DE2163055A1 - Local anesthetic agent - Google Patents
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- DE2163055A1 DE2163055A1 DE19712163055 DE2163055A DE2163055A1 DE 2163055 A1 DE2163055 A1 DE 2163055A1 DE 19712163055 DE19712163055 DE 19712163055 DE 2163055 A DE2163055 A DE 2163055A DE 2163055 A1 DE2163055 A1 DE 2163055A1
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Description
ΓΛ ΓΛ· mi D-62 WIESBADEN 17. Dez. 1971ΓΛ ΓΛ mi D-62 WIESBADEN December 17, 1971
DipL-Phys. Klaus Seiffert 2163055 SS," II/wh Diploma Phys. Klaus Seiffert 2163055 SS, " II / wh
PATENTANWÄLTE TelegrammuW: WILLPATENTPATENTANWÄLTE TelegrammuW: WILLPATENT
LU-278-1LU-278-1
Astra Pharmaceutical Products, Inc., "NFeponset Street, Worcester, Massachusetts 01606, USAAstra Pharmaceutical Products, Inc., "NFeponset Street, Worcester, Massachusetts 01606, USA
Lokalanästhetisches MittelLocal anesthetic agent
Priorität: U.S. Serial No. 109 942 vom 26. Januar 1971 Priority: US Serial No. 109 942 of January 26, 1971
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues anästhetisches "ittel mit verlängerter Wirkungsdauer, das ein Gemisch von 1. Tetrodotoxin oder bestimmter Derivate hiervon und 2. eines herkÖTvjnlichen Lokalanästhetikums umfaßt. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen anästhetischen "usaranensetzungen sowie die Verwendung solcher Zusammensetzungen zum Induzieren einer Anästhesie sowie ein Verfahren zur Potenzieruncr lokal anästhetischer Zusammensetzungen.The present invention relates to a new anesthetic "Ittel with extended duration of action, which is a mixture of 1. tetrodotoxin or certain derivatives thereof and 2. a conventional local anesthetic. The invention relates to also a process for the preparation of the new anesthetic "usara" compositions and the use of such compositions for inducing anesthesia and a method for potentiating locally anesthetic compositions.
Toxine aus Meeresquellen ir.it außerordentlicher Wirkung sind seit vielem Jahren bekannt. Die Erfindung befaßt sich jedoch beson-Toxins from marine sources have had an extraordinary effect since known for many years. However, the invention is particularly concerned with
2 0 9 8 A 2 / 1 U 22 0 9 8 A 2/1 U 2
ders mit neuen Verwendungen für Tetrodotoxin, einer Substanz, die für Tetrodonvergiftung verantwortlich ist.with new uses for tetrodotoxin, a substance responsible for tetrodon poisoning.
Tetrodotoxin erhält man aus den Eierstöcken und Eiern verschiedener Arten von Kugelfischen der Untergruppe Gymnodontes. Man findet es auch in bestimmten Arten von California-Wassermolchen der Art Taricha, und das von diesen Spezies erhaltene Toxin, das als Tarichatoxin bekannt ist, ist mit Tetrodotoxin identisch. Tetrodotoxin wurde gereinigt, und seine Molekülstruktur wurde als die eines Aminoperhydrochinazolins der folgenden Formel bestimmt :Tetrodotoxin is obtained from the ovaries and eggs of various kinds Species of puffer fish belonging to the Gymnodontes subgroup. It is also found in certain species of California newts of the species Taricha, and the toxin obtained from these species, known as tarichatoxin, is identical to tetrodotoxin. Tetrodotoxin was purified and its molecular structure was determined to be that of an aminoperhydroquinazoline of the following formula :
OHOH
Tetrodotoxin· und Spezies, in denen es vorkommt, sind in Pharmacological Reviews, Band 18, Nr. 2, Seiten'997 bis 1049 vollständig beschrieben.Tetrodotoxin · and species in which it occurs are in Pharmacological Reviews, Volume 18, No. 2, pages 1997-1049 in full described.
Tetrodotoxin besitzt Systemwirkung auf neuromuskuläre Systeme, die in einer schnellen Entwicklung einer Abschv/ächung muskulärer Kontraktionen besteht, die durch Nervenstimulierung erzeugt wurden. Experimente mit isolierten Nerven zeigten, daß Tetrodo-Tetrodotoxin has systemic effects on neuromuscular systems, which result in a rapid development of a weakening of the muscles Contractions created by nerve stimulation. Experiments with isolated nerves showed that tetrodo-
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toxin in grundsätzlich anderer Weise als Lokalanästhetika, wie Procain und Cocain sich verhält. In einer mit einem Riesenneurit des Tintenfisches oder Hummers verklammerten Spannungsquelle vermindern die letzteren Mittel sowohl den inneren anfänglichen "Niatriur.strom wie auch den äußeren Kaliumstrom. Mit Tetrodotoxin jedoch kann der innere Natriumstrom vermindert oder sogar abgestellt werden, während der äußere Faliumstrom vollständig unbeeinflußt bleibt. Tetrodotoxin ist die einzige Substanz, in der diGse einzigartige Wirkung festgestellt wurde.toxin in a fundamentally different way than local anesthetics, such as Procaine and cocaine behaves. In a voltage source clamped to a giant neurite of the squid or lobster the latter agents reduce both the internal initial "Niatric Current" and the external "potassium" current. With tetrodotoxin however, the internal sodium flow can be reduced or even turned off while the external falium flow remains completely unaffected. Tetrodotoxin is the only substance in the this unique effect was found.
Tetrodotoxin erwies sich als nicht praktisch als Anästhetikum verwendbar. Obowhl die Verbindung verwendet werden kann, um Nervenhlockierungen in Laboratoriumstieren hervorzurufen, liegt die anästhetische Dosis aeringfügig unterhalb der lethalen Dosis. Außerdem besitzt das Toxin ungewöhnlich hohe Verhältnisse von Dosis zu Ansprechen, was in der Praxis die Verx-rendung der Verbindung allein als Anästhetikum ausschließt.Tetrodotoxin was not found to be of practical use as an anesthetic. Although the compound can be used to induce nerve blockages in laboratory animals, the anesthetic dose is slightly below the lethal dose. In addition, the toxin has unusually high dose-to-response ratios, which in practice precludes its use as an anesthetic alone.
überraschenderweise zeigte sich, daß Kombinationen von Tetrodotoxin irit einem Lokalanästhetikum synergistische anästhetische Eigenschaften besitzen. Dies zeigt sich am deutlichsten in der längeren Wirkungsdauer von Kombinationen des Toxins mit Lokalanästhetika. In diesen Kombinationen wird Tetrodotoxin typischerweise in Konzentrationen unterhalb derer verwendet, die zuver-Mervenblockierungen eraeben.Surprisingly, it was found that combinations of tetrodotoxin with a local anesthetic synergistic anesthetic Possess properties. This is most evident in the longer duration of action of combinations of the toxin with local anesthetics. In these combinations, tetrodotoxin is typically used at concentrations below that which will cause nerve blockages ereben.
"ine Untersuchung einer großen Vielzahl von Lokalanästhetika " zeigte, da? die T'irkunor des obigen Toxins hinsichtlich einer Ver-"A study of a wide variety of local anesthetics" showed that? T 'of the above irkunor toxin in terms of a comparison
dor TTirkunasdauer allaeir.ein ist. Pu experimentellen !■/innen Lokal anästhetika durch die charakteristische che-dor T T is irkunasdauer allaeir.ein. Pu experimental! ■ / inside local anesthetics due to the characteristic chemical
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BAD OrtBATHROOM place
mische Type aekennzeichnet werden. In jeder chemischen Type können unerklärte Variationen der Aktivität auftreten. In allen untersuchten Fällen benahm sich jedoch jedes Glied der untersuchten Gruppen ähnlich, wenn es mit dem obiaon Toxin kombiniert wurde. Spezielle TTlassen untersuchter Lokalanästhetika schließen die folaenderma^en gekennzeichneten anästhetischen Verbindungen ein:mixed type a are identified. In every chemical type unexplained variations in activity may occur. In all cases examined, however, every member of the examined behaved Groups similar when combined with the obiaon toxin became. Close special types of tested local anesthetics the folaenderma ^ en marked anesthetic connections a:
I) Verbindungen mit der Aminoacylaniliügruppe, wie Lidocain, Prilocain, Bupivacain und entsprechende lokalanästhetische bindunaen mit verschiedenen Kohlenwasserstoffsubstituenten am Ringsystem oder Aminstickstoff,I) compounds with the aminoacylaniliügruppe, such as lidocaine, Prilocaine, bupivacaine and corresponding local anesthetic bindings with various hydrocarbon substituents on the Ring system or amine nitrogen,
II) Verbindungen mit der Aminoalkylbenzoatgruppe, wie Procain, Chlorprocain, Propxycain, Hexylcain, Tetracain, Cyclomethycain, Benzoxinat, Butacain, Proparacain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,II) compounds with the aminoalkyl benzoate group, such as procaine, Chlorprocaine, Propxycain, Hexylcain, Tetracaine, Cyclomethycain, Benzoxinate, butacaine, proparacaine and corresponding local anesthetic Links,
III) Cocain und entsprechende lokalanästhetische Verbinrlunaen,III) Cocaine and corresponding local anesthetic compounds,
IV) Verbindungen mit der Aminocarbamatgrupre, wie Diperodon und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,IV) compounds with the aminocarbamate group, such as diperodone and appropriate local anesthetic connections,
P V) Verbindungen mit der N-Phenylamidingrupne, wie Phenacain und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen,P V) compounds with the N-phenylamidine group, such as phenacaine and appropriate local anesthetic connections,
VI) Verbindungen mit der N-Aminoalkylamidgruppe, v/ie Dibucain und entsprechende lokalanästhetische Verbindunaen,VI) Compounds with the N-aminoalkylamide group, v / ie dibucain and appropriate local anesthetic connections,
VII) Verbindunaen mit der Aminoketongruppe, wie Falicain, Dyclonin und entsprechende lokalanästhetische Verbindungen undVII) Compounds with the aminoketone group, such as falicain, dyclonine and appropriate local anesthetic connections and
VIII) Verbindunqen mit der Aminoäthergruppe, wie Pramoxin, OemethisocTuin und entsprechende lokalanästhetischo Verbindunaon.VIII) Compounds with the amino ether group, such as pramoxine, OemethisocTuin and appropriate local anesthetic connection.
η ο /.η ο /.
> Λ Ί. Ι Ί 1 4 2 BAD ORIGIN/> Λ Ί. Ι Ί 1 4 2 BAD ORIGIN /
In jeder der obigen „Klassen lokalanästhetischer Verbindungen wurden repräsentative Glieder aufgezählt. Die experimentellen T<7erte stützen die Schlußfolgerung, daß der beobachtete Effekt des getesteten Toxins, die Wirkungsdauer überraschend zu verlängern, auch bei den anderen bekannten lokalanästhetischen Ver- · bindungen dieser Gruppen und bei auf der Hand liegenden Modfikationen dieser lokalanästhetischen Verbindungen auftritt. Hs kann auch im Lichte dieser Feststellungen unterstellt werden, daß die neuen'Kombinationen nach der vorliegenden Erfindung Verwen-.dung von Konzentrationen herkömmlicher Lokalanästhetika gestatten ,. die ' unter den normalerweise klinisch verwendeten Konzentrationen -liegen. Dadurch können als Nebenwirkungen manchmal beobachtete toxische Erscheinungen auf ein Minimum'herabgesetzt werden. -Representative members have been enumerated in each of the "Classes of Local Anesthetic Compounds" above. The experimental T < 7 values support the conclusion that the observed effect of the tested toxin, surprisingly prolonging the duration of action, also occurs with the other known local anesthetic compounds of these groups and with obvious modifications of these local anesthetic compounds. In the light of these findings, it can also be assumed that the new combinations according to the present invention permit the use of concentrations of conventional local anesthetics. which are below the concentrations normally used clinically. In this way, toxic phenomena that are sometimes observed as side effects can be reduced to a minimum. -
Die chemische' Struktur einiger der obigen Verbindungen ist nachfolgend aufgeführt.The chemical structure of some of the above compounds is shown below listed.
LidocainLidocaine
ProcainProcaine
O ■ C2H5 O ■ C 2 H 5
VcOCHaCH2N \VcOCHaCH 2 N \
ChlorprocainChlorprocaine
KH:KH:
, , ,9 C2H.,,, 9 C 2 H.
)CH2CH2N) CH 2 CH 2 N
ClCl
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HexylcainHexylcaine
CocainCocaine
C2II3-C 2 II 3 -
COCH2 CH ->U COCH 2 CH -> U
NIIjNIIj
C2H5 C 2 H 5
0-CH2CH2CH3 0-CH 2 CH 2 CH 3
C-CH2 / \ CH3 UC CH2 C-CH 2 / \ CH 3 UC CH 2
(/ \>-cochcii2i:h c—c (/ \> - cochcii 2 i: hc — c
JI2 H2 JI 2 H 2
CH3-NCH 3 -N
TetracainTetracaine
yCH3 y CH3
Cyclomethycain CU Cyclomethycaine CU
0-/ ..V 0- / ..V
-COCH2CH2CH2Ii-COCH 2 CH 2 CH 2 Ii
CH3CH2CH2C-I2O, K 2K- f \- C- OCII a CiI 2ΝCH 3 CH 2 CH 2 CI 2 O, K 2 K- f \ - C- OCII a CiI 2 Ν
ButacainButacaine
C/,ΗρC /, Ηρ
C-O(CH2)3NCO (CH 2 ) 3 N
Ci1H9 Ci 1 H 9
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ProparacainProparacaine
CH3(CH2),CH 3 (CH 2 ),
IlIl
ϊΗ5 ϊΗ 5
DinerodonDinerodon
IlIl
O-C-IJJIhO-C-IJJIh
W //W //
-OOlIN-//-OOlIN - //
PhenacainPhenacaine
C-CH3 C-CH 3
DibucainDibucaine
C-NJICH2C-I2NC-NJICH 2 CI 2 N
I! ■ \I! ■ \
C2H5 C 2 H 5
BunivacainBunivacaine
(CH2)3CHa CH3 (CH 2 ) 3 CHa CH 3
JL ?JL?
PrilocainPrilocaine
0 CH3 I! ! 0 CH 3 I! !
KHC-CrINIICIi2CII2CiI3 KHC-CrINIICIi 2 CII 2 CiI 3
f 1 Ί B ·', ? i 1f 1 Ί B · ', ? i 1
Bei der vorliegenden Erfindung werden die obigen Lokalanästhetika in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial! in ihrer normalen Konzentration verwendet. Beispiele solcher Konzentrationen von Lokalanästhetika mit klinischer Anwendung sind folgende: ,In the present invention, the above local anesthetics are in a pharmaceutically acceptable carrier material! in used at their normal concentration. Examples of such concentrations of local anesthetics with clinical use are the following: ,
>Gewichts-% > Weight%
Lidocain 0,5-5Lidocaine 0.5-5
Prilocain - 0,5-5Prilocaine - 0.5-5
Procain 0,5-5Procaine 0.5-5
Tetracain ' 0,1-1Tetracaine 0.1-1
Bupivacain 0,25 - 1Bupivacaine 0.25 - 1
Hexylcain 0,5 - 2,5Hexylcaine 0.5-2.5
Wie oben erwähnt, kann"die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der üblichen Lokalanästhetika in einer niedriger als normalen Konzentration gestatten. Beispielsweise gestattet die Kombination von Tetrodotoxin mit Lidocain, daß letzteres in einer Konzentration von so wenig wie 0,05 Gewichts-% verwendet wird.As mentioned above, "the present invention can also use the usual local anesthetics in a lower than normal concentration. For example, the Combination of tetrodotoxin with lidocaine that the latter is used in a concentration of as little as 0.05% by weight will.
Außerdem enthält das Trägermaterial 0,5 bis lOyUg, zweckmäßig 0,5 bis 5 .ug/ml Tetrodotoxin oder 10 bis 20 ,ug des Desoxytetrodotoxin. Außerdem kann das lokalanästhetische Präparat ein gefäßverengendes Mittel enthalten, wie es in der Technik bekannt ist," wie beispielsweise Epinephrin, Phenylephrin und/oder Levonordephrin. In addition, the carrier material contains 0.5 to 10 yUg, expediently 0.5 to 5 µg / ml of the tetrodotoxin or 10 to 20 µg of the deoxytetrodotoxin. In addition, the local anesthetic preparation may contain a vasoconstrictor as is known in the art is, "such as epinephrine, phenylephrine and / or levonordephrine.
Die Anwendung des lokalanästhetischen Mittels erfolgt in üblicher Weise, d.h. durch Infiltration oder Infusion.The local anesthetic is used in the usual way, i.e. by infiltration or infusion.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen anästhetischen Zusammensetzung durch Einarbeitung einer geeigneten Menge von Tetrodotoxin oder eines Derivates hiervon, wie oben" angegeben, in eine lokalanästhetische Zusammensetzung, die ein lokalanästhetisches Mittel enthält, wie es oben beispielshalber aufgeführt ist. Die Erfindung betrifft nach einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Potenzierung lokalanästhetischer Zusammensetzungen durch Einarbeitung einer Menge von Tetrodotoxin oder eines Derivates hiervon, die zur Einleitung der erwünschten lang anhaltenden lokalanästhetischen Wirkung wirksam ist.The present invention also relates to a method of manufacture the new anesthetic composition by incorporating an appropriate amount of tetrodotoxin or a derivative thereof, as stated "above, into a local anesthetic composition containing a local anesthetic agent, such as it is listed above by way of example. According to another aspect, the invention relates to a method for potentiating local anesthetics Compositions by the incorporation of an amount of tetrodotoxin or a derivative thereof necessary for initiation the desired long-lasting local anesthetic effect is effective.
!'leibliche Charles River-Ratten mit einem Gewicht zv/ischen 100 und 200 g wurden verwendet. Es waren jeweils 5 Ratten in einer Gruppe, und jedes Tier erhielt 0,2 ml Drogenlösung in den rechten Oberschenkel. Die Injektionen wurden derart gemacht, daß die Lösung um den Ischiasnervstamin herum nahe der Kniekehle abgelagert wurde. ^J ach der Injektion wurde jedes Tier in Zeitabständen geprüft, um den Anlauf, die Tiefe und die Dauer der Nervenblokkierung zu bestimmen, die sich durch Beeinträchtigung der motorischen Funktion des injizierten Beines ergeben. Häufigkeiten von a) vollständiger Blockierung, .b) teilweiser Blockierung und c) geringer Wirkung auf die motorische Funktion wurden für jede Tiergruppe notiert. Für die Dauer der Blockierung wurden zwei Endpunkte verwendet: Die Wiedergewinnung der Greiffähigkeit, wenn die Tiere auf ein geneigtes Sieb gesetzt wurden, und die vollständige Wiedergewinnung der motorischen Funktion.Charles River real rats weighing between 100 and 200 g were used. There were 5 rats in each Group, and each animal received 0.2 ml of drug solution in the right thigh. The injections were made so that the Solution deposited around the sciatic nerve amine near the hollow of the knee became. ^ After the injection, each animal was at time intervals checked the inrun, depth, and duration of the nerve blockage to determine which result from impairment of the motor function of the injected leg. Frequencies of a) complete blockage, .b) partial blockage, and c) little effect on motor function were observed for each Animal group noted. Two endpoints were used for the duration of the blockage: regaining grip, when the animals were placed on an inclined sieve, and complete recovery of motor function.
209842/1 U2209842/1 U2
Alle Lösungen enthielten 1 : 1OO 000 Teile Epinephrin, das unmittelbar vor der Vervrendung zugesetzt wurde. Alle Lösungen waren an dem Tag der Verwendung frisch bereitet worden.All solutions contained 1: 100,000 parts epinephrine, the immediate was added before use. All solutions had been freshly prepared on the day of use.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis III zusammengestellt. Gelegenheitlich wurde Depression festgestellt, doch traten mit diesen Dosen von Tetrodotoxin keine Todesfälle auf.The results are compiled in Tables I to III. Depression has been reported occasionally, but no deaths have occurred with these doses of tetrodotoxin.
Tabelle I; Bei 1 ,ug/ml und 2 ,ug/ml ergibt Tetrodotoxin keine vollständige Blockierung. Bei 5 ,ug/ml ergibt es eine volle Blokkierung in allen 5 injizierten Beinen. Die mittlere Anlaufzeit betrug etwa 20 Minuten, und die Blockierung hielt 5 1/2 bis 24 Stunden an. Alle Tiere waren vollständig wiederhergestellt, wenn sie 22 bis 24 Stunden nach der Injektion untersucht wurden. Da diese Tetrodotoxinkonzentration selbst eine 100 %-ige Häufigkeit und Blockierung von solcher Dauer ergab, gibt es keine Unterschiede, mit Ausnahme der Anlaufzeit, zwischen den mit ihm allein erhaltenen Ergebnissen und jenen Ergebnissen, die man mit einer Kombination von Tetrodotoxin und Lidocain erhält. Die Korn- Table I; At 1. µg / ml and 2.0 µg / ml, tetrodotoxin does not give complete block. At 5.0 µg / ml there is full block in all 5 legs injected. The mean start-up time was about 20 minutes and the blockage lasted for 5 1/2 to 24 hours. All animals were fully recovered when examined 22 to 24 hours after injection. Since this tetrodotoxin concentration itself gave 100% incidence and blockage of such duration, there are no differences, other than the start-up time, between the results obtained with it alone and those obtained with a combination of tetrodotoxin and lidocaine. The grain
k bination von lyug/ml und 2«u/ml Tetrodotoxin mit Lidocain zeigt jedoch klar eine Blockierungsdauer, die merklich größer als jene ist, die man mit Lidocain allein erhält.combination of lyug / ml and 2 µ / ml tetrodotoxin with lidocaine shows however, clearly a block duration that is appreciably greater than that obtained with lidocaine alone.
20984 2/1U220984 2 / 1U2
(Min.)Start-up
(Min.)
+ StandardabweichunCTDuration (min.) Withn mean
+ Standard deviationunCT
als Baseconcentration
as a base
5,4
4,34.4
5.4
4.3
99+24 ■84 + 1.5
99 + 24 ■
5,05.1
5.0
58th
5
0/5 2/5 3/5
5/50/5 1/5 4/5
0/5 2/5 3/5
5/5
108 + 2285 + 2
108 + 22
290 + 46
6/C24 Std. ,251 + 51
290 + 46
6 / C24 hours,
O! • Ο
O
T/L
T/L
T/LCombinations
T / L
T / L
T / L
2^ug/ml
5/Ug/ml1 g / ml
2 ^ ug / ml
5 / Ug / ml
4,8
4,64.9
4.8
4.6
5,0
3,55.5
5.0
3.5
5/5 - -5/5 - -
5/5 - -
316 + 33309 + 17
316 + 33
5,5< 24 Std.
6^24 Std.299 (2)
5.5 <24 hours
6 ^ 24 hours
OO
->■cc
OO
-> ■
T/L
T/LT / L
T / L
T / L
0,25 %0.125 %
0.25%
4,8
4,64.7
4.8
4.6
3,0
1,54.5
3.0
1.5
4/5 1/5 -
5/5 - -5/5 - -
4/5 1/5 -
5/5 - -
2/0.125
5/0.1251 / 0.125
2 / 0.125
5 / 0.125
5/5 - -
5/5 - -5/5 - -
5/5 - -
5/5 - -
2/0.25
5/0.251 / 0.25
2 / 0.25
5 / 0.25
Fußnoten: C = vollständige Blockierung, P = Teilblockierung, S = geringe Wirkung, R.G. = Wiedererlangung der Greiffähigkeit, CR. = vollständige Wiederherstellung, T = Tetrodotoxin, L = Lidocain.Footnotes: C = complete block, P = partial block, S = little effect, R.G. = Recovery the gripping ability, CR. = complete recovery, T = tetrodotoxin, L = lidocaine.
Die beiden letzten Spalten betreffen nur die volle Blockierung.The last two columns only concern full blocking.
Oie Anlaufzeiten sind ungefähre Werte.The lead times are approximate.
Die pH-Werte sind die nach Zugabe von Epinephrin. Alle Lösungen enthielten 1The pH values are those after the addition of epinephrine. All solutions contained 1
Epinephrin.Epinephrine.
Die Blockierungszahlen sind in speziellen Fällen in Parenthese angegeben.The blocking numbers are given in parenthesis in special cases.
100 000100,000
cncn
Tabelle II: Wie in der ersten Studie ergab 1 »ug/ml Tetrodotoxin keine volle Blockierung. 2 ,ug/ml ergaben jedoch eine vollständige Blockierung mit einer Dauer von etwa 2 Stunden bei einer von 5 Injektionen. Die Häufigkeit der Blockierung mit 3 .u/ml betrug nur zwei von fünfen, doch die Blockierung dauerte 5 bis 24 Stunden an. In dieser Studie wurden niedrigere Lidocainkonzentrationen verwendet, um festzustellen, ob die Kombinationen bessere Häufigkeiten als Tetrodotoxin oder Lidocain allein ergeben oder nicht. Table II: As in the first study, 1 »ug / ml tetrodotoxin did not result in full block. However, 2.0 µg / ml resulted in complete block lasting about 2 hours for 1 out of 5 injections. The frequency of 3 .u / ml block was only two in five, but the block lasted 5 to 24 hours. In this study, lower concentrations of lidocaine were used to determine whether or not the combinations gave better frequencies than tetrodotoxin or lidocaine alone.
2098Ä2/11422098Ä2 / 1142
ο
co
οο ο
co
οο
VerbindunaConnection
TetrodotoxinTetrodotoxin
LidocainLidocaine
Kombinationen T/L T/L T/LCombinations T / L T / L T / L
T/L T/L T/LT / L T / L T / L
(Min.)Start-up
(Min.)
+ StandardabweichunaAverage duration (min.)
+ Standard deviation
5 <24 Std.102
5 <24 hours
4,7
4,54.6
4.7
4.5
5631
56
als Baseconcentration
as a base
4,64.6
4.6
1/5 0/5 4/5
2/5 0/5 3/50/5 0/5 5/5
1/5 0/5 4/5
2/5 0/5 3/5
176
359 + 4248
176
359 + 42
4,4
4,54.6
4.4
4.5
10
1631
10
16
2/5 2/5 1/50/5 2/5 3/5
2/5 2/5 1/5
255
6,5 <24 Std.68
255
6.5 <24 hours
188 + 83
(3)93
188 + 83
(3)
3/ug/ml1. µg / ml
3 / µg / ml
4,6
5,24.5
4.6
5.2
6
1411
6th
14th
2/5 2/5 1/5
3/5 2/5 -1/5 2/5 2/5
2/5 2/5 1/5
3/5 2/5 -
242 + 68
6,5< 24 Std.144
242 + 68
6.5 <24 hours
0,1 %0.05%
0.1%
4/5 0/5 1/5
4/5 1/5 -2/5 3/5 -
4/5 0/5 1/5
4/5 1/5 -
2/0.05
3/0.051 / 0.05
2 / 0.05
3 / 0.05
2/0.1
3/0.11 / 0.1
2 / 0.1
3 / 0.1
Siehe Fußnoten unter Tabelle ISee footnotes under Table I.
Tabelle III; Tetrodotoxin in einer Menge von 3,ug/ml erzeugte dn drei von fünf Tieren Blockierungen, die zwischen 4 und 24 Stunden dauerten. In Kombination mit verschiedenen lokalanästhetischen Mitteln wurde die Häufigkeit verbessert und die Anlaufzeiten kürzer als mit Tetrodotoxin allein. Alle Kombinationen mit einem Gehalt von 1 ,ug/ml Tetrodotoxin zeigten eine wesentlich größere Blockierungsdauer als mit den lokalanästhetischen Mitteln allein. Die Studie zeigt klar, daß bei der Ischiasnervenblockierung bei Ratten die Anwesenheit von Tetrodotoxinkonzentrationen, die unterhalb ihrer eigene Schwelle gehalten werden, merklich die Blockierungsdauer verschiedener lokalannsthetischer Mittel steigert. Table III; Tetrodotoxin at 3.0 µg / ml produced blockages in three out of five animals that lasted between 4 and 24 hours. In combination with various local anesthetic agents, the frequency was improved and the start-up times shorter than with tetrodotoxin alone. All combinations with a content of 1. µg / ml tetrodotoxin showed a significantly longer blocking duration than with the local anesthetic agents alone. The study clearly shows that in sciatic nerve blockage in rats, the presence of tetrodotoxin concentrations kept below their own threshold markedly increases the block duration of various local aesthetic agents.
209842/ 1142209842/1142
Tabelle III Ischiasnervenblockierung bei RattenTable III Sciatic nerve blockage in rats
OOCO
OO
siehe Fußnoten unter Tabelle I
B = Bupivacain,
Pr= Prilocain,
Tet = Tetracain.see footnotes under Table I.
B = bupivacaine,
Pr = prilocaine,
Tet = tetracaine.
Die Verwendung von Anästhetica nach der vorliegenden Erfindung ist auch durch die Periduralblockierung bei der Katze gezeigt. Die chirurgischen Eingriffe und die Testmethoden sind im einzelnen bereits beschrieben (Duce et al., Brit. J.Anaesth., Band 41, Seiten 579 bis 587 (1969)). Die Tiere wurden gemäß dem folgenden Schema in dieser Studie behandelt:The use of anesthetics according to the present invention is also through epidural block in the cat shown. The surgical interventions and the test methods have already been described in detail (Duce et al., Brit. J. Anaesth., Vol. 41, pp. 579-587 (1969)). The animals were treated according to the following scheme in this study:
Katze Gewicht . Tag der Behandlung Nr. und Geschlecht —= = = -.—Cat weight. Day of treatment no. And gender - = = = -. -
124 3,6 kg W X L TTX L/TTX X124 3.6 kg W X L TTX L / TTX X
125 2,8 kg W X L L/TTX TTX X125 2.8 kg W X L L / TTX TTX X
127 4,0 kg W X TTX L L/TTX X127 4.0 kg W X TTX L L / TTX X
128 2,8 kg W X TTX L/TTX L X128 2.8 kg W X TTX L / TTX L X
X = Xylocainhydrochlorid, 2 % als SalzX = xylocaine hydrochloride, 2% as salt
L * Lidocäinhydrochlorid, 2 % als BaseL * lidocaine hydrochloride, 2% as base
TTX = Tetrodotoxin, 1 .ug/mlTTX = tetrodotoxin, 1 g / ml
W = weiblich ' W = female '
M β männlichM β male
ψ Alle Tiere wurden mit 2 % Xylocain (einem handelsüblichen lokalanästhetischen Mittel auf der Basis von Lidocaln als aktiver Bestandteil) an den Tagen 1 und 5 getestet, um die Stabilität des Periduralkatzenpräparates festzustellen. In der Testperiode wurden im Laboratorium hergestellte Proben von Lidocain verwendet, die nur Lidocain und Epinephrin oder Lidocain, Epinephrin und Tetrodotoxin in den angegebenen Mengenverhältnissen enthielten. Lösungen waren jedem Tag der Verwendung frisch bereitet. Epinephrin wurde zugesetzt, ψ All animals were tested with 2% xylocaine (a commercial local anesthetic based on Lidocaln as an active ingredient) on days 1 and 5 to determine the stability of the peridural cat preparation. During the test period, laboratory-made samples of lidocaine containing only lidocaine and epinephrine or lidocaine, epinephrine and tetrodotoxin in the specified proportions were used. Solutions were freshly prepared every day of use. Epinephrine was added
- 17 -- 17 -
209842/1U2209842 / 1U2
und der pH-Wert kurz vor der Verabreichung eingestellt. Die pH-Werte der Lösungen waren folgende: Tetrodotoxin 4,5 bis 6,75, Lidocainhydrochlorid 4,75 bis 4,8, Lidocain/Tetrodotoxin 4,75 bis 4,9.and the pH adjusted just before administration. The pH values of the solutions were as follows: tetrodotoxin 4.5 bis 6.75, lidocaine hydrochloride 4.75 to 4.8, lidocaine / tetrodotoxin 4.75 to 4.9.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Im allgemeinen wurden nach der Verabreichung der Testlösungen keine offensichtlichen Systemeffekte beobachtet. Das Tier Nr.127 zeigte Speichelfluß und Erbrechen mit Galle, etwa 3 Stunden und 45 Minuten nach Verabreichung der Kombination von Lidocain und Tetrodotoxin. Trotzdem wurden diese Beobachtungen nicht als wesentlich angesehen.The results are shown in Table IV. In general no obvious system effects were observed after the administration of the test solutions. Beast # 127 showed salivation and vomiting with bile about 3 hours and 45 minutes after administration of the combination of lidocaine and tetrodotoxin. Even so, these observations were not considered essential.
Statistischei Analyse der Werte zeigte, daß die mit der Xylocainkontrolle erhaltenen Werte des ersten und fünften Tages nicht wesentlich verschieden sind. Da Tetrodotoxin allein keine Blockierungen ergab, wurde es von der Veränderungsanalyse ausgeschlossen, um die Veränderung möglichst homogen zu halten. Eine Vierweg-Veränderungsanalyse erfolgte daher nur mit den Werten, die man mit 2 % Lidocain und mit der Kombination von Lidocain und Tetrodotoxin behielt. Die Dauer der Blockierungen mit der Kombination von Lidocain und Tetrodotoxin waren statistisch wesentlich langer als mit Lidocain allein.Statistical analysis of the values showed that those with the Xylocaine control values obtained on the first and fifth day are not significantly different. Because tetrodotoxin alone did not result in any blockages, it was excluded from the change analysis in order to make the change as possible to keep homogeneous. A four-way change analysis was therefore only carried out with the values that were obtained with 2% lidocaine and with the combination of lidocaine and tetrodotoxin retained. The duration of the blockages with the combination of lidocaine and tetrodotoxin were statistically significantly longer than with lidocaine alone.
- 18 -- 18 -
209842/1 U2209842/1 U2
KonzentrationConnection and
concentration
keitAniaur Haurig-
speed
BeugereflexesBlocking the
Flexion reflex
keitStart-up
speed
EigengewichtabstutzungBlocking the
Dead weight support
+Stan
dartab
weichungduration
+ Stan
dartab
softening
(Tag 1)2% xylocaine
(Day 1)
Blockierungdeep motor
blocking
weichungOften- + stan-
softening
(Tag 5)2% xylocaine
(Day 5)
+Stan
dartab
weichungDuration of start-up
+ Stan
dartab
softening
2 8/80/8
2 8/8
5/80/8
5/8
' dotoxin
2 % Lidocain1 / ug / ml tetro-
'dotoxin
2% lidocaine
TetrodotoxinLidocaine /
Tetrodotoxin
8/80/8
8/8
co
co
N>ο
co
co
N>
Die Dauer der Blockierung ist in Minuten angegeben.The duration of the blocking is given in minutes.
Die mittleren Anlaufzeiten sind ungefähre Werte.The mean lead times are approximate values.
Die Blockierungsdauer des Beugereflexes in dieser Tabelle wurde ohne O-Werte berechnet.The blocking time of the flexion reflex in this table was calculated without O values.
Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.All solutions contained 1: 100,000 epinephrine.
Die Wirksamkeit der Lokalanästhetica nach der vorliegenden Erfindung in Abwesenheit von Epinephrin ist durch die in den Tabellen V, VI und VII aufgeführten Werte gezeigt. Die zusammengestellten Werte in diesen Tabellen erhielt man nach den gleichen Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind.The effectiveness of the local anesthetics according to the present invention in the absence of epinephrine is through the values listed in Tables V, VI and VII are shown. The values compiled in these tables were obtained the same procedures described in Example 1 are followed.
Es wurden fünf getrennte Studien durchgeführt, und eine Tetrodotoxin-Kontrollgruppe wurde in jeder Studie mitverwendet. Die Häufigkeit einer Blockierung mit Tetrodotoxin lag im Bereich von 0/5 bis 3/5, und die Blockierungsdauer lag im Bereich von 180 bis 240 Minuten. Die Blockierungshäufigkeit betrug 5/5 mit allen Kombinationen, mit Ausnahme der, die Phenacain enthielt (Tabelle VI). Diese eine Teilblockierung in diesem Fall mag auf den Fehler zurückzuführen sein, daß die Lösung nicht ausreichend nahe am Ischiasnervstamm injiziert wurde. Die Häufigkeit der Blockierung mit der Kombination von Diperodon und Tetrodotoxin, Cyclomethycain und Tetrodotoxin sowie Dibucain und Tetrodotoxin war besser als mit Diperodon, Cyclomethycain, Dibucain oder Tetrodotoxin allein.Five separate studies were done, and one Tetrodotoxin control group was included in each study. The frequency of blockage with tetrodotoxin ranged from 0/5 to 3/5, and the block duration ranged from 180 to 240 minutes. The blocking frequency was 5/5 with all combinations, except that which contained phenacaine (Table VI). This partial blocking in this case may indicate the error may be due to the solution not being injected close enough to the sciatic nerve trunk. The frequency of the Blocking with the combination of diperodone and tetrodotoxin, cyclomethycaine and tetrodotoxin, as well as dibucaine and Tetrodotoxin was better than with diperodone, cyclomethycaine, dibucaine, or tetrodotoxin alone.
In allen Fällen ergaben die Kombinationen merklich längere Blockierungsdauer als das Lokalanästheticum allein. Die Blockierungadauer von Tetrodotoxin allein war näher derjenigen mit den Kombinationen. Die Häufigkeiten waren wesentlich gerinaer als jene, die bei den Kombinationen auftraten.In all cases, the combinations resulted in significantly longer blocking times than the local anesthetic alone. the Blocking duration with tetrodotoxin alone was closer to that with the combinations. The frequencies were significant smaller than those that occurred in the combinations.
209842/1142209842/1142
"Verbindung"Link
Lidocain
Lidocain/TTXLidocaine
Lidocaine / TTX
Procain
Procain/TTXProcaine
Procaine / TTX
Chlorprocain
Chlorprocain/TTXChlorprocaine
Chlorprocaine / TTX
JKJTetrodoxinJKJTetrodox
coDiperodoncoDiperodon
co Diperoclon/TTXco Diperoclon / TTX
P0 PropoxycainP 0 propoxycaine
>^ Propoxycain/TTX> ^ Propoxycaine / TTX
^Kexylcain^ Kexylcaine
j^ Hexylcain/TTXj ^ hexylcaine / TTX
Cocain
Cocain/TTXCocaine
Cocaine / TTX
TetrodotoxinTetrodotoxin
Konzentration
als Baseconcentration
as a base
2,0
2rO2.0
2 r O
2,0
2,02.0
2.0
2,0
2,02.0
2.0
,ug/ml, µg / ml
0,25
0,250.25
0.25
0,25
O,250.25
O, 25
0,5
0,50.5
0.5
0,25
0,250.25
0.25
4,8 4,84.8 4.8
5,5 5,55.5 5.5
5,4 5,35.4 5.3
6,06.0
5,4' 5,45.4 '5.4
5,4 5,55.4 5.5
5,6 5,55.6 5.5
6,1 5,66.1 5.6
6,16.1
Anlauf (Min.)Start-up (min.)
5/5 5/55/5 5/5
5/5 5/55/5 5/5
5/5 5/55/5 5/5
2/52/5
2/5 5/52/5 5/5
5/5 5/55/5 5/5
5/5 5/55/5 5/5
5/5 5/55/5 5/5
2/52/5
0/5 0/50/5 0/5
1/51/5
Dauer (Min.) im Mittel + StandardabweichungDuration (min.) Mean + standard deviation
2548
25th
348103
348
1737
17th
385108
385
537th
53
31460
314
587th
58
35662
356
7365
73
32587
325
4636
46
351111
351
286■ 64
286
332124
332
9112th
91
23952
239
10215th
102
26264
262
1712th
17th
30399
303
1217th
12th
339112
339
Tag+ 9
Day
36186
361
2817th
28
198
1
TTX = Tetrodotoxin, 2 .ug/ml; C = vollständige Blockierung; P = Teilblockierung; CR. = vollständige
Wiederherstellung der'normalen motorischen Funktion; R.G. = Herstellung der Greiffähigkeit. Die
Blockierungsdauer ist nur die der vollständigen Blockierung. Die Anlaufzeiten sind ungefähre Werte.TTX = tetrodotoxin, 2 µg / ml; C = complete block; P = partial blocking; CR. = complete restoration of normal motor function; RG = creation of gripping ability. the
Blocking duration is only that of complete blocking. The lead times are approximate.
CD CJ O OICD CJ O OI
VerbindunaConnection
Phenacain Phenacain/TTXPhenacaine Phenacaine / TTX
Benoxinat Benoxinat/TTXBenoxinat Benoxinat / TTX
ButacainButacaine
*f Butacain/TTX ο* f butacaine / TTX ο
O0 TetrodotoxinO 0 tetrodotoxin
NJ Proparacain ν Proparacain/TTXNJ Proparacaine ν Proparacaine / TTX
(Min.)Start-up
(Min.)
5,55.6
5.5
84.5
8th
als Baseconcentration
as a base
5,65.6
5.6
83
8th
4/55/5
4/5
5,65.8
5.6
56th
5
cn cncn cn
0,250.25
0.25
5/54/5
5/5
0,250.25
0.25
6,16.0
6.1
21.5
2
0,250.25
0.25
cn cncn cn
0,50.5
0.5
TetrodotoxinTetrodotoxin
Siehe die Fußnoten zu Tabelle V ) Das Mittel von drei Tieren, 2/5 starben.See footnotes to Table V) The mean of three animals, 2/5 died.
Dauer (ilin.) im Mittel + StandardabweichunaDuration (ilin.) Mean + standard deviation
CR.CR.
78 + 32
282 + 7478 + 32
282 + 74
116 + 24
320 + 54116 + 24
320 + 54
73+7
241 + 2473 + 7
241 + 24
181181
98 + 20
429 + 4198 + 20
429 + 41
222 + 48222 + 48
P..G.P..G.
70 + 32 253 + 7170 + 32 253 + 71
97 + 2097 + 20
285 + 58285 + 58
67+2 204 + 3767 + 2 204 + 37
150150
89 + 14" 415 + 50H 89 + 14 "415 + 50 H.
206 + 42206 + 42
Cvclomethycain
^Cyc1omethy1cain/TTXCvclomethycaine
^ Cyc1omethy1cain / TTX
ooDibucain
■e-Dibucain/TTXooDibucain
■ e-Dibucain / TTX
"^ Tetrodotoxin"^ Tetrodotoxin
,125
,125
,125, 125
, 125
, 125
, 125
5,2
5,4
5,45.1
5.2
5.4
5.4
(Min.)Start-up
(Min.)
+ StandardabweichungAverage duration (min.)
+ Standard deviation
231 + 41
108 + 25
272 + 56115
231 + 41
108 + 25
272 + 56
5
6
617th
5
6th
6th
273 + 43
125 + 22
324 + 47145
273 + 43
125 + 22
324 + 47
5/5 -
3/5 1/5
5/5 -1/5 4/5
5/5 -
3/5 1/5
5/5 -
Ischiasnervenblockierung \ '.
Sciatic nerve blockage
als Baseconcentration
as a base
Siehe Fußnoten der Tabellen V und VISee footnotes to Tables V and VI
2,ug/ml 5,6 - 0,5 1/52. µg / ml 5.6-0.5 1/5
OJ) CD OJ) CD
BeisOiel 4Example 4
Die Verwendung von Desoxytetrodotoxin wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren getestet. Das Desoxyderivat wurde anstelle des in Beispiel 1 genannten Tetrodotoxins verwendet. Desoxytetrodotoxin wurde ohne Epinephrin bezüglich der Ischiasnervenblockieruhg bei Ratten getestet. Bei Konzentrationen von 5, 10 und 2O.ug/ml ergab sich keine Blockierung. Die Blockierungsdauer einer Kombination mit einem Gehalt von 2 % Lidocain und 5 /ug/ml Desoxytetrodotoxin war nicht wesentlich verschieden von der von 2 % Lidocain allein. Kombinationen mit einem Gehalt von 10 und 20yug/ml des Desoxytetrodotoxins dagegen ergaben Blockierungen, die wesentlich länger (1,4 bis 1,6 mal so lang) waren, als die von Lidocain allein (0,008< p< 0,016).The use of deoxytetrodotoxin was tested according to the procedure described in Example 1. The deoxy derivative was used instead of the tetrodotoxin mentioned in Example 1. Deoxytetrodotoxin was tested for sciatic nerve blockage in rats without epinephrine. There was no blockage at concentrations of 5, 10 and 20 μg / ml. The blocking duration of a combination containing 2% lidocaine and 5 / µg / ml deoxytetrodotoxin was not significantly different from that of 2% lidocaine alone. On the other hand, combinations with a content of 10 and 20 μg / ml of the deoxytetrodotoxin resulted in blockages which were significantly longer (1.4 to 1.6 times as long) than those of lidocaine alone (0.008 <p <0.016).
Dieses Ergebnis ist zu erwarten aufgrund der Versuche mit Tetrodotoxin im Hinblick auf die geringere Aktivität, die sich für das Desoxyderivat bei Toxizitätstests zeigt. Die Literatur über die Toxizität von Tetrodotoxin und dessen Desoxyderivat berichtet, daß letzteres zw.is.chen etwa 1/4 und 1/10 der Giftigkeit seines Ursprungstoxins besitzt.This result is to be expected based on the tests with tetrodotoxin in view of the lower activity shown for the deoxy derivative in toxicity tests. The literature about the toxicity of tetrodotoxin and its deoxy derivative reports that the latter is between about 1/4 and 1/10 of the toxicity of its Possesses originating toxins.
Methode: Erwachsene männliche Beagles werden chirurgisch durch Einpflanzung einer Kanüle in einen Lendenwirbel derart vorbereitet, daß Drogenlösungen in den Periduralraum verabreicht werden können. Nach Verabreichung der lokasanasthetischen Lösungen wurden die Tiere in Zeitabständen hinsichtlich der Dauer eines Method: Adult male beagles are surgically prepared by implanting a cannula in a lumbar vertebra in such a way that drug solutions can be administered into the epidural space. After administration of the local anesthetic solutions, the animals were at intervals of time for the duration of a
20 9842/1 U220 9842/1 U2
Schmerzverlustes im Hodensackbereich und in den Fingern der Hinterpfoten sowie hinsichtlich des Verlustes, das Eigengewicht zu tragen, geprüft.Loss of pain in the scrotum area and in the fingers of the hind paws as well as in terms of loss, the dead weight wear, checked.
Das Ansprechen auf und das Gewahrwerden von SchmerzStimulierungen im Hodensackbereich ist ein Test für anästhetische Blockierung in den Rückenmarkswurzeln L3-4 und Sl-2-3. Diese Wurzeln sind die vom Punkt der Injizierung (L6) am weitesten entfernten, so daß es am unwahrscheinlichsten ist, daß diese durch das AnMsthetikum beeinflußtwerden. Die Rückkehr eines Ansprechens auf Schmerz in dem Hodensack ist oft das erste Anzeichen für Wiederherstellung und zeigt das Nachlassen der Anästhesie auf wenigstens L4 vorher und S2 nachher.Responding to and becoming aware of pain stimulations in the scrotum area is a test for anesthetic blockage in the spinal cord roots L3-4 and Sl-2-3. These roots are the furthest from the point of injection (L6) so that it is most unlikely that these will be affected by the aesthetic to be influenced. The return of a response to Pain in the scrotum is often the first sign of recovery and shows the release of anesthesia to at least L4 before and S2 after.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengestellt.The results are shown in Table VIII.
209842/1U2209842 / 1U2
schmerzfinger
pain
19,5
19-20
57th
19.5
19-20
5
stützungSelf-made
support
schmerzfinger
pain
stützungOwn weight-
support
17
35
17th
3
76-162
225
87-350
316
245-387127
76-162
225
87-350
316
245-387
schmerzScrotum
pain
, 108-162
406
339-373
462
400-525137
, 108-162
406
339-373
462
400-525
KonzentrationLink,
concentration
s eimer ZScrotum
s bucket Z
62-152
0-125
301
235-367111
62-152
0-125
301
235-367
(n=3)
ro
6^ Tetrodotoxin
« 4/Ug/nl (n=2)
^0 Lidocain 2 %
-Vx Tetrodotoxin
-» 4/ug/ial (n=2)Lidocaine
(n = 3)
ro
6 ^ tetrodotoxin
«4 / Ug / nl (n = 2)
^ 0 lidocaine 2%
-V x tetrodotoxin
- »4 / ug / ial (n = 2)
15+
58th
15 +
5
) nur ein Tier, keine Anästhesie bei dem zweiten Tier.) only one animal, no anesthesia for the second animal.
Die Anlaufzeiten und Blockierungsdauer sind in Minuten angegeben. Alle Lösungen enthielten
: 100 000 Epinephrin. Volumen der Verabreichung ist 5 ml.
η = Zahl der Tiere.The start-up times and blocking duration are given in minutes. All solutions contained
: 100,000 epinephrine. Volume of administration is 5 ml.
η = number of animals.
Beachte: 1. Die Anlaufzeit mit Lidocain ist schnell, die Häufigkeit der Blockierung beträgt 100 %, doch die Blockierungsdauer ist kurz.Note: 1. The start-up time with lidocaine is fast, the frequency the blocking is 100%, but the blocking duration is short.
2. Mit Tetrodotoxin ist die Blockierungsdauer lang, doch ist die Anlaufzeit langsam und die Häufigkeit der Blockierung des Hodensackschmerzes schlecht.2. With tetrodotoxin, the blocking time is long, but the start-up time is slow and the frequency of the Blocking scrotum pain bad.
3. Mit der Kombination erhält man eine schnelle Anlaufzeit, eine Häufigkeit von 100 % und eine lange Blockierungsdauer.3. With the combination you get a fast start-up time, a frequency of 100% and a long one Blocking duration.
W Die neuen anästhetischen Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung umfassen gewöhnlich Lösungen mit einem Gehalt des lokaanästhetischeh Mittels und· des Toxins mit üblicherweise verwendeten Trägermaterialien. Beispiele solcher Lösungen, die in den pharmakologischen Tests, die oben beschrieben sind, verwendet wurden, sind in Tabelle IX zusammengestellt. W The new anesthetic compositions of the present invention typically include solutions having a content of lokaanästhetischeh agent and · the toxin with carrier materials. Examples of such solutions used in the pharmacological tests described above are shown in Table IX.
?G984?/1 1 hl ? G984? / 1 1 hl
mensetzungen von Lösungen nit LoI:: al anästhetika und Tetrodoto::in cciar De£oxr7t-?trodotc::inComposition of solutions nit LoI :: al anesthetics and Tetrodoto :: in cciar De £ oxr 7 t-? trodotc :: in
Bestandteile (verwendete Menge) Ingredients (amount used)
ΓΜ JΓΜ J
O CO COO CO CO
9»9 »
if·'»if · '»
8"8th"
. Tetrodp- Epineph- 0,1η Salz- Wasser Lokalanästhe- tpxinlö- rinb * HCL lösung .. Tetrodp- Epineph- 0.1η salt water local anesthetic tpxinlö- rin b * HCL solution.
tikum (mg)tic (mg) "sung (ml)"sung (ml)
(ml)(ml)
(ml)(ml)
LidopairiLidopairi
6 369.86 369.8
7 369.97 369.9
8 246.78 246.7
9 246.6 10" 6.09 246.6 10 "6.0
11 12.311 12.3
12 246.512 246.5
Chloroprocain-e "Chloroprocain- e "
13 227.0 · . -13 227.0 ·. -
*>■ Dibucain r *> ■ Dibucain r
14 12.414 12.4
Hexylcain ^ ·Hexylcaine ^
15 229.115 229.1
16 56.916 56.9
Procain ■Procaine ■
17 231.017 231.0
LidocainLidocaine
18 ■-■ 246.418 ■ - ■ 246.4
19 246.619 246.6
2.25 2.00 1.00 1.00 0.40 0.502.25 2.00 1.00 1.00 0.40 0.50
■Desoxytetro— dotoxin-■ Deoxytetro— dotoxin-
0, Oj 0,0, Oj 0,
0. 0.0. 0.
.15 .15 ,10.15 .15, 10
.04 .04.04 .04
0.10'0.10 '
auf 15 mlto 15 ml
anf 15 ml -Anf 15 ml -
auf 10 ml -on 10 ml -
- " auf 10 ml- "on 10 ml
auf . 4 ml -on . 4 ml -
auf 4 ml - ■ ·■ -to 4 ml - ■ · ■ -
auf 10 ml - ' on 10 ml - '
0.40 -0.40 -
auf 10 ml to 10 ml
auf, 10· ml on, 10 ml
auf 10 ml auf 10 ml to 10 ml to 10 ml
auf io mlto io ml
auf Ί0 ml auf ^fO mlto Ί0 ml to ^ fO ml
Fortsetzung von tabelle IXContinued from table IX
2.02.0
0.1240.124
2.0.
0.52.0.
0.5
2.02.0
2
22
2
5.305.30
5.355.35
5.60 5.505.60 5.50
5.505.50
2.02.0
2.02.0
• -Desoxytetrodotoxin • Deoxytetrodotoxin
10
2010
20th
5.10 5.205.10 5.20
a Tetrodotoxinlagerlösung: 20,UgZmI in Wasser b Epinephrinhydrochlorid in Salzlösung 1 : 1000 c pH mit Natronlauge eingestellt d Lidocainhydrochloridmonohydrat e Chlorprocainhydrochlorid -idea Tetrodotoxin storage solution: 20, UgZmI in water b Epinephrine hydrochloride in saline solution 1: 1000 c pH adjusted with sodium hydroxide solution d Lidocaine hydrochloride monohydrate e Chlorprocaine hydrochloride -ide
f Base . ' ' .f base. ''.
g Hexyicainhydrochlorid h ProcainhydrocWoridg hexyicaine hydrochloride h procaine hydrochloride
i Desoxytetrodotoxinlagerlösungß , ·i deoxytetrodotoxin storage solution
lOO^ug/ml in Wasser100 ^ ug / ml in water
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