JP5374492B2 - 受容体チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物 - Google Patents

Description

本発明は、新規な化合物、この化合物を含む医薬品組成物、この化合物を作製するための方法、および治療におけるこの化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療および予防に有用な、あるイミダゾピリジン化合物に関する。本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害薬であることも分かった。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）には、クラス３受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦ−α、ＰＤＧＦ−β、ＭＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、およびＦＬＴ３）、およびクラス５受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲおよびＫＤＲ）が含まれる。そのようなキナーゼは、乳癌、結腸や直腸、胃癌などの消化器癌、白血病、および卵巣、気管支、または膵臓癌、腎細胞癌、およびグリオーマなどの一般的なヒトの癌で、しばしば異常に発現することが知られている。

ＦＬＴ３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ；Ｆｌｋ−２としても知られる）は、クラス３受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、造血系に関与すると推定される（非特許文献１）。ＦＬＴ３遺伝子の異常発現は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、３血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含めた、成人および小児の両方の白血病で実証されている。ＦＬＴ３受容体の活性化変異は、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）の患者の約３５％に見出され、予後不良に関係する。これらのタイプの変異は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼ活性の恒常的活性を伴い、リガンドが存在しない状態で増殖および生存シグナルをもたらす。変異形態の受容体を発現する患者は、治癒の機会が減少することが示されている。活性化変異の他に、過発現野生型ＦＬＴ３のリガンド依存性（オートクリンまたはパラクリン）の刺激がＡＭＬに寄与する。このように、ヒト白血病および骨髄異形成症候群における、過活動（変異）ＦＬＴ３キナーゼ活性の役割に関して蓄積された証拠がある。ＦＬＴ３阻害薬は免疫関連障害の治療に役立ててもよく、周皮細胞でのその発現を通して血管形成のプロセスに関わる。

ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄細胞、間葉細胞、平滑筋細胞で発現する。ＰＤＧＦＲ−βは、骨髄性白血病に関わってきた。最近、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインでの活性化変異は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）で生じることが示された（非特許文献２）。

さらに、ＰＤＧＦシグナル伝達の遮断は、様々な実験モデルで線維症の発症を低下させることが示された（非特許文献３）。

したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳動物癌細胞の成長の阻害薬としてまたは免疫関連障害の治療に、有用であることが認められている。

Ｐｉｍキナーゼは、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ関連（ＣＡＭＫ）群に属する、３種の異なる脊椎動物タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（Ｐｉｍ−１、−２、および−３）のファミリーである。Ｐｉｍ−１の過発現は、様々なヒトリンパ腫および急性白血病で報告されている（非特許文献４）。さらに、Ｐｉｍ−１は、前立腺新形成およびヒト前立腺癌で過発現し（非特許文献５；非特許文献６）、前立腺癌の確認で有用な生物マーカーとして働くことができるという証拠がある（非特許文献７）。最近、Ｐｉｍ−１はＦｌｔ−３によって上方制御され、Ｆｌｔ−３媒介性の細胞生存に補助的な役割を果たす可能性があることが発見された（非特許文献８）。Ｆｌｔ−３そのものは、ＡＭＬのような白血病に関与しているので、Ｐｉｍ−１の追加のノックダウンは、Ｆｌｔ−３または様々な変異によって促進された白血病を治療するのに有用な手法となり得る。したがって、Ｐｉｍ−１阻害薬は、血液癌などの様々な癌に対する治療薬として、役立てることができる。

チロシンキナーゼ阻害薬は、当技術分野で知られている。特許文献１は、チロシンキナーゼ阻害薬であるとされる、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、またはフェニル基により３位で置換され、また任意選択で置換されたフェニルまたはピリドン基で７位で置換されたあるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物について記述している。特許文献２は、ＦＬＴ３を含めた受容体チロシンキナーゼの阻害薬として、あるプリン誘導体を開示している。特許文献３および特許文献４は、チロシンキナーゼ阻害薬としての活性を有する、あるベンズイミダゾール化合物を開示している。

米国特許第７，１２５，８８８号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１２４６３７号明細書 国際公開第０１／４０２１７号パンフレット 米国特許第７，０１９，１４７号明細書

Ｒｏｓｎｅｔら、１９９１年、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ９巻：３８０〜３８５頁、Ｒｏｓｎｅｔら、１９９３年、Ｂｌｏｏｄ ８２巻：１１１０〜１１１９頁 Ｗｏｎｇら、２００７年、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ５１巻（６）号：７５８〜７６２頁 Ｙｏｓｈｉｊｉら、２００６年、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７巻：８９９〜９０４頁 Ａｍｓｏｎ， Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８９年、８６巻：８８５７〜８８６１頁 Ｖａｌｄｍａｎ， Ａ．ら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ、２００４年、６０巻：３６７〜３７１頁 Ｃｉｂｕｌｌ， Ｔ．Ｌ．ら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈｏｌ．、２００６年、５９巻：２８５〜２８８頁 Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎ， Ｓ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１２巻（１３）号：８２２〜８２６頁 Ｋｉｍ， Ｋ．Ｔ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００５年、１０５巻（４）号：１７５９〜１７６７頁

イミダゾピリジン環の３位にキノリニル基を保持するあるイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン化合物は、癌や線維症、硬化症、自己免疫障害、強皮症などの、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介された疾患を治療するのに有用な、受容体チロシンキナーゼ、特にクラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼの阻害薬であることをついに見出した。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
一般式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩

（式中、
Ａは、−Ｚ−（ＣＨ _２ ） _ｐ −（ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ ）、Ｚ−Ｒ ^１０ 、またはＺ−Ｒ ^１１ であり；
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ は、１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ は、１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ ^１０ は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ ^１１ は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ ^ｈ 、Ａｒ ^１ 、ｈｅｔＡｒ ^２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｉ Ｒ ^ｊ 、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ ^３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ ^３ 、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ ^３ 、ＳＲ ^ｋ 、ＳＯ _２ Ｎ（１〜６Ｃアルキル） _２ 、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、およびＲ ^４ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ _２ ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ ^３ であり；
Ｒ ^１ａ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、およびＲ ^８ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ ^９ は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ _３ 、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｃ 、ＯＲ ^ａ 、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲ ^ａ ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｃ 、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ ^ｘ Ｒ ^ｙ ）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｃ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^ｅ 、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ ^ｍ Ｒ ^ｎ ）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｃ 、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ^ｆ Ｒ ^ｇ 、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ ^１ 、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ ^１ 、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
各Ｒ ^ｂ は、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ _２ ｈｅｔＡｒ ^４ 、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒ ^ｃ は、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒ ^ｅ は、独立して、（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒ ^ｆ およびＲ ^ｇ は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ ^ｈ は、Ｈ、ＣＦ _３ 、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ ^４ 、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ ^４ 、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ ^５ であり；
Ｒ ^ｉ は、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒ ^ｊ は、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒ ^ｋ は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ ^ｍ およびＲ ^ｎ は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ ^ｘ およびＲ ^ｙ は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、
またはＲ ^ｘ およびＲ ^ｙ は、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ａｒ ^１ は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ） _２ （１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ ^１ は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ ^３ およびｈｅｔＣｙｃ ^４ は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ ^１ およびｈｅｔＡｒ ^２ は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ _３ 、ＯＣＨ _２ Ｆ、ＯＣＦ _３ 、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ ^３ およびｈｅｔＡｒ ^４ は、独立して、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ ^５ は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）。
（項目２）
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ ）、−ＮＨ−（ＣＨ _２ ）−ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、または−ＮＨ−（ＣＨ _２ ） _２ −ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ であり、該ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ が、１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、−Ｏ−（ＣＨ _２ ）−ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、または−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _２ −ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ であり、該ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ が、１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ が、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲ ^２ から独立して選択された１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換されている、項目１から３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ が、Ｆ、メチル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ） _２ Ｍｅ、およびＯＭｅから独立して選択された１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換されている、項目４に記載の化合物。
（項目６）
ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ が、１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環である、項目１から５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ａが−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ であり、ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ が、フルオロ基で置換されたピペリジニル環である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ ）または−Ｏ−（ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ ）であり、該ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ が、１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目９）
ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ が、１個または複数のＲ ^９ 基で任意選択で置換された７〜１１員架橋アザ複素環またはジアザ複素環である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^９ が、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、ＯＨ、および−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択される、項目８または９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^９ が、Ｆ、Ｍｅ、およびＯＨから選択される、項目８から１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＡがＺ−Ｒ ^１０ である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ＡがＺ−Ｒ ^１１ である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｂが、ＯＲ ^ｈ 、（１〜３Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒ ^２ から選択される、項目１から１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｂが、−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨ、−ＯＣＨ _２ （シクロプロピル）、エチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、

から選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
ＢがＯＲ ^ｈ である、項目１から１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｂが、−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨ、−ＯＣＨ _２ （シクロプロピル）、

から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｂが−ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＢがｈｅｔＡｒ ^２ である、項目１から１３のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｂが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルから選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｂが３−ピリジルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ^１ａ がＨまたはＦである、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^２ がＨまたはＦである、項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^３ が、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、およびＲ ^８ がそれぞれ水素である、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ^１ およびＲ ^４ が水素である、項目１から２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
癌の治療に使用するための、項目１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
（項目２８）
線維症の治療に使用するための、項目１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
（項目２９）
項目１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩、および医薬品として許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬品組成物。
（項目３０）
哺乳動物の癌を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の項目１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
（項目３１）
哺乳動物の線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の項目１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
（項目３２）
（ａ）Ａが−ＮＨ−（ＣＨ _２ ） _ｎ （ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ ）、−ＮＨ−（ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ ）、−ＮＨＲ ^１０ 、または−ＮＨＲ ^１１ である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩを有する対応する化合物

（式中、Ｌ ^１ は、脱離基または原子を表す）と、式Ｈ _２ Ｎ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、Ｈ _２ Ｎ−ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ 、ＮＨ _２ Ｒ ^１０ 、またはＮＨ _２ Ｒ ^１１ を有する化合物とを、パラジウム触媒およびリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングするステップ；または
（ｂ）ＢがＯＲ ^ｈ である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物

と、式Ｒ ^ｈ −Ｌ ^２ の化合物（式中、Ｌ ^２ は脱離基を表す）とを塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｃ）ＢがＯＲ ^ｈ である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物と、式Ｒ ^ｈ −ＯＨを有する化合物とを、カップリング試薬の存在下で反応させるステップ；または
（ｄ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ 、−ＯＲ ^１０ 、または−ＯＲ ^１１ である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物

と、式ＨＯ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、ＨＯ−ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ 、ＨＯＲ ^１０ 、またはＨＯＲ ^１１ を有する対応する化合物とを、カップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で適切な溶媒中で反応させるステップ；または
（ｅ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶの化合物と、式ＭｅＳＯ _２ −Ｏ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ を有する化合物とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｆ）Ｒ ^３ がｈｅｔＡｒ ^３ であり、ｈｅｔＡｒ ^３ がオキサゾリルである式Ｉの化合物の場合には、式Ｖを有する化合物

を、下式を有する化合物

を用いて、塩基の存在下で環化するステップ；または
（ｇ）Ａが下式であり、

ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物と、

下式を有する化合物

（式中、ｎは１または２であり、Ｐ ^１ はアミン保護基である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｈ）Ａが下式であり、

ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩを有する対応する化合物

（式中、ｎは１または２であり、Ｐ ^２ はＨまたはアミン保護基である）と、式（１〜６Ｃアルキル）Ｌ ^３ を有する化合物（式中、Ｌ ^３ は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｉ）ＡがＯ−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する化合物

と、式Ｌ ^４ −（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”を有する化合物（式中、Ｌ ^４ は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させるステップ；または
（ｊ）Ａが下式であり、

ｎが１または２であり、Ｐ ^３ がＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物

と、式ＨＣ（Ｏ）Ｐ ^３ を有する化合物（式中、Ｐ ^３ はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）とを、還元剤の存在下で反応させるステップ；および
任意の保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
を含む、項目１に記載の化合物を調製するための方法。

ある実施形態では、イミダゾピリジン化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。特定の実施形態では、化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の阻害薬である。

本明細書に開示されるイミダゾピリジン化合物の化合物のサブセットは、キナーゼＰＩＭ−１の阻害薬でもある。

したがって、一般式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩が提供される

（式中、
Ａは、−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）、Ｚ−Ｒ^１０、またはＺ−Ｒ^１１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ^２ａは、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ^１０は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１１は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ^ｈ、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、ＳＲ^ｋ、ＳＯ_２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）_２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ_２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ^３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ^９は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲ^ａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^ｍＲ^ｎ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^１、オキソ、およびＣ（Ｏ）_２（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
各Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ_２ｈｅｔＡｒ^４、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒ^ｃは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒ^ｅは、独立して、（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ^ｈは、Ｈ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^５であり；
Ｒ^ｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒ^ｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒ^ｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、
またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ^１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ^３およびｈｅｔＣｙｃ^４は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ^１およびｈｅｔＡｒ^２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ^３およびｈｅｔＡｒ^４は、独立して、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ^５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）。

式Ｉの化合物には、
Ａが、−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）、Ｚ−Ｒ^１０、またはＺ−Ｒ^１１であり；
Ｚが、ＯまたはＮＨであり；
ｐが、０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ^２ｂが、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ^１０が、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１１が、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂが、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ^ｈ、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、ＳＲ^ｋ、ＳＯ_２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）_２、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ_２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ^３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ^９が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲ^ａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^ｍＲ^ｎ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
Ｒ^ｈが、Ｈ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^５であり；
Ｒ^ｉが、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒ^ｊが、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒ^ｋが、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ａｒ^１が、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ^３およびｈｅｔＣｙｃ^４が、独立して、ＯＨで任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ^２が、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ^３が、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ^５が、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである
化合物が含まれる。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。

一実施形態では、Ｒ^１はＨである。

ある実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。

ある実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^１ａはＨまたはＦである。

一実施形態では、Ｒ^１ａはＨである。

一実施形態では、Ｒ^１ａはＦである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。

一実施形態では、Ｒ^２はＨである。

一実施形態では、Ｒ^２はＦである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはｈｅｔＡｒ^３である。ｈｅｔＡｒ^３の例には、窒素原子を有しかつＮおよびＯから選択された第２のヘテロ原子を任意選択で有する、５員ヘテロアリール環が含まれる。その例は、オキサゾリルである。Ｒ^３に関する特定の値は、下記の構造である。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはオキサゾリルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、またはｈｅｔＡｒ^３である。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^３はＨである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。

一実施形態では、Ｒ^４はＨである。

一実施形態では、Ｒ^４はＦである。

ある実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＭｅから選択される。

一実施形態では、Ｒ^５はＨである。

一実施形態では、Ｒ^６はＨである。

一実施形態では、Ｒ^７はＨである。

一実施形態では、Ｒ^８はＨである。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^１およびＲ^４のそれぞれは水素である。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８のそれぞれは水素である。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８のそれぞれは水素である。

式Ｉのある実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８のそれぞれは水素である。

ある実施形態では、Ａは−Ｚ（ＣＨ_２）_ｐ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）である。

ある実施形態では、Ａは、式−ＮＨ−ｈｅｔＣｙｃ^２ａによって表される。

ある実施形態では、Ａは、式−ＮＨ−（ＣＨ_２）−ｈｅｔＣｙｃ^２ａによって表される。

ある実施形態では、Ａは、式−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ｈｅｔＣｙｃ^２ａによって表される。

ある実施形態では、Ａは、式−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ^２ａによって表される。

ある実施形態では、Ａは、式−Ｏ−（ＣＨ_２）−ｈｅｔＣｙｃ^２ａによって表される。

ある実施形態では、Ａは、式−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ｈｅｔＣｙｃ^２ａによって表される。

ｈｅｔＣｙｃ^２ａの例には、ＮおよびＯから独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ^２ａの特定の値には、ピロリジニル、ピペリジニル環、およびモルホリニル環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａは、１個または複数のＲ^９基で置換されている。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａは置換されていない。

ある実施形態では、ＡはＺ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂである。

ある実施形態では、Ａは−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）である。

その他の実施形態では、Ａは−Ｏ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）である。

ｈｅｔＣｙｃ^２ｂの例には、７〜１１員架橋アザまたはジアザ複素環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ^２ｂの特定の値には、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、およびジアザビシクロ［３．２．１］オクタンが含まれる。

ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、１個または複数のＲ^９基で置換されている。

ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ｂは置換されていない。

ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａおよびｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲ^ａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^ｍＲ^ｎ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から独立して選択された１個または複数のＲ^９基で、任意選択で置換されている。

式（１〜６Ｃ）アルキルを有するＲ^９基の例には、メチル、エチル、およびプロピルが含まれる。

式ＮＲ^ａＲ^ｂを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ａがＨまたはＭｅであり、Ｒ^ｂがＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＣＨ_２ｈｅｔＡｒ^４である基が含まれる。ｈｅｔＡｒ^４の例には、１〜２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環、例えばピリジルおよびピリミジルが含まれる。ＮＲ^ａＲ^ｂによって表されるときのＲ^９の特定の値には、ＮＨ_２およびＮＭｅ_２が含まれる。

その他の実施形態では、Ｒ^９は、式ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａはＨまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、Ｒ^ｂはＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである）を有する基である。Ｒ^９のその他の特定の値には、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ_２、ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｆ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、およびＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨが含まれる。

式（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ^ａＲ^ｃを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ａがＨまたはＭであり、Ｒ^ｃがＨ、メチル、またはシクロプロピルである基が含まれる。（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ^ａＲ^ｃによって表されるときのＲ^９の特定の値には、ＣＨ_２ＮＨ_２およびＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２が含まれる。

式ＯＲ^ａを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ａがＨまたは（１〜６Ｃアルキル）である基が含まれる。特にＯＨが挙げられる。さらにＯＭｅも挙げられる。

アミノ基で任意選択で置換された式（１〜６Ｃアルキル）ＯＲ^ａを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ａがＨである基が含まれる。そのような置換基の特定の値には、ＣＨ_２ＯＨが含まれる。Ｒ^９の別の例は、ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＯＨである。

式Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ａがＨまたはＭｅであり、Ｒ^ｃが（１〜６Ｃアルキル）である基、例えばメチルである基が含まれる。Ｒ^１の特定の値には、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅが含まれる。

式Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）ＮＲ^ａＲ^ｃを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたはメチルであり、Ｒ^ａがＨまたはメチルであり、Ｒ^ｃがＨまたは（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチルである基が含まれる。別の実施形態では、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。即ち、ＣＲ^ｘＲ^ｙはシクロプロピル環を形成する。Ｒ^９の特定の値には、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＭｅ_２、およびＣ（Ｏ）Ｃ（シクロプロピリジン）ＮＨ_２が含まれる。

式ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｅを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ｅがメチルである基が含まれる。

式ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^ｍＲ^ｎ）ＮＲ^ａＲ^ｃを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎが独立してＨまたはメチルであり、Ｒ^ａがＨまたはＭｅであり、Ｒ^ｃがＨまたはＭｅである基が含まれる。Ｒ^９基の特定の値には、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２が含まれる。

式ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇを有するＲ^９基の例には、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇが独立してＨまたはＭｅである基が含まれる。特定の値には、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２が含まれる。

式（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^１を有するＲ^９基の例には、ｈｅｔＡｒ^１が少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである基、例えばピリジル基が含まれる。Ｒ^９基の特定の例には、ＣＨ_２（ピリド−２−イル）およびＣＨ_２（ピリド−４−イル）が含まれる。

式（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^１を有するＲ^９基の例には、ｈｅｔＣｙｃ^１が１〜２個の窒素原子を有する５〜６員環である基が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ^１の特定の値には、任意選択で置換されたピペラジニルまたはピロリジニル環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＯＨまたはアルキル基、例えばメチルで任意選択で置換されている。

ある実施形態では、Ｒ^９はハロゲンである。特定の例はフルオロである。

ある実施形態では、Ｒ^９はＣＦ_３である。

ある実施形態では、Ｒ^９はＣＮである。

式Ｉのある実施形態では、Ａは−Ｚ（ＣＨ_２）_ｐ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）であり、但しｈｅｔＣｙｃ^２ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲ^ａから独立して選択された１個または複数のＲ^９基により任意選択で置換されたものである。

ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａは、Ｆ、メチル、Ｃ（Ｏ）_２Ｍｅ、ＯＨ、およびＯＭｅから独立して選択された１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている。

式Ｉのある実施形態では、ＡはＺ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂであり、但しｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲ^ａから独立して選択された１個または複数のＲ^９基により任意選択で置換されたものである。

ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、Ｆ、Ｍｅ、およびＯＨから独立して選択された１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている。

ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ｂは置換されていない。

その他の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａおよびｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、ＮＨ_２、ＮＭｅ_２、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、およびＣＯ_２Ｍｅから独立して選択された１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている。特にＮＨ_２が挙げられる。

その他の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａおよびｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ（ｔ−ブチル）、ＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２（ピリド−２−イル）、ＮＨＣＨ_２（ピリド−４−イル）、オキソ、ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＭｅ_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（シクロプロピリジン）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨ_２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２−（４−メチルピペラジニル）、ＣＨ_２（３−ヒドロキシピロリジニル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、ＣＨ_２（ピリド−２−イル）、およびＣＨ_２（ピリド−４−イル）から独立して選択された１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている。

式−Ｚ（ＣＨ_２）_ｐ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）またはＺ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂによって表されるときのＡの特定の値には、下記の構造が含まれる。

式−Ｚ（ＣＨ_２）_ｐ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）またはＺ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂによって表されるときのＡの別の値には、下記の構造が含まれる。

上記にて示されるＡの値には、可能である場合にはシスおよびトランス異性体が含まれる。

式Ｉのある実施形態では、Ａは−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ^２ａである。特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａはフルオロ基で置換されている。特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^２ａはピペリジニル環である。特定の実施形態では、Ａは、下式を有する基である。

特定の実施形態では、Ａ基はトランス配置をとる。

ある実施形態では、ＡはＺＲ^１０である。ある実施形態では、ＺはＯである。ある実施形態では、ＺはＮである。

Ｒ^１０の特定の値には、直鎖および分岐状（１〜６Ｃアルキル）基が含まれる。ある実施形態では、Ｒ^１０はＮＲ’Ｒ”で置換されている。特にＮＨ_２が挙げられる。Ｒ^１０の特定の値は、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。Ｒ^１０の別の値には、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２が含まれる。

ＺＲ^１０によって表されるときのＡの特定の値には、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２が含まれる。

ある実施形態では、ＡはＺＲ^１１である。ある実施形態では、ＺはＯである。ある実施形態では、ＡはＮである。ある実施形態では、Ｒ^１１はＮＲ’Ｒ”で置換されている。ある実施形態では、Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈおよびメチルから選択される。特にＮＨ_２が挙げられる。Ｒ^１１の特定の例には、アミノ置換シクロペンチルおよびアミノ置換シクロヘキシル環が含まれる。Ａの特定の値は、下記の通りである。

ＺＲ^１１によって表されるときのＡの例には、シスおよびトランス異性体が含まれる。

ある実施形態では、ＢはＣＮである。

ある実施形態では、ＢはＨである。

ある実施形態では、ＢはＯＲ^ｈである。

ある実施形態では、Ｂは、Ｒ^ｈがＨであるＯＲ^ｈによって表される。

ある実施形態では、Ｂは、Ｒ^ｈがＣＦ_３であるＯＲ^ｈによって表される。

Ｒ^ｈが（１〜６Ｃ）アルキルによって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＯ−（イソブチル）が含まれる。

Ｒ^ｈが−（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）によって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）−シクロプロピル、例えば−ＯＣＨ_２−シクロプロピルが含まれる。

Ｒ^ｈが−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）によって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅおよび−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅが含まれる。

Ｒ^ｈが−（１〜６Ｃアルキル）ＯＨによって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨが含まれる。

Ｒ^ｈが−（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）によって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＭｅが含まれる。

Ｒ^ｈが−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”によって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、Ｒ’およびＲ”が独立してＨまたはＭｅである基、例えば−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２、および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２が含まれる。ＯＲ^ｈの別の例には、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２が含まれる。

Ｒ^ｈがｈｅｔＣｙｃ^４によって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、ｈｅｔＣｙｃ^４がＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環である基が含まれる。ある実施形態では、Ｒ^ｈは、環酸素原子を有する５〜６員複素環、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル環である。ＯＲ^ｈの例には、下式の構造が含まれる。

Ｒ^ｈが（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^４によって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、ｈｅｔＣｙｃ^４がＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環である基が含まれる。ＯＲ^ｈの特定の例には、下記の構造が含まれる。

Ｒ^ｈが（１〜６Ｃアルキル）アリールによって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、アリールがＯＣＨ_２Ｐｈなどのフェニル基である基が含まれる。

Ｒ^ｈが（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^５によって表されるときのＯＲ^ｈの特定の値には、ｈｅｔＡｒ^５が１〜３個の窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である基が含まれる。その例には、ピリジル、トリアゾリル、およびピラゾリル環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ^５は、（１〜６Ｃ）アルキルから選択された基で置換されている。ＯＲ^ｈの特定の例には、下記の構造が含まれる。

式Ｉのある実施形態では、ＢはＯＲ^ｈであり、但しＲ^ｈは、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＣｙｃ^４、または−（１−６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）である。

式Ｉのある実施形態では、Ｂは、Ｒ^ｈが（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、環酸素原子を有する５〜６員複素環、または−ＣＨ_２（シクロプロピル）であるＯＲ^ｈである。

ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊである。ある実施形態では、Ｒ^ｉはＨである。ある実施形態では、Ｒ^ｊは（１〜６Ｃアルキル）、例えばメチルである。その他の実施形態では、Ｒ^ｊは（１〜６Ｃアルキル）Ｏ（１〜６アルキル）、例えば（１〜６Ｃアルキル）ＯＭｅである。その他の実施形態では、Ｒ^ｊは（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、例えば（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである。Ｂに関する特定の値には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨが含まれる。他の例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ_２が含まれる。

ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ^３である。ｈｅｔＣｙｃ^３の例には、ＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環が含まれる。Ｂの特定の例には、下記の構造が含まれる。

ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^３である。ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^３である。ｈｅｔＣｙｃ^３の例には、ＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ^３は、ＯＨおよびＯＭｅで置換されている。Ｂに関する特定の値には、下記の構造が含まれる。

ある実施形態では、ＢはｈｅｔＡｒ^２である。ｈｅｔＡｒ^２の例には、１〜２個の窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ^２は、メトキシなどの−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で置換されている。Ｂに関する特定の値には、３−ピリジル、４−ピリジル、および４−メトキシピリジ−３−イルが含まれる。その例には、（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチルで任意選択で置換されたピリジル基がさらに含まれる。特定の例には、４−メチルピリド−３−イルが含まれる。ｈｅｔＡｒ^２によって表されるときのＢの追加の例には、２−ピリミジルや５−ピリミジルなどのピリミジル基が含まれる。

ある実施形態では、ＢはＳＲ^ｋである。ある実施形態では、Ｒ^ｋは３〜６員炭素環である。その他の実施形態では、Ｒ^ｋは−（１〜６Ｃアルキル）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、例えば（１〜６Ｃアルキル）ＯＣＨ_３である。Ｂの特定の値には、Ｓ−シクロヘキシルおよびＳ（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＯＣＨ_３が含まれる。

ある実施形態では、ＢはＡｒ^１である。ある実施形態では、Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で置換されまたは置換されていないフェニルである。Ｂの特定の値には、フェニル、ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−（メチルアミノ）フェニル、または４−（メトキシカルボニル）フェニルが含まれる。

ある実施形態では、Ｂは−（１〜６アルキル）ＮＲ’Ｒ”である。特定の値には、ＣＨ_２ＮＨＭｅおよびＣＨ_２ＮＭｅ_２が含まれる。

ある実施形態では、Ｂは−ＳＯ_２Ｎ（１〜６アルキル）_２、例えばＳＯ_２ＮＭｅ_２である。

ある実施形態では、Ｂは（１〜３Ｃ）アルキルである。特定の値はエチルである。

式Ｉのある実施形態では、Ｂは、ＯＲ^ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ^２、およびｈｅｔＣｙｃ^４から選択される。ある実施形態では、Ｂは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２（シクロプロピル）、エチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−メチルピリド−３−イル、２−ピリミジル、５−ピリミジル、

から選択される。

式Ｉのある実施形態では、ＢはＯＲ^ｈから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^ｈは、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、またはｈｅｔＣｙｃ^４である。

式Ｉのある実施形態では、Ｂは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２（シクロプロピル）、

から選択される。

式Ｉのある実施形態では、Ｂは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

式Ｉのある実施形態では、ＢはｈｅｔＡｒ^２である。

ある実施形態では、Ｂはピリジル環またはピリミジル環である。

式Ｉのある実施形態では、Ｂは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または２−ピリミジルから選択される。

式Ｉのある実施形態では、Ｂは３−ピリジルである。

式Ｉの化合物には、
Ａが、−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）、Ｚ−Ｒ^１０、またはＺ−Ｒ^１１であり；
Ｚが、ＯまたはＮＨであり；
ｐが、０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、ＮおよびＯから独立に選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する５または６員複素環であり、但しｈｅｔＣｙｃ^２ａは、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ^２ｂが、ＮおよびＯから独立に選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１２員スピロ環または架橋複素環であり、但しｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、１個または複数のＲ^９基で置換されており；
Ｒ^１０が、１〜６Ｃアルキルまたは（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ^１１が、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂが、ＯＲ^ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはピリジルであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、およびＲ^３が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、またはｈｅｔＡｒ^３であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、独立して、ＨまたはＦであり；
各Ｒ^９が、独立して、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）、ＯＨ、および−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
Ｒ^ｈが、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、環酸素原子を有する５〜６員複素環、またはシクロプロピルメチルであり；
ｈｅｔＡｒ^３が、ＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである
化合物が含まれる。

本明細書で使用する「ハロゲン」という用語には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれる。

本明細書で使用する「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」という用語は、それぞれ１から６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖状の１価の炭化水素基を指す。その例には、限定するものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが含まれる。

「−（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）」という用語は、１から６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖状の１価の炭化水基を指し、但しこれらの水素原子の１つが、３〜６員シクロアルキル気で置換されているものである。

本発明による化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害薬であることが分かり、血液癌（例えば、ＡＭＬなどの白血病）、乳癌、結腸癌、グリオーマ、線維症（肝線維症および肺線維症を含む）、および強皮症などの癌の治療に有用である。

本発明によるある化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有していてもよく、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物に、または鏡像異性的に純粋な形に、調製し単離できることが理解される。

式Ｉの化合物またはその塩は、溶媒和物の形に単離することができ、したがって任意のそのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれることがさらに理解される。

式Ｉの化合物は、その医薬品として許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物は、必ずしも医薬品として許容される塩ではなく、また、式Ｉの化合物を調製および／または精製するための、かつ／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための、中間体として役立てることができるような化合物の、その他の塩も含む。

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義された式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法であって：
（ａ）Ａが−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−ＮＨ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）、ＮＨＲ^１０、またはＮＨＲ^１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩを有する対応する化合物

（式中、Ｌ^１は、脱離基または原子を表す）と、式ＮＨ_２（ＣＨ_２）_ｎ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、Ｈ_２Ｎ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ、ＮＨ_２Ｒ^１０、またはＮＨ_２Ｒ^１１を有する化合物とを、パラジウム触媒およびリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングするステップ；または
（ｂ）ＢがＯＲ^ｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物

と、式Ｒ^ｈ−Ｌ^２の化合物（式中、Ｌ^２は脱離基を表す）とを塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｃ）ＢがＯＲ^ｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物と、式Ｒ^ｈ−ＯＨを有する化合物とを、カップリング剤の存在下で反応させるステップ；または
（ｄ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎｈｅｔＣｙｃ^２ａ、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ、ＯＲ^１０、またはＯＲ^１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物

と、式ＨＯ−（ＣＨ_２）_ｎｈｅｔＣｙｃ^２ａ、ＨＯ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ、ＨＯＲ^１０、またはＨＯＲ^１１を有する対応する化合物とを、カップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で適切な溶媒中で反応させるステップ；または
（ｅ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎｈｅｔＣｙｃ^２ａである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶの化合物と、式ＭｅＳＯ_２−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎｈｅｔＣｙｃ^２ａを有する化合物とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｆ）Ｒ^３がｈｅｔＡｒ^３であり、ｈｅｔＡｒ^３がオキサゾリルである式Ｉの化合物の場合には、式Ｖを有する化合物

を、下式を有する化合物

と、塩基の存在下で環化するステップ；または
（ｇ）Ａが下式であり、

ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物と、

下式を有する化合物

（式中、ｎは１または２でり、Ｐ^１はアミン保護基である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｈ）Ａが下式であり、

ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩを有する対応する化合物

（式中、ｎは１または２であり、Ｐ^２はＨまたはアミン保護基である）と、式（１〜６Ｃアルキル）Ｌ^３を有する化合物（式中、Ｌ^３は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｉ）ＡがＯ−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する化合物

と、式Ｌ^４−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”を有する化合物（式中、Ｌ^４は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させるステップ；または
（ｊ）Ａが下式であり、

ｎが１または２であり、Ｐ^３が（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物

と、式ＨＣ（Ｏ）Ｐ^３ａを有する化合物（式中、Ｐ^３ａはＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）とを、還元剤の存在下で反応させるステップ；および
任意の（１個または複数の）保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
を含む方法を提供する。

方法（ａ）を参照すると、脱離原子Ｌ^１は、例えばＢｒやＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいはＬ^１は、ヒドロカルビルスルホニルオキシ基など、例えばトリフレート基、またはアリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートまたはトシレート基などの、脱離基にすることができる。適切なパラジウム触媒には、Ｐｄ（０）およびＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３およびＰｄ（ＯＡｃ）_２が含まれる。適切なリガンドには、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはＤＩＰＨＯＳが含まれる。塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば炭酸セシウムやナトリウムｔ−ブトキシドなどであってもよい。従来の溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）やトルエンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。式（ＩＩ）とＨＮＲ^１０Ｒ^１１との化合物のカップリングは、０℃から還流温度までの間の温度、より特別には還流温度で、都合良く実施することができる。

方法（ｂ）を参照すると、脱離原子Ｌ^１は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいは、Ｌ^１は、脱離基、例えば、メシレート基またはトシレート基などのアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基にすることができる。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどのアルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８〜１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。

方法（ｃ）を参照すると、カップリング試薬は、当業者に知られている任意の適切な（１種または複数の）試薬、例えばＤＥＡＤおよびＰＰｈ_３であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）などの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。

方法（ｄ）を参照すると、カップリング試薬は、当業者に知られている任意の適切な（１種または複数の）試薬、例えばＤＥＡＤおよびＰＰｈ_３であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）などの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。

方法（ｅ）を参照すると、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの、非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。

方法（ｆ）を参照すると、塩基は例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、メタノールなどのアルコールが含まれる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。

方法（ｇ）を参照すると、塩基は例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの、非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。

方法（ｈ）を参照すると、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、または水素化リチウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの、非プロトン性溶媒が含まれる。脱離原子Ｌ^３は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいはＬ^３は、脱離基、例えば、メシレートまたはトシレート基などのアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基にすることができる。

方法（ｉ）を参照すると、塩基は例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。脱離原子Ｌ^４は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいはＬ^４は、脱離基、例えば、メシレートまたはトシレート基などのアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基にすることができる。反応は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの相関移動触媒の存在下で、任意選択で行われる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行われる。

方法（ｊ）を参照すると、適切な還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの、水素化ホウ素試薬が含まれる。

上述の方法に適したアミン保護基には、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載されているような、任意の都合のよいアミン保護基が含まれる。アミン保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などのアシルおよびアルコキシカルボニル基が含まれる。

式ＩＩの化合物

は、下式

を有する、該当する２，８−ジブロモキノリンと、下式

を有する対応する化合物とを、適切な塩基の存在下、例えばアルカリ金属炭酸塩またはアルコキシ塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはナトリウムｔ−ブトキシド）を適切な溶媒（トルエンやジオキサンなど）に溶かした溶液の存在下、ほぼ周囲温度から還流温度に及ぶ温度で、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２など）およびパラジウムリガンド（例えば、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはＤＩＰＨＯＳ）を使用して反応させることによって、調製することができる。

式ＩＶの化合物は、下式を有する化合物

（式中、Ｐ^２は、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルコール保護基を表す）
と、下式を有する化合物

とを、Ｎ−ブロモスクシミドまたはＮ−クロロスクシンイミドを適切な溶媒（ＴＨＦなど）に溶かした溶液の存在下で反応させることによって、調製することができる。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、新規であると考えられ、本発明の別の態様として提供される。

試験化合物がＰＤＧＦＲ阻害薬として働く能力は、実施例Ａに記載されるアッセイによって実証することができる。

試験化合物がＦＬＴ３阻害薬として働く能力は、実施例Ｂに記載されるアッセイによって実証することができる。

式Ｉの化合物は、クラス３および／または５受容体チロシンキナーゼによって媒介された疾患および障害を治療するのに有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の、１種または複数の阻害薬である。例えば本発明の化合物は、線維症（肺、肝臓、および腎臓の線維症を含む）、強皮症、および悪性血液疾患を含む癌の治療に有用である。

本明細書で使用される治療という用語には、既存状態の治療と同様に予防も含まれる。

悪性血液疾患の例には、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。

本発明の化合物で治療することができる、ＰＤＧＦＲ促進性または依存性癌の特定の例には、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＢ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）が含まれる。

ＦＬＴ３阻害薬は、骨髄移植拒絶反応、移植後の固形臓器拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、グレーブス病、溶血性貧血、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ、ヴェグナー肉芽腫、１型糖尿病、重症筋無力症、および乾癬などの、免疫関連障害の治療に役立てることもできる。

本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害薬であり、したがって、血液癌などの癌など、Ｐｉｍ−１によって媒介された疾患および障害の治療に有用である。

したがって本発明の別の態様は、クラス３および／またはクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介された哺乳動物の疾患または病状を治療する方法であって、前記哺乳動物に、式Ｉの１種もしくは複数の化合物またはその医薬品として許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療しまたは予防するのに有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。

本発明の別の態様は、Ｐｉｍ−１によって媒介された哺乳動物の疾患または病状を治療する方法であって、前記哺乳動物に、式Ｉの１種もしくは複数の化合物またはその医薬品として許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療しまたは予防するのに有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。

「有効な量」という文言は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する場合、（ｉ）クラス３受容体チロシンキナーゼによって媒介された特定の疾患、状態、または障害を治療しまたは予防するのに十分であり、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱め、改善し、またはなくすのに十分であり、または、（ｉｉｉ）本明細書に記述される特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を防止しまたは遅らせるのに十分な、化合物の量を意味する。

そのような量に該当することになる式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個体情報（例えば、体重）などの要因に応じて様々になるが、それにも関わらず、当業者によって通常通りに決定することができる。

本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、本明細書に記述される疾患を有しまたはそのような疾患を発症する危険性がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含めた霊長類を含むが、これらに限定するものではない。

本発明の化合物は、１種または複数の追加の薬物、例えば抗炎症性化合物、抗線維性化合物、または同じかもしくは異なる動作メカニズムによって働く化学療法薬と組み合わせて、使用することができる。

本発明の化合物は、任意の都合のよい経路によって、例えば胃腸管（例えば直腸から、または経口的に）、鼻、肺、筋肉組織、もしくは血管構造に、または経皮的にもしくは皮膚から投与してもよい。化合物は、任意の都合のよい投与形態で、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチなどで、投与してもよい。そのような組成物は、医薬品調製物で従来通りの成分を、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、およびその他の活性剤を、含有してもよい。非経口投与が望まれる場合、組成物は、滅菌され、注射または輸液に適した溶液または懸濁液形態をとることになる。そのような組成物は、本発明の別の態様を形成する。

別の態様によれば、本発明は、上記にて定義された、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を含む、医薬品組成物を提供する。一実施形態では、医薬品組成物は、式Ｉの化合物を、医薬品として許容される希釈剤または担体と共に含む。

別の態様によれば、本発明は、クラス３受容体チロシンキナーゼ媒介性状態の治療など、治療に使用される式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。

ある実施形態では、本発明は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。

ある実施形態では、本発明は、線維症の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。

ある実施形態では、本発明は、強皮症の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。

別の態様によれば、本発明は、Ｐｉｍ−１媒介性状態の治療など、治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。

他の態様によれば、本発明は、クラス３受容体チロシンキナーゼ媒介性状態を治療する薬剤の製造での、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩の使用を提供する。

他の態様によれば、本発明は、Ｐｉｍ−媒介性状態を治療する薬剤の製造での、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩の使用を提供する。

以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記述される実施例では、他に指示しない限り、全ての温度は摂氏温度を単位として示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業上の供給業者から購入し、他に指示しない限りさらなる精製を行わずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンを、Ａｌｄｒｉｃｈからシュアシールボトルで購入し、受け取ったそのままで使用した。

以下に示す反応は、一般に、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管を用いて（他に指示しない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、典型的にはゴム隔壁を嵌めて、注射器を介して基質および試薬の導入を行った。ガラス器具を炉で乾燥し、かつ／または熱で乾燥した。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ_３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ_３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ_２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ_６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ_３、ＣＤ_３ＯＤ、Ｄ_２Ｏ、またはｄ_６−ＤＭＳＯ溶液（単位：ｐｐｍで報告された）として得た。ピーク多重度が報告される場合、下記の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数は、与えられた場合にはヘルツ（Ｈｚ）を単位として報告する。

（実施例Ａ）
細胞ＰＤＧＦＲアッセイ
本発明の化合物が、ＰＤＧＦ誘発性ＰＤＧＦＲリン酸化を阻害する能力を、マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞を使用することによって評価した。

１０％ウシ胎児血清が補われたＤＭＥＭ中の、２５０００個の細胞を、黒色９６ウェル培養プレートの各ウェルに添加した。プレートを、３７℃／５％ＣＯ_２インキュベータ内で、６〜８時間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、無血清ＤＭＥＭと共にインキュベートし、細胞を、１６〜２０時間、３７℃／５％ＣＯ_２インキュベータに戻した。

化合物試験溶液を、最終濃度０．５％ＤＭＳＯで添加し、細胞を、３７℃／５％ＣＯ_２インキュベータ内で１時間インキュベートした。次いでＰＤＧＦ−ＢＢリガンドを添加し（７５ｎｇ／ｍＬ）、１５分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、３．７％のホルムアルデヒドをＰＢＳに溶かした溶液に１０分間固定した。この後、ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００で洗浄し、１００％ＭｅＯＨ中で１０分間透過処理した。細胞を、Ｏｄｙｓｓｅｙ遮断緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１時間遮断した。リン酸化ＰＤＧＦＲβおよび全ＰＤＧＦＲβの抗体を細胞に添加し、３時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００で洗浄後、細胞を、蛍光標識された２次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００、およびヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）と共に、さらに１時間インキュベートした。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システム（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両波長で蛍光に関して分析した。リン酸化ＰＤＧＦＲシグナルを、全ＰＤＧＦＲシグナルに対して正規化した。本発明の化合物は、このアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有していた。

（実施例Ｂ）
細胞ＦＬＴ３アッセイ
ヒトＲＳ４；１１細胞でのＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）誘発性リン酸化ＦＬＴ３の阻害を、下記の通り測定した。細胞を、ＲＰＭ１／１０％ＦＣＳ中に１００万細胞／ウェルの濃度で９６ウェルＶ底プレートに蒔いた。希釈化合物を、１時間、最終濃度０．５％ＤＭＳＯで添加した。ＦＬは、５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加した。１５分インキュベートした後、細胞を遠心分離によってペレット化し、溶解緩衝液中に再懸濁した。ホスホ−ＦＬＴ３を、標準のＥＬＩＳＡ手順によって検出した（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；ＤＹＣ３６８）。簡単にいうと、氷上で２０分後、溶解産物を、全ＦＬＴ３の捕捉抗体で被覆された９６ウェルプレートに添加した。ホスホ−ＦＬＴ３は、ＨＲＰに結合されたホスホチロシンの抗体を添加することによって、検出した。基質および停止液を添加した後、シグナルをＡ４５０で読み取った。本発明の化合物は、このアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有していた。

（実施例１）

（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
ステップ１Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ）と、２−メトキシエタノール（３２５．６ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃まで冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７３ｇ、３０２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、周囲温度まで温めながら２時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、水５００ｍｌで希釈した。得られた混合物を、ジクロロメタン２５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、所望の化合物が金色の油として生成された（５０．２ｇ、収率９７％）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １８８および１８９．９ （各同位体のＭ＋１）検出。

ステップ１Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１７ｇ、２６７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４．８９７ｇ、５．３４８ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５．７ｍｌ）の混合物に、１０分間通した。得られた脱気混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１．５ｍｌ、５６１．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、６０℃に１８時間加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、メチル−ｔ−ブチルエーテル５００ｍｌで、２回洗浄した。水層のｐＨは、６Ｎ ＮａＯＨにより１１と見なされ、ジクロロメタンで抽出した（３×５００ｍｌ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物が得られた（３５ｇ、収率７８％）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １６９ （Ｍ＋１）検出。

ステップ１Ｃ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（３２．２ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を、封止管内で、７５℃に３日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物が得られた（２３．５ｇ、定量的収率）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １９３ （Ｍ＋１）検出。

ステップ２Ａ：Ｎ−（２−ブロモフェニル）シンナムアミドの調製：２−ブロモベンゼンアミド（２００．０ｇ、１１６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８８．１ｍｌ、２３２５ｍｍｏｌ）、および乾燥ジクロロメタン（１０００ｍｌ）の０℃の混合物に、塩化シンナモイル（１９３．７ｇ、１１６３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を、一晩、周囲温度まで温めながら撹拌した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、１０％重硫酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、およびブライン（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物が固体として得られた（１７２．３ｇ、収率９８％）。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２２４および２２６ （各同位体のＭ＋１）検出。

ステップ２Ｂ：８−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製：Ｎ−（２−ブロモフェニル）シンナムアミド（１７２．３ｇ、５７０．３ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（４５６ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（１０００ｍｌ）の混合物を、１００℃で７時間撹拌させた後、一晩、周囲温度に冷却した。得られた混合物を２ｋｇの氷に注ぎ、１時間にわたって室温まで温めた。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固形分を、１０００ｍｌのヘキサンで摩砕した。固形分を真空乾燥することにより、標題の化合物が得られた（８３ｇ、収率６５％）。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２２４および２２６ （各同位体のＭ＋１）検出。

ステップ２Ｃ：２，８−ジブロモキノリンの調製：８−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および三臭化リン（１３ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃に３時間加熱した。得られた混合物を、氷１００ｇおよび水１００ｍｌに注いだ。混合物を１時間撹拌し、得られた固形分を濾過することにより、標題の化合物が得られた（５．１ｇ、収率８０％）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ２８６， ２８８，および２９０ （各同位体の混合物のＭ＋１）検出。

ステップ２Ｄ：８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：２，８−ジブロモキノリン（２２．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．５１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．８７６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３１２ｍＬ）、および水（３ｍｌ）の混合物を、１００℃に１８時間加熱した。得られた混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油に、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。濾過を行って、得られた固形分を収集することにより、標題の化合物が得られた（２２．２ｇ、収率７２％）。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３９８および４００ （各同位体のＭ＋１）検出。

ステップ２Ｅ：（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：アルゴンの流れを、８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．１００ｇ、０．２５１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５５３７ｍｌ、０．３２６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１１４５ｇ、０．３５１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１１２７ｇ、０．０５０２２ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０１５６４ｇ、０．０２５１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に混合した混合物に、１５分間通した。混合物を、１００℃に１８時間加熱した。次いで混合物を、そのまま周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンを添加した。３０分間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、標題の化合物が油として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ５０４．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップＦ：（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミンの調製：（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３９８ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。ジクロロメタン反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、ブライン溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨから２０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨから１０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）を介した精製によって、標題の化合物が生成された（５３ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４０４．３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２）

（Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
（Ｒ）−ｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４０４．３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
ステップＡ：８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド：８−ヒドロキシキノリン−２−カルバルデヒド（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．３２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ_２の雰囲気中で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．９４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、周囲温度で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を、水および水性飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ジクロロメタン、その後、１：１ヘキサン／ジクロロメタン）を介した精製によって、所望の生成物６．５０ｇ、７８％が油として得られた。

ステップＢ：（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メトキシビニル）キノリン：メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（３．９４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に、乾燥Ｎ_２の雰囲気中で懸濁した。０℃まで冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド（１．４１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。１５分後、８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、一晩周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を収集し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、そこにヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮することにより、所望の生成物３．１２ｇ、９５％が、シス−トランス異性体の混合物として得られた。

ステップＣ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール：（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メトキシビニル）キノリン（１．９０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１３、６．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応が終了したと判断された後（ＭＳによってモニタする）、４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．０１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応を、５時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物に、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦに溶かした溶液１０ｍｌを添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を、１：４の酢酸イソプロピル：ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ（ｗ／ ６％ＮＨ_４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出することにより、所望の生成物７００ｍｇが赤色固体として得られた。

ステップＤ：ｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．０３０ｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０１９８ｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３５２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．０２１１ｍｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンに次いで４０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を介して精製し、それによって所望の生成物２９．０ｍｇが褐色残留物として得られた。

ステップＥ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン：トリフルオロ酢酸（０．０８６２ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０２９ｇ、０．０５５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ_３の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ、次いで５：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ、次いで２：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を介して精製することにより、所望の化合物１０．０ｍｇが得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４１９．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４）

（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４０５．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例５）

（Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４０５．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例６）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キノリン
適切なアミン保護２−（ピペリジン−２−イル）エタノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４４７．３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例７）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン
適切なアミン保護ピペリジン−３−イルメタノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４３３．３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例８）

８−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
アミン保護８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４４５．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例９）

３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
適切なアミン保護３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１０）

（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン
適切なアミン保護（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１１）

（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
適切なアミン保護（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１２）

（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
適切なアミン保護（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１３）

（Ｓ）−３−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン
適切なアミン保護（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３５．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１４）

８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン塩酸塩
ステップＡ：ベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：ベンジル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）および３−クロロベンゾペルオキソ酸（１７．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５０ｍＬに添加し、４６℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、反応を、ＮａＨＣＯ_３およびＮａ_２Ｓ_２ＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の化合物１０．５ｇ（単離収率８８％）が油として得られ、これを次のステップで直接使用した。

ステップＢ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１０．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン−フッ化水素（１４．２ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンが入っているテフロン（登録商標）のボトルに加え、一晩激しく撹拌した。２０時間後、ＮａＨＣＯ_３の過剰な飽和溶液で、数分間かけて反応をゆっくりと慎重に停止させ、１時間撹拌したままにし、次いで有機層を単離し、ＮａＨＣＯ_３およびブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、油が得られた。この粗製の油を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルで精製することにより、所望の生成物２．０ｇ（単離収率１７％）が油として生成された。

ステップＣ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに添加し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１．３０ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を逐次添加し、反応を、激しく撹拌しながら一晩、周囲温度まで温めた。翌日、追加のジクロロメタンを添加し、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の油を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルで精製することにより、所望の生成物２．０ｇ（単離収率７０％）が油として生成された。

ステップＤ：（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（１．７５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミドが入っている封止管に加え、撹拌しながら一晩、１００℃に加熱した。ジメチルアセトアミドを、真空濃縮および加熱下で除去し、クロロホルムを添加し、この有機相を水で穏やかに洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を、水酸化アンモニウムをメタノールおよびジクロロメタンに溶かした６％溶液を使用してシリカゲルで精製することにより、カラム精製によってさらに分離することのできない３つの主な生成物（出発時のキノリンフェノール、生成物、および未知の副生成物）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ５５７．３ （Ｍ＋１）検出．この粗製材料を、脱保護ステップで直接用いた。

ステップＥ：８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン塩酸塩の調製：粗製の（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（１ｇ、モルベースで５０％）を、エタノールおよび１％ＨＣｌ（ｖ／ｖ）の混合物に添加し、激しく撹拌しながらバルーン内の水素下に置いた。１８時間後、粗製混合物をセライトに通し、エタノールで数回濯ぎ、収集された濾液を蒸発させた。粗製材料を、水酸化アンモニウムをメタノールおよびジクロロメタンに溶かした６％溶液を使用してシリカゲルで精製することにより、遊離塩基生成物が得られ、これをジクロロメタンに溶かしたＨＣｌに曝し、引き続きジエチルエーテル中に沈殿させることによって、非常に純粋な生成物１５０ｍｇ（単離収率１６％）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４２３．３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１５）

３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の代わりに３（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを用いて、実施例３に従い調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１６）

２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール［実施例３、ステップＣで調製された；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ］を無水ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を１００℃で１６時間撹拌し、そのまま冷ました。混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ_２Ｃｌ_２から１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製することにより、ｔ−ブチル２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートがゴムとして得られた。これをＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥することにより、所望の生成物２９．１ｍｇ（７６％）がそのジ−ＴＦＡ塩として、粉末として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３５．３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１７）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１８）

７−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル７−（メトキシスルホニルオキシ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例１９）

８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２０）

８−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンおよび８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：ｔ−ブチル４−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：ｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５２．６ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（４０．２ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（８８．３ｍＬ、６３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質混合物を８０℃に温め、１６時間撹拌した。冷ました混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物６８ｇ（９５％）が油として得られた。

ステップＢ：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製：周囲温度で、ｔ−ブチル４−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６４．４ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（１．５Ｌ）に溶かした溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９２．５ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１０分間にわたり添加し、その間にわずかな発熱（４０℃）が観察された。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＡＯｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物５１ｇ（９９％）が固体として得られた。

ステップＣ：塩酸３−フルオロピペリジン−４−オンの調製：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５２．６６ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かした濁った溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３０３ｍＬ、１２１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥することにより、所望の生成物３７ｇ（９９％）が固体として得られた。

ステップＤ：ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製：塩酸３−フルオロピペリジン−４−オン（３５．６６ｇ、２３２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に懸濁した０℃の懸濁液に、ＮａＨＣＯ_３（４６．８１ｇ、５５７．３ｍｍｏｌ）を水（８００ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。泡立ちのほとんどが静まったら、その後の溶液を、ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデート（５６．３６ｇ、２５５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液で１滴ずつ、３０分間にわたり処理した。混合物を、激しく撹拌しながら１６時間にわたり周囲温度まで温めた。混合物を水で希釈し、ＡｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールで摩砕し、得られた固体を濾過し、真空乾燥することによって、所望の生成物４１．８ｇ（６０％）がクリーム色の粉末として得られた。

ステップＥ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４１．７５ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）に懸濁した０℃の懸濁液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｒｉｄｅ（３４６ｍＬ、１．０Ｍ、３４６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、３０分間にわたり添加し、その間に、黄色の溶液が形成された。溶液をそのまま周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いでメタノール（１６０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）で処理し、その後、３０％Ｈ_２Ｏ_２（１６０ｍＬ）を１滴ずつ添加し、その間に発熱が観察された。さらに１時間０℃で、次いで周囲温度で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する大きなシリカゲルプラグ上で精製することにより、所望の生成物２６．７８ｇ（６４％）が固体として得られた。

ステップＥの材料の２ｇのサンプルを、キラルＨＰＬＣ（３ｃｍ×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＩＡカラム；移動相１５％エタノール、８５％ヘキサン；流量２８ｍＬ／分；５０ｍｇ／ｍＬ注入；２５４および２２０ｎＭ）により分離することによって、最初の溶出ピーク（ピーク１、６１６ｍｇ、Ｒｔ １７．７０分）が＞９９ｅｅで、第２の溶出ピーク（ピーク２、６３９ｍｇ、Ｒｔ ２２．１２分）が＞９９％ｅｅで、共に白色固形分として得られた。ピーク１から得られた物質は、任意に（３Ｓ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとされた。ピーク２から得られた物質は、任意に（３Ｒ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとされた。

ステップＦ：（３Ｓ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ナフタレン２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク１）（６１６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、トリエチルアミン（３６８μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メシル（１７３μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１６時間にわたり周囲温度までゆっくりと温め、次いでＥｔ_３Ｎ（２００μＬ）および塩化メシル（１００μＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）を介して精製することにより、所望の生成物５４０ｍｇ（７０％）が固体として得られた。

ピーク２（６３９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）と表されるステップＥの化合物を、同様に処理することにより、所望の生成物６１６ｍｇ（７７％）が白色固体として得られた。

ステップＧ：（３Ｓ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（実施例３で調製されたもの、３９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク１）（５３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を９０℃まで温め、６時間撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ_２Ｃｌ_２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製することにより、ピーク１の所望の生成物２９３ｍｇ（４１％）がガラスとして得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ６２１．２ （Ｍ＋１）検出。

（ピーク２）ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、同様に処理することにより、ピーク２の所望の生成物３２５ｍｇ（３９％）が薄黄色のガラスとして得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ６２１．２ （Ｍ＋１）検出。

ステップＨ：８−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンおよび８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：（ピーク１）ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃの１：１混合物（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、３０ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いでＨ_２のバルーン下で１６時間撹拌させた。混合物を、さらに２０ｍｇの触媒で処理し、再充填し、さらに１６時間水素化した。混合物を、ＧＦ紙に通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ_２Ｃｌ_２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を有するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製することにより、所望の生成物１２８ｍｇ（６２％）が固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋１）検出。

（ピーク２）ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を同様に処理することにより、所望の生成物１２８ｍｇ（５６％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋１）検出．キラルＨＰＬＣ分析では、ｅｅが維持され、最終ピークに関する溶出順序がステップＥのアルコールの場合と一致することが確認された。

（実施例２１）

（Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２２）

（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２３）

（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン
ステップＡ：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（トランス）ベンジル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１４、ステップＤの手順に従い調製した。

ステップＢ：（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリンの調製：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１０ｍＬに溶解し、その後、４．０Ｍ ＨＣｌをジオキサンに溶かしたもの（４．６５ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、周囲温度で３０時間撹拌し、このとき、全ての出発材料はＬＣ／ＴＬＣによって消費された。反応を、真空中で濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出）を行うことにより濃縮すると油が得られた。粗製の油を、ジオキサンに溶かした４．０Ｍ ＨＣｌ １０００μＬで処理することにより、所望の生成物が得られた（８０ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２４）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キノリン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール［実施例１６で調製された；２０４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ］を無水ＤＭＡ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔ−ブチル３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を、７０℃で２０時間撹拌し、冷ました。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物（３８６ｍｇ、収率１２２％）が粘性油として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５１９．１ （Ｍ＋１）検出．油（３１５ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌後、混合物を濃縮した。残留物を、過剰な（２０ｍｌ）飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた混合物を、クロロホルムおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮することにより、粘性油が得られた。油を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶出）によって精製することにより、標題の化合物が固体として得られた（７４ｍｇ、収率３６％、２つのステップにわたる）。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４１９．３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２５）

５−（８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾール
１．ｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメートの調製
ステップ１Ａ：ｔ−ブチル２−ヨード−６−メトキシフェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−メトキシフェニルカルバメート（２４．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かした−２０℃の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１４０ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。透明な溶液は、添加の終わりに濁った状態になった。反応を、−２０℃で３時間撹拌し、次いで液体Ｎ_２／Ｅｔ_２Ｏ浴で−１００℃まで冷却した。この溶液に、ヨウ素（２７．４ｍｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。Ｉ_２添加後、反応を、一晩にわたって周囲温度までゆっくりと温めた。次いでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和、２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、相を分離した。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、その後、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。溶液を濃縮してＤＣＭを除去した。生成物を破砕し、濾過によって収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することにより、粗製生成物（５８％）が得られた。

ステップ１Ｂ：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−ヨード−６−メトキシフェニルカルバメート（１０．３６ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．２０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたものに、トリエチルアミン（３．６０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、一晩撹拌した。次いで粗製反応を濃縮し、混合物を、１０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルに通してフラッシュすることにより、所望の生成物（９８％）が得られた。

ステップ１Ｃ：ｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルカルバメート（４．２１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かしたものに、Ｋ_２ＣＯ_３（９．１１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３９分間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで濃縮した。残留物を、１０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いたシリカゲルのパッドに通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（６２％）が得られた。

２．Ｎ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
ステップ２Ａ：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製：エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（５．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９１年、６９９頁）および４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５．７０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。粗製反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：０から１０：１）によって精製することにより、所望の生成物（５７％）が得られた。

ステップ２Ｂ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５．０１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３２／６ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（３７．９ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。ＨＣｌ（５７ｍｍｏｌ、エーテル中２Ｍ）を混合物に添加し、その後、濃縮することによって、所望の生成物が得られた。

ステップ２Ｃ：Ｎ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＥＤＣＩ（２．１９６ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ_２Ｏ（１．７４５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４８０ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．１１７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、一晩撹拌し、その後、濃縮することによりＤＭＦのほとんどを除去した。粗製混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで１０回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物（７２％）が得られた。

３．５−（８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾールの調製
ステップ３Ａ：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソプロプ−１−イニル）フェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメート（１．７７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、−７８℃でブチルリチウム（０．９１９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、１時間撹拌した。次いでＮ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．６７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶かした溶液に、反応混合物を１滴ずつ添加した。添加後、冷水浴を除去し、反応を周囲温度まで温めた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を、冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注いだ。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭで摩砕することにより、生成物が固体として得られた。ＤＣＭ溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：０から１０：１）によって精製することにより、所望の生成物が得られた。

ステップ３Ｂ：４−ヨード−８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソプロプ−１−イニル）フェニルカルバメート（２．５１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に、酢酸／ギ酸（５ｍＬ／５ｍＬ）を添加した。反応容器をＮ_２でパージし、６０℃に３時間加熱した。次いで反応を周囲温度まで冷却し、Ｈ_２Ｏ／ＤＣＭ（５０ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（９２％）が得られた。

ステップ３Ｃ：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−ビニルキノリンの調製：４−ヨード−８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（８９８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（８７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフラン−２−イルホスフィン（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（ビニル）スタンネート（６５９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをＮ_２でパージし、反応を、８０℃で２時間撹拌した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ８：１）によって精製することにより、所望の生成物（８０％）が得られた。

ステップ３Ｄ：１−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−ビニルキノリン（６５６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（５０４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ_４（４１４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を１滴ずつ添加し、反応を、０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を周囲温度まで温め、３％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物（４４％）が得られた。

ステップ３Ｅ：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルバルデヒドの調製：シリカゲル（１．５ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えたものに、過ヨウ素酸ナトリウム（１３１μｌ、０．８５０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、添加後にスラリーが得られた。１−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジオール（２３２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液をスラリーに添加し、その後３０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮することにより、所望の生成物（１００％）が得られた。

ステップ３Ｆ：５−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾールの調製：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３時間加熱還流した。次いで反応を周囲温度まで冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（７３％）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋１）検出。

ステップ３Ｇ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−オールの調製：５−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムエタンチオレート（１６２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを封止し、１５０℃に２時間加熱した。次いで反応を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（３９％）が得られた。

ステップ３Ｈ：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−オール（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを封止し、１０６℃に４時間加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、濃縮した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（３％）が得られた。

ステップ３Ｉ：５−（８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾールの調製：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その後、３０分間撹拌した。粗製反応を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０：１：０．１）によって精製することにより、所望の生成物（６０％）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ５０４．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２６）

（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−３−オール
１．ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：
ステップ１Ａ：ナフタレン−２−イルメチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製：ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデート（３１．９３ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍＬ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）とが１：１の混合物に２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１０ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、添加した。反応を１２時間撹拌し、小さい体積にまで凝縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、凝縮することにより、所望の生成物２７．５ｇが固体として得られた。

ステップ１Ｂ：ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：ｍＣＰＢＡ（４．２０３ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を、ナフタレン−２−イルメチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．１５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３５ｍＬ）に溶かした溶液に添加し、反応を４日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびクロロホルムで希釈し、有機層をＣＨＣｌ_３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、凝縮した。残留物を、１％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（１．０ｇ）が固体として得られた。

２．２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製
ステップ２Ａ：８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オールの調製：フラスコに、キノリン−２，８−ジオール（２０．０ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．１５ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１４．７６ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２４．１ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６５℃に一晩加熱した。反応混合物を、１０００ｍｌの水に注ぎ、５時間撹拌し、固形分を濾過し、次いで１０００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄することにより、所望の生成物２６．５ｇ（収率８５％）が得られた。

ステップ２Ｂ：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリンの調製：フラスコに、８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オール（２６．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１０５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を投入した。塩化オキサリル（１８．４ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、次いで２、３滴のＤＭＦ（０．５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃に一晩加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、油に濃縮した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を油に添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３ ３００ｍｌで洗浄した。これらの層を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油にした。油をトルエンから結晶化することにより、所望の生成物２８．４ｇ（定量的収率）が得られた。

ステップ２Ｃ：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０７ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．２０８ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４．１ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）および水（０．７３５ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）に添加し、窒素中で一晩、１００℃に加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、炭素（５ｇ）を添加し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、次いで１：１のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で摩砕した。得られた固形分を５時間撹拌し、次いで濾過することにより、所望の生成物が固体として単離された（５．４ｇ、収率６９％）。

ステップ２Ｄ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（５．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１８ｍｌ）中にスラリー化した。ギ酸アンモニウム（７．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間加熱還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、固形分が溶液になるまでギ酸をスラリーに添加した。得られた混合物を濾過し、１０％のギ酸をメタノールに溶かした溶液１００ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮して油にした。この油に、過剰なＮＨ３をメタノールに溶かした溶液を添加し、得られた固形分を濃縮乾固した。水を添加し、固形分を１時間撹拌した（ｐＨは、ｐＨ紙によれば６．５〜７．０であった）。固形分を、濾過によって収集し、次いでトルエンに吸収させ、濃縮乾固した。固形分を１２時間真空乾燥することにより、所望の生成物３．８ｇ（収率９６％）が得られた。

３．（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−３−オールの調製
ステップ３Ａ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルバメートの調製：Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２２０１ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）を、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．２９４ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および（シス）−ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（０．２６０ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応を、一晩１００℃に加熱し、次いで冷却し、氷水３０ｍＬに注いだ。この混合物を、２５％のＩＰＡをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした溶液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、凝縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中で１％から２５％のＭｅＯＨ（６％のＮＨ_４ＯＨを含む）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物２２３ｍｇが収集された。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ６０５．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップ３Ｂ：（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−３−オールの調製：２５ｍＬのフラスコに、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）、および１０％ＤｅｇｕｓｓａタイプＰｄ／Ｃ（０．０１８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を投入し、反応を、Ｈ_２のバルーン下に置き、２時間撹拌した。反応を濾過し（ＧＦ／Ｆ紙）、濾紙を２Ｎ ＨＣｌおよびＴＨＦで洗浄し、水相をＤＣＭで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、凝縮することにより、所望の生成物１４ｍｇが得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２７）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−４−メトキシピロリジン−３−イルオキシ）キノリン
ステップＡ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−メトキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１１７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、添加した。反応を０℃に冷却し、２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０１２ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。反応を１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、凝縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物５４ｍｇが得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ６１９．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップＢ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−４−メトキシピロリジン−３−イルオキシ）キノリンの調製：フラスコに、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−メトキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、および１０％ＤｅｇｕｓｓａタイプＰｄ／Ｃ（０．０１８６ｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を、Ｈ_２のバルーン下に置き、３時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、濾過した（ＧＦ／Ｆ紙）。フィルタケークをＣＨＣｌ_３および水で洗浄した。これらの層を分離し、水相をクロロホルムで洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、凝縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物２４ｍｇが得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４３５．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例２８）

（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オール
ステップＡ：ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデートの調製：無水ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解したナフタレン−２−イルメタノール（５１．２ｇ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ホスゲン（２０５ｍＬ、２０％のトルエン溶液、３８８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで濃縮することにより、所望の生成物が固体として得られ、これを真空乾燥し、次のステップで直接使用した。

ステップＢ：ナフタレン−２−イルメチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデート（１１．００ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、これを１滴ずつ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．７９ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（４．１８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を水（８８ｍＬ）に溶かした冷却（０℃）溶液に添加した。沈殿物がすぐに反応中に形成され、したがって添加後に、追加のＴＨＦ（６３ｍＬ）を添加して反応混合物を可溶化した。溶液を浴から除去し、周囲温度に１６時間温めた。反応を真空濃縮し、次いで塩化メチレンを添加した。混合物を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮することにより、所望の生成物が油（１１ｇ）として得られた。

ステップＣ：ナフタレン−２−イルメチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートの調製：塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解したｍＣＰＢＡ（１３．０２ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１滴ずつ、塩化メチレン（３３ｍＬ）中に溶解したナフタレン−２−イルメチル５，６−ジヒドロピリジン１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、添加した。溶液を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応を５％Ｋ_２ＣＯ_３で停止させ、次いで層を分離した。有機相を５％Ｋ_２ＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した（９．５ｇ）。

ステップＤ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．１０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．０ｍＬ）中にスラリー化し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２０１ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ナフタレン−２−イルメチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９０℃まで温め、４０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）中に１滴ずつ添加した。クロロホルム（２５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ_３で洗浄し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、１から２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（１１１ｍｇ）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１９．２ （Ｍ＋１）検出。

ステップＥ：（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オールの調製：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、９５％ＥｔＯＨ／酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｅｕｓｓａタイプ、２０ｍｇ）で処理した。反応をアルゴンでパージし、次いでバルーン圧の水素雰囲気に曝した。１９時間後、反応をＮ_２でパージし、新たな触媒（約５ｍｇ）で処理し、水素雰囲気に５時間、再度曝した。反応を、ナイロン膜（０．４５ｕＭ）に通して濾過し、真空濃縮した。残留物を、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。固体を、真空濃縮後に回収した。固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、４ＭのＨＣｌをジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液で処理した。１０分間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、次いでＭｅＯＨに再度溶解し、３回濃縮した。材料をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、次いで１滴ずつ、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）に添加した。沈殿物が形成され、２０分間撹拌した後に、この沈殿物を濾過によって収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、窒素ブランケット下で乾燥した（１５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）δ１０．７２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋１）検出。

（実施例２９）

８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：４−フルオロ−１−（１，１−ジメチルエチル）１，４−ピペリジンジカルボン酸−４−エチルエステル（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９０ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に３時間温めた。反応を、水（１１０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（１１０μＬ）、および水（３３０μＬ）を順次添加することによって停止させ、次いで２０分間撹拌した。スラリーを酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮することにより、所望の生成物（０．３０３ｇ）が得られた。

ステップＢ：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。溶液をトリエチルアミン（０．１３４ｍｌ、０．９６４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、塩化メタンスルホニル（０．０５４７ｍｌ、０．７０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、０℃で２時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで停止させ、分離した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、６％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮することにより、所望の生成物（２００ｍｇ）が得られた。

ステップＣ：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０９７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。数分間撹拌した後、ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃に４０時間加熱した。全反応混合物をＳｉＯ_２カラムに適用し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出することにより、所望の生成物（１１ｇ）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５５１．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップＤ：８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０１１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解し、４Ｍの塩化水素をジオキサン（０．１２６ｍｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）に溶かした溶液で処理した。反応を、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、再度溶解し、ＭｅＯＨから３回、再濃縮した。粗製材料をＳｉＯ_２カラムに導入し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出することにより、所望の生成物（３ｍｇ）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．６７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７／０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋１）検出。

（実施例３０）

（シス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オール
ステップＡ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−（ベンゾイルオキシ）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２８、ステップＡ〜Ｄ；０．０７５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中に溶解し、安息香酸（０．０２２ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（０．０３６ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２６ｍｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、次いで全反応混合物をＳｉＯ_２カラムに適用し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出した（７５ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ７２３．２ （Ｍ＋１）検出。

ステップＢ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル−３−（ベンゾイルオキシ）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、０．５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。溶液をＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（０．００８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５日間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで停止させ、真空濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３で希釈し、分離した。水層（ｐＨ 約８）を、ＣＨＣｌ_３でさらに３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。材料を、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（３１．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ６１９．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップＣ：（シス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オールの調製：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（バルーン圧）中に置き、３日間撹拌した。反応を、ナイロン膜に通して濾過し、真空濃縮した。混合物を、２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣ（１０ｃｍ×２０ｃｍ×０．５ｍｍ）によって精製した。回収した生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、４Ｍ ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液で処理し、次いで真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に再度溶解し、３回再濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中でスラリー化し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）に１滴ずつ添加した。得られた固体を濾過し、Ｎ_２下で乾燥することにより、所望の生成物（３ｍｇ）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３１）

Ｎ−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
１．２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
ステップ１Ａ：８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オールの調製：フラスコに、キノリン−２，８−ジオール（２０．０ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．１５ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１４．７６ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２４．１ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を、６５℃に一晩加熱し、次いで１０００ｍｌの水に注ぎ、５時間撹拌した。固形分を濾過し、１０００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄することにより、所望の生成物２６．５ｇ（収率８５％）が得られた。

ステップ１Ｂ：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリンの調製：フラスコに、８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オール（２６．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１０５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を投入した。塩化オキサリル（１８．４ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、その後、ＤＭＦを数滴（０．５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を８５℃に一晩加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、油に濃縮した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を油に添加し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３ ３００ｍｌで洗浄した。層を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油にした。油をトルエンから結晶化することにより、所望の生成物２８．４ｇ（定量的収率）が得られた。

ステップ１Ｃ：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０７ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．２０８ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４．１ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）および水（０．７３５ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を、窒素下で一晩、１００℃に加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、炭素５ｇを添加し、その後、濾過を行った。スラリーを濃縮し、濾液を１：１のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で摩砕した。得られた固形分を５時間撹拌し、次いで濾過することにより、所望の生成物が固体として単離された（５．４ｇ、収率６９％）。

ステップ１Ｄ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１７．５ｍｌ）中でスラリー化した。ギ酸アンモニウム（７．４１０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．８２５２ｇ、０．５８７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで２０℃まで冷却した。ギ酸を、固形分が溶液になるまで、スラリーに添加した。混合物を濾過し、濾紙を、１０％のギ酸をメタノールに溶かした溶液で洗浄した。濾液を濃縮して油にした。油に、過剰なＮＨ_３をメタノールに溶かしたものを添加し、得られた固形分を濃縮乾固した。水を固形分に添加し、スラリーを１時間撹拌した（ｐＨは、ｐＨ紙によれば６．５〜７．０であった）。固形分を濾過によって収集し、次いでトルエンに吸収させ、真空乾燥下で１２時間濃縮乾固することにより、所望の生成物３．８ｇ（収率９６％）が得られた。

２．Ｎ−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−アミンの調製
ステップ２Ａ：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート［ｖａｎ Ｎｉｅｌ， Ｍ．Ｂ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９年、４２、２０８７〜２１０４頁］（５２．２７ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｇ、３６１ｍｍｏｌ）で少量ずつ、１５分間にわたり処理した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、塩化化アンモニウム飽和溶液（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物が、静置したままではゆっくりと凝固する濃厚な油として得られた（５２．７ｇ）。

ステップ２Ｂ：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：無水塩化メチレン（１Ｌ）に溶解したｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５２．７６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（４３．６ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、塩化メタンスルホニル（２０．５ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、そのまま周囲温度までゆっくりと温め、１４時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍＬ）と塩化メチル（４００ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（７．２４ｇ）が得られた。

ステップ２Ｃ：（シス）−ｔ−ブチル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ナトリウムアジド（４．０４５ｇ、６２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．７００ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を、１１５℃に２４時間加熱した。混合物を冷却し、水および塩化メチレンで希釈した。分離後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮することにより、所望の生成物が得られた（定量的収率）。

ステップ２Ｄ：（シス）−ｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：パラジウム担持炭素（１０％、０．８７６ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＥｔＯＨ（１：１、８２ｍＬ）に溶解した（シス）−ｔ−ブチル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）に添加した。反応を水素雰囲気（バルーン圧）中に置き、２時間撹拌した。混合物を、ＧＦ／Ｆ紙に通して濾過し、真空濃縮した。アミンを、塩化メチレンおよびその後の６％水性ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＯＨの溶液で溶出する、Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカラムで精製した。溶離液を真空濃縮することにより、所望の生成物（６４２ｍｇ）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２１８．８ （Ｍ＋１）検出。

ステップ２Ｅ：（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（シス）−ｔ−ブチル−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（ステップ１Ａ〜１Ｄ；０．０６５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０６４ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ−ラセミ（０．００８７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ_２ｄｂａ_３（０．００６４ｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をトルエン（０．７５ｍＬ）で処理し、アルゴンで脱気し、１６時間加熱還流した。反応を冷却し、ＣＨＣｌ_３で希釈し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（８２ｍｇ）が得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ５３６．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップ２Ｆ：Ｎ−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−アミンの調製：（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、４Ｍの塩化水素をジオキサンに溶解したもの（０．５８３ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を再度溶解し、ＭｅＯＨから３回再濃縮した。この材料を、（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ_４ＯＨ）／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（１６ｍｇ）が精製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｂｒｄ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。

（実施例３２）

８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
１．（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ１Ａ：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：キノリン−８−オール（３．５０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、炭酸セシウム（２３．６ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．２４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃の砂浴で加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、圧縮セライトを載せたＧＦ／Ｆ紙で濾過し、ＤＭＦで濯ぎ、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ、９：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、生成物が溶出するまで、次いで２：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７０１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率４２％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ３４７ （Ｍ＋１）検出。

ステップ１Ｂ：二塩酸８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、未処理のＴＦＡ（２４．０ｍｌ、３１１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた残留物を４０ｍＬ ＤＣＭに溶解し、この溶液を、２ＭのＨＣｌを５００ｍＬのエーテルに溶かした激しく撹拌される溶液６０ｍＬが入っているフラスコに、添加漏斗によって１滴ずつ添加し、沈殿させた。固形分を、窒素圧でフリット内に溶媒を強制的に通すことによる、中位細孔ガラスフリット漏斗を通した濾過によって単離し、エーテルで濯ぎ、真空乾燥することにより、二塩酸８−（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（６．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）が固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ２４７ （Ｍ＋Ｈ）^＋検出。

ステップ１Ｃ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：二塩酸８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（６．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．７ｍｌ、１３４．０ｍｍｏｌ）を１３４ｍＬのＤＣＭに溶かした０℃の溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（４．４ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、さらに１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ、４：１のヘキサン：酢酸エチルを投入し、５００ｍＬでフラッシュし、次いで１：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配にした）で精製することにより、（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、収率５１．０１％）が油として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ３８１ （Ｍ＋１）検出。

ステップ１Ｄ：８−（（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン１−オキシドの調製：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨＣｌ_３および２ｍＬのＭｅＯＨに溶かした０℃の溶液に、７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡを、２５０ｍｇずつ４回添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでさらに、最大７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡを２５０ｍｇずつ２回、添加した（合計で、７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡ（１．５１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ））。反応混合物を１０分間撹拌し、周囲温度まで温め、さらに３時間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。さらに２当量の７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡを、均等に４回に分けて添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、さらに３０分間撹拌した。固体ＮａＣｌを添加し、混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、真空乾燥することにより、８−（（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン１−オキシド（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率９６．０％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ１Ｅ：（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：４ｍＬの１：１ ＤＭＦ：トルエンの０℃の溶液に、未処理のＰＯＣｌ_３（０．３６０ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に温め、１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。８−（（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン１−オキシド（１．０４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬの１：１ ＤＭＦ：トルエンに溶かした溶液を、注射器によって１滴ずつ、反応混合物に添加し、反応混合物を１１０℃の砂浴で加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、撹拌している氷／飽和ＮａＨＣＯ_３を混合物に、１滴ずつ添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ、１２：１のヘキサン：酢酸エチルを投入し、３００ｍＬでフラッシュし、次いで５：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配にした）で精製することにより、（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．５６３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率５１．７％）がシロップとして得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４１５ （Ｍ＋１）検出。

２．二塩酸８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製
ステップ２Ａ：７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：２−メトキシエタノールの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを使用して、実施例１、ステップ１Ａ〜Ｃの手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ２１９ （Ｍ＋１）検出。

ステップ２Ｂ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用し、２，８−ジブロモキノリンの代わりに（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１カルボキシレートを使用して、実施例１、ステップＤで使用された手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ５９７ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３３）

２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりにシクロプロピルメタノールを使用して、実施例３２の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３４）

８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用して、実施例３２の手順に従い調製した。標題の化合物を、１：１のジアステレオマー混合物として単離した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３５）

８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用して、実施例３２の手順に従い調製した。標題の化合物を１：１のトランスジアステレオマー混合物として単離した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３６）

２−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）エタンアミン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）、ｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）、および水酸化セシウム水和物（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮することにより、粗製のＮ−Ｂｏｃ−保護生成物が得られ、これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（１０：１：０．１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（２０ｍｇ）が得られた。ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ３７９．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３７）

２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
１．２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製
ステップ１Ａ：７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−エチルピリジン−２−アミン（３．２１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、２．６ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に加えた混合物を、１２時間激しく還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に懸濁した。水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物（１．１８ｇ、収率９８％）が粘性油として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １４７．２ （Ｍ＋１）検出。

ステップ１Ｂ：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、８−ベンジルオキシ−２−クロロキノリン（２．１７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３３ｍｌ）、および水（０．３３ｍｌ）の混合物を、一晩、窒素雰囲気中で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物（３．４５ｇ）が固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋１）検出。

ステップ１Ｃ：２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（３．０６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、パールマン触媒（２０重量％Ｐｄ、２８３ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（５．０８ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁した懸濁液を、窒素中で脱気し、８０℃で３時間加熱し、その後、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、過剰な水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）によって精製することにより、出発材料および所望の生成物の混合物が得られた。この混合物を、当初の反応条件に再度曝し、４時間還流した。反応混合物を、過剰な水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（７６８ｍｇ、収率３３％）が固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ２９０．３ （Ｍ＋１）検出。

ステップ２：２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：ｔ−ブチル２−（（メトキシスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ３９１．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３８）

８−（（トランス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（実施例２０：１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（３１６μＬ、水中で３７％、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（３０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で４８時間激しく撹拌し、次いで１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ_２Ｃｌ_２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、次いでＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。周囲温度で２０分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥することにより、所望の生成物１３６ｍｇ（６１％）がジ−ＨＣｌ塩として、固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例３９）

８−（（トランス）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、実施例２９の手順に従い、８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンから調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４６５．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４０）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（１−メチルピリジン−４−イルオキシ）キノリン
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの代わりに２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（実施例３のように調製した）を使用して、実施例３８の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４１）

８−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、実施例３８の手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４２）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）キノリン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、窒素雰囲気中、周囲温度で、トリフェニルホスフィン（３５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（１５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．２１ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、窒素雰囲気中で周囲温度で撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することにより（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）、部分的に精製された生成物が得られた。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）によって精製することにより、標題の化合物（３４．２ｍｇ、収率９％）が固体として得られた。ＭＳ ＥＳＩ （＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４３）

２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミン
ステップＡ：４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（シス）−ｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂａｒｔｈ，Ｗ．Ｅ．ら、ＷＯ０１４０２１７）を使用して、実施例３１、ステップ２Ｅの手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ５３２．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップＢ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミンの調製：ｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例３１、ステップ２Ｆの手順に従い調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９；８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３２．０（Ｍ＋１）検出。

（実施例４４）

８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−ブロモピリジン−２−アミン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（５０重量％水溶液、１．８３ｍｌ、１４．４５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９．５ｍｌ）に溶かした溶液を、１２時間還流し、次いでそのまま一晩、周囲温度まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸飽和水溶液（１００ｍｌ）中に慎重に再懸濁した。得られた混合物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで完全に抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、固体１．３１ｇが得られた。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶出する）によって精製することにより、所望の化合物（０．８０８ｇ、収率７１％）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １９７．１および１９９．１ （各同位体のＭ＋１）検出。

ステップＢ：７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：炭酸カリウム（０．３５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（６８．６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、水：ジメチルホルムアミド：アセトニトリルが１：１：４．５の混合物６．５ｍｌに懸濁した懸濁液を、窒素雰囲気中で完全に脱気し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、固体が得られた。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶出する）によって精製することにより、所望の化合物（７４．１ｍｇ、収率７５％）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １９６．３ （Ｍ＋１）検出。

ステップＣ：２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用して、実施例３１、ステップ１ＡからＤの手順に従い調製した。

ステップＤ：ｔ−ブチルトランス−３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（３０．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルシス−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３をＤＭＡ（７．７８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）に加えた混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ ０．５％ＮＨ_４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製することにより、所望の生成物（２２ｍｇ、収率４６％）が得られた。

ステップＥ：８−（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔ−ブチルトランス−３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２ｍｌのＤＣＭに添加した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応を１時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水で希釈した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨアミンで洗浄し、ＤＣＭで抽出し、その後、２０％ＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ_４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製することにより、所望の生成物が被膜として得られた（５．６ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４４０．１（Ｍ＋１）検出。

（実施例４５）

８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
化合物を、実施例４４に従い調製された化合物の精製中に、単離した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４２２．１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４６）

８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：プラスチック（ＨＤＰＥ）ボトルに、ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（９４５ｍｇ、３．５０９ｍｍｏｌ）およびＨＦ−ピリジン（２５４μＬ、１０．５２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．５５ｍｌ、３．５０９ｍｍｏｌ）に溶かしたものを投入し、反応混合物を、周囲温度で３６時間撹拌した。反応は、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でゆっくりと停止させ、水およびＤＣＭで希釈した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮することにより、生成物が油として得られた（２３７ｍｇ、収率２３．３％）。

ステップＢ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：フラスコに、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３４３ｍｌ、２．４５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．３ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）に加えたものを投入した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度まで温め、３時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、０〜５％のＭｅＯＨをＤＣＭに溶かした溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物が油として得られた（１６０ｍｇ、収率４４％）。

ステップＣ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：フラスコに、２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（９７．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４４３μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を投入した。混合物を、７０℃で４時間加熱し、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（５０ｍｇ、収率２８％）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ６１０．２ （Ｍ＋１）検出。

ステップＤ：８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：シス−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＣＭに溶かした溶液を、０℃まで冷却し、１ｍｌのＴＦＡを添加した。混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、クロロホルム中１５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ_４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製することにより、標題の化合物が被膜として得られた（１．１ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４７）

２−（３−（８−（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタノール
８−（−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（実施例２０に従い調製したもの；０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ、０．７１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２．０時間にわたり０℃までゆっくりと温め、次いで周囲温度まで温め、０．５時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍｌ）を添加することによって停止させ、層を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。混合物を濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中６％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２％から２０％直線勾配）を介して精製することにより、標題の化合物０．０１５ｇ（０．２５％）が固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋検出。

（実施例４８）

６−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップ１Ａ：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールの調製：２−アミノ−５−フルオロフェノール（１３．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（７８ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。溶液を、（Ｅ）−ブト−２−エナール（８．８ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）で１ｍＬずつ、１時間にわたり処理した。反応を、１３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨ８に調節した。反応を酢酸エチルで希釈し、３０分間撹拌し、ナイロン膜（０．４５μＭ）に通して濾過した。濾液を分離し、水性物質を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮することにより、濃厚な暗色の油（１９ｇ）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １７８．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップ１Ｂ：６−フルオロ−２−メチル−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリンの調製：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（１９．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−イミダゾール（１０．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３３．１ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、周囲温度で１３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、分離した。有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した（３５ｇ）。

ステップ１Ｃ：６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：６−フルオロ−２−メチル−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（１．７６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５８ｍＬ）および水（０．４９ｍＬ）に溶解した。反応を、二酸化セレン（０．７６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１３時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＧＦ／Ｆ紙に通して濾過した。濾過した固形分をＥｔ_２Ｏで洗浄し、次いで全ての濾液を真空濃縮した。粗製混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、１〜５％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンの勾配で溶出した（０．５１５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，１８Ｈ）．
ステップ１Ｄ：６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリンの調製：塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（８．３５５ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、１Ｍ ＫＯｔＢｕをＴＨＦ（２６．５ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）に溶かした溶液で１滴ずつ処理した。混合物を温め、周囲温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（７．７０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加した。反応を、周囲温度で１０時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＳｉＯ_２のカラムに直接適用して、１〜４％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンのステップ勾配で溶出した（４．７５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ_１＝２．８Ｈｚ，Ｊ_２＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ_１＝２．７Ｈｚ，Ｊ_２＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，１８Ｈ）。

ステップ２Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３２５ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７ｇ、３０２ｍｍｌ）を添加し、得られた混合物を、周囲温度に２時間にわたり温めながら撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、水５００ｍｌで希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、所望の化合物が油として生成された（５０．２ｇ）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １８８および１８９．９ （各同位体のＭ＋１）検出。

ステップ２Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（４．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５ｍｌ）の混合物に、１０分間通した。得られた脱気混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、６０℃に１８時間加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、メチルｔ−ブチルエーテル５００ｍｌで２回洗浄した。水層のｐＨを、６Ｎ ＮａＯＨで１１に調節し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（３５ｇ）が得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １６９ （Ｍ＋１）検出。

ステップ２Ｃ：６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．３ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液を、新たに再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（１．２４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）および水（１．７５ｍＬ）に溶かした溶液で、１滴ずつ処理した。反応を、０℃で２０分間撹拌し、次いで温め、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応を、４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、固形分がフラスコ内に形成された。クロロホルム（５０ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）を添加して固形分を分散させ、溶解していない固形分を、濾過によって収集し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、次いで空気乾燥した（１．２ｇ）。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ３５４．１ （Ｍ＋１）検出。

ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例２０、ステップＦ、ピーク２から得られた）６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（１７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、フラスコ内に量り取り、ＤＭＡ １０ｍＬ中に懸濁させた。次いで反応を、９０℃に一晩加熱した。次いで反応を周囲温度に冷却し、その後、水およびＥｔＯＡｃで後処理を行った。合わせた有機相を真空濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行うことにより、所望の生成物が褐色の半固体（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９５％）として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ６３９．２および６４０．１ （Ｍ＋１／＋３）検出。

ステップＢ：６−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（１０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ ５００μＬに溶かした溶液に添加した。混合物をＨ_２でパージし、次いで水素バルーン下で４８時間撹拌した。この混合物を、ＧＦ紙に通して濾過し、所望の生成物塩を、パラジウム触媒をと共に沈殿物として取り出した。合わせた固形分を、ＭｅＯＨ ３０ｍｌを用いてビーカ内に洗い流し、その後の、ＧＦ濾紙を通した濾過によってパラジウムを除去した。有機相を真空濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４％ＮＨ_４ＯＨ））を行った。得られた生成物をクロロホルムに溶解し、４Ｍ ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液４当量に曝した。次いで所望の生成物を、ビス−ＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋１）検出。

（実施例４９）

８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：ピリジン−３−イルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イルボロン酸を使用して、実施例４４、ステップＢの手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ １９７ （Ｍ＋１）検出。

ステップＢ：ベンジルトランス−３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用して、実施例４４、ステップＣからＤの手順に従い調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ５７５ （Ｍ＋１）検出。

ステップＣ：８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を０．８０ｍＬの１：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨに溶かした溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．００９ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。水素を反応混合物中にバブリングし、反応を水素バルーン下で１５時間、周囲温度で撹拌した。次いで反応混合物を、圧縮セライトに通して真空濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、濾液を濃縮し、真空乾燥した。得られた固形分を１ｍＬ ＤＣＭに溶解し、この溶液を、２Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液１ｍＬをエーテル１０ｍＬに溶かした激しく撹拌している溶液に、１滴ずつ添加して沈殿を生じさせた。混合物を濃縮し、真空乾燥することにより、標題の化合物が二塩酸塩として（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率４０％）、固体として得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ＋１）検出。

（実施例５０）

８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１カルボキシレートの調製：ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに４−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例４４、ステップＡからＤまでの手順に従って調製した。ＭＳ ＡＰＣＩ （＋） ｍ／ｚ ５８８ （Ｍ＋１）検出。

ステップＢ：８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：実施例４９、ステップＣに記載された条件を使用して、Ｃｂｚ基を除去することができ、その結果、標題の化合物が得られる。

（実施例５１）

５−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
２−アミノ−５−フルオロフェノールの代わりに２−アミノ−４−フルオロフェノールを使用して、実施例４８の手順に従い調製した。

Claims (40)

1. 一般式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩
   

   

   （式中、
   Ａは、−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）、Ｚ−Ｒ^１０、またはＺ−Ｒ^１１であり；
   Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
   ｐは０、１、または２であり；
   ｈｅｔＣｙｃ^２ａは、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
   ｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
   Ｒ^１０は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
   Ｒ^１１は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
   Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ^ｈ、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、ＳＲ^ｋ、ＳＯ_２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）_２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ_２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ^３であり；
   Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
   各Ｒ^９は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲ^ａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^ｍＲ^ｎ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
   各Ｒ^ａは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
   各Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ_２ｈｅｔＡｒ^４、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
   各Ｒ^ｃは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
   各Ｒ^ｅは、独立して、（１〜６Ｃアルキル）であり；
   各Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
   Ｒ^ｈは、Ｈ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^５であり；
   Ｒ^ｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
   Ｒ^ｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
   Ｒ^ｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
   Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
   Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、
   またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
   Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
   ｈｅｔＣｙｃ^１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
   ｈｅｔＣｙｃ^３およびｈｅｔＣｙｃ^４は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
   ｈｅｔＡｒ^１およびｈｅｔＡｒ^２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
   ｈｅｔＡｒ^３およびｈｅｔＡｒ^４は、独立して、５〜６員ヘテロアリール環であり；
   ｈｅｔＡｒ^５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
   Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）。
2. Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−ＮＨ−（ＣＨ_２）−ｈｅｔＣｙｃ^２ａ、または−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ｈｅｔＣｙｃ^２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
3. Ａが、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ^２ａ、−Ｏ−（ＣＨ_２）−ｈｅｔＣｙｃ^２ａ、または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ｈｅｔＣｙｃ^２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
4. ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲ^２から独立して選択された１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
5. ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、Ｆ、メチル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｍｅ、およびＯＭｅから独立して選択された１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている、請求項４に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
6. ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
7. Ａが−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ^２ａであり、ｈｅｔＣｙｃ^２ａが、フルオロ基で置換されたピペリジニル環である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
8. Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）または−Ｏ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）であり、該ｈｅｔＣｙｃ^２ｂが、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
9. ｈｅｔＣｙｃ^２ｂが、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された７〜１１員架橋アザ複素環またはジアザ複素環である、請求項８に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
10. Ｒ^９が、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、ＯＨ、および−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択される、請求項８または９に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
11. Ｒ^９が、Ｆ、Ｍｅ、およびＯＨから選択される、請求項８から１０に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
12. ＡがＺ−Ｒ^１０である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
13. ＡがＺ−Ｒ^１１である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
14. Ｂが、ＯＲ^ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒ^２から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
15. Ｂが、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２（シクロプロピル）、エチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、
    

    

    から選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
16. ＢがＯＲ^ｈである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
17. Ｂが、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２（シクロプロピル）、
    

    

    から選択される、請求項１６に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
18. Ｂが−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項１７に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
19. ＢがｈｅｔＡｒ^２である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
20. Ｂが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルから選択される、請求項１９に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
21. Ｂが３−ピリジルである、請求項２０に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
22. Ｒ^１ａがＨまたはＦである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
23. Ｒ^２がＨまたはＦである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
24. Ｒ^３が、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
25. Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８がそれぞれ水素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
26. Ｒ^１およびＲ^４がそれぞれ水素である、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
27. Ａが−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−ＮＨ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）、−ＮＨＲ^１０、または−ＮＨＲ^１１である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＩを有する対応する化合物
    

    

    （式中、Ｌ^１は、脱離基または原子を表す）と、式Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎｈｅｔＣｙｃ^２ａ、Ｈ_２Ｎ−ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ、ＮＨ_２Ｒ^１０、またはＮＨ_２Ｒ^１１を有する化合物とを、パラジウム触媒およびリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングするステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
28. ＢがＯＲ ^ｈ である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＩＩを有する対応する化合物
    

    

    と、式Ｒ ^ｈ −Ｌ ^２ の化合物（式中、Ｌ ^２ は脱離基を表す）とを塩基の存在下で反応させるステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
29. ＢがＯＲ ^ｈ である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＩＩを有する対応する化合物
    

    

    と、式Ｒ ^ｈ −ＯＨを有する化合物とを、カップリング試薬の存在下で反応させるステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
30. Ａが−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ 、−ＯＲ ^１０ 、または−ＯＲ ^１１ である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＶを有する対応する化合物
    

    

    と、式ＨＯ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ 、ＨＯ−ｈｅｔＣｙｃ ^２ｂ 、ＨＯＲ ^１０ 、またはＨＯＲ ^１１ を有する対応する化合物とを、カップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で適切な溶媒中で反応させるステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
31. Ａが−Ｏ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＶの化合物
    

    

    と、式ＭｅＳＯ _２ −Ｏ−（ＣＨ _２ ） _ｎ ｈｅｔＣｙｃ ^２ａ を有する化合物とを、塩基の存在下で反応させるステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
32. Ｒ ^３ がｈｅｔＡｒ ^３ であり、ｈｅｔＡｒ ^３ がオキサゾリルである請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式Ｖを有する化合物
    

    

    を、下式を有する化合物
    

    

    を用いて、塩基の存在下で環化するステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
33. Ａが下式であり、
    

    

    ｎが１または２である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＶを有する対応する化合物と、
    

    

    下式を有する化合物
    

    

    （式中、ｎは１または２であり、Ｐ ^１ はアミン保護基である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；および
    任意の保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
34. Ａが下式であり、
    

    

    ｎが１または２である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＶＩＩを有する対応する化合物
    

    

    （式中、ｎは１または２であり、Ｐ ^２ はＨまたはアミン保護基である）と、式（１〜６Ｃアルキル）Ｌ ^３ を有する化合物（式中、Ｌ ^３ は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；および
    任意の保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
35. ＡがＯ−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＩＶを有する化合物
    

    

    と、式Ｌ ^４ −（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”を有する化合物（式中、Ｌ ^４ は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させるステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
36. Ａが下式であり、
    

    

    ｎが１または２であり、Ｐ ^３ がＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物
    

    

    と、式ＨＣ（Ｏ）Ｐ ^３ を有する化合物（式中、Ｐ ^３ はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）とを、還元剤の存在下で反応させるステップ；および
    任意選択で塩を形成するステップ
    を含む、方法。
37. 以下：
    （Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン；
    （Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン；
    （Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン；
    （Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キノリン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン；
    ８−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン；
    （１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン；
    ４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−メチル；
    ４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）−メチル；
    （Ｓ）−３−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン；
    ８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン；
    ２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン；
    ７−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
    ８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    （Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン；
    （Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン；
    （Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キノリン；
    ５−（８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾール；
    （トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−３−オール；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−４−メトキシピロリジン−３−イルオキシ）キノリン；
    （トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オール；
    ８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    （シス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オール；
    Ｎ−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−アミン；
    ８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン；
    ８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ２−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）エタンアミン；
    ２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン；
    ８−（（トランス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（（トランス）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キノリン；
    ８−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）キノリン；
    ２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミン；
    ８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ２−（３−（８−（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタノール；
    ６−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；
    ８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン；および
    ５−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬品として許容される塩。
38. 以下の式：
    

    

    （式中
    Ｌ^１は、ハロゲンまたはヒドロカルビルスルホニルオキシ基であり；
    Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ^ｈ、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、ＳＲ^ｋ、ＳＯ_２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）_２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”または（１−３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ_２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ^３であり；
    Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり；
    Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
    Ｒ^ｈは、Ｈ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^５であり；
    Ｒ^ｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
    Ｒ^ｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
    Ｒ^ｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
    Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
    ｈｅｔＣｙｃ^３およびｈｅｔＣｙｃ^４は独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
    ｈｅｔＡｒ^２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
    ｈｅｔＡｒ^３は、５〜６員ヘテロアリール環であり；
    ｈｅｔＡｒ^５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；そして
    Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）
    を有する、化合物。
39. 以下の式：
    

    

    （式中
    Ａが、−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ^２ｂ）、Ｚ−Ｒ^１０またはＺ−Ｒ^１１であり；
    Ｚが、ＯまたはＮＨであり；
    ｐが、０、１、または２であり；
    ｈｅｔＣｙｃ^２ａは、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
    ｈｅｔＣｙｃ^２ｂは、１個または複数のＲ^９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
    Ｒ^１０は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ^１１は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５−６Ｃ）シクロアルキルであり；
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ_２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ^３であり；
    Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
    Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＭｅであり；
    各Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲ^ａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ^ｍＲ^ｎ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から独立して選択され；
    各Ｒ^ａは、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    各Ｒ^ｂは、独立してＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ_２ｈｅｔＡｒ^４、（１〜６Ｃフルオロアルキル）または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり，
    各Ｒ^ｃは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
    各Ｒ^ｅは、独立して（１〜６Ｃアルキル）であり；
    各Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、独立してＨまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
    Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、独立してＨまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
    Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立してＨまたは（１〜６Ｃアルキル）であるか，
    あるいは、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するか；
    ｈｅｔＣｙｃ^１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
    ｈｅｔＡｒ^１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
    ｈｅｔＡｒ^３およびｈｅｔＡｒ^４は、独立して５〜６員ヘテロアリール環であり；そして
    Ｒ’およびＲ”は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）
    を有する、化合物、またはその医薬品として許容される塩。
40. 以下の式：
    

    

    （式中
    Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ^ｈ、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ^３、ＳＲ^ｋ、ＳＯ_２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）_２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”または（１−３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ_２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ^３であり；
    Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
    Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＭｅであり；
    Ｒ^ｈは、Ｈ、ＣＦ_３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ^５であり；
    Ｒ^ｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
    Ｒ^ｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
    Ｒ^ｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
    Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）_２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
    ｈｅｔＣｙｃ^３およびｈｅｔＣｙｃ^４は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で置換された５または６員複素環であり；
    ｈｅｔＡｒ^２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
    ｈｅｔＡｒ^３は、５〜６員ヘテロアリール環であり；
    ｈｅｔＡｒ^５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；および
    Ｒ’およびＲ”は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）
    を有する、化合物。