ES2952033T3 - Sal y forma cristalina de un compuesto de furopirimidina y uso farmacéutico de estas - Google Patents
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Abstract
Sales y formas cristalinas del compuesto de fórmula química 1, es decir, (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil)-2,4-dioxo-1'- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[puro[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-3(2H,4H,7H)-il)- El ácido 1-feniletil)amino)butanoico según la presente invención es excelente en términos de propiedades fisicoquímicas generales, por ejemplo, higroscopicidad, sustancias relacionadas, estabilidad química, etc. y como tal, se puede utilizar para usos farmacéuticos, tales como la preparación de una composición farmacéutica que comprende la misma como ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sal y forma cristalina de un compuesto de furopirimidina y uso farmacéutico de estas
Campo técnico
La presente invención se refiere a sales y formas cristalinas de un compuesto de furopirimidina y a usos farmacéuticos de estas. Más específicamente, la presente invención se refiere a sales y formas cristalinas del ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-feniletil)amino)butanoico, y a usos farmacéuticos de estas.
Antecedentes de la técnica
El compuesto de fórmula 1, cuyo nombre es ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil)-2,4-dioxo-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-feniletil)amino)butanoico, se divulga en la patente de Corea n.° 1495260 y la patente de Estados Unidos n.° 9481684. Se sabe que este compuesto actúa como antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y, por tanto, es útil para prevenir o tratar varios síntomas relacionados con las hormonas sexuales.
[Fórmula 1]
Divulgación de la invención
Problema técnico
El compuesto de fórmula 1 (base libre) divulgado en la bibliografía anterior no era muy bueno, en términos de propiedades físicas, para su uso como principio farmacéutico activo (PA).
En primer lugar, el compuesto de fórmula 1 no era sólido, lo que planteaba una gran dificultad para controlar un disolvente residual. Específicamente, era posible obtener el compuesto de fórmula 1 en forma de espuma cuando el compuesto de fórmula 1 en estado disuelto se concentraba y se secaba al vacío todo lo posible; sin embargo, el compuesto de fórmula 1 en forma de espuma se humedecía con facilidad y se convertía en un aceite pegajoso. En segundo lugar, el compuesto de fórmula 1 tenía poca estabilidad. Específicamente, el compuesto de fórmula 1 se descompone con el tiempo para generar sustancias relacionadas debido a que el resto de ácido aminobutírico en su estructura forma con facilidad un anillo de lactama.
Los presentes inventores prepararon varias sales y formas cristalinas del compuesto de fórmula 1 y ensayaron sus propiedades físicas. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que sales y formas cristalinas específicas del compuesto reducen la descomposición y la higroscopicidad y tienen buena estabilidad, lo que hace que tales sales y formas cristalinas sean adecuadas para usos farmacéuticos tales como la preparación de composiciones farmacéuticas; y, por tanto, han completado la presente invención.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar sales y formas cristalinas del compuesto de furopirimidina de fórmula 1, y usos farmacéuticos de estas.
Solución al problema
La presente invención proporciona una sal del compuesto de fórmula 1, seleccionándose la sal entre el grupo que consiste en sal de besilato, sal de clorhidrato, sal de oxalato sal de sodio y sal de potasio.
[Fórmula 1]
Además, la presente invención proporciona una forma cristalina de una sal de besilato del compuesto de fórmula 1. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal o la forma cristalina, y un aditivo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se usa para la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales.
Además, la presente invención proporciona la sal o la forma cristalina para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales.
Efectos ventajosos de la invención
Las sales y formas cristalinas del compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención son buenas en términos de varias propiedades fisicoquímicas, es decir, higroscopicidad, sustancias relacionadas, estabilidad fisicoquímica y similares y, por tanto, se pueden emplear para usos farmacéuticos tales como la preparación de composiciones farmacéuticas que las comprenden como principio activo.
Breve descripción de los dibujos
La figuras 1 a 3 ilustran un espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD), un espectro de infrarrojo (IR) y una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), respectivamente, de una forma cristalina de la sal de dibesilato del compuesto de fórmula 1 de acuerdo con el ejemplo 1.
La figura 4 ilustra espectros de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de una forma cristalina de la sal de dibesilato del compuesto de fórmula 1 de acuerdo con el ejemplo 1, respectivamente, antes y después del almacenamiento a 50 °C.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con detalle.
≤Sal del compuesto de fórmula 1>
La presente invención proporciona una sal del compuesto de fórmula 1, seleccionándose la sal entre el grupo que consiste en sal de besilato, sal de clorhidrato, sal de oxalato, sal de sodio y sal de potasio.
[Fórmula 1] 
El compuesto de fórmula 1 se puede preparar de acuerdo con el método divulgado en la patente de Corea n.° 1495260 y la patente de Estados Unidos n.° 9481684, cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
La sal de besilato del compuesto de fórmula 1 se obtiene mediante reacción con ácido bencenosulfónico y se denomina también sal de bencenosulfonato. La sal de besilato incluye una sal de monobesilato que contiene un grupo besilato en una molécula, una sal de dibesilato que contiene dos grupos besilato en una molécula, y similares. Entre estas, la sal de dibesilato es ventajosa para la cristalización y es más preferida en términos de las propiedades fisicoquímicas.
La sal de clorhidrato del compuesto de fórmula 1 incluye una sal de monoclorhidrato que contiene un grupo clorhidrato en una molécula, una sal de diclorhidrato que contiene dos grupos clorhidrato en una molécula, y similares. Entre estas, la sal de diclorhidrato es más preferida en términos de las propiedades fisicoquímicas.
La sal de oxalato del compuesto de fórmula 1 incluye una sal de monooxalato que contiene un grupo oxalato en una molécula, una sal de dioxalato que contiene dos grupos oxalato en una molécula, y similares. Entre estas, la sal de dioxalato es más preferida en términos de las propiedades fisicoquímicas.
La sal de sodio o de potasio del compuesto de fórmula 1 puede contener un átomo de sodio o de potasio en una molécula.
Por otro lado, el compuesto de fórmula 1 (base libre) descrito en la bibliografía anteriormente mencionada no era sólido y, por tanto, no era muy bueno para su uso como principio farmacéutico activo (PA). Sin embargo, la sal del compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención se obtiene en estado sólido y tiene buenas propiedades fisicoquímicas, lo que hace que tal sal sea adecuada para su uso como principio farmacéutico activo.
Como ejemplo específico, la sal del compuesto de fórmula 1 puede ser una sal de dibesilato, una sal de diclorhidrato, o una sal de dioxalato, que se encuentra en estado sólido. Como ejemplo más específico, la sal del compuesto de fórmula 1 puede ser una sal de dibesilato en estado sólido.
Además, la sal del compuesto de fórmula 1 se puede aplicar a la preparación de composiciones farmacéuticas ya que tal sal reduce la descomposición y la higroscopicidad y tiene buena estabilidad.
Por ejemplo, la sal puede tener una higroscopicidad inferior al 10 % en peso, inferior al 5 % en peso, inferior al 3 % en peso, o inferior al 1 % en peso, cuando se deja en reposo a 25 °C y un 60 % de humedad relativa durante 1 semana. Más específicamente, la sal puede tener una higroscopicidad inferior al 0,5 % en peso, cuando se deja en reposo a 25 °C y un 60 % de humedad relativa durante 1 semana.
Además, la sal puede tener una solubilidad en agua a 25 °C de 10 mg/ml o superior, 15 mg/ml o superior, 20 mg/ml o superior, o 25 mg/ml o superior y, más específicamente, de 10 mg/ml a 40 mg/ml, de 15 mg/ml a 35 mg/ml o de 20 mg/ml a 30 mg/ml.
A modo de ejemplo, la sal puede tener una higroscopicidad inferior al 0,5 % en peso, cuando se deja en reposo a 25 °C y un 60 % de humedad relativa durante 1 semana, y puede tener una solubilidad en agua a 25 °C de 15 mg/ml o superior.
Además, la sal puede tener un aumento de sustancias relacionadas inferior al 3 % en peso, o inferior al 2 % en peso, con respecto a su peso inicial, cuando se deja en reposo a 80 °C durante 20 horas. Específicamente, la sal puede tener un aumento de sustancias relacionadas inferior al o inferior al 1 % en peso, con respecto a su peso inicial, cuando se deja en reposo a 80 °C durante 20 horas. Más específicamente, la sal puede tener un aumento de sustancias relacionadas inferior al 0,5 % en peso o inferior al 0,1 % en peso, con respecto a su peso inicial, cuando se deja en reposo a 80 °C durante 20 horas.
≤Forma cristalina del compuesto de fórmula 1>
La sal del compuesto de fórmula 1 se puede preparar en forma cristalina, en forma amorfa o como una mezcla de estas, siendo preferida la forma cristalina.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal de besilato del compuesto de fórmula 1.
En general, las sales deben tener varias propiedades fisicoquímicas, tales como una reproducibilidad en la preparación de formas cristalinas específicas, alta cristalinidad, estabilidad de las formas cristalinas, estabilidad química y no higroscopicidad, para su aplicación al campo farmacéutico.
Desde este punto de vista, la forma cristalina de la sal de besilato del compuesto de fórmula 1 es preferida debido a que tiene una estabilidad y unas propiedades fisicoquímicas buenas que facilitan la formulación. Específicamente, la forma cristalina puede ser una forma cristalina de una sal de dibesilato que contiene dos grupos besilato en una molécula.
Para la sal de besilato del compuesto de fórmula 1, los ensayos han demostrado que una forma cristalina específica (denominada en lo sucesivo en el presente documento "forma cristalina A") es más ventajosa en términos de no higroscopicidad y de estabilidad fisicoquímica. Tales propiedades pueden tener un efecto positivo sobre la disolución, la estabilidad y las propiedades físicas de un principio farmacéutico activo así como de su producto farmacéutico, de manera que la forma cristalina puede ser más adecuada como principio activo de una composición farmacéutica. Por otra parte, la sal de besilato del compuesto de fórmula 1 puede existir en al menos una forma cristalina; sin embargo, otra forma cristalina así obtenida (denominada en lo sucesivo en el presente documento "forma cristalina B") puede estar en un estado cristalino relativamente metaestable y sufrir algunas transiciones cristalinas debido a cambios a lo largo del tiempo.
La forma cristalina (forma cristalina A) de la sal de besilato puede tener un espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que incluye picos a ángulos de difracción (20 ± 0.2°) de 5,97°, 7,22°, 10,23°, 11,91°, 15,25°, 16,20°, 18,26°, 18,48°, 20,53° y 23,94°.
Además, el espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma cristalina (forma cristalina A) también puede incluir, además de los picos mencionados anteriormente, picos a ángulos de difracción (20 ± 0.2°) de 6,70°, 12,68°, 13,41°, 19,62°, 19,79°, 22,14°, 22,96° y 24,34°.
Además, el espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de la forma cristalina (forma cristalina A) también puede incluir, además de los picos mencionados anteriormente, picos a ángulos de difracción (20 ± 0.2°) de 9,88°, 15,66°, 17,23°, 17,48°, 18,85°, 19,27° y 29,28°.
Los picos ilustrados anteriormente pueden ser picos con una intensidad relativa de aproximadamente el 10 % o superior, el 20 % o superior, el 30 % o superior o el 50 % o superior. En la presente memoria descriptiva, la intensidad relativa de un pico se expresa como un porcentaje de relación de intensidad relativa (I/I0) en donde "I0" se refiere a la intensidad de pico máxima, que se establece en 100 en el espectro de PXRD, e "I" se refiere a la intensidad del pico correspondiente en este.
La forma cristalina (forma cristalina A) puede tener un pico endotérmico en un intervalo de 200 °C a 300 °C cuando se mide mediante análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) en condiciones de aumento de la temperatura de 10 °C/min. En este caso, puede existir un máximo del pico endotérmico en un intervalo de aproximadamente 225 °C a 245 °C, o aproximadamente 232 °C a 236 °C. Por ejemplo, la forma cristalina (forma cristalina A) puede tener un pico endotérmico que comienza a una temperatura de 225 °C a 235 °C y alcanza un máximo a aproximadamente una temperatura de 230 °C a 240 °C, cuando se mide mediante el análisis de DSC.
Además, la forma cristalina (forma cristalina A) se puede aplicar a la preparación de composiciones farmacéuticas ya que tal forma cristalina reduce la descomposición y la higroscopicidad y tiene buena estabilidad.
Por ejemplo, la forma cristalina (forma cristalina A) puede tener una higroscopicidad inferior al 10 % en peso, inferior al 5 % en peso, inferior al 3 % en peso, inferior al 1 % en peso, o inferior al 0,5 % en peso, cuando se deja en reposo a 25 °C y un 60 % de humedad relativa durante 1 semana.
Además, la forma cristalina (forma cristalina A) puede tener una solubilidad en agua a 25 °C de 10 mg/ml o superior, 15 mg/ml o superior, 20 mg/ml o superior, o 25 mg/ml o superior y, más específicamente, de 10 mg/ml a 40 mg/ml, de 15 mg/ml a 35 mg/ml o de 20 mg/ml a 30 mg/ml.
Además, la forma cristalina (forma cristalina A) puede tener un aumento de sustancias relacionadas inferior al 3 % en
peso, inferior al 2 % en peso, inferior al 1 % en peso, inferior al 0,5 % en peso, o inferior al 0,1 % en peso, con respecto a su peso inicial, cuando se deja en reposo a 80 °C durante 20 horas.
La forma cristalina (forma cristalina A) se puede preparar a partir del compuesto de fórmula 1 o una sal de este mediante cristalización empleando al menos un disolvente. El disolvente usado para la cristalización se puede seleccionar entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y un disolvente mezcla de estos. Como alternativa, el método para preparar una sal del compuesto de fórmula 1 puede ser el mismo que el método para preparar una forma cristalina de este.
≤Usos farmacéuticos>
Tal como se divulga en la patente de Estados Unidos n.° 9481684 y similares, se ha demostrado que el compuesto de fórmula 1 actúa como antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y, por tanto, es útil para prevenir o tratar varios síntomas relacionados con las hormonas sexuales.
Desde este punto de vista, una sal o una forma cristalina del compuesto de fórmula 1 se puede usar para la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales.
Tal como se usa en el presente documento, el término "prevención", se refiere a cualquier acto para inhibir o retrasar la aparición, la propagación o la reaparición de la enfermedad mediante la administración de la sal o la forma cristalina del compuesto de fórmula 1, y el término "tratamiento" se refiere a cualquier acto para mejorar o alterar de manera beneficiosa la enfermedad mediante la administración de la sal o la forma cristalina del compuesto de fórmula 1.
La presente invención proporciona una sal o una forma cristalina del compuesto de fórmula 1, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sujeto que lo necesita" se refiere a cualquier animal, específicamente un mamífero, que tiene o que puede desarrollar la enfermedad, incluidos seres humanos (pacientes), monos, ganado bovino, caballos, ovejas, cerdos, pollos, pavos, codornices, gatos, perros, ratones, ratas, conejos y cobayas. Además, el sujeto que lo necesita puede referirse a una muestra biológica.
Además, tal como se usa en el presente documento, el término "administración" se refiere a proporcionar una sustancia predeterminada a un sujeto que lo necesita mediante cualquier método adecuado. Para las vías de administración del compuesto de la presente invención, se puede usar cualquier vía general de administración siempre que la vía permita que el compuesto alcance su tejido diana.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende la sal o la forma cristalina y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica que comprende la sal o la forma cristalina del compuesto de fórmula 1 se puede usar para la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales.
Por ejemplo, la enfermedad relacionada con las hormonas sexuales se puede seleccionar entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de hipófisis, endometriosis, amenorrea, irregularidades menstruales, mioma uterino, fibromas uterinos, síndrome del ovario poliquístico, lupus eritematoso, hirsutismo, pubertad precoz, baja estatura, acné, alopecia, adenomas hipofisarios gonadótropos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hiperplasia benigna de la próstata, infertilidad y enfermedad de Alzheimer.
En particular, la composición farmacéutica que comprende la sal o la forma cristalina del compuesto de fórmula 1 es eficaz para prevenir o tratar la endometriosis y el mioma uterino.
Una dosificación de la sal o la forma cristalina del compuesto de fórmula 1, o una composición farmacéutica que la comprende, puede variar dependiendo del sujeto que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad o afección, la tasa de administración y el criterio del médico a cargo del tratamiento. Normalmente, basándose en el caso en el que se usa una base libre del compuesto de fórmula 1 como principio activo, el compuesto se puede administrar a un mamífero, incluidos los seres humanos, por vía oral o parenteral en una cantidad de 0,01 mg/kg (peso corporal) a 100 mg/kg (peso corporal), preferentemente de 0,2 mg/kg (peso corporal) a 50 mg/kg (peso corporal), de una a dos veces al día o empleando una pauta intermitente. En algunos casos, puede ser más adecuada una dosificación menor que el intervalo anteriormente mencionado y también se puede usar una dosificación mayor sin causar efectos secundarios nocivos. En caso de que se use una dosificación mayor, la dosificación se puede dividir en varias dosificaciones más pequeñas a lo largo del día.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede formular de acuerdo con métodos convencionales y se puede preparar en diversas formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas, jarabes, emulsiones y microemulsiones o formas farmacéuticas parenterales tales como para
administración intramuscular., intravenosa o subcutánea.
La composición farmacéutica puede contener cualquier aditivo no tóxico convencional farmacéuticamente aceptable, tal como vehículos, diluyentes, adyuvantes y excipientes. En caso de que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se prepare en forma de una forma farmacéutica oral, ejemplos del vehículo usado incluyen celulosa, silicato de calcio, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, tensioactivos, agentes de suspensión y agentes emulsionantes. Además, en caso de que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se prepare en forma de una forma farmacéutica oral, ejemplos del diluyente usado incluyen lactosa, manitol, azúcar, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, y almidón de maíz seco. En caso de que la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se prepare en forma de una inyección, ejemplos del vehículo usado incluyen agua, solución salina, una solución acuosa de glucosa, una solución acuosa de pseudo azúcar, alcohol, glicol, éter (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceite, ácido graso, éster de ácido graso, glicéridos, tensioactivos, agentes de suspensión y agentes emulsionantes.
Modo para la invención
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá por medio de ejemplos específicos. Sin embargo, los siguientes ejemplos son solamente ejemplos para ilustrar la presente invención y el alcance de la presente invención no se limita a ellos.
Ejemplo de preparación 1: Preparación del compuesto de fórmula 1
De acuerdo con el método de la patente de Estados Unidos n.° 9481684, citada en el presente documento, o un método similar a este, se obtuvo la base libre del compuesto de fórmula 1, es decir, el ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-feniletil)amino)butanoico, en forma de una espuma blanca.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 81,39 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 1,43-1,52 (m, 3H), 2,00 (td, 1H, J = 13,2, 4,5 Hz), 2,09-2,21 (m, 4H), 2,21-2,31 (m, 3H), 2,63-2,72 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,78-3,87 (m, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,12-7,19 (m, 4H), 7,22 (t, 2H, J = 7,3 Hz)), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H).
≤Preparación de una sal del compuesto de fórmula 1>
Ejemplo 1. Preparación de la sal de dibesilato del compuesto de fórmula 1
Una solución en acetato de etilo/acetona (1/3, v/v) (20 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 2,0 g) se enfrió hasta 5 °C y se añadieron a esta 2,2 equivalentes de ácido bencenosulfónico (solución 2 M en acetona, 2,9 ml). Se agitó a 5 °C durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas para obtener 2,6 g de un sólido de color blanco (rendimiento del 91 %).
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 81,56 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 1,67-1,80 (m, 3H), 2,13 (t, 1H, J = 12,1 Hz), 2,23 (td, 2H, J = 7,2, 3,0 Hz), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 1H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,32-3,51 (m, 2H), 4,08 4,18 (m, 1H), 4,40-4,51 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,27 7,40 (m, 10H), 7,57-7,68 (m, 7H), 9,01 (s a, 1H), 9,08 (s a, 1H), 9,97 (s a, 1H), 12,22 (s a, 1H).
RMN de 13C (600 MHz, DMSO-d6) 821,12, 30,33, 31,11, 31,23, 41,80, 43,82, 45,06, 48,13, 50,57, 59,21,69,05, 82,90, 109,39, 114,46, 115,73, 116,17, 117,94, 119,71, 120,76, 120,90, 121,48, 121,75, 121,84, 122,50, 122,60, 124,42, 125,52, 127,73, 128,19, 128,62, 128,69, 128,80, 129,43, 130,39, 130,47, 132,07, 141,26, 147,84, 147,92, 151,10, 153,85, 157,47, 160,23, 161,87, 173,47.
Ejemplo 2. Preparación de la sal de diclorhidrato del compuesto de fórmula 1
Una solución en 1,4-dioxano (50 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 1,4 g) se enfrió hasta 5 °C y se añadieron a esta 2,2 equivalentes de ácido clorhídrico (350 μl de solución acuosa concentrada de HCl). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió sulfato de sodio. La solución resultante se secó y se filtró y después se lavó con 1,4-dioxano (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 1/5. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 24 horas para obtener 1,5 g de un sólido de color blanco (rendimiento: 94 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 1,85-2,03 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,43-2,60 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 1H), 2,95 3,04 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,42 (dd, 1H, J = 13,7, 7,5 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 13,8, 6,7 Hz), 4,56 (s, 2H), 4,66 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 5,02 (s, 2H), 5,13 (dd, 2H, J = 32,2, 16,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,37-7,47 (m, 6H), 7,58-7,66 (m, 2H).
Ejemplo 3. Preparación de la sal de dioxalato del compuesto de fórmula 1
Una solución en acetato de etilo (10 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 1,5 g) se enfrió hasta 5 °C y se añadieron a esta 2,2 equivalentes de ácido oxálico (solución 0,55 M en acetato de etilo, 8 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se concentró hasta un volumen de 1/2 y se agitó a 5 °C durante 5 horas. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas para obtener 1,8 g de un sólido de color blanco (rendimiento: 93 %).
RMN 1H (300 MHz, MeOD-d4) 81,78-1,98 (m, 4H), 2,33 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,87 2,98 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 2H), 3,42-3,51 (m, 2H), 4,32 (dd, 1H, J = 13,3, 6,4 Hz), 4,44-4,51 (m, 3H), 4,70 (dd, 1H, J = 8,3, 6,0 Hz), 4,96 (s, 2H), 5,13 (dd, 2H, J = 42,8, 16,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 6H), 7,52-7,64 (m, 2H).
Ejemplo 4. Preparación de la sal de sodio del compuesto de fórmula 1
A una solución (5 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 1,5 g) en metanol se añadieron 1,1 equivalentes de hidróxido de sodio (2 ml de solución de metanol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró. Después, se efectuó la adición de agua destilada (13 ml) y n-butanol (12 ml). Se realizó la adición de una solución acuosa de NaOH al 30 % en peso (2 ml). La solución de reacción se agitó para separar las capas. Después, la capa orgánica se recuperó y la capa acuosa se extrajo dos veces más con n-butanol (5 ml). La capa orgánica se recogió y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml) y agua destilada (10 ml). La capa orgánica se concentró y se secó al vacío para obtener una espuma de color amarillo. Esta se disolvió en metil f-butil éter (MTBE, 20 ml) y después se filtró a través de una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) (0,45 μm). El filtrado se concentró. El concentrado se disolvió en MTBE (2 ml) y después se agitó mientras se añadía lentamente n-heptano (10 ml). La solución resultante se agitó durante una hora más, se filtró y se secó al vacío para obtener 1,2 g de un sólido de color blanco (rendimiento: 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81,30-1,57 (m, 4H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,11-2,35 (m, 6H), 2,63-2,74 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,87-4,09 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,96-5,11 (m, 2H), 6,25 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,65-6,69 (m, 1H), 7,05-7,24 (m, 6H), 7,34 7,49 (m, 2H).
Ejemplo 5. Preparación de la sal de potasio del compuesto de fórmula 1
A una solución en metanol (5 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 1,5 g) se añadieron 1,1 equivalentes de hidróxido de potasio (2 ml de solución de metanol). Se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se concentró. Después, se efectuó la adición de agua destilada (13 ml) y n-butanol (12 ml). Se realizó la adición de una solución acuosa de KOH al 30 % en peso (2 ml). La solución de reacción se agitó para separar las capas. Después, la capa orgánica se recuperó y la capa acuosa se extrajo una vez más con n-butanol (10 ml). La capa orgánica se recogió y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de potasio (10 ml) y agua destilada (10 ml). La capa orgánica se concentró y se secó al vacío para obtener una espuma de color amarillo. Esta se disolvió en metil f-butil éter (MTBE, 20 ml) y después se filtró a través de una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) (0,45 μm). El filtrado se concentró. El concentrado se disolvió en MTBE (2 ml) y después se agitó mientras se añadía lentamente n-heptano (10 ml). La solución resultante se agitó durante una hora más, se filtró y se secó al vacío para obtener 1,3 g de un sólido de color blanco (rendimiento: 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 81,26-1,54 (m, 4H), 1,85-1,97 (m, 2H), 2,08-2,35 (m, 6H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,89-4,06 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,25 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,66-6,70 (m, 1H), 7,05-7,24 (m, 6H), 7,36-7,49 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 1. Preparación de la sal de difosfato del compuesto de fórmula 1
Una solución en diclorometano (2 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 1,5 g) se enfrió hasta 5 °C y se añadieron a esta 2,2 equivalentes de ácido fosfórico (solución 1 M en etanol, 4,4 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en 5 ml de etanol y se agitó a 5 °C durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y después se secó al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas para obtener 1,9 g de una espuma de color blanco (rendimiento: 98 %).
RMN 1H (300 MHz, MeOD-d4) 81,73-1,92 (m, 4H), 2,33 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,37-2,56 (m, 2H), 2,69-2,89 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 3,22-3,32 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,33-4,43 (m, 2H), 4,56 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,99-5,12 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 6H), 7,48-7,60 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 2. Preparación de la sal de disulfato del compuesto de fórmula 1
Una solución en diclorometano (1 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 0,50 g) se enfrió hasta 5 °C y se añadieron a esta 2,2 equivalentes de ácido sulfúrico (solución obtenida disolviendo 77 μl de ácido sulfúrico en 1 ml de
diclorometano). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas para obtener 0,40 g de una espuma de color blanco (rendimiento: 64 %).
RMN 1H (300 MHz, MeOD-d4) 8 1,65-1,90 (m, 4H), 2,34-2,54 (m, 4H), 2,76-2,92 (m, 4H), 3,16 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 4,13 (s, 2H), 4,32-4,47 (m, 2H), 4,59 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,93 (s, 2H), 5,02-5,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,00 7,04 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 6H), 7,52-7,63 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 3. Preparación de la sal de ditosilato del compuesto de fórmula 1
Una solución en diclorometano (1 ml) del compuesto de fórmula 1 (base libre, 0,50 g) se enfrió hasta 5 °C y 2,2 equivalentes de ácido tosílico (solución obtenida disolviendo 276 mg de ácido tosílico en 1 ml de etanol/acetato de etilo (3/7, v/v)) se añadieron a esta solución. Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y después se secó al vacío a temperatura ambiente durante 12 horas para obtener 0,59 g de una espuma de color blanco (rendimiento: 81 %).
RMN 1H (300 MHz, MeOD-d4) 81,76-1,86 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,22 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,37 (s, 6H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,33-3,41 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 4,33-4,48 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,61-4,66 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 5,12 (dd, 2H, J = 36,9, 16,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 6,94 Hz), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,24 (d, 4H), 7,36-7,45 (m, 6H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,69-7,73 (m, 4H).
≤ Evaluación de las propiedades físicas de una sal del compuesto de fórmula 1>
Ejemplo de ensayo 1. Higroscopicidad
Cada una de las sales (sal de dibesilato, sal de diclorhidrato, sal de dioxalato, sal de sodio, sal de potasio) preparadas en los ejemplos anteriores se dejó en reposo a 25 °C y un 60 % o un 90 % de humedad relativa durante 1 semana, y se midió su higroscopicidad. En este caso, la higroscopicidad se midió como un porcentaje del aumento de peso, que se midió después del ensayo de higroscopicidad, con respecto al peso inicial. Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación.
Tal como se muestra en la tabla anterior, las sales de los ejemplos exhibían una baja higroscopicidad a 25 °C y un 60 % de humedad relativa y, en particular, la sal de dibesilato del ejemplo 1 exhibía una higroscopicidad muy baja incluso a 25 °C y un 90 % de humedad relativa. Por el contrario, las sales preparadas en los ejemplos comparativos, es decir, la sal de difosfato, la sal de disulfato y la sal de ditosilato se obtuvieron en forma de una espuma al igual que la base libre, y se humedecían fácilmente y se convertían en un aceite pegajoso.
Ejemplo de ensayo 2. Pureza química
Cada una de las sales (sal de dibesilato, sal de diclorhidrato, sal de sodio, sal de potasio) preparadas en los ejemplos anteriores se dejó en reposo a 80 °C durante 20 horas, y después se midió la magnitud de cambio de las sustancias relacionadas. Además, cada una de las sales se dejó en reposo a 80 °C durante 21 días, y después se midió la cantidad residual del compuesto principal (compuesto de fórmula 1). Para la medición de las sustancias relacionadas y el compuesto principal, se tomaron muestras antes y después de la exposición a 80 °C, se disolvieron en una solución diluida a una concentración de 1 mg/ml y después se sometieron a cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). A partir de los datos resultantes, se calculó el aumento de sustancias relacionadas midiendo el área del pico de las sustancias relacionadas a base de lactama con respecto al área del pico del compuesto principal. Además, a efectos de comparación, se llevó a cabo el mismo ensayo para la base libre del compuesto de fórmula 1. Los resultados se muestran en las tablas 2 y 3 a continuación.
Además, de manera similar, la sal de dibesilato preparada en el ejemplo anterior se almacenó durante 3 meses (a 40 °C y un 75 % de humedad relativa), y se midieron las magnitudes de cambio de las sustancias relacionadas a base de lactama y las cantidades del compuesto principal. Los resultados se muestran en la tabla 4 a continuación.
Tal como se muestra en las tablas 2 y 3, la base libre mostraba un aumento de sustancias relacionadas de aproximadamente un 79 %, mientras que las sales de los ejemplos mostraban un pequeño aumento de sustancias relacionadas y, por tanto, tenían una buena estabilidad. En particular, la sal de dibesilato del ejemplo 1 no generó ninguna sustancia relacionada y, por tanto, tenía una muy buena estabilidad. Además, tal como se muestra en la tabla 4, se identificó que las sales de los ejemplos eran muy estables incluso cuando se dejaban en reposo a 40°C y un 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
Ejemplo de ensayo 3. Solubilidad en agua
La sal de dibesilato, que mostró los mejores resultados en los ensayos de higroscopicidad y estabilidad, se comparó con la base libre en términos de la solubilidad en agua. La solubilidad en agua se obtuvo del siguiente modo. Cada una de la base libre y la sal de dibesilato se disolvieron en agua destilada a 25 °C para obtener soluciones sobresaturadas. Después, se tomó la solución y se diluyó 20 veces con un diluyente para disolución. Después, la solución resultante se sometió a cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). De los datos resultantes, se calculó la cantidad disuelta a partir del área del pico del compuesto principal. Los resultados se muestran en la tabla 5 a continuación.
[Tabla 5] 
Tal como se muestra en la tabla 5, la sal de dibesilato exhibía una solubilidad en agua muy mejorada en comparación con la baja solubilidad en agua de la base libre. Este aumento de la solubilidad en agua mejora la velocidad de disgregación y de disolución en su producto farmacéutico, lo que hace que el compuesto sea muy deseable para su uso como principio farmacéutico activo (PA).
Ejemplo de ensayo 4. Estabilidad del producto farmacéutico
Usando cada una de las sales (sal de dibesilato, sal de diclorhidrato, sal de sodio, sal de potasio) preparadas en los ejemplos anteriores, se preparó un producto farmacéutico en forma de cápsula oral con la composición de excipientes que se muestra en la tabla 6 a continuación. El producto farmacéutico se dejó en reposo a 50 °C y un 80 % de humedad relativa durante 3 semanas, y después se midió la magnitud de cambio de las sustancias relacionadas. Para la medición de las sustancias relacionadas, se separó el contenido de la cápsula y después se colocó todo en una solución diluida para llevar el principio activo a una concentración de 1 mg/ml. Se agitó durante 5 minutos. El sobrenadante se recogió y se filtró. El filtrado se recogió y se sometió a cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). A partir de los datos resultantes, se midieron los porcentajes del área del pico del compuesto principal (principio activo) y el área del pico de las sustancias relacionadas a base de lactama. Además, a efectos de comparación, se llevó a cabo el mismo ensayo para la base libre del compuesto de fórmula 1. Las sales y la base libre usadas en el ensayo tenían todas una pureza química del 98 % o superior. Los resultados se muestran en la tabla 7 a continuación.
T al como se muestra en la tabla 7, las sales de los ejemplos conservaban una pureza química elevada en comparación con la base libre. En particular, la sal de dibesilato del ejemplo 1 exhibía una estabilidad muy buena. Por el contrario, el producto farmacéutico basado en la base libre exhibía una estabilidad muy reducida cuando se almacenaba a 50 °C y un 80 % de humedad relativa durante 3 semanas.
≤Análisis de los cristales de la sal de dibesilato del compuesto de fórmula 1>
Ejemplo de ensayo 5. Difracción de rayos X en polvo (PXRD)
El producto sólido (forma cristalina A) obtenido en el ejemplo 1 se sometió a difracción de rayos X en polvo (PXRD). Los resultados se muestran en la figura 1 y en la tabla 8 a continuación.
- Instrumento: Fabricante: Bruker AXS, D8 FOCUS
- Condiciones: 40 kV, 30 mA, Intervalo de barrido 20/0 de 3° a 50°
Ejemplo de ensayo 6. Espectroscopia infrarroja (IR)
El producto sólido (forma cristalina A) obtenido en el ejemplo 1 se sometió a espectroscopía infrarroja (IR). El instrumento y las condiciones para la espectroscopia infrarroja, así como los resultados de esta se muestran en la tabla 9 y la figura 2 a continuación.
Ejemplo de ensayo 7. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se efectuó una calorimetría diferencial de barrido (DSC) del producto sólido (forma cristalina A) obtenido en el ejemplo 1. Los resultados se ilustran en la figura 3.
- Instrumento: PERKIN ELMER DSC8000
- Condiciones de análisis: Muestra de 3,8 mg, aumento de temperatura de 10 °C por minuto. Tal como se ilustra en la figura 3, la curva de DSC muestra un pico endotérmico que comienza a 230,73 °C y alcanza un máximo a aproximadamente 235,18 °C.
Ejemplo de ensayo 8. Evaluación de la estabilidad de la forma cristalina
El producto sólido (forma cristalina A) obtenido en el ejemplo 1 se secó al vacío a 50 °C y después se sometió a difracción de rayos X en polvo tal como se ha descrito anteriormente. Los resultados se ilustran en la figura 4.
Tal como se ilustra en la figura 4, se encontró que el producto sólido (forma cristalina A) obtenido en el ejemplo 1 conservaba la misma estructura cristalina que la inicial incluso después de haberlo secado al vacío a 50 °C y, por tanto, tenía buena estabilidad.
Por otra parte, usando 1,4-dioxano como disolvente, se obtuvo un producto sólido (forma cristalina B) de manera similar a la del ejemplo 1, y se sometió a difracción de rayos X de polvo tal como se ha descrito anteriormente. Como resultado, se identificó que este producto sólido no conservaba parte de su estructura cristalina inicial después de haberlo secado al vacío a 50 °C y, por tanto, tenía una estabilidad relativamente baja en comparación con el producto sólido (forma cristalina A) obtenido en el ejemplo. 1
Claims (12)
1. Una sal del compuesto de fórmula 1, seleccionándose la sal entre el grupo que consiste en sal de besilato, sal de clorhidrato, sal de oxalato, sal de sodio y sal de potasio:
[Fórmula 1]
2. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal del compuesto de fórmula 1 es una sal de dibesilato, una sal de diclorhidrato, o una sal de dioxalato, que se encuentra en estado sólido.
3. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal del compuesto de fórmula 1 es una sal de dibesilato en estado sólido.
4. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal tiene una higroscopicidad inferior al 0,5 % en peso, cuando se deja en reposo a 25 °C y un 60 % de humedad relativa durante 1 semana, y en donde la sal tiene una solubilidad en agua a 25 °C de 15 mg/ml o superior.
5. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal es una forma cristalina de una sal de besilato.
6. La forma cristalina de la reivindicación 5, en donde la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) que incluye picos a ángulos de difracción (20 ± 0.2°) de 5,97°, 7,22°, 10,23°, 11,91°, 15,25°, 16,20°, 18,26°, 18,48°, 20,53° y 23,94°.
7. La forma cristalina de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde la forma cristalina tiene un máximo de un pico endotérmico en un intervalo de 225 °C a 245 °C cuando se mide mediante análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) en condiciones de aumento de la temperatura de 10 °C/min.
8. Una composición farmacéutica, que comprende:
la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7; y
un aditivo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad relacionada con las hormonas sexuales se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de hipófisis, endometriosis, amenorrea, irregularidades menstruales, mioma uterino, fibromas uterinos, síndrome del ovario poliquístico, lupus eritematoso, hirsutismo, pubertad precoz, baja estatura, acné, alopecia, adenomas hipofisarios gonadótropos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hiperplasia benigna de la próstata, infertilidad y enfermedad de Alzheimer.
11. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con las hormonas sexuales.
12. La sal o la forma cristalina para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad relacionada con las hormonas sexuales se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de hipófisis, endometriosis, amenorrea, irregularidades menstruales, mioma uterino, fibromas uterinos, síndrome del ovario poliquístico, lupus eritematoso, hirsutismo, pubertad precoz, baja estatura, acné, alopecia, adenomas hipofisarios gonadótropos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hiperplasia benigna de la próstata, infertilidad y enfermedad de Alzheimer.
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