シリカゲル上でク
ロマトグラフィーに付した（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ：９０／１０／１）。このようにして目的
生成物を単離し、メタノール性水酸化カリウムでそのカ
リウム塩に転換した。
【０２４６】融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１９０℃
【０２４７】例４７ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリ
ンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製２８の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２４８】融点（Ｍ．Ｋ．）：１６０〜１６５℃
【０２４９】例４８ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノ
リンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製２９の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用して当該生成物を得
た。
【０２５０】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０２〜１０９℃
【０２５１】例４９ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−ピペリジル｝−２−（３−ピ
リジル）−ベンゼンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）
−２−ヒドロキシプロピル〕−４−ピペリジル｝−２−
ブロモベンゼンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、調製２９の化合物を調製１の
化合物の代わりに基質として使用し、２−ブロモベンゼ
ンスルホン酸クロリドを試薬として使用して当該生成物
を得た。 融点（ＭＫ）：１０８〜１１０℃
【０２５２】工程Ｂ：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン
−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−ピペリ
ジル｝−２−（３−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド
及びそのフマル酸塩 ２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２０．３mlを、室温で、トルエ
ン５０ml中工程Ａで得た生成物３g及びテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム２８０mgの溶液に２
時間かけて加えたのち、アルゴン下、エタノール２５ml
中ジエチルボラン−３−イルピリジン１．３gをそれに
加えた。次に、反応混合物を２日間還流させ、続いて水
で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で残渣のクロマト
グラフィーを実施すると、目的生成物を単離することが
できた。
【０２５３】融点（Ｍ．Ｋ．）：９４〜１０３℃
【０２５４】例５０ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−ピペリジル｝−２−〔３−ア
ミノフェニル〕−ベンゼンスルホンアミド 例４９の手順にしたがって、工程Ｂで試薬として３−ア
ミノフェニルボロン酸を使用して当該生成物を得た。
【０２５５】融点（Ｍ．Ｋ．）：６８〜７０℃
【０２５６】例５１ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−ピペリジル｝−３−〔３−ア
ミノフェニル〕−ベンゼンスルホンアミド 例４９の手順にしたがって、工程Ａで試薬として３−ブ
ロモベンゼンスルホン酸を使用し、工程Ｂで試薬として
３−アミノフェニルボロン酸を使用して当該生成物を得
た。
【０２５７】融点（Ｍ．Ｋ．）：６８〜７８℃
【０２５８】例５２ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−ピペリジル｝−３−（３−ピ
リジル）−ベンゼンスルホンアミド 例４９の工程Ａ〜Ｂの手順にしたがって、工程Ａで試薬
として３−ブロモベンゼンスルホン酸を使用して当該生
成物を得た。
【０２５９】融点（Ｍ．Ｋ．）：５５〜６３℃
【０２６０】例５３ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−フ
ルオロプロピル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリ
ンスルホンアミド及びその二フマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製３０の生成物を調製１の
代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
【０２６１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１９７〜２０４℃
【０２６２】例５４ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−
（フルオロメチル）エチル〕−４−ピペリジル｝−５−
イソキノリンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製３１の生成物を調製１の
代わりに基質として使用して当該生成物を得た。
【０２６３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１４３〜１５３℃
【０２６４】例５５ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）−エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−２−（３−ピリジル）ベンゼ
ンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−ピペリジル｝−２−ブロモベンゼンスル
ホンアミド 例４９の工程Ａの手順にしたがって、調製７の生成物を
基質として使用して当該生成物を得た。 融点（Ｋ）：１０５〜１０８℃
【０２６５】工程Ｂ：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−２−ブロモ
−Ｎ−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕ベンゼンス
ルホンアミド 油中６０％水素化ナトリウム１．９gを、アルゴン下、
室温で、テトラヒドロフラン１８０ml中工程Ａで得た生
成物１５．８gの溶液に加えた。３０分の攪拌ののち、
２−メトキシエトキシメタンクロリド５mlを加えた。室
温で５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロ
メタンにとり、水洗し、乾燥させ、減圧下で濃縮する
と、目的生成物を得ることができた。
【０２６６】工程Ｃ：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−〔（２
−メトキシエトキシ）−メチル〕−２−（３−ピリジ
ル）ベンゼンスルホンアミド 例４９の工程Ｂの手順にしたがって、先の工程Ｂで得た
生成物を基質として使用して当該生成物を得た。
【０２６７】工程Ｄ：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）−エチル〕−４−ピペリジル｝−２−（３
−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド及びそのフマル酸
塩 エタノール５０ml及び６Ｎ塩酸５０ml中工程Ｃで得た生
成物１．７gの溶液を２時間還流させたのち、室温で１
２時間放置した。次に、反応混合物を蒸発させ、水で希
釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって
ｐＨ＝７に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸
発させて目的生成物を得、これをそのフマル酸塩に転換
した。
【０２６８】融点（Ｍ．Ｋ．）：１８９〜１９１℃
【０２６９】例５６ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）−エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−２−〔３−アミノフェニル〕
ベンゼンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 工程Ａ：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−〔（２−メトキシエ
トキシ）−メチル〕−２−（３−アミノフェニル）ベン
ゼンスルホンアミド 例５０の手順にしたがって、例５５の工程Ｂで得た生成
物を基質として使用して当該生成物を得た。
【０２７０】工程Ｂ：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）−エチル〕−４−ピペリジル｝−２−〔３
−アミノフェニル〕ベンゼンスルホンアミド及びそのフ
マル酸塩 例５５の工程Ｄの手順にしたがって、先の工程Ａで得た
生成物を基質として使用して当該生成物を得た。
【０２７１】融点（Ｍ．Ｋ．）：９７〜１０２℃
【０２７２】例５７ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）−エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−３−（３−ピリジル）ベンゼ
ンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 順次、例４９の工程Ａの手順にしたがって、調製７の生
成物を基質として使用し、３−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリドを試薬として使用し、次いで例５５の工程Ｂ
の手順にしたがって、さらに例４９の工程Ｂの手順にし
たがって、最後に例５５の工程Ｄの手順にしたがって、
当該生成物を得た。
【０２７３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１９１〜１９４℃
【０２７４】例５８ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）−エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−３−〔３−アミノフェニル〕
−ベンゼンスルホンアミド及びその二塩酸塩 順次、例５０の手順にしたがって、例５７の第二合成工
程で得た生成物を基質として使用し、次いで例５５の工
程Ｄの手順にしたがって、当該生成物を得た。得られた
生成物をエーテル性塩化水素の２．５Ｎ溶液でその二塩
酸塩に転換した。
【０２７５】 融点（Ｍ．Ｋ．）：１５５〜１６７℃ C H N S Cl ％実測値 59.18 5.82 7.37 5.64 12.35 ％計算値 59.12 5.70 7.66 5.85 12.93
【０２７６】例５９ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンスルホン
アミド及びその二塩酸塩 酢酸５００ml中例１の生成物１３．３g及び酸化白金
１．３gを、５バール下、室温で４時間水素化した。次
に、反応混合物を蒸発させ、水及び酢酸エチルにとり、
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、デカントし、
洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で
クロマトグラフィーを実施すると、生成物を単離するこ
とができた。
【０２７７】 融点（Ｍ．Ｋ．）：１６２〜１７４℃ C H N S Cl ％実測値 57.77 6.85 7.77 5.29 13.26 ％計算値 57.77 6.53 7.77 5.93 13.12
【０２７８】例６０ ２−アセチル−Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリ
ンスルホンアミド及びその塩酸塩 酢酸１２０ml及び酢酸無水物１０ml中例１で得た生成物
２．２g及び酸化白金０．１gを、５バール下、室温で１
２時間水素化した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ：９８／２／０．
２）によって目的生成物を単離した。
【０２７９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０８〜１１０℃
【０２８０】例６１ ５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エ
チル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メチル）アミ
ノ〕スルホニル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド及びそのフマル
酸塩 ジクロロメタン４ml中例５９の生成物２gを、１０℃
で、ジクロロメタン１ml中メチルイソシアネート０．２
５gの溶液に加えた。４５分後、反応混合物を洗浄し、
デカントし、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上でク
ロマトグラフィーを実施すると（ジクロロメタン／メタ
ノール：９５／５）、目的生成物を単離することができ
た。
【０２８１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０７〜１１６℃
【０２８２】例６２ エチル５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メチル）
アミノ〕−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート及びそのフマル酸
塩 エチルクロロホルメート０．４１mlを、０℃に冷却し
た、ジクロロメタン７ml中例５９の生成物２g及びトリ
エチルアミン０．４３gの溶液に加えた。室温で２時間
後、反応混合物を水で希釈し、デカントし、乾燥させ、
蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーを実施
すると（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）、目
的生成物を単離することができた。
【０２８３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０９〜１１３℃
【０２８４】例６３ ５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エ
チル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メチル）アミ
ノ〕スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イ
ソキノリンカルボキサミド及びそのフマル酸塩 １Ｎ塩酸１０ml及び水４０ml中例５９の生成物１gの溶
液を、２０％水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ
＝３に調節したのち、水０．５ml中カリウムイソシアネ
ート０．１８７gの溶液を室温で加えた。２０分後、混
合物のｐＨをｐＨ＝６に上げ、１Ｎ塩酸の添加によって
ｐＨ＝３に戻した。３時間の反応後、先の操作を繰り返
した。次に、反応混合物を５０℃で３時間加熱したの
ち、水０．５ml中カリウムイソシアネート０．１８７g
を再び加え、混合物のｐＨをｐＨ＝３に維持した。２時
間後、水酸化ナトリウムで反応混合物を塩基性化し、ジ
クロロメタンで抽出した。通例の処理によって目的生成
物を単離した。
【０２８５】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０５〜１１３℃
【０２８６】例６４ ５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エ
チル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メチル）アミ
ノ〕スルホニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド及びその
フマル酸塩 Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド０．２２mlを、
０℃に冷却した、例５９の生成物１g、トリエチルアミ
ン０．２４g及びジクロロメタン１５mlの溶液に加え
た。室温で５時間反応させ、続いて３時間還流させたの
ち、トリエチルアミン０．３３ml及びＮ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルクロリド０．２２mlを加え、還流を１時間
維持した。従来の処理ののち、蒸発残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付すと（ジクロロメタン／メタ
ノール）、目的生成物を単離することができた。 融点（ＭＫ）：１１５〜１２０℃
【０２８７】例６５ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチル−２−
（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−イソキノリンスルホンアミド及びその塩酸塩 メタンスルホン酸クロリド０．２７mlを、０℃に冷却し
た、ジクロロメタン１５ml中例５９の生成物１．５g及
びトリエチルアミン０．３６gの溶液に加えた。１０分
間の反応ののち、反応混合物を従来の方法で処理する
と、生成物を得ることができた。これをエーテル性塩化
水素溶液でその塩酸塩に転換した。 融点（ＭＫ）：２２３〜２３３℃
【０２８８】例６６ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチル−２−
〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−イソキノリンスルホンアミド及
びそのフマル酸塩 トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．３６mlを、−
５℃に冷却した、ジクロロメタン２０ml中例５９の生成
物１gの溶液に加えたのち、１時間後、トリエチルアミ
ン０．３６g及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物
０．３６mlを加えた。室温で１２時間の反応及び通例の
処理ののち、シリカゲル上でクロマトグラフィーを実施
すると（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）、目
的生成物を単離することができた。
【０２８９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１９８〜２００℃
【０２９０】例６７ メチル５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メチル）
アミノ〕−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート及びそのフマル酸
塩 例６２の手順にしたがって、メチルクロロホルメートを
試薬として使用して当該生成物を得た。
【０２９１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１１０〜１１５℃
【０２９２】例６８ イソプロピル５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−
３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メ
チル）アミノ〕−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート及びそのフマ
ル酸塩 例６２の手順にしたがって、イソプロピルクロロホルメ
ートを試薬として使用して当該生成物を得た。
【０２９３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１７５〜１８０℃
【０２９４】例６９ tert−ブチル５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−
３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メ
チル）アミノ〕−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート及びそのフマ
ル酸塩 例６２の手順にしたがって、tert−ブチルクロロホルメ
ートを試薬として使用して当該生成物を得た。
【０２９５】融点（Ｍ．Ｋ．）：１７１〜１７５℃
【０２９６】例７０ Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝メチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−イソキノリンスルホンアミド及びその
二塩酸塩 例４の化合物６．６g、メタノール１５０ml、濃縮塩酸
３ml及びＰｔＯ2０．７gの溶液を５バール下で５時間水
素化した。従来の処理ののち、得られた残渣をメタノー
ルにとり、メタノール性塩化水素の溶液から二塩酸塩を
沈澱させた。
【０２９７】 融点（Ｍ．Ｋ．）：１２５〜１３５℃ C H N S Cl ％実測値 57.01 6.39 7.78 5.78 13.39 ％計算値 57.03 6.32 7.98 6.09 13.47
【０２９８】例７１ ２−アセチル−Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンスルホン
アミド及びそのフマル酸塩 酢酸クロリド０．３２mlを、０℃に冷却した、例７０の
生成物２g及びジイソプロピルエチルアミン２．８mlの
溶液に加えた。室温で１０分間攪拌したのち、反応混合
物を従来の方法で処理した。シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーを実施すると（ジクロロメタン／メタノール：
９５／５）、目的生成物を単離することができた。
【０２９９】融点（Ｍ．Ｋ．）：１３６〜１４０℃
【０３００】例７２ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−イソキノリンスルホンアミド 例７０の手順にしたがって、例７の生成物を基質として
使用して当該生成物を得た。
【０３０１】融点（Ｍ．Ｋ．）：１３４〜１３６℃
【０３０２】例７３ ２−アセチル−Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンスルホン
アミド 例７１の手順にしたがって、例７２の生成物を基質とし
て使用して当該生成物を得た。
【０３０３】融点（Ｍ．Ｋ．）：１１８〜１２０℃
【０３０４】例７４ ２−トリフルオロアセチル−Ｎ−（｛１−〔２−（ベン
ゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチ
ル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−イソキノリンスルホンアミド及びそのフマル酸塩 例６６の手順にしたがって、例７２の生成物を基質とし
て使用し、トリフルオロメチル酢酸無水物を試薬として
使用して当該生成物を得た。
【０３０５】融点（Ｍ．Ｋ．）：１０２〜１０６℃
【０３０６】例７５ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−イソキノリンスルホンアミド及びそのヘミフマル酸
塩 例７０の手順にしたがって、例８の生成物を基材として
使用して当該生成物を得た。
【０３０７】融点（Ｍ．Ｋ．）：２８６〜２８８℃
【０３０８】例７６ ２−アセチル−Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１，２，３，４−
テトラヒドロ−５−イソキノリンスルホンアミド 例７１の手順にしたがって、例７５の生成物を基質とし
て使用して当該生成物を得た。
【０３０９】融点（Ｍ．Ｋ．）：７０〜８０℃
【０３１０】例７７ ２−エチル−Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリン
スルホンアミド及びそのカンホスルホネート テトラヒドロフラン６０ml中例６０の生成物１gの溶液
を、テトラヒドロフラン２５ml中水素化アルミニウムリ
チウム０．１５gの還流状態の懸濁液に加えた。１時間
還流させ、続いて冷却したのち、水０．１ml、２０％水
酸化ナトリウム溶液０．０８ml及び水０．３７mlで反応
混合物を加水分解した。従来の処理ののち、シリカゲル
上でクロマトグラフィーを実施すると（ジクロロメタン
／メタノール：９０／１０）、目的生成物を単離するこ
とができた。 融点（ＭＫ）：７０〜８０℃
【０３１１】例７８ メチル５−｛〔（｛１−〔２−（５−フルオロ−ベンゾ
フラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチ
ル）−（メチル）アミノ〕スルホニル｝−３，４−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート及び
そのフマル酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチ
ル〕−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホンアミド 例１の手順にしたがって、Ｎ−〔（１−ベンジル−４−
ピペリジル）メチル〕−Ｎ−メチルアミンを調製１の生
成物の代わりに使用して当該生成物を得た。
【０３１２】工程Ｂ：Ｎ−〔（１−ベンジル−４−ピペ
リジル）メチル〕−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−イソキノリンスルホンアミド 例７０の手順にしたがって、先の工程Ａで得た生成物を
使用して当該生成物を得た。
【０３１３】工程Ｃ：メチル５−｛〔〔（１−ベンジル
−４−ピペリジル）メチル〕（メチル）アミノ〕スルホ
ニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン
カルボキシレート 例６０の手順にしたがって、先の工程Ｂで得た生成物を
使用し、メチルクロロホルメートを試薬として使用して
当該生成物を得た。
【０３１４】工程Ｄ：メチル５−｛〔〔（４−ピペリジ
ル）メチル〕（メチル）アミノ〕スルホニル｝−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレー
ト メタノール１２０ml中工程Ｃで得た生成物５．６g、ギ
酸アンモニウム３．７g及び１０％Ｐｄ／Ｃ０．５６gの
混合物を３時間還流させたのち、セライトに通してろ過
し、乾燥状態まで蒸発させると、目的生成物を単離する
ことができた。
【０３１５】工程Ｅ：メチル５−｛〔（｛１−〔２−
（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−
４−ピペリジル｝メチル）−（メチル）アミノ〕スルホ
ニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン
カルボキシレート及びそのフマル酸塩 工程Ｄで得た生成物２g、２−（５−フルオロベンゾフ
ラン−３−イル）−１−ブロモエタン１．２６g、炭酸
カリウム１．４g及びアセトニトリル３０mlの混合物を
５０℃で２時間加熱した。乾燥状態まで蒸発させたの
ち、残渣を水及び酢酸エチルにとり、通例の処理に付し
た。シリカゲル上でクロマトグラフィーを実施すると
（酢酸エチル）、目的生成物を単離することができた。
これをそのフマル酸塩に転換した。
【０３１６】融点（Ｍ．Ｋ．）：１１０〜１１５℃
【０３１７】例７９ エチル５−｛〔（｛１−〔２−（５−フルオロ−ベンゾ
フラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチ
ル）−（メチル）アミノ〕スルホニル｝−３，４−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート及び
そのフマル酸塩 例７８の工程Ａ〜Ｅの手順にしたがって、工程Ｃで試薬
としてエチルクロロホルメートを使用して当該生成物を
得た。
【０３１８】融点（Ｍ．Ｋ．）：１１５〜１２０℃
【０３１９】例８０ イソプロピル５−｛〔（｛１−〔２−（５−フルオロ−
ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝
メチル）−（メチル）アミノ〕スルホニル｝−３，４−
ジヒドロ−２−（Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
及びそのフマル酸塩 例７８の工程Ａ〜Ｅの手順にしたがって、工程Ｃで試薬
としてイソプロピルクロロホルメートを使用して当該生
成物を得た。
【０３２０】融点（Ｍ．Ｋ．）：１３５〜１４５℃
【０３２１】例８１ エチル５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イ
ル）エチル〕−４−ヒドロキシ−ピペリジル｝エチル）
アミノ〕スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリンカルボキシレート及びそのフマル酸塩 例７８の工程Ａ〜Ｅの手順にしたがって、工程Ａで基質
として４−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン−４
−オールを使用し、工程Ｃでエチルクロロホルメートを
使用し、工程Ｅで２−（ベンゾフラン−３−イル）エタ
ノールメシレートを使用して当該生成物を得た。
【０３２２】融点（Ｍ．Ｋ．）：１８０〜１８５℃
【０３２３】例８２ エチル５−｛〔（｛１−〔２−（５−フルオロ−ベンゾ
フラン−３−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−４−ピ
ペリジル｝−メチル）アミノ〕スルホニル｝−３，４−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
及びそのフマル酸塩 例８１の手順にしたがって、工程Ｅで試薬として２−
（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）エタノールメ
シレートを使用して当該生成物を得た。
【０３２４】融点（Ｍ．Ｋ．）：１６５〜１７５℃
【０３２５】例８３ ２−アセチル−Ｎ−｛（１−〔２−（ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジル−４−ヒドロキシ）
メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキ
ノリンスルホンアミド及びそのメシレート 例８１の手順にしたがって、塩化アセチルをエチルクロ
ロホルメートの代わりに工程Ｃで試薬として使用して当
該生成物を得た。
【０３２６】融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０６℃
【０３２７】例８４ エチル５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イ
ル）エチル〕−４−ヒドロキシ−ピペリジル｝メチル）
−（メチル）アミノ〕スルホニル｝−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート 例８３の手順にしたがって、工程Ａで基質として１−ベ
ンジル−４−（メチルアミノ）メチル−ピペリジン−４
−オールを使用して当該生成物を得た。
【０３２８】融点（Ｍ．Ｋ．）：１２５〜１３０℃
【０３２９】例８５ ５−｛〔｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝アミノ〕スルホニル｝−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキサミド 例６３の手順にしたがって、例７５の化合物を基質とし
て使用して当該生成物を得た。 融点（ＭＫ）：１９８〜２０１℃
【０３３０】例８６ Ｎ−｛１−〔２−（１Ｈ−インデン−３−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−５−イソキノリンスルホンアミド 例５９の手順にしたがって、例５の化合物を基質として
使用して当該生成物を得た。 融点（ＭＫ）：２１０〜２１４℃
【０３３１】例８７ Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−ピペリジル｝−３−〔２−ア
ミノフェニル〕−ベンゼンスルホンアミド及びその二塩
酸塩 例４９の手順にしたがって、工程Ａで３−ブロモベンゼ
ンスルホン酸を使用し、工程Ｂで２−アミノフェニルボ
ロン酸を使用して当該生成物を得た。エーテル性塩化水
素溶液の作用によって二塩酸塩を得た。融点（ＭＫ）：
１４５〜１４８℃
【０３３２】例８８ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−４−ブロモ−５−イソキノリンス
ルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製７の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用し、調製３３の化合物を
５−イソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩の代わりに
使用して当該生成物を得た。得られた生成物をそのフマ
ル酸塩に転換した。 融点（ＭＫ）：２３４〜２３６℃
【０３３３】例８９ Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
−４−ピペリジル｝−４−フルオロ−５−イソキノリン
スルホンアミド及びそのフマル酸塩 例１の手順にしたがって、調製７の化合物を調製１の化
合物の代わりに基質として使用し、調製３４の化合物を
５−イソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩の代わりに
使用して当該生成物を得た。得られた生成物をそのフマ
ル酸塩に転換した。 融点（ＭＫ）：２１９〜２２１℃
【０３３４】本発明の化合物の薬理的研究 標準のインビトロ条件下、アセチルコリン（ＡＣｈ）に
よって生じる大動脈環の弛緩（内皮細胞の存在に完全に
依存する）が、平滑筋細胞に拡散することによって動脈
弛緩を引き起こすＮＯの生成（ＡＣｈによって刺激され
る）を反映する（Nature, 1980, 288, 373）。
【０３３５】疾病で見られる内皮機能障害で暗示される
二つの異なる機構を含む二つのモデルに関して本発明の
化合物を試験した。第一のモデルは、ＮＯの生成を担う
酵素活性（内皮ＮＯＳ）を阻止することにより、ＡＣｈ
による弛緩の阻止を誘発することからなる。第二のモデ
ルは、Ｏ2 -を生成する酵素系（キサンチンオキシダーゼ
―ＸＯ及びヒポキサンチン―Ｈｙｐｏ）を使用して酸化
ストレスをインビトロで誘発することからなる。
【０３３６】例９０ ＮＯＳの阻害薬によって誘発される内皮機能障害に関す
る血管保護効果 ナトリウムペントバルビタール（３０mg/kg）を使用し
て腹腔内経路によって麻酔したウィスターラット（３２
５〜３７５g）の胸大動脈を切除し、長さ３mmの環状に
切断した。各大動脈環を、記録装置に接続した等長張力
センサから吊り下げた。加えた初期張力は２．５gであ
った。サーモスタットで３７℃に維持し、酸素化した
（Ｏ2９５％＋ＣＯ2５％）使用生理溶液は、ＮａＣｌ１
１２．０mM、ＫＣｌ５．０mM、ＣａＣｌ2２．５mM、Ｋ
Ｈ2ＰＯ4１．０mM、ＭｇＳＯ4１．２mM、ＮａＨＣＯ3２
５．０mM、グルコース１１．５mM、Ｃａ−ＥＤＴＡ０．
０１６mMを含むものであった。
【０３３７】９０分の安定化期間ののち、内皮層の完全
性を立証するため、調製物を、フェニレフリン（ＰＨＥ
１０-6M）を使用して収縮させ、アセチルコリン１０-5M
を加えることによって弛緩させた。完全性が確認された
ところで、調製物をすすぎ、試験生成物（又はその溶
媒）の濃縮物を媒体に加え、続いてＮG−ニトロ−Ｌ−
アルギニン（ＬＮＡ）３．１０-7Mを加えた。フェニレ
フリンを使用して調製物を再び収縮させ、３０分後、イ
ンドメタシン（１０-5M）の存在でアセチルコリン（Ａ
Ｃｈ、１０-8M〜１０-5M）による弛緩を評価した。
【０３３８】弛緩値を、ＰＨＥによって生じた最大収縮
に対する％値として表した。内皮機能障害に関する化合
物の保護効果は、生成物の存在で認められる最大収縮％
と生成物の不在で認められる最大収縮％との差に当た
る。
【０３３９】一例として、例８の化合物は、３×１０-9
Mで、ＬＮＡによって誘発される内皮機能障害を２３％
阻害した。
【０３４０】例９１ Ｏ2 -を生成する系によって誘発される内皮機能障害に関
する血管保護効果 ニュージーランドウサギ（２．５〜３kg）の大動脈環に
対して実施したこのプロトコルは、加えた初期張力が５
gであり、ＬＮＡの代わりにＸＯ（３mU/ml）−Ｈｙｐｏ
（１０-4M）の組み合わせを使用した点を除いて先のプ
ロトコルに匹敵するものであった。
【０３４１】一例として、例８の化合物は、３×１０-9
Mで、ＸＯ−Ｈｙｐｏ組み合わせによって誘発される内
皮機能障害を２８．３％阻害した。
【０３４２】例９２ 検出された血管保護効果におけるＮＯ経路の関与：ｃＧ
ＭＰの大動脈生成の評価 内皮細胞によって生成されたＮＯは、平滑筋細胞に拡散
することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化
し、これが、弛緩を担うサイクリックＧＭＰの増大をも
たらす。
【０３４３】したがって、内皮機能障害に関する化合物
の保護効果がＮＯの利用性の増大によって媒介されるこ
とを実証するため、ラット大動脈環中のその媒介物質の
レベルを測定した。
【０３４４】前記のようにラット大動脈環を調製した。
ＬＮＡ（３×１０-6M）の存在でＡＣｈ（１０-5M、１
分）によって刺激されるｃＧＭＰの生成に対する種々の
濃度の本発明の化合物の３０分間のインキュベーション
の効果を評価した。ホスホジエステラーゼによるｃＧＭ
Ｐの分解を避けるため、イソブチルメチルキサンチン
（１０-5M）の存在で実験を実施した。大動脈環を液体
窒素で冷凍し、検定を実施するまで−８０℃に維持し
た。ｃＧＭＰ含有量をラジオイムノアッセイによって評
価し、組織に含まれるタンパク質の量に対して表した
（Bradford法による検定）。
【０３４５】一例として、例８の化合物は、３×１０-9
Mで、ＬＮＡの存在でＡＣｈによって刺激されるｃＧＭ
Ｐの生成を１４２．７％増大させた。
【０３４６】例９３ 医薬組成物―錠剤 １０mg用量を含有する錠剤１０００個を調製する場合の
処方 例８の化合物 １０g ヒドロキシプロピルセルロース ２g ポリビニルピロリドン ２g 小麦デンプン １０g ラクトース １００g ステアリン酸マグネシウム ３g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 405/14 405/14 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 491/048 491/048 (72)発明者 クリストフ・プワトヴァン フランス国、75019 パリ、アヴニュ・ スクルタン 61 (72)発明者 ジャン−ポール・ヴィラン フランス国、92290 シャトネ・マラブ リ、リュ・デ・ヴァレ 21 (72)発明者 ニコル・ヴィルヌーヴ フランス国、92500 リュイル・マルメ ゾン、リュ・ドゥ・ラ・シャペル 60 (72)発明者 カトリーヌ・トロン フランス国、75011 パリ、リュ・ゲノ ４ (72)発明者 マリー−ピエール・ブールギニヨン フランス国、78400 シャトゥー、リ ュ・デ・ヴィニョーブル ５ (56)参考文献 特開 平５−208974（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 405/06 C07D 405/14 C07D 413/14 C07D 417/14 C07D 471/04 104 C07D 491/048 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ1は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル基を表し、 同一であっても異なってもよいＲ2a及びＲ2bは、互いに
    独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分
    岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖
    状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖
    状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル
    基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、直鎖状もしくは分
    岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基及びジ−（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルアミノ基（各アルキル部分は直鎖状も
    しくは分岐鎖状である）から選択される基を表し、 Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を表し、 Ｘは、酸素原子又はメチレン基を表し、 Ｖは、場合によっては１個以上の不飽和を含み、場合に
    よってはハロゲン原子、ヒドロキシ基及び直鎖状もしく
    は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基から選択される
    １個以上の同一又は異なる基によって置換されている直
    鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表
    し、 Ｕは、結合又は直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキレン鎖を表し、 Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択される基を
    表し、これらの基それぞれは、場合によっては、ハロゲ
    ン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1
    〜Ｃ6）トリハロアルキル基、オキソ基、シアノ基、ニ
    トロ基、アミノ基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
    ミノ基（各アルキル部分は直鎖状もしくは分岐鎖状であ
    る）、ピリジル基、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基（ア
    ミノ部分は場合によっては１又は２個の同一又は異なる
    直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によ
    って置換されている）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、直鎖状もしくは分岐
    鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキルカルボニル基、直
    鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニ
    ル基及び直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハ
    ロアルキルスルホニル基から選択される１個以上の同一
    又は異なる基によって置換されている。ただし、 「アリール基」とは、フェニル、ビフェニル、ナフチ
    ル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダ
    ニル及びインデニルから選択される基をいうと理解さ
    れ、 「ヘテロアリール基」とは、単環式芳香族又は二環式系
    であって、５〜１２個の環員を有し、酸素、窒素及び硫
    黄から選択される１〜３個の同一又は異なるヘテロ原子
    を含み、二環式系の場合には、環の一方が芳香族性を有
    し、環の他方が芳香族性又は部分的に水素化されていて
    もよいものをいうと理解される）の化合物、それらの異
    性体、それらの水和物、それらの溶媒和物又は薬学的に
    許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが酸素原子を表す、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの異性体、それらの水和物、そ
    れらの溶媒和物又は薬学的に許容しうる酸とのそれらの
    付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素原子又はメチル基を表す、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、それ
    らの水和物、それらの溶媒和物又は薬学的に許容しうる
    酸とのそれらの付加塩。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ／Ａ） 【化２】 （式中、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｒ2a及びＲ2bは、式（Ｉ）で定義
    したとおりである）の化合物を表す、請求項１〜３のい
    ずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、
    それらの水和物、それらの溶媒和物ならびに薬学的に許
    容しうる酸とのそれらの付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｗがイソキノリン−５−イル基を表す、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、そ
    れらの水和物、それらの溶媒和物又は薬学的に許容しう
    る酸とのそれらの付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｗが、場合によっては２位置を式−Ｃ
    （Ｏ）−Ａ（式中、Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状の
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（そのものが場合によっ
    ては１又は２個の同一又は異なる直鎖状もしくは分岐鎖
    状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてい
    る）、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、直鎖状もしくは分岐鎖状の
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル及びトリフルオロメチ
    ルスルホニルから選択される基を表す）の基によって置
    換されている１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
    リン−５−イル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、それらの異性体、それらの水和物、それらの溶媒
    和物又は薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｕ、Ｖ、Ｒ2a及びＲ2bが式（Ｉ）で定義
    したとおりであり、Ｗがイソキノリン−５−イル基を表
    す、前記で定義した式（Ｉ／Ａ）の化合物を表す、請求
    項４記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、それら
    の水和物、それらの溶媒和物又は薬学的に許容しうる酸
    とのそれらの付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｕ、Ｖ、Ｒ2a及びＲ2bが式（Ｉ）で定義
    したとおりであり、Ｗが、場合によっては２位置を式−
    Ｃ（Ｏ）−Ａ（式中、Ａは、前記で定義したとおりであ
    る）の基によって置換されている１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン−５−イル基を表す、前記で定義
    した式（Ｉ／Ａ）の化合物を表す、請求項４記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの異性体、それらの水和物、そ
    れらの溶媒和物又は薬学的に許容しうる酸とのそれらの
    付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−
    イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−（イソキノリン−
    ５−イル）スルホンアミド、 エチル５−｛〔（｛（１−〔２−（ベンゾフラン−３−
    イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メチ
    ル）アミノ〕−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２
    （１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート、 Ｎ−（｛２−〔２−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕
    −４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝エチル）−５−イ
    ソキノリンスルホンアミド、 Ｎ−（｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
    ル〕−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル｝メチル）−Ｎ
    −メチル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−
    スルホンアミド、又は イソプロピル５−｛〔（｛１−〔２−（ベンゾフラン−
    ３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝メチル）−（メ
    チル）アミノ〕−スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２
    （１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートである、請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項記載の式
    （Ｉ）の化合物の少なくとも１種を活性成分として単独
    で又は１種以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる
    賦形剤もしくはキャリヤと組み合わせて含む医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 内皮機能障害が知られる疾病又は病状
    を治療するための薬として使用するための、請求項１〜
    ９のいずれか１項記載の少なくとも１種の活性成分を含
    む、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 アテローム性動脈硬化病変の発現、拡
    大及び合併症を予防し、血管バイパス、血管拡張、血管
    の再透過化及び心臓移植の後の血管合併症を予防し、又
    は心筋もしくは末梢虚血、心不全及び肺動脈性高血圧を
    治療するための薬として使用するための、請求項１〜９
    のいずれか１項記載の少なくとも１種の活性成分を含
    む、請求項１０記載の医薬組成物。
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