NO135891B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135891B NO135891B NO4557/71A NO455771A NO135891B NO 135891 B NO135891 B NO 135891B NO 4557/71 A NO4557/71 A NO 4557/71A NO 455771 A NO455771 A NO 455771A NO 135891 B NO135891 B NO 135891B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrodotoxin
- lidocaine
- bupivacaine
- concentration
- injection
- Prior art date
Links
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 claims description 46
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 claims description 45
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 22
- COVOMQKTVSVWBZ-CJCGOCGYSA-N deoxytetrodotoxin Chemical compound O1C(C2(O)CO)(O)OC3C(O)C1[C@@H]1CN=C(N)NC12C3O COVOMQKTVSVWBZ-CJCGOCGYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 10
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 10
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- -1 4.5-6.75 Chemical compound 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 2
- HYKGUEIYMKVUSR-NPULLEENSA-N 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C HYKGUEIYMKVUSR-NPULLEENSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000269333 Caudata Species 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039757 Scrotal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000269387 Taricha Species 0.000 description 1
- 241001441729 Tetraodontoidei Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- LLHRMWHYJGLIEV-UHFFFAOYSA-N desoxy Chemical group COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1C LLHRMWHYJGLIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001432 effect on motor function Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 229940106885 marcaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en lokalanestetisk virksom injeksjonsoppløsning med forlenget virkningsvarighet. The present invention relates to a method for producing a local anesthetic effective injection solution with extended duration of action.
Meget kraftige toksiner fra marine kilder har Very powerful toxins from marine sources have
vært kjent i mange år; et slikt toksin er been known for many years; one such toxin is
tetrodotoksin, en forbindelse som er ansvarlig for tetrodon-forgiftning. tetrodotoxin, a compound responsible for tetrodon poisoning.
Tetrodotoksin oppnås fra ovarier og egg fra forskjellige arter pinnsvinfisk av familien Gymnodontes. Stoffet finnes også Tetrodotoxin is obtained from the ovaries and eggs of various species of urchin fish of the family Gymnodontes. The substance is also available
i visse arter kaliforniske salamandere av slekten Taricha, og toksinet fra disse arter, kjent som tarikatoksin er identisk med in certain species of California salamanders of the genus Taricha, and the toxin from these species, known as tarikatoxin is identical to
tetrodotoksin. Tetrodotoksin er renset og dets molekylstruktur fastlagt til et amino-perhydro'chinazolin med formel tetrodotoxin. Tetrodotoxin has been purified and its molecular structure determined to be an amino-perhydro'quinazoline of formula
Tetrodotoksin og de arter hvori den forekommer beskri-ves nærmere i Pharmacological Reviews, bind 18, nr. 2, sidene 007-10^9- I desoksytetrodotoksin er den sentralt viste hydroksyl-gruppe i ovenstående formel utskiftet med et hydrogenatom. Tetrodotoxin and the species in which it occurs are described in more detail in Pharmacological Reviews, volume 18, no. 2, pages 007-10^9- In deoxytetrodotoxin, the centrally shown hydroxyl group in the above formula has been replaced by a hydrogen atom.
Tetrodotoksin har systemiske virkninger på nevromusku-lære systemer som består i hurtig fremkalt svekkelse av muskel-kontaksjoner igangsatt ved neryestimulering. Eksperimenter med isolerte nerver har vist at tetrodotoksin oppfører seg fundamen-talt forskjellig fra lokalanestetika som prokain og kokain. I Tetrodotoxin has systemic effects on neuromuscular systems which consist in rapidly induced weakening of muscle contacts initiated by renal stimulation. Experiments with isolated nerves have shown that tetrodotoxin behaves fundamentally differently from local anesthetics such as procaine and cocaine. IN
en nervebunt, "giant axon", fra blekksprut eller hummer, med påsatt spenning, vil prokain og kokain redusere både den innad-rettede natrium-startstrøm og den utadgående kaliumstrøm. Med tetrodotoksin kan imidlertid den inngående natriumstrøm reduseres eller helt undertrykkes, mens den utadgående kaliumstrøm er fullstendig upåvirket. Tetrodotoksin er den eneste forbindelse hvor man har fastslått denne bestemte virkning. a nerve bundle, "giant axon", from an octopus or lobster, with voltage applied, procaine and cocaine will reduce both the inwardly directed sodium onset current and the outward potassium current. With tetrodotoxin, however, the inward sodium current can be reduced or completely suppressed, while the outward potassium current is completely unaffected. Tetrodotoxin is the only compound where this specific effect has been established.
Tetrodotoksin har ikke funnet noen praktisk bruk som anestetikum. Selv om forbindelsen kan brukes til å fremkalle nerveblokkeringer hos laboratoriedyr, ligger den anestetiske dose bare noe lavere enn den dødelige dose. Videre har toksinet en uvanlig bratt dose/respons-kurve som i praksis utelukker anven-delse av forbindelsen som anestetikum. Tetrodotoxin has found no practical use as an anesthetic. Although the compound can be used to induce nerve blocks in laboratory animals, the anesthetic dose is only slightly below the lethal dose. Furthermore, the toxin has an unusually steep dose/response curve which in practice precludes the use of the compound as an anaesthetic.
Helt overraskende has det vist seg at tetrodoksin og desoksytetrodotoksin kan forlenge virkningseffekten av de lokale Quite surprisingly, it has been shown that tetrodoxin and desoxytetrodotoxin can prolong the effect of the local ones
anestetika av lidokain og bupivakain. anesthetics of lidocaine and bupivacaine.
Ved kombinasjon av tetrodotoksin eller desoksytetra-dotoksin og de nevnte anestetika brukes toksinene i konsentrasjoner som ligger lavere enn de konsentrasjoner som gir sikker nerveblokkering. When combining tetrodotoxin or desoxytetra-dotoxin and the aforementioned anesthetics, the toxins are used in concentrations that are lower than the concentrations that provide safe nerve blockade.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således til-veiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av en lokalanestetisk virksom, vandig injeksjonsoppløsning som inneholder lidokain eller bupivakain og eventuelt en vasokonstriktor, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det til den vandige oppløs-ning tilsettes enten 0,5-10 yg, fortrinnsvis 0,5~5Pgj tetrodotoksin eller 10-20 ug desoksytetrodotoksin pr. ml injeksjons-oppløsning som inneholder lidokain eller bupivakain i en konsentrasjon som høyst tilsvarer konsentrasjonen av injeksjons-oppløsninger beregnet for normal klinisk bruk. According to the present invention, a method has thus been provided for the production of a locally anesthetically effective, aqueous injection solution containing lidocaine or bupivacaine and possibly a vasoconstrictor, and this method is characterized by adding either 0.5- 10 µg, preferably 0.5~5 µg tetrodotoxin or 10-20 µg desoxytetrodotoxin per ml injection solution containing lidocaine or bupivacaine in a concentration that corresponds at most to the concentration of injection solutions intended for normal clinical use.
Det er således kjent å tilsette vasokonstriktor til injeksjonsoppløsninger av lidokain eller bupivakain. De fremstilte nye kombinasjoner kan benyttes i lavere konsentrasjoner med hensyn til lidokain eller bupivakain enn de hittil anvendte normale konsentrasjoner i klinisk bruk. På denne måte vil gift-virkninger som enkelte ganger opptrer som bivirkninger, kunne nedsettes. It is thus known to add a vasoconstrictor to injection solutions of lidocaine or bupivacaine. The new combinations produced can be used in lower concentrations with regard to lidocaine or bupivacaine than the normal concentrations used up to now in clinical use. In this way, poison effects, which sometimes appear as side effects, can be reduced.
De kjemiske strukturer for"lidokain og bupivakain er: The chemical structures for lidocaine and bupivacaine are:
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse brukes de ovennevnte lokalanestetika i en farmasøytisk aksepta-bel bærer i deres normale konsentrasjon, som for lidokain er In the method according to the present invention, the above-mentioned local anesthetics are used in a pharmaceutically acceptable carrier in their normal concentration, which for lidocaine is
0,5-5 vekt-%, og for bupivakain er 0,25-1 vekt-/?. 0.5-5% by weight, and for bupivacaine is 0.25-1% by weight.
Som tidligere nevnt kan det på grunn av den foreliggende oppfinnelse brukes lidokain og bupivakain i mindre konsentrasjon enn normalt. For eksempel kan man ved å kombinere tetrodotoksin og lidokain bruke sistnevnte i en konsentrasjon på helt ned til 0,05 vekt-S?. As previously mentioned, due to the present invention, lidocaine and bupivacaine can be used in a lower concentration than normal. For example, by combining tetrodotoxin and lidocaine, the latter can be used in a concentration as low as 0.05 wt.
De nye lokalanestetiske injeksjonsoppløsninger applikeres på kjent måte, f.eks. ved injeksjon eller infusjon. The new local anesthetic injection solutions are applied in a known manner, e.g. by injection or infusion.
Eksempel 1 Example 1
Charles River hun-rotter med vekt mellom. 100 og 200 g ble anvendt i forsøkene. Det ,var 5 rotter.pr. gruppe og hvert dyr mottok'0,2 ml preparatoppløsning i høyre lår. Injeksjonene ble innsatt slik at oppløsningen ble avsatt omkring hofte--nervestammen (nervus ischiadius) tett inntil knehasen. Etter injeksjon ble hvert dyr undersøkt med mellomrom for å bestemme begynnende virkning, dybde og varighet for nerveblokkeringen som kom til uttrykk ved nedsatt motorisk funksjon for det injiserte ben. Hyppigheten av a) fullstendig blokkering, b) delvis blokkering og c) svak virkning'på den motoriske funksjon ble notert for hver dyregruppe. To endepunkter for blokkeringsvarigheten ble anvendt: gjenvunnet evne til å gripe når dyrene ble anbragt på et skråttstillet gitter, og fullstendig gjenvin-ning av den motoriske funksjon. Charles River female rats weighing between. 100 and 200 g were used in the experiments. There were 5 rats per group and each animal received 0.2 ml preparation solution in the right thigh. The injections were inserted so that the solution was deposited around the hip nerve trunk (nervus ischiadius) close to the knee. After injection, each animal was examined at intervals to determine the onset, depth and duration of the nerve block as manifested by impaired motor function of the injected leg. The frequency of a) complete block, b) partial block and c) weak effect on motor function was noted for each animal group. Two endpoints for the duration of blockade were used: recovery of grasping ability when the animals were placed on an inclined grid, and complete recovery of motor function.
Alle oppløsninger inneholdt 1:100.000 deler epinefrin som ble tilsatt umiddelbart før. bruk. Alle oppløsninger ble friskt fremstilt samme dag de skulle brukes. All solutions contained 1:100,000 parts of epinephrine which was added immediately before. use. All solutions were freshly prepared on the day they were to be used.
Resultatene er oppført i tabell 1-3. Man kunne enkelte ganger notere depresjon, men det forekom ingen dødelighet med de anvendte doser tetrodotoksin. The results are listed in Table 1-3. Depression could occasionally be noted, but no mortality occurred with the doses of tetrodotoxin used.
Tabell 1: I konsentrasjoner på 1 yg/ml og 2 ug/ml tetrodotoksin fikk man ingen fullstendige blokkeringer. I konsentrasjon på 5 yg/ml ga forbindelsen fullstendig blokkering for alle fem injiserte ben. Midlere påsettingstid (den tid det tar før man kan registrere virkning av preparatet) var ca. 20 min., og blokkeringene varte i en tid mellom 5? og 24 timer. Alle dyrene var fullstendig normale ved undersøkelse 22-24 Table 1: In concentrations of 1 ug/ml and 2 ug/ml tetrodotoxin no complete blocks were obtained. At a concentration of 5 µg/ml, the compound produced complete blockade for all five injected legs. Average application time (the time it takes before you can register the effect of the preparation) was approx. 20 min., and the blocks lasted for a time between 5? and 24 hours. All animals were completely normal at examination 22-24
timer etter injeksjon. Fordi denne konsentrasjon av tetrodoksin for seg fremkaller 100 % hyppighet og blokkering med samme lange varighet, finner man ingen forskjeller bortsett fra forskjellen hours after injection. Because this concentration of tetrodoxine alone produces 100% frequency and block of the same long duration, no differences are found except for the difference
i påsettingstid, mellom de resultater som oppnås med tetrodotoksin alene og med tetrodotoksin-lidokain-kombinasjonen. Imidlertid viser kombinasjonene av.1 yg/ml og 2 yg/ml tetrodotoksin med lidokain klart at blokkeringsvarigheten er betraktelig høyere enn med lidokain alene. in application time, between the results obtained with tetrodotoxin alone and with the tetrodotoxin-lidocaine combination. However, the combinations of .1 µg/ml and 2 µg/ml tetrodotoxin with lidocaine clearly show that the duration of block is considerably higher than with lidocaine alone.
Tabell 2: Som i første forsøksserie ga 1 yg/ml tetrodotoksin ingen fulle blokkeringer, imidlertid ga 2 yg/ml fullstendig blokkering med en varighet på ca. 2 timer i en av fem injeksjoner. Blokkeringsfrekvensen med 3 yg/ml var bare to av fem, men blokker-ingen varte i 5 til 24 timer. Ved dette forsøk anvendte man lavere konsentrasjoner av lidokain for å finne om kombinasjonene viste bedre frekvenser enn med enten tetrodotoksin eller lidokain alene. Table 2: As in the first series of experiments, 1 yg/ml tetrodotoxin did not produce complete blocks, however, 2 yg/ml produced complete block with a duration of approx. 2 hours in one of five injections. The blocking rate with 3 ug/ml was only two out of five, but the blocking did not last for 5 to 24 hours. In this experiment, lower concentrations of lidocaine were used to find out whether the combinations showed better frequencies than with either tetrodotoxin or lidocaine alone.
Se bemerkninger under tabell 1. See notes under table 1.
Tabell 3: Tetrodotoksin i konsentrasjon 3 yg/ml fremkalte blokkeringer hos tre av fem dyr med varighet mellom 4 og 24 timer. Table 3: Tetrodotoxin in a concentration of 3 yg/ml induced blockages in three out of five animals lasting between 4 and 24 hours.
I kombinasjoner med lidokain og bupivakain ble frekvensen In combinations with lidocaine and bupivacaine, the frequency was
øket og påsettingstidene kortere enn med tetrodotoksin alene. Alle kombinasjoner med 1 yg/ml tetrodotoksin oppviste blokkeringsvarig-heter som var mye større enn med lidokain og bupivakain alene. For-søksserien viser klart at nærvær av konsentrasjoner av tetrodotoksin som i seg selv ligger under terskelverdien for hofte-nerveblokkering hos rotte, kan frembringe øket blokkeringsvarighet for lidokain og bupivakain. increased and application times shorter than with tetrodotoxin alone. All combinations with 1 µg/ml tetrodotoxin showed block durations that were much greater than with lidocaine and bupivacaine alone. The trial series clearly shows that the presence of concentrations of tetrodotoxin which in itself is below the threshold value for sciatic nerve blockade in the rat can produce increased blockade duration for lidocaine and bupivacaine.
Eksempel 2. Example 2.
Anvendelsen av injeksjonsoppløsninger fremstilt i henhold The use of injection solutions prepared according to
til foreliggende oppfinnelse vises også ved peridurale blokkeringer hos katt. De kirurgiske teknikker og forsøksmetoder er beskrevet i detalj (Duce og medarbeidere: Brit J. Anaesth., bind 41, 579-587 to the present invention is also shown with epidural blocks in cats. The surgical techniques and experimental methods are described in detail (Duce et al.: Brit J. Anaesth., vol. 41, 579-587
(1969)). Dyrene ble behandlet i henhold til følgende skjema ved disse forsøk: (1969)). The animals were treated according to the following scheme in these experiments:
Alle dyrene ble underkastet forsøk med 2% "Xylokain<®1>All animals were subjected to experiments with 2% "Xylocaine<®1>
(lokalanestetisk preparat basert på lidokain som aktiv bestanddel) (local anesthetic preparation based on lidocaine as active ingredient)
på dag 1 og dag 5 for å forsikre seg om stabiliteten hos det peridurale katte-preparat. I løpet av forsøksperioden anvendte man laboratoriefremstilte prøver av lidokain inneholdende bare lidokain og epinefrin eller lidokain, epinefrin og tetrodotoksin i angitte mengdeforhold. Oppløsningene ble friskt fremstilt på bruksdagen, epinefrin tilsatt og pH målt like før administrasjon. Oppløsningens pH var: tetrodotoksin, 4,5-6,75, lidokain-HCl, 4,75-4,8, lidokain/tetrodotoksin, 4,75-4,9- on day 1 and day 5 to ensure the stability of the feline epidural preparation. During the experimental period, laboratory-made samples of lidocaine containing only lidocaine and epinephrine or lidocaine, epinephrine and tetrodotoxin in specified proportions were used. The solutions were freshly prepared on the day of use, epinephrine added and pH measured just before administration. The pH of the solution was: tetrodotoxin, 4.5-6.75, lidocaine-HCl, 4.75-4.8, lidocaine/tetrodotoxin, 4.75-4.9-
Resultatene er oppsummert i tabell 4. Generelt fant man ingen klare systemiske virkninger etter administrasjon av forsøks-oppløsningene. Dyr nr. 127 fikk spyttavsondring og oppkasting, med nærvær av galle, ca. 3 timer og 45 minutter etter administrasjon av lidokain/tetrodotoksin-kombinasjone. Imidlertid ble disse obser-vasjoner ikke regnet som signifikante. The results are summarized in table 4. In general, no clear systemic effects were found after administration of the test solutions. Animal No. 127 had salivation and vomiting, with the presence of bile, approx. 3 hours and 45 minutes after administration of lidocaine/tetrodotoxin combinations. However, these observations were not considered significant.
Statisk analyse av dataene viste at "Xylokain^"-kontroll-verdiene som ble målt på dag 1 og dag 5 ikke er signifikant forskjellige. Siden tetrodotoksin alene ikke fremkalte blokkering, ble forbindelsen utelukket fra variasjons-analysen for å holde variansen nogenlunde homogen.' Man gjennomførte således en fireveis variansanalyse bare på de data som ble oppnådd ved 2%- ig lidokain og med lidokain/tetrodotoksin-kombinasjonen. Varigheten av blokk-eringen med lidokain/tetrodotoksin-kombinasjonen var statistisk signifikant lengere enn med lidokain alene. Static analysis of the data showed that the "Xylocaine" control values measured on day 1 and day 5 are not significantly different. Since tetrodotoxin alone did not produce block, the compound was excluded from the analysis of variance to keep the variance fairly homogeneous.' A four-way analysis of variance was therefore carried out only on the data obtained with 2% lidocaine and with the lidocaine/tetrodotoxin combination. The duration of the block with the lidocaine/tetrodotoxin combination was statistically significantly longer than with lidocaine alone.
Eksempel 3- Example 3-
Effekten av injeksjonsoppløsninger, fremstilt i henhold til oppfinnelsen, i fravær av epinefrin er vist ved de verdier som er oppført i tabell 5. Tallene som er oppsummert i tabellen er målt etter samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1. The effect of injection solutions, prepared according to the invention, in the absence of epinephrine is shown by the values listed in table 5. The figures summarized in the table were measured according to the same method as described in example 1.
En tetrodotoksin-kontrollgruppe ble gjennomført i forsøket. Blokkeringsfrekvensen med tetrodotoksin varierte mellom 1/5 og 2/5, A tetrodotoxin control group was conducted in the experiment. The blocking frequency with tetrodotoxin varied between 1/5 and 2/5,
og varighetene fra mellom 161 til 216 minutter. Blokkeringsfrekvensen var 5/5 med den testede kombinasjonen. and the durations from between 161 to 216 minutes. The blocking rate was 5/5 with the combination tested.
I alle tilfelle fremkalte de kombinerte preparater virk-ningsvarigheter som var betraktelig større enn med de lokalanestetiske forbindelser alene. Varigheten for tetrodotoksin alene lå tettere opptil varigheten for kombinasjonene, frekvensene var imidlertid hele tiden lavere enn frekvensene fremkalt med kombinasjonene. In all cases, the combined preparations produced durations of action that were considerably longer than with the local anesthetic compounds alone. The duration for tetrodotoxin alone was closer to the duration for the combinations, however, the frequencies were always lower than the frequencies induced with the combinations.
Eksempel 4 Example 4
Man prøvet desoksytetrodotoksin i henhold til samme .fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1. Desoksy-derivatet ble brukt i stedet for tetrodotoksin i eksempel 1. Desoksytetrodotoksin ble prøvet uten epinefrin i forbindelse med hofte-nerveblokkering hos rotte. I konsentrasjoner på, 5, 10 og 20 yg/ml fremkalte forbindelsen ingen blokkering. Blokkeringsvarigheten for en kombinasjon inneholdende 2% lidokain og 5 yg/ml desoksytetrodotoksin var ikke signifikant forskjellig fra varigheten for 2$-ig lidokain alene. Imidlertid fremkalte kombinasjoner inneholdende 10 og 20 yg/ml desoksytetrodotoksin blokkeringer som varte betraktelig lengere Desoxytetrodotoxin was tested according to the same procedure as described in Example 1. The Desoxy derivative was used instead of tetrodotoxin in Example 1. Desoxytetrodotoxin was tested without epinephrine in connection with sciatic nerve blockade in rats. At concentrations of 5, 10 and 20 µg/ml, the compound produced no block. The duration of block for a combination containing 2% lidocaine and 5 µg/ml desoxytetrodotoxin was not significantly different from that of 2 µg lidocaine alone. However, combinations containing 10 and 20 ug/ml desoxytetrodotoxin produced blocks that lasted considerably longer
(1,4-1,6 ganger) enn virkningen for lidokain alene (0,008 <p < 0,016). (1.4-1.6 times) than the effect of lidocaine alone (0.008 <p < 0.016).
Dette resultatet var ventelig på grunnlag av forsøk med tetrodotoksin på grunnlag av den lavere aktivitet som oppvises av desoksy-derivatet ved toksisitetsforsøk. Litteratur om toksisiteten for tetrodotoksin og dens desoksyderivat angir at sistnevnte er mellom en fjerdepart og en tiendepart så giftig som utgangs-toksinet. Eksempel 5- Peridural anestesi hos hund. This result was expected on the basis of tests with tetrodotoxin on the basis of the lower activity shown by the deoxy derivative in toxicity tests. Literature on the toxicity of tetrodotoxin and its deoxy derivative indicates that the latter is between a quarter and a tenth as toxic as the parent toxin. Example 5- Epidural anesthesia in dogs.
Fremgangsmåte: Approach:
I ryggmargen på voksne hann-beagler innsettes kirurgisk en kanyle slik at preparatoppløsninger kan gis i periduralsonen. Etter administrasjon av en lidokain- eller bupivakainoppløsning ble dyrene undersøkt med bestemte' mellomrom med hensyn på minskning A cannula is surgically inserted into the spinal cord of adult male beagles so that preparation solutions can be administered in the epidural zone. After administration of a lidocaine or bupivacaine solution, the animals were examined at specific intervals for reduction
i in
av smerte i skrotal-området og i tærne på bakbena og med hensyn til manglende evne til å bære sin egen vekt. of pain in the scrotal region and in the toes of the hind legs and with regard to the inability to bear one's own weight.
Responsen overfor og oppmerksomheten på smerte-stimuli i skrotal-områdene er en prøve på anestetisk blokkering i spinalrøttene L3-4 og Sl-2-3. Disse røtter ligger fjernest fra injeksjonspunktet (L6), og vil derfor i minst grad påvirkes av bedøvelsesmidlet. Tilbakevendende reaksjon på smerte i skrotum er ofte første tegn på normalisering og antyder tilbaketrekning av bedøvelsesmiddel til minst L4 anteriori og S2 posteriori. The response to and attention to pain stimuli in the scrotal areas is a test of anesthetic blockade in the spinal roots L3-4 and Sl-2-3. These roots are furthest from the injection point (L6), and will therefore be least affected by the anesthetic. Recurrent reaction to pain in the scrotum is often the first sign of normalization and suggests withdrawal of anesthetic to at least L4 anteriori and S2 posteriori.
Resultatene er oppsamlet i tabell 6. The results are summarized in table 6.
Påsettingstider og varigheter er i minutter. Application times and durations are in minutes.
Alle oppløsninger inneholdt 1:100 000 epinefrin. All solutions contained 1:100,000 epinephrine.
Injeksjonsvolum = 5 ml. Injection volume = 5 ml.
n = antall dyr. n = number of animals.
Bemerk: 1) med lidokain er påsettingstiden kort, blokkeringsfrekvensen er 100%, men varighetene er korte. 2) med tetrodotoksin er varighetene lange men påsettingstiden er lang og blokkeringsfrekvensen for skrotal-smerte er dårlig. Note: 1) with lidocaine, the application time is short, the blocking frequency is 100%, but the durations are short. 2) with tetrodotoxin the durations are long but the application time is long and the blocking frequency for scrotal pain is poor.
3) med kombinasjonen er påsettingstiden kort, frekvensen 3) with the combination, the application time is short, the frequency
er 100% og varighetene er lange. is 100% and the durations are long.
De i henhold til oppfinnelsen fremstilte injeksjonsopp-løsninger, vil vanligvis formes som oppløsninger inneholdende lidokain eller bupivakain og toksinet sammen med vanlige drøyningsmidler. Eksempler på oppløsninger inneholdende lidokain som har vært brukt i farma-kologiske forsøk beskrevet ovenfor er angitt i tabell 7- The injection solutions produced in accordance with the invention will usually be formed as solutions containing lidocaine or bupivacaine and the toxin together with common laxatives. Examples of solutions containing lidocaine that have been used in pharmacological experiments described above are indicated in table 7-
I det følgende angis data i tabellene 8, 9 og 10. In the following, data is given in tables 8, 9 and 10.
Tabellene 8 og 9 omfatter eksperimentelle data for effekten av tilsetning av epinefrin 1-100.000, dels til bupivakainoppløsning, dels til tetrodotoksinoppløsning. Som det fremgår av tabell 8 har tilsetning av epinefrin til bupivakainoppløsning en viss virkning på den lokalanestetiske effekt og også en viss virkning på varigheten av den lokalanestetiske effekt. Fra tabell 9 fremgår det at epinefrin også har en viss virkning på såvel frekvens som varighet av den lokalanestetiske effekt av"tetrodotoksin. Frekvensen av effekt i det sistnevnte tilfelle er dog fremdeles lav sammenlignet f.eks. med frekvensen ifølge tabell 3 for sammensetninger lidokain/tetrodotoksin og bupivakain-/tetrodotoksin. Tables 8 and 9 include experimental data for the effect of adding epinephrine 1-100,000, partly to bupivacaine solution, partly to tetrodotoxin solution. As can be seen from table 8, the addition of epinephrine to bupivacaine solution has a certain effect on the local anesthetic effect and also a certain effect on the duration of the local anesthetic effect. From table 9 it appears that epinephrine also has a certain effect on both the frequency and duration of the local anesthetic effect of "tetrodotoxin". The frequency of effect in the latter case is, however, still low compared, for example, to the frequency according to table 3 for compositions lidocaine/ tetrodotoxin and bupivacaine/tetrodotoxin.
Innvirkning av epinefrin eller andre vasokonstrikto-rer på virkningen av visse stoffer slik som bupivakain, tilskri-ves en minsket resorpsjonshastighet fra blodkar, hvilket inne-bærer at konsentrasjonsgradienten for det angjeldende stoff rundt nerveendene økes, hvilket medfører at lenger tid står .til rådighet for reaksjon mellom de angjeldende stoffer og nerve-celler. The effect of epinephrine or other vasoconstrictors on the effect of certain substances such as bupivacaine is attributed to a reduced resorption rate from blood vessels, which means that the concentration gradient for the substance in question around the nerve endings is increased, which means that longer time is available for reaction between the relevant substances and nerve cells.
Tabell 10 viser eksempler på injeksjonsoppløsninger inneholdende tetrodotoksin og bupivakain ("Marcaine"). Oppløs-ninger inneholdende bupivakain fremstilles på samme måte som" oppløsninger inneholdende lidokain ifølge tabell 7. Table 10 shows examples of injection solutions containing tetrodotoxin and bupivacaine ("Marcaine"). Solutions containing bupivacaine are prepared in the same way as solutions containing lidocaine according to table 7.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10994271A | 1971-01-26 | 1971-01-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO135891B true NO135891B (en) | 1977-03-14 |
NO135891C NO135891C (en) | 1978-05-16 |
Family
ID=22330411
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4558/71A NO135892C (en) | 1971-01-26 | 1971-12-10 | PROCEDURE FOR PREPARING A LOCAL ANESTHETIC ACTIVE INJECTION SOLUTION |
NO4557/71A NO135891C (en) | 1971-01-26 | 1971-12-10 | PROCEDURE FOR PREPARING A LOCAL ANESTHETIC ACTIVE INJECTION SOLUTION |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4558/71A NO135892C (en) | 1971-01-26 | 1971-12-10 | PROCEDURE FOR PREPARING A LOCAL ANESTHETIC ACTIVE INJECTION SOLUTION |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
AT (2) | AT310938B (en) |
AU (1) | AU465875B2 (en) |
BE (2) | BE776769A (en) |
BR (2) | BR7108428D0 (en) |
CA (2) | CA986012A (en) |
DD (2) | DD96400A5 (en) |
DE (2) | DE2163055A1 (en) |
DK (2) | DK130389B (en) |
ES (2) | ES398108A1 (en) |
FR (2) | FR2123278B1 (en) |
GB (1) | GB1370904A (en) |
HU (2) | HU162185B (en) |
IE (2) | IE35937B1 (en) |
LU (1) | LU64664A1 (en) |
NL (2) | NL7117401A (en) |
NO (2) | NO135892C (en) |
SE (2) | SE391127B (en) |
ZA (2) | ZA718327B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4917894A (en) * | 1988-06-29 | 1990-04-17 | Beecham Inc. | Rapid-onset long-duration oral anesthetic composition |
AU6883798A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-22 | Regents Of The University Of California, The | Method of anesthesia |
AU7389098A (en) | 1997-05-16 | 1998-12-08 | Brigham And Women's Hospital | Local anesthetic formulations |
WO2007110221A1 (en) | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Wex Pharmaceuticals Inc. | Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy |
US8952152B2 (en) | 2009-03-24 | 2015-02-10 | Proteus S.A. | Methods for purifying phycotoxins, pharmaceutical compositions containing purified phycotoxins, and methods of use thereof |
RU2015143665A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-27 | Дзе Чилдрен'З Медикал Сентер Корпорейшн | COMBINED DRUGS OF NEOSAXITOXIN FOR PROLONGED LOCAL ANESTHESIA |
-
1971
- 1971-12-07 SE SE7115655A patent/SE391127B/en unknown
- 1971-12-07 SE SE7115654A patent/SE391286B/en unknown
- 1971-12-10 NO NO4558/71A patent/NO135892C/en unknown
- 1971-12-10 NO NO4557/71A patent/NO135891C/en unknown
- 1971-12-13 ZA ZA718327A patent/ZA718327B/en unknown
- 1971-12-13 ZA ZA718326A patent/ZA718326B/en unknown
- 1971-12-14 DK DK609571AA patent/DK130389B/en unknown
- 1971-12-16 HU HU71AA689A patent/HU162185B/hu unknown
- 1971-12-16 BE BE776769A patent/BE776769A/en unknown
- 1971-12-16 HU HUAA688A patent/HU162347B/hu unknown
- 1971-12-16 BE BE776768A patent/BE776768A/en unknown
- 1971-12-17 CA CA130,378A patent/CA986012A/en not_active Expired
- 1971-12-17 NL NL7117401A patent/NL7117401A/xx unknown
- 1971-12-17 DD DD159688A patent/DD96400A5/xx unknown
- 1971-12-17 AT AT1084871A patent/AT310938B/en not_active IP Right Cessation
- 1971-12-17 NL NL7117404A patent/NL7117404A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-12-17 GB GB5865871A patent/GB1370904A/en not_active Expired
- 1971-12-17 CA CA130,377A patent/CA983850A/en not_active Expired
- 1971-12-17 DD DD159910A patent/DD96144A5/xx unknown
- 1971-12-17 AT AT1084971A patent/AT310939B/en not_active IP Right Cessation
- 1971-12-17 FR FR7145543A patent/FR2123278B1/fr not_active Expired
- 1971-12-17 DK DK619971A patent/DK131606C/en active
- 1971-12-17 FR FR7145542A patent/FR2123277B1/fr not_active Expired
- 1971-12-18 DE DE19712163055 patent/DE2163055A1/en active Pending
- 1971-12-18 DE DE2163054A patent/DE2163054C3/en not_active Expired
- 1971-12-18 ES ES398108A patent/ES398108A1/en not_active Expired
- 1971-12-18 ES ES398109A patent/ES398109A1/en not_active Expired
- 1971-12-20 BR BR8428/71A patent/BR7108428D0/en unknown
- 1971-12-20 AU AU37100/71A patent/AU465875B2/en not_active Expired
- 1971-12-20 IE IE1611/71A patent/IE35937B1/en unknown
- 1971-12-20 IE IE1610/71A patent/IE35910B1/en unknown
- 1971-12-20 BR BR8429/71A patent/BR7108429D0/en unknown
-
1972
- 1972-01-26 LU LU64664D patent/LU64664A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vogt | The effect of lowering the 5‐hydroxytryptamine content of the rat spinal cord on analgesia produced by morphine | |
DE3218761C2 (en) | ||
Holzbauer et al. | The action of chlorpromazine on diencephalic sympathetic activity and on the release of adrenocorticotrophic hormone | |
Bain et al. | The afferent fibres from the abdomen in the splanchnic nerves | |
DE2404416A1 (en) | NEUROTROPICALLY EFFECTIVE AGENT AND METHOD FOR ITS MANUFACTURING | |
Singh et al. | Antifilarial activity of Mallotus philippensis Lam. on Setaria cervi (Nematoda: Filarioidea) in vitro | |
Theobald Jr | The effect of arylazido aminopropionyl ATP on atropine resistant contractions of the cat urinary bladder | |
Morton et al. | Pharmacology of the neurogenic oedema response to electrical stimulation of the saphenous nerve in the rat | |
Hobbiger | Antagonism by γ-aminobutyric acid to the actions of 5-hydroxytryptamine and nicotine on isolated organs | |
NO135891B (en) | ||
Lockett | Some pharmacological actions of piperidine, pyrrolidine, and of pressor concentrates from dog urine | |
US4312865A (en) | Medication having penetration through cutaneous surfaces into articular and muscular areas | |
HARADA et al. | Effect of Gardneria alkaloids on ganglionic transmission in the rabbit and rat superior cervical ganglia in situ | |
Arthur et al. | Local anesthetics | |
Vandam | Some aspects of the history of local anesthesia | |
Frank et al. | Tetrodotoxin-induced central nervous system depression. | |
Payne | The influence of mecamylamine on the action of certain other ganglionic blocking agents | |
Bowen et al. | Neuromuscular effects of toxins isolated from southern prickly ash (Zanthoxylum clava-herculis) bark | |
Sabel et al. | Intracerebral injections of isotonic saline prevent behavioral deficits from brain damage | |
Singh et al. | Exploration of antifilarial potential and possible mechanism of action of the root extracts of Saxifraga stracheyion on cattle filarial parasite Setaria cervi. | |
DE69831959T2 (en) | Use of (E) -metanicotine derivatives as analgesics | |
DE1667891B2 (en) | Use of Ribonuclease in Pain Relief | |
DE2019773A1 (en) | Means for activating fibrinolysis of the blood | |
Ellis | The pharmacologic analysis of intestinal stimulants | |
WO2007060252A2 (en) | Pharmaceutical active ingredient for treating hepatitis, borreliosis and multiple sclerosis |