JP6968775B2 - Ｏｃｔ−ｎｉｒａｆマルチモダリティプローブの較正 - Google Patents

Description

本特許出願の開示は、一般に光学撮像に関し、特に、被験体の体管腔を撮像するためのマルチモダリティ撮像システム、およびそのシステムを較正するための方法に関する。

カテーテルおよび内視鏡などのファイバベースの光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）プローブは、人および動物の内臓にアクセスしそれを撮像するために発展してきており、今や様々な医療分野において一般的に使用されている。ＯＣＴは、近赤外光を使用した低コヒーレンス干渉法に基づく非侵略性の撮像を行うための医療撮像技法である。ＯＣＴデバイスは、典型的には数ミクロンの分解能を有する３次元（３Ｄ）画像を生成する。スペクトルドメインＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）は、参照ビームと、試料から反射した試料（プローブ）ビームの後方散乱された成分との間の干渉信号が、分散デバイスによってその周波数成分に分割され、光学検出器（ラインカメラ）によって収集されるＯＣＴの形態である。収集されたデータは、後方散乱された信号のスペクトル情報を含んでいる。このスペクトルデータは、試料の散乱特性を表すＡスキャンと呼ばれる１次元（１Ｄ）空間分布を得るために空間ドメインに変換することができる。試料にわたって試料ビームを走査することによって、一連の隣接したＡスキャンが生成され、次いでそのＡスキャンを用いて、Ｂスキャンと呼ばれる２次元（２Ｄ）断層写真を作り出すことができる。試料の第３の方向（深さ）に試料ビームをさらに走査して、対象の３次元（３Ｄ）体積をカバーする一連のＢスキャンを収集することによって、体積表現を取得することができる。

一般的にシース、コイル、および光学プローブを備えるＯＣＴカテーテルは、手動または自動の制御によって、管腔を通るようにナビゲートされる。血管、食道、および鼻腔など、一般的に「体管腔（ｂｏｄｉｌｙ ｌｕｍｅｎ）」と呼ばれる管および空洞の断面画像を取得するために、光学プローブは、光ファイバロータリジョイント（ＦＯＲＪ）を用いて回転される。それに加えて、回転の間に光学プローブが同時に長手方向に移動（並進）し、それによりらせん状走査パターンで画像が得られる。この長手方向の移動は、最も一般的には、プローブの先端（遠位端）を近位端に向かって機械的に引き戻すことによって行われ、したがってこの工程は、「引き戻し（ｐｕｌｌｂａｃｋ）」動作と呼ばれる。ＯＣＴカテーテルの回転および並進移動は、光学プローブを体管腔内でらせん状に走査させ、試料の一連の隣接したらせん状Ａスキャンを生成し、次いでそれを用いてらせん状２次元（２Ｄ）断層写真が作り出される。体管腔内でカテーテルを第３の方向に移動させる（管腔の壁に対するカテーテルの距離を変える）ことによって、一連のＢスキャンを収集することができ、それらを組み合わせて対象の試料の３次元（３Ｄ）画像が形成される。

従来、ＯＣＴなどの技法、および血管間超音波（ＩＶＵＳ）を含む他の撮像技法は、体管腔の形態学的特徴および深さを視覚化することができるものとして十分に確立されているが、これらの技法は、そのような形態学的特徴の健康状態に関連付けられた化学物質／分子を特定することは示されていない。特に、体管腔の散乱性が高く、その中に液体（例えば血液）が含まれていることから、撮像された試料の重要な健康に関するパラメータをＯＣＴが特定することが妨げられる。しかしながら、組織の機能的な特性ならびに化学的および分子的組成を判定することは、後方散乱された強度によって明らかになる構造と同じくらい重要である。近年、認識されているこのＯＣＴの欠点を補うために、ＯＣＴに二次的なモダリティを加えることが提案されている。近赤外自発蛍光（ＮＩＲＡＦ）または近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）分光法などの第２の撮像モダリティをＯＣＴとともに使用することは、撮像および診断結果を改善する潜在性を有している。

血管内蛍光法は、動脈壁自発蛍光（ＮＩＲＡＦ）、または静脈注射された分子薬剤によって発生する誘起蛍光（ＮＩＲＦ）を検出するために近赤外蛍光を使用するカテーテルベースの分子撮像技法である。血管内蛍光法は、典型的には、血管壁に形成された特定の血小板成分の蛍光発光（自発蛍光）を刺激するために、または血管または動脈に予め注射された分子特異的または細胞特異的な薬剤からの蛍光を発生させるために、近赤外レーザ光を使用する。蛍光検出は、（特定の血小板成分または分子薬剤の）蛍光寿命に基づき発光強度を短期間にわたって積分することによって、または発せられた蛍光のスペクトル形状を分析すること（蛍光分光法）によって、得ることができる。撮像カテーテルは、身体の内部管腔に光を送達しそこから光を収集するための光ファイバおよび関連光学部品を含んでいる。したがって、ＯＣＴまたはＩＶＵＳ、およびＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ撮像素子を含むマルチモダリティデバイスが、近年提案されている。本明細書において以下に列挙される非特許文献（ＮＰＬ）のリストを参照されたい。

第２の撮像モダリティとしてＯＣＴとともに使用されるＮＩＲＡＦ検出は、壊死性コア病変の診断および他のパラメータを改善する潜在性を有している。画像精度および診断を改善するために、検出されたＯＣＴおよびＮＩＲＡＦ信号は、適切に同期され較正される必要がある。先行技術によるＮＩＲＡＦ信号の較正は、カテーテルと血管壁との間の距離の関数として検出信号を較正することを含む。しかし、Ｗａｎｇらによる非特許文献１に記述されているように、検出されたＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号を、距離だけを用いて較正することは、信号に影響を与える他の要因を考慮していない。とりわけ、検出されたＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号は、励起光の光学軸と、試料表面に対して垂直な線との間の角度の関数でもある。角度を補正しなければ、ＮＩＲＡＦデータの精度は低くなり、撮像および診断における所望の改善が実現されない恐れがある。

本特許出願の目的は、上述した先行技術を改善することである。本出願の態様によれば、マルチモダリティシステムは、励起光で照らされた試料からＮＩＲＡＦまたはＮＩＲＦ光強度を検出し、励起光の光学軸と、試料表面に対して垂直な線との間の角度を用いて、ＮＩＲＡＦ信号が較正され、較正は、信号の深さおよび組織の組成を用いて実現することもできる。代替的な実施形態では、ＯＣＴの代わりにＩＶＵＳを用いて、距離、角度、深さ、および組織の組成について較正することができる。

本発明の一態様によれば、装置は、カテーテルと、検出器と、プロセッサとを備える。カテーテルは、軸に沿って配置された近位端（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｅｎｄ）および遠位端（ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ）を有し、少なくとも３つの異なる波長の放射線（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を透過させるように構成された１つまたは複数の光学チャネルを含んでいる。カテーテルは、その遠位端からの第１の波長の放射線および第２の波長の放射線を、軸に対して横断方向の線に沿って試料に向けて方向付けるように構成され、その遠位端において試料が第２の波長で照らされたことに応答して発せられる試料の複数の場所からの第３の波長の放射線を収集するように構成される。検出器は、試料の表面に対する垂直線と試料に入射した放射線の光学軸との間で、複数の場所のそれぞれにおいて形成された角度αの関数として、収集された第３の波長の放射線の強度を検出するように構成される。プロセッサは、試料に入射した第１の波長の放射線に基づいて複数の場所のそれぞれにおける角度αを計算し、較正係数ｇ（α）を用いて検出器によって検出された第３の波長の放射線の強度を調整するように構成される。較正係数ｇ（α）は、複数の場所のそれぞれにおいて計算された角度αの関数であり、プロセッサは、検出された強度に複数の場所のそれぞれにおいて得られた較正係数を掛けることによって、第３の波長の放射線の強度を調整する。

本発明の別の態様によれば、マルチモダリティシステムは、第１のモダリティおよび第２のモダリティと、カテーテルと、プロセッサとを含む。カテーテルは、第１のモダリティおよび第２のモダリティからの放射線を試料の複数の場所に方向付け、第２のモダリティの放射線で試料を照らしたことに応答して発せられる蛍光光を収集するように構成される。検出器は、試料の表面に対する垂直線と試料に入射した放射線の光学軸との間で、複数の場所のそれぞれにおいて形成された角度αの関数として、複数の場所から受け取った蛍光光の強度を検出するように構成される。プロセッサは、試料に入射した放射線に基づいて複数の場所のそれぞれにおける角度αを計算し、較正係数ｇ（α）を用いて検出器によって検出された蛍光光の強度を調整するように構成される。較正係数ｇ（α）は、複数の場所のうちの２つ以上の場所において計算された角度αの関数である。

特に、角度αは、横断方向角度（ｔｒａｎｓｖｅｒｓａｌ ａｎｇｌｅ）α_tと軸方向角度（ａｘｉａｌ ａｎｇｌｅ）α_aから構成される。プロセッサは、固定された軸方向回転角度（ａｘｉａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎ ａｎｇｌｅ）に対して、カテーテルの引き戻し経路に沿って検出された、複数の場所から後方散乱された第１の波長の放射線または第２の波長の放射線の順次読取り値を用いて、横断方向角度α_tを計算し、カテーテルが回転すると同時に引き戻されているときに検出された、複数の場所から後方散乱された第１の波長の放射線または第２の波長の放射線の順次読取り値（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｒｅａｄｉｎｇ）を用いて、軸方向角度α_aを計算する。

本発明のさらなる特徴および利点は、添付図面を参照する例示的な実施形態の以下の記述から、当業者には明らかになろう。

図１は、冠状動脈または他の体管腔を撮像するための例示的なマルチモダリティＯＣＴ−ＮＩＲＡＦシステムを示す図である。 図２Ａは、試料を撮像するためにカテーテルで使用することができるＯＣＴ−ＮＩＲＡＦプローブ（光学プローブ）を例示的に表した図である。図２Ｂは、マルチモダリティプローブの作動距離の変化、およびＮＩＲＡＦ発光の収集に対するその効果を示す図である。図２Ｃは、検出された蛍光強度の関係を、カテーテルと試料との間の距離の関数として示すグラフである。 図３は、引き戻し動作中の、順次位置にあるカテーテルの遠位光学部品（光学プローブ）を示す横断方向図である。 図４は、例示的な光線が複数の場所において血管壁に入射しているカテーテルの遠位端を示す軸方向図である。 図５Ａは、軸方向角度α_aと横断方向角度α_tの両方を含めた結果として定義された光収集角度αの３Ｄ環境を示す図である。図５Ｂは、励起光の方向と試料表面に対する垂直線との間の角度の関数としての、検出された蛍光（ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ）強度プロファイルを示す例示的なグラフである。図５Ｃは、例示的な較正関数を示す図である。 図６Ａおよび図６Ｂは、組織のポイント源からアパーチャを通ってＧＲＩＮレンズに入る、収集角度の関数としてシミュレーションされた光の伝播を示す図である。図６Ｃは、段階的に１０度で変化する収集角度の関数である例示的な検出強度を示す図である。 図７は、マルチモダリティＯＣＴ−ＮＩＲＡＦシステムにおいて制御および画像処理を実行するための例示的なコンピュータ制御システムを示すブロック図である。 図８は、角度較正および画像生成を実行するようにマルチモダリティシステムを制御するための例示的なフロープロセスを示す図である。 図９Ａは、マルチモダリティシステムを用いて取得された体管腔の例示的な軸方向画像である。図９Ｂは、マルチモダリティシステムを用いて取得された体管腔の例示的な横断方向画像である。 図１０Ａは、患者インターフェイスユニット（ＰＩＵ）の関連部分の例示的な一実装形態を示す概略図である。図１０Ｂは、光ファイバロータリジョイント（ＦＯＲＪ）の光学連結部として使用される自由空間光学部品の例示的な実装形態を示す図である。 図１１Ａは、例示的なファイバ束の断面図である。図１１Ｂは、マルチファイバ構造の断面図である。

以下の記述では、開示される発明を実装および実践することができる実施形態の図解である添付図面が参照される。しかし当業者であれば、本開示の新規性および範囲から逸脱することなく、他の構造的および機能的な修正形態を展開し得ることが理解されるべきである。

記述を参照する際、開示される例が完全に理解されるように、特定の詳細事項が示される。他の例では、よく知られた方法、手順、構成要素、および回路は、本開示を不必要に長くしないために、詳細には記述されていない。本発明のいくつかの実施形態は、一般に、情報および命令を処理するための１つまたは複数のプロセッサ、情報および命令を記憶するためのランダムアクセス（揮発性）メモリ（ＲＡＭ）、静的情報および命令を記憶するための読取り専用（不揮発性）メモリ（ＲＯＭ）、情報および命令を記憶するための磁気または光ディスクなどのデータ記憶デバイスならびにディスクドライブ、ユーザに情報を表示するためのディスプレイデバイスなどの任意選択のユーザ出力デバイス（例えばモニタ）、プロセッサに情報およびコマンド選択を通信するための英数字およびファンクションキーを含む任意選択のユーザ入力デバイス（例えばキーボード）、ならびにプロセッサにユーザ入力情報およびコマンド選択を通信するためのポインティングデバイスなどの任意選択のユーザ入力デバイス（例えばマウス）を含むコンピュータシステム上で、実践することができる。

当業者には理解されるように、本例は、システム、方法、またはコンピュータプログラム製品として具体化することができる。したがって、いくつかの例は、完全にハードウエアの実施形態、完全にソフトウエアの実施形態（ファームウエア、常駐ソフトウエア、マイクロコードなどを含む）、またはソフトウエアとハードウエアの態様を組み合わせた実施形態の形を取ることができ、それらはすべて、本明細書において全般的に「回路」、「モジュール」、または「システム」と呼ばれてもよい。さらにいくつかの実施形態は、コンピュータ使用可能なプログラムコードが記憶された任意の非一時的な有形の表現媒体に具体化されたコンピュータプログラム製品の形を取ることができる。例えば、方法のフローチャート図および／またはブロック図、装置（システム）、およびコンピュータプログラム製品を参照して以下に記述されるいくつかの実施形態は、コンピュータプログラム命令によって実装されてもよい。コンピュータプログラム命令は、コンピュータ読取り可能媒体に記憶されてもよく、そのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラマブルデータ処理装置によって実行されたとき、コンピュータまたは処理装置を特定の方法で機能させ、それによりコンピュータ読取り可能媒体に記憶された命令が、フローチャートおよび／またはブロック図に明記された機能／作用／ステップを実装する命令およびプロセスを含む製造物を構成する。

第１の、第２の、第３のなどという用語は、本明細書において様々な要素、構成要素、領域、部分、および／または区分を記述するために使用されてもよい。これらの要素、構成要素、領域、部分、および／または区分は、これらの指定用語によって限定されないことが理解されるべきである。これらの指定用語は、１つの要素、構成要素、領域、部分、または区分を、別の領域、部分、または区分から区別するためだけに使用されている。したがって、以下で議論される第１の要素、構成要素、領域、部分、または区分は、構造上および機能上の意味から逸脱することなく単に区別することだけを目的として、第２の要素、構成要素、領域、部分、または区分と呼ばれてもよい。

いくつかの図面を参照しながら、例示的な実施形態が以下でより記述され、図面では、同様の参照符号は同様の部分を指す。

＜ＯＣＴ−ＮＩＲＡＦシステム＞
図１は、冠状動脈または他の体管腔の撮像のための血管内ＯＣＴ−ＮＩＲＡＦシステムとして適用することができる干渉ＯＣＴモダリティおよびＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ分光法モダリティを含む例示的なシステム１００を示す。例えばシステム１００は、食道の撮像に使用されるように適合することもできる。図１に描かれているように、システム１００は、試料アーム（ｓａｍｐｌｅ ａｒｍ）および参照アーム（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｒｍ）を有する干渉計と、光源１１０と、検出器ユニット１２０と、データ取得電子機器１３０と、コンピュータ１９０とから構成されるＯＣＴモダリティを含む。試料アームは、患者インターフェイスユニット（ＰＩＵ）１５０と、カテーテル１６０とを含む。それに加えてシステム１００は、ファイバ８１１を介してカテーテル１６０に、および、ＰＩＵ１５０を介してコンピュータ１９０にも接続されている光源８１０から構成されるＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦモダリティを含む。一実施形態では、システム１００は、ＯＣＴ光源として掃引源レーザ（１３１０ｎｍ±５０ｎｍ）を使用し、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ光源として６３３ｎｍヘリウムネオンレーザを使用する。カテーテル１６０の遠位光学部品は、側方ビュー撮像（ｓｉｄｅ−ｖｉｅｗ ｉｍａｇｉｎｇ）のために、その上部に研磨ボールレンズを有するダブルクラッドファイバ（ＤＣＦ）を含む。遠位光学部品は、代替的に、ＤＣＦ、ＧＲＩＮレンズ、および屈折素子（格子）を含んでもよい。ＯＣＴおよびＮＩＲＡＦデータは、同時に得られる。

光源１１０からの光（第１の波長の放射線）は、試料アームを通って試料１７０に、および、参照アームを通って反射器１４０に案内され、それによりＯＣＴの干渉パターンが生成される。具体的には、光源１１０からの光は、スプリッタ１０２（ファイバスプリッタまたはビームスプリッタ）によって試料ビームと参照ビームに分割され、試料ビームと参照ビームはそれぞれ、それぞれの光ファイバを介して試料アームと参照アームに伝えられる。試料アームでは、試料ビームはサーキュレータ１０５に入り、単一モード（ＳＭ）ファイバ１０６を介してファイバカプラ１０８に向かって通り、試料ビームはダブルクラッドファイバ１０７ａを介してカテーテル１６０に送達される。カテーテル１６０はＰＩＵ１６０に接続されており、ＰＩＵ１６０はコンピュータ１９０に接続されている。コンピュータ１９０の制御の下、ＰＩＵ１６０は、試料１７０を走査して照らすように試料ビームを制御する。試料１７０によって反射および／または散乱された試料ビームの光は、カテーテル１６０の遠位端に配置された光学部品（光学プローブ）によって収集され、収集された光は、ダブルクラッドファイバ１０７ｂを通ってＰＩＵ１５０およびファイバカプラ１０８に戻るように伝送される。ファイバカプラ１０８は、試料ビームの一部分を、ＳＭファイバ１０６を介してサーキュレータ１０５に向かってカップリングし、サーキュレータ１０５は、試料ビームのその一部分を結合器１０４に案内する。それに加えてファイバカプラ１０８は、試料ビームの別の部分を、マルチモードファイバ１０９を介して第２の検出器１２２（第２の検出器）にカップリングする。

参照アームでは、参照ビームの光はサーキュレータ１０３に入り、符号の付されていない光ファイバを介して反射器１４０に送達される。時間ドメインＯＣＴ撮像の場合、反射器１４０は、走査ミラーとして実装されてもよい。そして、周波数ドメインＯＣＴ（ＦＤ−ＯＣＴ）撮像の場合、反射器１４０は、静止ミラーとして実装されてもよい。反射器１４０から反射された参照ビームの光は、サーキュレータ１０５を通過し、やはり結合器１０４に案内される。このように、試料ビームおよび参照ビームは、ビーム結合器１０４において結合され、次いで検出器１２１によって検出されて、知られているＯＣＴ原理により干渉信号が生成される。

光ファイバサーキュレータ（例えば図１のサーキュレータ１０３または１０５）は、単一のルータとして働く受動的な偏光無依存型３ポートデバイスである。第１のファイバからの光は、第１のポートを介してサーキュレータに入力され、第２のポートを介して第２のファイバに方向付けされる。第２のファイバを通って戻る光は、事実上の損失なく、第３のポートを介して第３のファイバに方向変更される。すなわち、第１のポートに入力された光は、第３のポートのファイバに直接カップリングされず、第２のポートに入力された光は、第１のポートのファイバにカップリングされない。したがって、光学サーキュレータ（１０３および１０５）によって、試料ビームと参照ビームの出力のバランスが取られ、ＯＣＴ干渉計からの正確な干渉パターンを得ることができる。

干渉計の出力（干渉パターン）は、検出器１２１（第１の検出器）によって検出される。第１の検出器１２１は、フォトダイオードのアレイ、光電子増倍管（ＰＭＴ）、カメラのマルチアレイ、または他の同様の干渉パターン検出デバイスとして実装される。第１の検出器１２１から出力された信号は、データ取得電子機器（ＤＡＱ１）１３１によって前処理され、コンピュータ１９０に送信される。コンピュータ１９０は、知られている方法でＯＣＴ画像を生成するように信号処理を実行する。干渉パターンは、光源１１０のコヒーレンス長さ内で、試料アームの経路長さが参照アームの経路長さに合致するときにだけ、生成される。

ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦモダリティにおいては、第２の光源８１０からの６３３ｎｍの波長を有する励起光（第２の波長の放射線）は、ＰＩＵ１５０およびカテーテル１６０の遠位光学部品を通って試料１７０を照らす。試料１７０は、励起光によって照らされたことに応答して、約６３３〜８００ｎｍの帯域幅波長を有する自発蛍光（ＮＩＲＡＦ信号）または蛍光（ＮＩＲＦ信号）を発する（第３の波長の放射線）。自発蛍光（または蛍光）光は、カテーテル１６０の遠位光学部品によって収集され、ＰＩＵ１５０に接続された光ファイバ８１９を介して第３の検出器８３３（ＤＥＴ３）に送達される。検出器８３３から出力された信号（蛍光強度信号）は、データ取得電子機器１３２（ＤＡＱ２）によってデジタル化され、コンピュータ１９０に伝送されて画像処理される。

第２の検出器１２２は、ファイバカプラ１０８からマルチモードファイバ１０９を介して伝送された試料ビームの一部分を検出する。第２の検出器１２２は、後方散乱光の強度に対応したアナログ信号（後方散乱信号）を出力する。検出器１２２から出力された信号は、データ取得電子機器（ＤＡＱ２）１３２でデジタルデータに変換される。特に、後ほどより詳細に説明されるが、ＯＣＴ後方散乱光の強度に対応したデジタル信号は、ＯＣＴモダリティの光が試料に入射する角度を計算するために使用される。ＯＣＴ後方散乱光の強度は、引き戻しおよび画像記録動作の開始および／または終了のためのトリガ信号として使用されてもよい。したがって、検出器１２２から出力され、データ取得電子機器（ＤＡＱ２）１３２によってデジタルデータに変換された信号は、トリガ信号として直接使用することができ、またはその信号は、コンピュータ１９０に送信されて制御処理が行われてもよい。

＜マルチモダリティプローブ＞
図２Ａは、カテーテル１６０の遠位端（光学プローブ）を例示的に表している。図２Ａに示されるようにカテーテル２００は、透明なシース２１０と、コイル２２０と、透明なプロテクタ２３０と、光学プローブ２５０とを備えている。プローブ２５０の遠位端は、ダブルクラッドファイバ（ＤＣＦ）２５２、レンズ２５４（例えばＧＲＩＮレンズまたはボールレンズ）、および反射または回折表面２５６を含んでいる。カテーテル２００は、その近位端において（図１に示されるように）ＰＩＵ１５０に接続されている。コイル２２０は、ＰＩＵ１５０に位置付けられた図示されていない回転モータによる回転トルクを、近位端から遠位端に送達する。プローブ２５０の遠位端では、反射表面または回折表面２５６（例えばミラー、プリズム、または格子）が、試料（管腔空洞の壁）に向かって外向きに照射光（試料ビーム）を偏向させる。図２Ａに示されているように、プローブ２５０は、側方ビュー撮像のために構成されており、この場合、試料表面に入射する照射光は、カテーテルの軸Ｏｘに対して横断方向の線に沿って進む。ここで、ＯＣＴおよびＮＩＲＡＦデータが同時に得られることから、照射光とは、ＯＣＴ光源１１０から出た光、および／またはＮＩＲＡＦ光源８１０から発せられた光を指す。

血管などの中空の器官（管腔）の内面の全方向の視像を得るために光学プローブの遠位先端（遠位端）もスピン（回転）するように、コイル２２０は光学プローブに固定されている。光学プローブ２５０の近位端では、ダブルクラッドファイバ２５２が、図示されていないファイバコネクタを介してＰＩＵ１５０に接続される。ダブルクラッドファイバ２５２は、以下でさらに詳細に説明するように、コアを通ってＯＣＴ光を送達および収集し、クラッドを通して試料からの後方散乱光および蛍光光を収集するために使用される。レンズ２５４は、カテーテルの中心から作動距離（Ｗｄ）に位置付けられた試料に、および／またはその試料から、光を集中させるおよび収集するために使用される。コアのサイズはクラッドよりも非常に小さいことから、ＤＣＦ２５２のクラッドを通って伝送された後方散乱光の強度は、コアを通って収集された後方散乱光の強度よりも相対的に高い。

図２Ｂは、カテーテルと試料表面（血管壁）との間の可変距離において、管腔空洞（血管）の壁を撮像するカテーテル２００の遠位光学部品を示している。図２Ｂに示されるように、蛍光光および後方散乱光は、複数の作動距離（Ｗｄ１、Ｗｄ２、Ｗｄ３・・・）において収集することができる。したがって検出された蛍光強度は、カテーテルと管腔空洞壁（血管試料の壁）との間の距離の関数である。したがって、図２Ｃに示されているように、検出強度は、試料（血管壁）からカテーテルまでの距離が増大するにつれて低減する。具体的には、カテーテルの収集効率は距離が短いほど全体的に高いことから、図２Ｃに示されているように、作動距離（Ｗｄ）が短いほど、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号の検出強度は高くなる。それに加えて、検出されたＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号の強度は、蛍光光が収集される角度にも依存することが、本明細書において発明者らによって言及されている。

＜角度計算＞
ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦモダリティにおいて対象となる角度は、励起光の光学軸と、試料表面（血管壁）に対して垂直な線との間の角度として定義される。言い換えれば、検出されたＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ強度は、励起光が試料表面に入射する角度に依存する。しかしＯＣＴ／ＮＩＲＡＦシステムは３Ｄ環境において動作することから、３Ｄ角度を考慮しなくてはならない。具体的には、試料表面に入射する光の投射は、血管の軸方向および横断方向の図を見たとき、より正確に観察される。したがって軸方向角度は、遠位光学部品が回転するときの順次読取り値を用いて計算され、横断方向角度は、固定された軸方向回転角度に対しての引き戻し経路に沿った順次読取り値を用いて計算される。

図３は、引き戻し動作中の、順次位置にあるカテーテル３００の遠位光学部品（光学プローブ）の横断方向図である。上で説明したように、ＯＣＴはらせん状走査を使用し、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ撮像は、ＯＣＴシステムのＡ−ライン走査速度で、ＯＣＴ走査と同時に実行される。図３の図は、固定された（同じ）軸方向角度θ_aで試料３７０を走査している間の、引き戻し経路に沿った、対応した時間ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４におけるカテーテル３００の位置（複数の横断方向場所Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４）を描いている。

図３に示されている横断方向図では、試料の横断方向平面に投射された横断方向角度α_tは、式（１）を定義する以下の式を用いて計算される。
α_t ＝｜φ−θ_offset｜ 式（１）
＝｜ｔａｎ^-1（ｈ／Ｄ）−θ_offset｜
＝｜ｔａｎ^-1（（ｄ−ｄ_{prev_a}）＊ｃｏｓ（θ_offset）／Ｄ）−θ_offset｜
＝｜ｔａｎ^-1（（ｄ−ｄ_{prev_a}）＊ｃｏｓ（θ_offset）／δ）−θ_offset｜
ここで、
φは、光が試料表面に入射するポイントＰにおける試料表面（血管壁）とカテーテルの間の角度であり、
θ_offsetは、カテーテルに対する垂直線と、カテーテルからの光が試料に向かって伝播する方向（光学軸）との間に形成される角度であり、
ｄは、カテーテルと試料表面（血管壁）との間の（オフセット角における）現在の距離であり、
ｄ_{prev_a}は、カテーテルと試料表面（血管）との間の、同じ軸方向角度θ_aにおいて測定された前の距離であり、
δは、固定された軸方向角度θ_aにおける連続した測定（Ａスキャン）間の引き戻し中に、カテーテルが移動する距離であり、
Ｄは、固定された軸方向角度θ_aにおける連続して隣り合う測定間の、試料上の水平方向距離であり、Ｄはδとして近似され、
ｈは、現在の測定と前の測定との間の垂直方向距離（作動距離）の差である。

したがって、横断方向角度α_tを定義するために使用されるそれぞれのパラメータ「θ_offset」および「ｈ」は、以下の式のよっても定義することができる。
θ_offset＝ｔａｎ^-1（ｈ／δ） 式（１ａ）
ｈ＝（ｄ−ｄ_{prev_a}）＊ｃｏｓ（θ_offset） 式（１ｂ）

図４は、例示的な光線が、複数の場所Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４においてらせん状経路に沿って血管壁（試料３７０）に入射しているカテーテル３００の遠位端を示す軸方向図である。それぞれの場所における測定は、固定された（同じ）軸方向角度θ_aで試料３７０を走査しながら、実行される。場所Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、カテーテルが回転している間に測定が行われる試料表面上の異なる場所を表している。図４では、軸方向平面に投射された角度（軸方向角度）α_aは、以下の式である式（２）を用いて計算される。
α_a＝｜π／２−β｜ 式（２）

ここで、励起光の光学軸（方向）と試料表面（血管壁）との間の角度であるβは、式（２ａ）として定義される。
β＝ｓｉｎ^-1（ｄ＊ｓｉｎ（θ）／Ａ） 式（２ａ）

ここで、ｄは、カテーテルと試料表面（血管壁）との間の現在の距離であり、試料表面上で連続した回転ポイント（測定）間の距離であるＡは、式（２ｂ）によって定義される。
Ａ²＝ｄ_prev ²＋ｄ²−２ｄ_prev*ｄｃｏｓ（θ） 式（２ｂ）

したがって、３Ｄ環境では、以下の式である式（３）によって定義されるように、３Ｄ角度αは、横断方向平面と軸方向平面の両方において入射光の角度の投射を用いて計算される。
α＝ｔａｎ^-1［ｓｑｒｔ（ｔａｎ²（α_t）＋ｔａｎ²（α_a））］ 式（３）

図５Ａは、軸方向角度α_aと横断方向角度α_tの両方を考慮した結果として定義された光収集角度αの３Ｄ環境を示す。図５Ａに示されるように、ｘ、ｙ、ｚ軸によって定義される３次元空間では、マイナスｚ方向（−ｚ）は、カテーテル３００の引き戻し方向を表しており、３つの軸が収束するポイントは、そこから試料に光が投射される、および／または試料からの光がそこに収集されるポイント源（ポイント光源）を表している。このポイント源から、引き戻し動作中に、ｘｙ平面に沿って軸方向に光が投射され、同時に、ｚｙ平面に沿って横断方向にも光が投射される。したがって、試料に入射する光の軸方向角度α_aと横断方向角度α_tの両方を考慮して、光の投射／収集角度を計算することが有利である。

角度αの関数としての測定された蛍光強度は、実験的にまたはシミュレーションによって得られる。次いで較正関数は、強度プロファイルの逆数を用いて演繹的に計算される。角度入力ごとに、関数は較正係数（較正値）を出力する。検出されたＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号およびＯＣＴ測定値は、実行中の同時に行われているＯＣＴとＮＩＲＡＦ撮像動作中に得られる。ＯＣＴ測定値は、励起光の光学軸（方向）と、試料表面に対して垂直な線との間の角度を計算するために使用される。較正係数は、計算された角度を較正関数に代入することによって得られる。次いで、検出された蛍光信号に較正係数を掛けることによって、補正された蛍光強度がリアルタイムで得られる。

図５Ｂは、励起光の角度の関数としての、検出された蛍光（ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ）強度プロファイルを示す例示的なグラフである。角度は、試料に入射する励起光の方向（光学軸）と、光が入射する試料表面上のポイントに対する垂直線との間の（度で測定される）空間として定義される。上に記述されたように、励起光の方向（光学軸）と、試料表面の垂直な線との間の角度は、軸方向と横断方向の両方に投射された励起光の角度を含む。軸方向角度は、遠位光学部品が回転するときの順次読取り値を用いて計算される。横断方向角度は、固定された軸方向回転角度に対しての引き戻し経路に沿った順次読取り値を用いて計算される。

励起光と試料表面との間の角度の関数として測定された蛍光信号強度は、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ強度と、カテーテルから試料への距離および角度との間の関係を特徴付ける役割を果たす。この点に関して、式（１）によって定義される横断方向角度と式（２）によって定義される軸方向角度の両方は、前の測定のカテーテルから試料までの前の距離（ｄ_prev）と比較した現在の測定のカテーテルから試料までの距離（ｄ）を考慮していることに留意すべきである。すなわち、図３および図４に示されているように、横断方向角度α_tと軸方向角度α_aを計算する際、現在の距離「ｄ」は、前の距離「ｄ_prev」と比較される。したがって、本明細書において開示される較正は、複数の測定間の作動距離の差および収集角度の差を補うものであり、それに応じて検出強度を調節する。

得られた強度測定値は、線形関数または指数関数を用いてフィッティングされる。次いで角度（および距離）補正のための較正関数が、図５Ｃに示されるように生成される。図５Ｃは、角度αごとに較正係数ｇ（α）が得られる例示的なＮＩＲＡＦ較正関数を示す。ＯＣＴ画像信号を用いてカテーテルから試料表面までの角度および距離を測定した後、較正関数値（較正係数）に検出された蛍光信号を掛けることによって、蛍光信号強度を補正することができる。較正工程は、図８を参照しながら以下で記述される。図５Ｃに示されるものなどの較正曲線は、実行中の撮像の間に得られる特定の角度αに対してどの事前定義された較正係数を使用すべきかを判定するための「ルックアップテーブル」として働く。検出された蛍光強度に所定の較正係数ｇ（α）が掛けられて補正された強度が得られさえすれば、蛍光信号は、光の入射の距離および角度について較正されている。したがって、較正された蛍光信号をすぐに用いて、リアルタイムで高精度の分子画像を生成することができ、または同時記録されたＯＣＴ蛍光画像を生成することができる。

図６Ａおよび図６Ｂは、試料組織の内側にあると仮定されたポイント源からの、アパーチャ（光スポットサイズ）を通過してＧＲＩＮレンズに入るように方向付けられた、収集角度の関数としてのシミュレーションされた光の伝播を示す図である。図６Ａでは、ポイント源は、一様であるものとしてシミュレーションされ、ＧＲＩＮレンズの焦点と接合する位置に位置付けられる。図６Ａでは、光学システムは、０．５の開口数（ＮＡ）を有するものと考えられ、システムはテレセントリックであるものと考えられる。図６Ａは、励起光が、試料表面に対する垂直線に沿って試料上に入射する状況をシミュレーションしている。ここで図６Ｂを見ると、同じシステムは、組織試料内のポイント源から出る光強度の検出をシミュレーションするためのものであるが、組織内のポイント源の角度が変化している。すなわち図６Ｂでは、ポイント源がＧＲＩＮレンズの焦点と接合する位置にあっても、ポイント源は光に対して垂直な位置にはない。図６Ｂに示される状況は、励起光が、試料表面に対する垂直線に沿って入射していない場合をシミュレーションしている。図６Ｃは、シミュレーションされた検出強度が、図６Ａに示された状態から図６Ｂに示された状態へ段階的に１０度で変化する収集（または照射）角度の関数であることを示している。したがって図６Ｃは、カテーテルと試料との間の光の角度が（距離に加えて）考慮されるとき、検出強度は非線形方法に変化することを示している。

励起光の光学軸（方向）と、試料表面に対して垂直な線との間の角度を計算するために、以下の角度が必要とされる。
（１）軸方向回転角度：モータエンコーダにより与えられる。
（２）カテーテルからの伝播角度：カテーテルの遠位光学部品の光学設計により与えられる。
（３）横断方向図における試料表面の角度：式（１）により計算される。
（４）軸方向図における試料表面の角度：式（２）により計算される。

しかしながら、角度計算は、横断方向角度と軸方向角度の両方を計算することに限定されない。ＮＩＲＡＦ較正は、２つの角度（横断方向または軸方向）のうちの一方だけを計算し、他方の（計算されていない）角度を他のデータに基づいて近似することによって、実現することができる。

軸方向角度のみを使用したＮＩＲＡＦ較正は、横断方向角度を一定値に設定することによって実現することができる。それを目的として、横断方向角度を実質的にθ_offsetに等しいものとして、近似することができ、ここでθ_offsetは、カテーテルからの光が試料に向かって伝播する一定角度である。これは、カテーテルを、横断方向図において試料の表面に実質的に平行である（例えば血管に平行である）ものとして近似する。次いで３Ｄ環境角度αを、以下の式である式（４）を用いて計算することができる。
α＝ｔａｎ^-1［ｓｑｒｔ（ｔａｎ²（θ_offset）＋ｔａｎ²（α_a））］ 式（４）

あるいは、横断方向角度のみを使用したＮＩＲＡＦ較正は、軸方向角度を一定値に設定することによって実現することができる。これを目的として、軸方向角度α_aを、ゼロ（α_a＝０）として近似することができる。これは、血管が軸方向図において実質的に環状であり、血管の軸方向図（断面）を定義している円の中央にカテーテルが位置付けられているものとして、血管を近似する。この近似は、健康な血管を検査する場合に使用することができ、その場合、例えばそのような血管は任意の有意な量の血小板が欠けているということを仮定することができる。したがって、軸方向角度α_aがゼロとして近似される場合、３Ｄ環境角度αを、以下の式である式（５）を用いて計算することができる。
α＝ｔａｎ^-1［ｓｑｒｔ（ｔａｎ²（α_t）＋ｔａｎ²（α_a））］ 式（５）
これは、式（５）が、α＝α_tになることを意味する。

さらに、取得されたデータのサンプリングおよび／または平均化によって、拡張型ＮＩＲＡＦ較正を実現することができる。サンプリングでは、信頼性のある結果を得るためにどれくらい多くのデータが必要かに応じて、それぞれの図（軸方向および横断方向）からのデータをサンプリングすることができる。あるいは、さらに詳細であることが必要な場合には、データを補間することができる。

平均化では、軸方向および／または横断方向からのデータのいくつかのセットを、よりよい結果を実現するように平均化することができる。例えば、血管の長さに沿った連続した引き戻しの間に滑らかな遷移を実現するために、移動平均を使用することができる。

＜距離較正＞
本開示の第２の実施形態によれば、ＯＣＴデータを用いて、検出されたＮＩＲＡＦ強度を距離の関数として較正し、信号の深さおよび組織の組成を用いて、距離の変動に関して補償されたＮＩＲＡＦ信号を改善することができる。具体的には、血管内撮像において、カテーテルの遠位端の周りで血液が取り囲まれているとき、血液細胞からの後方散乱が、高強度信号として第２の検出器１２２（図１に示される）によって検出される。この場合、血液細胞が、造影剤、生理食塩水、および／またはデキストランなどの洗浄媒体によって除去されると、洗浄媒体は相対的に透明であり、カテーテルの遠位端を囲む散乱媒体（赤血球細胞）がなくなることによって後方散乱が低減することから、第２の検出器１２２が受信する信号は次第に少なくなる。

したがって、第２の実施形態によれば、検出器１２２によって検出される後方散乱光の強度は、血液の除去中に常に監視される。次いで信号が特定の閾値を越えると、コンピュータ１９０は、自動的に引き戻しを開始し、ＯＣＴ信号とＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号の両方の記録を開始するトリガ信号を生成する。こうして、カテーテルが血管壁から特定の所望の距離にあるときに、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号を記録することができる。それに加えて、角度強度プロファイルを用いてＮＩＲＡＦ強度を較正するのと同様に、ＯＣＴ信号から、信号の変動する深さおよび組織の組成について強度プロファイルを得ること、およびパラメータごとの対応した較正関数を定義することによって、組織の組成および信号の深さについてＮＩＲＡＦ信号を較正することができる。

＜ＩＶＵＳシステム＞
さらに、ＯＣＴの代わりに血管内超音波（ＩＶＵＳ）を用いて、距離、角度、深さ、および組織の組成についてＮＩＲＡＦ信号を較正することができる。ＩＶＵＳは、ＩＶＵＳエラストグラフィおよび組織学技法によって血管壁内の組織特性を評価するために広く使用されている。実際、様々な関連する開示において、特定の複合型ＮＩＲＦ−ＩＶＵＳシステムがすでに記述されており、そのシステムでは、血管壁に対するカテーテルの距離がＩＶＵＳデータから推定され、推定された距離が（ベールの法則に基づき）光伝播モデルに組み込まれて、可変感知距離についてＮＩＲＦ測定値が補正される。しかし、作動距離に加えて横断方向角度および軸方向角度の両方を較正関数に含めて、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号の強度を補正するという新規の概念について記述している関連技術はない。

したがって、本明細書では、組織の深さおよび組成に対応したＩＶＵＳおよび／またはＯＣＴデータを、上述した角度測定と組み合わせて、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号の強度を較正することができる。具体的には、前に述べたように、ＩＶＵＳは、エラストグラフィおよび仮想組織学技法によって血管壁内で組織特性を評価することができるが、画像分解能という点では限界がある。一方で、ＯＣＴは、線維性皮膜の厚さ、および壊死性コアまたは脂質沈着の存在などの、臨床上重要な血小板構造の特徴を、１０〜１５μｍの分解能で評価することができ、これは４０ＭＨｚのＩＶＵＳよりおおよそ５倍優れている。したがって、所望の分解能のレベルに応じて、組織の深さおよび組成に対応したＯＣＴまたはＩＶＵＳデータを、上述した角度測定値と選択的に組み合わせて、ＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号の強度を較正することができる。しかし、組織の深さおよび組成を測定するために（ＯＣＴではなく）ＩＶＵＳを使用することは、血液除去をせずに行うことができるが、ＩＶＵＳ測定は、血管壁の組織そのものではなく主にカテーテルを囲む血液に着目していることに留意すべきである。

＜システム制御および画像処理＞
図７は、ＯＣＴ／ＮＩＲＡＦシステム１００のための例示的なコンピュータ制御システムを示す概略ブロック図である。図７に示されるように、コンピュータ制御システムは、図１に示されているコンピュータ１９０を表している。図７では、コンピュータ１９０は、中央処理装置（ＣＰＵ）７０１、記憶メモリ（ＲＯＭ／ＲＡＭ）７０２、ユーザ入力／出力（Ｉ／Ｏ）インターフェイス７０３、およびシステムインターフェイス７０４を含んでいる。コンピュータ１９０の様々な構成要素は、知られている方法でデータバス（ＢＵＳ）を介して互いに通信する。

記憶メモリ７０２は、１つもしくは複数のコンピュータ読取り可能および／または書込み可能媒体を含んでおり、例えば、磁気ディスク（例えばハードディスクドライブＨＨＤ）、光学ディスク（例えばＤＶＤ（登録商標）、Ｂｌｕ−ｒａｙ（登録商標）、またはライン）、光磁気ディスク、半導体メモリ（例えば不揮発性メモリカード、フラッシュメモリ（登録商標）、ソリッドステートドライブ、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどを含んでもよい。記憶メモリ７０２は、オペレーティングシステム（ＯＳ）プログラム、ならびに制御および処理プログラムを含むコンピュータ読取り可能データおよび／またはコンピュータ実行可能命令を記憶することができる。

ユーザインターフェイス７０３は、入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイスに対する通信インターフェイス（電子接続）を提供し、それらは、キーボード、ディスプレイ（ＬＣＤまたはＣＲＴ）、マウス、プリンティングデバイス、タッチスクリーン、ライトペン、外部光学記憶デバイス、スキャナ、マイクロフォン、カメラ、ドライブ、通信ケーブル、およびネットワーク（ワイヤードまたはワイヤレス）を含んでもよい。

また、システムインターフェイス７０４も、光源１１０、検出器１２１〜１２２および８３３、データ取得電子機器ＤＡＱ１（１３１）およびＤＡＱ２（１３２）、ならびに患者ユニットインターフェイス（ＰＩＵ）１５０のうちの１つまたは複数に対して通信インターフェイス（電子接続）を提供する。システムインターフェイス７０４は、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）もしくは他のＰＬＤなどのプログラム可能論理デバイス（ＰＤＬ）とともに使用するためのプログラマブル論理、ディスクリートコンポーネント、集積回路（例えば特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ））、またはそれらの任意の組合せを含む任意の他の構成要素を備えてもよい。

ユーザインターフェイス７０３の機能およびシステムインターフェイス７０４の機能は、少なくとも部分的には記憶装置７０２に記録されたコンピュータ実行可能命令（例えば１つまたは複数のプログラム）によって実現されてもよい。さらにコンピュータ１９０は、光源１１０および８１０、検出器１２１〜１２２および８３３、ミラー１４０、およびＰＩＵ１５０のうちの１つまたは複数を制御するための、１つまたは複数の追加的なデバイス、例えば通信またはネットワークインターフェイス、回路インターフェイス（例えばフィールドプログラマブルゲートアレイ：ＦＰＧＡ）などの構成要素を含んでもよい。

ＣＰＵ７０１は、記憶メモリ７０２に記憶されたコンピュータ実行可能命令を読み取り、実行するように構成された１つまたは複数のプロセッサ（例えば、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ）から構成される。コンピュータ実行可能命令は、本明細書において開示された新規のプロセス、方法、および／または計算を実行するための命令を含むことができる。例えばＣＰＵ７０１は、光学検出器１２０（１２１〜１２２）から出力され、取得電子機器１３０によって前処理された電子信号に基づいて後方散乱光の強度を計算し、ＯＣＴ信号を用いて、ＣＰＵ７０１は、カテーテルのワーディング距離、ならびに軸方向および横断方向の角度を計算することができる。それに加えて、ＣＰＵ１９０１は、本明細書の他の箇所でより詳細に記述されたように、ＮＩＲＡＦ信号の強度を計算および／または判定し、ＮＩＲＡＦ信号の補正を実行する。

図８は、ＯＣＴとＮＩＲＡＦの同時撮像中に角度較正を実行するようにＯＣＴ／ＮＩＲＡＦシステムを制御するための例示的なフロープロセスを示している。図８のプロセスは、コンピュータ１９０を含む図示されていないシステムコンソールがシステムセットアップを受ける動作状態を仮定している。システムコンソールセットアップは、例えば、コンピュータ１９０のブート処理シーケンスを実行すること、およびＯＣＴ／ＮＩＲＡＦシステム１００を動作させるシステムソフトウエアを初期化することを含んでもよい。それに加えて、システムセットアップは、ステップＳ８０２〜Ｓ８０４において、コンピュータ１９０が所定の較正関数を確立すること、または、すでに確立されて図示されていないデータ記憶メモリに記憶された所定の較正関数にアクセスすることを含んでもよい。

具体的には、ステップＳ８０２において、コンピュータ１９０は、光伝播角度αの関数として蛍光強度プロファイルを測定するように、ＯＣＴ／ＮＩＲＡＦシステム１００を制御する［強度＝ｆ（α）］。ステップ８０４において、コンピュータ１９０は、強度プロファイルの逆数から較正関数を生成するために蛍光強度プロファイルを使用する。強度プロファイルの逆数は、較正係数ｇ（α）＝ｃ／ｆ（α）になり、ここでｃはスカラー定数（例えばベースライン）である。事前定義された較正関数を確立し、較正係数を得るためのステップＳ８０２〜Ｓ８０４のプロセスは、任意の実行中の撮像の前に実行されてもよい。

所定の較正関数を確立することに続き、コンピュータ１９０は、ＯＣＴ測定データとＮＩＲＡＦ測定データとを、それぞれステップＳ８０６およびＳ８０８において同時に取得するようにＯＣＴ／ＮＩＲＡＦシステム１００を制御する。ステップＳ８１０において、コンピュータ１９０は、式（１）〜（４）のうちの１つまたは複数により、角度αを計算する。ステップ８１２において、コンピュータ１９０は、所定の較正関数および計算された角度を用いて、ＮＩＲＡＦ強度信号の調整を実行する。ＮＩＲＡＦ強度信号の調整（較正）は、以下の式である式（６）を用いて実行される。
強度_corrected＝強度_detected ＊ ｇ（α） 式（６）
ここで、ｇ（α）＝ｃ／ｆ（α）である。

強度補正されたＮＩＲＡＦ／ＮＩＲＦ信号を得た後、フロー工程はステップＳ８１４に進み、ここでＣＰＵ７０１は、補正されたＮＩＲＡＦ画像を得るために画像処理を実行する。その後ステップＳ８１５において、コンピュータ１９０は、補正されたＮＩＲＡＦ画像を、組織試料の様々な深さで取得されたＯＣＴ画像と組み合わせることによって、複合３Ｄ画像を得ることもできる。図８に示されている工程の結果は、（図７に示されている）ユーザインターフェイス７０３を介してコンピュータ１９０から出力することができる。

＜ＦＯＲＪを使用した引き戻し動作＞
図１０Ａは、（図１に示されているように）カテーテル３００の近位端に位置付けられた患者インターフェイスユニット（ＰＩＵ）５００の関連部分の１つの例示的な実装を示す概略図である。図１０Ａに示されているように、ＰＩＵ５００は、外側ハウジング５０２に包まれており、外側ハウジング５０２は、光学プローブの制御に有用な、機械的、電子的、および光学的構成要素のためのハウジングとしての役割を果たす。ハウジング５０２には、回転モータ５２０と、モータ付き並進ステージ５１４と、自由空間光学接続部５１０とから構成される光ファイバロータリジョイント（ＦＯＲＪ）も含まれる。一端において、ＰＩＵ５００には光学／電気コネクタ５１６が設けられ、その他端において、ＰＩＵ５００には光学コネクタ５１８が設けられている。シース５０４ａに包まれたダブルクラッドファイバ５０６ａおよび電子配線接続部５１５は、ＰＩＵ５００を、コネクタ５１６を介してコンピュータ１９０に接続する。シース５０４ｂに包まれているダブルクラッドファイバ５０６ｂは、カテーテル３００の一部分であり、コネクタ５１７を介してＰＩＵ５００に接続される。例えば血液除去媒体（液体）を送達するためのガイドワイヤおよび１つまたは複数の導管などの他の要素がカテーテル３００に含まれてもよいことが、理解される。それに加えて、単一のＤＣＦ５０６ａおよび単一のＤＣＦ５０６ｂが示されているが、ＯＣＴ光源１１０からの光、およびＮＩＲＡＦ光源８１０からの光を伝送するために２つ以上のファイバを使用することができる。

モータ５２０およびモータ付き並進ステージ５１４は、カテーテル３００の可動構成要素を作動させるための回転トルクおよび並進トルクを提供する。モータ５２０は、符号の付いていないシャフトを駆動してギア５１２を回転させ、ギア５１２は回転トルクをギア５１１に伝える。モータ５２０は、ベースプレート５１３に機械的に固定されている。それに加えて、モータ付き並進ステージ５１４もベースプレート５１３に固定されている。モータ付き並進ステージ５１４は、カテーテル３００内の可動構成要素の線形移動（管腔内への挿入または引き戻し）を制御するための並進トルクを提供する役割を果たす。支持部５０８は、カテーテル３００内での可動構成要素の並進移動を支持し、方向に関する制御を行う。言い換えれば、支持部５０８は、並進移動のための線形案内部としての役割を果たす。モータ付き並進ステージ５１４は、引き戻し中の並進トルクを提供するためにも使用される。コネクタ５１７は、カテーテル３００に接続されるカテーテルコネクタである。

カテーテル３００の可動構成要素を作動させるための回転および並進トルクは、モータによる移動だけに限定されない。モータおよび機械的ギアではなく、回転および並進トルクは、回転および前方／後方への機械的移動を実現するために空気圧的または電磁的な駆動機構を使用することによっても実現することができる。例えば、その全体が本明細書に参照により組み込まれるＵＳ２０１４０１８０１３３（Ｂｒｅｎｎａｎら）を参照されたい。それに加えて、超音波モータ（ＵＳＭ）システムを有利に使用することができ、例えば光学プローブがＭＲベースのモダリティの磁場の下にある場合には、金属ベースの駆動機構に磁界が与え得る影響を回避するために、ＦＯＲＪにおいてＵＳＭまたは空気圧的駆動機構を使用することができる。

図５Ｂは、ＦＯＲＪの一部分であるカテーテル自由空間光学接続部５１０の例示的な実装を示す詳細図である。カテーテル光学接続部５１０は、１対のレンズ５１０１および５１０２などの自由空間光学部品を含んでいる。ＦＯＲＪは、ファイバ軸に沿った右側（回転側）でダブルクラッドファイバを回転させながら、光学信号が遮られることなく伝送されることを可能にする。ＦＯＲＪは、回転子側と固定子側を分離するために、自由空間光学ビームカプラを有する。回転子側と固定子側は両方とも、コリメートされたビームとして光が伝送されるようにするためのレンズを有するダブルクラッドファイバ５０６を備えている。回転子側は、カテーテル３００に接続され、固定子側は、ＰＩＵ５００内の光学サブシステムに接続されている。回転モータ５２０は、回転子または回転側にトルクを送達する。レンズ５１０１は、ＤＣＦ５０６ａから分離している必要はなく、同様にレンズ５１０２もＤＣＦ５０６ｂから分離している必要はなく、コリメートされたビームが固定子側から回転子側に、およびその逆に伝送される限り、レンズはＤＣＦ５０６ａとＤＣＦ５０６ｂの間のどこにでも配置することができることが、図５Ｂから理解されるべきである。

＜マルチチャネルカテーテル＞
上述されたように、カテーテル３００は、ＯＣＴ光とＮＩＲＡＦ光の両方を送達および収集するための単一のダブルクラッドファイバ（ＤＣＦ）を含む。しかし、カテーテルは、ファイバ束、ホーリーファイバ（フォトニック結晶微細構造ファイバ）、またはカスタムメイドのマルチファイバ構造を含むように修正することができる。図１１Ａは、例示的なファイバ束の断面図を示しており、図１１Ｂは、マルチファイバ構造を示している。図１１Ａと図１１Ｂの両方において、中心ファイバは、ＯＣＴ光を伝送するのに使用される単一モードファイバ（ＳＭＦ）であり、中心ファイバを囲んでいる他のファイバは、ＮＩＲＡＦ光を伝送するのに使用され得るマルチモードファイバ（ＭＭＦ）または単一モードファイバである。

本特許明細書は、例示的な実施形態を参照しながら記述されたが、本発明は、開示された例示的な実施形態に限定されないことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、すべてのあり得る修正ならびに等価の構造および機能を包含するように、最も広義に解釈されるべきである。これを目的として、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記述することだけを目的としており、限定する意図はないことに留意しなくてはならない。

本明細書において使用されるとき、例えば第１の、第２の、または第３の波長の光を指す場合、これは、単一の波長（例えば１０３３ｎｍ）または波長帯域（例えば６３３〜８００ｎｍの範囲）を指すことができる。

本明細書において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、別途明確に示されない限り、複数形も含むことが意図される。「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および／または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」および／または「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書および特許請求の範囲において使用されるとき、記載した特徴、整数、ステップ、動作、要素、および／または構成要素の存在を特定するが、明示的に述べられていない１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループの存在または追加を除外するものではないことが、さらに理解されるべきである。

方法ステップ／プロセスとして実行される動作、または本明細書においてアルゴリズムの形態で他のやり方で記述される動作は、物理量の物理的な操作を必要とする動作であり、それらは必ずではないが、通常、保管、転送、結合、変換、比較、および他のやり方で電子的に操作することができる電気信号または磁気信号の形を取る。したがって、別途明確に記載されない限り、上の記述全体を通して、「処理」、または「コンピューティング」、または「表示」、または「計算」、または「比較」、「較正」、「生成」、または「判定」などの用語を用いた議論は、コンピュータシステムのレジスタおよびメモリ内の物理（電子）量として表わされるデータを、コンピュータシステムメモリもしくはレジスタ、または他のそのような情報記憶、送信、または表示デバイス内の物理量として同様に表わされる他のデータに操作および変換するコンピュータシステムもしくは同様の電子構成要素のアクションおよび工程を意味することが、当業者には明らかであろう。

＜参照文献＞
以下の非特許文献（ＮＰＴ）および特許文献は、「非本質的な材料」とみなされているが、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１． Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ａ．Ｇａｒｄｅｃｋｉ，Ｇ．Ｊ．Ｕｇｈｉ，Ｐ．Ｖ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｅ．Ｈａｍｉｄｉ，Ｇ．Ｊ．Ｔｅａｒｎｅｙ，“Ｅｘ ｖｉｖｏ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｂａｓｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ＯＣＴ ａｎｄ ＮＩＲＡＦ ｅｘｃｉｔｅｄ ａｔ ６３３ ｎｍ，”Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ ６（４）， １３６３−１３７５ （２０１５）
２． Ｇ．Ｊ．Ｕｇｈｉ，Ｊ．Ｖｅｒｊａｎｓ，Ａ．Ｍ．Ｆａｒｄ，Ｈ．Ｗａｎｇ，Ｅ．Ｏｓｂｏｒｎ．Ｔ．Ｈａｒａ，Ａ．Ｍａｕｓｋａｐｆ，Ｆ．Ａ．Ｊａｆｆｅｒ，およびＧ．Ｊ．Ｔｅａｒｎｅｙ，“Ｄｕａｌ ｍｏｄａｌｉｔｙ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ （ＯＣＴ） ａｎｄ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ （ＮＩＲＦ） ｉｍａｇｉｎｇ： ａ ｆｕｌｌｙ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉｓｔａｎｃｅ−ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＩＲＦ ｓｉｇｎａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｉｍａｇｉｎｅ３１，２５９−２６８（２０１４）
３． Ｓ．Ｌｉｕ，Ｊ．Ｅｇｇｅｒｍｏｎｔ，Ｒｏｎ Ｗｏｌｔｅｒｂｅｅｋ，Ａ．Ｂｒｏｅｒｓｅｎ，Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｒ．Ｂｕｓｋ，Ｈ．Ｐｒｅｃｈｔ，Ｂ．Ｐ．Ｆ．Ｌｅｌｉｅｖｅｌｄｔ，Ｊ．Ｄｉｊｋｓｔｒａ，“Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ ｉｍａｇｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｉｅｓ ｉｎ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，”Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｏｐｔ．２１（１２）（２０１６）
４． ＡＪ Ｄｉｘｏｎ，ＪＡ Ｈｏｓｓａｃｋ，“Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｗｉｔｈ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｇｕｉｄａｎｃｅ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ．２０１３；１８（５）：０５６００９．ｄｏｉ：１０．１１１７／１．ＪＢＯ．１８．５．０５６００９
５． Ｈａｏ Ｗａｎｇ，“Ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，Ｔｈｅｓｉｓ／Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０１４
６． 特許公開は、ＷＯ２０１２０３９６７９、ＵＳ２０１６００３８０２９、ＷＯ２０１６０１５０５２、ＵＳ２０１６０２２８０９７、ＵＳ２０１４０１８０１３３、ＪＰ２００６１９４８１２、ＥＰ２８４６１４９、ＷＯ２０１６０３６３１４、ＵＳ８１９０２４１、ＵＳ９５５７１５４を含む。

Claims (10)

1. 第１の波長の放射線および第２の波長の放射線を、カテーテル軸に対して横断方向の線に沿って前記カテーテルの遠位端から試料に向けて方向付けるように構成され、前記試料の複数の場所から、前記試料が前記第１の波長の放射線で照らされたことに応答して後方散乱された第１の波長の放射線を収集し、前記試料が前記第２の波長の放射線で照らされたことに応答して前記試料によって発せられる第３の波長の放射線を収集するように構成された、カテーテルと、
   前記カテーテルに動作可能に結合される検出器であって、前記試料の前記複数の場所のそれぞれから前記カテーテルによって収集された前記第３の波長の放射線の強度及び前記後方散乱された第１の波長の放射線の強度を検出するように構成された検出器と、
   前記検出器に動作可能に結合されるプロセッサであって、
   （ｉ）前記第３の波長の放射線の前記強度についてのデータと、前記後方散乱された第１の波長の放射線の前記強度についてのデータとを取得し、
   （ｉｉ）前記後方散乱された第１の波長の放射線の前記強度についての前記データに基づいて、前記試料の前記複数の場所のそれぞれに前記第２の波長の放射線が入射した角度αを計算し、
   （ｉｉｉ）較正係数ｇ（α）を用いて、前記検出器によって検出された前記第３の波長の放射線の前記強度を調整し、
   （ｉｖ）前記第３の波長の放射線の前記調整された強度を用いて画像を生成するように構成されたプロセッサと、
   を備え、
   前記較正係数ｇ（α）は、前記複数の場所のそれぞれについて計算された前記角度αの関数であり、
   前記角度αは、横断方向角度α_t及び軸方向回転角度α_aから成り、前記横断方向角度α_tは、前記カテーテル軸に平行な平面で見た、前記試料の表面に垂直である線と前記カテーテル軸に対して横断方向の前記線との間の角度であり、前記軸方向回転角度α_aは、前記カテーテル軸に垂直な平面で見た、前記試料の表面に垂直である前記線と前記カテーテル軸に対して横断方向の前記線との間の角度であり、
   前記プロセッサは、前記横断方向角度α_tと前記軸方向回転角度α_aの両方の関数として前記複数の場所のそれぞれにおいて得られた前記較正係数ｇ（α）を、前記第３の放射線の前記検出された強度に掛けることによって、前記第３の波長の放射線の前記強度を調整する、装置。
2. 前記カテーテルの近位端に動作可能に接続された患者インターフェイスユニット（ＰＩＵ）を更に備え、
   前記ＰＩＵは、光ファイバロータリジョイント（ＦＯＲＪ）と、回転モータと、並進ステージとを含んでおり、
   前記カテーテルは、保護シース内に配設されたダブルクラッドファイバとコイルとを含んでおり、
   前記ＦＯＲＪは、引き戻し動作中に前記カテーテル内の前記ダブルクラッドファイバを回転させながら、１つまたは複数の光源からの前記第１の波長の放射線および前記第２の波長の放射線を遮られることなく前記カテーテルに伝送し、前記収集された第３の波長の放射線を前記検出器に伝送するように構成されている、請求項１に記載の装置。
3. 前記横断方向角度α_tは、固定された軸方向回転角度に対して、前記カテーテルの引き戻し経路に沿って検出された、前記複数の場所から後方散乱された前記第１の波長の放射線または前記第２の波長の放射線の順次読取り値を用いて計算され、
   前記軸方向回転角度α_aは、前記カテーテルが回転すると同時に引き戻されているときに検出された、前記複数の場所から後方散乱された前記第１の波長の放射線または前記第２の波長の放射線の順次読取り値を用いて計算される、請求項２に記載の装置。
4. 前記角度αは、以下の式を用いて計算され、
   α＝ｔａｎ^-1［ｓｑｒｔ（ｔａｎ²（α_t）＋ｔａｎ²（α_a））］
   ここで、
   前記横断方向角度α_tは、固定された軸方向回転角度に対して、前記カテーテルの引き戻し経路に沿って検出された、前記複数の場所から後方散乱された前記第１の波長の放射線または前記第２の波長の放射線の順次読取り値を用いて計算され、
   前記軸方向回転角度α_aは、前記カテーテルが回転すると同時に引き戻されているときに検出された、前記複数の場所から後方散乱された前記第１の波長の放射線または前記第２の波長の放射線の順次読取り値を用いて計算される、請求項１に記載の装置。
5. 前記試料の表面が前記カテーテル軸に実質的に平行である場合、前記角度αは、以下の式を用いて計算され、
   α＝ｔａｎ^-1［ｓｑｒｔ（ｔａｎ²（θ_offset）＋ｔａｎ²（α_a））］
   ここで、
   α_t≒θ_offsetであり、θ_offsetは、前記カテーテルに垂直である線と、前記カテーテル軸に対して横断方向の前記線との間に形成された角度であり、
   前記軸方向回転角度α_aは、前記複数の場所から後方散乱され、かつ前記カテーテルが回転すると同時に引き戻されているときに検出された前記第１の波長の放射線または前記第２の波長の放射線の順次読取り値を用いて計算される、請求項１に記載の装置。
6. 前記試料の表面が、前記カテーテル軸に対して垂直な平面において実質的に環状であり、その円の実質的に中央に前記カテーテルが位置付けられている場合、α_a≒０であり、前記角度αは、以下の式を用いて計算され、
   α＝α_t
   ここで、
   前記横断方向角度α_tは、前記複数の場所から後方散乱され、かつ前記カテーテルの引き戻し経路に沿って検出された前記第１の波長の放射線または前記第２の波長の放射線の順次読取り値を用いて計算される、請求項１に記載の装置。
7. 前記試料は、体管腔であり、
   前記横断方向角度α_tは、以下の式を用いて計算され、
   α_t＝｜φ−θ_offset｜
   α_t＝｜ｔａｎ^-1（ｈ／Ｄ）−θ_offset｜
   α_t＝｜ｔａｎ^-1（（ｄ−ｄ_{prev_a}）ｃｏｓ（θ_offset）／Ｄ）−θ_offset｜
   α_t＝｜ｔａｎ^-1（（ｄ−ｄ_{prev_a}）ｃｏｓ（θ_offset）／δ）−θ_offset｜
   ここで、
   φは、現在の測定場所における前記管腔の表面と、前記カテーテル軸に平行な線との間に形成された角度であり、
   θ_offsetは、前記カテーテルに垂直である線と、前記カテーテル軸に対して横断方向の前記線との間の角度であり、
   ｄは、前記カテーテルと前記管腔の表面との間の、角度θ_offsetで測定された現在の距離であり、
   ｄ_{prev_a}は、前記カテーテルと前記管腔の表面との間の、同じ角度θ_offsetにおいて測定された前の距離であり、
   δは、引き戻し中に連続した測定間で前記カテーテルが移動する引き戻し経路に沿った距離であり、
   Ｄは、連続して隣り合う測定間の前記管腔の表面上の距離であり、
   ｈは、現在の測定と前の測定との間の、前記カテーテルから前記管腔の表面までの距離の差である、請求項４に記載の装置。
8. 前記軸方向回転角度α_aは、以下の式を用いて計算され、
   α_a＝｜π／２−β｜
   ここで、前記管腔の表面と前記カテーテル軸に対して横断方向の前記線との間の角度であるβは、
   β＝ｓｉｎ^-1（ｄ＊ｓｉｎ（θ）／Ａ）
   として定義され、
   連続した回転測定間の前記管腔の表面上の距離であるＡは、
   Ａ²＝ｄ_prev ²＋ｄ²−２ｄ_prevｄｃｏｓ（θ）
   として定義され、
   θは、前記現在の測定の前記カテーテル軸に対して横断方向の前記線と、前の測定の前記カテーテル軸に対して横断方向の前記線との間の角度である、請求項７に記載の装置。
9. １３１０ｎｍ±５０ｎｍの波長を有する前記第１の波長の放射線を発するように構成された掃引源レーザと、
   ６３３ｎｍの波長を有する前記第２の波長の放射線を発するように構成された励起光源と、
   を更に備える、請求項１に記載の装置。
10. 前記カテーテルの前記遠位端に配置された遠位光学部品であって、側方ビュー撮像のために構成されたボールレンズまたはＧＲＩＮレンズをその先端に有するダブルクラッドファイバを含む、遠位光学部品を更に備え、
    光コヒーレンストモグラフィＯＣＴデータと、近赤外自発蛍光（ＮＩＲＡＦ）データまたは近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）データのいずれかとが、同時に得られる、請求項９に記載の装置。

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