ES2420113T3 - Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de receptores tirosina quinasa - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula general I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es -Z-(CH2)p-(hetCic2a), -Z-(hetCic5 2b), Z-R10 o Z-R11; Z es O o NH; p es 0, 1 o 2; hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9; hetCic2b es un sistema de anillo heterobicíclico con puentes o espirocíclico de 7 a 12 miembros, sustituidoopcionalmente con uno o más grupos R9; R10 es alquilo-(C1-6) sustituido con NR'R"; R11 es cicloalquilo-(C5-6) sustituido con NR'R"; B es H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCic3, C(O)NH(alquil-C1-6)-hetCic3, C(O)(alquil-C1-6)-hetCic3,SRk, SO2N(alquilo-C1-6)2, (alquil-C1-6)NR'R" o alquilo-(C1-3); R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, C(O)NR'R", CH2OH ohetAr3; R1a es H, F, Cl o Me; R5, R6, R7 y R8 son independientemente H, F, Cl, CN o Me.

Description

Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de receptores tirosina quinasa.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. De forma más particular, se refiere a ciertos compuestos de imidazopiridina útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades mediadas por receptores tirosina quinasa de clase 3 y clase 5. Asimismo, se ha encontrado que compuestos particulares de esta invención son inhibidores de Pim-1.

Los receptores tirosina quinasa (RTK’s, por sus siglas en inglés, Receptor Tyrosine Kinases) incluyen los receptores tirosina quinasa de clase 3 (PDGF-α, PDGFR-β, MCSF-1R, c-kit y FLT3) y los receptores tirosina quinasa de clase 5 (VEGFR y KDR). Se sabe que estas quinasas se expresan a menudo de manera aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon, recto o estómago, leucemia y cánceres de ovarios, bronquios o páncreas, carcinoma de células renales y gliomas.

FLT3 (tirosina quinasa similar a fms; conocida también como Flk-2) es un miembro de la familia de los receptores tirosina quinasa de clase 3 (RTK) y se supone que interviene en el sistema hematopoyético (Rosnet et al., 1991, Genomics 9:380-385; Rosnet et al., 1993, Blood 82:1110-1119). Se ha documentado la expresión aberrante del gen FLT3 en leucemias tanto en adultos como pediátricas, que incluyen la leucemia mieloide aguda (AML, de sus siglas en inglés Acute Myeloid Leukemia), AML con mielodisplasia de trilinaje (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y síndrome mielodisplásico (SMD). Se han hallado mutaciones que activan el receptor FLT3 en aproximadamente 35% de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda (AML) y se asocian con un mal pronóstico. Estos tipos de mutaciones están asociados con la activación constitutiva de la actividad de tirosina quinasa de FLT3 y dan como resultado señales de proliferación y viabilidad en ausencia de ligando. Se ha demostrado que los pacientes que expresan la forma mutante del receptor tienen posibilidades de curación reducidas. Además de las mutaciones de activación, la estimulación dependiente del ligando (autocrina o paracrina) de la sobreexpresión de FLT3 de tipo natural contribuye a la AML. Por consiguiente, existen pruebas abundantes del papel de la actividad hiper-activada (mutada) de la FLT3 quinasa en leucemias y el síndrome mielodisplásico humanos. Los inhibidores de FLT3 pueden ser de utilidad también para tratar trastornos relacionados con el sistema inmunológico, e intervienen en el proceso de la angiogénesis a través de su expresión en los pericitos.

PDGFR se expresa en células madre tempranas, mastocitos, células mieloides, células mesenquimales y células musculares lisas. PDGFR-β ha sido implicado en las leucemias mieloides. Recientemente, se ha demostrado que las mutaciones activadoras del dominio de PDGFR-α quinasa se encuentran en tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) (Wong et al., 2007, Histopathology 51(6):758-762).

Adicionalmente, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PDGF reduce el desarrollo de fibrosis en diversos modelos experimentales (Yoshiji et al., 2006, International Journal Molecular Medicine 17:899-904).

En consecuencia, se ha reconocido que los inhibidores de los receptores tirosina quinasa son útiles como inhibidores del crecimiento de células cancerosas del mamífero o para tratar trastornos relacionados con el sistema inmunológico.

Las Pim quinasas son una familia de tres serina/treonina protein quinasas claramente vertebradas (Pim-1, -2 y -3), pertenecientes al grupo relacionado con la protein quinasa dependiente de calmodulina (CAMK). Se ha informado de la sobreexpresión de Pim-1 en diversos linfomas y leucemias agudas humanos (Amson, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:8857-8861). Además, existen pruebas de que Pim-1 está sobreexpresada en la neoplasia prostática y en el cáncer de próstata humano (Valdman, A. et al., The Prostate, 2004, 60:367-371; Cibull, T.L. et al.,

J. Clin. Pathol., 2006, 59:285-288), y puede ser útil como biomarcador en la identificación del cáncer de próstata (Dhanasekaran, S.M. et al., Nature, 2001, 412(13):822-826). Recientemente, se ha descubierto que Flt-3 determina un incremento regulado de Pim-1 y puede desempeñar una función secundaria en la supervivencia celular mediada por Flt-3 (Kim, K.T. et al., Neoplasia, 2005, 105(4):1759-1767). Dado que la propia Flt-3 interviene en leucemias tales como AML, un knockdown adicional de Pim-1 puede ser un abordaje útil para tratar leucemias provocadas por Flt-3 o diversas mutaciones. Por lo tanto, los inhibidores de Pim-1 pueden ser de utilidad como agentes terapéuticos en una variedad de cánceres tales como cánceres hematológicos.

Los inhibidores de tirosina quinasas son conocidos en la técnica. La Patente de EE.UU. Nº 7.125.888 describe ciertos compuestos de imidazo[1,2-a]piridina sustituidos en posición 3 con un grupo piridilo, tiazolilo, oxazolilo o fenilo, y en posición 7 con un grupo fenilo o piridona opcionalmente sustituidos, que supuestamente son inhibidores de tirosina quinasa. La publicación de patente de EE.UU. 2005/0124637 describe ciertos derivados de purina como inhibidores de los receptores tirosina quinasa, incluida FLT3. La publicación PCT número WO 01/40217 y la Patente de EE.UU. Nº 7.019.147 describen ciertos compuestos de benzimidazol que poseen actividad como inhibidores de tirosina quinasas.

Se ha encontrado ahora que determinados compuestos de imidazo[1,2-a]piridina que portan un grupo quinolinilo en 2

la posición 3 del anillo de imidazopiridina son inhibidores de los receptores tirosina quinasa, en particular de los receptores tirosina quinasa de clase 3 y clase 5, que son útiles para tratar enfermedades mediadas por receptores tirosina quinasa de clase 3 y clase 5 tales como cánceres, fibrosis, esclerosis, trastornos autoinmunes y esclerodermia. El documento US 2005/256309 describe un derivado de 2-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-quinolina de utilidad para el tratamiento del cáncer.

En determinadas realizaciones, los compuestos de imidazopiridina son inhibidores de receptores tirosina quinasa de clase 3. En realizaciones particulares, los compuestos son inhibidores de los receptores tirosina quinasa de clase 3 PDGFR y FLT3.

Un subconjunto de compuestos de imidazopiridina descritos en este documento son inhibidores también de la quinasa PIM-1.

En consecuencia, se proporciona un compuesto de Fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es –Z-(CH2)p-(hetCic2a), -Z-(hetCic2b), Z-R10 o Z-R11; Z es O o NH; p es 0, 1 o 2; hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9; hetCic2b es un sistema de anillo heterobicíclico con puentes o espirocíclico, de 7 a 12 miembros, sustituido

opcionalmente con uno o más grupos R9; R10 es alquilo (C1-6) sustituido con NR’R”; R11 es cicloalquilo (C5-6) sustituido con NR’R”; B es H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCic3, C(O)NH(alquil-C1-6)-hetCic3, C(O)(alquil-C1-6)-hetCic3, SRk,

SO2N(alquilo-C1-6)2, (alquil-C1-6)NR’R” o alquilo-(C1-3);

R1, R1a, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, C(O)NR’R”, CH2OH o hetAr3; R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, H, F, Cl, CN o Me; cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, CF3, alquilo-(C1-6), NRaRb, -(alquil-C1-6)NRaRc, ORa,

(alquil-C1-6)ORa [sustituido opcionalmente con amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (alquil-C1-6)hetAr1, (alquil-C1-6)-hetCic1, oxo, y C(O)2(alquilo-C1-6);

cada Ra es, independientemente, H o alquilo-(C1-6); cada Rb es, independientemente, H, alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)OH, cicloalquilo-(C3-6), CH2hetAr4, (fluoro-alquiloC1-6) o -(alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6);

cada Rc es, independientemente, H, alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), o arilo; cada Re es, independientemente, alquilo-(C1-6); cada Rf y Rg son, independientemente, H o alquilo-(C1-6); Rh es H, CF3, alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), (alquil-C1-6)OH, (alquil

C1-6)-S-(alquilo-C1-6), (alquil-C1-6)NR’R”, hetCic4, (alquil-C1-6)hetCic4, (alquil-C1-6)arilo, o (alquil-C1-6)-hetAr5; 3

Ri es H o alquilo-(C1-6); Rj es alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), o (alquil-C1-6)-OH; Rk es alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), o (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6); Rm y Rn son, independientemente, H o alquilo-(C1-6); Rx y Ry son, independientemente, H o alquilo-(C1-6),

o Rx y Ry, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; Ar1 es arilo, sustituido opcionalmente con OH, O-(alquilo-C1-6), C(O)2(alquilo-C1-6), o (alquil-C1-6)NR’R”; hetCic1 es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, que está sustituido opcionalmente con alquilo-(C1-6) u OH; hetCic3 y hetCic4 son, independientemente, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con

OH u –O(alquilo-C1-6); hetAr1 y hetAr2 son un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres grupos

seleccionados independientemente de alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), halógeno, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(alquilo-C1-6), O(cicloalquilo-C3-6) y NR’R”; hetAr3 y hetAr4 son, independientemente, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con alquilo-(C1-6); y R’ y R” son, independientemente, H o alquilo-(C1-6). Los compuestos de Fórmula I incluyen compuestos en los que: A es –Z-(CH2)p-(hetCic2a), -Z-(hetCic2b), Z-R10 o Z-R11; Z es O o NH; p es 0, 1 o 2; hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9; hetCic2b es un sistema de anillo heterobicíclico con puentes o espirocíclico, de 7 a 12 miembros, sustituido

opcionalmente con uno o más grupos R9; R10 es alquilo-(C1-6) sustituido con NR’R”; R11 es cicloalquilo-(C5-6) sustituido con NR’R”; B es H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCic3, C(O)(alquil-C1-6)-hetCic3, SRk, SO2N(alquilo-C1-6)2, o

(alquil-C1-6)NR’R”;

R1, R1a, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, C(O)NR’R”, CH2OH o hetAr3; R5, R6 y R7 son, independientemente, H, F, Cl, CN o Me; cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, CF3, alquilo-(C1-6), NRaRb, -(alquil-C1-6)NRaRc, ORa,

(alquil-C1-6)ORa [sustituido opcionalmente con amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re,

NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (alquil-C1-6)hetAr1, (alquil-C1-6)-hetCic1, oxo, y C(O)O (alquilo-C1-6); Rh es H, CF3, alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), (alquil-C1-6)OH, (alquil-C1-6)-S-(alquilo-C1-6), (alquil-C1-6)NR’R”, hetCic4, (alquil-C1-6)hetCic4, (alquil-C1-6)arilo, o (alquil-C1-6)hetAr5;

Ri es H o alquilo-(C1-6); Rj es alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), o (alquil-C1-6)-OH; Rk es alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), o (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6); Ar1 es arilo, sustituido opcionalmente con OH, O-(alquilo-C1-6), C(O)2(alquilo-C1-6), o (alquil-C1-6)NR’R”;

hetCic3 y hetCic4 son, independientemente, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con

OH; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), halógeno, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(alquilo-C1-6), O(cicloalquilo-C3-6) y NR’R”;

hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros;

hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con alquilo-(C1-6); y

R’ y R” son, independientemente, H o alquilo-(C1-6).

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R1 es H, F, Cl, Me, Et o isopropilo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R1 es H, F o Cl.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R1 es H, Me, Et o isopropilo.

En una realización, R1 es H.

En algunas realizaciones, R1a es H, F, Cl, CN, Me, Et o isopropilo.

En algunas realizaciones, R1a es H, F, Cl o Me.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R1a es H o F.

En una realización, R1a es H.

En una realización, R1a es F.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R2 es H, F, Cl, Me, Et o isopropilo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R2 es H, F o Cl.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R2 es H, Me, Et o isopropilo.

En una realización, R2 es H.

En una realización, R2 es F.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o hetAr3. Ejemplos de hetAr3

incluyen anillos de heteroarilo de 5 miembros que tienen un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, tienen un segundo

heteroátomo seleccionado de N y O. Un ejemplo es oxazolilo. Un valor particular de R3 es la estructura:

En algunas realizaciones de la Fórmula I, R3 es H, metilo, etilo, isopropilo u oxazolilo. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R3 es H, metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R3 es H, metilo o hetAr3. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R3 es H, metilo u oxazolilo. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R3 es H. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R4 es H, F, Cl, Me, Et o isopropilo. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R4 es H, F o Cl. En algunas realizaciones de la Fórmula I, R4 es H, Me, Et o isopropilo.

En una realización, R4 es H. En una realización, R4 es F. En algunas realizaciones, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, F y Me. En una realización, R5 es H. En una realización, R6 es H. En una realización, R7 es H. En una realización, R8 es H. En algunas realizaciones de la Fórmula I, cada una de R1 y R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones de la Fórmula I, cada una de R5, R6, R7 y R8 es hidrógeno. En algunas realizaciones de la Fórmula I, cada una de R1, R4, R5, R6, R7 y R8 es hidrógeno. En algunas realizaciones de la Fórmula I, cada una de R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 es hidrógeno. En algunas realizaciones, A es –Z(CH2)p(hetCic2a). En algunas realizaciones, A se representa por la fórmula –NH-hetCic2a. En algunas realizaciones, A se representa por la fórmula –NH-(CH2)-hetCic2a. En algunas realizaciones, A se representa por la fórmula –NH-(CH2)2-hetCic2a. En algunas realizaciones, A se representa por la fórmula –O-hetCic2a. En algunas realizaciones, A se representa por la fórmula –O-(CH2)-hetCic2a. En algunas realizaciones, A se representa por la fórmula –O-(CH2)2-hetCic2a. Ejemplos de hetCic2a incluyen anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen uno o dos heteroátomos

seleccionados independientemente de N y O. Valores particulares de hetCic2a incluyen pirrolidinilo, anillos de

piperidinilo y anillos de morfolinilo. En algunas realizaciones, hetCic2a está sustituido con uno o más grupos R9. En

algunas realizaciones, hetCic2a está sin sustituir.

En algunas realizaciones, A es Z-hetCic2b.

En algunas realizaciones, A es –NH(hetCic2b).

En otras realizaciones, A es –O-(hetCic2b).

Ejemplos de hetCic2b incluyen aza- o diaza-heterociclos con puentes, de 7 a 11 miembros. Valores particulares de

hetCic2b incluyen azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.21]octano, 3-azabiciclo[3.2.1]octano, diazabiciclo[2.2.1]heptano, y diazabiciclo[3.2.1]octano. En algunas realizaciones, hetCic2b está sustituido con uno o más grupos R9.

En algunas realizaciones, hetCic2b está sin sustituir. En algunas realizaciones, hetCic2a y hetCic2b están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo-(C1-6), NRaRb, -(alquil-C1-6)NRaRc, ORa, (alquil-C1-6)ORa [sustituido opcionalmente con amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (alquil-C1-6)-hetAr1, (alquil-C1-6)-hetCic1, oxo, y C(O)O(alquilo-C1-6).

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula alquilo-(C1-6) incluyen metilo, etilo y propilo. Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula NRaRb incluyen grupos en los que Ra es H o Me y Rb es H, metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, CH2C(CH3)2OH, ciclopropilo, fenilo o CH2hetAr4. Ejemplos de hetAr4 incluyen anillos

heteroarilo de 6 miembros que tienen 1 a 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo, piridilo y pirimidilo. Valores particulares de R9 cuando está representado por NRaRb incluyen NH2 y NMe2. En otras realizaciones, R9 es un grupo que tiene la fórmula NRaRb en la que Ra es H o alquilo-(C1-6), y Rb es H,

(alquilo-C1-6), (fluoroalquilo-C1-6), (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6) o (alquil-C1-6)OH. Valores particulares adicionales 6

de R9 incluyen NH2, NHMe, NMe2, NHCH(CH3)CH2F, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2OH y N(CH3)CH2CH2OH.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula (alquil-C1-6)NRaRc incluyen grupos en los que Ra es H o Me, y Rc es H, metilo o ciclopropilo. Valores particulares de R9 cuando está representado por (alquil-C1-6)NRaRc incluyen CH2NH2 y CH2CH2NMe2.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula ORa incluyen grupos en los que Ra es H o alquilo-(C1-6). Se hace especial mención a OH. Adicionalmente, se menciona OMe.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula (alquil-C1-6)ORa sustituido opcionalmente con un grupo amino incluyen grupos en los que Ra es H. Valores particulares de tales sustituyentes incluyen CH2OH. Un ejemplo adicional de R9 es CH(NH2)CH2OH.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula C(O)NRaRc incluyen grupos en los que Ra es H o Me, y Rc es alquilo(C1-6), por ejemplo metilo. Un valor particular de R1 es C(O)NHMe.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula C(O)(CRxRy)NRaRc incluyen grupos en los que Rx y Ry son, independientemente, H o metilo, Ra es H o metilo, y Rc es H o alquilo-(C1-6), por ejemplo metilo. En otra realización, Rx y Ry, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo. Es decir, CRxRy forma un anillo ciclopropilo. Valores particulares de R9 incluyen C(O)C(CH3)2NH2, C(O)CH(CH3)NH2, C(O)CH2NH2, C(O)CH2NMe2 y C(O)C(ciclopropilidina)NH2.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula NHC(O)Re incluyen grupos en los que Re es metilo.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula NHC(O)(CRmRn)NRaRc incluyen grupos en los que Rm y Rn son, independientemente, H o metilo, Ra es H o Me, y Rc es H o Me. Valores particulares de R9 incluyen NHC(O)CH2NH2, NHC(O)CH(CH3)NH2 y NHC(O)C(CH3)2NH2.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula NHC(O)NRfRg incluyen grupos en los que Rf y Rg son, independientemente, H o Me. Un valor particular incluye NHC(O)NH2.

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula (alquil-C1-6)-hetAr1 incluyen grupos en los que hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo un grupo piridilo. Valores particulares de R9 incluyen CH2(pirid-2-ilo) y CH2(pirid-4-ilo).

Ejemplos de grupos R9 que tienen la fórmula (alquil-C1-6)-hetCic1 incluyen grupos en los que hetCic1 es un anillo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. Valores particulares de hetCic1 incluyen anillos de piperazinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, hetCic1 está sustituido opcionalmente con OH o un grupo alquilo, por ejemplo metilo.

En algunas realizaciones, R9 es halógeno. Un ejemplo particular es fluoro.

En algunas realizaciones, R9 es CF3.

En algunas realizaciones, R9 es CN.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, A es –Z(CH2)p(hetCic2a), en donde hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9, seleccionados independientemente de halógeno, (alquilo-C1-6), C(O)O(alquilo-C1-6) y – ORa.

En algunas realizaciones, hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9, seleccionados independientemente de F, metilo, C(O)2Me, OH y OMe.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, A es Z-hetCic2b, en donde hetCic2b está sustituido opcionalmente con uno

o más grupos R9, seleccionados independientemente de halógeno, (alquilo-C1-6), y –ORa.

En algunas realizaciones, hetCic2b está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9, seleccionados independientemente de F, Me y OH.

En algunas realizaciones, hetCic2b está sin sustituir.

En otras realizaciones, hetCic2a y hetCic2b están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9, seleccionados independientemente de NH2, NMe2, Me, OH, CH2OH, C(O)NHMe, CH2NH2, CH2CH2NH2 y CO2Me. Se hace mención especial de NH2.

En otras realizaciones, hetCic2a y hetCic2b están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9, seleccionados independientemente de NH-ciclopropilo, NH(t-butilo), NHMe, NHCH2C(CH3)2OH, NHCH2(pirid-2-ilo), NHCH2(pirid-47

ilo), oxo, CH(NH2)CH2OH, C(O)C(CH3)2NH2, C(O)CH(CH3)NH2, C(O)CH2NH2, C(O)CH2NMe2, C(O)C(ciclopropilidina)NH2, CH2CH2NHMe, CH2NMe2, CH2NH-ciclopropilo, CH2NHMe, CH2-(4-metilpiperazinilo), CH2(3-hidroxipirrolidinilo), NHC(O)Me, NHC(O)NH2, NHC(O)CH2NH2, NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)(CH3)2NH2, CH2(pirid-2-ilo) y CH2(pirid-4-ilo).

Los valores particulares de A cuando está representado por la fórmula –Z(CH2)p(hetCic2a) o Z-hetCic2b incluyen las estructuras:

Los valores adicionales del grupo A cuando está representado por la fórmula –Z(CH2)p(hetCic2a) o Z-hetCic2b incluyen las estructuras:

Los valores de A que se muestran anteriormente incluyen los isómeros cis y trans cuando es posible.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, A es –O-hetCic2a. En realizaciones particulares, hetCic2a está sustituido con un grupo flúor. En realizaciones particulares, hetCic2a es un anillo piperidinilo. En realizaciones particulares, A es un grupo que tiene la fórmula:

En realizaciones particulares, el grupo A está en configuración trans.

En algunas realizaciones, A es ZR10. En algunas realizaciones, Z es O. En algunas realizaciones, Z es N.

Los valores particulares para R10 incluyen grupos alquilo-(C1-6) de cadena lineal y ramificada. En algunas realizaciones, R10 está sustituido con NR’R”. Se hace mención particular de NH2. Un valor particular para R10 es CH2C(CH3)2CH2NH2. Valores adicionales para R10 incluyen CH2C(CH3)2N(CH3)2 y CH2CH2NH2.

Los valores particulares de A cuando está representado por ZR10 incluyen -OMe, -OCH2C(CH3)2CH2NH2, -OCH2C(CH3)2N(CH3)2 y -OCH2CH2NH2.

En algunas realizaciones, A es ZR11. En algunas realizaciones, Z es O. En algunas realizaciones, A es N. En algunas realizaciones, R11 está sustituido con NR’R”. En algunas realizaciones, R’ y R” se seleccionan independientemente de H y metilo. Se hace mención particular de NH2. Ejemplos particulares de R11 incluyen ciclopentilo sustituido con amino y anillos ciclohexilo sustituidos con amino. Un valor particular de A es:

Los ejemplos de A cuando está representado por ZR11 incluyen los isómeros cis y trans. En algunas realizaciones, B es CN. En algunas realizaciones, B es H. En algunas realizaciones, B es ORh. En algunas realizaciones, B está representado por ORh, en donde Rh es H. En algunas realizaciones, B está representado por ORh, en donde Rh es CF3. Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por alquilo-(C1-6) incluyen OMe, OEt y O-(isobutilo). Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por -(alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6) incluyen

-O-(alquil-C1-6) -ciclopropilo, por ejemplo –OCH2-ciclopropilo.

Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por -(alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6) incluyen - OCH2CH2OMe y -OCH2CH2CH2OMe. Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por -(alquil-C1-6)OH incluyen -OCH2CH2OH. Un valor particular para ORh cuando Rh está representado por -(alquil-C1-6)-S-(alquilo-C1-6) incluye -

OCH2CH2CH2SMe.

Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por -(alquil-C1-6)NR’R” incluyen grupos en los que R’ y R” son, independientemente, H o Me, por ejemplo -OCH2CH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2 y -OCH2CH2 CH2NMe2. Un ejemplo adicional de ORh incluye -OCH2CH2NH2.

Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por hetCic4 incluyen grupos en los que hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, que tiene 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de N y O. En algunas realizaciones, Rh es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno del anillo, por ejemplo

un anillo tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. Ejemplos de ORh incluyen:

Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por (alquil-C1-6)hetCic4 incluyen grupos en los que hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de N y O. Un ejemplo particular de ORh incluye la estructura:

Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por (alquil-C1-6)arilo incluyen grupos en los que el arilo es un grupo fenilo tal como OCH2Ph.

Los valores particulares para ORh cuando Rh está representado por (alquil-C1-6)-hetAr5 incluyen grupos en los que

10 hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los ejemplos incluyen anillos piridilo, triazolilo y pirazolilo. En algunas realizaciones, hetAr5 está sustituido con un grupo seleccionado de alquilo(C1-6). Ejemplos particulares de ORh incluyen las estructuras:

En algunas realizaciones de la Fórmula I, B es ORh, en donde Rh es (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), hetCic4 o 15 -(alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6).

En algunas realizaciones de la Fórmula I, B es ORh, en donde Rh es (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), un heterociclo de 5 a 6 miembros con un átomo de oxígeno del anillo, o -CH2(ciclopropilo).

En algunas realizaciones, B es C(O)NRiRj. En algunas realizaciones, Ri es H. En algunas realizaciones, Rj es alquilo(C1-6), por ejemplo metilo. En otras realizaciones, Rj es (alquil-C1-6)O(alquilo-C1-6), por ejemplo (alquil-C1-6)OMe. 20 En otras realizaciones, Rj es (alquil-C1-6)OH, por ejemplo (alquil-C1-6)OH. Valores particulares para B incluyen -C(O)NHMe, -C(O)NHCH2CH2OMe y -C(O)NHCH2CH2OH. Un ejemplo adicional incluye -C(O)NMe2.

En algunas realizaciones, B es C(O)-hetCic3. Ejemplos de hetCic3 incluyen anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen 1 a 2 átomos seleccionados independientemente de N y O. Valores particulares para B incluyen las estructuras:

En algunas realizaciones, B es C(O)(alquil-C1-6)hetCic3. En algunas realizaciones, B es C(O)NH(alquil-C1-6)hetCic3. Ejemplos de hetCic3 incluyen anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen 1 a 2 átomos, seleccionados independientemente de N y O. En algunas realizaciones, hetCic3 está sustituido con OH u OMe. Un valor particular para B incluye la estructura:

En algunas realizaciones, B es hetAr2. Ejemplos de hetAr2 incluyen anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, hetAr2 está sustituido con -O(alquilo-C1-6) tal como metoxi. Valores particulares para B incluyen 3-piridilo, 4-piridilo y 4-metoxipirid-3-ilo. Ejemplos adicionales incluyen grupos piridilo sustituidos opcionalmente con alquilo-C1-6, por ejemplo metilo. Un ejemplo particular incluye 4-metilpirid-3ilo. Ejemplos adicionales de B cuando está representado por hetAr2 incluyen grupos pirimidilo tales como 2-pirimidilo y 5-pirimidilo.

En algunas realizaciones, B es SRk. En algunas realizaciones, Rk es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros. En otras realizaciones, Rk es -(alquil-C1-6)O(alquilo-C1-6), por ejemplo (alquil-C1-6)OCH3. Valores particulares para B incluyen S-ciclohexilo y S(CH2CH2)OCH3.

En algunas realizaciones, B es Ar1. En algunas realizaciones, Ar1 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con OH, O-(alquilo-C1-6), C(O)2(alquilo-C1-6), o (alquil-C1-6)NR’R”. Valores particulares para B incluyen fenilo, hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metilamino)fenilo, o 4-(metoxicarbonil)fenilo.

En algunas realizaciones, B es -(alquil-C1-6)NR’R”. Valores particulares incluyen CH2NHMe y CH2NMe2.

En algunas realizaciones, B es -SO2N(alquilo-C1-6)2, por ejemplo SO2NMe2.

En algunas realizaciones, B es (alquilo-C1-3). Un valor particular es etilo.

En algunas realizaciones de la Fórmula I, B se selecciona de ORh, alquilo-(C1-3), hetAr2 y hetCic4. En algunas realizaciones, B se selecciona de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(ciclopropilo), etilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo, 4-metilpirid-3-ilo, 2-pirimidilo, 5-pirimidilo,

En algunas realizaciones de la Fórmula I, B se selecciona de ORh.

En algunas realizaciones, Rh es (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), -(alquil-C1-6)OH, o hetCic4. En algunas realizaciones de la Fórmula I, B se selecciona de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(ciclopropilo),

En algunas realizaciones de la Fórmula I, B es -OCH2CH2OCH3. En algunas realizaciones de la Fórmula I, B es hetAr2. En algunas realizaciones, B es un anillo de piridilo o un anillo de pirimidilo. En algunas realizaciones de la Fórmula I, B se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, o 2-pirimidilo. En algunas realizaciones de la Fórmula I, B es 3-piridilo. Los compuestos de Fórmula I incluyen compuestos en los que: A es -Z-(CH2)p-(hetCic2a), -Z-(hetCic2b), Z-R10, o Z-R11; Z es O o NH;

p es 0, 1 o 2;

hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo, seleccionados independientemente de N y O, en donde hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9;

hetCic2b es un anillo heterobicíclico con puestes o espirociclico de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo, seleccionados independientemente de N y O, en donde hetCic2b está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9;

R10 es alquilo-(C1-6) o (alquil-C1-6)NR’R”;

R11 es cicloalquilo-(C5-6) sustituido con NR’R”;

B es ORh alquilo-(C1-3), o piridilo;

R1, R1a, R2 y R4 son, independientemente, H o F;

R3 es H, F o hetAr3;

R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, H o F;

cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, C(O)O(alquilo-C1-6), alquilo-(C1-6), OH y -O(alquilo-C1-6);

Rh es (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno del anillo, o ciclopropil-metilo;

hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, que tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo, seleccionados independientemente de N y O; y

R’ y R” son, independientemente, H o alquilo-(C1-6).

El término “halógeno”, como se usa en este documento, incluye F, Cl, Br e I.

El término “alquilo C1-C6”, como se usa en este documento, hace referencia a restos hidrocarburo monovalentes y saturados, de cadena lineal o ramificada, con uno a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, sin estar limitados a ellos, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-butilo, 2-metil-2propilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, y 3,3-dimetil-2-butilo.

La expresión “-(alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6)” hace referencia a un resto hidrocarburo monovalente y saturado, de cadena lineal o ramificada, con uno a seis átomos de carbono, en el que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros.

Se ha encontrado que los compuestos según la presente invención son inhibidores de los receptores tirosina quinasa de clase 3, y son útiles en el tratamiento de cánceres tales como cánceres hematológicos (por ejemplo, leucemias tales como AML), cáncer de mama, cáncer de colon, gliomas, fibrosis (incluidas la fibrosis de hígado y la fibrosis de pulmón), y esclerodermia.

Se observará que determinados compuestos según la invención pueden contener uno o más centros de asimetría y, por lo tanto, se pueden preparar y aislar como una mezcla de isómeros tales como una mezcla racémica, o en forma enantioméricamente pura.

Adicionalmente, se observará que los compuestos de Fórmula I o sus sales se pueden aislar en forma de solvatos y, en consecuencia, que el alcance de la presente invención incluye cualquiera de estos solvatos.

Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula I incluyen también otras sales de tales compuestos que no necesariamente son farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula I.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, según se define en este documento, que comprende:

a) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es -NH-(CH2)n(hetCic2a), -NH-(hetCic2b), NHR10 o NHR11, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula II

en la que L1 representa un grupo o átomo saliente, con un compuesto que tiene la fórmula NH2(CH2)n(hetCic2a), H2NhetCic2b, NH2R10 o NH2R11, usando un catalizador de paladio y un ligando en presencia de una base; o

b) para un compuesto de la Fórmula I en el que B es ORh, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula III

con un compuesto de fórmula Rh-L2, en donde L2 representa un grupo saliente, en presencia de una base; o

c) para un compuesto de la Fórmula I en el que B es ORh, hacer reaccionar un compuesto correspondiente, que tiene la fórmula III, con un compuesto que tiene la fórmula Rh-OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento; o

10 d) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es -O-(CH2)nhetCic2a, -O-hetCic2b, OR10 u OR11, se hace reaccionar un compuesto correspondiente, que tiene la fórmula IV

con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula HO-(CH2)nhetCic2a, HO-hetCic2b, HOR10 u HOR11, en presencia de un agente de acoplamiento y trifenilfosfina en un disolvente apropiado; o

15 e) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es -O-(CH2)nhetCic2a, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto que tiene la fórmula MeSO2-O(CH2)nhetCic2a, en presencia de una base; o

f) para un compuesto de la Fórmula I en el que R3 es hetAr3, y hetAr3 es oxazolilo, ciclar un compuesto que tiene la fórmula V

con un compuesto que tiene la fórmula

en presencia de una base; o g) para un compuesto de la Fórmula I, en el que A es

y n es 1 o 2, se hace reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV

con un compuesto que tiene la fórmula

en donde n es 1 o 2 y P1 es un grupo protector de aminas, en presencia de una base; o h) para un compuesto de la Fórmula I en el que A es:

y n es 1 o 2, se hace reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII

en donde n es 1 o 2, y P2 es H o un grupo protector de aminas, con un compuesto que tiene la fórmula (alquil-C1-6)L3, en la que L3 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

i) para un compuesto de la Fórmula I, en el que A es O-(alquil-C1-6)NR’R”, se hace reaccionar un compuesto que tiene la fórmula IV

con un compuesto que tiene la fórmula L4-(alquil-C1-6)NR’R”, en la que L4 es un grupo o átomo saliente, en 10 presencia de una base y, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o

j) para un compuesto de la Fórmula I, en el que A es:

y n es 1 o 2, P3 es alquilo-(C1-6), se hace reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII 5

con un compuesto que tiene la fórmula HC(O)P3a, en la que P3a es H o alquilo-(C1-6), en presencia de un agente reductor; y

retirar cualquier grupo o grupos protectores y, opcionalmente, formar una sal.

En relación con el método (a), el átomo saliente L1 puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como Br o I. De manera alternativa, L1 puede ser un grupo saliente tal como un grupo hidrocarbil-sulfoniloxi, por ejemplo un grupo triflato, o un grupo aril-sulfoniloxi o un grupo alquil-sulfoniloxi tal como un grupo mesilato o tosilato. Catalizadores de paladio apropiados incluyen catalizadores Pd(0) y Pd(II), por ejemplo Pd2(dba)3 y Pd(OAc)2. Ligandos adecuados incluyen rac-BINAP o DIPHOS. La base puede ser, por ejemplo, un carbonato o alcóxido de metal alcalino tales como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico. Disolventes convenientes incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano) o tolueno. El acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) con HNR10R11 se puede llevar a cabo, de forma conveniente, a una temperatura entre 0ºC y reflujo y, más particularmente, a reflujo.

En relación con el método (b), el átomo saliente L1 puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como Br, Cl o I. De manera alternativa, L1 puede ser un grupo saliente, por ejemplo un grupo aril-sulfoniloxi o un grupo alquilsulfoniloxi tales como un grupo mesilato o tosilato. La base puede ser, por ejemplo, un hidruro o carbonato de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano), DMF o acetona. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -78 a 100ºC.

En relación con el método (c), el reactivo de acoplamiento puede ser cualquier reactivo adecuado, conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo DEAD y PPh3. Disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -78 a 100ºC.

En relación con el método (d), el reactivo de acoplamiento puede ser cualquier reactivo adecuado, conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo DEAD y PPh3. Disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -78 a 100ºC.

En relación con el método (e), la base puede ser, por ejemplo, un hidruro o carbonato de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano), dimetilformamida, dimetilacetamida o acetona. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100ºC.

En relación con el método (f), la base puede ser, por ejemplo, un hidruro o carbonato de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Disolventes apropiados incluyen alcoholes tales como metanol. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100ºC.

En relación con el método (g), la base puede ser, por ejemplo, un hidruro o carbonato de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro de potasio, carbonato sódico, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano), dimetilformamida, dimetilacetamida o acetona. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100ºC.

En relación con el método (h), la base puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidruro de potasio, o hidruro de litio. Disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano), dimetilformamida, dimetilacetamida o acetona. El átomo saliente L3 puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como Br, Cl o I. Alternativamente, L3 puede ser un grupo saliente, por ejemplo un grupo aril-sulfoniloxi o un grupo alquil-sulfoniloxi tales como un grupo mesilato o tosilato.

5 En relación con el método (i), la base puede ser, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de cesio. Disolventes apropiados incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano), dimetilformamida, dimetilacetamida o acetona. El átomo saliente L4 puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como Br, Cl o I. Alternativamente, L4 puede ser un grupo saliente, por ejemplo un grupo aril-sulfoniloxi o un grupo alquil-sulfoniloxi tales como un grupo

10 mesilato o tosilato. Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como yoduro de tetrabutil-amonio. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100ºC.

En relación con el método (j), agentes reductores apropiados incluyen reactivos de hidruro de boro tales como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico.

15 Grupos protectores de aminas apropiados para los métodos citados anteriormente incluyen cualquier grupo protector de aminas conveniente, por ejemplo tal como se describe en Greene y Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis” (“Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica”), John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos de grupos protectores de aminas incluyen grupos acilo y alcoxicarbonilo tales como t-butoxicarbonilo (BOC).

Se puede preparar un compuesto de Fórmula II

haciendo reaccionar una 2,8-dibromoquinolina correspondiente, de la fórmula

con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula

25 utilizando un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 o Pd(OAc)2), y un ligando de paladio (por ejemplo, rac-BINAP o DIPHOS), en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base de carbonato o alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de potasio o terc-butóxido sódico) en un disolvente

apropiado (tal como tolueno o dioxano), a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula IV haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

en la que P2 representa un grupo protector de alcoholes tal como t-butil-dimetilsililo, con un compuesto que tiene la fórmula

en presencia de N-bromo-succimida o N-bromo-succinimida en un disolvente adecuado (tal como THF).

Los compuestos de las fórmulas (II), (III) y (IV) se consideran nuevos y se ofrecen como aspectos adicionales de la invención.

La capacidad de los compuestos de prueba para actuar como inhibidores de PDGFR se puede demostrar por el ensayo descrito en el Ejemplo A.

La capacidad de los compuestos de prueba para actuar como inhibidores de FLT3 se puede demostrar por el ensayo descrito en el Ejemplo B.

Los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar enfermedades y trastornos mediados por receptores tirosina quinasa de clase 3 y/o clase 5. En realizaciones particulares, los compuestos de esta invención son inhibidores de uno o más receptores tirosina quinasa de clase 3, por ejemplo PDGFR y FLT3. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de las fibrosis (incluidas las fibrosis de pulmón, hígado y riñón), esclerodermia y cánceres, incluidas las neoplasias hematológicas malignas.

Como se usa en este documento, el término tratamiento incluye la profilaxis, así como el tratamiento de una afección existente.

Ejemplos de neoplasias hematológicas malignas incluyen, por ejemplo, leucemias, linfomas (linfoma no-Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (llamada también linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL, del inglés Acute Lymphocytic Leukemia), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL, del inglés Acute Promeolytic Leukemia), leucemia linfoblástica crónica (CLL, del inglés Chronic Lymphocytic Leukemia), leucemia mieloide crónica (CML, del inglés Chronic Myeloid Leukemia), leucemia neutrofílica crónica (CNL, del inglés Chronic Neutrophilic Leukemia), leucemia indiferenciada aguda (AUL, del inglés Chronic Undifferenciated Leukemia), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL, del inglés Anaplastic Large-Cell Lymphoma), leucemia prolinfocítica (PML, del inglés Prolimphocytic Leukemia), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML, del inglés Juvenile Myelomonocytic Leukemia), ALL de células T del adulto, AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL, del inglés Mixed Lineage Leukemia), síndromes mielodisplásicos (MDS, del inglés Myelodysplastic Syndromes), trastornos mieloproliferativos (del inglés myeloproliferative disorders) y mieloma múltiple (MM, del inglés Multiple Myeloma).

Ejemplos de cánceres determinados por PDGFR o dependientes del mismo que pueden ser tratados con compuestos de esta invención incluyen dermatofibrosarcoma protuberans (DFSB), leucemia mielomonocítica crónica (CMML, del inglés chronic Myelomonocytic Leukemia), síndrome hipereosinofílico (HES, del inglés Hypereosinophilic Syndrome), glioblastoma multiforme (GBM) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST, del inglés Gastrointestinal Stromal Tumors).

Los inhibidores de FLT3 pueden ser útiles también para tratar trastornos relacionados con el sistema inmunológico

tales como rechazo al trasplante de médula ósea, rechazo de órganos sólidos después del trasplante, espondilitis anquilosante, artritis, anemia aplásica, enfermedad de Behçet, enfermedad de Graves, anemia hemolítica, síndrome de híper IgE, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP, el inglés Thrombocytopenia Purpura), esclerosis múltiple (MS, del inglés Multiple Sclerosis), artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, diabetes mellitus de tipo 1, miastenia grave y psoriasis.

Compuestos particulares de esta invención con inhibidores de Pim-I y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades y trastornos mediados por Pim-I tales como cánceres tales como cánceres hematológicos.

En consecuencia, otro aspecto de esta invención proporciona un método para tratar enfermedades o trastornos clínicos en un mamífero, mediados por receptores tirosina quinasa de clase 3 y/o clase 5, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir dicho trastorno.

La expresión “cantidad efectiva” significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero que tiene necesidad de dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, alteración o trastorno particulares, mediados por un receptor tirosina quinasa de clase 3, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, alteración o trastorno particulares, o (iii) prevenir o retrasar el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, alteración o trastorno particulares que se describen en este documento.

La cantidad de compuesto de Fórmula I que corresponderá a esa cantidad variará en función de factores tales como el compuesto particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero que requiere tratamiento, si bien un experto en la técnica puede determinarla de manera convencional.

Como se usa en este documento, el término “mamífero” hace referencia a un animal de sangre caliente que padece

o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en este documento, e incluye, sin limitaciones, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsters y primates, incluidos los seres humanos.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más medicamentos adicionales, por ejemplo un compuesto antiinflamatorio, un compuesto antifibrótico o un quimioterapéutico que actúe por un mecanismo de acción idéntico o diferente.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo al tracto gastrointestinal (por ejemplo, por vía rectal u oral), nariz, pulmones, sistemas muscular o vascular, o por vía transdérmica o dérmica. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de administración apropiada, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, vaporizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales de las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de masa, y agentes activos adicionales. Si se desea utilizar la administración parenteral, las composiciones serán estériles y estarán en forma de solución o suspensión adecuadas para inyección o infusión. Estas composiciones constituyen un aspecto adicional de la invención.

Según otro aspecto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente. En una realización, la composición farmacéutica incluye el compuesto de Fórmula I junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

Según otro aspecto, la presente invención ofrece un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia tal como el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor tirosina quinasa de clase 3.

En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de la fibrosis.

En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de la esclerodermia.

Según otro aspecto, la presente invención ofrece un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia tal como el tratamiento de un trastorno mediado por Pim-1.

Según un aspecto adicional, la presente invención ofrece el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor tirosina quinasa de clase 3.

Según un aspecto adicional, la presente invención ofrece el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por Pim-1.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes ilustran la invención. En los ejemplos que se describen a continuación, excepto que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Los reactivos fueron adquiridos a proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Los productos tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloruro de metileno), tolueno y dioxano se adquirieron en Aldrich en botellas provistas con el sello Sure y se usaron de la forma recibida.

Las reacciones que se reseñan a continuación se llevaron a cabo generalmente bajo presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de desecación (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción estuvieron provistos generalmente con tapones de caucho para la introducción de sustratos y reactivos por medio de una jeringuilla. El utillaje de vidrio se secó al horno y/o con calor.

Los espectros de RMN1H se obtuvieron como soluciones en CDCl3, CD3OD, D2O o d6-DMSO (expresadas en ppm), usando tetrametilsilano (0,00 ppm) o disolvente residual (CDCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm) como estándar de referencia. Cuando se informa de multiplicidades de los picos, se usan las abreviaturas siguientes: s (singulete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (señal ancha), dd (doble doblete), dt (doble triplete). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se expresan en Hertz (Hz).

Ejemplo A

Ensayo de PDGFR celular

La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la fosforilación de PDGFR inducida por PDGF se evaluó usando células N1H3T3 de ratón.

A cada pocillo de una placa de cultivo celular negra, de 96 pocillos, se agregaron 25.000 células en DMEM suplementado con 10% de suero bovino fetal. Las placas se incubaron en un incubador a 37ºC/5% de CO2 durante 6 a 8 horas. A continuación, las placas se lavaron y se incubaron con DMEM libre de suero, y se devolvieron las células al incubador a 37ºC/5% de CO2 durante 16 a 20 horas.

Se agregaron soluciones de prueba del compuesto a una concentración final de 0,5% de DMSO, y se incubaron las células al incubador a 37ºC/5% de CO2 durante 1 hora. Seguidamente, se agregó ligando PDGF-BB (75 ng/mL) y se incubó durante 15 min. Las células se lavaron con PBS y se fijaron en formaldehído al 3,7% en PBS durante 10 min. A continuación, se llevó a cabo un lavado en PBS/0,2% de Triton X-100 y se permeabilizó en MeOH al 100% durante 10 min. Las células se bloquearon en tampón de bloqueo Odyssey (LI-COR Biosciences) durante 1 hora. Se agregaron a las células anticuerpos contra PDGFRβ fosforilado y PDGFRβ total y se incubó durante 3 horas. Después de lavar con PBS/0,2% de Triton X-100, las células se incubaron con anticuerpos secundarios marcados de forma fluorescente (IgG-IRDye 800 de cabra anti-conejo e IgG-Alexa Fluor 680 de cabra anti-ratón) durante una hora adicional. Seguidamente, se lavaron las células con PBS y se analizó la fluorescencia con las dos longitudes de onda usando el Sistema de Obtención de Imágenes Infrarrojas Odyssey (LI-COR Biosciences). La señal de PDGFR fosforilado se homologó para la señal de PDGFR total. El compuesto de esta invención tuvo valores de CI50 menores que 10 μM en este ensayo.

Ejemplo B

Ensayo de FLT3 celular

La inhibición de FLT3 fosforilada, inducida por el ligando FLT3 (FL) en células humanas RS4;11, se midió del modo siguiente. Las células se sembraron en placas con fondo en V de 96 pocillos, en RPMI/10% de SBF a una concentración de 1 millón de células/pocillo. Se agregaron compuestos diluidos a una concentración final de 0,5% de DMSO durante 1 hora. Se agregó FL a una concentración final de 50 ng/ml. Después de incubar durante 15 min, las células se aglomeran (“pellet”) por centrifugación y se resuspenden en tampón de lisis. La fosfo-FLT3 se detectó por un procedimiento ELISA convencional (R&D Systems; DYC368). Brevemente, después de mantener en hielo durante 20 min, el lisado se agregó a placas de 96 pocillos recubiertas con anticuerpo de captura contra FLT3 total. La detección de fosfo-FLT3 se realizó por la adición de anticuerpo contra fosfo-tirosina conjugada con HRP. Tras la adición de sustrato y solución de detención, la señal se leyó a A450. Los compuestos de esta invención tuvieron valores de CI50 menores que 10 μM en este ensayo.

Ejemplo 1

(R)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)quinolin-8-amina

Etapa 1A: Preparación de 2-cloro-4-(2-metoxietoxi)piridina: Se enfrió a 0ºC una mezcla de 2-cloro-4-nitropiridina (43,6 g, 275,0 mmol) y 2-metoxietanol (325,6 ml, 425 mmol). Se agregó 2-metilpropan-2-oleato de potasio (35,73 g, 302,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas mientras se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, seguido de dilución con 500 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo dos veces con 250 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado en forma de un aceite de color dorado (50,2 g, rendimiento de 97%). Detección por MS APCI (+) m/z 188 y 189,9 (M+1 de cada isótopo).

Etapa 1B: Preparación de 4-(2-metoxietoxi)piridin-2-amina: Se hizo pasar una corriente constante de nitrógeno a través de una mezcla de 2-cloro-4-(2-metoxietoxi)piridina (50,17 g, 267,4 mmol), Pd2dba3 (4,897 g, 5,348 mmol), XPHOS (5,099 g, 10,70 mmol) y tetrahidrofurano (445,7 ml) durante 10 min. A la mezcla desgasificada resultante se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (561,5 ml, 561,5 mmol). Después de la adición, la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con ácido clorhídrico 1N (200 ml). La solución resultante se lavó dos veces con 500 ml de éter metil-terc-butílico. El pH de la capa acuosa se llevó a 11 con NaOH 6N y se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. (35 g, rendimiento de 78%) Detección por MS APCI (+) m/z 169 (M+1).

Etapa 1C: Preparación de 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina: En un tubo sellado se calentó a 75ºC durante 3 días una mezcla de 4-(2-metoxietoxi)piridin-2-amina (20,0 g, 119 mmol), 2-cloro-acetaldehído (32,2 ml, 250 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se disolvió en acetato etílico. La solución resultante se lavó dos veces con bicabonato sódico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (23,5 g, rendimiento cuantitativo). Detección por MS APCI (+) m/z 193 (M+1).

Etapa 2A: Preparación de N-(2-bromofenil)cinamamida: A una mezcla de 2-bromo-bencenamina (200,0 g, 1163 mmol), piridina (188,1 ml, 2325 mmol) y diclorometano anhidro (1000 ml) a 0ºC se agregó lentamente cloruro de cinamoilo (193,7 g, 1163 mmol). La mezcla resultante se agitó durante el calentamiento hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato sódico (1000 ml), bisulfato sódico al 10% (1000 ml), bicarbonato sódico (1000 ml) y salmuera (1000 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de sólido (172,3 g, rendimiento de 98%). Detección por MS ESI (+) m/z 224 y 226 (M+1 de cada isótopo).

Etapa 2B: Preparación de 8-bromoquinolin-2(1H)-ona: Una mezcla de N-(2-bromofenil)cinanamida (172,3 g, 570,3 mmol), cloruro de aluminio (456 g, 342 mmol) y clorobenceno (1000 ml) se agitó a 100ºC durante 7 horas, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se vertió sobre 2 kg de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se trituraron con 1000 ml de hexanos. Los sólidos se secaron al vacío para dar el compuesto del título (83 g, rendimiento de 65%). Detección por MS ESI (+) m/z 224 y 226 (M+1 de cada isótopo).

Etapa 2C: Preparación de 2,8-dibromoquinolina: Durante 3 horas, se calentó a 140ºC una mezcla de 8bromoquinolin-2(1H)-ona (5 g, 22 mmol) y tribromuro de fosforilo (13 g, 45 mmol). La mezcla resultante se vertió sobre 100 g de hielo y 100 ml de agua. La mezcla se agitó durante 1 hora y los sólidos resultantes se filtraron para dar el compuesto del título (5,1 g, rendimiento de 80%). Detección por MS APCI (+) 286, 288 y 290 (M+1 para cada combinación de isótopos).

Etapa 2D: Preparación de 8-bromo-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: Durante 18 horas, se calentó a 100ºC una mezcla de 2,8-dibromoquinolina (22,4 g, 78,0 mmol), 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina (15,0 g, 78,0 mmol), Pd(PPb3)4 (4,51 g, 3,90 mmol), K2CO3 (21,6 g, 156 mmol) y Pd(OAc)2 (0,876 g, 3,90 mmol), dioxano (312 ml) y agua (3 ml). La mezcla resultante se diluyó con diclorometano (500 ml) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y al aceite resultante se agregaron acetato etílico (100 ml) y éter metil-terc-butílico (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche. La filtración para recoger los sólidos resultantes dio el

compuesto del título (22,2 g, rendimiento de 72%). Detección por MS ESI (+) m/z 398 y 400 (M+1 de cada isótopo).

Etapa 2E: Preparación de 3-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se hizo pasar una corriente de argón a través de una mezcla de 8-bromo-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (0,100 g, 0,2511 mmol), 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,05537 ml, 0,3264 mmol), Cs2CO3 (0,1145 g, 0,3515 mmol), Pd(OAc)2 (0,01127 g, 0,05022 mmol) y rac-BINAP (0,01564 g, 0,02511 mmol) en tolueno (1 mL) durante 15 min. La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas. A continuación, se dejó que la mezcla enfriara a temperatura ambiente y se agregó diclorometano. Después de agitar durante 30 min, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de aceite. Detección por MS APCI (+) m/z 504,1 (M+1).

Etapa 2F: Preparación de (R)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)quinolin-8-amina: A una solución de 3-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (0,127 g, 0,252 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó ácido trifluoroacético (0,398 ml, 5,04 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en diclorometano se concentró bajo presión reducida y, a continuación, se diluyó con diclorometano. La solución resultante se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado y dos veces con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea de columna (40:1 de CH2Cl2/MeOH a 20:1 de CH2Cl2/MeOH a 10:1 de CH2Cl2/MeOH) produjo el compuesto del título (53 mg, rendimiento de 52%). Detección por MS APCI (+) m/z 404,3 (M+1).

Ejemplo 2

(S)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)quinolin-8-amina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1, usando 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. Detección por MS APCI (+) m/z 404,3 (M+1). Ejemplo 3

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-4-il-oxi)quinolina

Etapa A: 8-(terc-butildimetilsililoxi)quinolina-2-carbaldehído: Se disolvieron 8-hidroxiquinolina-2-carbaldehído (5,00 g, 28,9 mmol) e imidazol (4,32 g, 63,5 mmol) en diclorometano (50 mL) bajo una atmósfera de N2 anhidro. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agregó terc-butilcloro-dimetilsilano (4,94 g, 31,8 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se distribuyó entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua y NaHCO3 saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (2:1 hexanos/diclorometano, seguido de 1:1 hexanos/diclorometano) dio 6,50 g, 78% del producto deseado, en forma de aceite.

Etapa B: (E)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-metoxivinil)quinolina: Se suspendió cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio (3,94 g, 11,5 mmol) en THF anhidro (25 mL) bajo una atmósfera de N2 anhidro. Después de enfriar a 0ºC, se agregó terc-butóxido de potasio (1,41 g, 12,5 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 5 min y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 min, se agregó 8-(terc-butildimetilsililoxi)quinolina-2-carbaldehído (3,00 g, 10,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, seguidamente, se concentró al vacío. Se agregó éter dietílico (200 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, entonces, se filtró. El precipitado se lavó con éter dietílico y se recogió el filtrado, que se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en éter dietílico (50 mL) al que se agregaron hexanos (50 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora y, a continuación, se filtró. Se concentró al vacío el filtrado para dar 3,12 g, 95% del producto deseado, como una mezcla

de isómeros cis-trans.

Etapa C: 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol: En una solución de THF (20 mL) y agua (3 mL) se disolvió (E)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(2-metoxivinil)quinolina (1,90 g, 6,02 mmol). Se agregó a la mezcla de reacción N-bromo-succinimida (1,13 g, 6,32 mmol). Cuando se consideró que la reacción había finalizado (controlada por MS), se agregó 4-(2-metoxietoxi)piridin-2-amina (1,01 g, 6,02 mmol). Seguidamente, la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y se enfrió entonces a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregaron 10 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con 1:4 acetato de isopropilo:diclorometano. La fase orgánica combinada se secó (sulfato sódico), se filtró y se condensó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente desde 100% de EtOAc a 10% de MeOH (con 6% de NH4OH)/EtOAc para obtener 700 mg del producto deseado en forma de sólido de color rojo.

Etapa D: 4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: Se combinaron 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (0,030 g, 0,0895 mmol), 4-hidroxipiperidin-1carboxilato de terc-butilo (0,0198 g, 0,0984 mmol), trifenilfosfina (0,0352 g, 0,134 mmol) y azodicarboxilato dimetílico (0,0211 ml, 0,134 mmol) en THF anhidro (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y, entonces, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna (diclorometano, seguido de 40:1 diclorometano/MeOH), lo que proporcionó 29,0 mg del producto deseado en forma de residuo de color pardo.

Etapa E: 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-4-il-oxi)quinolina: A una solución de 4-(2-(7-(2metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,029 g, 0,0559 mmol) en diclorometano (0,50 mL) se agregó ácido trifluoroacético (0,0862 ml, 1,12 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se distribuyó entre diclorometano y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo de purificó por cromatografía instantánea de columna (40:1 de diclorometano/MeOH seguido de 5:1 de diclorometano/MeOH, seguido de 2:1 de diclorometano/MeOH) y proporcionó 10,0 mg del compuesto deseado. Detección por MS APCI (+) m/z 419,2 (M+1).

Ejemplo 4

(R)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-3-il-oxi)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 3, usando 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. Detección por MS APCI (+) m/z 405,2 (M+1).

Ejemplo 5

(S)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-3-il-oxi)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 3, usando 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. Detección por MS APCI (+) m/z 405,2 (M+1).

Ejemplo 6

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(2-piperidin-2-il)etoxi)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el 2-(piperidin-2-il)etanol apropiado con un grupo protector de aminas. Detección por MS APCI (+) m/z 447,3 (M+1). Ejemplo 7

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-3-il-metoxi)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el piperidin-3-il-metanol apropiado con un grupo protector 10 de aminas. Detección por MS APCI (+) m/z 433,3 (M+1).

Ejemplo 8

8-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1.2-a]piridin-3-il)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol apropiado con un grupo 15 protector de aminas. Detección por MS APCI (+) m/z 445,2 (M+1).

Ejemplo 9

3-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1.2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)-2,2-dimetilpropan-1-amina Preparada según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol apropiado con un grupo protector de aminas. Detección por MS APCI (+) m/z 421,2 (M+1). Ejemplo 10

(1R,4R)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)ciclohexano-amina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el (1R,4R)-4-aminociclohexanol apropiado con un grupo protector de aminas. Detección por MS APCI (+) m/z 433,1 (M+1). Ejemplo 11

4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo

10 Preparado según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo apropiado con un grupo protector de aminas. Detección por MS APCI (+) m/z 463,2 (M+1). Ejemplo 12

4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo

15 Preparado según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo apropiado con un grupo protector de aminas. Detección por MS APCI (+) m/z 463,2 (M+1). Ejemplo 13

(S)-3-((2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)metil)morfolina

Preparado según el procedimiento del Ejemplo 3, usando el (R)-morfolin-3-il-metanol apropiado con un grupo protector de aminas. Detección por MS ESI (+) m/z 435,2 (M+1). Ejemplo 14

Sal hidrocloruro de 8-((cis)-4-fluoropirrolidin--3-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa A: Preparación de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato bencílico: A 150 mL de cloroformo se agregaron 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato bencílico (11,0 g, 54,1 mmol), disponible en el comercio a través de Aldrich, y ácido 3-clorobenzoperoxoico (17,3 g, 70,4 mmol), y se calentó a 46ºC durante 20 horas. La mezcla se enfrió, se agregó diclorometano y la reacción se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y Na2S2CO3. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 10,5 g (rendimiento aislado de 88%) del compuesto deseado en forma de aceite, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.

Etapa B: Preparación de 3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo: En un frasco de teflón que contenía diclorometano se agregaron 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato bencílico (10,5 g, 47,9 mmol) y fluoruro de hidrógeno-piridina (14,2 g, 144,0 mmol), y se agitó vigorosamente durante la noche. Después de 20 horas, la reacción se extinguió lenta y cuidadosamente con un exceso de solución saturada de NaHCO3 durante varios minutos, y se agitó durante una hora, tras la cual se aisló la capa orgánica y se lavó con NaHCO3 y una solución de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite. Este aceite crudo se purificó sobre gel de sílice usando acetato etílico-hexano para dar 2,0 g (rendimiento aislado de 17%) del producto deseado en forma de aceite.

Etapa C: Preparación de 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo: Se agregó 3-fluoro-4hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo (2,0 g, 8,36 mmol) a diclorometano y se enfrió a 0ºC. Secuencialmente, se agregaron cloruro de metanosulfonilo (1,30 mL, 16,6 mmol) y trietilamina (2,3 mL, 16,7 mmol), y se dejó calentar la solución a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa. Al día siguiente, se agregó diclorometano adicional y la mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El aceite crudo se purificó sobre gel de sílice usando acetato etílico y hexano para dar 2,0 g (rendimiento aislado de 70%) del producto deseado en forma de aceite.

Etapa D: Preparación de 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1carboxilato de (cis)-bencilo: En un tubo sellado que contenía dimetilacetamida se agregaron 2-(7-(2metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (1,75 g, 5,22 mmol), 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1carboxilato de (trans)-bencilo (1,99 g, 6,3 mmol) y carbonato de cesio (3,40 g, 10,4 mmol), y se calentó a 100ºC durante la noche, con agitación. La dimetilacetamida se retiró por concentración al vacío y calor, se agregó cloroformo y esta fase orgánica se lavó suavemente con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El material crudo se purificó sobre gel de sílice usando una solución al 6% de hidróxido de amonio en metanol y diclorometano para dar tres productos principales que no pudieron separarse de manera adicional por purificación de columna (quinolina fenol inicial, producto y producto secundario no identificado). Detección por MS APCI (+) m/z 557,3 (M+1). Este material crudo se llevó directamente a la etapa de desprotección.

Etapa E: Preparación de la sal hidrocloruro de 8-((cis)-4-fluoropirrolidin-3-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2a]piridin-3-il)quinolina: A una mezcla de etanol y HCl al 1% (en volumen) se agregaron 3-fluoro-4-(2-(7-(2metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1-carboxilato de (cis)-bencilo crudo (1,0 g, 2,0 mmol) y paladio sobre carbono (1 g, 50% en base molar), y se situaron bajo hidrógeno en un balón, con agitación vigorosa. Después de 18 horas, la mezcla cruda se hizo pasar a través de celite, se enjuagó varias veces con etanol y se evaporó el filtrado recogido. El material crudo se purificó sobre gel de sílice usando una solución al 6% de hidróxido de amonio en metanol y diclorometano para dar un producto de base libre que, cuando se sometió a HCl en diclorometano y subsiguiente precipitación en éter dietílico dio 150 mg (rendimiento aislado de 16%) de un producto altamente puro. Detección por MS APCI (+) m/z 423,3 (M+1).

Ejemplo 15

3-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)-N,N,2,2-tetrametil-propan-1-amina

Preparada según el Ejemplo 3, sustituyendo 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo por 3-(dimetilamino)-2,2dimetilpropan-1-ol (50 mg, 0,15 mmol). Detección por MS ESI (+) m/z 449,2 (M+1). Ejemplo 16

2-((2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)metil)morfolina

A una solución de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol [preparada como en el Ejemplo 3, Etapa

10 C; 50 mg, 0,15 mmol] en DMA anhidra (2 mL) se agregó carbonato de cesio (150 mg, 0,45 mmol) seguido de 2((metilsulfoniloxi)metil)morfolina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,45 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a 100ºC durante 16 horas y se dejó enfriar. La mezcla se trató con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, a continuación se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía instantánea de columna, usando elución de gradiente

15 (CH2Cl2 a 1% de MeOH/CH2Cl2 a 2% de MeOH/CH2Cl2) para dar 2-((2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolin-8-il-oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo en forma de goma. Ésta se disolvió en CH2Cl2 (4 mL) y se trató con TFA (1 mL). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó al vacío para dar 29,1 mg (76%) del producto deseado en forma de su sal de di-TFA como un polvo. Detección por MS ESI (+) m/z 435,3 (M+1).

20 Ejemplo 17

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-4-il-metoxi)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 16, usando 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo en lugar de 2-((metilsulfoniloxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo. Detección por MS ESI (+) m/z 433,1 25 (M+1).

Ejemplo 18

7-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano

Preparado según el procedimiento del Ejemplo 16, usando 7-(metilsulfoniloxi)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-(metilsulfoniloxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo. Detección por MS APCI (+) m/z 461,2 (M+1).

Ejemplo 19

8-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 16, usando 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo en lugar de 2-((metilsulfoniloxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo. Detección por MS ESI (+) m/z 437,2 (M+1).

Ejemplo 20

8-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-quinolina y 8-((3R,4R)-3fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa A: Preparación de 4-(trimetilsililoxi)-5,6-dihidroxipiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo: A una solución de 4oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (52,6 g, 264 mmol) en DMF anhidro (140 mL) se agregó TMSCI (40,2 mL, 317 mmol), seguido de trietilamina (88,3 mL, 634 mmol). La mezcla heterogénea resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con hexanos (500 mL), se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 300 mL) y salmuera (200 mL), a continuación, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 68 g (95%) del producto deseado en forma de aceite.

Etapa B: Preparación de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: A una solución de 4-(trimetilsililoxi)-5,6dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (64,4 g, 237 mmol) en ACN anhidro (1,5 L) a temperatura ambiente, se agregó Selectfluor (92,5 g, 261 mmol) en porciones durante 10 min; durante este periodo, se observó una ligera exotermia (a 40ºC). La mezcla se agitó durante 2 horas, a continuación se concentró a sequedad y se distribuyó entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 51 g (99%) del producto deseado en forma de sólido.

Etapa C: Preparación de hidrocloruro de 3-fluoropiperidin-4-ona: A una solución turbia de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1carboxilato de terc-butilo (52,66 g, 242 mmol) en EtOAc (1 L) se agregó HCl 4M/dioxano (303 mL, 1212 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó al vacío para dar 37 g (99%) del producto deseado en forma de sólido.

Etapa D: Preparación de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de naftalen-2-il-metilo: A una suspensión de hidrocloruro de 3-fluoropiperidin-4-ona (35,66 g, 232,2 mmol) en THF (800 mL) a 0ºC se agregó una solución de NaHCO3 (46,81 g, 557,3 mmol) en agua (800 mL). Después de que cesara la mayor parte del burbujeo, la solución obtenida se trató con una solución de cloroformiato de naftalen-2-il-metilo (56,36 g, 255,4 mmol) en THF (300 mL), gota a gota, durante 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas con agitación vigorosa. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con metanol y el sólido resultante se filtró

y se secó al vacío para dar 41,8 g (60%) del producto deseado en forma de polvo de color crema.

Etapa E: Preparación de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (cis)-naftalen-2-il-metilo: A una suspensión de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (41,75 g, 138,6 mmol) en THF anhidro (800 mL) a 0ºC se agregó, gota a gota durante 30 min, L-Selectride (346 mL, 1,0 M, 346 mmol); durante este periodo se formó una solución de color amarillo. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y, a continuación, se trató con metanol (160 mL) y NaOH 2N (350 mL), seguido de la adición, gota a gota, de H2O2 al 30% (160 mL); durante este periodo se observó exotermia. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora adicional y, seguidamente, a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice de gran tamaño y se eluyó con hexanos:EtOAc, 1:1, para dar 26,78 g (64%) del producto deseado en forma de sólido.

Se separó una muestra de 2 g del material de la Etapa E por HPLG quiral (columna IA de Chiral Technologies de 3 cm x 250 mm; fase móvil etanol al 15%, 85% de hexanos; caudal 28 mL/min; inyecciones de 50 mg/mL; 254 y 220 nM) para dar el pico de primera elución (Pico 1, 616 mg, Rt 17,70 min) en >99% de exceso enantiomérico (ee) y el pico de segunda elución (Pico 2, 639 mg, Rt 22,12 min) en >99% de ee, ambos en forma de sólidos de color blanco. El material obtenido del pico 1 se designó de forma arbitraria 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4R)naftalen-2-il-metilo. El material obtenido del pico 2 se designó de forma arbitraria 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1carboxilato de (3R,4S)-naftalen-2-il-metilo.

Etapa F: Preparación de 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (3S,4R)-naftalen-2-il-metilo y 3-fluoro4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-naftalen-2-il-metilo: A una solución de 3-fluoro-4hidroxipiperidina-1-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (Pico 1), (616 mg, 2,03 mmol) en CH2Cl2 anhidro (30 mL) a 0ºC, se agregó trietilamina (368 μL, 2,64 mmol), seguida de cloruro de mesilo (173 μL, 2,23 mmol). Se dejó que la mezcla se templase despacio hasta temperatura ambiente durante 16 horas, después se trató con Et3N (200 1l) y cloruro de mesilo (100 1l) y se agitó otra hora más. La mezcla se distribuyó entre CH2Cl2 (30 mL) y NaHCO3 saturado (30 mL), y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna (hexanos:EtOAc, 2:1) para dar 540 mg (70%) del producto deseado en forma de sólido.

El compuesto de la Etapa E designado Pico 2 (639 mg, 2,11 mmol) se trató del mismo modo para dar 616 mg (77%) del producto deseado en forma de sólido de color blanco.

Etapa G: Preparación de 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de (3S,4S)-naftalen-2-il-metilo y 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-iloxi)piperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-naftalen-2-il-metilo: A una solución de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (preparado como en el Ejemplo 3, 390 mg, 1,16 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se agregó carbonato de cesio (1,14 g, 3,49 mmol), seguido de 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de naftalen-2il-metilo (Pico 1) (532 mg, 1,40 mmol). La mezcla heterogénea se calentó a 90ºC y se agitó durante 6 horas. La mezcla enfriada se trató con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, usando un gradiente de elución (CH2Cl2 a 2% de MeOH/CH2Cl2) para dar 293 mg (41%) del producto deseado Pico 1 en forma de vidrio. Detección por MS APCI (+) m/z 621,2 (M+1).

El 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (Pico 2) (450 mg, 1,34 mmol) se trató del mismo modo para dar 325 mg (39%) del producto deseado Pico 2 en forma de un vidrio de color amarillo pálido. Detección por MS APCI (+) m/z 621,2 (M+1).

Etapa H: Preparación de 8-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il) quinolina y 8-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il) quinolina: A una solución de 3fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (Pico 1) (293 mg, 0,47 mmol) en una mezcla 1:1 de EtOH:EtOAc (20 mL) se agregó 10% de Pd/C (húmedo, tipo Degussa, 30 mg). La mezcla se purgó con argón y, a continuación, se agitó bajo un balón de H2 durante 16 horas. La mezcla se trató con una cantidad adicional de 20 mg de catalizador, se recargó e hidrogenó durante otras 16 horas. La mezcla se filtró con papel filtro GF y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna usando un gradiente de elución (CH2Cl2 a 2% de MeOH/CH2Cl2 a 5% de MeOH/CH2Cl2) para dar 128 mg (62%) del producto deseado en forma de sólido. Detección por MS APCI (+) m/z 437,2 (M+1).

El 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetilo (Pico 2) (325 mg, 0,52 mmol) se trató del mismo modo para dar 128 mg (56%) del producto deseado en forma de sólido de color amarillo pálido. Detección por MS APCI (+) m/z 437,2 (M+1). El análisis de HPLC quiral confirmó que se mantuvieron los excesos estequiométricos y que el orden de elución de los picos finales fue consistente con los de los alcoholes de la Etapa E.

Ejemplo 21

(S)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-3-il-oxi)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 16, usando 3-(metilsulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de (R)-tercbutilo en lugar de 2-((metilsulfoniloxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo. Detección por MS ESI (+) m/z 419,1 (M+1).

Ejemplo 22

(R)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-3-il-oxi)quinolina

10 Preparada según el procedimiento del Ejemplo 16, usando 3-(metilsulfoniloxi)-piperidina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo en lugar de 2-((metilsulfoniloxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo. Detección por MS ESI (+) m/z 419,1 (M+1).

Ejemplo 23

15 (R)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-2-il-metoxi)quinolina

Etapa A: Preparación de 2-((2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)metil)pirrolidina-1carboxilato de (R)-terc-butilo: Preparado según el procedimiento del Ejemplo 14, Etapa D, con la sustitución de 3fluoro-4-(metilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo por 2-(tosiloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)terc-butilo.

20 Etapa B: Preparación de (R)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-2-il-metoxi)quinolina: Se disolvió 2-((2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (241 mg, 0,47 mmol) en 10 mL de cloroformo, seguido de la adición de HCl 4,0 M en dioxano (4,65 ml, 9,3 mmol). Se agitó la reacción durante 30 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se había consumido la totalidad del material de partida por LC/TLC. La reacción se concentró al vacío, seguido por cromatografía instantánea de

25 columna (elución con un gradiente de 1 a 20% de MeOH/DCM), para dar un aceite tras la concentración. El aceite crudo se trató con 1000 μL de HCl 4,0 M en dioxano, proporcionando el producto deseado (80 mg, rendimiento de 41%). Detección por MS APCI (+) m/z 419,1 (M+1).

Ejemplo 24

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-3-il-metoxi)quinolina

A una solución de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol [preparada como en el Ejemplo 16; 204 mg, 0,61 mmol] en DMA anhidra (5 mL) se agregó carbonato de cesio (0,60 g, 1,8 mmol), seguido de 3((metilsulfoniloxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (221 mg, 0,79 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a 70ºC durante 20 horas y se dejó enfriar. La mezcla se trató con agua (50 mL) y se extrajo con cloroformo y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo (386 mg, rendimiento de 122%) en forma de aceite viscoso. Detección por MS ESI (+) m/z 519,1 (M+1). El aceite (315 mg) se disolvió en CH2Cl2 (2 mL) y se trató con TFA (1 mL). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se trató con exceso (20 ml) de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar un aceite viscoso. El aceite se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (elución con NH3 7N/MeOH-cloroformo) para dar el compuesto del título (74 mg, rendimiento de 36% a través de dos etapas) en forma de sólido. Detección por MS ESI (+) m/z 419,3 (M+1).

Ejemplo 25

5-(8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il(quinolin-4-il)oxazol

1. Preparación de 2-etinil-6-metoxifenilcarbamato de terc-butilo

Etapa 1A: Preparación de 2-yodo-6-metoxifenilcarbamato de terc-butilo: A 2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo (24,1 g, 108 mmol) en Et2O anhidro (100 mL) a -20ºC se agregó, gota a gota, terc-butil-litio (140 ml, 237 mmol). La solución transparente se enturbió al final de la adición. La reacción se agitó durante 3 horas a -20ºC , a continuación se enfrió a -100ºC con un baño de N2 líquido/Et2O. Se agregó a la solución yodo (27,4 g, 108 mmol) en Et2O (250 mL). Tras la adición de I2, la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se agregó Na2S2O3 (saturado, 200 mL) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con Et2O y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se agregó DCM (50 mL), seguido de hexanos (200 mL). La solución se concentró para eliminar el DCM. El producto precipitó y se recogió por filtración, y se lavó con hexanos (100 mL) para dar el producto crudo (58%).

Etapa 1B: Preparación de 2-metoxi-6-((trimetilsilil)etinil)fenilcarbamato de terc-butilo: A 2-yodo-6metoxifenilcarbamato de terc-butilo (10,36 g, 29,67 mmol), etinil-trimetilsilano (3,20 g, 32,63 mmol), yoduro de cobre

(I) (0,28 g, 1,48 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (1,04 g, 1,48 mmol) en THF (100 mL) se agregó trietilamina (3,60 g, 35,6 mmol), seguido de agitación durante la noche. A continuación, la reacción cruda se concentró y la mezcla se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10:1 Hex/EtOAc para dar el producto deseado (98%).

Etapa 1C: Preparación de 2-etinil-6-metoxifenilcarbamato de terc-butilo: A 2-metoxi-6((trimetilsilil)etinil)fenilcarbamato de terc-butilo (4,21 g, 13,2 mmol) en MeOH (30 mL) se agregó K2CO3 (9,11 g, 65,9

mmol). La reacción se agitó durante 30 min, a continuación se filtró y se lavó con DCM (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y diluyeron con DCM (20 mL), se filtraron, se lavaron una segunda vez con DCM (50 mL) y, seguidamente, se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea a través de una almohadilla de gel de sílice con 10:1 hexano/EtOAc (500 mL) para dar el producto deseado (62%).

2. Preparación de N-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-N-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida.

Etapa 2A: Preparación de 7-(2-metoxietoxi)-N-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato etílico: Se disolvieron 2-cloro3-oxopropanoato etílico (5,1 g, 33,9 mmol, Heterocycles 1991, pág. 699) y 4-(2-metoxietoxi)piridin-2-amina (5,70 g, 33,9 mmol) en EtOH (50 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró y se purificó por cromatografía instantánea de columna (EtOAc/MeOH 10:0 a 10:1) para dar el producto deseado (57%).

Etapa 2B: Preparación de ácido 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico: A 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2a]piridina-3-carboxilato etílico (5,01 g, 19,0 mml) en THF/EtOH (32/6 mL) se agregó hidróxido de litio (37,9 ml, 37,9 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó a la mezcla HCl (57 mmol, 2M en éter), seguido de concentración para dar el producto deseado.

Etapa 2C: Preparación de N-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-N-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: A EDCI (2,196 g, 11,45 mmol) y HOBT-H2O (1,754 g, 11,45 mmol) en DMF (50 mL) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,480 g, 11,45 mmol), seguido de la adición de hidrocloruro de N2O-dimetilhidroxilamina (1,117 g, 11,45 mmol). La reacción se agitó durante la noche, seguido de concentración para eliminar la mayor parte de DMF. La mezcla cruda se diluyó con NaHCO3 saturado (20 mL)/EtOAc (40 mL). La fase acuosa se extrajo entonces con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado (72%).

3. Preparación de 5-(8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-4il)oxazol

Etapa 3A: Preparación de 2-metoxi-6-(3-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-oxoprop-1-inil)fenilcarbamato de terc-butilo: A 2-etinil-6-metoxifenilcarbamato de terc-butilo (1,77 g, 7,18 mmol) en THF (40 mL) se agregó butillitio (0,919 g, 14,4 mmol) a -78ºC, y la reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, se agregó a la mezcla de reacción, gota a gota, N-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-N-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (1,67 g, 5,98 mmol) en THF (55 mL). Después de la adición, se retiró el baño frío y se calentó la reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl saturado frío (40 mL) y EtOAc (50 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con DCM para dar el producto en forma de sólido. La solución de DCM se concentró y purificó por cromatografía instantánea de columna (EtOAc/MeOH 10:0 a 10:1) para dar el producto deseado.

Etapa 3B: Preparación de 4-yodo-8-metoxi-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: A 2-metoxi-6-(3-(7(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-oxoprop-1-inil)fenilcarbamato de terc-butilo (2,51 g, 5,39 mmol) y yoduro sódico (16,2 g, 108 mmol) se agregaron ácido acético/ácido fórmico (5 mL/5 mL). El recipiente de reacción se purgó con N2 y se calentó a 60ºC durante 3 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O/DCM (50 mL/100 mL), seguido de la extracción con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna (EtOAc/MeOH 10:1) y se obtuvo el producto deseado (92%).

Etapa 3C: Preparación de 8-metoxi-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-vinilquinolina: A 4-yodo-8-metoxi2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (898 mg, 1,89 mmol) en NMP (10 mL) se agregaron Pd2dba3 (87 mg, 0,09 mmol), trifuran-2-il-fosfina (88 mg, 0,37 mmol) y tributil(vinil)estannano (659 mg, 2,1 mmol). El matraz de reacción se purgó con N2 y la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla cruda se diluyó con EtOAc (30 mL), entonces se lavó con H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna (EtOAc/Hexano 8:1), proporcionando el producto deseado (80%).

Etapa 3D: Preparación de 1-(8-metoxi-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-4-il)etano-1,2-diol: A 8metoxi-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-vinilquinolina (656 mg, 1,75 mmol) en DCM (20 mL) a 0ºC se agregó, gota a gota, una solución de cloruro de trietilbencilamonio (504 mg, 2,62 mmol) y KMnO4 (414 mg, 2,62 mmol) en DCM (40 mL), y la reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se trató con NaOH al 3% (30 mL). La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con DCM (100 mL), seguido de extracción con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (44%).

Etapa 3E: Preparación de 8-metoxi-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina-4-carbaldehído: A gel de sílice (1,5 g) en DCM (5 mL) se agregó, gota a gota, peryodato sódico (131 μl, 0,850 mmol), proporcionando una suspensión tras la adición. A esta suspensión se agregó 1-(8-metoxi-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolin-4-il)etano-1,2-diol (232 mg, 0,567 mmol) en DCM (3 mL), seguido de agitación durante 30 min. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con DCM (10 mL) y se concentró para dar el producto deseado (100%).

Etapa 3F: Preparación de 5-(8-metoxi-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-4-il)oxazol: A 8-metoxi-2(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-quinolina-4-carbaldehído (210 mg, 0,556 mmol) y 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (130 mg, 0,668 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó K2CO3 (154 mg, 1,11 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea de columna (EtOAc/MeOH 10:1), proporcionando el producto deseado (73%). Detección por MS APCI (+) m/z 417,2 (M+1).

Etapa 3G: Preparación de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-(oxazol-5-il)quinolin-8-ol: A 5-(8-metoxi-2(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-4-il)oxazol (80 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 mL) se agregó etanotiolato sódico (162 mg, 1,9 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 150ºC durante 2 horas. A continuacion, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna (DCM/MeOH 10:1), proporcionando el producto deseado (39%).

Etapa 3H: Preparación de 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin3-il)-4-(oxazol-5-il)quinolin-8-iloxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo: A 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-(oxazol-5il)quinolin-8-ol (9 mg, 0,02 mmol) en DMA (2 mL) se agregaron 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (13 mg, 0,04 mmol) y Cs2CO3 (22 mg, 0,07 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 106ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea de columna (DCM/MeOH 10:1), proporcionando el producto deseado (3%).

Etapa 3I: Preparación de 5-(8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin4-il)oxazol: Al 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin3-il)-4-(oxazol-5-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de (trans)-terc-butilo (4 mg, 0,007 mmol) en DCM (1 mL) se agregó TFA (1 mL), seguido de agitación durante 30 min. La reacción cruda se concentró y se purificó por cromatografía instantánea de columna (DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0,1), proporcionando el producto deseado (60%). Detección por MS APCI (+) m/z 504,2 (M+1).

Ejemplo 26

(trans)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidin-3-ol

1. Preparación de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de naftalen-2-il-metilo:

Etapa 1A: Preparación de 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de naftalen-2-il-metilo: Se agregó cloroformiato de naftalen-2-il-metilo (31,93 g, 144,7 mmol) a una solución de 2,5-dihidro-1H-pirrol (10 g, 144,7 mmol) en una mezcla

1:1 de NaHCO3 saturado (400 mL) y THF (400 mL). La reacción se agitó durante 12 horas, se condensó hasta un pequeño volumen, se diluyó con NaHCO3 saturado, se extrajo con CH2Cl2, se lavó con HCl 1N, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se condensó para dar 27,5 g del producto deseado en forma de sólido.

Etapa 1B: Preparación de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de naftalen-2-il-metilo: Se agregó mCPBA (4,203 g, 17,04 mmol) a una solución de 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (2,15 g, 8,52 mmol) en cloroformo (35 mL), y la reacción se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y cloroformo, y la capa orgánica se lavó con CHCl3, se secó sobre sulfato sódico y se condensó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde 1% de EtOAc/DCM hasta 15% de EtOAc/DCM, para dar el producto deseado en forma de sólido (1,0 g).

2. Preparación de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol

Etapa 2A: Preparación de 8-(benciloxi)quinolin-2-ol: En un matraz se depositaron quinolina-2,8-diol (20,0 g, 124,1 mmol), K2CO3 (17,15 g, 124,1 mmol), bromuro de bencilo (14,76 ml, 124,1 mmol) y DMF (124,1 ml, 124,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 1000 ml de agua y se agitó durante 5 horas, se filtraron los sólidos y, a continuación, se lavó con 1000 ml de éter dietílico para dar 26,5 g (rendimiento de 85%) del producto deseado.

Etapa 2B: Preparación de 8-(benciloxi)-2-cloroquinolina: En un matraz se cargaron 8-(benciloxi)quinolin-2-ol (26,5 g, 105 mmol) y DCE (105 ml, 105 mmol). Se agregó, gota a gota, cloruro de oxalilo (18,4 ml, 211 mmol) y, a continuación, se agregó un par de gotas de DMF (0,5 ml, 105 mmol). La reacción se calentó a 85ºC durante la noche,

a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta obtener un aceite. Se agregó DCM (300 mL) al aceite y la capa orgánica se lavó con 300 mL de NaHCO3 saturado. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite. El aceite cristalizó en tolueno para dar 28,4 g del producto deseado (rendimiento cuantitativo).

Etapa 2C: Preparación de 8-(benciloxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: En dioxano (74,1 ml, 18,5 mmol) y agua (0,735 ml, 40,8 mmol) se agregaron 8-(benciloxi)-2-cloroquinolina (5,0 g, 18,5 mmol), 7-(2metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridina (3,56 g, 18,5 mmol), Pd(PPh3)4 (1,07 g, 0,927 mmol), K2CO3 (5,12 g, 37,1 mmol) y Pd(OAc)2 (0,208 g, 0,927 mmol), y se calentó a 100ºC durante la noche, bajo nitrógeno. La reacción se diluyó con DCM y se agregó carbón (5 g), seguido de filtración. El filtrado se concentró y, a continuación, se trituró con 1:1 EtOAc/MTBE (30 mL). Los sólidos resultantes se agitaron durante 5 horas y, entonces, se filtraron para aislar el producto deseado en forma de sólido (5,4 g, rendimiento de 69%).

Etapa 2D: Preparación de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol: Se formó una suspensión de 8(benciloxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (5,00 g, 11,8 mmol) en MeOH (118 ml). Se agregaron formiato de amonio (7,41 g, 117 mmol) y Pd(OH)2/C (0,82 g, 0,59 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se agregó ácido fórmico a la suspensión hasta que los sólidos formaron una solución. La mezcla resultante se filtró y se lavó con 100 ml de ácido fórmico al 10% en metanol. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite. Al aceite se agregó un exceso de NH3 en metanol y los sólidos resultantes se concentraron a sequedad. Se agregó agua y se agitaron los sólidos durante 1 hora (pH de 6,57,0 según el papel indicador de pH). Los sólidos se recogieron por filtración y, a continuación, se disolvieron en tolueno, y se concentró a sequedad. Los sólidos se secaron al vacío durante 12 horas para obtener 3,8 g (rendimiento de 96%) del producto deseado.

3. Preparación de (trans)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidin-3-ol

Etapa 3A: Preparación de 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo: Se agregaron Cs2CO3 (0,2201 g, 1,141 mmol) a una solución de 2-(7-(2metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (0,294 g, 0,878 mmol) y 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3carboxilato de (cis)-naftalen-2-il-metilo (0,260 g, 0,966 mmol) en DMF (4,5 mL). La reacción se calentó a 100ºC durante la noche, a continuación se enfrió y se vertió sobre 30 mL de agua helada. Esta mezcla se extrajo con 25% de IPA en CH2Cl2 y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se condensó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde 1% hasta 25% de MeOH (con 6% de NH4OH) en EtOAc, para recoger 223 mg del producto deseado. Detección por MS APCI (+) m/z 605,1 (M+1).

Etapa 3B: Preparación de (trans)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidin-3-ol: En un matraz de 25 mL se cargaron 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo (0,100 g, 0,165 mmol), EtOH (1,6 mL), THF (1,6 mL), HCl 2N (0,2 mL) y 10% de Pd/C de tipo Degussa (0,018 g, 0,017 mmol), y la reacción se conservó bajo un balón de H2 y se agitó durante 2 horas. La reacción se filtró (papel filtro GF/F), el papel filtro se lavó con HCl 2N y THF, la fase acuosa se lavó con DCM, se neutralizó con NaHCO3 saturado y, a continuación, se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se condensó para dar 14 mg del producto deseado. Detección por MS APCI (+) m/z 421,2 (M+1).

Ejemplo 27

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((trans)-4-metoxipirrolidin-3-il-oxi)quinolina

Etapa A: Preparación de 3-metoxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo. A una solución de 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo (0,117 g, 0,194 mmol) en DMF (1 mL) se agregó hidruro sódico (0,017 g, 0,43 mmol). La reacción se enfrió a 0ºC y se agitó durante 20 min. Se agregó yodometano (0,012 ml, 0,194 mmol) y se retiró el baño de hielo. La reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó agua y se extrajo la mezcla de reacción con CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se condensaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 54 mg del producto deseado. Detección por MS APCI (+) m/z 619,1 (M+1).

Etapa B: Preparación de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((trans)-4-metoxipirrolidin-3-il-oxi)quinolina: En un matraz se cargaron 3-metoxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo (0,054 g, 0,087 mmol), HCl 2N (0,1 mL), THF (1 mL), EtOH (1 mL) y 10% de Pd/C de tipo Degussa (0,0186 g, 0,0175 mmol), y la mezcla de reacción se conservó bajo un balón de H2 y se agitó durante 3 horas. La reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado y se filtró (papel filtro GF/F). La torta de filtrado se lavó con CHCl3 y agua. Se separaron las capas, la fase acuosa se lavó con cloroformo y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se condensó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 24 mg del producto deseado. Detección por MS APCI (+) m/z 435,2 (M+1).

Ejemplo 28

(trans)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidin-3-ol

Etapa A: Preparación de cloroformiato de naftalen-2-il-metilo: Una solución de naftalen-2-il metanol (51,2 g, 324 mmol) disuelto en THF anhidro (1 L) se trató con fosgeno (205 mL, solución al 20% en tolueno, 388 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y, a continuación, se concentró para dar el producto deseado en forma de sólido, que se secó al vacío y se utilizó directamente en la etapa siguiente.

Etapa B: Preparación de 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de naftalen-2-il-metilo: Se disolvió cloroformiato de naftalen-2-il-metilo (11,00 g, 49,85 mmol) en THF (25 mL) y se agregó, gota a gota, a una solución enfriada (0ºC) de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (3,79 ml, 41,5 mmol) y NaHCO3 (4,18 g, 49,8 mmol) en agua (88 mL). De inmediato, se formó un precipitado en la reacción; por lo tanto, después de la adición se agregó THF adicional (63 mL) para solubilizar la mezcla de reacción. La solución se retiró del baño y se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y, entonces, se agregó cloruro de metileno. La mezcla se separó, la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado en forma de aceite (11 g).

Etapa C: Preparación de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de naftalen-2-il-metilo: Una suspensión de mCPBA (13,02 g, 58,13 mmol), disuelta en cloruro de metileno (50 mL), se agregó, gota a gota, a una solución enfriada (0ºC) de 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (11 g, 41,5 mmol) disuelto en cloruro de metileno (33 mL). Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con K2CO3 al 5% y, entonces, se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con K2CO3 al 5%, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío (9,5 g).

Etapa D: Preparación de 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo: Se formó una suspensión de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolin-8-ol (0,10 g, 0,309 mmol) en DMA (1,0 mL) y se trató con Cs2CO3 (0,201 g, 0,618 mmol). Después de 10 min, se agregó 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (0,100 g, 0,355 mmol). La reacción se calentó a 90ºC y se agitó durante 40 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregó, entonces, gota a gota, sobre NH4Cl saturado (5 mL). Se agregó cloroformo (25 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con CHCl3 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde 1 hasta 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico para dar el producto deseado (111 mg). Detección por MS ESI (+) m/z 619,2 (M+1).

Etapa E: Preparación de (trans)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidin-3-ol: Se disolvió 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)naftalen-2-il-metilo (0,045 g, 0,072 mmol) en EtOH/acetato etílico al 95% (1:1, 2 mL) y se trató con Pd/C al 10% (tipo Degussa, 20 mg). La reacción se purgó con argón y, a continuación, se sometió a una atmósfera de hidrógeno a presión de balón. Después de 19 horas, la reacción se purgó con N2 y se trató con catalizador recién preparado (aprox. 5 mg) y se sometió nuevamente a atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La reacción se filtró a través de una membrana de nailon (0,45 μM) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1 a 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico. Se recuperó un sólido tras la concentración al vacío. El sólido se disolvió en MeOH (2 mL) y se trató con HCl 4M en dioxano (0,5 mL). Después de agitar durante 10 min, la solución se concentró al vacío, se disolvió nuevamente en MeOH y se concentró de nuevo tres veces. El material se disolvió en MeOH (1 mL) y, entonces, se agregó, gota a gota, a Et2O (40 mL). Se

formó un precipitado y, después de agitar durante 20 min, este precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó bajo una manta de nitrógeno (15 mg). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 10,72 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 2H), 4,37-4,32 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H). Detección por MS APCI (+) m/z 435,1 (M+1).

Ejemplo 29

8-((4-fluoroiperidin-4-il)metoxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa A: Preparación de 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: Se disolvió éster 4-etílico del ácido 4-fluoro-1-(1,1-dimetiletil)1,4-piperidina-dicarboxílico (0,40 g, 1,45 mmol) en THF (1,5 mL), se enfrió a 0ºC y se trató con hidruro de litio aluminio (1M en THF, 2,90 ml, 2,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, se calentó entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió con adiciones secuenciales de agua (110 μL), NaOH al 15% (110 μL) y agua (330 μL) y, seguidamente, se agitó durante 20 min. Se diluyó la suspensión con acetato etílico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado (0,303 g).

Etapa B: Preparación de 4-fluoro-4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: Se disolvió 4-fluoro4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,643 mmol) en diclorometano (1,8 mL) y se enfrió a 0ºC. La solución se trató con trietialamina (0,134 ml, 0,964 mmol), seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,0547 ml, 0,707 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y, a continuación, se diluyó con cloruro de metileno y se extinguió con NH4Cl saturado, y se separó. La capa orgánica se lavó con NH4Cl saturado, 6% de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado (200 mg).

Etapa C: Preparación de 4-fluoro-4-((2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)metil)piperidina-1carboxilato de terc-butilo: Se disolvió 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (0,050 g, 0,149 mmol) en DMA (0,5 mL) y se trató con Cs2CO3 (0,097 g, 0,29 mmol). Después de agitar durante varios minutos, se agregó 4-fluoro-4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,053 g, 0,171 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 40 horas. Se aplicó la totalidad de la mezcla de reacción a una columna de SiO2 y se eluyó con un gradiente de 1 hasta 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico para dar el producto deseado (11 mg). Detección por MS ESI (+) m/z 551,1 (M+1).

Etapa D: Preparación de 8-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: Se disolvió 4-fluoro-4-((2-(7-(2-metoxietoxi)i-midazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,011 g, 0,020 mmol) en dioxano (0,5 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0,126 ml, 0,504 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió y concentró nuevamente en MeOH tres veces. El material crudo se cargó en una columna de SiO2 y se eluyó con un gradiente de 1 a 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico para dar el producto deseado (3 mg). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 10,67 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 1H), 4,29-4,16 (m, 3H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,23-3,10 (m, 3H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 2H), 0,93-0,81 (m, 1H). Detección por MS APCI (+) m/z 451,2 (M+1).

Ejemplo 30

(cis)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidin-3-ol

Etapa A: Preparación de 3-(benzoiloxi)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de (cis)-naftalen-2-il-metilo: Se disolvió 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo (Ejemplo 28, Etapas A-D; 0,075 g, 0,121 mmol) en THF (0,50 mL) y se trató con ácido benzoico (0,022 g, 0,181 mmol), PPh3 (0,036 g, 0,139 mmol) y azo-dicarboxilato de diisopropilo (0,026 ml, 0,133 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y, a continuación, la totalidad de la mezcla de reacción se aplicó a una columna de SiO2 y se eluyó con un gradiente de 1 a 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico (75 mg). Detección por MS ESI (+) m/z 723,2 (M+1).

Etapa B: Preparación de 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de (cis)-naftalen-2-il-metilo: Se disolvió 3-(benzoiloxi)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (cis)-naftalen-2-il-metilo (0,075 g, 0,103 mmol) en THF/MeOH/agua (22:1, 0,5 mL) y se enfrió a 0ºC. La solución se trató con LiOH-H2O (0,008 g, 0,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se extinguió con NH4Cl saturado y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con CHCl3 y se separó. La capa acuosa (pH de aprox. 8) se extrajo 3 veces adicionales con CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1 a 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico para dar el producto deseado (31,2 mg). Detección por MS ESI (+) m/z 619,1 (M+1).

Etapa C: Preparación de (cis)-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidin-3-ol: Se disolvió 3-hidroxi-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (cis)naftalen-2-il-metilo (0,030 g, 0,048 mmol) en EtOH (1 mL), se trató con 10% de paladio sobre carbón (tipo Degussa, 50 mg), se mantvo bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) y se agitó durante 3 días. La reacción se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró al vacío. La mezcla se purificó por TLC preparativa (10 cm x 20 cm x 0,5 mm, eluyendo con 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico. El producto recuperado se disolvió en MeOH y se trató con HCl 4M en dioxano y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en MeOH y se concentró de nuevo tres veces. El residuo se suspendió en MeOH (0,3 mL) y se agregó, gota a gota, a Et2O (20 mL). El sólido resultante se filtró y se secó bajo N2 para dar el producto deseado (3 mg). Detección por MS ESI (+) m/z 435,1 (M+1).

Ejemplo 31

N-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridiin-3-il)quinolin-8-amina

1. Preparación de trifluorometanosulfonato de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilo

Etapa 1A: Preparación de 8-(benciloxi)quinolin-2-ol: En un matraz se cargaron quinolina-2,8-diol (20,0 g, 124,1 mmol), K2CO3 (17,15 g, 124,1 mmol), bromuro de bencilo (14,76 ml, 124,1 mmol) y DMF (124,1 ml, 124,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65ºC durante la noche y, a continuación, se vertió sobre 1000 ml de agua y se agitó durante 5 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 1000 ml de éter dietílico para dar 26,5 g (rendimiento de 85%) del producto deseado.

Etapa 1B: Preparación de 8-(benciloxi)-2-cloroquinolina: En un matraz se cargaron 8-(benciloxi)quinolin-2-ol (26,5 g, 105 mmol) y DCE (105 ml, 105 mmol). Se agregó, gota a gota, cloruro de oxalilo (18,4 ml, 211 mmol), seguido de unas pocas gotas de DMF (0,5 ml, 105 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta obtener un aceite. Se agregó DCM (300 mL) al aceite y la capa orgánica se lavó con 300 ml de NaHCO3 saturado. Se separaron las capas y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta formar un aceite. El aceite cristalizó en tolueno para dar 28,4 g del producto deseado (rendimiento cuantitativo).

Etapa 1C: Preparación de 8-(benciloxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: Se agregaron 8(benciloxi)-2-cloroquinolina (5,0 g, 18,5 mmol), 7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridina (3,56 g, 18,5 mmol), Pd(PPh3)4 (1,07 g, 0,927 mmol), K2CO3 (5,12 g, 37,1 mmol) y Pd(OAc)2 (0,208 g, 0,927 mmol) a dioxano (74,1 ml, 18,5 mmol) y agua (0,735 ml, 40,8 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante la noche, bajo nitrógeno. La reacción se diluyó con DCM y se agregaron 5 g de carbón, seguido de filtración. La suspensión se

concentró y el filtrado se trituró con 1:1 EtOAc/MTBE (30 mL). Los sólidos resultantes se agitaron durante 5 horas y, entonces, se filtraron para aislar el producto deseado en forma de sólido (5,4 g, rendimiento de 69%).

Etapa 1D: Preparación de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol: Se formó una suspensión de 8(benciloxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (5,0 g, 11,75 mmol) en MeOH (117,5 ml). Se agregaron formiato de amonio (7,410 g, 117,5 mmol) y Pd(OH)2/C (0,8252 g, 0,5876 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió entonces a 20ºC. Se agregó ácido fórmico a la suspensión hasta que los sólidos entraron en solución. La mezcla se filtró y se lavó el papel filtro con ácido fórmico al 10% en metanol. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite. Se agregó al aceite un exceso de NH3 en metanol y los sólidos resultantes se concentraron a sequedad. Se agregó agua a los sólidos y se agitó la suspensión durante 1 hora (pH de 6,5-7,0 según el papel indicador de pH). Los sólidos se recogieron por filtración y se disolvieron en tolueno, y se concentraron a sequedad al vacío durante 12 horas para obtener 3,8 g (rendimiento de 96%) del producto deseado.

2. Preparación de N-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-amina

Etapa 2A: Preparación de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: Se disolvió 3-fluoro-4oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo [van Niel, M.B. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104] (52,27 g, 241 mmol) en MeOH anhidro (600 mL), se enfrió a 0ºC y se trató en porciones con borohidruro sódico (37,8 g, 361 mmol) durante un periodo de 15 min. Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se distribuyó entre solución saturada de cloruro de amonio (400 mL) y EtOAc (400 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un aceite espeso que solidificó lentamente en reposo (52,7 g).

Etapa 2B: Preparación de 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo: Una solución de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (52,76 g, 241 mmol) disuelto en cloruro de metileno anhidro (1 L) se enfrió a 0ºC y se trató con trietilamina (43,6 mL, 313 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (20,5 mL, 265 mmol). La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla se distribuyó entre NaHCO3 saturado (400 mL) y cloruro de metileno (400 mL). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:EtOAc para dar el producto desedo (7,24 g).

Etapa 2C: Preparación de 4-azido-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo: Se agregó azida sódica (4,045 g, 62,22 mmol) a una solución de 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (3,700 g, 12,44 mmol) disuelta en DMF (25 mL). La reacción se calentó a 115ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua y cloruro de metileno. Tras la separación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado (rendimiento cuantitativo).

Etapa 2D: Preparación de 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo: Se agregó paladio sobre carbón (al 10%, 0,876 g, 0,823 mmol) a una solución de 4-azido-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (2,01 g, 8,23 mmol) disuelta en THF y EtOH (1:1, 82 mL). La reacción se conservó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de papel filtro GF/F y se concentró al vacío. La amina se purificó en una columna Variant Bond Elut SCX, eluyendo con cloruro de metileno, seguido de una solución de MeOH que contuvo 6% de NH4OH acuoso. El segundo eluyente se concentró al vacío para dar el producto deseado (642 mg). Detección por MS ESI (+) m/z 218,8 (M+1).

Etapa 2E: Preparación de 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridn-3-il)quinolin-8-il-amino)piperidina-1carboxilato de (cis)-terc-butilo: Se combinó 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (0,040 g, 0,18 mmol) con trifluorometanosulfonato de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilo (Etapas 1A-D; 0,065 g, 0,140 mmol), Cs2CO3 micronizado (0,064 g, 0,197 mmol), BINAP racémico (0,0087 g, 0,014 mmol) y Pd2dba3 (0,0064 g, 0,0070 mmol). La mezcla se trató con tolueno (0,75 mL), se desgasificó con argón y se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con CHCl3 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1 a 20% de (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico para dar el producto deseado (82 mg). Detección por MS ESI (+) m/z 536,1 (M+1)

Etapa 2F: Preparación de N-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8amina: Se disolvió 3-fluoro-4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridn-3-il)quinolin-8-il-amino)piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (0,050 g, 0,093 mmol) en MeOH (1 mL). La solución se trató con cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0,583 ml, 2,33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se disolvió y concentró nuevamente en MeOH tres veces. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con (6% de NH4OH en MeOH)/acetato etílico para dar el producto deseado (16 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,89 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85-6,74 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 4,89 (d, J = 49 Hz, 1H), 4,26-4,19 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,27-3,18 (m, 1H), 3,04-2,87 (dd, 1H), 2,79 (t, 1H), 2,17

2,09 (m, 1H), 2,00-1,86 (s ancho, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 1H). Ejemplo 32

8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(tetrahidro-2H-piran-4-il-oxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

1. Preparación de 4-(2-cloroquinolin-8-il-oxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo

Etapa 1A: Preparación de 3-fluoro-4-(quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo: A una solución de quinolin-8-ol (3,50 g, 24,1 mmol) en 60 mL de DMF se agregó carbonato de cesio (23,6 g, 72,3 mmol), seguido de 3fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (8,24 g, 27,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 100ºC y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de papel filtro GF/F recubierto en su parte superior con celite comprimido, se enjuagó con DMF, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40M, 9:1 DCM:EtOAc hasta la elución del producto, a continuación 2:1 DCM:EtOAc) para dar 3-fluoro-4-(quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)terc-butilo (0,701 g, 2,02 mmol, rendimiento de 42%). Detección por LC/MS ESI (+) m/z 347 (M+1).

Etapa 1B: Preparación de dihidrocloruro de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina: A una solución de 3-fluoro4-(quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (5,4 g, 15,6 mmol) en 100 mL de DCM se agregó TFA puro (24,0 ml, 311,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tras lo cual se concentró. El residuo resultante se disolvió en 40 mL de DCM y esta solución se agregó, gota a gota, por medio de un embudo de adición, a un matraz que contenía 60 mL de HCl 2M en éter, en 500 mL de éter, con agitación vigorosa, provocando la precipitación. Los sólidos se aislaron por filtración a través de un embudo de vidrio fritado de poro medio, forzando el paso del disolvente a través de la frita con presión de nitrógeno, se enjuagó con éter y se secó al vacío para dar dihidrocloruro de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina (6,6 g, 21 mmol) en forma de sólido, que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. Detección por LC/MS ESI (+) m/z 247 (M+H)+.

Etapa 1C: Preparación de 3-fluoro-4-(quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo: A una solución a 0ºC de dihidrocloruro de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina (6,6 g, 26,8 mmol) y TEA (8,7 ml, 134,0 mmol) en 134 mL de DCM se agregó cloroformiato de bencilo (4,4 ml, 29,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0ºC, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40M, cargado con 4:1 hexanos:acetato etílico y 500 mL, enjuague y, entonces, un gradiente hasta 1:1 hexanos:acetato etílico) para dar 3-fluoro-4-(quinolin-8-il-oxi)piperidina1-carboxilato de (trans)-bencilo (5,2 g, 13,67 mmol, rendimiento de 51,01%) en forma de aceite. Detección por MS APCI (+) m/z 381 (M+1).

Etapa 1D: Preparación de óxido de 8-((trans)-1-(benciloxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina-1: A una solución a 0ºC de 3-fluoro-4-(quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo (1,0 g, 2,63 mmol) en 20 mL de CHCl3 y 2 mL de MeOH, se agregó mCPBA al 77% como máximo en porciones de 4 x 250 mg. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y, seguidamente, se agregaron otras 2 porciones x 250 mg de mCPBA al 77% como máximo (total de mCPBA al 77% como máximo (1,51 g, 6,57 mmol)). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas, tras las cuales se enfrió a 0ºC. Se agregaron otros 2 equivalentes de mCPBA al 77% como máximo en 4 porciones iguales, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agregó Na2S2O3 saturado, seguido de NaHCO3 saturado. La mezcla se agitó durante 10 min, se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. Se agregó NaCl sólido y, seguidamente, la mezcla se extrajo con CHCl3. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío para dar óxido de 8-((trans)-1-(benciloxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina-1 (1,0 g, 2,52 mmol, rendimiento de 96,0%), que se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

Etapa 1E: Preparación de 4-(2-cloroquinolin-8-il-oxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo: A una solución 1:1 a 0ºC de 4 mL de DMF:tolueno se agregó POCl3 puro (0,360 ml, 3,94 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 10 min y, entonces, se enfrió a 0ºC. Se agregó a la mezcla de reacción, gota a gota por medio de una jeringa, una solución de óxido de 8-((trans)-1-(benciloxicarbonil)-3fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina-1 (1,04 g, 2,62 mmol) en 1,2 mL de 1:1 DMF:tolueno, y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 110ºC y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó, gota a gota, a una mezcla de NaHCO3 saturado y hielo en agitación. La mezcla se agitó

5 durante 20 min, se extrajo entonces con DCM y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40S, cargado con 12:1 hexanos:acetato etílico, enjuague con 300 mL y, a continuación, un gradiente a 5:1 hexanos:acetato etílico) para dar 4-(2cloroquinolin-8-il-oxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo (0,563 g, 1,36 mmol, rendimiento de 51,7%) en forma de jarabe. Detección por MS APCI (+) m/z 415 (M+1).

10 2. Preparación de dihidrocloruro de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-tetrahidro-2H-piran-4-il-oxi)imidazo[1,2a]piridin-3-il)quinolina

Etapa 2A: Preparación de 7-(tetrahidro-2H-piran-4-il-oxi)imidazo[1,2-a]piridina: Preparada según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapas 1A-C, usando tetrahidro-2H-piran-4-ol en lugar de 2-metoxietanol. Detección por MS APCI (+) m/z 219 (M+1).

15 Etapa 2B: Preparación de 3-fluoro-4-(2-(7-(tetrahidro-2H-piran-4-il-oxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-iloxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo: Preparado según el procedimiento usado para el Ejemplo 1, Etapa D, usando 7-(tetrahidro-2H-piran-4-il-oxi)imidazo[1,2-a]piridina en lugar de 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina y 4(2-cloroquinolin-8-il-oxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo en lugar de 2,8-dibromoquinolina. Detección por MS APCI (+) m/z 597 (M+1).

20 Ejemplo 33

2-(7-(ciclopropilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina Preparada según el procedimiento del Ejemplo 32, usando ciclopropilmetanol en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-ol. Detección por MS APCI (+) m/z 433 (M+1). 25 Ejemplo 34

8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Preparada según el procedimiento del ejemplo 32, usando (R)-tetrahidofuran-3-ol en lugar de tetrahidro-2H-piran-4ol. El compuesto del título se aisló en forma de una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. Detección por MS APCI (+) 30 m/z 449 (M+1).

Ejemplo 35

8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Preparada según el procedimiento del ejemplo 32, usando (S)-tetrahidofuran-3-ol en lugar de tetrahidro-2H-piran-4ol. El compuesto del título se aisló en forma de una mezcla 1:1 de diastereoisómeros trans. Detección por MS APCI (+) m/z 449 (M+1).

Ejemplo 36

2-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)etanamina

10 A 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (3 mL) se agregaron tamices moleculares de 4 angstrom (2 g), 2-bromoetil-carbamato de terc-butilo (40 mg, 0,18 mmol), yoduro de terc-butilamonio (3 mg) e hidróxido de cesio hidratado (50 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, a continuación, se diluyó con EtOAc/H2O (10 mL/10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo, protegido con Boc, al

15 que se agregaron DCM (1 mL) y TFA (1 mL). Esta mezcla se agitó durante 30 min y, entonces, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH/NH4OH (10:1:0,1) para dar el producto deseado (20 mg). Detección por APCI (+) m/z 379,2 (M+1).

Ejemplo 37

20 2-(7-etinilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina

1. Preparación de 2-(7-etinilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol

Etapa 1A: Preparación de 7-etilimidazo[1,2-a]piridina: Una mezcla de 4-etilpiridin-2-amina (3,21 g, 8,19 mmol) y cloroacetaldehído (solución acuosa al 50%, 2,6 ml, 10,5 mmol) en EtOH (10 ml) se sometió a reflujo vigoroso durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en solución acuosa saturada de

25 bicarbonato sódico. La mezcla acuosa se extrajo con CH2Cl2 y EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (1,18 g, rendimiento de 98%), en forma de aceite viscoso. Detección por MS APCI (+) m/z 147,2 (M+1).

Etapa 1B: Preparación de 8-(benciloxi)-2-(7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: Una mezcla de 7-etilimidazo[1,2a]piridina (1,18 g, 8,06 mmol), 8-benciloxi-2-cloroquinolina (2,17 g, 8,06 mmol), carbonato de potasio (2,23 g, 16,2 30 mmol), acetato de paladio (II) (90,5 mg, 0,40 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (466 mg, 0,40 mmol), 1,4

dioxano (33 ml) y agua (0,33 ml) se calentó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH2Cl2 y EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (3,45 g) en forma de sólido. Detección por MS APCI (+) m/z 380,2 (M+1).

Etapa 1C: Preparación de 2-(7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol: Una suspensión de 8-(benciloxi)-2-(7etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (3,06 g, 8,06 mmol), catalizador de Pearlman (20% en peso de Pd, 283 mg) y formiato de amonio (5,08 g, 80,6 mmol) en MeOH (50 ml) se desgasificó bajo nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 3 horas, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre exceso de agua y se extrajo con CH2Cl2 y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH/CH2Cl2) para dar una mezcla de material inicial y producto deseado. Esta mezcla se sometió nuevamente a las condiciones de reacción originales y se sometió nuevamente a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre exceso de agua y se extrajo con CH2Cl2 y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (768 mg, rendimiento de 33%) en forma de sólido. Detección por MS APCI (+) m/z 290,3 (M+1).

Etapa 2: Preparación de 2-(7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolina: Preparada según el procedimiento del Ejemplo 16, usando 3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo en lugar de 2-((metilsulfoniloxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo, y 2-(7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin8-ol en lugar de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol. Detección por MS APCI (+) m/z 391,2 (M+1).

Ejemplo 38

8-((trans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

A una solución de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (Ejemplo 20; 185 mg, 0,42 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se agregó formaldehído (316 μL al 37% en agua, 4,2 mmol), seguido de ácido acético (30 μL, 0,51 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (270 mg, 1,27 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 horas, se trató entonces con K2CO3 acuoso al 10% (20 mL) y se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna usando elución en gradiente (CH2Cl2 a 2% de MeOH/ CH2Cl2 a 5% de MeOH/ CH2Cl2), a continuación, se disolvió en CHCl3 (5 mL) y se trató con HCl 4N/dioxano (2 mL). Después de agitar durante 20 min a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó al vacío para dar 136 mg (61%) del producto deseado en forma de la sal di-HCl como un sólido. Detección por MS APCI (+) m/z 451,2 (M+1).

Ejemplo 39

8-((trans)-1-etil-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Preparada a partir de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina, según el procedimiento del Ejemplo 29, usando acetaldehído en lugar de formaldehído. Detección por MS APCI (+) m/z 465,1 (M+1).

Ejemplo 40

2-(7-(2- metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(1-metilpiperidin-4-il-oxi)quinolina

Preparada según el procedimiento del Ejemplo 38, usando 2-(7-(2- metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin4-il-oxi)quinolina (preparada como en el Ejemplo 3) en lugar de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina. Detección por MS APCI (+) m/z 433,2 (M+1).

Ejemplo 41

8-(1-etilpiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

10 Preparada según el procedimiento del Ejemplo 38, usando acetaldehído en lugar de formaldehído. Detección por MS APCI (+) m/z 447,1 (M+1). Ejemplo 42

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)quinolina

15 A una solución de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (300 mg, 0,90 mmol) en THF anhidro (15 ml) se agregaron, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno, trifenilfosfina (352 mg, 1,34 mmol), (1metilpirrolidin-3-il)metanol (155 mg, 1,34 mmol), y azidicarboxilato dietílico (0,21 ml, 1,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 y EtOAc. Los extractos orgánicos

20 combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por comatografía de columna sobre gel de sílice (elución con 10% de MeOH/CH2Cl2) para dar el producto parcialmente purificado. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 10% de NH3 7N/MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (34,2 mg, rendimiento de 9%) en forma de sólido. Detección por MS ESI (+) m/z 433,2 (M+1).

Ejemplo 43

2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-metilpiperidin-4-il)quinolin-8-amina

Etapa A: Preparación de 4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-amino)-4-metilpiperidina-1carboxilato de terc-butilo: Preparado según el procedimiento del Ejemplo 31, Etapa 2E, usando 4-amino-4metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Barth, W.E. et al., documento WO 0140217) en lugar de 4-amino-3fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo. Detección por MS APCI (+) m/z 532,1 (M+1).

Etapa B: Preparación de 2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4-metilpiperidin-4-il)quinolin-8-amina: Preparada según el procedimiento del Ejemplo 31, Etapa 2F, usando 4-(2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolin-8-il-amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 9,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,25-8,18 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 4H), 2,57-2,46 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,59 (s, 3H). Detección por MS APCI (+) m/z 432,0 (M+1).

Ejemplo 44

8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa A: Preparación de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina: Una solución de 4-bromopiridin-2-amina (1,00 g, 5,78 mmol) y 2-cloroacetaldehído (solución acuosa al 50% en peso, 1,83 ml, 14,45 mmol) en etanol absoluto (9,5 ml) se sometió a reflujo durante 12 horas y, a continuación, se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se resuspendió con cuidado en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml). La mezcla resultante se extrajo de manera exhaustiva con DCM y EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar 1,31 g de un sólido. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 3% de MeOH-cloroformo) para dar el compuesto deseado (0,808 g, rendimiento de 71%). Detección por MS APCI (+) m/z 197,1 y 199,1 (M+1 para cada isótopo).

Etapa B: Preparación de 7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina: Una suspensión de carbonato de potasio (0,351 g, 2,54 mmol), ácido piridin-3-il-borónico (68,6 mg, 0,558 mmol), 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (0,100 g, 0,508 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (29,3 mg, 0,025 mmol) en 6,5 ml de una mezcla 1:1:4,5 de agua:dimetilformamida:acetonitrilo se desgasificó exhaustivamente bajo atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 6% de MeOH-cloroformo) para dar el compuesto deseado (74,1 mg, rendimiento de 75%). Detección por MS APCI (+) m/z 196,3 (M+1).

Etapa C: Preparación de 2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol: Preparado según el procedimiento del Ejemplo 31, Etapas 1A a 1D, usando 7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina en lugar de 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina.

Etapa D: Preparación de trans-3-fluoro-4-(2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (30,2 mg, 0,089 mmol), cis-3-fluoro-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (39,8 mg, 0,134 mmol), y Cs2CO3 (43,6 mg, 0,134 mmol) en DMA (7,78 mg, 0,089 mmol) se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió

a temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con 10% de MeOH 0,5% de NH4OH en DCM para dar el producto deseado (22 mg, rendimiento de 46%).

Etapa E: Preparación de 8-(trans-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: A temperatura ambiente, se agregó a 2 ml de DCM trans-3-fluoro-4-(2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (22 mg, 0,041 mmol). Se agregó TFA (2 mL) y se agitó la reacción durante 1 hora, seguidamente se diluyó con DCM y agua. La mezcla se lavó con NaOH 1N amina y se extrajo con DCM, seguido de extracción con 20% de IPA/cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con 15% de MeOH/0,5% de NH4OH en DCM para dar el producto deseado en forma de película (5,6 mg, rendimiento de 31%). Detección por MS APCI (+) m/z 440,1 (M+1).

Ejemplo 45

8-(piperidin-4-il-oxi)-2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

El compuesto se aisló durante la purificación del compuesto preparado según el Ejemplo 44. Detección por MS APCI (+) m/z 422,1 (M+1). Ejemplo 46

8-((cis)-4-fluoropirrolidin-3-il-oxi)-2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa A: Preparación de 3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo: En una botella de plástico (HDPE) se cargaron 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de naftalen-2-il-metilo (945 mg, 3,509 mmol) y HF-piridina (264 μL, 10,527 mmol) en DCM (17,55 ml, 3,509 mmol), y se agitó la mezcla de reacción durante 36 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió lentamente con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyó con agua y DCM. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto en forma de aceite (237 mg, rendimiento de 23,3%).

Etapa B: Preparación de 3-fluoro-4-(tosiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo: En un matraz se cargaron 3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo (237 mg, 0,819 mmol), TEA (0,343 ml, 2,458 mmol) y DMAP (10,0 mg, 0,082 mmol) en DCM (4,3 ml, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agregó cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (234 mg, 1,23 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de columna, eluyendo con 0 a 5% de MeOH en DCM para dar el producto en forma de aceite (160 mg, rendimiento de 44%).

Etapa C: Preparación de 3-fluoro-4-(2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1-carboxilato de (cis)-naftalen-2-il-metilo: En un matraz se cargaron 2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (97,7 mg, 0,289 mmol), 3-fluoro-4-(tosiloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-il-metilo (160 mg, 0,361 mmol), y Cs2CO3 (282 mg, 0,866 mmol) en DMF (1443 μl, 0,289 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 4 horas, a continuación se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado (50 mg, rendimiento de 28%). Detección por MS APCI (+) m/z 610,2 (M+1).

Etapa D: Preparación de 8-((cis)-4-fluoropirrolidin-3-il-oxi)-2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: Una solución de 3-fluoro-4-(2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)pirrolidina-1-carboxilato de cisnaftalen-2-il-metilo (2,0 mg, 0,003 mmol) en 1 ml de DCM se enfrió a 0ºC y se agregó 1 ml de TFA. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con 15% de MeOH/0,5% de NH4OH en cloroformo para dar el compuesto del título en forma de película (1,1 mg, rendimiento de 78%). Detección por MS APCI (+) m/zm 426,2 (M+1).

Ejemplo 47

2-(3-(8-(trans-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)quinolin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il-oxi)etanol

En un matraz que contenía 8-(3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (preparada según el Ejemplo 20; 0,062 g, 0,14 mmol) se agregó CH2Cl2 (14 mL) y la solución se enfrió a -78ºC. Se agregó, gota a gota, BBr3 (1,0 M en CH2Cl2, 0,71 ml, 0,71 mmol) y la reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y, a continuación, se calentó lentamente hasta 0ºC durante 2,0 horas y, entonces, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La reacción se extinguió con la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, con purificación por cromatografía de columna (6% de NH4OH en MeOH/CH2Cl2, gradiente lineal de 2% a 20%) para dar 0,015 g (0,25%) del compuesto del título en forma de sólido. Detección por MS APCI (+) m/z 423,2 [M+H]+.

Ejemplo 48

6-fluoro-8-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa 1A: Preparación de 6-fluoro-2-metilquinolin-8-ol: Se disolvió 2-amino-5-fluorofenol (13,0 g, 102 mmol) en HCl 6N (78 mL) y se calentó a reflujo. La solución se trató con (E)-but-2-enal (8,8 ml, 107 mmol) en porciones de 1 mL durante 1 hora. La reacción se calentó a reflujo durante 13 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se ajustó a pH 8 con NH4OH concentrado. La reacción se diluyó con acetato etílico, se agitó durante 30 min y, a continuación, se filtró a través de una membrana de nailon (0,45 μM). Se separó el filtrado y la fase acuosa se lavó con acetato etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta formar un aceite oscuro espeso (19 g). Detección por MS APCI (+) m/z 178,1 (M+).

Etapa 1B: Preparación de 6-fluoro-2-metil-8-(triisopropilsililoxi)quinolina: Se disolvió 6-fluoro-2-metilquinolin-8-ol (19,0 g, 107 mmol) en cloruro de metileno (300 mL) y se trató con 1H-imidazol (10,9 g, 160 mmol) y trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (33,1 ml, 123 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl saturado y se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con NH4Cl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío (35 g).

Etapa 1C: Preparación de 6-fluoro-8-(triisopropilsililoxi)quinolina-2-carbaldehído: Se disolvió 6-fluoro-2-metil-8(triisopropilsililoxi)quinolina (1,76 g, 5,29 mmol) en dioxano (58 mL) y agua (0,49 mL). La reacción se trató con dióxido de selenio (0,76 g, 6,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 13 horas. La mezcla se enfrió y se filtró a través de papel filtro GF/F. Los sólidos filtrados se lavaron con Et2O y, entonces, se concentraron al vacío todos

los filtrados. La mezcla cruda se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1 a 5% de Et2O/hexanos, (0,515 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 3H), 1,16 (d, 18H).

Etapa 1D: Preparación de 6-fluoro-2-(2-metoxivinil)-8-(triisopropilsililoxi)quinolina: Se disolvió cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (8,355 g, 24,37 mmol) en THF (130 mL), se enfrió a 0ºC y se trató, gota a gota, con una solución de KOtBu 1M en THF (26,5 ml, 26,5 mmol). La mezcla se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó una solución de 6-fluoro-8-(triisopropilsililoxi)quinolina-2-carbaldehído (7,70 g, 22,1 mmol) disuelto en THF (15 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró al vacío y se aplicó directamente a una columna de SiO2 que se eluyó con un gradiente escalonado de 1 a 4% de Et2O/hexanos, (4,75 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,47-1,38 (m, 3H), 1,15 (d, 18H).

Etapa 2A: Preparación de 2-cloro-4-(2-metoxietoxi)piridina: Se enfrió a 0ºC una mezcla de 2-cloro-4-nitropiridina (43,6 g, 275 mmol) y 2-metoxietanol (325 ml, 425 mmol). Se agregó 2-metilpropan-2-oleato de potasio (35,7 g, 302 mmol) y la mezcla resultante se agitó mientras se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, seguido de dilución con 500 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto deseado en forma de aceite (50,2 g). Detección por MS APCI (+) m/z 188 y 189,9 (M+1 de cada isótopo).

Etapa 2B: Preparación de 4-(2-metoxietoxi)piridin-2-amina: Se hizo pasar una corriente constante de nitrógeno a través de una mezcla de 2-cloro-4-(2-metoxietoxi)piridina (50,1 g, 267 mmol), Pd2dba3 (4,89 g, 5,34 mmol), XPHOS (5,09 g, 10,7 mmol) y tetrahidrofurano (445 ml) durante 10 min. A la mezcla desgasificada resultante se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (561 ml, 561 mmol). Tras la adición, la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con ácido clorhídrico 1N (200 mL). La solución resultante se lavó dos veces con 500 ml de éter metil-terc-butílico. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 11 con NaOH 6N y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (35 g). Detección por MS APCI (+) m/z 169 (M+1).

Etapa 2C: Preparación de 6-fluoro-2-(7-(metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol: Se disolvió 6-fluoro-2-(2metoxivinil)-8-(triisopropilsililoxi)quinolina (2,5 g, 6,6 mmol) en THF (10,3 mL) y agua (2,6 mL), y se enfrió a 0ºC. La solución se trató, gota a gota, con una solución de N-bromosuccinmida (1,24 g, 6,99 mmol) recién recristalizada, disuelta en THF (7 mL) y agua (1,75 mL). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y, a continuación, se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se trató con 4-(2-metoxietoxi)piridin-2-amina (1,12 g, 6,65 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla y en el matraz se formaron sólidos. Se agregaron cloroformo (50 mL), acetato etílico (300 mL) y agua (50 mL) para dispersar los sólidos, y los sólidos no disueltos se recogieron por filtración y se lavaron con acetato etílico y agua y, entonces, se secaron al aire, (1,2 g). Detección por MS APCI (+) m/z 354,1 (M+1).

Etapa A: Preparación de 3-fluoro-4-(6-fluoro-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina1-carboxilato de (3R,4R)-naftalen-2-il-metilo: Se depositaron en un matraz, pesados exactamente, 3-fluoro-4(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-naftalen-2-il-metilo (170 mg, 0,44 mmol) (Ejemplo 20, Etapa F, derivado del Pico 2), 6-fluoro-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (173 mg, 0,49 mmol), y Cs2CO3 (290 mg, 0,89 mmol), y se suspendió en 10 mL de DMA. A continuación, la reacción se calentó a 90ºC durante la noche. Seguidamente, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, seguido de un procesamiento con agua y EtOAc. La fase orgánica combinada se concentró al vacío, tras lo que se sometió a cromatografía instantánea de columna (1-10% de MeOH/DCM) y se obtuvo el producto deseado en forma de un semisólido de color pardo (270 mg, 0,43 mmol, 95%). Detección por MS APCI (+) m/z 639,2 y 640,1 (M+1/+3).

Etapa B: Preparación de 6-fluoro-8-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolina: Se agregó Pd/C (45 mg, 0,042 mmol) al 10% en húmedo a una solución de 3-fluoro-4-(6-fluoro-2-(7-(2metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-naftalen-2-il-metilo (270 mg, 0,42 mmol) en mezcla 1:1 de EtOH/EtOAc (10 mL) y 500 μL de HCl 6N. La mezcla se purgó con H2 y se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de papel filtro GF, retirando la sal del producto deseado en forma de precipitado con el catalizador de paladio. Los sólidos combinados se lavaron en un vaso de precipitados con 30 mL de MeOH y, mediante la filtración subsiguiente por papel filtro GF, se retiró el paladio. La fase orgánica se concentró al vacío, seguido de cromatografía instantánea de columna (1-20% de MeOH/DCM (4% de NH4OH)). El producto resultante se disolvió en cloroformo y se sometió a 4 equivalentes de HCl 4M en dioxano. A continuación, se aisló el producto deseado en forma de su sal bis-HCl. Detección por MS APCI (+) m/z 455,2 (M+1).

Ejemplo 49

8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa A: Preparación de 7-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridina: Preparada según el procedimiento del Ejemplo 44, 5 Etapa B, usando ácido pirimidin-5-il-borónico en lugar de ácido piridin-3-il-borónico. Detección por MS APCI (+) m/z 197 (M+1).

Etapa B: Preparación de trans-3-fluoro-4-(2-(7-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de bencilo: Preparado según los procedimientos del Ejemplo 44, Etapas C a D, usando 7-(pirimidin-5il)imidazo[1,2-a]piridina en lugar de 7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina. Detección por MS APCI (+) m/z 575 (M+1).

10 Etapa C: Preparación de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina: A una solución de 3-fluoro-4-(2-(7-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-bencilo (0,005 g, 0,009 mmol) en 0,80 mL de THF:EtOH 1:1 se agregó 5% de Pd/C (0,009 g, 0,004 mmol). Se hizo burbujear hidrógeno a través de la mezcla de reacción, y la reacción se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite

15 comprimido, se enjuagó con MeOH, y el filtrado se concentró y se secó al vacío. Los sólidos resultantes se disolvieron en 1 mL de DCM y se agregó, gota a gota, esta solución a una solución agitada vigorosamente de 1 mL de HCl 2M en éter en 10 mL de éter, provocando la precipitación. La mezcla se concentró y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de la sal dihidrocloruro (0,002 g, 0,003 mmol, rendimiento de 40%) como sólido. Detección por MS APCI (+) m/z 441 (M+1).

20 Ejemplo 50

8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina

Etapa A: Preparación de 3-fluoro-4-(2-(7-(4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-il-oxi)piperidina-1carboxilato de (trans)-bencilo: Preparado según los procedimientos del Ejemplo 44, Etapas A a D, usando ácido 4

25 metil-piridin-3-il-borónico en lugar de ácido piridin-3-il-borónico. Detección por MS APCI (+) m/z 588 (M+1).

Etapa B: Preparación de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3il)quinolina: El grupo Cbz se puede eliminar usando las condiciones descritas para el Ejemplo 49, Etapa C, para dar el compuesto del título.

Ejemplo 51

5-fluoro-8-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il-oxi)-2-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina Preparada según el procedimiento del Ejemplo 48, usando 2-amino-4-fluorofenol en lugar de 2-amino-5-fluorofenol.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de fórmula general I:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es -Z-(CH2)p-(hetCic2a), -Z-(hetCic2b), Z-R10 o Z-R11; Z es O o NH; p es 0, 1 o 2; hetCic2a es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9; hetCic2b es un sistema de anillo heterobicíclico con puentes o espirocíclico de 7 a 12 miembros, sustituido

   opcionalmente con uno o más grupos R9; R10 es alquilo-(C1-6) sustituido con NR’R”; R11 es cicloalquilo-(C5-6) sustituido con NR’R”; B es H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCic3, C(O)NH(alquil-C1-6)-hetCic3, C(O)(alquil-C1-6)-hetCic3,

   SRk, SO2N(alquilo-C1-6)2, (alquil-C1-6)NR’R” o alquilo-(C1-3);

   R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, C(O)NR’R”, CH2OH o hetAr3; R1a es H, F, Cl o Me; R5, R6, R7 y R8 son independientemente H, F, Cl, CN o Me; cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, CN, CF3, alquilo-(C1-6), NRaRb, -(alquil-C1-6)NRaRc,

   ORa, (alquil-C1-6)ORa [sustituido opcionalmente con amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (alquil-C1-6)-hetAr1, (alquil-C1-6)-hetCic1, oxo y C(O)O(alquilo-C1-6);

   cada Ra es independientemente H o alquilo-(C1-6); cada Rb es independientemente H, alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)OH, cicloalquilo-(C3-6), CH2hetAr4, (fluoroalquilo-C1-6) o -(alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6);

   cada Rc es independientemente H, alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), o arilo; cada Re es independientemente alquilo-(C1-6); cada Rf y Rg son independientemente H o alquilo-(C1-6); Rh es H, CF3, alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), (alquil-C1-6)OH,

   (alquil-C1-6)-S-(alquilo-C1-6), (alquil-C1-6)NR’R”, hetCic4, (alquil-C1-6)hetCic4, (alquil-C1-6)arilo, o (alquil-C1-6)hetAr5; Ri es H o alquilo-(C1-6); Rj es alquilo-(C1-6), (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6), o (alquil-C1-6)-OH; Rk es alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), o (alquil-C1-6)-O-(alquilo-C1-6); Rm y Rn son independientemente H o alquilo-(C1-6);

   Rx

   y Ry son independientemente H o alquilo-(C1-6),

   o Rx y Ry junto con el átomo al que están unidos forman un anillo ciclopropilo; Ar1 es arilo sustituido opcionalmente con OH, O-(alquilo-C1-6), C(O)2(alquilo-C1-6), o (alquil-C1-6)NR’R”; hetCic1 es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, que está sustituido opcionalmente con alquilo-(C1-6) u OH; hetCic3 y hetCic4 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente

   con OH u -O(alquilo-C1-6); hetAr1 y hetAr2 son un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres grupos

   seleccionados independientemente de alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-6), halógeno, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(alquilo-C1-6), O(ciclaquilo-C3-6), y NR’R”; hetAr3 y hetAr4 son independientemente un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, sustituido opcionalmente con alquilo-(C1-6); y R’ y R” son, independientemente, H o alquilo-(C1-6).

2. 2.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -NH(hetCic2a), -NH-(CH2)-hetCic2a, o -NH-(CH2)2-hetCic2a, en el que dicho hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

3. 3.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -O-hetCic2a, -O-(CH2)-hetCic2a, u -O-(CH2)2-hetCic2a, en en el que dicho hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

4. 4.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9 seleccionados independientemente de halógeno, -C(O)O(alquilo-C1-6), alquilo-(C1-6), y -OR2.

5. 5.

   Compuesto según la reivindicación 4, en el que hetCic2a está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9 seleccionados independientemente de F, metilo, OH, -C(O)2Me, y OMe.

6. 6.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que hetCic2a es un anillo pirrolidinilo, piperidinilo

   o morfolinilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

7. 7.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -O-hetCic2a, y hetCic2a es un anillo piperidinilo sustituido con un grupo flúor.

8. 8.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -NH(hetCic2b) u -O-(hetCic2b), en el que dicho hetCic2b está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

9. 9.

   Compuesto según la reivindicación 8, en el que hetCic2b es un aza- o diaza-heterociclo de 7 a 11 miembros con puentes, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9.

10. 10.Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en el que R9 se selecciona de halógeno, alquilo-(C1-6), OH, y -O(alquilo-C1-6).

11. 11.

    Compuesto según las reivindicaciones 8 a 10, en el que R9 se selecciona de F, Me y OH.

12. 12.

    Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es Z-R10.

13. 13.

    Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es Z-R11.

14. 14.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B se selecciona de ORh, alquilo-(C1-3), y hetAr2.

15. 15.

    Compuesto según la reivindicación 14, en el que B se selecciona de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(ciclopropilo), etilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo,

16. 16.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B es ORh. 50

17. 17.

    Compuesto según la reivindicación 16, en el que B se selecciona de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, OCH2(ciclopropilo),

18. 18.

    Compuesto según la reivindicación 17, en el que B es -OCH2CH2OCH3.

    5 19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B es hetAr2.

19. 20.

    Compuesto según la reivindicación 19, en el que B se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo.

20. 21.

    Compuesto según la reivindicación 20, en el que B es 3-piridilo.

21. 22.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R1a es H o F.

22. 23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R2 es H o F. 10 24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R3 es H, metilo u oxazolilo.

23. 25.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que cada una de R5, R6, R7 y R8 es hidrógeno.

24. 26.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que cada una de R1 y R4 es hidrógeno.

25. 27.

    Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer.

    15 28. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de la fibrosis.

26. 29.

    Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

27. 30.

    Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

    20 (a) para un compuesto de fórmula I en el que A es -NH-(CH2)n(hetCic2a), -NH-(hetCic2b), -NHR10, o -NHR11, acoplar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula II

    en la que L1 representa un grupo o átomo saliente, con un compuesto que presenta la fórmula H2N(CH2)nhetCic2a, H2N-hetCic2b, NH2R10 o NH2R11, usando un catalizador de paladio y un ligando en presencia de una base; o

    (b)

    para un compuesto de fórmula I en el que B es ORh, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula III

    con un compuesto de la fórmula Rh-L2, en la que L2 representa un grupo saliente, en presencia de una base; o

    (c)

    para un compuesto de fórmula I en el que B es ORh, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula III con un compuesto que presenta la fórmula Rh-OH, en presencia de un reactivo de acoplamiento; o

    (d)para un compuesto de fórmula I en el que A es -O-(CH2)nhetCic2a, -O-hetCic2b, -OR10 u -OR11, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IV

    10 con un compuesto correspondiente que presenta la fórmula HO-(CH2)nhetCic2a, HO-hetCic2b, HOR10 o HOR11 en presencia de un agente de acoplamiento y trifenilfosfina en un disolvente apropiado; o

    (e) para un compuesto de fórmula I en el que A es -O-(CH2)nhetCic2a, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto que presenta la fórmula MeSO2-O-(CH2)nhetCic2a en presencia de una base; o

    (f) para un compuesto de fórmula I en el que R3 es hetAr3 y hetAr3 es oxazolilo, ciclar un compuesto que 15 presenta la fórmula V

    V

    con un compuesto que presenta la fórmula

    en presencia de una base; o

    (g) para un compuesto de fórmula I en el que A es

    y n es 1 o 2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IV

    con un compuesto que presenta la fórmula

    en la que n es 1 o 2, y P1 es un grupo protector de aminas, en presencia de una base; o

    (h) para un compuesto de fórmula I en el que A es:

    y n es 1 o 2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VII

    en la que n es 1 o 2, y P2 es H o un grupo protector de aminas, con un compuesto que presenta la fórmula (alquil-C1-6)L3, en la que L3 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

    (i) para un compuesto de fórmula I en el que A es O-(alquil-C1-6)NR’R”, hacer reaccionar un compuesto que

    presenta la fórmula IV

    con un compuesto que presenta la fórmula L4-(alquil-C1-6)NR’R”, en la que L4 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base y, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase; o

    (j) para un compuesto de fórmula I en el que A es:

    y n es 1 o 2, P3 es H o alquilo-(C1-6), hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VIII

    con un compuesto que presenta la fórmula HC(O)P3, en la que P3 es H o alquilo-(C1-6), en presencia de un agente reductor; y

    retirar cualquier grupo o grupos protectores y opcionalmente formar una sal.