JP7299841B2 - 細胞療法と免疫調節化合物の併用 - Google Patents
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Description
本願は、「COMBINATION OF A CELL THERAPY AND AN IMMUNOMODULATORY COMPOUND」を表題とする2017年5月1日に出願された米国仮出願番号62/492,947、「COMBINATION OF A CELL THERAPY AND AN IMMUNOMODULATORY COMPOUND」を表題とする2017年7月29日に出願された米国仮出願番号62/538,670、「COMBINATION OF A CELL THERAPY AND AN IMMUNOMODULATORY COMPOUND」を表題とする2017年8月23日に出願された米国仮出願番号62/549,390、「COMBINATION OF A CELL THERAPY AND AN IMMUNOMODULATORY COMPOUND」を表題とする2017年11月1日に出願された米国仮出願番号62/580,433、および「COMBINATION OF A CELL THERAPY AND AN IMMUNOMODULATORY COMPOUND」を表題とする2017年12月8日に出願された米国仮出願番号62/596,753からの優先権を主張し、それらの内容の全体が参照により組み入れられる。
本願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2018年4月30日に作成された735042009640SeqList.TXTという名称のファイルとして提供され、328,355バイトのサイズである。電子形式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面において、免疫療法(例えば、養子細胞療法、例えばT細胞療法)と、サリドマイドの構造的もしくは機能的類似体もしくは誘導体および/またはE3-ユビキチンリガーゼの阻害剤などの免疫調節化合物とを包含する、方法、組成物および使用に関する。提供される方法、組成物および使用は、キメラ抗原受容体(CAR)発現T細胞などの組換え受容体で操作された細胞を包含する遺伝子操作されたT細胞療法などのT細胞療法と併せて1つまたは複数の免疫調節化合物を投与することまたは使用することを包含する併用療法のための、方法、組成物および使用を含む。また、該方法において使用するための組成物、対象への投与の方法、製造物品およびキットも提供される。いくつかの局面において、該方法および細胞の特徴は、養子細胞療法用のT細胞または免疫療法剤によって動員される内因性T細胞の活性、効力、持続性、増大および/または増殖の増加または改善を提供する。
免疫療法に関して、例えば、養子療法用の操作されたT細胞を投与する免疫療法に関して、様々な戦略が利用可能である。例えば、CARなどの遺伝子操作された抗原受容体を発現するT細胞を操作するための、および、そのような細胞を含有する組成物を対象に投与するための戦略が利用可能である。対象に投与したときに、例えば、細胞の持続性、活性および/または増殖を改善する、細胞の効力を改善するための戦略の改善が必要とされている。そのような必要性に応える方法、組成物、キットおよびシステムが提供される。
本明細書において、T細胞療法などのT細胞機能または活性を包含する免疫療法と、サリドマイドの構造的もしくは機能的類似体もしくは誘導体および/またはE3-ユビキチンリガーゼの阻害剤などの免疫調節化合物の投与を包含する、併用療法が提供される。いくつかの局面において、提供される方法は、免疫療法または免疫療法剤(例えば、養子細胞療法(例えばT細胞療法)用の細胞(例えばCAR発現T細胞)を含む組成物)の投与に関連する、T細胞の増殖および/または活性を増強または調節する。いくつかの態様において、併用療法は、一般には、サリドマイドの構造的もしくは機能的類似体および/またはE3-ユビキチンリガーゼの阻害剤などの免疫調節化合物(例えば、レナリドミド(3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン))の投与と、T細胞療法(例えば、養子細胞療法(例えばT細胞療法)用の細胞(例えばCAR発現T細胞)を含む組成物)の投与を包含する。
[本発明1001]
(a)疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与すること;および
(b)対象に免疫調節化合物を投与すること
を含む処置の方法であって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)とおよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物;イカロス(Ikaros)(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(Aiolos)(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される、方法。
[本発明1002]
少なくとも1サイクルでの免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始後に行われる、本発明1001の方法。
[本発明1003]
疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与することを含む処置の方法であって、
T細胞療法の投与の開始時に、対象に免疫調節化合物が投与されており、かつ/または、対象が免疫調節化合物による処置を受けており、かつ/または、対象の血液もしくは生検試料が、操作されたT細胞療法の検出可能なレベルのT細胞を含有しており、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)とおよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される、方法。
[本発明1004]
疾患または病態を有する対象に免疫調節化合物を投与することを含む処置の方法であって、
免疫調節化合物の投与の開始時に、対象に疾患もしくは病態の処置のためのT細胞療法が過去に投与されており、かつ/または、対象の血液もしくは生検試料が、操作されたT細胞療法の検出可能なレベルのT細胞を含有しており、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)とおよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される、方法。
[本発明1005]
(a)疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与すること;および
(b)対象に免疫調節化合物を投与すること
を含む処置の方法であって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)とおよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
免疫調節化合物の投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した、
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内である、方法。
[本発明1006]
免疫調節化合物の投与の開始前に疾患または病態を処置するためのT細胞療法が投与されている対象に、免疫調節化合物を投与することを含む処置の方法であって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)とおよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
免疫調節化合物の投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した、
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内である、方法。
[本発明1007]
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始の14日より後もしくは約14日より後、15日より後もしくは約15日より後、16日より後もしくは約16日より後、17日より後もしくは約17日より後、18日より後もしくは約18日より後、19日より後もしくは約19日より後、20日より後もしくは約20日より後、21日より後もしくは約21日より後、24日より後もしくは約24日より後、または28日より後もしくは約28日より後である時点で行われる、本発明1002、1005および1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
免疫調節化合物の投与の開始前、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能である;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能であるかまたは低減される、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減される;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超またはより多く減少する;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満である;
(v)T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発している;および/または
(iv)T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示している
対象を選択することを含む、本発明1002および1005~1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
免疫調節化合物の投与の開始前に疾患または病態を処置するためのT細胞療法が投与されている対象に、免疫調節化合物の治療有効量を投与することを含む処置の方法であって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)とおよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、
対象が、疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
対象である、方法。
[本発明1010]
(a)疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
対象を選択すること;ならびに
(b)サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)とおよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される免疫調節化合物の治療有効量を対象に投与すること
を含む、処置の方法。
[本発明1011]
疾患または病態の1つまたは複数の症状または転帰を防止、低減または改善する、本発明1001~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
(a)投与される免疫調節化合物の量が、単剤としておよび/またはT細胞療法の投与の非存在下で、疾患もしくは病態またはその症状もしくは転帰を改善、低減または防止するのに不十分である;ならびに/または
(b)投与される免疫調節化合物の量が、単剤としておよび/またはT細胞療法の投与の非存在下で、対象における疾患もしくは病態またはその症状もしくは転帰を改善、低減または防止するのに不十分である;ならびに/または
(c)前記方法が、疾患または病態の症状または転帰または負荷を、
(i)免疫調節剤単独の投与によって達成される、任意で平均して疾患または病態を有する対象の集団における低減または改善の程度と、
(ii)T細胞療法単独の投与による、任意で平均して疾患または病態を有する対象の集団における低減または改善の程度
の組み合わせを超える程度まで、低減または改善する;ならびに/または
(d)前記方法において投与される、または1つまたは複数の用量で投与される免疫調節化合物の量が、該化合物の維持レベル用量であるか、または処置のための該化合物の投与後に奏効、任意で完全奏効を示した対象に投与された該化合物の用量に相当する、
本発明1001~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
疾患または病態が、免疫調節化合物に不応性もしくは抵抗性であり、かつ/または、免疫調節化合物による処置後にそれに不応性もしくは抵抗性になっている;ならびに/または
対象または疾患または病態が、免疫調節化合物による処置に対する抵抗性を疾患または病態に付与する変異または因子を有すると判定されている、
本発明1001~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
免疫調節化合物の投与が、
(i)免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超の少なくとも1サイクルであって、サイクルが、任意で毎日または少なくとも毎日の最大21日間連続の該化合物の投与を含み、および/または、サイクル中の該化合物の最後の投与がサイクル中の該化合物の最初の投与の21日後またはそれ未満である、サイクル;ならびに/または
(ii)少なくとも2サイクルの各々が、連続する複数日にわたる該化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含み、休息期間が連続14日間を超える、少なくとも2サイクル;ならびに/または
(iii)任意で毎日または少なくとも毎日の連続14日間以下の投与
を含む、本発明1001~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
免疫調節化合物の投与の開始または少なくとも1サイクルでの該化合物の投与の開始と、T細胞療法の投与の開始とが、同日または連日に、任意で並行して行われる;ならびに/または
免疫調節化合物の少なくとも1用量が、T細胞療法のある用量の投与と同日またはその1日もしくは2日以内、その前またはそれに続いて投与される、
本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
免疫調節化合物の投与の開始、または少なくとも1サイクルでの該化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始前である、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与することを含む処置の方法であって、
T細胞療法の開始前に免疫調節化合物が対象に投与されており、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
免疫調節化合物が、
(i)最大21日間連続の投与を含むサイクルであって、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む、サイクル;および/または
(ii)連続する複数日にわたる投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルであって、休息期間が連続14日間を超える、サイクル;および/または
(iii)連続14日間以下の投与を含むサイクル
で投与される、
方法。
[本発明1018]
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の開始前の14日以内である、本発明1001、1003および1011~1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
免疫調節化合物の投与が、T細胞療法の投与前、
(i)該療法をもたらすために処理されるべきおよび/または操作されるべきT細胞を含む試料を対象から収集した時点またはその前後1週間以内であって、任意で試料がアフェレーシス試料である、前記時点;ならびに/または
(ii)T細胞療法の投与の開始前の14日以内
から開始される、本発明1001、1003および1011~1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
T細胞療法が、組換え受容体を発現するように操作された細胞を含む、本発明1001~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
操作することが、任意で、
(1)白血球アフェレーシスまたはアフェレーシスによって生物学的試料から細胞を単離する工程;
(2)免疫親和性に基づく方法によって細胞を選択または濃縮する工程;
(3)組換え核酸、任意でウイルスベクターを細胞に導入する工程;
(4)任意で操作された細胞を1つまたは複数の刺激条件の存在下でインキュベートする工程;
(5)細胞を凍結保護物質の存在下で製剤化する工程;および/または
(6)任意で薬学的に許容される賦形剤の存在下で、対象への投与のために、細胞を製剤化する工程
の中から選択される、エクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程を含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
エクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程の間に、細胞と免疫調節化合物とを接触させることをさらに含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
T細胞療法が、エクスビボで免疫調節化合物の存在下で細胞をインキュベートすることを含む製造プロセスによって生産される操作されたT細胞を含む、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1024]
1つまたは複数の刺激条件の存在下で細胞をインキュベートすることが、免疫調節化合物の存在下で行われる、本発明1022または本発明1023の方法。
[本発明1025]
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始前の10日、7日、4日、3日または2日以内である、本発明1001~1003および1011~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
疾患または病態を有しておりかつT細胞療法が投与されている対象に免疫調節化合物を投与することを含む処置の方法であって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
免疫調節化合物が、
(i)免疫調節化合物の最大21日間連続の投与を含むサイクルであって、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む、サイクル;および/または
(ii)連続する複数日にわたる免疫調節化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルであって、休息期間が連続14日間を超える、サイクル;および/または
(iii)免疫調節化合物の連続14日間以下の投与を含むサイクル
で投与される、方法。
[本発明1027]
T細胞療法が、
任意でT細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞であるおよび/または任意でCAR+T細胞である、該療法の細胞の集団の血液中のピーク数が、
(a)平均して、免疫調節化合物の投与の非存在下にてT細胞療法で処置された複数の対象において、または
(b)T細胞療法の投与後の対象において、
1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である、T細胞療法
である、本発明1001~1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
T細胞療法が、組換え受容体、任意でCARを発現する細胞を含む、本発明1001~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
組換え受容体が、B細胞成熟抗原(BCMA)に特異的な抗原結合ドメインを含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始のもしくはその最終用量の、少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、もしくは少なくとも4週間後に行われ、かつ/または、T細胞療法の投与開始のもしくはその最終用量の、2~28日後もしくは7~21日後に行われる、本発明1001、1002、1004~1017、1020~1024および1025~1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
免疫調節化合物が、連続7日間超もしくは連続約7日間超、連続14日間超もしくは連続約14日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、または連続28日間超もしくは連続約28日間超投与される、本発明1001~1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
免疫調節化合物が、連続する複数日にわたる毎日の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルで投与される、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
免疫調節化合物が投与されない休息期間が、連続7日間超、連続14日間超、21日超または28日超である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
免疫調節化合物の投与のサイクルが、少なくとも1回繰り返される、本発明1002、1007、1008および1014~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
免疫調節化合物が、少なくとも2サイクル、少なくとも3サイクル、少なくとも4サイクル、少なくとも5サイクル、少なくとも6サイクル、少なくとも7サイクル、少なくとも8サイクル、少なくとも9サイクル、少なくとも10サイクル、少なくとも11サイクル、または少なくとも12サイクル投与される、本発明1002、1007、1008および1014~1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
免疫調節化合物の投与が、少なくともT細胞の投与開始後から、
対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、免疫調節化合物の投与直前の先行する時点の対象における場合と比較してまたはT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して、増加するまで;
血液中の検出可能なT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、T細胞の投与開始後の対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(より大きいまたはより小さい)以内であるまで;
対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;および/または
対象が、T細胞療法の投与直前の時点または免疫調節化合物の投与直前の時点の腫瘍量と比較して腫瘍量の低減を示すまで;および/または
対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続される、本発明1001~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、ポマリドミド、もしくは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン;3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、ポマリドミド、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの立体異性体;またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1001~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1001~1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、本発明1001~1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1001~1037のいずれかの方法。
[本発明1041]
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、本発明1001~1037および1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
免疫調節化合物が、経口で、皮下に、または静脈内に投与される、本発明1001~1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
免疫調節化合物が、経口で投与される、本発明1042の方法。
[本発明1044]
免疫調節化合物が、カプセル剤または錠剤で投与される、本発明1001~1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
免疫調節化合物が、両端の値を含め、0.1mg以上約100mg以下もしくは約0.1mg以上約100mg以下、0.1mg以上50mg以下もしくは約0.1mg以上50mg以下、0.1mg以上25mg以下もしくは約0.1mg以上25mg以下、0.1mg以上10mg以下もしくは約0.1mg以上10mg以下、0.1mg以上5mg以下もしくは約0.1mg以上5mg以下、0.1mg以上1mg以下もしくは約0.1mg以上1mg以下、1mg以上100mg以下もしくは約1mg以上100mg以下、1mg以上50mg以下もしくは約1mg以上50mg以下、1mg以上25mg以下もしくは約1mg以上25mg以下、1mg以上10mg以下もしくは約1mg以上10mg以下、1mg以上5mg以下もしくは約1mg以上5mg以下、5mg以上100mg以下もしくは約5mg以上100mg以下、5mg以上50mg以下もしくは約5mg以上50mg以下、5mg以上25mg以下もしくは約5mg以上25mg以下、5mg以上10mg以下もしくは約5mg以上10mg以下、10mg以上100mg以下もしくは約10mg以上100mg以下、10mg以上50mg以下もしくは約10mg以上50mg以下、10mg以上25mg以下、25mg以上100mg以下もしくは約25mg以上100mg以下、25mg以上50mg以下もしくは約25mg以上50mg以下、または50mg以上100mg以下もしくは約50mg以上100mg以下の量で投与される、本発明1001~1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
免疫調節化合物が、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、または1日6回投与される、本発明1001~1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
免疫調節化合物が、少なくとも0.1mg/日もしくは少なくとも約0.1mg/日、少なくとも0.5mg/日もしくは少なくとも約0.5mg/日、少なくとも1.0mg/日もしくは少なくとも約1.0mg/日、少なくとも2.5mg/日もしくは少なくとも約2.5mg/日、少なくとも5mg/日もしくは少なくとも約5mg/日、少なくとも10mg/日もしくは少なくとも約10mg/日、少なくとも25mg/日もしくは少なくとも約25mg/日、少なくとも50mg/日もしくは少なくとも約50mg/日、または少なくとも100mg/日もしくは少なくとも約100mg/日の総1日投与量で投与される、本発明1001~1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
免疫調節化合物が、1mg超または約1mg超、2.5mg超または約2.5mg超、5mg超または約5mg超、7.5mg超または約7.5mg超、10mg超または約10mg超、15mg超または約15mg超、かつ25mg未満の量で投与される;または
免疫調節化合物が、1mg/日超または約1mg/日超、2.5mg/日超または約2.5mg/日超、5mg/日超または約5mg/日超、7.5mg/日超または約7.5mg/日超、10mg/日超または約10mg/日超、15mg/日超または約15mg/日超、かつ25mg/日未満の量で投与される、
本発明1001~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
免疫調節化合物の治療有効量の投与が、免疫調節化合物の非存在下でのT細胞療法の投与後の増大と比較して、T細胞療法に関連するT細胞の増大の増加を刺激する、本発明1001~1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
免疫調節化合物の治療有効量の投与が、免疫調節化合物の非存在下でのT細胞の投与後の細胞溶解活性と比較して、T細胞療法に関連するT細胞のT細胞媒介性細胞溶解活性の増加を刺激する、本発明1001~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
免疫調節化合物の治療有効量の投与が、免疫調節化合物の非存在下でのT細胞の投与後のサイトカイン産生と比較して、T細胞療法に関連するT細胞のサイトカイン産生の増加を刺激する、本発明1001~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
増加が、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3.0倍超もしくは約3.0倍超、4.0倍超もしくは約4.0倍超、5.0倍超もしくは約5.0倍超、10.0倍超もしくは約10.0倍超、またはそれより大きい、本発明1049~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
T細胞療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、本発明1001~1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
T細胞療法が、抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、本発明1001~1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
T細胞療法が、
機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む組換え受容体を発現する、細胞
を含む、本発明1001~1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
T細胞療法が、
抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、組換え抗原受容体
を含む、本発明1001~1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
抗原が、疾患、障害、または病態の細胞または組織に関連し、それに特異的であり、かつ/またはその上に発現される、本発明1056または本発明1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
疾患、障害、または病態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、本発明1058の方法。
[本発明1060]
抗原が、腫瘍抗原である、本発明1056~1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質結合受容体5D(GPCR5D)、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、任意で前述のいずれかのヒト抗原;病原体特異的抗原;およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、本発明1056~1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
抗原が、CD19、任意でヒトCD19であるかまたはそれを含む、本発明1056~1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
抗原が、多発性骨髄腫関連抗原、任意でBCMA、任意でヒトBCMAであるかまたはそれを含む、本発明1056~1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
抗原結合ドメインが、抗体、または任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む、本発明1056~1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
断片が、柔軟なリンカーによって接続された抗体可変領域を含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
断片が、scFvを含む、本発明1064または本発明1065の方法。
[本発明1067]
T細胞療法が、
任意でヒンジ領域を含む、任意で免疫グロブリンに由来する、スペーサーをさらに含む、組換え受容体
を含む、本発明1056~1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1056~1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1068の方法。
[本発明1070]
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、本発明1069の方法。
[本発明1071]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、本発明1069または本発明1070の方法。
[本発明1072]
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含み、膜貫通ドメインが、任意でCD8またはCD28の膜貫通ドメインである、本発明1069~1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1069~1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1073の方法。
[本発明1075]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1073または本発明1074の方法。
[本発明1076]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1073~1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、本発明1073~1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
T細胞療法が、
セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される、T細胞;および/または
CD4+T細胞、CD8+T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団の少なくとも50%を含む、複数の細胞
を含む、本発明1001~1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、本発明1001~1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
T細胞療法が、対象に由来する初代細胞を含む、本発明1001~1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
T細胞療法が、対象に対して自家である細胞を含む、本発明1001~1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
T細胞療法が、対象に対して同種であるT細胞を含む、本発明1001~1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
対象がヒトである、本発明1001~1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
T細胞療法が、両端の値を含め、1×10 5 以上1×10 8 以下もしくは約1×10 5 以上1×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×10 5 以上1×10 7 以下もしくは約5×10 5 以上1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×10 6 以上1×10 7 以下もしくは約1×10 6 以上1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、本発明1001~1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
T細胞療法が、1×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、本発明1001~1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
T細胞療法において投与される細胞の量が、T細胞療法が免疫調節化合物の投与なしに投与される別の方法における量よりも少なく、任意で、該他の方法が、該方法から生じたものと比較して、疾患もしくは病態またはその症状または負荷の改善または低減または防止を、類似のまたはより低い程度もたらす、本発明1001~1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
投与される細胞の量が、他の方法で投与された量より1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、または10倍少ない、本発明1086の方法。
[本発明1088]
T細胞療法が、細胞を含む単一の薬学的組成物として投与される、本発明1001~1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
T細胞療法が、分割用量である用量の細胞を含み、ここでの用量の細胞が、該用量の細胞をまとめて含む複数の組成物で、3日以下の期間にわたって投与される、本発明1001~1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
T細胞療法の投与前にリンパ球枯渇化学療法を投与することをさらに含む、本発明1001~1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
疾患または病態が、がんである、本発明1001~1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
がんが、B細胞悪性腫瘍および/または骨髄腫、リンパ腫、もしくは白血病である、本発明1001~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
がんが、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または濾胞性リンパ腫(FL)である、本発明1091または本発明1092の方法。
[本発明1094]
がんが、非血液がんであるかまたは固形腫瘍である、本発明1091の方法。
[本発明1095]
T細胞療法が、T細胞療法が免疫調節化合物の非存在下で対象に投与される方法と比較して、増加したまたは延長された増大および/または持続性を対象において示す、本発明1001~1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
任意で同じ用量または投薬計画で、T細胞療法が免疫調節化合物の非存在下で対象に投与されるおよび/または免疫調節化合物がT細胞療法の非存在下で投与される同等の方法で観察されるであろう低減と比較して、より大きい程度までおよび/またはより長い期間にわたって腫瘍量を低減させる、本発明1001~1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
(a)T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)該組成物を、疾患または病態を有する対象に、免疫調節化合物を含む組成物の投与と組み合わせて投与するための、指示書
を含むキットであって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
指示書が、免疫調節化合物を1つまたは複数の単位用量で、
(i)免疫調節化合物の最大21日間連続の投与を含むサイクルであって、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む、サイクル;および/または
(ii)連続する複数日にわたる免疫調節化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルであって、休息期間が連続14日間を超える、サイクル;および/または
(iii)免疫調節化合物の連続14日間以下の投与を含むサイクル
を含む投与サイクルに従って投与することを明記している、キット。
[本発明1098]
(a)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)免疫調節化合物を、疾患または病態を有する対象に、T細胞療法を含む薬学的組成物の単位用量の投与と組み合わせて投与するための、指示書
を含むキットであって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を、
(i)免疫調節化合物の最大21日間連続の投与を含むサイクルであって、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む、サイクル;および/または
(ii)連続する複数日にわたる免疫調節化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルであって、休息期間が連続14日間を超える、サイクル;および/または
(iii)免疫調節化合物の連続14日間以下の投与を含むサイクル
を含む投与サイクルに従って投与することを明記している、キット。
[本発明1099]
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与の開始と同日に、任意で並行して開始することを明記している、本発明1097または本発明1098のキット。
[本発明1100]
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与の開始前に開始することを明記している、本発明1097または本発明1098のキット。
[本発明1101]
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、
(1)操作されるべきT細胞を含む試料を対象から収集した時点またはその前の1週間以内であって、任意で試料がアフェレーシス試料である、前記時点;および/または
(2)操作されたT細胞療法をもたらすためのエクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程の時点;および/または
(3)T細胞療法を投与する前の14日以内
に開始することを明記している、本発明1100のキット。
[本発明1102]
エクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程が、
(1)白血球アフェレーシスまたはアフェレーシスによって生物学的試料から細胞を単離する工程;
(2)免疫親和性に基づく方法によって細胞を選択または濃縮する工程;
(3)組換え核酸、任意でウイルスベクターを細胞に導入する工程;
(4)任意で操作された細胞を1つまたは複数の刺激条件の存在下でインキュベートする工程;
(5)細胞を凍結保護物質の存在下で製剤化する工程;および/または
(6)対象への投与のために、任意で薬学的に許容される賦形剤の存在下で、細胞を製剤化する工程
から選択される、本発明1101のキット。
[本発明1103]
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与の開始前の10日、7日、4日、3日または2日以内に開始することを明記している、本発明1097~1102のいずれかのキット。
[本発明1104]
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与開始後に開始することを明記している、本発明1097または本発明1098のキット。
[本発明1105]
指示書が、
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、もしくは少なくとも4週間後、および/またはT細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に開始すること
を明記している、本発明1104のキット。
[本発明1106]
(a)T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)該組成物を、疾患または病態を有する対象に、免疫調節化合物の投与と組み合わせて投与するための、指示書
を含むキットであって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量での投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超、またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内
であることを明示している、キット。
[本発明1107]
(a)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を含む薬学的組成物であって、免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される、薬学的組成物;および
(b)免疫調節化合物を、疾患または病態を有する対象に、T細胞療法を含む薬学的組成物の単位用量の投与と組み合わせて投与するための指示書であって、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超、またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内
であることを明記している、指示書
を含むキット。
[本発明1108]
指示書が、
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与開始の14日より後もしくは約14日より後、15日より後もしくは約15日より後、16日より後もしくは約16日より後、17日より後もしくは約17日より後、18日より後もしくは約18日より後、19日より後もしくは約19日より後、20日より後もしくは約20日より後、21日より後もしくは約21日より後、24日より後もしくは約24日より後、または28日より後もしくは約28日より後である時点に開始すること
を明記している、本発明1106または本発明1107のキット。
[本発明1109]
指示書が、T細胞療法が投与された後に、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を投与するための対象を選択することを明記しており、ここで、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能である;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となるかまたは低減され、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減される;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超、またはより多く減少する;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満となる;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発する;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示す、
本発明1106~1108のいずれかのキット。
[本発明1110]
(a)T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)該組成物を、疾患または病態を有する対象に、免疫調節化合物の投与と組み合わせて投与するための指示書
を含むキットであって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択され、かつ
疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
場合に、免疫調節化合物を対象に1つまたは複数の単位用量で投与すること
を、指示書が明記している、キット。
[本発明1111]
(a)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を含む薬学的組成物であって、免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される、薬学的組成物;および
(b)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を、疾患または病態を有する対象に、T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物の投与と組み合わせて投与するための指示書であって、疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
場合に、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を対象に投与することを明記している、指示書
を含む、キット。
[本発明1112]
免疫調節化合物が、毎日投与のための量で製剤化され、かつ/または、指示書が、免疫調節化合物を毎日投与することを明記している、本発明1097~1111のいずれかのキット。
[本発明1113]
指示書が、免疫調節化合物を、連続7日間超もしくは連続約7日間超、連続14日間超もしくは連続約14日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、または連続28日間超もしくは連続約28日間超投与することを明記している、本発明1097~1112のいずれかのキット。
[本発明1114]
指示書が、免疫調節化合物を、連続する複数日にわたる毎日の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含む投与サイクルで投与することを明記している、本発明1097~1113のいずれかのキット。
[本発明1115]
指示書が、免疫調節化合物が投与されない休息期間が、連続7日間超、連続14日間超、21日超、または28日超であることを明記している、本発明1114のキット。
[本発明1116]
指示書が、免疫調節化合物の投与サイクルが少なくとも1回繰り返されることを明記している、本発明1097~1115のいずれかのキット。
[本発明1117]
免疫調節化合物の投与を、少なくともT細胞の投与開始後から、
対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、免疫調節化合物の投与直前の先行する時点の対象における場合と比較してまたはT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して、増加するまで;
血液中の検出可能なT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、T細胞の投与開始後の対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(より大きいまたはより小さい)以内であるまで;
対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;および/または
対象が、T細胞療法の投与直前の時点または免疫調節化合物の投与直前の時点の腫瘍量と比較して腫瘍量の低減を示すまで;および/または
対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続することを、指示書が明記している、本発明1097~1116のいずれかのキット。
[本発明1118]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、ポマリドミド、もしくは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン;3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、ポマリドミド、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの立体異性体;またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1097~1117のいずれかのキット。
[本発明1119]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1097~1118のいずれかのキット。
[本発明1120]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、本発明1097~1119のいずれかのキット。
[本発明1121]
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1097~1118のいずれかのキット。
[本発明1122]
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、本発明1097~1118および1121のいずれかのキット。
[本発明1123]
免疫調節化合物が、経口で、皮下に、または静脈内に投与するために製剤化される、本発明1097~1122のいずれかのキット。
[本発明1124]
免疫調節化合物が、経口投与のために製剤化される、本発明1123のキット。
[本発明1125]
免疫調節化合物が、カプセル剤または錠剤中に製剤化される、本発明1097~1124のいずれかのキット。
[本発明1126]
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の各々が、両端の値を含め、0.1mg以上約100mg以下もしくは約0.1mg以上約100mg以下、0.1mg以上50mg以下もしくは約0.1mg以上50mg以下、0.1mg以上25mg以下もしくは約0.1mg以上25mg以下、0.1mg以上10mg以下もしくは約0.1mg以上10mg以下、0.1mg以上5mg以下もしくは約0.1mg以上5mg以下、0.1mg以上1mg以下もしくは約0.1mg以上1mg以下、1mg以上100mg以下もしくは約1mg以上100mg以下、1mg以上50mg以下もしくは約1mg以上50mg以下、1mg以上25mg以下もしくは約1mg以上25mg以下、1mg以上10mg以下もしくは約1mg以上10mg以下、1mg以上5mg以下もしくは約1mg以上5mg以下、5mg以上100mg以下もしくは約5mg以上100mg以下、5mg以上50mg以下もしくは約5mg以上50mg以下、5mg以上25mg以下もしくは約5mg以上25mg以下、5mg以上10mg以下もしくは約5mg以上10mg以下、10mg以上100mg以下もしくは約10mg以上100mg以下、10mg以上50mg以下もしくは約10mg以上50mg以下、10mg以上25mg以下、25mg以上100mg以下もしくは約25mg以上100mg以下、25mg以上50mg以下もしくは約25mg以上50mg以下、または50mg以上100mg以下もしくは約50mg以上100mg以下の量を含む;および/または
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の各々が、少なくとも0.1mgもしくは少なくとも約0.1mg、少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mg、少なくとも5mgもしくは少なくとも約5mg、少なくとも10mgもしくは少なくとも約10mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mg、または少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgの量を含む、
本発明1097~1125のいずれかのキット。
[本発明1127]
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の各々が、1mg超または約1mg超、2.5mg超または約2.5mg超、5mg超または約5mg超、7.5mg超または約7.5mg超、10mg超または約10mg超、15mg超または約15mg超、かつ25mg未満の量を含む、本発明1097~1126のいずれかのキット。
[本発明1128]
T細胞療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、本発明1097~1127のいずれかのキット。
[本発明1129]
T細胞療法が、抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、本発明1097~1128のいずれかのキット。
[本発明1130]
組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、本発明1128または本発明1129のキット。
[本発明1131]
組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1128~1130のいずれかのキット。
[本発明1132]
組換え抗原受容体が、抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、本発明1128~1131のいずれかのキット。
[本発明1133]
抗原が、疾患、障害、または病態の細胞または組織に関連し、それに特異的であり、かつ/またはその上に発現される、本発明1128~1132のいずれかのキット。
[本発明1134]
疾患、障害、または病態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、本発明1133のキット。
[本発明1135]
抗原が、腫瘍抗原である、本発明1128~1134のいずれかのキット。
[本発明1136]
抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質結合受容体5D(GPCR5D)、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、任意で前述のいずれかのヒト抗原;病原体特異的抗原;およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、本発明1128~1135のいずれかのキット。
[本発明1137]
抗原が、CD19、任意でヒトCD19であるかまたはそれを含む、本発明1128~1136のいずれかのキット。
[本発明1138]
抗原が、BCMA、任意でヒトBCMAであるかまたはそれを含む、本発明1128~1137のいずれかのキット。
[本発明1139]
抗原結合ドメインが、抗体または任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む、本発明1128~1138のいずれかのキット。
[本発明1140]
前記断片が、柔軟なリンカーによって接続された抗体可変領域を含む、本発明1139のキット。
[本発明1141]
前記断片が、scFvを含む、本発明1139または本発明1140のキット。
[本発明1142]
組換え受容体が、任意でヒンジ領域を含む、任意で免疫グロブリンに由来する、スペーサーをさらに含む、本発明1128~1141のいずれかのキット。
[本発明1143]
組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1128~1142のいずれかのキット。
[本発明1144]
細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1143のキット。
[本発明1145]
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、本発明1144のキット。
[本発明1146]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、本発明1144または本発明1145のキット。
[本発明1147]
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含み、膜貫通ドメインが任意でCD8またはCD28の膜貫通ドメインである、本発明1144~1146のいずれかのキット。
[本発明1148]
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1144~1147のいずれかのキット。
[本発明1149]
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1148のキット。
[本発明1150]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1148または本発明1149のキット。
[本発明1151]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1148~1150のいずれかのキット。
[本発明1152]
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、本発明1148~1151のいずれかのキット。
[本発明1153]
T細胞療法が、
セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される、T細胞;および/または
CD4+T細胞、CD8+T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団の少なくとも50%を含む、複数の細胞
を含む、本発明1097~1152のいずれかのキット。
[本発明1154]
T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、本発明1097~1153のいずれかのキット。
[本発明1155]
T細胞療法が、対象に由来する初代細胞を含む、本発明の97~154いずれかのキット。
[本発明1156]
T細胞療法が、対象に対して自家である、本発明1097~1155のいずれかのキット。
[本発明1157]
T細胞療法が、対象に対して同種である、本発明1097~1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
対象がヒトである、本発明1097~1157のいずれかのキット。
[本発明1159]
T細胞療法の単位用量が、両端の値を含め、1×10 5 以上1×10 8 以下もしくは約1×10 5 以上1×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×10 5 以上1×10 7 以下もしくは約5×10 5 以上1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×10 6 以上1×10 7 以下もしくは約1×10 6 以上1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)を含む、本発明1097~1158のいずれかのキット。
[本発明1160]
T細胞療法の単位用量が、1×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞または総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、本発明1097~1159のいずれかのキット。
[本発明1161]
T細胞療法の単位用量が、分割用量である用量の細胞を含み、ここでの用量の細胞が、該用量の細胞をまとめて含む複数の組成物で、3日以下の期間にわたって投与される、本発明1097~1160のいずれかのキット。
[本発明1162]
指示書が、T細胞療法の投与前にリンパ球枯渇化学療法を投与することをさらに明示している、本発明1097~1161のいずれかのキット。
[本発明1163]
疾患または病態が、がんである、本発明1097~1162のいずれかのキット。
[本発明1164]
がんが、B細胞悪性腫瘍および/または骨髄腫、リンパ腫もしくは白血病である、本発明1097~1163のいずれかのキット。
[本発明1165]
がんが、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または濾胞性リンパ腫(FL)である、本発明1163または本発明1164のキット。
[本発明1166]
がんが、非血液がんであるかまたは固形腫瘍である、本発明1163のキット。
[本発明1167]
本発明1097~1166のいずれかのキットを含む、製造物品。
[本発明1168]
T細胞療法、免疫調節化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、
免疫調節化合物が、サリドマイド類似体;サリドマイド誘導体;セレブロン(CRBN)におよび/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーに結合する化合物;イカロス(IKZF1)の阻害剤;アイオロス(IKZF3)の阻害剤;ならびにイカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される、
薬学的組成物。
[本発明1169]
T細胞療法が、単位用量で製剤化される、本発明1168の薬学的組成物。
[本発明1170]
T細胞療法の単位用量が、両端の値を含め、1×10 5 以上1×10 8 以下もしくは約1×10 5 以上1×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×10 5 以上1×10 7 以下もしくは約5×10 5 以上1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×10 6 以上1×10 7 以下もしくは約1×10 6 以上1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)を含む、本発明1169の薬学的組成物。
[本発明1171]
T細胞療法の単位用量が、1×10 8 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×10 7 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×10 6 以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、本発明1169または本発明1170の薬学的組成物。
[本発明1172]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、ポマリドミド、もしくは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン;3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、ポマリドミド、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1168~1171のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1173]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1168~1172のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1174]
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、本発明1168~1173のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1175]
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、本発明1168~1172いずれかの薬学的組成物。
[本発明1176]
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、本発明1168~1172および1175のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1177]
免疫調節化合物が、単位用量で製剤化される、本発明1168~1173の薬学的組成物。
[本発明1178]
前記組成物中の免疫調節化合物の量が、両端の値を含め、0.1mg以上約100mg以下もしくは約0.1mg以上約100mg以下、0.1mg以上50mg以下もしくは約0.1mg以上50mg以下、0.1mg以上25mg以下もしくは約0.1mg以上25mg以下、0.1mg以上10mg以下もしくは約0.1mg以上10mg以下、0.1mg以上5mg以下もしくは約0.1mg以上5mg以下、0.1mg以上1mg以下もしくは約0.1mg以上1mg以下、1mg以上100mg以下もしくは約1mg以上100mg以下、1mg以上50mg以下もしくは約1mg以上50mg以下、1mg以上25mg以下もしくは約1mg以上25mg以下、1mg以上10mg以下もしくは約1mg以上10mg以下、1mg以上5mg以下もしくは約1mg以上5mg以下、5mg以上100mg以下もしくは約5mg以上100mg以下、5mg以上50mg以下もしくは約5mg以上50mg以下、5mg以上25mg以下もしくは約5mg以上25mg以下、5mg以上10mg以下もしくは約5mg以上10mg以下、10mg以上100mg以下もしくは約10mg以上100mg以下、10mg以上50mg以下もしくは約10mg以上50mg以下、10mg以上25mg以下、25mg以上100mg以下もしくは約25mg以上100mg以下、25mg以上50mg以下もしくは約25mg以上50mg以下、または50mg以上100mg以下もしくは約50mg以上100mg以下である;および/または
前記組成物中の免疫調節化合物の量が、少なくとも0.1mgもしくは少なくとも約0.1mg、少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mg、少なくとも5mgもしくは少なくとも約5mg、少なくとも10mgもしくは少なくとも約10mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mg、または少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgである、本発明1168~1177のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1179]
前記組成物中の免疫調節化合物の量が、1mg超または約1mg超、2.5mg超または約2.5mg超、5mg超または約5mg超、7.5mg超または約7.5mg超、10mg超または約10mg超、15mg超または約15mg超、かつ25mg未満である、本発明1177または本発明1178の薬学的組成物。
[本発明1180]
T細胞療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、本発明1168~1179のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1181]
T細胞療法が、抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、本発明1168~1180のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1182]
組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、本発明1180または本発明1181の薬学的組成物。
[本発明1183]
組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1180~1182のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1184]
組換え抗原受容体が、抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、本発明1180~1183のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1185]
抗原が、疾患、障害、または病態の細胞または組織に関連し、それに特異的であり、かつ/またはその上に発現される、本発明1180~1184のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1186]
疾患、障害、または病態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、本発明1185の薬学的組成物。
[本発明1187]
抗原が、腫瘍抗原である、本発明1180~1185のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1188]
抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質結合受容体5D(GPCR5D)、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、任意で前述のいずれかのヒト抗原;病原体特異的抗原;およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、本発明1180~1187のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1189]
抗原が、CD19、任意でヒトCD19であるかまたはそれを含む、本発明1180~1188のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1190]
抗原が、BCMA、任意でヒトBCMAであるかまたはそれを含む、本発明1180~1189のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1191]
抗原結合ドメインが、抗体または任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む、本発明1180~1190のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1192]
前記断片が、柔軟なリンカーによって接続された抗体可変領域を含む、本発明1191の薬学的組成物。
[本発明1193]
前記断片が、scFvを含む、本発明1191または本発明1192の薬学的組成物。
[本発明1194]
組換え受容体が、任意でヒンジ領域を含む、任意で免疫グロブリンに由来する、スペーサーをさらに含む、本発明1180~1193のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1195]
組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1180~1194のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1196]
細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1195の薬学的組成物。
[本発明1197]
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、本発明1196の薬学的組成物。
[本発明1198]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、本発明1196または本発明1197の薬学的組成物。
[本発明1199]
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含み、膜貫通ドメインが、任意でCD8またはCD28の膜貫通ドメインである、本発明1195~1198のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1200]
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1195~1199のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1201]
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1200の薬学的組成物。
[本発明1202]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1200または本発明1201の薬学的組成物。
[本発明1203]
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1200~1202のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1204]
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、本発明1200~1203のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1205]
組換え受容体が、
抗原結合ドメイン、スペーサー、CD28由来の膜貫通ドメイン、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖を含む細胞内シグナル伝達ドメイン、および4-1BB由来の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ抗原受容体
であるかまたはそれを含む、本発明1200~1204のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1206]
T細胞療法が、
セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される、T細胞;および/または
CD4+T細胞、CD8+T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団の少なくとも50%を含む、複数の細胞
を含む、本発明1168~1205のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1207]
T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、本発明1168~1206のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1208]
CD4+T細胞とCD8+T細胞の比が、1:3~3:1または約1:3~3:1、任意で1:1である、本発明1207の薬学的組成物。
[本発明1209]
T細胞療法が、対象に由来する初代細胞を含む、本発明1168~1208のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1210]
対象がヒトである、本発明1209の薬学的組成物。
[本発明1211]
1mL~100mLもしくは約1mL~100mL、1mL~75mLもしくは約1mL~75mL、1mL~50mLもしくは約1mL~50mL、1mL~25mLもしくは約1mL~25mL、1mL~10mLもしくは約1mL~10mL、1mL~5mLもしくは約1mL~5mL、5mL~100mLもしくは約5mL~100mL、5mL~75mLもしくは約5mL~75mL、5mL~50mLもしくは約5mL~50mL、5mL~25mLもしくは約5mL~25mL、5mL~10mLもしくは約5mL~10mL、10mL~100mLもしくは約10mL~100mL、10mL~75mLもしくは約10mL~75mL、10mL~50mLもしくは約10mL~50mL、10mL~25mLもしくは約10mL~25mL、25mL~100mLもしくは約25mL~100mL、25mL~75mLもしくは約25mL~75mL、25mL~50mLもしくは約25mL~50mL、50mL~100mLもしくは約50mL~100mL、50mL~75mLもしくは約50mL~75mL、または75mL~100mLもしくは約75mL~100mLの容量を含む、本発明1168~1210のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1212]
少なくとも1mLもしくは約少なくとも1mLもしくは約1mL、少なくとも5mLもしくは約少なくとも5mLもしくは約5mL、少なくとも10mLもしくは約少なくとも10mLもしくは約10mL、少なくとも20mLもしくは約少なくとも20mLもしくは約20mL、少なくとも25mLもしくは約少なくとも25mLもしくは約25mL、少なくとも30mLもしくは約少なくとも30mLもしくは約30mL、少なくとも40mLもしくは約少なくとも40mLもしく約40mL、少なくとも50mLもしくは約少なくとも50mLもしくは約50mL、少なくとも60mLもしくは約少なくとも60mLもしくは約60mL、少なくとも70mLもしくは約少なくとも70mLもしくは約70mL、少なくとも80mLもしくは約少なくとも80mLもしくは約80mL、少なくとも90mLもしくは約少なくとも90mLもしくは約90mL、または少なくとも100mLもしくは約少なくとも100mLもしくは約100mLの容量を含む、本発明1168~1211のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1213]
凍結保護物質をさらに含む、本発明1168~1212のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1214]
無菌である、本発明1168~1213のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1215]
本発明1168~1213のいずれかの薬学的組成物を含む、製造物品。
[本発明1216]
疾患または病態を処置するために本発明1168~1215のいずれかの薬学的組成物を対象に投与することを含む、処置の方法。
[本発明1217]
疾患または病態が、がんである、本発明1216の方法。
[本発明1218]
がんが、B細胞悪性腫瘍および/または骨髄腫、リンパ腫、もしくは白血病である、本発明1217の方法。
[本発明1219]
がんが、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または濾胞性リンパ腫(FL)である、本発明1217または本発明1218の方法。
[本発明1220]
がんが、非血液がんであるかまたは固形腫瘍である、本発明1217の方法。
本明細書において、T細胞療法などのT細胞機能または活性を包含する免疫療法と、サリドマイドの構造的もしくは機能的類似体もしくは誘導体および/またはE3-ユビキチンリガーゼの阻害剤などの免疫調節化合物の投与を包含する、併用療法が提供される。いくつかの局面において、提供される方法は、免疫療法または免疫療法剤(例えば、養子細胞療法(例えばT細胞療法)用の細胞(例えばCAR発現T細胞)を含む組成物)の投与に関連する、T細胞の増殖および/または活性を増強または調節する。いくつかの態様において、併用療法は、サリドマイドの構造的もしくは機能的類似体および/またはE3-ユビキチンリガーゼの阻害剤などの免疫調節化合物の投与と、T細胞療法(例えば、養子細胞療法(例えばT細胞療法)用の細胞(例えばCAR発現T細胞)を含む組成物)の投与を包含する。
本明細書において、1)サリドマイドの構造的もしくは機能的類似体もしくは誘導体および/またはE3ユビキチンリガーゼの阻害剤などの免疫調節化合物、例えばレナリドミドと、2)T細胞療法、例えばCAR発現細胞、例えばT細胞の併用療法を対象に投与することを含む、疾患または障害、例えば、がんまたは増殖性疾患を処置するための併用療法のための方法が提供される。いくつかの態様において、T細胞療法は、疾患または障害、例えば、がんまたは増殖性疾患に関連する抗原を特異的に認識および/または標的とするT細胞を含む、養子免疫細胞療法である。また、T細胞療法を含む組成物および/または免疫調節化合物を含む組成物を含有する、組み合わせおよび製造物品、例えば、キット、ならびに、がんを含めた疾患、病態および障害を治療または予防するためのそのような組成物および組み合わせの使用も提供される。
本明細書で提供される方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用のいくつかの態様では、併用療法は、T細胞療法(例えばCAR発現T細胞)などの免疫細胞療法を対象に投与することを含む。そのような療法の実施は、記載されているように、1つまたは複数の免疫調節化合物の投与の前に、投与後に、投与と同時に開始することができる。
いくつかの態様では、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRで操作された細胞を含むT細胞療法などのT細胞療法の細胞の用量は、薬学的組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、疾患、病態、および障害の予防または治療などにおいて、提供される方法に従って使用することができる。
いくつかの態様では、提供される併用療法の方法に従って、ある用量の細胞が対象に投与される。いくつかの態様では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または病態との関係で決定される。提供される説明を考慮して特定の疾患についての用量のサイズまたはタイミングを経験的に決定してもよい。
提供される併用療法の方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用は、T細胞療法の投与、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞の投与前に、その投与に続いて、その投与の期間中に、その投与と同時もしくはほぼ同時に、その投与と連続しておよび/またはその投与の合間に投与され得る、サリドマイドの構造的もしくは機能的類似体もしくは誘導体および/またはE3ユビキチンリガーゼの阻害剤などの免疫調節化合物、例えばレナリドミドの投与を包含する。
[式中、XおよびYの一方は、-C(O)-であり、XおよびYの他方は、-C(O)-または-CH2-であり、そして、R5は、水素または低級アルキルである]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、Xは、-C(O)-であり、Yは、-CH2-である。いくつかの態様において、XおよびYは共に、-C(O)-である。いくつかの態様において、R5は、水素である。他の態様において、R5は、メチルである。
[式中、
XおよびYの一方は、-C(O)-であり、XおよびYの他方は、-C(O)-または-CH2-であり;
(1)R1、R2、R3およびR4は、各々独立して、ハロ、1~4個の炭素原子のアルキル、または1~4個の炭素原子のアルコキシであるか、または
(2)R1、R3、R4およびR5の1つは、-NHRaであり、R1、R2、R3およびR4の残りは、水素であり、ここで、Raは、水素または1~8個の炭素原子のアルキルであり;
R5は、水素または1~8個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロであり;
但し、R5は、XおよびYが-C(O)-であり、そして、(i)R1、R2、R3およびR4の各々がフルオロであるか;または(ii)R1、R2、R3およびR4の1つがアミノである場合、水素以外である]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
を有する、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンとしても知られているアバドミドであるか、またはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物;またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体(本明細書で以降、化合物1)である。
、またはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物;またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの態様において、免疫調節化合物は、
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である。他の態様において、免疫調節化合物は、
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である。ある特定の態様において、免疫調節化合物は、
の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体を含む。
、またはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物;またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの態様において、免疫調節化合物は、
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である。他の態様において、免疫調節化合物は、
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である。ある特定の態様において、免疫調節化合物は、
の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体を含む。
本明細書で提供される併用療法の方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用のいくつかの態様では、併用療法は、1つまたは複数の組成物、例えば免疫調節化合物、例えばレナリドミドを含む薬学的組成物で投与することができる。
いくつかの態様において、提供される併用療法の方法は、治療有効量の免疫調節薬(免疫調節化合物)、例えばレナリドミドと、細胞療法、例えばT細胞療法(例えばCAR発現T細胞)を対象に投与することを包含する。
いくつかの局面において、提供される方法は、1つまたは複数のリンパ球枯渇療法を、例えば、T細胞療法の投与の開始前または開始と同時などにおいて投与することをさらに含むことができる。いくつかの態様において、リンパ球枯渇療法は、ホスファミド(例えば、シクロホスファミドなど)を投与することを含む。いくつかの態様において、リンパ球枯渇療法は、フルダラビンを投与することを含むことができる。
いくつかの態様では、提供される併用療法の方法に従って使用するためのT細胞療法は、疾患または病態に関連する分子を認識し、および/またはそれに特異的に結合して、そのような分子への結合時にそのような分子に対する免疫応答などの応答をもたらすように設計された組換え受容体を発現する操作された細胞を投与することを含む。受容体は、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含み得る。
細胞は一般に、機能的非TCR抗原受容体を含む抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)、および他の抗原結合受容体、例えばトランスジェニックT細胞受容体(TCR)などの組換え受容体を発現する。受容体の中には他のキメラ受容体もある。
いくつかの態様において、提供される態様において用いられる操作された細胞、例えばT細胞は、特定の抗原(またはマーカーもしくはリガンド)、例えば、特定の細胞タイプの表面上に発現される抗原に対して特異性を有するCARを発現する。いくつかの態様において、抗原は、ポリペプチドである。いくつかの態様において、それは、炭水化物または他の分子である。いくつかの態様において、抗原は、正常なまたは非標的細胞または組織と比較して、疾患または病態の細胞、例えば、腫瘍または病原性細胞上に選択的に発現されるかまたは過剰発現される。他の態様において、抗原は、正常細胞上に発現され、かつ/または、操作された細胞上に発現される。
に示される配列を有するかまたはそれからなるリンカーを含む。
いくつかの態様において、組換え受容体は、キメラ自己抗体受容体(CAAR)である。いくつかの態様において、CAARは、自己抗体に結合する、例えば特異的に結合するか、または自己抗体を認識する。いくつかの態様において、CAARを発現する細胞、例えば、CAARを発現するように操作されたT細胞を使用して、自己抗体を発現する細胞に結合してそれを殺傷することができるが、正常な抗体を発現する細胞にはそうしない。いくつかの態様において、CAAR発現細胞を使用して、自己免疫疾患などの自己抗原の発現を伴う自己免疫疾患を処置することができる。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、最終的に自己抗体を産生して自己抗体をその細胞表面上に提示するB細胞を標的とすることができ、これらのB細胞を治療的介入のための疾患特異的標的としてマークすることができる。いくつかの態様において、CAAR発現細胞を使用して、疾患を引き起こすB細胞を、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を使用して標的化することによって、自己免疫疾患において病原性B細胞を効率的に標的化および殺傷することができる。いくつかの態様において、組換え受容体は、米国特許出願公報第US2017/0051035号に記載のいずれかのようなCAARである。
いくつかの態様では、腫瘍の抗原、ウイルスまたは自己免疫タンパク質などの標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合部分を発現する、T細胞などの操作された細胞が提供される。いくつかの局面では、TCRは、組み換えTCRであるか、またはそれを含む。
いくつかの態様では、細胞および方法は、それぞれが同じかまたは異なる抗原を認識し、典型的にはそれぞれが異なる細胞内シグナル伝達成分を含む、細胞上の2つまたはそれ以上の遺伝子操作された受容体の発現などのマルチターゲティング戦略を含む。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば国際公開公報第2014055668A1号(例えば、オフターゲット細胞、例えば正常細胞上では個別に存在するが、治療される疾患または病態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原を標的とする、活性化CARと共刺激CARとの組み合わせを記載する)、ならびにFedorov et al.,Sci.Transl.Medicine,5(215)(2013)(活性化CARが正常細胞または非罹患細胞、および治療される疾患または病態の細胞の両方で発現される1つの抗原に結合し、阻害性CARが正常細胞または治療されることが望ましくない細胞でのみ発現される別の抗原に結合するものなどの、活性化CARと阻害性CARを発現する細胞を記載する)に記載されている。
受容体を発現し、提供される方法によって投与される細胞の中には、操作された細胞がある。遺伝子操作は通常、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換などによる、細胞を含む組成物への組換えまたは操作された成分をコードする核酸の導入を含む。
いくつかの態様において、細胞、例えば、T細胞は、組換え受容体を発現するように遺伝子操作される。いくつかの態様において、操作することは、組換え受容体をコードする核酸分子を導入することによって行われる。また、組換え受容体をコードする核酸分子、ならびに、そのような核酸および/または核酸分子を含有するベクターまたは構築物も提供される。
本明細書において提供される方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用のいくつかの態様において、提供される併用療法は、下記において記載されるような1つまたは複数の処置転帰(例えば、治療または処置に伴うパラメーターのいずれか1つまたは複数に関連する特徴など)を提供する。いくつかの態様において、該方法は、T細胞、例えば、T細胞に基づく療法に投与されるT細胞の曝露、持続性および増殖の評価を含む。いくつかの態様において、本明細書において提供される方法における、細胞の曝露、もしくは延長された増大および/もしくは持続性、ならびに/または、細胞、例えば、免疫療法、例えばT細胞療法に投与される細胞の細胞表現型もしくは機能的活性の変化は、T細胞の特性をインビトロまたはエクスビボで評価することによって測定することができる。いくつかの態様において、そのようなアッセイを使用して、本明細書に提供される併用療法を投与する前または後に、T細胞、例えばT細胞療法の機能を判定または確認することができる。
いくつかの態様において、スクリーニング工程ならびに/あるいは処置転帰の評価および/または処置転帰のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、治療または処置転帰に関連するパラメーターには、T細胞、例えばT細胞に基づく治療のために投与されるT細胞の曝露、持続性、および増殖があるかあるいは含まれる。いくつかの態様において、本明細書において提供される方法における細胞、例えば免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の、増大した曝露、または長期にわたる拡大増殖および/もしくは持続性、ならびに/あるいはそれらの細胞の細胞表現型または機能的活性における変化を、T細胞の特徴をインビトロまたはエクスビボで評価することによって測定することができる。いくつかの態様において、そのようなアッセイは、本明細書において提供される併用療法の1つまたは複数の工程を投与する前または投与した後において、免疫療法、例えばT細胞療法のために使用されるT細胞の機能を判定または確認するために使用することができる。
いくつかの態様では、スクリーニング工程および/または治療転帰の評価および/または治療転帰のモニタリングのために評価することができるパラメーターを含む、療法または治療転帰に関連するパラメーターは、T細胞の活性、表現型、増殖または機能の1つまたは複数を含む。いくつかの態様では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されるT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価するための当技術分野で公知のアッセイのいずれかを使用することができる。細胞ならびに/または免疫調節化合物、例えばレナリドミドの投与の前および/または後に、いくつかの態様では、操作された細胞集団の生物学的活性が、例えば多くの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメーターには、インビボで、例えばイメージングによって、またはエクスビボで、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによって、操作されたもしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の抗原への特異的結合が含まれる。特定の態様では、操作された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えばKochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7):689-702(2009)、およびHerman et al., J. Immunological Methods,285(1):25-40(2004)に記載されている細胞毒性アッセイなどの、当技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。特定の態様では、細胞の生物学的活性は、CD107a、IFNγ、IL-2、GM-CSFおよびTNFαなどの1つもしくは複数のサイトカインの発現および/もしくは分泌を検定することによって、ならびに/または細胞溶解活性を評価することによって測定される。
いくつかの態様において、スクリーニング工程ならびに/あるいは処置転帰の評価および/または処置転帰のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、治療または処置転帰に関連するパラメーターには、腫瘍負荷または疾患負荷が含まれる。免疫療法(例えば、T細胞療法(例えば、CAR発現T細胞))および/または免疫調節化合物、例えばレナリドミドの投与は、対象における疾患または病態の拡大または負荷を軽減させるかまたは防止することができる。例えば、疾患または病態が腫瘍である場合、方法は一般には、腫瘍の大きさ、嵩、転移、骨髄における芽球の割合、または分子的に検出可能ながんを減少させるか、かつ/あるいは予後もしくは生存または腫瘍量に関連する他の症状を改善する。
免疫調節薬物(免疫調節化合物)、例えばレナリドミドと、免疫療法のための構成成分(例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント)またはT細胞療法(例えば、操作された細胞)ならびに/あるいはその組成物とを含有する製造品もまた提供される。製造品は、容器と、容器表面の、または容器に付随するラベルまたは添付文書とを含む場合がある。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は様々な材料(例えば、ガラスまたはプラスチックなど)から形成されてもよい。容器はいくつかの態様において、単独での組成物、あるいは前記病態の治療、予防、および/または診断のために効果的な別々の組成物と組み合わされる組成物を保持する。いくつかの態様において、容器は無菌アクセスポートを有する。例示的な容器には、注射用ニードルによって突き刺すことができる栓を有するものを含めて、静脈内溶液バッグ、バイアル、あるいは、経口投与剤のためのボトルまたはバイアルが含まれる。ラベルまたは添付文書は、組成物を、疾患または病態を治療するために使用することを示す場合がある。
別途定義される場合を除き、本明細書において使用するすべての専門用語、表記法、ならびに他の技術用語および科学用語または用語法は、請求項に記載された主題が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合には、一般に理解されている意味を有する用語が、明快さのために、かつ/または即座の参照のために本明細書において定義されており、そして、そのような定義が本明細書に含まれることは、当技術分野において一般に理解されていることを超える実質的な違いを表すように必ずしも解釈されなければならないことはない。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族性:Trp、Tyr、Phe。
中でも、提供される態様は、以下である:
1.
(a)疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与すること;および
(b)対象に免疫調節化合物を投与すること
を含む、処置の方法。
2.
疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与することを含む処置の方法であって、T細胞療法の投与の開始時に、対象に免疫調節化合物が投与されており、かつ/または、対象が免疫調節化合物による処置を受けており、かつ/または、対象の血液もしくは生検試料が、操作されたT細胞療法の検出可能なレベルのT細胞を含有している、方法。
3.
疾患または病態を有する対象に免疫調節化合物を投与することを含む処置の方法であって、免疫調節化合物の投与の開始時に、対象に疾患もしくは病態の処置のためのT細胞療法が過去に投与されており、かつ/または、対象の血液もしくは生検試料が、操作されたT細胞療法の検出可能なレベルのT細胞を含有している、方法。
4.
疾患または病態の1つまたは複数の症状または転帰を防止、低減または改善する、態様1~4および28~34のいずれか1つの方法。
5.
(a)投与される免疫調節化合物の量が、単剤としておよび/またはT細胞療法の投与の非存在下で、疾患もしくは病態またはその症状もしくは転帰を改善、低減または防止するのに不十分である;ならびに/または
(b)投与される免疫調節化合物の量が、単剤としておよび/またはT細胞療法の投与の非存在下で、対象における疾患もしくは病態またはその症状もしくは転帰を改善、低減または防止するのに不十分である;ならびに/または
(c)前記方法が、疾患または病態の症状または転帰または負荷を、
(i)免疫調節剤単独の投与によって達成される、任意で平均して疾患または病態を有する対象の集団における低減または改善の程度と、
(ii)T細胞療法単独の投与による、任意で平均して疾患または病態を有する対象の集団における低減または改善の程度
の組み合わせを超える程度まで、低減または改善する;ならびに/または
(d)前記方法において投与される、または1つまたは複数の用量で投与される免疫調節化合物の量が、該化合物の維持レベル用量であるか、または処置のための該化合物の投与後に奏効、任意で完全奏効を示した対象に投与された該化合物の用量に相当する、
態様1~4および28~34のいずれか一つの方法。
6.
疾患または病態が、免疫調節化合物に不応性もしくは抵抗性であり、かつ/または、免疫調節化合物による処置後にそれに不応性もしくは抵抗性になっている;ならびに/または
対象または疾患または病態が、免疫調節化合物による処置に対する抵抗性を疾患または病態に付与する変異または因子を有すると判定されている、
態様1~5および28~34のいずれか一つの方法。
7.
免疫調節化合物が、免疫調節薬(IMiD)、サリドマイド類似体、サリドマイド誘導体、セレブロン(CRBN)および/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体の1つまたは複数のメンバーと相互作用しかつ/またはそれに結合する化合物、イカロス(IKZF1)の阻害剤、アイオロス(IKZF3)の阻害剤、イカロス(IKZF1)および/またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および/または分解を増強または促進する化合物からなる群より選択される、態様1~6および28~34のいずれか1つの方法。
8.
免疫調節化合物の投与が、
(i)免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超の少なくとも1サイクルであって、サイクルが、任意で毎日または少なくとも毎日の最大21日間連続の該化合物の投与を含み、および/または、サイクル中の該化合物の最後の投与がサイクル中の該化合物の最初の投与の21日後またはそれ未満である、サイクル;ならびに/または
(ii)少なくとも2サイクルの各々が、連続する複数日にわたる該化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含み、休息期間が連続14日間を超える、少なくとも2サイクル;ならびに/または
(iii)任意で毎日または少なくとも毎日の連続14日間以下の投与
を含む、態様1~7および28~34のいずれか一つの方法。
9.
免疫調節化合物の投与の開始または少なくとも1サイクルでの該化合物の投与の開始と、T細胞療法の投与の開始とが、同日または連日に、任意で並行して行われる;ならびに/または
免疫調節化合物の少なくとも1用量が、T細胞療法のある用量の投与と同日またはその1日もしくは2日以内、その前またはそれに続いて投与される、
態様1~8および28~34のいずれか一つの方法。
10.
免疫調節化合物の投与の開始、または少なくとも1サイクルでの該化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始前である、態様1および4~8および28~34のいずれか一つの方法。
11.
疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与することを含む処置の方法であって、
T細胞療法の開始前に免疫調節化合物が対象に投与されており、
サイクルが、
(i)最大21日間連続の投与を含み、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む;および/または
(ii)連続する複数日にわたる投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含み、休息期間が連続14日間を超える;および/または
(iii)連続14日間以下の投与を含む、
方法。
12.
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の開始前の14日以内である、態様1、2、および4~11および28~34のいずれか一つの方法。
13.
免疫調節化合物の投与が、T細胞療法の投与前、
(i)該療法をもたらすために処理されるべきおよび/または操作されるべきT細胞を含む試料を対象から収集した時点またはその前後1週間以内であって、任意で試料がアフェレーシス試料である、前記時点;ならびに/または
(ii)T細胞療法の投与の開始前の14日以内
から開始される、態様1、2、および4~12および28~34のいずれか一つの方法。
14.
T細胞療法が、組換え受容体を発現するように操作された細胞を含む、態様1~13および28~34のいずれか一つの方法。
15.
操作することが、任意で、
(1)白血球アフェレーシスまたはアフェレーシスによって生物学的試料から細胞を単離する工程;
(2)免疫親和性に基づく方法によって細胞を選択または濃縮する工程;
(3)組換え核酸、任意でウイルスベクターを細胞に導入する工程;
(4)任意で操作された細胞を1つまたは複数の刺激条件の存在下でインキュベートする工程;
(5)細胞を凍結保護物質の存在下で製剤化する工程;および/または
(6)任意で薬学的に許容される賦形剤の存在下で、対象への投与のために、細胞を製剤化する工程
の中から選択される、エクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程を含む、態様14の方法。
16.
製造するプロセスを実施することをさらに含み、かつ/または組換え受容体を発現するようにT細胞を操作し、それによってT細胞療法を作製することをさらに含む、態様14または15の方法
17.
エクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程の間に、細胞と免疫調節化合物とを接触させることをさらに含む、態様16の方法。
18.
T細胞療法が、エクスビボで免疫調節化合物の存在下で細胞をインキュベートすることを含む製造プロセスによって生産される操作されたT細胞を含む、態様1~16および28~34のいずれか一つの方法。
19.
1つまたは複数の刺激条件の存在下で細胞をインキュベートすることが、免疫調節化合物の存在下で行われる、態様17または態様18記載の方法。
20.
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与の開始前の10日、7日、4日、3日または2日以内である、態様1、2、および4~19および28~34のいずれか一つの方法。
21.
少なくとも1サイクルでの免疫化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始後である、態様1の方法。
22.
疾患または病態を有しておりかつT細胞療法が投与されている対象に免疫調節化合物を投与することを含む処置の方法であって、
免疫調節化合物が、
(i)免疫調節化合物の最大21日間連続の投与を含むサイクルであって、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む、サイクル;および/または
(ii)連続する複数日にわたる免疫調節化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルであって、休息期間が連続14日間を超える、サイクル;および/または
(iii)免疫調節化合物の連続14日間以下の投与を含むサイクル
で投与される、方法。
23.
T細胞療法が、
任意でT細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞であるおよび/または任意でCAR+T細胞である、該療法の細胞の集団の血液中のピーク数が、
(a)平均して、免疫調節化合物の投与の非存在下にてT細胞療法で処置された複数の対象において、または
(b)T細胞療法の投与後の対象において、
1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である、T細胞療法
である、態様1~22のいずれか一つの方法。
24.
T細胞療法が、組換え受容体、任意でCARを発現する細胞を含む、態様1~23のいずれか一つの方法。
25.
組換え受容体が、B細胞成熟抗原(BCMA)に特異的な抗原結合ドメインを含む、態様24の方法。
26.
少なくとも1サイクルでの免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始後に行われる、態様1の方法。
27.
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後、またはその最終用量の後に行われ、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後、またはその最終用量の後に行われる、態様1ならびに態様3~26および28~34のいずれか1つの方法。
28.
(a)疾患または病態を有する対象にT細胞療法を投与すること;および
(b)対象に免疫調節化合物を投与すること
を含む処置の方法であって、
免疫調節化合物の投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した、
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内である、方法。
29.
免疫調節化合物の投与の開始前に疾患または病態を処置するためのT細胞療法が投与されている対象に、免疫調節化合物を投与することを含む処置の方法であって、
免疫調節化合物の投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した、
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内である、方法。
30.
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法の投与開始の14日よりもしくは約14日より、15日よりもしくは約15日より、16日よりもしくは約16日より、17日よりもしくは約17日より、18日よりもしくは約18日より、19日よりもしくは約19日より、20日よりもしくは約20日より、21日よりもしくは約21日より、24日よりもしくは約24日より、または28日よりもしくは約28日より後である時点で行われる、態様26~29のいずれか一つの方法。
31.
免疫調節化合物の投与の開始前、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能である;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能であるかまたは低減される、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減される;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超またはより多く減少する;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満である;
(v)T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発している;および/または
(iv)T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示している
対象を選択することを含む、態様26~30のいずれか一つの方法。
32.
免疫調節化合物の投与の開始前に疾患または病態を処置するためのT細胞療法が投与されている対象に、免疫調節化合物の治療有効量を投与することを含む処置の方法であって、
対象が、疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
対象である、方法。
33.
(a)疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
対象を選択すること;ならびに
(b)免疫調節化合物の治療有効量を対象に投与すること
を含む、処置の方法。
34.
免疫調節化合物が、毎日、任意で1日1回投与される、態様33の方法。
35.
免疫調節化合物が、連続7日間超もしくは連続約7日間超、連続14日間超もしくは連続約14日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、または連続28日間超もしくは連続約28日間超投与される、態様1~34のいずれか一つの方法。
36.
免疫調節化合物が、連続する複数日にわたる毎日の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルで投与される、態様1~35のいずれか一つの方法。
37.
免疫調節化合物が投与されない休息期間が、連続7日間超、連続14日間超、21日超または28日超である、態様36の方法。
38.
免疫調節化合物の投与のサイクルが、少なくとも1回繰り返される、態様1~15、11~16、25および26のいずれか一つの方法。
39.
免疫調節化合物が、少なくとも2サイクル、少なくとも3サイクル、少なくとも4サイクル、少なくとも5サイクル、少なくとも6サイクル、少なくとも7サイクル、少なくとも8サイクル、少なくとも9サイクル、少なくとも10サイクル、少なくとも11サイクル、または少なくとも12サイクル投与される、態様1~39のいずれか一つの方法。
40.
免疫調節化合物の投与が、少なくともT細胞の投与開始後から、
対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、免疫調節化合物の投与直前の先行する時点の対象における場合と比較してまたはT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して、増加するまで;
血液中の検出可能なT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、T細胞の投与開始後の対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(より大きいまたはより小さい)以内であるまで;
対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;および/または
対象が、T細胞療法の投与直前の時点または免疫調節化合物の投与直前の時点の腫瘍量と比較して腫瘍量の低減を示すまで;および/または
対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続される、態様1~39のいずれか一つの方法。
41.
免疫調節化合物が、セレブロン(CRBN)および/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体に結合する;ならびに/または、イカロス(IKZF1)またはアイオロス(IKZF3)転写因子の阻害剤である;ならびに/または、イカロス(IKZF1)またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化または分解を増強する、態様1~40のいずれかの方法。
42.
免疫調節化合物が、サリドマイドであるかまたはサリドマイドの誘導体もしくは類似体である、態様1~41のいずれかの方法。
43.
免疫調節化合物が、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミド、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミドの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である、態様1~42のいずれかの方法。
44.
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体もしくは鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、態様1~43のいずれか一つの方法。
45.
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、態様1~44のいずれか一つの方法。
46.
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体もしくは鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、態様1~43のいずれか一つの方法。
47.
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、態様1~43および46のいずれか一つの方法。
48.
免疫調節化合物が、経口で、皮下に、または静脈内に投与される、態様1~47のいずれか一つの方法。
49.
免疫調節化合物が、経口で投与される、態様46の方法。
50.
免疫調節化合物が、カプセル剤または錠剤で投与される、態様1~48のいずれか一つの方法。
51.
免疫調節化合物が、両端の値を含め0.1mg以上約100mg以下もしくは約0.1mg以上約100mg以下、0.1mg以上50mg以下もしくは約0.1mg以上50mg以下、0.1mg以上25mg以下もしくは約0.1mg以上25mg以下、0.1mg以上10mg以下もしくは約0.1mg以上10mg以下、0.1mg以上5mg以下もしくは約0.1mg以上5mg以下、0.1mg以上1mg以下もしくは約0.1mg以上1mg以下、1mg以上100mg以下もしくは約1mg以上100mg以下、1mg以上50mg以下もしくは約1mg以上50mg以下、1mg以上25mg以下もしくは約1mg以上25mg以下、1mg以上10mg以下もしくは約1mg以上10mg以下、1mg以上5mg以下もしくは約1mg以上5mg以下、5mg以上100mg以下もしくは約5mg以上100mg以下、5mg以上50mg以下もしくは約5mg以上50mg以下、5mg以上25mg以下もしくは約5mg以上25mg以下、5mg以上10mg以下もしくは約5mg以上10mg以下、10mg以上100mg以下もしくは約10mg以上100mg以下、10mg以上50mg以下もしくは約10mg以上50mg以下、10mg以上25mg以下、25mg以上100mg以下もしくは約25mg以上100mg以下、25mg以上50mg以下もしくは約25mg以上50mg以下、または50mg以上100mg以下もしくは約50mg以上100mg以下の量で投与される、態様1~50のいずれか一つの方法。
52.
免疫調節化合物が、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、または1日6回投与される、態様1~51のいずれか一つの方法。
53.
免疫調節化合物が、少なくとも0.1mg/日もしくは少なくとも約0.1mg/日、少なくとも0.5mg/日もしくは少なくとも約0.5mg/日、少なくとも1.0mg/日もしくは少なくとも約1.0mg/日、少なくとも2.5mg/日もしくは少なくとも約2.5mg/日、少なくとも5mg/日もしくは少なくとも約5mg/日、少なくとも10mg/日もしくは少なくとも約10mg/日、少なくとも25mg/日もしくは少なくとも約25mg/日、少なくとも50mg/日もしくは少なくとも約50mg/日、または少なくとも100mg/日もしくは少なくとも約100mg/日の総1日投与量で投与される、態様1~52のいずれか一つの方法。
54.
免疫調節化合物が、1mg超または約1mg超、2.5mg超または約2.5mg超、5mg超または約5mg超、7.5mg超または約7.5mg超、10mg超または約10mg超、15mg超または約15mg超、かつ25mg未満の量で投与される;または
免疫調節化合物が、1mg/日超または約1mg/日超、2.5mg/日超または約2.5mg/日超、5mg/日超または約5mg/日超、7.5mg/日超または約7.5mg/日超、10mg/日超または約10mg/日超、15mg/日超または約15mg/日超、かつ25mg/日未満の量で投与される、
態様1~53のいずれか一つの方法。
55.
免疫調節化合物の治療有効量の投与が、免疫調節化合物の非存在下でのT細胞療法の投与後の増大と比較して、T細胞療法に関連するT細胞の増大の増加を刺激する、態様1~54のいずれか一つの方法。
56.
免疫調節化合物の治療有効量の投与が、免疫調節化合物の非存在下でのT細胞の投与後の細胞溶解活性と比較して、T細胞療法に関連するT細胞のT細胞媒介性細胞溶解活性の増加を刺激する、態様1~55のいずれか一つの方法。
57.
免疫調節化合物の治療有効量の投与が、免疫調節化合物の非存在下でのT細胞の投与後のサイトカイン産生と比較して、T細胞療法に関連するT細胞のサイトカイン産生の増加を刺激する、態様1~56のいずれか一つの方法。
58.
増加が、1.5倍超もしくは約1.5倍超、2.0倍超もしくは約2.0倍超、3.0倍超もしくは約3.0倍超、4.0倍超もしくは約4.0倍超、5.0倍超もしくは約5.0倍超、10.0倍超もしくは約10.0倍超、またはそれより大きい、態様55~57のいずれか一つの方法。
59.
T細胞療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、態様1~58のいずれか一つの方法。
60.
T細胞療法が、抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、態様1~59のいずれか一つの方法。
61.
T細胞療法が、
機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む組換え受容体を発現する、細胞
を含む、態様1~60のいずれか一つの方法。
62.
組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、態様61の方法。
63.
T細胞療法が、
抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、組換え抗原受容体
を含む、態様1~62のいずれか一つの方法。
64.
抗原が、疾患、障害、または病態の細胞または組織に関連し、それに特異的であり、かつ/またはその上に発現される、態様62または態様63のいずれか一つの方法。
65.
疾患、障害、または病態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、態様64の方法。
66.
抗原が、腫瘍抗原である、態様62~65のいずれか一つの方法。
67.
抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質結合受容体5D(GPCR5D)、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、任意で前述のいずれかのヒト抗原;病原体特異的抗原;およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、態様62~66のいずれか一つの方法。
68.
抗原が、CD19、任意でヒトCD19であるかまたはそれを含む、態様62~67のいずれか一つの方法。
69.
抗原が、多発性骨髄腫関連抗原、任意でBCMA、任意でヒトBCMAであるかまたはそれを含む、態様62~68のいずれか一つの方法。
70.
抗原結合ドメインが、抗体、または任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む、態様62~69のいずれか一つの方法。
71.
断片が、柔軟なリンカーによって接続された抗体可変領域を含む、態様70の方法。
72.
断片が、scFvを含む、態様70または態様71の方法。
73.
T細胞療法が、
任意でヒンジ領域を含む、任意で免疫グロブリンに由来する、スペーサーをさらに含む、組換え受容体
を含む、態様62~72のいずれか一つの方法。
74.
組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、態様62~73のいずれか一つの方法。
75.
細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様74の方法。
76.
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、態様75の方法。
77.
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、態様75または態様76の方法。
78.
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインであって、任意でCD8またはCD28の膜貫通ドメインである膜貫通ドメインをさらに含む、態様75~77のいずれかの方法。
79.
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様75~78のいずれかの方法。
80.
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様79の方法。
81.
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様79または態様80の方法。
82.
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様79~81のいずれかの方法。
83.
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、態様79~82のいずれかの方法。
84.
T細胞療法が、
セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される、T細胞;および/または
CD4+T細胞、CD8+T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団の少なくとも50%を含む、複数の細胞
を含む、態様1~83のいずれか一つの方法。
85.
T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、態様1~84のいずれか一つの方法。
86.
T細胞療法が、対象に由来する初代細胞を含む、態様1~85のいずれか一つの方法。
87.
T細胞療法が、対象に対して自家である細胞を含む、態様1~86のいずれか一つの方法。
88.
T細胞療法が、対象に対して同種であるT細胞を含む、態様1~87のいずれか一つの方法。
89.
対象がヒトである、態様1~88のいずれか一つの方法。
90.
T細胞療法が、両端の値を含め、1×105以上1×108以下もしくは約1×105以上1×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×105以上1×107以下もしくは約5×105以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×106以上1×107以下もしくは約1×106以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、態様1~89のいずれか一つの方法。
91.
T細胞療法が、1×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×106以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×106以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、態様1~90のいずれか一つの方法。
92.
T細胞療法において投与される細胞の量が、T細胞療法が免疫調節化合物の投与なしに投与される別の方法における量よりも少なく、任意で、該他の方法が、該方法から生じたものと比較して、疾患もしくは病態またはその症状または負荷の改善または低減または防止を、類似のまたはより低い程度もたらす、態様1~91のいずれか一つの方法。
93.
投与される細胞の量が、他の方法で投与された量より1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、または10倍少ない、態様92記載の方法。
94.
T細胞療法が、細胞を含む単一の薬学的組成物として投与される、態様1~93のいずれか一つの方法。
95.
T細胞療法が、分割用量である用量の細胞を含み、ここでの用量の細胞が、該用量の細胞をまとめて含む複数の組成物で、3日以下の期間にわたって投与される、態様1~94のいずれか一つの方法。
96.
T細胞療法の投与前にリンパ球枯渇化学療法を投与することをさらに含む、態様1~95のいずれか一つの方法。
97.
疾患または病態が、がんである、態様1~96のいずれか一つの方法。
98.
がんが、B細胞悪性腫瘍および/または骨髄腫、リンパ腫、もしくは白血病である、態様1~97のいずれか一つの方法。
99.
がんが、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、態様97または態様98の方法。
100.
がんが、非血液がんであるかまたは固形腫瘍である、態様97の方法。
101.
T細胞療法が、T細胞療法が免疫調節化合物の非存在下で対象に投与される方法と比較して、増加したまたは延長された増大および/または持続性を対象において示す、態様1~100のいずれか一つの方法。
102.
任意で同じ用量または投薬計画で、T細胞療法が免疫調節化合物の非存在下で対象に投与されるおよび/または免疫調節化合物がT細胞療法の非存在下で投与される同等の方法で観察されるであろう低減と比較して、より大きい程度までおよび/またはより長い期間にわたって腫瘍量を低減させる、態様1~101のいずれか一つの方法。
103.
(a)T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)該組成物を、疾患または病態を有する対象に、免疫調節化合物を含む組成物の投与と組み合わせて投与するための、指示書
を含むキットであって、
指示書が、免疫調節化合物を1つまたは複数の単位用量で、
(i)免疫調節化合物の最大21日間連続の投与を含むサイクルであって、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む、サイクル;および/または
(ii)連続する複数日にわたる免疫調節化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルであって、休息期間が連続14日間を超える、サイクル;および/または
(iii)免疫調節化合物の連続14日間以下の投与を含むサイクル
を含む投与サイクルに従って投与することを明記している、キット。
104.
(a)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)免疫調節化合物を、疾患または病態を有する対象に、T細胞療法を含む薬学的組成物の単位用量の投与と組み合わせて投与するための、指示書
を含むキットであって、
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を、
(i)免疫調節化合物の最大21日間連続の投与を含むサイクルであって、免疫調節化合物の投与の開始から始まる30日超を含む、サイクル;および/または
(ii)連続する複数日にわたる免疫調節化合物の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルであって、休息期間が連続14日間を超える、サイクル;および/または
(iii)免疫調節化合物の連続14日間以下の投与を含むサイクル
を含む投与サイクルに従って投与することを明記している、キット。
105.
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与の開始と同日に、任意で並行して開始することを明記している、態様103または態様104のキット。
106.
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与の開始前に開始することを明記している、態様103または態様104のキット。
107.
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、
(1)操作されるべきT細胞を含む試料を対象から収集した時点またはその前の1週間以内であって、任意で試料がアフェレーシス試料である、前記時点;および/または
(2)操作されたT細胞療法をもたらすためのエクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程の時点;および/または
(3)T細胞療法を投与する前の14日以内
に開始することを明記している、態様106のキット。
108.
エクスビボ製造プロセスの1つまたは複数の工程が、
(1)白血球アフェレーシスまたはアフェレーシスによって生物学的試料から細胞を単離する工程;
(2)免疫親和性に基づく方法によって細胞を選択または濃縮する工程;
(3)組換え核酸、任意でウイルスベクターを細胞に導入する工程;
(4)任意で操作された細胞を1つまたは複数の刺激条件の存在下でインキュベートする工程;
(5)細胞を凍結保護物質の存在下で製剤化する工程;および/または
(6)対象への投与のために、任意で薬学的に許容される賦形剤の存在下で、細胞を製剤化する工程
から選択される、態様107のキット。
109.
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与の開始前の10日、7日、4日、3日または2日以内に開始することを明記している、態様103~106のいずれか一つのキット。
110.
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与開始後に開始することを明記している、態様103または態様104のキット。
111.
指示書が、
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、もしくは少なくとも4週間後、および/またはT細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に開始すること
を明記している、態様110のキット。
112.
(a)T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)該組成物を、疾患または病態を有する対象に、免疫調節化合物の投与と組み合わせて投与するための、指示書
を含むキットであって、
指示書が、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量での投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超、またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内
であることを明示している、キット。
113.
(a)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)免疫調節化合物を、疾患または病態を有する対象に、T細胞療法を含む薬学的組成物の単位用量の投与と組み合わせて投与するための指示書であって、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与の開始が、
(1)T細胞療法の投与開始の少なくとも2日後、少なくとも1週間後、少なくとも2週間後、少なくとも3週間後もしくは少なくとも4週間後の時点であり、かつ/または、T細胞療法の投与開始の2~28日後もしくは7~21日後に行われる;ならびに/または
(2)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超、またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその後1~3日以内
であることを明記している、指示書
を含むキット。
114.
指示書が、
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の投与を、T細胞療法の投与開始の14日よりもしくは約14日より、15日よりもしくは約15日より、16日よりもしくは約16日より、17日よりもしくは約17日より、18日よりもしくは約18日より、19日よりもしくは約19日より、20日よりもしくは約20日より、21日よりもしくは約21日より、24日よりもしくは約24日より、または28日よりもしくは約28日より後である時点に開始すること
を明記している、態様112または態様113のキット。
115.
指示書が、T細胞療法が投与された後に、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を投与するための対象を選択することを明記しており、ここで、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能である;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となるかまたは低減され、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減される;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超、またはより多く減少する;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満となる;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発する;および/または
(iv)対象が、T細胞の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示す、
態様112~114のいずれか一つのキット。
116.
(a)T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)該組成物を、疾患または病態を有する対象に、免疫調節化合物の投与と組み合わせて投与するための指示書
を含むキットであって、
疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
場合に、免疫調節化合物を対象に1つまたは複数の単位用量で投与すること
を、指示書が明記している、キット。
117.
(a)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を含む薬学的組成物;および
(b)免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を、疾患または病態を有する対象に、T細胞療法の単位用量を含む薬学的組成物の投与と組み合わせて投与するための指示書であって、疾患または病態を処置するためのT細胞療法の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に、任意で14日目または約14日目に、
(i)対象におけるT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法のCD3+もしくはCD8+細胞、任意でCAR+T細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である
場合に、免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量を対象に投与することを明記している、指示書
を含む、キット。
118.
免疫調節化合物が、毎日投与のための量で製剤化され、かつ/または、指示書が、免疫調節化合物を毎日投与することを明記している、態様103~117のいずれか一つのキット。
119.
指示書が、免疫調節化合物を、連続7日間超もしくは連続約7日間超、連続14日間超もしくは連続約14日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、連続21日間超もしくは連続約21日間超、または連続28日間超もしくは連続約28日間超投与することを明記している、態様103~118のいずれか一つのキット。
120.
指示書が、免疫調節化合物を、連続する複数日にわたる毎日の投与とそれに続く免疫調節化合物が投与されない休息期間を含む投与サイクルで投与することを明記している、態様103~119のいずれか一つのキット。
121.
指示書が、免疫調節化合物が投与されない休息期間が、連続7日間超、連続14日間超、21日超、または28日超であることを明記している、態様120のキット。
122.
指示書が、免疫調節化合物の投与サイクルが少なくとも1回繰り返されることを明記している、態様103~121のいずれか一つのキット。
123.
免疫調節化合物の投与を、少なくともT細胞の投与開始後から、
対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、免疫調節化合物の投与直前の先行する時点の対象における場合と比較してまたはT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して、増加するまで;
血液中の検出可能なT細胞療法のまたはそれに由来する細胞の数が、T細胞の投与開始後の対象の血液中で観察されるピーク数または最大数の2.0倍(より大きいまたはより小さい)以内であるまで;
対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%超もしくは約10%超、15%超もしくは約15%超、20%超もしくは約20%超、30%超もしくは約30%超、40%超もしくは約40%超、50%超もしくは約50%超、または60%超もしくは約60%超であるまで;および/または
対象が、T細胞療法の投与直前の時点または免疫調節化合物の投与直前の時点の腫瘍量と比較して腫瘍量の低減を示すまで;および/または
対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続することを、指示書が明記している、態様103~122のいずれか一つのキット。
124.
免疫調節化合物が、セレブロン(CRBN)および/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体に結合する;ならびに/または、イカロス(IKZF1)またはアイオロス(IKZF3)転写因子の阻害剤である;ならびに/または、イカロス(IKZF1)またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化または分解を増強する、態様103~123のいずれかのキット。
125.
免疫調節化合物が、サリドマイドであるかまたはサリドマイドの誘導体もしくは類似体である、態様103~124のいずれかのキット。
126.
免疫調節化合物が、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミド、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミドの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である、態様103~125のいずれかのキット。
127.
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体もしくは鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、態様103~126のいずれか一つのキット。
128.
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、態様103~127のいずれか一つのキット。
129.
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体もしくは鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、態様103~126のいずれか一つのキット。
130.
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、態様103~127および129のいずれか一つのキット。
131.
免疫調節化合物が、経口で、皮下に、または静脈内に投与するために製剤化される、態様103~130のいずれか一つのキット。
132.
免疫調節化合物が、経口投与のために製剤化される、態様131のキット。
133.
免疫調節化合物が、カプセル剤または錠剤中に製剤化される、態様103~132のいずれか一つのキット。
134.
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の各々が、両端の値を含め、0.1mg以上約100mg以下もしくは約0.1mg以上約100mg以下、0.1mg以上50mg以下もしくは約0.1mg以上50mg以下、0.1mg以上25mg以下もしくは約0.1mg以上25mg以下、0.1mg以上10mg以下もしくは約0.1mg以上10mg以下、0.1mg以上5mg以下もしくは約0.1mg以上5mg以下、0.1mg以上1mg以下もしくは約0.1mg以上1mg以下、1mg以上100mg以下もしくは約1mg以上100mg以下、1mg以上50mg以下もしくは約1mg以上50mg以下、1mg以上25mg以下もしくは約1mg以上25mg以下、1mg以上10mg以下もしくは約1mg以上10mg以下、1mg以上5mg以下もしくは約1mg以上5mg以下、5mg以上100mg以下もしくは約5mg以上100mg以下、5mg以上50mg以下もしくは約5mg以上50mg以下、5mg以上25mg以下もしくは約5mg以上25mg以下、5mg以上10mg以下もしくは約5mg以上10mg以下、10mg以上100mg以下もしくは約10mg以上100mg以下、10mg以上50mg以下もしくは約10mg以上50mg以下、10mg以上25mg以下、25mg以上100mg以下もしくは約25mg以上100mg以下、25mg以上50mg以下もしくは約25mg以上50mg以下、または50mg以上100mg以下もしくは約50mg以上100mg以下の量を含む;および/または
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の各々が、少なくとも0.1mgもしくは少なくとも約0.1mg、少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mg、少なくとも5mgもしくは少なくとも約5mg、少なくとも10mgもしくは少なくとも約10mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mg、または少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgの量を含む、
態様103~133のいずれか一つのキット。
135.
免疫調節化合物の1つまたは複数の単位用量の各々が、1mg超または約1mg超、2.5mg超または約2.5mg超、5mg超または約5mg超、7.5mg超または約7.5mg超、10mg超または約10mg超、15mg超または約15mg超、かつ25mg未満の量を含む、態様103~134のいずれか一つのキット。
136.
T細胞療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、態様103~135のいずれか一つのキット。
137.
T細胞療法が、抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、態様103~136のいずれかのキット。
138.
組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様136または態様137のキット。
139.
組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、態様136~138のいずれかのキット。
140.
組換え抗原受容体が、抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、態様136~139のいずれかのキット。
141.
抗原が、疾患、障害または病態の細胞または組織に関連し、それに特異的であり、かつ/またはその上に発現される、態様136~140のいずれかのキット。
142.
疾患、障害または病態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、態様141のキット。
143.
抗原が、腫瘍抗原である、態様136~142のいずれかのキット。
144.
抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質結合受容体5D(GPCR5D)、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、任意で前述のいずれかのヒト抗原;病原体特異的抗原;およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、態様136~143のいずれかのキット。
145.
抗原が、CD19、任意でヒトCD19であるかまたはそれを含む、態様136~144のいずれかのキット。
146.
抗原が、BCMA、任意でヒトBCMAであるかまたはそれを含む、態様136~145のいずれかのキット。
147.
抗原結合ドメインが、抗体または任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む、態様136~146のいずれかのキット。
148.
断片が、柔軟なリンカーによって接続された抗体可変領域を含む、態様147のキット。
149.
断片が、scFvを含む、態様147または態様148のキット。
150.
組換え受容体が、任意でヒンジ領域を含む、任意で免疫グロブリンに由来する、スペーサーをさらに含む、態様136~149のいずれかのキット。
151.
組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、態様136~150のいずれかのキット。
156.
細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様151のキット。
153.
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、態様152のキット。
154.
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、態様152または態様153のキット。
155.
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインであって、任意でCD8またはCD28の膜貫通ドメインである膜貫通ドメインをさらに含む、態様152~154のいずれかのキット。
156156.
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様152~155のいずれかのキット。
157.
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様156のキット。
158.
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様156または態様157のキット。
159.
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様156~158のいずれかのキット。
160.
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、態様156~159のいずれかのキット。
161.
T細胞療法が、
セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される、T細胞;および/または
CD4+T細胞、CD8+T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団の少なくとも50%を含む、複数の細胞
を含む、態様103~160のいずれか一つのキット。
162.
T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、態様103~161のいずれか一つのキット。
163.
T細胞療法が、対象に由来する初代細胞を含む、態様の103~162いずれか一つのキット。
164.
T細胞療法が、対象に対して自家である、態様103~163のいずれか一つのキット。
165.
T細胞療法が、対象に対して同種である、態様103~164のいずれか一つの方法。
166.
対象がヒトである、態様103~165のいずれか一つのキット。
167.
T細胞療法の単位用量が、両端の値を含め、1×105以上1×108以下もしくは約1×105以上1×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×105以上1×107以下もしくは約5×105以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×106以上1×107以下もしくは約1×106以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)を含む、態様103~166のいずれか一つのキット。
168.
T細胞療法の単位用量が、1×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×106以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×106以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞または総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、態様103~167のいずれか一つのキット。
169.
T細胞療法の単位用量が、分割用量である用量の細胞を含み、ここでの用量の細胞が、該用量の細胞をまとめて含む複数の組成物で、3日以下の期間にわたって投与される、態様103~168のいずれか一つのキット。
170.
指示書が、T細胞療法の投与前にリンパ球枯渇化学療法を投与することをさらに明示している、態様103~169のいずれか一つのキット。
171.
疾患または病態が、がんである、態様103~170のいずれか一つのキット。
172.
がんが、B細胞悪性腫瘍および/または骨髄腫、リンパ腫もしくは白血病である、態様103~171のいずれか一つのキット。
173.
がんが、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、態様171または態様172のキット。
174.
がんが、非血液がんであるかまたは固形腫瘍である、態様171のキット。
175.
態様103~174のいずれか一つのキットを含む、製造物品。
176.
T細胞療法、免疫調節化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
177.
T細胞療法が、単位用量で製剤化される、態様176の薬学的組成物。
178.
T細胞療法の単位用量が、両端の値を含め、1×105以上1×108以下もしくは約1×105以上1×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×105以上1×107以下もしくは約5×105以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×106以上1×107以下もしくは約1×106以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)を含む、態様177の薬学的組成物。
179.
T細胞療法の単位用量が、1×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、1×106以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)、0.5×106以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、または総末梢血単核細胞(PBMC)の投与を含む、態様177または態様178の薬学的組成物。
180.
免疫調節化合物が、セレブロン(CRBN)および/またはCRBN E3ユビキチン-リガーゼ複合体に結合する;ならびに/または、イカロス(IKZF1)またはアイオロス(IKZF3)転写因子の阻害剤である;ならびに/または、イカロス(IKZF1)またはアイオロス(IKZF3)のユビキチン化または分解を増強する、態様176~179のいずれかの薬学的組成物。
181.
免疫調節化合物が、サリドマイドであるかまたはサリドマイドの誘導体もしくは類似体である、態様176~180のいずれかの薬学的組成物。
182.
免疫調節化合物が、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミド、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミドの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である、態様176~181のいずれかの薬学的組成物。
183.
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体もしくは鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、態様176~182のいずれか一つの薬学的組成物。
184.
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンである、態様176~183のいずれか一つの薬学的組成物。
185.
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体もしくは鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物もしくは多形体である、態様176~182いずれか一つの薬学的組成物。
186.
免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、態様176~182および185のいずれか一つの薬学的組成物。
187.
免疫調節化合物が、単位用量で製剤化される、態様176~186の薬学的組成物。
188.
前記組成物中の免疫調節化合物の量が、両端の値を含め、0.1mg以上約100mg以下もしくは約0.1mg以上約100mg以下、0.1mg以上50mg以下もしくは約0.1mg以上50mg以下、0.1mg以上25mg以下もしくは約0.1mg以上25mg以下、0.1mg以上10mg以下もしくは約0.1mg以上10mg以下、0.1mg以上5mg以下もしくは約0.1mg以上5mg以下、0.1mg以上1mg以下もしくは約0.1mg以上1mg以下、1mg以上100mg以下もしくは約1mg以上100mg以下、1mg以上50mg以下もしくは約1mg以上50mg以下、1mg以上25mg以下もしくは約1mg以上25mg以下、1mg以上10mg以下もしくは約1mg以上10mg以下、1mg以上5mg以下もしくは約1mg以上5mg以下、5mg以上100mg以下もしくは約5mg以上100mg以下、5mg以上50mg以下もしくは約5mg以上50mg以下、5mg以上25mg以下もしくは約5mg以上25mg以下、5mg以上10mg以下もしくは約5mg以上10mg以下、10mg以上100mg以下もしくは約10mg以上100mg以下、10mg以上50mg以下もしくは約10mg以上50mg以下、10mg以上25mg以下、25mg以上100mg以下もしくは約25mg以上100mg以下、25mg以上50mg以下もしくは約25mg以上50mg以下、または50mg以上100mg以下もしくは約50mg以上100mg以下である;および/または
前記組成物中の免疫調節化合物の量が、少なくとも0.1mgもしくは少なくとも約0.1mg、少なくとも0.5mgもしくは少なくとも約0.5mg、少なくとも1.0mgもしくは少なくとも約1.0mg、少なくとも2.5mgもしくは少なくとも約2.5mg、少なくとも5mgもしくは少なくとも約5mg、少なくとも10mgもしくは少なくとも約10mg、少なくとも25mgもしくは少なくとも約25mg、少なくとも50mgもしくは少なくとも約50mg、または少なくとも100mgもしくは少なくとも約100mgである、態様176~187のいずれか一つの薬学的組成物。
189.
前記組成物中の免疫調節化合物の量が、1mg超または約1mg超、2.5mg超または約2.5mg超、5mg超または約5mg超、7.5mg超または約7.5mg超、10mg超または約10mg超、15mg超または約15mg超、かつ25mg未満である、態様187または態様188の薬学的組成物。
190.
T細胞療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、態様176~189のいずれか一つの薬学的組成物。
191.
T細胞療法が、抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞であるかまたはそれを含む、態様176~190のいずれかの薬学的組成物。
192.
組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、態様190または態様191の薬学的組成物。
193.
組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、態様190~192のいずれかの薬学的組成物。
194.
組換え抗原受容体が、抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、態様190~193のいずれかの薬学的組成物。
195.
抗原が、疾患、障害または病態の細胞または組織に関連し、それに特異的であり、かつ/またはその上に発現される、態様190~194のいずれかの薬学的組成物。
196.
疾患、障害または病態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、態様195の薬学的組成物。
197.
抗原が、腫瘍抗原である、態様190~195のいずれかの薬学的組成物。
198.
抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、tEGFR、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質結合受容体5D(GPCR5D)、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、任意で前述のいずれかのヒト抗原;病原体特異的抗原;およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、態様190~197のいずれかの薬学的組成物。
199.
抗原が、CD19、任意でヒトCD19であるかまたはそれを含む、態様190~198のいずれかの薬学的組成物。
200.
抗原が、BCMA、任意でヒトBCMAであるかまたはそれを含む、態様190~199のいずれかの薬学的組成物。
201.
抗原結合ドメインが、抗体または任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む、態様190~200のいずれかの薬学的組成物。
202.
断片が、柔軟なリンカーによって接続された抗体可変領域を含む、態様201の薬学的組成物。
203.
断片が、scFvを含む、態様201または態様202の薬学的組成物。
204.
組換え受容体が、任意でヒンジ領域を含む、任意で免疫グロブリンに由来する、スペーサーをさらに含む、態様190~203のいずれかの薬学的組成物。
205.
組換え抗原受容体が、細胞内シグナル伝達領域を含む、態様190~204のいずれかの薬学的組成物。
206.
細胞内シグナル伝達領域が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様205の薬学的組成物。
207.
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体(TCR)成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、態様206の薬学的組成物。
208.
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、態様206または態様207の薬学的組成物。
209.
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインであって、任意でCD8またはCD28の膜貫通ドメインである膜貫通ドメインをさらに含む、態様205~208のいずれかの薬学的組成物。
210.
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様205~209のいずれかの薬学的組成物。
211.
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様210の薬学的組成物。
212.
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、態様210または態様211の薬学的組成物。
213.
共刺激シグナル伝達領域が、4-1BBの細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様210~212のいずれかの薬学的組成物。
214.
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、態様210~213のいずれかの薬学的組成物。
215.
組換え受容体が、
抗原結合ドメイン、スペーサー、CD28由来の膜貫通ドメイン、CD3ゼータ(CD3ζ)鎖を含む細胞内シグナル伝達ドメイン、および4-1BB由来の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、キメラ抗原受容体
であるかまたはそれを含む、態様210~214のいずれか一つの薬学的組成物。
216.
T細胞療法が、
セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される、T細胞;および/または
CD4+T細胞、CD8+T細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、ナイーブT細胞、ステムセントラルメモリーT細胞、エフェクターT細胞、および制御性T細胞からなる群より選択される細胞の集団の少なくとも50%を含む、複数の細胞
を含む、態様176~215のいずれか一つの薬学的組成物。
217.
T細胞療法が、CD4+またはCD8+であるT細胞を含む、態様176~216のいずれか一つの薬学的組成物。
218.
CD4+T細胞とCD8+T細胞の比が、1:3~3:1または約1:3~3:1、任意で1:1である、態様217の薬学的組成物。
219.
T細胞療法が、対象に由来する初代細胞を含む、態様176~218のいずれか一つの薬学的組成物。
220.
対象がヒトである、態様219の薬学的組成物。
221.
1mL~100mLもしくは約1mL~100mL、1mL~75mLもしくは約1mL~75mL、1mL~50mLもしくは約1mL~50mL、1mL~25mLもしくは約1mL~25mL、1mL~10mLもしくは約1mL~10mL、1mL~5mLもしくは約1mL~5mL、5mL~100mLもしくは約5mL~100mL、5mL~75mLもしくは約5mL~75mL、5mL~50mLもしくは約5mL~50mL、5mL~25mLもしくは約5mL~25mL、5mL~10mLもしくは約5mL~10mL、10mL~100mLもしくは約10mL~100mL、10mL~75mLもしくは約10mL~75mL、10mL~50mLもしくは約10mL~50mL、10mL~25mLもしくは約10mL~25mL、25mL~100mLもしくは約25mL~100mL、25mL~75mLもしくは約25mL~75mL、25mL~50mLもしくは約25mL~50mL、50mL~100mLもしくは約50mL~100mL、50mL~75mLもしくは約50mL~75mL、または75mL~100mLもしくは約75mL~100mLの容量を含む、態様176~220のいずれか一つの薬学的組成物。
222.
少なくとも1mLもしくは約少なくとも1mLもしくは約1mL、少なくとも5mLもしくは約少なくとも5mLもしくは約5mL、少なくとも10mLもしくは約少なくとも10mLもしくは約10mL、少なくとも20mLもしくは約少なくとも20mLもしくは約20mL、少なくとも25mLもしくは約少なくとも25mLもしくは約25mL、少なくとも30mLもしくは約少なくとも30mLもしくは約30mL、少なくとも40mLもしくは約少なくとも40mLもしく約40mL、少なくとも50mLもしくは約少なくとも50mLもしくは約50mL、少なくとも60mLもしくは約少なくとも60mLもしくは約60mL、少なくとも70mLもしくは約少なくとも70mLもしくは約70mL、少なくとも80mLもしくは約少なくとも80mLもしくは約80mL、少なくとも90mLもしくは約少なくとも90mLもしくは約90mL、または少なくとも100mLもしくは約少なくとも100mLもしくは約100mLの容量を含む、態様176~221のいずれか一つの薬学的組成物。
223.
凍結保護物質をさらに含む、態様176~222のいずれか一つの薬学的組成物。
224.
無菌である、態様176~223のいずれか一つの薬学的組成物。
225.
態様176~223のいずれか一つの薬学的組成物を含む、製造物品。
226.
疾患または病態を処置するために態様176~225のいずれか一つの薬学的組成物を対象に投与することを含む、処置の方法。
227.
疾患または病態が、がんである、態様226記載の方法。
228.
がんが、B細胞悪性腫瘍および/または骨髄腫、リンパ腫、もしくは白血病である、態様227記載の方法。
229.
がんが、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、態様216または態様228の方法。
230.
がんが、非血液がんであるかまたは固形腫瘍である、態様227の方法。
以下の実施例は、単に例証目的で含まれるのであって、本発明の範囲を限定することを意図しない。
健康なドナー由来の白血球アフェレーシス試料から免疫親和性ベースの富化によりT細胞を単離した。単離された細胞に、様々な例示的な抗BCMA CARのうち1つをコードするウイルスベクターを形質転換した。各抗BCMA CARは、ヒト抗BCMA scFv、スペーサー領域、CD28膜貫通ドメイン、4-1BB由来細胞内共シグナル伝達配列、およびCD3-ゼータ由来細胞内シグナル伝達ドメインを含有していた。ウイルスベクター構築物は、さらに切断型EGFR(EGFRt)をコードし、EGFRtは、CAR発現に関する代替マーカーとして役立った。EGFRtコード領域はT2Aスキップ配列によりCAR配列から分離されていた。形質導入後、細胞を拡大増殖させ、結果として生じた組成物を凍結保存により凍結した。
1. 細胞溶解活性
BCMA発現標的細胞株(RPMI-8226)の細胞を、ヒト抗BCMA scFvを有するCARを発現している例示的な抗BCMA CAR T細胞と共に、0.3:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比で1μMもしくは10μMレナリドミドの存在下またはレナリドミドの非存在下(ビヒクル)においてインキュベートした。それぞれ10μMまたは1μMレナリドミドの存在下または非存在下(ビヒクル)において、CARを発現していないT細胞と一緒の共培養(模擬)または標的細胞のみによる培養(CAR Tなし)を対照として使用した。各条件からの細胞を三つ組で蒔いた。
抗BCMA CAR T細胞を、10μMレナリドミドの存在下または非存在下においてBCMA発現標的細胞株RPMI-8226の細胞と共に0.3:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比でインキュベートした後に、培養上清中の様々なサイトカインのレベルを判定した。抗BCMA CARを発現していないT細胞の培養物(模擬)を対照として使用した。培養開始の48時間後に、培養上清中のIL-2(図2A)、IFNγ(図2B)、およびTNF-α(図2C)の量を判定した。図2A~2Cに示すように、レナリドミドの存在は、CAR依存性サイトカイン産生および/または抗BCMA CAR T細胞標的細胞と抗原特異的標的細胞との共培養後の蓄積における増加に関連した。これらの結果は、CAR介在エフェクター機能の促進に果たすレナリドミドにとっての役割と一致した。類似の結果が、それぞれ異なるscFv結合ドメインを有する様々な他の抗BCMA CARを発現している細胞で類似の結果が認められた。
3. 細胞溶解活性
標的OPM-2多発性骨髄腫細胞を、0.01μM、0.1μM、1.0μMもしくは10μMレナリドミドの存在下またはレナリドミドの非存在下において、例示的な抗BCMA CAR)を発現しているヒトT細胞(4人の異なる独立したドナーから単離)と共に1:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比で7日間インキュベートした。OPM-2細胞をNucLight Red(NLR)で標識して、実質的に上記のように顕微鏡観察による標的細胞の追跡を可能にした。インキュベーションの終わりに生存標的細胞の喪失を測定することによって細胞溶解活性を判定した。レナリドミドの非存在下でインキュベートされた培養物について認められた細胞溶解活性の程度をベースラインとして100%に設定した。結果を図3Aに示す。レナリドミドの添加は、OPM-2標的細胞に対する抗BCMA CAR+ T細胞の細胞溶解活性を用量依存的に増強することが認められた。それぞれ異なるscFv結合ドメインを有する種々の抗BCMA CARを発現しており、かつ/または種々のドナーからの細胞を使用して操作されたものを含む、他の抗BCMA CAR発現T細胞で類似の結果が認められた。
4人の独立したドナーから産生された抗BCMA CAR T細胞を、0.01μM、0.1μM、1.0μMもしくは10μMレナリドミドの存在下またはレナリドミドの非存在下(ベースライン、100%に設定)において、BCMA発現標的細胞株OPM-2と共に、1:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比でインキュベートした。培養24時間後に、培養上清中のIFNγ(図3B)、IL-2(図3C)、およびTNF-α(図3D)の存在を判定した。図3B~3Dに示すように、レナリドミドは、抗原刺激抗BCMA CAR+ T細胞によるサイトカイン産生および/または蓄積を用量依存的に増強することが認められた。
別の試験において、様々な濃度のレナリドミド(0.01μM、0.1μM、1.0μMもしくは10μMレナリドミド)の存在下またはレナリドミドの非存在下において、代表的な健康なドナーおよび多発性骨髄腫の患者(患者はポマリドミド不応性)由来の抗BCMA CAR T細胞を蛍光標識OPM-2標的細胞と共に0.3:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比で6~7日間インキュベートした。赤色蛍光細胞の喪失により細胞溶解活性を測定した。サイトカイン産生を判定するために、様々な濃度のレナリドミド(0.01μM、0.1μM、1.0μMもしくは10μMレナリドミド)の存在下またはレナリドミドの非存在下において健康なドナーおよび多発性骨髄腫患者由来の抗BCMA CAR-T細胞を蛍光標識OPM-2標的細胞と共に1:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比で共培養した。24時間後に、培地を採取して、IFNγおよびIL-2の存在を判定した。2回の実験の平均である図3Eに示す結果は、抗原特異的抗BCMA CAR-T細胞溶解活性およびサイトカイン産生というレナリドミドにより濃度依存的に増加することが認められたというものである。
A. CAR-T細胞の拡大増殖
繰り返しラウンドの抗原刺激後にCAR T細胞が拡大増殖し、抗原特異的機能をエクスビボで示す能力は、細胞のインビボ機能および/またはインビボ存続能と相関することができる(例えば、投与後および抗原との遭遇に対して最初に活性化した後)(Zhao et al. (2015) Cancer Cell, 28:415-28)。上記のように生成した抗BCMA CAR+ T細胞を三つ組で96ウェルプレート上に細胞1×105個/ウェルで蒔いた。照射したBCMA発現標的細胞(MM1.S細胞)を様々な濃度(0.01μM、0.1μM、1.0μMまたは10μM)のレナリドミドの存在下または非存在下において1:2のエフェクター対標的(E:T)比で添加した。
上記のように生成した、0.1μMレナリドミドまたはビヒクル対照の存在下において3人のドナー由来の抗BCMA CAR+ T細胞を、照射したBCMA発現標的細胞(MM1S細胞)と共に1:2のエフェクター対標的(E:T)比で96ウェルプレート上に三つ組で蒔いた。培養条件を3~4日毎にリセットした。再播種は28日間または細胞数が<50,000個になるまで維持した。3人のドナーにおいて実験を三つ組で行った。サイトカインレベル(IFNγ、IL-2、およびTNF-α)を5、8、および15日目の再播種の24時間後に判定した。4、7、および14日目に収集した細胞に関してCAR-T細胞の活性化をCD25についてのフローサイトメトリーにより測定した。
三次元(3-D)ヒトBCMA発現組織微小環境の状況における細胞機能を判定するために、再構成した骨髄(rBone(商標))(zPREDICTA, San Jose, CA)にBCMA発現RPMI-8226を包埋した。別の例示的なヒト抗BCMA CARを発現している20,000個のT細胞(またはCARを発現していない模擬T細胞)を1.0μMレナリドミドの存在下または非存在下において3Dモデルでインキュベートした。
単独またはレナリドミドと組み合わせた抗BCMA CAR T細胞の抗腫瘍効果を2つの異なるBCMA発現マウス腫瘍モデル、すなわちRPMI 8226ヒト多発性骨髄腫異種移植マウスモデル(皮下移植モデル)およびOPM-2ヒト多発性骨髄腫異種移植マウスモデル(同所性骨髄モデル)で判定した。
マウスに5×106個のRPMI-8226細胞を皮下(s.c.)注射し、腫瘍体積を約150mm3に成長させた。0日目に、最適以下の(低)用量の抗BCMA CAR+ T細胞を含有する組成物(本質的に上記のように、ヒトドナー対象の試料由来の細胞に形質導入することにより生成)をマウスに静脈内投与した(対照として使用したCAR(模擬)を発現していないT細胞の類似組成物と共に)。具体的には、組成物は、約5×105個のCAR+(または模擬)CD4+ T細胞および5×105個のCAR+(または模擬)CD8+ T細胞を含有していた。T細胞を単独で、またはd=0に(T細胞の投与と一緒に)開始し21日目まで継続して25mg/kgで腹腔内(i.p.)に毎日投与したレナリドミドと組み合わせて、マウスに養子移入した。別の対照群では、T細胞の投与なしに、マウスにレナリドミドを単独で投与した。腫瘍体積および動物の生存期間を試験全体にわたり監視した。血漿BCMAレベルおよびIFN-ガンマレベルのため、ならびにCAR+ T細胞の薬物動態(PK)判定のために後眼窩(RO)から毎週採血した。
i. 試験1
OPM-2細胞を使用するマウス同所性腫瘍モデルにおいて、抗BCMA CAR Tと組み合わせたレナリドミドの効果も判定した。ホタルルシフェラーゼを形質移入された2×106個のOPM2(多発性骨髄腫)細胞(OPM2-ffluc)をマウス(NOD.Cg-PrkdcscidIL-2rgtm1Wjl/SzJマウス(NSG; Jackson Labs))に静脈内(i.v.)注射した。腫瘍を13日間生着させ、その後(CAR-T細胞の投与の14日前に)ステージ分類を行い、生物発光イメージングを使用して検証した。以下のように、および表E1にまとめるように、様々な処置群でマウスに1種または複数種の組成物を投与した。
さらなる試験では、上記試験1に記載するように、NOD/Scid/gc-/-(NSG)マウスにOPM-2-ルシフェラーゼ細胞を注射(i.v.)し、14日間生着させ、その後CAR-T(または模擬)細胞を注入(i.v.)した。一部の群では、10mg/kgレナリドミドまたはビヒクル対照の毎日腹腔内投与を-1日目(CAR-T投与の1日前)(同時レナリドミド(レナリドミド(C)もしくはビヒクル(ビヒクル(C))またはCAR-Tの14日後(もしくは模擬)細胞投与(遅延レナリドミド(D))のいずれかに開始した。
CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞(健康なヒトドナー対象からの免疫親和性ベースの富化により単離されたもの)を、抗CD19 CARをコードするウイルスベクターで操作することにより抗CD19 CAR発現 T細胞を生成した。CARは、抗CD19 scFv、Ig由来スペーサー、ヒトCD28由来膜貫通ドメイン、ヒト4-1BB由来細胞内シグナル伝達ドメインおよびヒトCD3ゼータ由来シグナル伝達ドメインを含有していた。CARをコードする核酸構築物は、また、自己開裂T2A配列によりCAR配列と分離されていた、形質導入マーカーとして使用するための切断型EGFR(tEGFR)配列を含んでいた。
抗CD19 scFv抗体および4-1BB細胞内シグナル伝達ドメインを含むCD19標的化キメラ抗原受容体(CAR)を発現している自家T細胞を投与された(約1:1比のCD4+ CAR+ T細胞対CD8+ CAR+ T細胞で投与)、再発性または不応性(R/R)非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する28人の成人対象における処置転帰および血液中のCAR+ T細胞数を評価した。
実質的に実施例5に記載するように生成した抗CD19 CAR+ T細胞を解凍し、1nM、5nM、60nM、550nMもしくは5000nMレナリドミドの存在下もしくは非存在下で、またはレナリドミドの非存在下(対照)で、CD19発現細胞(CD19を発現するように形質導入されたK562細胞)と共に2.5:1のエフェクター対標的細胞(E:T)比でインキュベートした。実施例1に記載するように標的K562-CD19細胞をNucLight Red(NLR)で標識して、顕微鏡観察による標的細胞の追跡を可能にした。赤色蛍光シグナルによって決定される生存標的細胞の喪失を約120時間にわたって測定することにより細胞溶解活性を判定した(IncuCyte(登録商標)Live Cell Analysis System, Essen Bioscience使用)。各条件からの細胞を三つ組で蒔いた。図14に示すように、結果は、このアッセイにおいてレナリドミドの存在がCAR介在細胞溶解活性を低下させたという結論に一致した。類似のアッセイにおいて、結果は、E:T比に応じて、および異なる抗CD19 CAR+ T細胞組成物(例えば、異なる時間かつ/または異なるドナー由来の細胞から生成した)で様々であった。
繰り返し刺激後に抗CD19 CAR+ T細胞がエクスビボで拡大増殖する能力を、実質的に実施例2に記載するような方法を使用して判定した。実質的に実施例5に記載するように2人のドナー(pt1およびpt2)から生成した抗CD19 CAR+ T細胞を、1μMレナリドミドまたは50nMもしくは500nMのキナーゼ標的化代替化合物の存在下または非存在下で、CD19を発現するように形質導入された照射K562細胞(K562-CD19細胞)と共に2.5:1のエフェクター標的比で培養した。各ドナーについて、各実験条件から3~5日毎に細胞をウェル中に回収し、計数し、各ラウンドについて最初の播種密度に細胞数をリセットした後、同じ培養条件を使用してこれらの細胞を新しい標的細胞で再刺激した。12日の培養期間中に合計4ラウンドの刺激を行った。各ラウンドの刺激について、細胞の総数を決定し、結果を、刺激後の細胞数の変化倍率(図17A)または最初の数と比較した倍加数として表示した(図17B)。図17Aおよび17Bに示すように、レナリドミドの非存在下と比べてレナリドミドの存在下で細胞を培養した場合、この再刺激アッセイで抗CD19 CAR+ T細胞の細胞拡大増殖に無変化または小さな効果だけが認められた。
可溶性ヒトBCMAがそのC末端でIgGのFc領域と融合したものを含有するBCMA-Fc融合ポリペプチドを、市販のトシル活性化磁気ビーズ(ThermoFisher, Waltham MA)の表面と共有結合させることにより、B細胞成熟抗原(BCMA)をビーズとコンジュゲートさせた。ビーズは、一級アミノ基およびスルフヒドリル基と共有結合する超常磁性で非多孔性の単分散トシル活性化ビーズである。直径約2.8μm(M-280と呼ぶ)または約4.5μm(M-450と呼ぶ)を有するビーズを使用してコンジュゲーションを行った。
(BCMAの細胞外ドメイン;SEQ ID NO:18)
GGGGS(リンカー;SEQ ID NO:19)
実施例9に記載するように様々な量のBCMA抗原とコンジュゲートされたBCMAコンジュゲート型ビーズ(直径4.5μm)を、レナリドミドの存在下または非存在下で抗BCMA CAR+ T細胞と共にインキュベートし、T細胞マーカーの発現を判定した。
A. エフェクター応答
実質的に実施例2に記載するように産生され、1:1比のCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞で製剤化された凍結保存抗BCMA CAR T細胞を解凍した。特に示さないかぎり、実施例9に記載するように生成したビーズ(直径約4.5μmの5μg/mlまたは50μg/ml BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物を、5μMレナリドミドの存在下または非存在下において1:1のT細胞対ビーズの比でウェルに加えた。細胞を最大14日インキュベートし、サイトカイン分泌、EGFRt代替マーカーについてのフローサイトメトリーによる細胞拡大増殖、および細胞溶解活性について様々な時点で分析した。
(i)上清中のサイトカインの存在
BCMAコンジュゲート型ビーズの添加の24時間後に、培養上清中のTNF-α、IFNγ、およびIL-2の存在を判定した。図21A~21Cに示すように、BCMAコンジュゲート型ビーズと一緒のインキュベーションは、培養上清中へのIFNγ(図21A)、IL-2(図21B)、およびTNF-α(図21C)の分泌を誘導した。5μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物と比較して50μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物からのビーズと共に細胞をインキュベートした場合に、サイトカイン産生の程度が大きかった。これは、BCMAビーズによるCAR刺激が用量依存的であったことを実証している。示すように、レナリドミドは、BCMAコンジュゲート型ビーズによる刺激後にBCMAにより誘導されるCAR+ T細胞のサイトカイン産生を増大させた。
抗BCMA CAR+ T細胞を1μMレナリドミドまたはビヒクルと50μg/mL BCMA-Fcコンジュゲート型ビーズとの存在下で2時間インキュベートし、リン酸化STAT5について細胞をフローサイトメトリーにより判定した。IFNγおよびTNFαのサイトカインレベルを判定するために、抗BCMA CAR+ T細胞を0.1μMもしくは1μMレナリドミドまたはビヒクルと、5μg/mL、50μg/mLまたは200μg/mL BCMA-Fcコンジュゲート型ビーズとの存在下で24時間インキュベートした。形質転換された生存CD3+細胞に細胞をゲート設定し、CD4+細胞およびCD8+細胞におけるIFNγおよびTNFαの細胞内サイトカイン蓄積についてフローサイトメトリーにより判定した。
4日目(図21E)および7日目(図21F)に監視した総細胞数は、インキュベーションの開始時に存在した細胞(破線)と比較して、50μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物からのビーズによる抗BCMA CAR+ T細胞の刺激後に増大したが、5μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物では増大しなかった。レナリドミドの存在下でビーズ50ugと共にインキュベートされた細胞では、7日目に増殖に小さな増大が認められた。
BCMAコンジュゲート型ビーズの添加の4日および7日後に、インキュベートされた細胞をCD4またはCD8で、および抗EGFR抗体で染色して、CAR+ T細胞の代替としてのEGFRt陽性細胞のパーセンテージを決定した。蒔いた時点で、BCMA-Fcによる染色によって決定されたように、CD4+細胞の26%が抗BCMA CARを発現し、CD8+細胞の39%が抗BCMA CARを発現した。50μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物からのビーズの存在下で細胞をインキュベートした場合、EGFRt+CD4+ T細胞のパーセントは、インキュベーションの開始時の約26%から4日目までに40%よりも大きく増大し(図21H)、7日目までに60%よりも大きく増大した(図21I)。図21Iに示すように、EGFRt+CD8+ T細胞のパーセントは、インキュベーションの開始時の約38%から、7日目までに60%よりも大きく増大し、そのときに細胞を50μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物からのビーズの存在下でインキュベートした。細胞拡大増殖の程度は、5μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物からのビーズと比較して、50μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物からのビーズの存在下で細胞をインキュベートした場合に最大であった。この試験において、レナリドミドの存在は、CAR+ T細胞の拡大増殖の程度に実質的に影響しなかった。
BCMAコンジュゲート型ビーズと一緒のインキュベーション後のCAR+ T細胞の細胞溶解活性を、BCMA+多発性骨髄腫細胞株であるBCMA発現標的細胞株RPMI-8226と一緒のインキュベーションにより判定した。レナリドミドの存在下または非存在下で抗BCMA CAR+ T細胞をBCMAコンジュゲート型ビーズ(5μg/mlまたは50μg/ml)と共に7日間インキュベーション後、培養物からビーズを除去し、5μMレナリドミドのさらなる存在下または非存在下で細胞をRPMI-8226標的細胞と共に3:1または1:1のエフェクター細胞対標的細胞の比で蒔いた。細胞溶解アッセイを行うために、標的RPMI-8226細胞をNucLight Red(NLR)で標識して、顕微鏡観察による標的細胞の追跡を可能にした。赤色蛍光シグナルにより決定される(INCUCYTE(登録商標) Live Cell Analysis System, Essen Bioscience使用)生存標的細胞の喪失を4日間にわたり測定することにより細胞溶解活性を判定した。生存細胞数を、RPMI-8226標的細胞と共にインキュベートする前の0日目の細胞に対して正規化した。
それぞれ同じ抗BCMA CARを発現しているT細胞を含有する抗BCMA CAR T細胞組成物を3人の異なるドナーから生成した。これを解凍し、実施例9に記載するように生成した、50μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズ組成物からのビーズ(直径約4.5μm)と共に1:1の比のビーズ対細胞で7日間インキュベートした。インキュベーションを、5μMレナリドミドの存在下またはレナリドミドの非存在下(ビヒクル対照)で行った。7日後に細胞を回収し、最大28日までさらに3ラウンド再播種した。各ラウンドは、最初の播種密度にリセットすることおよび同じ濃度のレナリドミドの存在下で追加的に7日間インキュベートすることを含んでいた。
代表的な健康なドナーまたは多発性骨髄腫患者由来材料からの試料から生成され、1つの1μMレナリドミドまたはビヒクル対照の存在下において50μg/mL BCMA-Fcコンジュゲート型ビーズ(実施例9に記載するように生成)と共に1:1のビーズ:CAR+ T細胞の比で7日間培養された抗BCMA CAR-T細胞。次に、種々の条件で培養したCAR T細胞上でのCD25、PD-1、Tim3およびLag3の発現をフローサイトメトリーにより判定した(代替CARマーカーに対する抗体を使用)。
レナリドミドの存在下または非存在下で刺激したときのCAR T細胞における遺伝子発現およびクロマチン接近可能性を判定した。4人の異なる独立したドナーから生成した抗BCMA CAR発現T細胞を、レナリドミド(1μM)の存在下または非存在下において50μg/mL BCMAコンジュゲート型ビーズにより24時間(24hr + stim)もしくは7日(d7 + stim)刺激して、または刺激なしで24時間培養した(24hr)。3~4人のドナーにおいて実験を2回行った。遺伝子発現のためにCAR発現細胞をRNA配列決定(RNA-seq)により判定し、クロマチン接近可能性分析のために配列決定(ATAC-seq)を使用してトランスポサーゼ接近可能クロマチンについてアッセイした。各時点で細胞50,000個にアッセイを行った。
試料からのT細胞(CD4+細胞およびCD8+細胞を含む)の免疫親和性ベースの選択を含む工程により、3人の健康なヒト成体ドナーからの白血球アフェレーシス試料から抗CD19 CAR発現T細胞を含有するT細胞組成物を生成し、それぞれCD8+細胞およびCD4+細胞が富化された2つの組成物をもたらした。3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(化合物1)またはレナリドミドの存在下で細胞をインキュベートし、転写因子イカロスの発現を判定した。
抗CD19 CAR発現T細胞組成物(1:1の比で混合したCD4+細胞およびCD8+細胞を含有)を実質的に実施例14に記載するように生成し、ヒトCD19(K562.CD19)を形質導入された標的K562細胞と共に3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(化合物1)(濃度10nM、100nM、500nM、および1000nM)、レナリドミド(濃度100nM、1000nM、および10,000nM)、またはビヒクル対照の存在下において37℃、5%CO2でインキュベートした。抗CD19 CAR発現T細胞のサイトカイン発現、標的細胞の細胞溶解および表面マーカーの発現を判定した。
サイトカイン産生を判定するために、1×105個の抗CD19 CAR+細胞(1:1の比で混合したCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞)を、上記のようにレナリドミドまたは化合物1の存在下または非存在下においてK562.CD19標的細胞と共に5:1または2.5:1のE:T比でインキュベートした。24時間後に、上清を回収し、IFN-γ、IL-2およびTNF-αのサイトカイン産生について分析した。
細胞溶解機能を判定するために、レナリドミドまたは化合物1または上記のようなビヒクル対照の存在下または非存在下で1×105または5×104個の抗CD19 CAR+細胞(CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を1:1の比で混合)を2×104個のK562.CD19標的細胞と共に5:1または2.5:1のE:T比でインキュベートした。K562.CD19標的細胞にNucLight Redを形質導入して、顕微鏡観察による追跡を可能にした。赤色蛍光シグナル(IncuCyte(登録商標)Live Cell Analysis System, Essen Bioscience使用)により決定されるように、5日間にわたり生存標的細胞の喪失を測定することによって細胞溶解活性を判定した。式:1/AUCを使用して殺滅指数を決定し、殺滅指数を、ビヒクル対照(100%殺滅に設定)と共にインキュベートされていた標的細胞と共に共培養されたCAR+細胞に対して正規化した。
様々なT細胞マーカーの表面発現を判定するために、レナリドミドまたは化合物1または上記のようなビヒクル対照の存在下または非存在下で1×105個のK562.CD19標的細胞を抗CD19 CAR+細胞(CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を1:1の比で混合)と共に5:1または2.5:1のE:T比でインキュベートした。24時間後に、CD3、CD4、CD8およびCAR発現に関する代替マーカーについて、ならびにまた以下の表面マーカー:CD69、CD107a、PD-1、CD25、CD62L、CCR7、CD45RO、CD27、およびLAG3についてCAR発現T細胞を染色した。
CAR発現T細胞をCAR依存性刺激した後のサイトカイン産生および表面マーカーの発現を判定するために、CAR発現細胞を抗イディオタイプ抗体で刺激した以外、実施例15に記載するものと類似の研究を3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(化合物1)もしくはレナリドミドの存在下で行った。抗イディオタイプ抗体を使用して、共培養物における変動性の刺激レベルを刺激した。抗原の発現がK562.CD19細胞上で一様に高いので、これはK562.CD19標的細胞では一般的に不可能である。
刺激された培養物からの上清を24時間後に回収し、サイトカイン産生について分析した。図34Aおよび34Bに、化合物1またはレナリドミドの非存在下(ビヒクル対照)におけるサイトカイン産生のレベルを破線により示す。図34Aおよび34Bに示すように、IFN-γ、IL-2およびTNF-α産生は、それぞれ化合物1またはレナリドミドによる処理後にビヒクル対照と比べて増大した。増大は、3μg/mL抗イディオタイプ抗体による中間レベルの刺激で特に明白であった。
4日後に化合物1またはレナリドミドの存在下で様々な濃度の抗イディオタイプ抗体と共に培養して、抗CD19 CAR発現T細胞上の表面マーカー発現を判定した。CD3、CD4、CD8およびCAR発現についての代替マーカー、ならびにまた以下のマーカー:CD25、PD-1、およびCD69についてCAR発現T細胞を染色した。
抗CD19 CAR発現T細胞の連続刺激を行って、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(化合物1)およびレナリドミドの短期および長期効果を判定した。実質的に実施例14に記載するように、抗CD19 CAR発現T細胞組成物(1:1の比で混合したCD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を含有)を生成した。生成したCAR+ T細胞の組み合わせを細胞1×105個/ウェルで96ウェルプレートに添加し、化合物1、レナリドミド、またはビヒクル対照の存在下で、照射された赤色蛍光陽性標的K562.CD19細胞と共に37℃、5%CO2で2.5:1の10:1の2つの異なるエフェクター対標的(E:T)比でインキュベートした。化合物1(10、100もしくは500nM)、レナリドミド(100もしくは1000nM)またはビヒクル対照の存在下でインキュベーションを行った。3~4日毎(各新ラウンドの開始時)に細胞を計数した。次に、細胞を回収し、同濃度の化合物1またはレナリドミドが新たに添加された新鮮培地および新たに照射されたK562.CD19標的細胞を用いて1×105個の抗CD19 CAR発現細胞で再播種した。これを7ラウンドの連続刺激の間繰り返し、表面マーカーの発現、細胞溶解活性および拡大増殖能について細胞を様々な時点で判定した。
4日目(すなわち、最初の刺激の4日後)および28日目(すなわち、7回目の刺激の4日後)に細胞上の選択された表面マーカーの発現を判定した。具体的には、回収した細胞をCD3、CD4、CD8およびCAR発現についての代替マーカー、ならびにまた以下の表面マーカー:CD69、CD107a、PD-1、CD25、CD62L、CCR7、CD45RO、CD27、およびLAG3についてフローサイトメトリーにより分析した。
連続刺激の24日後に、抗CD19 CAR発現T細胞の細胞溶解活性を全般的に実施例15Bに記載するように判定した。図38に示すように、化合物1およびレナリドミドによる長期処理は、両方とも抗CD19 CAR発現T細胞の細胞溶解活性を増大させることが可能であった。
CAR+ T細胞の拡大増殖能に対する化合物1およびレナリドミドの効果を評価するために、各ラウンドの刺激後に抗CD19 CAR発現T細胞の細胞数を計数し、細胞の倍加を計算した。
腫瘍異種移植モデルにおいて腫瘍を監視することによって、化合物1と組み合わせたCAR発現T細胞の抗腫瘍効力を判定した。実質的に実施例1に記載するように、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞を1:1の比で組み合わせたものを含有する抗CD19 CAR発現T細胞組成物を生成した。3人の異なるドナーからT細胞組成物を生成した。
Claims (42)
- 対象における疾患または病態の処置のための医薬であって、該医薬が、免疫調節化合物を含み、免疫調節化合物の投与の開始時に、対象に、該疾患または病態の処置のための、T細胞を含むT細胞療法用組成物が過去に投与されており、
ここで、免疫調節化合物が、イカロスおよび/またはアイオロスの分解を促進するサリドマイド類似体もしくはサリドマイド誘導体であり、かつ
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法用組成物の投与の開始の少なくとも1週間後に実施されるように用いられることを特徴とする、医薬。 - 対象における疾患または病態の処置のための医薬であって、該医薬が、免疫調節化合物を含み、該医薬が、T細胞療法用T細胞を含む組成物と組み合わせて用いられ、
ここで、免疫調節化合物がイカロスおよび/またはアイオロスの分解を促進するサリドマイド類似体もしくはサリドマイド誘導体であり、かつ
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法用組成物の投与の開始の少なくとも1週間後に実施されるように用いられることを特徴とする、医薬。 - 対象における疾患または病態の処置のための医薬であって、該医薬が、T細胞療法用T細胞を含む組成物を含み、該医薬が、免疫調節化合物と組み合わせて用いられ、
ここで、免疫調節化合物がイカロスおよび/またはアイオロスの分解を促進するサリドマイド類似体もしくはサリドマイド誘導体であり、かつ
免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法用組成物の投与の開始の少なくとも1週間後に実施されるように用いられることを特徴とする、医薬。 - 免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法用組成物の投与の開始の少なくとも8日後もしくは約少なくとも8日後、少なくとも9日後もしくは約少なくとも9日後、少なくとも10日後もしくは約少なくとも10日後、少なくとも12日後もしくは約少なくとも12日後、少なくとも14日後もしくは約少なくとも14日後、少なくとも15日後もしくは約少なくとも15日後、少なくとも16日後もしくは約少なくとも16日後、少なくとも17日後もしくは約少なくとも17日後、少なくとも18日後もしくは約少なくとも18日後、少なくとも19日後もしくは約少なくとも19日後、少なくとも20日後もしくは約少なくとも20日後、少なくとも21日後もしくは約少なくとも21日後、少なくとも24日後もしくは約少なくとも24日後、少なくとも28日後もしくは約少なくとも28日後であるように用いられることを特徴とする、請求項1~3のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法用組成物の投与の開始の少なくとも30日後もしくは約少なくとも30日後、少なくとも35日後もしくは約少なくとも35日後、または少なくとも42日後もしくは約少なくとも42日後、少なくとも60日後もしくは約少なくとも60日後、または少なくとも90日後もしくは約少なくとも90日後であるように用いられることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物の投与の開始が、T細胞療法用組成物の投与の開始の7~21日後に実施されるように用いられることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞療法用組成物の投与後、かつ、免疫調節化合物の投与の開始前に、前記対象が以下の対象である、請求項1~6のいずれか一項記載の医薬:
(i)T細胞療法用組成物の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法用組成物の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったか、またはT細胞療法用組成物の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法用組成物の細胞の数が、T細胞療法用組成物の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法用組成物の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、または10倍もしくは10倍超減少した;
(iv)T細胞療法用組成物の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法用組成物に関連するT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法用組成物による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(vi)対象が、T細胞療法用組成物の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した。 - T細胞療法用組成物の投与後、免疫調節化合物の投与の開始が、以下の直後またはその後1~3日以内に実施されるように用いられることを特徴とする、請求項1~7のいずれか一項記載の医薬:
(i)T細胞療法用組成物の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能である;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法用組成物の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能であるか、またはT細胞療法用組成物の投与後の先行する時点と比較して低減される;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法用組成物の細胞の数が、T細胞療法用組成物の投与開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法用組成物の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、または10倍もしくは10倍超減少する;
(iv)T細胞療法用組成物の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法用組成物に関連するT細胞のまたはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満または0.1%未満である;
(v)T細胞療法用組成物による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発している;および/または
(vi)T細胞療法用組成物の投与前もしくは後および免疫調節化合物の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示している。 - T細胞療法用組成物の投与後、対象が、T細胞療法用組成物の投与開始後の12日目~15日目または約12日目~15日目に以下である、請求項1~8のいずれか一項記載の医薬:
(i)対象におけるT細胞療法用組成物の細胞の数が、T細胞療法用組成物の同じまたは類似の用量が投与された複数の対象における同じ時点のT細胞療法用組成物の平均細胞数の75%未満である;および/または
(ii)T細胞療法用組成物のCD3+もしくはCD8+細胞の血液中の数が、1μL当たり10細胞未満、1μL当たり5細胞未満、または1μL当たり1細胞未満である。 - 免疫調節化合物が、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩であり:
式中、
XおよびYの一方は、-C(O)-であり、XおよびYの他方は、-C(O)-または-CH2-であり;
(1)R1、R2、R3およびR4は、各々独立して、ハロ、1~4個の炭素原子のアルキル、または1~4個の炭素原子のアルコキシであるか、または
(2)R1、R3、R4およびR5の1つは、-NHRaであり、R1、R2、R3およびR4の残りは、水素であり、ここで、Raは、水素または1~8個の炭素原子のアルキルであり;
R5は、水素または1~8個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロであり;
但し、R5は、XおよびYが-C(O)-であり、そして、(i)R1、R2、R3およびR4の各々がフルオロであるか;または(ii)R1、R2、R3およびR4の1つがアミノである場合、水素以外である、
請求項1~9のいずれか一項記載の医薬。 - 免疫調節化合物が、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項1~9のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、ポマリドミド、もしくは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶体、包接化合物、もしくは多形体である、請求項1~9のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~9のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物がポマリドミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~9のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~9のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、経口で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~16のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、両端の値を含め、0.1mg以上約100mg以下もしくは約0.1mg以上約100mg以下、0.1mg以上50mg以下もしくは約0.1mg以上50mg以下、0.1mg以上25mg以下もしくは約0.1mg以上25mg以下、0.1mg以上10mg以下もしくは約0.1mg以上10mg以下、0.1mg以上5mg以下もしくは約0.1mg以上5mg以下、0.1mg以上1mg以下もしくは約0.1mg以上1mg以下、1mg以上100mg以下もしくは約1mg以上100mg以下、1mg以上50mg以下もしくは約1mg以上50mg以下、1mg以上25mg以下もしくは約1mg以上25mg以下、1mg以上10mg以下もしくは約1mg以上10mg以下、1mg以上5mg以下もしくは約1mg以上5mg以下、5mg以上100mg以下もしくは約5mg以上100mg以下、5mg以上50mg以下もしくは約5mg以上50mg以下、5mg以上25mg以下もしくは約5mg以上25mg以下、5mg以上10mg以下もしくは約5mg以上10mg以下、10mg以上100mg以下もしくは約10mg以上100mg以下、10mg以上50mg以下もしくは約10mg以上50mg以下、10mg以上25mg以下もしくは約10mg以上25mg以下、25mg以上100mg以下もしくは約25mg以上100mg以下、25mg以上50mg以下もしくは約25mg以上50mg以下、または50mg以上100mg以下もしくは約50mg以上100mg以下の用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~17のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、1mg/日超または約1mg/日超、2.5mg/日超または約2.5mg/日超、5mg/日超または約5mg/日超、7.5mg/日超または約7.5mg/日超、10mg/日超または約10mg/日超、15mg/日超または約15mg/日超、かつ25mg/日未満の量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~18のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、週1回、週2回、週3回、1日おき、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、または1日6回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~19のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、連続7日間超、連続14日間超、連続21日間超、または連続28日間超投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~20のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、最大で約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30日連続する日で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~21のいずれか一項記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、免疫調節化合物が投与される投与期間とそれに続く、免疫調節化合物が投与されない休息期間を含むサイクルで投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~22のいずれか一項記載の医薬。
- 休息期間が、連続約1日超、約3日間超、連続約5日間超、連続約7日間超、連続約8日間超、連続約9日間超、連続約10日間超、連続約11日間超、連続約12日間超、連続約13日間超、連続約14日間超、連続約15日間超、連続約16日間超、連続約17日間超、連続約18日間超、連続約19日間超、連続約20日間超、連続約21日間超、または連続約28日間超であるように用いられることを特徴とする、請求項23記載の医薬。
- 免疫調節化合物が、少なくとも2サイクル、少なくとも3サイクル、少なくとも4サイクル、少なくとも5サイクル、少なくとも6サイクル、少なくとも7サイクル、少なくとも8サイクル、少なくとも9サイクル、少なくとも10サイクル、少なくとも11サイクルまたは少なくとも12サイクル投与されるように用いられることを特徴とする、請求項23または24記載の医薬。
- T細胞療法用組成物が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を含む、請求項1~25のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞療法用組成物が、抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞を含む、請求項1~25のいずれか一項記載の医薬。
- 組換え受容体が、TCRまたはその抗原結合断片である、請求項27記載の医薬。
- 組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項27記載の医薬。
- 抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原(BCMA)、炭酸脱水酵素9(CAIX)、Her2/neu(受容体型チロシンキナーゼerbB2)、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2(EPG-2)、上皮糖タンパク質40(EPG-40)、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質(FBP)、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体(kdr)、カッパ軽鎖、ルイスY、L1-細胞接着分子(L1-CAM)、黒色腫関連抗原(MAGE)-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原(PRAME)、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2(IL-13Ra2)、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1(MUC1)、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質結合受容体5D(GPCR5D)、腫瘍胎児抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、がん胎児性抗原(CEA)、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2(OGD2)、CE7、ウィルムス腫瘍1(WT-1)、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138;前述のいずれかのヒト抗原;病原体特異的抗原;およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、請求項27~29のいずれか一項記載の医薬。
- 抗原がCD19である、請求項27~30のいずれか一項記載の医薬。
- 抗原がBCMAである、請求項27~30のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞療法用組成物が、CD4+T細胞およびCD8+T細胞を含む、請求項1~32のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞療法用組成物が、対象に対して自家であるT細胞を含む、請求項1~33のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞療法用組成物が、対象に対して同種であるT細胞を含む、請求項1~33のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞療法用組成物が、両端の値を含め、1×105以上5×108以下もしくは約1×105以上5×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、1×105以上1×108以下もしくは約1×105以上1×108以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、5×105以上1×107以下もしくは約5×105以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)、または1×106以上1×107以下もしくは約1×106以上1×107以下の総組換え受容体発現細胞、総T細胞、もしくは総末梢血単核細胞(PBMC)を含む、請求項1~35のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞療法用組成物の投与前にリンパ球枯渇化学療法と組み合わせて、医薬が用いられる、請求項1~36のいずれか一項記載の医薬。
- 疾患または病態が、がんである、請求項1~37のいずれか一項記載の医薬。
- がんが、B細胞悪性腫瘍である、請求項38記載の医薬。
- がんが、骨髄腫、リンパ腫、もしくは白血病である、請求項38または39記載の医薬。
- がんが、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫(MM)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または濾胞性リンパ腫(FL)である、請求項38~40のいずれか一項記載の医薬。
- がんが、非血液がんまたは固形腫瘍である、請求項38記載の医薬。
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