KR101973074B1 - 퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 즉 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산의 염 및 결정형은 물리화학적 제반 특성, 즉 흡습도, 유연물질, 화학적 안정성 등의 면에서 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.

Description

퓨로피리미딘 화합물의 염 및 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물{SALTS AND CRYSTALLINE FORM OF FUROPYRIMIDINE COMPOUND, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은 퓨로피리미딘 화합물의 염, 결정형 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산의 염, 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화합물명이 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산((R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoromethyl)furan-2-yl)methyl)-1H-spiro[furo[3,4-d]pyrimidine-5,4'-piperidine]-3(2H,4H,7H)-yl)-1-phenylethyl)amino)butanoic acid)인 하기 화학식 1의 화합물은, 한국 특허 제1495260호 및 미국 특허 제9,481,684호에 개시되어 있으며, 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체에 대한 길항제로 작용하여 성 호르몬과 관련된 다양한 증상의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure 112018120041719-pat00001
한국 특허 제1495260호 미국 특허 제9,481,684호
선행문헌에 개시된 상기 화학식 1의 화합물(유리 염기)은 물성 면에서 의약원료(API, active pharmaceutical ingredient)로 다루기에 매우 좋지 않았다.
첫째로, 상기 화학식 1의 화합물은 고체화가 되지 않아 잔류 용매 제어에 큰 어려움이 있었다. 구체적으로 상기 화학식 1의 화합물은, 용해된 상태에서 최대한 농축 및 진공 건조하여 폼(foam) 형태로 얻을 수 있으나, 이후 쉽게 함습하여 끈적이는 오일 형태로 변했다.
둘째로, 상기 화학식 1의 화합물은 안정성이 좋지 않았다. 구체적으로 상기 화학식 1의 화합물은, 시간이 지날수록 분해되어 유연물질을 발생시키는데, 이는 구조 내 아미노-부티르산 부분이 락탐 고리를 쉽게 형성하기 때문이다.
이에 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물의 여러 염 및 결정형을 제조하여 물성을 시험한 결과, 특정 염과 결정형이 분해와 흡습이 억제되고 안정성이 우수하여 약학적 조성물의 제조에 적합함을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 퓨로피리미딘 화합물의 염, 결정형, 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 염으로서, 베실레이트염, 하이드로클로라이드염, 옥살레이트염, 소듐염 및 포타슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018120041719-pat00002
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염의 결정형을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 염 또는 결정형, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 염 및 결정형은 물리화학적 제반 특성, 즉 흡습도, 유연물질, 물리화학적 안정성 등의 면에서 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.
도 1 내지 3은 실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 결정형의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼, 적외선(IR) 분광스펙트럼 및 시차주사열량(DSC) 곡선을 각각 나타낸 것이다.
도 4는 각각 실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 결정형에 대해 50℃ 보관 전/후의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[화학식 1의 화합물의 염]
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 염으로서, 베실레이트염, 하이드로클로라이드염, 옥살레이트염, 소듐염 및 포타슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018120041719-pat00003
상기 화학식 1의 화합물은 한국 특허 제1495260호 및 미국 특허 제9,481,684호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이들 문헌은 그 전문이 본 발명에 참조로 인용된다.
상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염(besylate salt)은 벤젠설폰산과의 반응에 의해 얻어져 벤젠설포네이트염(benzenesulfonate salt)으로도 불리며, 분자내 하나의 베실레이트를 함유하는 모노베실레이트염(monobesylate salt), 분자내 두 개의 베실레이트를 함유하는 디베실레이트염(dibesylate salt) 등을 포함한다. 이 중 상기 디베실레이트염이 결정화에 유리하고 물리화학적 특성 면에서 보다 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드염(hydrochloride salt)은, 분자내 하나의 하이드로클로라이드를 함유하는 모노하이드로클로라이드염(monohydrochloride salt), 분자내 두 개의 하이드로클로라이드를 함유하는 디하이드로클로라이드염(dihydrochloride salt) 등을 포함한다. 이 중 상기 디하이드로클로라이드염이 물리화학적 특성 면에서 보다 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 옥살레이트염(oxalate salt)은, 분자내 하나의 옥살레이트를 함유하는 모노옥살레이트염(monooxalate salt), 분자내 두 개의 옥살레이트를 함유하는 디옥살레이트염(dioxalate salt) 등을 포함한다. 이 중 상기 디옥살레이트염이 물리화학적 특성 면에서 보다 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 소듐염(sodium salt) 및 포타슘염(potassium salt)은, 분자내 하나의 소듐 또는 포타슘을 함유할 수 있다.
한편 상기 문헌에 기재된 화학식 1의 화합물(유리 염기)은 고체화가 되지 않아 의약원료(API)로 다루기에 매우 좋지 않았다. 그러나 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 염은 고체상으로 수득되고 물리화학적 특성이 우수하여 의약원료로 다루기에 적합하다.
구체적인 일례로서, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 고체상의 디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염 또는 디옥살레이트염일 수 있다. 보다 구체적인 일례로서, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 고체상의 디베실레이트염일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 염은 분해와 흡습이 억제되고 안정성이 우수하여 약학적 조성물의 제조에 적용할 수 있다.
예를 들어, 상기 염은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 흡습도가 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 염은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 0.5 중량% 미만의 흡습도를 가질 수 있다.
또한, 상기 염은 25℃에서 물에 대한 용해도가 10 mg/mL 이상, 15 mg/mL 이상, 20 mg/mL 이상, 또는 25 mg/mL 이상일 수 있고, 보다 구체적으로, 10 mg/mL 내지 40 mg/mL, 15 mg/mL 내지 35 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 30 mg/mL일 수 있다.
일례로서, 상기 염은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 0.5 중량% 미만의 흡습도를 갖고, 25℃에서 물에 대해 15 mg/mL 이상의 용해도를 가질 수 있다.
또한, 상기 염은 80℃에서 20시간 방치 시에 상기 화학식 1의 화합물의 중량을 기준으로 한 유연물질의 증가량이 3 중량% 미만, 또는 2 중량% 미만일 수 있다. 구체적으로, 상기 염은 80℃에서 20시간 방치 시에 초기 대비 1 중량% 미만의 유연물질 증가량을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 염은 80℃에서 20시간 방치 시에 초기 대비 0.5 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만의 유연물질 증가량을 가질 수 있다.
[화학식 1의 화합물의 결정형]
상기 화학식 1의 화합물의 염은 결정형이거나 무정형, 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 결정형인 것이 바람직하다.
이에 따라 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염의 결정형을 제공한다.
일반적으로 염은 제약 분야에 적용되기 위해 특정 결정형 제조의 재현성, 높은 결정화도, 결정형의 안정성, 화학적 안정성, 비흡습성 등의 물리화학적 제반 성질을 갖추어야 한다.
이러한 관점에서, 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염의 결정형은 안정성이 우수하여 제제화에 용이한 물리화학적 특성을 가지므로 바람직하다. 구체적으로, 상기 결정형은 분자내 두 개의 베실레이트를 함유하는 디베실레이트염의 결정형일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염은, 시험을 통해 살펴본 결과, 특정 결정형(이하 '결정형 A'라 칭함)이 비흡습성, 물리화학적 안정성 측면에서 보다 유리하였다. 이와 같은 특성은 의약원료에서뿐만 아니라 최종 의약품의 용출, 안정성, 물성에 모두 긍정적인 영향을 줄 수 있으므로, 약학적 조성물의 유효성분으로 보다 적합할 수 있다.
한편, 상기 화학식 1의 화합물의 베실레이트염은 하나 이상의 결정형으로 존재할 가능성이 있으나, 이에 따라 얻어진 또 다른 결정형(이하 '결정형 B'라 칭함)은 상대적으로 준안정한(metastable) 결정 상태를 가질 수 있고 경시변화에 따른 결정 전이가 일부 발생할 수 있다.
상기 베실레이트염의 결정형(결정형 A)은 5.97°, 7.22°, 10.23°, 11.91°, 15.25°, 16.20°, 18.26°, 18.48°, 20.53° 및 23.94°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한 상기 결정형(결정형 A)의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼은, 앞서 예시한 피크 외에도 6.70°, 12.68°, 13.41°, 19.62°, 19.79°, 22.14°, 22.96° 및 24.34°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 더 포함할 수 있다.
또한 상기 결정형(결정형 A)의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼은, 앞서 예시한 피크 외에도 9.88°, 15.66°, 17.23°, 17.48°, 18.85°, 19.27° 및 29.28°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 더 포함할 수 있다.
상기 예시된 피크들은 상대강도가 약 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 50% 이상인 피크일 수 있다. 본 명세서에서 피크의 상대강도(relative intensity)는, PXRD 스펙트럼 상에서 최대 피크의 강도(I0)를 100으로 하였을 때, 해당 피크의 강도(I)의 상대적 비율(I/I0)을 백분율로 나타낸 것이다.
상기 결정형(결정형 A)은 10℃/분의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 200℃ 내지 300℃ 범위에서 흡열피크를 가질 수 있다. 구체적으로, 상기 결정형(결정형 A)은 상기 DSC 분석시 225℃ 내지 235℃를 시작점으로 하여 최고점이 약 230℃ 내지 240℃인 흡열 피크를 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 흡열 피크의 최고점은 약 225℃ 내지 245℃ 범위, 또는 약 232℃ 내지 236℃ 범위 내에 존재할 수 있다.
또한, 상기 결정형(결정형 A)은 분해와 흡습이 억제되고 안정성이 우수하여 약학적 조성물의 제조에 적용할 수 있다.
예를 들어, 상기 결정형(결정형 A)은 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 흡습도가 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 1 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만일 수 있다.
또한, 상기 결정형(결정형 A)은 25℃에서 물에 대한 용해도가 10 mg/mL 이상, 15 mg/mL 이상, 20 mg/mL 이상, 또는 25 mg/mL 이상일 수 있고, 보다 구체적으로, 10 mg/mL 내지 40 mg/mL, 15 mg/mL 내지 35 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 30 mg/mL일 수 있다.
또한, 상기 결정형(결정형 A)은 80℃에서 20시간 방치 시에 상기 화학식 1의 화합물의 중량을 기준으로 유연물질의 증가량이 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만일 수 있다.
상기 결정형(결정형 A)은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염으로부터 1종 이상의 용매를 이용한 결정화를 통해 제조될 수 있다. 상기 결정화에 이용되는 용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또는 상기 화학식 1의 화합물의 염의 제조방법과 이의 결정형의 제조방법이 동일할 수도 있다.
[약학적 조성물]
또한 본 발명은 상기 염 또는 결정형, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.
미국 특허 제9,481,684호 등에서 개시된 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체에 대한 길항제로 작용하여 성 호르몬과 관련된 다양한 증상의 예방 또는 치료에 유용함이 입증되었다.
이러한 관점에서 볼 때, 상기 화학식 1의 화합물의 염 및 결정형을 포함하는 약학적 조성물은, 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
예를 들어 상기 성 호르몬 관련 질환은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암, 뇌하수체암, 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 불임, 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특히 상기 화학식 1의 화합물의 염 또는 결정형을 포함하는 약학적 조성물은 자궁내막증 및 자궁근종의 예방 또는 치료에 효과가 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 염, 결정형, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여량은, 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 기준으로 사람을 포함하는 포유 동물에게 0.01 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.2 mg/kg(체중) 내지 50 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 내지 2회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수 회의 적은 투여량으로 분배될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 제형으로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 담체, 희석제, 보조제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 경구 투여 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물이 경구 투여 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 희석제의 예로는 락토스, 만니톨, 당, 미세결정성 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 및 건조된 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 설명한다. 단 이하의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 일례일 뿐, 본 발명의 범위가 이들로 한정되지는 않는다.
제조예 1: 화학식 1의 화합물의 제조
본 명세서에 인용된 미국 특허 제9,481,684호의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라, 화학식 1의 화합물, 즉 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산의 유리 염기(free base)를 흰색 폼(foam) 형태로 얻었다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (d, 1H, J=11.5Hz), 1.43-1.52 (m, 3H), 2.00 (td, 1H, J=13.2, 4.5Hz), 2.09-2.21 (m, 4H), 2.21-2.31 (m, 3H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.53 (d, 1H, J=3.4Hz), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.22 (t, 2H, J=7.3Hz)), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H).
[화학식 1의 화합물의 염의 제조]
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 2.0 g)의 에틸아세테이트/아세톤(1/3, v/v) 용액(20 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 벤젠설폰산(2M 아세톤 용액, 2.9 mL)을 첨가하고 질소 대기 하 5℃에서 3시간 교반한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 상온에서 12시간 진공 건조하여 흰색 고체 2.6 g을 얻었다(수율 91%).
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (d, 1H, J=14.6Hz), 1.67-1.80 (m, 3H), 2.13 (t, 1H, J=12.1Hz), 2.23 (td, 2H, J=7.2, 3.0Hz), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.32-3.51 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 10H), 7.57-7.68 (m, 7H), 9.01 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 12.22 (br s, 1H).
13C-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 21.12, 30.33, 31.11, 31.23, 41.80, 43.82, 45.06, 48.13, 50.57, 59.21, 69.05, 82.90, 109.39, 114.46, 115.73, 116.17, 117.94, 119.71, 120.76, 120.90, 121.48, 121.75, 121.84, 122.50, 122.60, 124.42, 125.52, 127.73, 128.19, 128.62, 128.69, 128.80, 129.43, 130.39, 130.47, 132.07, 141.26, 147.84, 147.92, 151.10, 153.85, 157.47, 160.23, 161.87, 173.47.
실시예 2. 화학식 1의 화합물의 디하이드로클로라이드염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.4 g)의 1,4-다이옥산 용액(50 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 염산(conc. HCl 수용액 350 μL)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 황산나트륨을 넣어 건조 및 여과한 후 1,4-다이옥산(10 mL)으로 씻어주었다. 여액을 1/5의 부피로 감압 농축한 후 생성된 고체를 여과하고 상온에서 24시간 진공 건조하여 흰색 고체 1.5 g을 얻었다(수율 94%).
1H-NMR (400MHz, MeOD-d4) 1.85-2.03 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.43-2.60 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.42 (dd, 1H, J=13.7, 7.5 Hz), 4.51 (dd, 1H, J=13.8, 6,7 Hz), 4.56 (s, 2H), 4.66 (t, 1H, J=7.1 Hz), 5.02 (s, 2H) 5.13 (dd, 2H, J=32.2, 16.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J=3.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.37-7.47 (m, 6H), 7.58-7.66 (m, 2H).
실시예 3. 화학식 1의 화합물의 디옥살레이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 에틸아세테이트 용액(10 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 옥살산(0.55M 에틸아세테이트 용액, 8 mL)을 첨가하고 질소 대기 하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 1/2의 부피로 농축한 후 5℃에서 5시간 동안 교반한 후 고체를 여과하고, 상온에서 12시간 진공 건조하여 흰색 고체 1.8 g을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.78-1.98 (m, 4H), 2.33 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H, J=13.3, 6.4 Hz), 4.44-4.51 (m, 3H), 4.70 (dd, 1H, J=8.3, 6.0 Hz), 4.96 (s, 2H), 5.13 (dd, 2H, J=42.8, 16.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 6H), 7.52-7.64 (m, 2H).
실시예 4. 화학식 1의 화합물의 소듐염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 메탄올 용액(5 mL)에 1.1 당량의 수산화나트륨(메탄올 용액 2 mL)을 첨가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 증류수(13 mL) 및 n-부탄올(12 mL)을 넣고 30 중량% NaOH 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 반응액을 흔들어 층을 분리한 후 유기층을 회수하고 수층을 n-부탄올(5 mL)로 2회 더 추출하였다. 유기층을 모으고 염화나트륨 포화 수용액(10 mL)과 증류수(10 mL)로 차례로 씻어주었다. 유기층을 농축한 후 진공 건조하여 노란색 폼(foam)을 얻었다. 이를 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 20 mL)에 녹인 후 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 멤브레인(0.45 μm)으로 여과하고 여액을 농축하였다. 농축액을 MTBE(2 mL)에 녹인 후 n-헵탄(10 mL)을 천천히 첨가하며 교반하였다. 1시간 더 교반한 후 여과하고 진공 건조하여 흰색 고체 1.2 g을 얻었다(수율 82%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.30-1.57 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.11-2.35 (m, 6H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.87-4.09 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.96-5.11 (m, 2H), 6.25 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.65-6.69 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 6H), 7.34-7.49 (m, 2H).
실시예 5. 화학식 1의 화합물의 포타슘염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 메탄올 용액(5 mL)에 1.1 당량의 수산화칼륨(메탄올 용액 2 mL)을 첨가하고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 증류수(13 mL) 및 n-부탄올(12 mL)을 넣고 30 중량% KOH 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 반응액을 흔들어 층을 분리한 후 유기층을 회수하고 수층을 n-부탄올(10 mL)로 1회 더 추출하였다. 유기층을 모으고 염화칼륨 포화 수용액(10 mL)과 증류수(10 mL)로 차례로 씻어주었다. 유기층을 농축한 후 진공 건조하여 노란색 폼(foam)을 얻었다. 이를 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 20 mL)에 녹인 후 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 멤브레인(0.45 μm)으로 여과하고 여액을 농축하였다. 농축액을 MTBE(2 mL)에 녹인 후 n-헵탄(10 mL)을 천천히 첨가하며 교반하였다. 1시간 더 교반한 후 여과하고 진공 건조하여 흰색 고체 1.3 g을 얻었다(수율 84%).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.26-1.54 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.08-2.35 (m, 6H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.89-4.06 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.66-6.70 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 6H), 7.36-7.49 (m, 2H).
비교예 1. 화학식 1의 화합물의 디포스페이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 1.5 g)의 디클로로메탄 용액 (2 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 인산(1M 에탄올 용액, 4.4 mL)을 넣고 질소 대기 하 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 에탄올 5 mL에 녹이고 질소 대기 하 5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 상온에서 12시간 진공 건조하여 흰색 폼(foam) 1.9 g을 얻었다(수율 98%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.73-1.92 (m, 4H), 2.33 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.37-2.56 (m, 2H), 2.69-2.89 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J=11.2 Hz), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.56 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.91 (s, 2H), 4.99-5.12 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 6H), 7.48-7.60 (m, 2H).
비교예 2. 화학식 1의 화합물의 디설페이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 0.50 g)의 디클로로메탄 용액(1 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 황산(황산 77 μL를 디클로로메탄 1 mL에 녹인 용액)을 넣고 질소 대기 하 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 상온에서 12시간 동안 진공 건조하여 흰색 폼(foam) 0.40 g을 얻었다(수율 64%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.65-1.90 (m, 4H), 2.34-2.54 (m, 4H), 2.76-2.92 (m, 4H), 3.16 (d, 2H, J=12.0 Hz), 4.13 (s, 2H), 4.32-4.47 (m, 2H), 4.59 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.93 (s, 2H), 5.02-5.15 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.52-7.63 (m, 2H).
비교예 3. 화학식 1의 화합물의 디토실레이트염의 제조
화학식 1의 화합물(유리 염기, 0.50g)의 디클로로메탄 용액(1 mL)을 5℃로 냉각한 후, 2.2 당량의 토실산(토실산 276 mg을 에탄올/에틸아세테이트(3/7, v/v) 1mL에 녹인 용액)을 넣고 질소 대기 하 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 상온에서 12시간 동안 진공 건조하여 흰색 폼(foam) 0.59 g을 얻었다(수율 81%).
1H-NMR (300MHz, MeOD-d4) δ 1.76-1.86 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.37 (s, 6H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.61-4.66 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.12 (dd, 2H, J=36.9, 16.2 Hz), 6.93 (d, 1H, J=6.94 Hz), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.24 (d, 4H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 4H).
[화학식 1의 화합물의 염의 물성 평가]
시험예 1. 흡습도
상기 실시예에서 제조된 각각의 염(디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염, 디옥살레이트염, 소듐염, 포타슘염)에 대해 온도 25℃ 및 상대습도 60% 조건 하에서 1주일 동안 방치하여 흡습도를 측정하였다. 이때 흡습도는 초기 중량 대비 흡습도 시험 이후에 증가한 중량의 백분율로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
흡습도 디베실레이트염 디하이드로클로라이드염 디옥살레이트염 소듐염 포타슘염
25℃, 60% RH 0.06 중량% 2.1 중량% 3.5 중량% 8.7 중량% 9.2 중량%
상기 표에서 보듯이, 실시예의 염들은 흡습도가 낮았으며, 특히 실시예 1의 디베실레이트염은 0.1 중량% 미만의 매우 낮은 흡습도를 나타내었다. 한편, 상기 비교예로 제조된 염들, 즉 디포스페이트염, 디설페이트염 및 디토실레이트염은 유리 염기와 마찬가지로 폼(foam) 형태로 얻어졌고, 쉽게 함습하여 끈적이는 오일 상태가 되었다.
시험예 2. 유연물질
상기 실시예에서 제조된 각각의 염(디베실레이트염, 디하이드로클로라이드염, 소듐염, 포타슘염)에 대해 80℃에서 20시간 동안 방치한 뒤 유연물질의 변화량을 측정하였다. 유연물질 측정은, 80℃에 노출시키기 전과 후의 샘플을 취해 1 mg/mL의 농도로 희석액에 녹인 후 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하고, 결과 데이터에서 주 화합물의 피크 면적 대비 락탐계 유연물질의 피크 면적을 측정하여 유연물질의 증가량을 산출하였다. 또한 비교를 위해 상기 화학식 1의 화합물의 유리 염기에 대해서도 동일하게 시험하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
유연물질 증가량 유리 염기 디베실레이트염 디하이드로클로라이드염 소듐염 포타슘염
80℃, 20시간 후 79.0% 0.0% 0.9% 0.6% 0.4%
상기 표에서 보듯이, 유리 염기의 경우 유연물질이 약 79% 증가한 반면, 실시예의 염들은 유연물질 증가량이 적어 안정성이 우수하였으며, 특히 실시예 1의 디베실레이트염은 유연물질이 전혀 발생하지 않아 안정성이 매우 우수하였다.
시험예 3. 수용해도
상기의 흡습성 및 안정성 시험에서 가장 뛰어난 결과를 나타낸 디베실레이트 염에 대해 유리 염기와의 수용해도를 비교하였다. 수용해도는 유리염기와 디베실레이트 염을 각각 25℃의 증류수에 녹여 과포화 상태로 만든 후 용액을 취해 희석액으로 20배 희석해 녹인 후 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하고, 결과 데이터에서 주 화합물의 피크 면적으로부터 용해량을 산출하였다.　그 결과를 하기 표 3에 나타내었다．　
수용해도
(25℃)		 유리 염기 디베실레이트염
0.19 mg/mL 25.77 mg/mL
상기 표 3에서 보듯이, 유리 염기의 낮은 수용해도 대비 디베실레이트염의 수용해도가 크게 개선되었다. 이러한 수용해도 증가는 최종 의약품에서 붕해 및 용출 속도를 향상시키므로 의약원료(API)로 사용하기에 매우 바람직하다.
[화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 결정 분석]
시험예 4. 분말 X-선 회절(PXRD)
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 대해 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction, PXRD)을 수행하였다. 그 결과를 도 1 및 하기 표 4에 나타내었다.
- 기기: Maker Bruker AXS, D8 FOCUS
- 조건: 40 kV, 30 mA, 2θ/θ 스캔 범위 3-50°
2θ d 값 강도 상대강도 2θ d 값 강도 상대강도
(°) (Å) (cps) (%) (°) (Å) (cps) (%)
5.97 14.80 114 74.1 18.26 4.86 150 97
6.70 13.18 65 42.2 18.48 4.80 118 76.3
7.22 12.23 91.6 59.4 18.85 4.70 41.3 26.8
9.88 8.95 44.2 28.7 19.27 4.60 34.1 22.1
10.23 8.64 88.1 57.2 19.62 4.52 48.1 31.2
11.91 7.43 154 100 19.79 4.48 51.3 33.3
12.68 6.98 59.2 38.4 20.53 4.32 78.1 50.7
13.41 6.60 63.9 41.5 22.14 4.01 62.3 40.5
13.95 6.35 21 13.6 22.96 3.87 55.1 35.8
14.53 6.09 29.8 19.3 23.94 3.71 85.5 55.5
15.25 5.81 91.8 59.6 24.34 3.65 53.8 34.9
15.66 5.65 35.6 23.1 26.35 3.38 25.6 16.6
16.20 5.47 109 70.6 26.80 3.32 24.1 15.6
16.76 5.29 21.4 13.9 28.04 3.18 24.1 15.6
17.23 5.14 33.9 22 29.28 3.05 32.6 21.2
17.48 5.07 35.4 23
시험예 5. 적외선(IR) 분광법
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 대해 적외선 분광법(IR spectrometry)을 수행하였다. 적외선 분광법의 기기, 조건 및 결과를 하기 표 5 및 도 2에 나타내었다.
기기 Agilent (Cary670)
분석 조건 Zn/Se CrystalATR, 해상도: 4 cm-1, 스캔수: 16
결과 1125, 1163 cm-1 -CF3
1316 cm-1 -CO2H(-C-O-)
1672 cm-1 -CONH-(C=O)
1707 cm-1 -CO2H(C=O)
2450-3200 cm-1 -NH-
시험예 6. 시차주사열량법(DSC)
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 대해 시차주사열량법(differential scanning calorimetry, DSC)을 수행하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
- 기기: PERKIN ELMER DSC8000
- 분석 조건: 샘플 3.8mg, 분당 10℃ 승온
도 3에서 보듯이, DSC 곡선이 약 230.73℃를 시작점으로 하여 최고점이 약 235.18℃인 흡열피크를 나타내었다.
시험예 7. 결정형의 안정성 평가
상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)을 50℃에서 진공 건조시킨 후 앞서와 같이 분말 X-선 회절을 수행하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보듯이, 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)은 50℃에서 진공 건조 후에도 초기와 동일한 결정 구조를 유지하여 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.
한편, 1,4-다이옥산을 용매로 이용하여 상기 실시예 1과 유사한 방식으로 고체 결과물(결정형 B)을 얻고, 이에 대해 앞서와 같이 분말 X-선 회절을 수행하였다. 그 결과, 50℃ 진공 건조 후에 초기의 결정 구조가 일부 유지되지 않아서, 상기 실시예 1에서 얻은 고체 결과물(결정형 A)에 비해서는 안정성이 상대적으로 낮은 것으로 확인되었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염.
    [화학식 1]
    Figure 112019035048161-pat00004

  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 디베실레이트염이 고체상인 것인, 디베실레이트염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 디베실레이트염이 25℃ 및 60% 상대습도 하에서 1주일 방치 시에 0.5 중량% 미만의 흡습도를 갖고, 25℃에서 물에 대해 15 mg/mL 이상의 용해도를 갖는 디베실레이트염.
  5. 하기 화학식 1의 화합물의 디베실레이트염의 결정형으로서,
    상기 결정형이 5.97°, 7.22°, 10.23°, 11.91°, 15.25°, 16.20°, 18.26°, 18.48°, 20.53° 및 23.94°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 갖고,
    10℃/분의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 225℃ 내지 245℃ 범위에서 흡열 피크의 최고점을 갖는, 결정형.
    [화학식 1]
    Figure 112019035048161-pat00005

  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항의 디베실레이트염 또는 제 5 항의 결정형, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용되고,
    상기 성 호르몬 관련 질환이 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암, 뇌하수체암, 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 불임, 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  10. 삭제
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