CN113166172A - 嘌呤并嘧啶化合物的盐和晶型及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的化学式1化合物(即(R)‑4‑((2‑(1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑2，4‑二氧代‑1’‑((5‑(三氟甲基)呋喃‑2‑基)甲基)‑1H‑螺[嘌呤并[3，4‑d]嘧啶‑5，4’‑哌啶]‑3(2H，4H，7H)‑基)‑1‑苯基乙基)氨基)丁酸)的盐和晶型，在一般理化性质，例如吸湿性、有关物质、化学稳定性等方面是优异的，并因此可用于药物用途，例如制备包含其作为活性成分的药物组合物。

Description

嘌呤并嘧啶化合物的盐和晶型及其药物用途
技术领域
本发明涉及呋喃并嘧啶化合物的盐和晶型及其药物用途。更具体地，本发明涉及(R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-1’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3(2H，4H，7H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸的盐和晶型及其药物用途。
背景技术
式1化合物，其名称为(R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-1’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3(2H，4H，7H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸，在韩国专利No.1495260和美国专利No.9,481,684中公开。已知该化合物用作促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，并因此可用于预防或治疗多种性激素相关症状。
[式1]
Figure BDA0003087048760000011
发明内容
技术问题
在物理性质方面，现有文献中公开的式1化合物(游离碱)不能很好地用作活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)。
首先，式1化合物是未固化的，这对控制残留溶剂造成了很大困难。特别地，在将溶解状态的式1化合物尽可能地浓缩并在真空中干燥的情况下，可获得泡沫状物形式的式1化合物；然而，泡沫状物形式的式1化合物易于被润湿并变成黏性油状物形式。
第二，式1化合物具有差的稳定性。具体地，式1化合物随着时间分解而产生有关物质，因为其结构中的氨基丁酸部分容易形成内酰胺环。
本发明人制备了式1化合物的多种盐和晶型，并测试了其物理性质。结果，本发明人发现该化合物的特定盐和晶型降低了分解和吸湿性并具有良好的稳定性，这使得这样的盐和晶型适合用于药物用途，例如药物组合物的制备；并由此完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供式1呋喃并嘧啶化合物的盐和晶型，及其药物用途。
问题的解决方案
本发明提供了式1化合物的盐，所述盐选自苯磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、钠盐和钾盐。
[式1]
Figure BDA0003087048760000021
此外，本发明提供了式1化合物的苯磺酸盐的晶型。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含所述盐或晶型以及可药用添加剂。所述药物组合物用于预防或治疗性激素相关疾病。
此外，本发明提供了所述盐或晶型用于抑制性激素相关疾病的用途，以及所述盐或晶型用于制备用于抑制性激素相关疾病的药物的用途。
此外，本发明提供了所述盐或晶型用于预防或治疗性激素相关疾病的用途，以及所述盐或晶型用于制备用于预防或治疗性激素相关疾病的药物的用途。
此外，本发明提供了用于预防或治疗性激素相关疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用所述盐或晶型的步骤。
发明的有益效果
根据本发明的式1化合物的盐和晶型在多种理化性质，即吸湿性、有关物质、理化稳定性等方面是优秀的，并因此可用于药物用途，例如制备包含其作为活性成分的药物组合物。
附图说明
图1至图3分别示出了根据实施例1的式1化合物二苯磺酸盐的晶型的粉末X射线衍射(PXRD)谱、红外(IR)谱和差示扫描量热法(DSC)曲线。
图4示出了根据实施例1的式1化合物二苯磺酸盐的晶型分别在于50℃下储存之前和之后的粉末X射线衍射(PXRD)谱。
最佳实施方式
下文将对本发明进行详细描述。
<式1化合物的盐>
本发明提供了式1化合物的盐，所述盐选自苯磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、钠盐和钾盐。
[式1]
Figure BDA0003087048760000041
式1化合物可根据韩国专利No.1495260和美国专利No.9,481,684中公开的方法来制备，所述专利的公开内容通过引用以其整体并入本文。
式1化合物的苯磺酸盐通过与苯磺酸的反应来获得，并且也被称为苯磺酸盐。苯磺酸盐包括分子中包含一个苯磺酸根基团的单苯磺酸盐、分子中包含两个苯磺酸根基团的二苯磺酸盐等。这些之中，二苯磺酸盐有利于结晶，并且在理化性质方面是更优选的。
式1化合物的盐酸盐包括分子中包含一个氯化氢基团的单盐酸盐、分子中包含两个氯化氢基团的二盐酸盐等。这些之中，二盐酸盐在理化性质方面是更优选的。
式1化合物的草酸盐包括分子中包含一个草酸根基团的单草酸盐、分子中包含两个草酸根基团的二草酸盐等。这些之中，二草酸盐在理化性质方面是更优选的。
式1化合物的钠盐或钾盐可在分子中包含一个钠或钾原子。
同时，上述文献中描述的式1化合物(游离碱)是未固化的，并因此不能很好地用作活性药物成分(API)。然而，根据本发明的式1化合物的盐是在固态下获得的并且具有良好的理化性质，这使得这样的盐适合用作活性药物成分。
作为一个具体的实例，式1化合物的盐可以是固态的二苯磺酸盐、二盐酸盐或二草酸盐。作为一个更具体的实例，式1化合物的盐可以是固态的二苯磺酸盐。
此外，式1化合物的盐可应用于制备药物组合物，因为这样的盐降低了分解和吸湿性并具有良好的稳定性。
例如，在25℃和60％相对湿度下放置1周的情况下，所述盐的吸湿性可小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或小于1重量％。更具体地，在25℃和60％相对湿度下放置1周的情况下，所述盐的吸湿性可小于0.5重量％。
此外，所述盐在25℃的水中的溶解度可为10mg/mL或更高、15mg/mL或更高、20mg/mL或更高或者25mg/mL或更高，并且更特别地，为10mg/mL至40mg/mL、15mg/mL至35mg/mL或20mg/mL至30mg/mL。
例如，盐在25℃和60％相对湿度下放置1周的情况下，吸湿性可小于0.5重量％，并且在25℃的水中，溶解度可为15mg/mL或更高。
此外，在80℃下放置20小时的情况下，相对于盐的初始重量，其有关物质的增加可小于3重量％或小于2重量％。具体地，在80℃下放置20小时的情况下，相对于盐的初始重量，其有关物质的增加可小于1重量％。更具体地，在80℃下放置20小时的情况下，相对于盐的初始重量，其有关物质的增加可小于0.5重量％或小于0.1重量％。
<式1化合物的晶型>
式1化合物的盐可以以晶型、无定形形式或作为其混合物制备，其中晶型是优选的。
因此，本发明提供了式1化合物的苯磺酸盐的晶型。
通常，盐必须具有多种理化性质，例如在制备特定晶型时的再现性、高结晶性、晶型的稳定性、化学稳定性和非吸湿性，以应用于药物领域。
从这一观点来看，式1化合物的苯磺酸盐的晶型是优选的，因为其具有促进配制的良好稳定性和理化性质。具体地，所述晶型可为分子中包含两个苯磺酸根基团的二苯磺酸盐的晶型。
对于式1化合物的苯磺酸盐，测试显示，特定晶型(下文称为“晶型A”)在非吸湿性和理化稳定性方面更有利。这样的性质可对活性药物成分及其药物产品的溶解、稳定性和物理性质具有积极影响，因此晶型可更适合作为药物组合物的活性成分。
另一方面，式1化合物的苯磺酸盐可以以至少一种晶型存在；然而，由此获得的另一种晶型(下文称为“晶型B”)可处于相对亚稳态的结晶状态，并由于随时间的变化而经历一些结晶转变。
所述苯磺酸盐的晶型(晶型A)可具有包括在5.97°、7.22°、10.23°、11.91°、15.25°、16.20°、18.26°、18.48°、20.53°和23.94°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰的粉末X射线衍射(PXRD)谱。
此外，除上述峰之外，所述晶型(晶型A)的粉末X射线衍射(PXRD)谱可还包括在6.70°、12.68°、13.41°、19.62°、19.79°、22.14°、22.96°和24.34°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰。
此外，除上述峰之外，所述晶型(晶型A)的粉末X射线衍射(PXRD)谱可还包括在9.88°、15.66°、17.23°、17.48°、18.85°、19.27°和29.28°的衍射角(2θ+0.2°)处的峰。
如上所例示的峰可以是具有约10％或更高、20％或更高、30％或更高或者50％或更高的相对强度的峰。在本说明书中，峰的相对强度以相对强度比(I/I0)的百分比表示，其中“I0”是指在PXRD谱上的最大峰强度，其被设置为100，并且“I”是指其上相应的峰强度。
当在10℃/分钟的升温条件下通过差示扫描量热法(DSC)分析进行测量时，所述晶型(晶型A)可具有在200℃至300℃范围内的吸热峰。在此，最大吸热峰可存在于约225℃至245℃或约232℃至236℃的范围内。例如，当通过DSC分析进行测量时，所述晶型(晶型A)可具有吸热峰，其始于225℃至235℃，并且在约230℃至240℃达到最大。
此外，所述晶型(晶型A)可应用于药物组合物的制备，因为这样的晶型降低了分解和吸湿性并具有良好的稳定性。
例如，在25℃和60％相对湿度下放置1周的情况下，所述晶型(晶型A)的吸湿性可小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％、小于1重量％或小于0.5重量％。
此外，所述晶型(晶型A)在25℃的水中的溶解度可为10mg/mL或更高、15mg/mL或更高、20mg/mL或更高或者25mg/mL或更高，并且更特别地，为10mg/mL至40mg/mL、15mg/mL至35mg/mL或20mg/mL至30mg/mL。
此外，在80℃下放置20小时的情况下，相对于所述晶型(晶型A)的初始重量，其有关物质的增加可小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％或小于0.1重量％。
可由式1化合物或其盐通过使用至少一种溶剂的结晶来制备所述晶型(晶型A)。用于结晶的溶剂可选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、及其混合溶剂。或者，用于制备式1化合物的盐的方法可与用于制备其晶型的方法相同。
<药物用途>
如美国专利No.9,481,684等中所公开的，已经证明了式1化合物用作促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，并因此可用于预防或治疗多种性激素相关症状。
从这一观点来看，式1化合物的盐或晶型可用于预防或治疗性激素相关疾病。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用式1化合物的盐或晶型来抑制或延迟疾病的发生、扩散或复发的任何行为，并且术语“治疗”是指通过施用式1化合物的盐或晶型来改善或有益地改变疾病的任何行为。
本发明提供了式l化合物的盐或晶型用于预防或治疗性激素相关疾病的用途。此外，本发明提供了式1化合物的盐或晶型用于制备用于预防或治疗性激素相关疾病的药物的用途。
此外，本发明提供了用于预防或治疗性激素相关疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用式1化合物的盐或晶型的步骤。
如本文所用，术语“有此需要的对象”是指患有或可发生疾病的任何动物，特别是哺乳动物，包括人(患者)、猴、牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠。此外，有此需要的对象可指生物样品。
此外，如本文所用，术语“施用”是指通过任何合适的方法向有此需要的对象提供预定物质。对于本发明化合物的施用途径，任何常规途径均可用于施用，只要所述途径允许所述化合物到达其靶组织即可。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含盐或晶型以及可药用添加剂。
包含式1化合物的盐或晶型的药物组合物可用于预防或治疗性激素相关疾病。
例如，所述性激素相关疾病可选自：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、垂体癌、子宫内膜异位症、闭经、月经失调、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、多囊卵巢病、红斑狼疮、多毛症、性早熟、身材矮小症、痤疮、脱发、促性腺垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前期综合征、良性前列腺增生、不育症和阿尔茨海默病。
特别地，包含式1化合物的盐或晶型的药物组合物在预防或治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤中是有效的。
式1化合物的盐或晶型或者包含其的药物组合物的剂量可根据待治疗的对象、疾病或病症的严重程度、施用速率和开处方医生的判断而变化。通常，基于式1化合物的游离碱用作活性成分的情况，化合物可以以0.01mg/kg(体重)至100mg/kg(体重)，优选0.2mg/kg(体重)至50mg/kg(体重)的量通过经口或肠胃外途径每天一次至两次或使用开/关(on/off)时间表向包括人在内的哺乳动物施用。在一些情况下，比上述范围更小的剂量可能更合适，并且也可使用不会引起有害副作用的更大的剂量。在使用更大剂量的情况下，可将剂量分成在一天中的数个更小的剂量。
根据本发明的药物组合物可按照常规方法配制，并且可制备成多种经口剂型，例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂和微乳剂，或者肠胃外剂型，例如用于肌内、静脉内或皮下施用。
药物组合物可包含任何常规的无毒可药用添加剂，例如载体、稀释剂、助剂和赋形剂。在将根据本发明的药物组合物制备成经口剂型形式的情况下，所使用的载体的一些实例包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、助悬剂和乳化剂。此外，在将根据本发明的药物组合物制备成经口剂型形式的情况下，所使用的稀释剂的一些实例包括乳糖、甘露醇、糖、微晶纤维素和纤维素衍生物以及干燥的玉米淀粉。在将根据本发明的药物组合物制备成注射剂形式的情况下，所使用的载体的一些实例包括水、盐水、葡萄糖水溶液、伪糖水溶液
Figure BDA0003087048760000081
醇、乙二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂和乳化剂。
发明模式
在下文中，将通过具体实施例来描述本发明。然而，以下实施例仅是用于举例说明本发明的实施例，并且本发明的范围不限于此。
制备例1：式1化合物的制备
根据本文中引用的美国专利No.9，481，684中的方法或与其类似的方法，式1化合物(即(R)-4-((2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2，4-二氧代-1’-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-d]嘧啶-5，4’-哌啶]-3(2H，4H，7H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸)的游离碱，是以白色泡沫状物形式获得的。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.39(d，1H，J＝11.5Hz)，1.43-1.52(m，3H)，2.00(td，1H，J＝13.2，4.5Hz)，2.09-2.21(m，4H)，2.21-2.31(m，3H)，2.63-2.72(m，2H)，3.60(s，2H)，3.78-3.87(m，2H)，3.87-3.94(m，1H)，4.88(s，2H)，4.98(s，2H)，6.53(d，1H，J＝3.4Hz)，7.12-7.19(m，4H)，7.22(t，2H，J＝7.3Hz))，7.52-7.62(m，2H)，7.62-7.66(m，1H).
<式1化合物的盐的制备>
实施例1.式1化合物的二苯磺酸盐的制备
将式1化合物(游离碱，2.0g)的乙酸乙酯/丙酮(1/3，体积/体积)溶液(20mL)冷却至5℃，然后向其中添加2.2当量的苯磺酸(在丙酮中2M的溶液，2.9mL)。在氮气氛下在5℃下进行搅拌3小时，然后在室温下进行搅拌12小时。将所得固体过滤，并在室温下在真空中干燥12小时，以获得2.6g白色固体(91％产率)。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.56(d，1H，J＝14.6Hz)，1.67-1.80(m，3H)，2.13(t，1H，J＝12.1Hz)，2.23(td，2H，J＝7.2，3.0Hz)，2.27-2.35(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.09-3.20(m，2H)，3.32-3.51(m，2H)，4.08-4.18(m，1H)，4.40-4.51(m，2H)，4.57(s，2H)，4.98(s，2H)，4.99(s，2H)，6.93(s，1H)，7.22(s，1H)，7.23(s，1H)，7.27-7.40(m，10H)，7.57-7.68(m，7H)，9.01(br s，1H)，9.08(br s，1H)，9.97(br s，1H)，12.22(br s，1H).
13C-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ21.12，30.33，31.11，31.23，41.80，43.82，45.06，48.13，50.57，59.21，69.05，82.90，109.39，114.46，115.73，116.17，117.94，119.71，120.76，120.90，121.48，121.75，121.84，122.50，122.60，124.42，125.52，127.73，128.19，128.62，128.69，128.80，129.43，130.39，130.47，132.07，141.26，147.84，147.92，151.10，153.85，157.47，160.23，161.87，173.47.
实施例2.式1化合物的二盐酸盐的制备
将式1化合物(游离碱，1.4g)的1，4-二氧六环溶液(50mL)冷却至5℃，然后向其中添加2.2当量的盐酸(350μL浓HCl水溶液)。在室温下进行搅拌1小时。向反应溶液添加硫酸钠。将所得物干燥并过滤，然后用1，4-二氧六环(10mL)洗涤。在减压下将滤液浓缩至1/5的体积。将所得固体过滤，并在室温下在真空中干燥24小时，以获得1.5g白色固体(产率：94％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD-d4)1.85-2.03(m，4H)，2.40(t，2H，J＝6.9Hz)，2.43-2.60(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，4.42(dd，1H，J＝13.7，7.5Hz)，4.51(dd，1H，J＝13.8，6，7Hz)，4.56(s，2H)，4.66(t，1H，J＝7.1Hz)，5.02(s，2H)5.13(dd，2H，J＝32.2，16.2Hz)，6.96(d，1H，J＝3.3Hz)，7.15(d，1H，J＝2.8Hz)，7.37-7.47(m，6H)，7.58-7.66(m，2H).
实施例3.式1化合物的二草酸盐的制备
将式1化合物(游离碱，1.5g)的乙酸乙酯溶液(10mL)冷却至5℃，然后向其中添加2.2当量的草酸(在乙酸乙酯中0.55M的溶液，8mL)。在氮气氛下在室温下进行搅拌4小时。将反应溶液浓缩至1/2的体积，并在5℃下搅拌5小时。将所得固体过滤，并在室温下在真空中干燥12小时，以获得1.8g白色固体(产率：93％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD-d4)δ1.78-1.98(m，4H)，2.33(t，2H，J＝7.0Hz)，2.40-2.60(m，2H)，2.71-2.82(m，1H)，2.87-2.98(m，1H)，3.22-3.29(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，4.32(dd，1H，J＝13.3，6.4Hz)，4.44-4.51(m，3H)，4.70(dd，1H，J＝8.3，6.0Hz)，4.96(s，2H)，5.13(dd，2H，J＝42.8，16.2Hz)，6.88(d，1H，J＝3.4Hz)，7.07-7.11(m，1H)，7.37-7.44(m，6H)，7.52-7.64(m，2H).
实施例4.式1化合物的钠盐的制备
向式1化合物(游离碱，1.5g)在甲醇中的溶液(5mL)添加1.1当量的氢氧化钠(2mL甲醇溶液)。在室温下进行搅拌2小时。将反应溶液浓缩。然后，添加蒸馏水(13mL)和正丁醇(12mL)。添加30重量％的NaOH水溶液(2mL)。摇动反应溶液以分离层。然后，回收有机层，并将水层用正丁醇(5mL)再萃取两次。收集有机层，并顺序地用饱和氯化钠水溶液(10mL)和蒸馏水(10mL)洗涤。将有机层浓缩并在真空中干燥以获得黄色泡沫状物。将其溶解在甲基叔丁基醚(MTBE，20mL)中，然后通过聚四氟乙烯(PTFE)膜(0.45μm)过滤。将滤液浓缩。将浓缩物溶解在MTBE(2mL)中，然后在缓慢添加正庚烷(10mL)的同时搅拌。将所得物再搅拌1小时，过滤，并在真空中干燥，以获得1.2g白色固体(产率：82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-1.57(m，4H)，1.88-2.02(m，2H)，2.11-2.35(m，6H)，2.63-2.74(m，2H)，3.54(s，2H)，3.87-4.09(m，3H)，4.57(s，2H)，4.96-5.11(m，2H)，6.25(d，1H，J＝3.2Hz)，6.65-6.69(m，1H)，7.05-7.24(m，6H)，7.34-7.49(m，2H).
实施例5.式1化合物的钾盐的制备
向式1化合物(游离碱，1.5g)的甲醇溶液(5mL)添加1.1当量的氢氧化钾(2mL甲醇溶液)。在室温下进行搅拌17小时。将反应溶液浓缩。然后，添加蒸馏水(13mL)和正丁醇(12mL)。添加30重量％的KOH水溶液(2mL)。摇动反应溶液以分离层。然后，回收有机层，并将水层用正丁醇(10mL)再萃取一次。收集有机层，并顺序地用饱和氯化钾水溶液(10mL)和蒸馏水(10mL)洗涤。将有机层浓缩并在真空中干燥以获得黄色泡沫状物。将其溶解在甲基叔丁基醚(MTBE，20mL)中，然后通过聚四氟乙烯(PTFE)膜(0.45μm)过滤。将滤液浓缩。将浓缩物溶解在MTBE(2mL)中，然后在缓慢添加正庚烷(10mL)的同时搅拌。将所得物再搅拌1小时，过滤，并在真空中干燥，以获得1.3g白色固体(产率：84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26-1.54(m，4H)，1.85-1.97(m，2H)，2.08-2.35(m，6H)，2.64-2.74(m，2H)，3.54(s，2H)，3.89-4.06(m，3H)，4.58(s，2H)，5.02(s，2H)，6.25(d，1H，J＝3.1Hz)，6.66-6.70(m，lH)，7.05-7.24(m，6H)，7.36-7.49(m，2H).
比较例1.式1化合物的二磷酸盐的制备
将式1化合物(游离碱，1.5g)的二氯甲烷溶液(2mL)冷却至5℃，然后向其中添加2.2当量的磷酸(在乙醇中1M的溶液，4.4mL)。在氮气氛下在室温下进行搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩，溶解在5mL乙醇中，并在氮气氛下在5℃下搅拌5小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后在室温下在真空中干燥12小时，以获得1.9g白色泡沫状物(产率：98％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD-d4)δ 1.73-1.92(m，4H)，2.33(t，2H，J＝6.9Hz)，2.37-2.56(m，2H)，2.69-2.89(m，2H)，3.06(t，2H，J＝11.2Hz)，3.22-3.32(m，2H)，4.28(s，2H)，4.33-4.43(m，2H)，4.56(t，1H，J＝7.1Hz)，4，91(s，2H)，4.99-5.12(m，2H)，6.85(d，1H，J＝3.5Hz)，7.01-7.05(m，1H)，7.30-7.41(m，6H)，7.48-7.60(m，2H).
比较例2.式1化合物的二硫酸盐的制备
将式1化合物(游离碱，0.50g)的二氯甲烷溶液(1mL)冷却至5℃，然后向其中添加2.2当量的硫酸(通过将77μL硫酸溶于1mL二氯甲烷中而获得的溶液)。在氮气氛下在室温下进行搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，并在室温下在真空中干燥12小时，以获得0.40g白色泡沫状物(产率：64％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD-d4)δ1.65-1.90(m，4H)，2.34-2.54(m，4H)，2.76-2.92(m，4H)，3.16(d，2H，J＝12.0Hz)，4.13(s，2H)，4.32-4.47(m，2H)，4.59(t，1H，J＝7.2Hz)，4.93(s，2H)，5.02-5.15(m，2H)，6.80(d，1H，J＝3.5Hz)，7.00-7.04(m，1H)，7.35-7.44(m，6H)，7.52-7.63(m，2H).
比较例3.式1化合物的二甲苯磺酸盐的制备
将式1化合物(游离碱，0.50g)的二氯甲烷溶液(1mL)冷却至5℃，然后向其中添加2.2当量的甲苯磺酸(通过将276mg甲苯磺酸溶解在1mL乙醇/乙酸乙酯(3/7，体积/体积)中而获得的溶液)。在氮气氛下在室温下进行搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后在室温下在真空中干燥12小时，以获得0.59g白色泡沫状物(产率：81％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD-d4)δ1.76-1.86(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.22(t，2H，J＝7.0Hz)，2.37(s，6H)，2.40-2.58(m，2H)，2.68-2.78(m，1H)，2.82-2.92(m，1H)，3.33-3.41(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，4.33-4.48(m，2H)，4.54(s，2H)，4.61-4.66(m，1H)，4.98(s，2H)，5.12(dd，2H，J＝36.9，16.2Hz)，6.93(d，1H，J＝6.94Hz)，7.11-7.14(m，1H)，7.24(d，4H)，7.36-7.45(m，6H)，7.54-7.64(m，2H)，7.69-7.73(m，4H)，
<对式1化合物的盐的物理性质的评价>
测试例1.吸湿性
将在以上实施例中制备的每种盐(二苯磺酸盐、二盐酸盐、二草酸盐、钠盐、钾盐)在25℃和60％或90％相对湿度下放置1周，并测量其吸湿性。在此，吸湿性是以在吸湿性测试之后测得的相对于初始重量的重量增加百分比来测量的。结果示于下表1中。
[表1]
吸湿性 二苯磺酸盐 二盐酸盐 二草酸盐 钠盐 钾盐
25℃，60％RH 0.06重量％ 2.1重量％ 3.5重量％ 8.7重量％ 9.2重量％
25℃，90％RH 0.9重量％ 16重量％ 19重量％ 35重量％ 38重量％
如上表中所示，实施例中的盐在25℃和60％相对湿度下表现出低吸湿性，并且特别地，实施例1中的二苯磺酸盐即使在25℃和90％相对湿度下仍表现出非常低的吸湿性。相反，在比较例中制备的盐，即二磷酸盐、二硫酸盐和二甲苯磺酸盐是以类似于游离碱的泡沫状物形式获得的，并且易于润湿并变成黏性油状物形式。
测试例2.化学纯度
将在以上实施例中制备的每种盐(二苯磺酸盐、二盐酸盐、钠盐、钾盐)在80℃下放置20小时，然后测量有关物质的变化量。此外，将每种盐在80℃下放置21天，然后测量主化合物(式1化合物)的剩余量。为了测量有关物质和主化合物，在暴露于80℃之前和之后获取样品，将其以1mg/mL的浓度溶解在稀释的溶液中，然后进行高效液相色谱法(HPLC)。根据所得数据，通过测量相对于主化合物峰面积的基于内酰胺的有关物质的峰面积来计算有关物质的增加。此外，为了比较，还针对式1化合物的游离碱进行了相同的测试。结果示于下表2和3中。
此外，以类似的方式，将在以上实施例中制备的二苯磺酸盐储存3个月(在40℃和75％相对湿度下)，并且测量基于内酰胺的有关物质和主化合物的变化量。结果示于下表4中。
[表2]
有关物质的增加 游离碱 二苯磺酸盐 二盐酸盐 钠盐 钾盐
在80℃下20小时之后 79.0％ 0.0％ 0.9％ 0.6％ 0.4％
[表3]
主化合物的剩余量 游离碱 二苯磺酸盐 二盐酸盐 钠盐 钾盐
在80℃下21天之后 1.4％ 99.6％ 69.4％ 77.0％ 72.6％
[表4]
Figure BDA0003087048760000141
Figure BDA0003087048760000151
如表2和3中所示，游离碱表现出有关物质约79％的增加，而实施例中的盐表现出有关物质的少量增加并因此具有良好的稳定性。特别地，实施例1中的二苯磺酸盐未产生任何有关物质，并因此具有非常好的稳定性。此外，如表4中所示，已确定实施例中的盐即使在40℃和75％相对湿度下放置3个月的情况下仍是非常稳定的。
测试例3.水溶性
将在吸湿性和稳定性测试中显示出最佳结果的二苯磺酸盐与游离碱在水溶性方面进行了比较。如下获得水溶性。将游离碱和二苯磺酸盐各自溶解在25℃的蒸馏水中，以使其过饱和。然后，取出溶液并用溶解用的稀释剂稀释20倍。然后，对所得物进行高效液相色谱法(HPLC)。在所得数据中，由主化合物的峰面积计算溶解量。结果示于下表5中。
[表5]
Figure BDA0003087048760000152
如表5中所示，与游离碱的低水溶性相比，二苯磺酸盐表现出极大改善的水溶性。这种水溶性的提高改善了其药物产品中的崩解和溶出速率，这使得该化合物非常理想地用作活性药物成分(API)。
测试例4.药物产品的稳定性
使用在以上实施例中制备的每种盐(二苯磺酸盐、二盐酸盐、钠盐、钾盐)，与如下表6中所示的赋形剂组成一起，以经口胶囊剂的形式制备药物产品。将药物产品在50℃和80％的湿度下放置3周，然后测量有关物质的变化量。为了测量有关物质，将内容物从胶囊中分离出来，然后将其全部置于稀释溶液中，以使活性成分达到1mg/mL的浓度。进行摇动5分钟。取上清液并过滤。取滤液，并进行高效液相色谱法(HPLC)。根据所得数据，测量主化合物(活性成分)的峰面积和基于内酰胺的有关物质的峰面积的百分比。此外，为了比较，还对式1化合物的游离碱进行了相同的测试。用于该测试的盐和游离碱全部具有98％或更高的化学纯度。结果示于下表7中。
[表6]
成分 作用 量
游离碱或盐 活性成分 3mg
二氧化硅 润滑剂 0.6mg
乳糖水合物 填充剂 121mg
交聚维酮 崩解剂 15mg
滑石 助流剂 1.2mg
[表7]
药物产品的稳定性 活性成分 有关物质
基于游离碱的药物产品 14.6％ 80.6％
基于二苯磺酸盐的药物产品 98.3％ 0.60％
基于钠盐的药物产品 55.7％ 37.3％
基于钾盐的药物产品 60.9％ 31.0％
基于盐酸盐的药物产品 49.7％ 41.4％
如表7中所示，与游离碱相比，实施例中的盐保持了高化学纯度。特别地，实施例1中的二苯磺酸盐表现出非常好的稳定性。相反，基于游离碱的药物产品在50℃和80％相对湿度下储存3周的情况下表现出极大降低的稳定性。
<式1化合物的二苯磺酸盐的结晶分析>
测试例5.粉末X射线衍射(PXRD)
对在实施例1中获得的固体产物(晶型A)进行粉末X射线衍射(PXRD)。结果示于图1和下表8中。
-仪器：Maker BrukerAXS，D8 FOCUS
-条件：40kV，30mA，2θ/θ扫描范围为3°至50°
[表8]
Figure BDA0003087048760000171
测试例6.红外(IR)谱
对在实施例1中获得的固体产物(晶型A)进行红外(IR)谱。用于红外谱的仪器和条件及其结果示于下表9和图2中。
[表9]
Figure BDA0003087048760000181
测试例7.差示扫描量热法(DSC)
对在实施例1中获得的固体产物(晶型A)进行差示扫描量热法(DSC)。结果示于图3中。
-仪器：PERKIN ELMER DSC8000
-分析条件：3.8mg样品，每分钟升温10℃
如图3中所示，DSC曲线示出了始于230.73℃并在约235.18℃达到最大值的吸热峰。
测试例8.晶型稳定性的评价
将在实施例1中获得的固体产物(晶型A)在50℃下在真空中干燥，然后如上所述进行粉末X射线衍射。结果在图4中举例说明。
如图4中所举例说明的，发现在实施例1中获得的固体产物(晶型A)即使在50℃下在真空中干燥之后仍保持与其初始相同的晶体结构，并因此具有良好的稳定性。
在另一方面，使用1，4-二氧六环作为溶剂，以与实施例1类似的方式获得固体产物(晶型B)，并如上所述进行粉末X射线衍射。作为结果，确定了该固体产物在50℃下在真空中干燥之后未保持其一些初始晶体结构，并因此与实施例1中获得的固体产物(晶型A)相比具有相对低的稳定性。

Claims (13)

1.式1化合物的盐，所述盐选自苯磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、钠盐和钾盐：
[式1]
Figure FDA0003087048750000011
2.权利要求1所述的盐，其中所述式1化合物的盐是固态的二苯磺酸盐、二盐酸盐或二草酸盐。
3.权利要求1所述的盐，其中所述式1化合物的盐是固态的二苯磺酸盐。
4.权利要求1所述的盐，其中所述盐在25℃和60％相对湿度下放置1周的情况下的吸湿性为小于0.5重量％，并且在25℃的水中的溶解度为15mg/mL或更高。
5.式1化合物的苯磺酸盐的晶型：
[式1]
Figure FDA0003087048750000012
6.权利要求5所述的晶型，其中，所述晶型具有包括在5.97°、7.22°、10.23°、11.91°、15.25°、16.20°、18.26°、18.48°、20.53°和23.94°的衍射角(2θ±0.2°)处的峰的粉末X射线衍射(PXRD)谱。
7.权利要求5所述的晶型，其中当在10℃/分钟的升温条件下通过差示扫描量热法(DSC)分析进行测量时，所述晶型在225℃至245℃范围内具有最大吸热峰。
8.药物组合物，其包含：
权利要求1至4中任一项所述的盐或权利要求5至7中任一项所述的晶型；以及
可药用添加剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗性激素相关疾病。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述性激素相关疾病选自：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、垂体癌、子宫内膜异位症、闭经、月经失调、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、多囊卵巢病、红斑狼疮、多毛症、性早熟、身材矮小症、痤疮、脱发、促性腺垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前期综合征、良性前列腺增生、不育症和阿尔茨海默病。
11.权利要求1至4中任一项所述的盐或权利要求5至7中任一项所述的晶型用于预防或治疗性激素相关疾病的用途。
12.权利要求1至4中任一项所述的盐或权利要求5至7中任一项所述的晶型用于制备用于预防或治疗性激素相关疾病的药物的用途。
13.用于预防或治疗性激素相关疾病的方法，其包括：
向有此需要的对象施用权利要求1至4中任一项所述的盐或权利要求5至7中任一项所述的晶型的步骤。
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