JP4599934B2 - Hollow fiber membrane module - Google Patents

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Description

本発明は慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高い医療用高透水性中空糸膜モジュールに関する。   The present invention relates to a highly water-permeable hollow fiber membrane module for medical use that has high water permeability for use in the treatment of chronic renal failure, is small in size, and has high pressure-resistant durability with high reliability. .

腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。   In blood purification therapy for the treatment of renal failure, natural materials such as cellulose, cellulose diacetate, cellulose triacetate, synthetic polymers such as polysulfone, Modules such as hemodialyzers, hemofilters or hemodialyzers using dialysis membranes using polymers such as methyl methacrylate and polyacrylonitrile and ultrafiltration membranes as separation materials are widely used. In particular, modules using hollow fiber membranes as separation materials are important in the dialyzer field due to advantages such as reduction of the amount of blood circulating outside the body, high efficiency of removing substances in the blood, and productivity during module production. high.

中空糸膜を用いた血液浄化器は、通常中空糸内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみではなく、分子量数千の中分子量から分子量1〜2万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質をも除去できることが血液浄化膜に要求されている。特に、分子量11700のβ2ミクログロブリンは手根管症候群の原因物質であることがわかっており除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜を得るためには、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くし膜の透水率を上げるのが好ましい。   Blood purifiers that use hollow fiber membranes usually flow blood into the hollow space inside the hollow fiber, flow dialysate counter-currently to the outside, and transfer substances such as urea and creatinine by mass transfer based on diffusion from blood to dialysate. The main goal is to remove low molecular weight substances from the blood. Furthermore, with the increase in the number of long-term dialysis patients, dialysis complications have become a problem. In recent years, substances to be removed by dialysis are not only low molecular weight substances such as urea and creatinine, but also from medium molecular weights of several thousand to molecular weights of 1 to 20,000. It is required for blood purification membranes to expand to high molecular weight substances and to remove these substances. In particular, β2 microglobulin having a molecular weight of 11700 has been found to be a causative substance of carpal tunnel syndrome and is a removal target. In order to obtain a membrane used for the treatment of such high molecular weight substance removal, the pore diameter of the membrane is increased, the number of pores is increased, the porosity is increased, or the film thickness is increased as compared with the conventional dialysis membrane. It is preferable to reduce the thickness and increase the water permeability of the membrane.

腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。   In blood purification therapy for the treatment of renal failure, natural materials such as cellulose, cellulose diacetate, cellulose triacetate, synthetic polymers such as polysulfone, Modules such as hemodialyzers, hemofilters or hemodialyzers using dialysis membranes using polymers such as methyl methacrylate and polyacrylonitrile and ultrafiltration membranes as separation materials are widely used. In particular, modules using hollow fiber membranes as separation materials are important in the dialyzer field due to advantages such as reduction of the amount of blood circulating outside the body, high efficiency of removing substances in the blood, and productivity during module production. high.

中空糸膜を用いた血液浄化器は、通常中空糸内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみではなく、分子量数千の中分子量から分子量1〜2万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質をも除去できることが血液浄化膜に要求されている。特に、分子量11700のβ2ミクログロブリンは手根管症候群の原因物質であることがわかっており除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜を得るためには、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くし膜の透水率を上げるのが好ましい。   Blood purifiers that use hollow fiber membranes usually flow blood into the hollow space inside the hollow fiber, flow dialysate counter-currently to the outside, and transfer substances such as urea and creatinine by mass transfer based on diffusion from blood to dialysate. The main goal is to remove low molecular weight substances from the blood. Furthermore, with the increase in the number of long-term dialysis patients, dialysis complications have become a problem. In recent years, substances to be removed by dialysis are not only low molecular weight substances such as urea and creatinine, but also from medium molecular weights of several thousand to molecular weights of 1 to 20,000. It is required for blood purification membranes to expand to high molecular weight substances and to remove these substances. In particular, β2 microglobulin having a molecular weight of 11700 has been found to be a causative substance of carpal tunnel syndrome and is a removal target. In order to obtain a membrane used for the treatment of such high molecular weight substance removal, the pore diameter of the membrane is increased, the number of pores is increased, the porosity is increased, or the film thickness is increased as compared with the conventional dialysis membrane. It is preferable to reduce the thickness and increase the water permeability of the membrane.

ところが、透水率を上げるには、上記したごとく従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くする等の改善が必要である。この改善を行うと親水性高分子の溶出が多くなり、かつ膜強度が低下するという課題が生ずる。親水性高分子の溶出が多くなると人体に取り異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。また、膜強度の低下は、製造工程や輸送工程、取扱時に、糸へダメージを与え、糸が破損し、治療中に血液リークを起こしやすいなどの問題に繋がる。   However, in order to increase the water permeability, as described above, improvements such as increasing the pore diameter of the membrane, increasing the number of pores, increasing the porosity, and reducing the film thickness are necessary. It is. When this improvement is made, the elution of the hydrophilic polymer increases, and the problems that the film strength is lowered arise. If elution of the hydrophilic polymer increases, the accumulation of the hydrophilic polymer, which is a foreign substance, in the human body during long-term dialysis increases, which may cause side effects and complications. In addition, the decrease in film strength leads to problems such as damage to the yarn during the manufacturing process, transportation process, and handling, breakage of the yarn, and blood leakage during treatment.

血液リークを抑制する手段としては、芯剤を従来の有機溶剤含有水溶液中の有機溶剤濃度をさらに下げ、ノズル吐出後の気相通過時間及び芯剤濃度の適正な範囲を見出す技術が開示されている。(例えば、特許文献1参照)。すなわち、透水性をコントロールしつつ膜内面に薄い緻密層を形成させる方法である。しかし、膜内面の緻密層の形成状態は透水性に顕著に影響し、透水性能の範囲を狭く設定するのが困難となる。
特開2000−107577号公報
As means for suppressing blood leakage, a technique for further reducing the concentration of the organic solvent in the conventional aqueous solution containing an organic solvent and finding an appropriate range of the gas phase passage time after the nozzle discharge and the concentration of the core is disclosed. Yes. (For example, refer to Patent Document 1). That is, it is a method of forming a thin dense layer on the inner surface of the membrane while controlling water permeability. However, the formation state of the dense layer on the inner surface of the membrane significantly affects water permeability, making it difficult to narrow the range of water permeability.
JP 2000-107577 A

更に、前記した膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたりすることは膜の外表面の親水性高分子の含有量が多くなり、このことにより、透析液に含まれるエンドトキシン(内毒素)が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき(固着し)、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。また、中空糸自体に捲縮が与えられていない場合には、製造工程においてフィルム内の中空糸のずれによりモジュール組み立て性が悪化する。   Furthermore, increasing the pore diameter of the membrane, increasing the number of pores, or increasing the porosity increases the content of the hydrophilic polymer on the outer surface of the membrane, which allows dialysis. Endotoxin (endotoxin) contained in the solution is more likely to enter the blood side, leading to side effects such as fever, or hydrophilic polymers present on the outer surface of the membrane when the membrane is dried The hollow fiber membranes stick together (adhere) and cause problems such as deterioration in module assembly. In addition, when the hollow fiber itself is not crimped, the module assemblability deteriorates due to the displacement of the hollow fiber in the film in the manufacturing process.

上記した課題の内、エンドトキシン(内毒素)が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した方法が開示されている。(例えば、特許文献2参照)。すなわち、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を5〜25質量%にすることにより達成できる。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄で除去する必要があり、この洗浄に多大の処理時間を要し、経済的に不利であるという課題を有する。例えば、上記した特許の実施例では、60℃の温水によるシャワー洗浄および110℃の熱水での洗浄をそれぞれ1時間づつ掛けて行われている。
特開2000−254222号公報
Among the above-mentioned problems, with regard to the problem that endotoxin (endotoxin) enters the blood side, a method using the characteristic that endotoxin has a hydrophobic portion in its molecule and is easily adsorbed to hydrophobic materials. Is disclosed. (For example, refer to Patent Document 2). That is, it can be achieved by setting the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer on the outer surface of the hollow fiber membrane to 5 to 25% by mass. Certainly, this method is a preferable method for suppressing the invasion of endotoxin into the blood side, but to impart this property, it is necessary to remove the hydrophilic polymer present on the outer surface of the membrane by washing. There is a problem that this cleaning requires a great deal of processing time and is economically disadvantageous. For example, in the embodiment of the above-mentioned patent, shower cleaning with hot water at 60 ° C. and cleaning with hot water at 110 ° C. are performed for 1 hour each.
JP 2000-254222 A

また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましいことであるが、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際に、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなるので、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下すると言う課題の発生に繋がるので好ましくない。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている。(例えば、特許文献3、4参照)。しかし、該方法は適正な配合濃度範囲を逸脱すると親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響をおよぼすという課題を有する。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する時の接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
特開2001−190934号公報 特許第3193262号公報
In addition, it is preferable to reduce the hydrophilic high molecular weight present on the outer surface of the membrane from the viewpoint of suppressing the invasion of endotoxin into the blood side. Therefore, when the dried hollow fiber membrane bundle is returned to a wet state, the familiarity with the physiological saline used for wetting becomes low. This is not preferable because it leads to the problem. As a method for improving this point, for example, a method of blending a hydrophilic compound such as glycerin is disclosed. (For example, refer to Patent Documents 3 and 4). However, if the method deviates from the proper concentration range, the hydrophilic compound acts as a foreign substance during dialysis, and the hydrophilic compound is susceptible to deterioration such as photodegradation, which adversely affects the storage stability of the module. Has the problem. In addition, there is also a problem of causing adhesive inhibition of the adhesive when the hollow fiber membrane bundle is fixed to the module in module assembly.
JP 2001-190934 A Japanese Patent No. 3193262

上記したもう一つの課題である中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を25%以上にする方法が開示されている。(例えば、特許文献5参照)。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましい方法であるが、開孔率が高いために膜強度が低くなり前記した血液リークの課題に繋がるという問題を有している。また、膜の外表面の開孔率や孔面積を特定値化した方法が開示されている。(例えば、特許文献6参照)。該方法は透水率が低いという課題を有している。
特開2001−38170号公報 特開2000−140589号公報
As a method for avoiding the sticking of the hollow fiber membranes, which is another problem described above, a method in which the porosity of the outer surface of the membrane is 25% or more is disclosed. (For example, refer to Patent Document 5). Certainly, this method is a preferable method for avoiding sticking, but has a problem that the membrane strength becomes low due to the high porosity and leads to the above-mentioned problem of blood leakage. Also disclosed is a method in which the porosity and area of the outer surface of the membrane are specified. (For example, refer to Patent Document 6). This method has a problem of low water permeability.
JP 2001-38170 A JP 2000-140589 A

特許文献7には、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が10ppm以下とする技術要件が開示されている。しかし、該先行技術は、従来の血液透析療法に比較して高い耐圧性やエンドトキシン排除性が求められる血液透析ろ過療法を意識した配慮はなされていない。例えば、外表面ポリビニリルピロリドンの含有量、バースト圧、開孔率、平均孔面積に関する技術事項に関する記載はなく、特に、重要な偏肉度、傷に起因するバースト圧に関する技術事項を明示する記載はない。
特開2001−170171号公報
Patent Document 7 discloses a technical requirement that, in a hydrophobic polymer hollow fiber membrane containing a hydrophilic polymer, elution of the hydrophilic polymer from the hollow fiber membrane is 10 ppm or less. However, in the prior art, no consideration is given to hemodiafiltration that requires higher pressure resistance and endotoxin exclusion compared to conventional hemodialysis. For example, there is no description regarding technical matters related to the content of polyvinylidyl pyrrolidone on the outer surface, burst pressure, open area ratio, average pore area, and in particular, technical matters related to important uneven thickness and burst pressure due to scratches are clearly indicated. There is no description.
JP 2001-170171 A

一方、近年、中空糸膜モジュールに対する要求も多様化および高度化してきており、例えば、取り扱い性や輸送コストに対する要求より、小型で、かつ高性能の中空糸膜モジュールが求められている。これらの要求に答えるために、中空糸膜有効長、中空糸膜内径、中空糸膜充填率、牛血透過係数および純水濾過係数を特定化した血液処理器に関する技術が開示されている(特許文献8参照)。
特開2002−143298号公報
On the other hand, in recent years, the demand for hollow fiber membrane modules has also been diversified and sophisticated. For example, a small and high performance hollow fiber membrane module has been demanded due to demands for handling properties and transportation costs. In order to respond to these requirements, a technique relating to a blood treatment device that specifies the effective length of the hollow fiber membrane, the inner diameter of the hollow fiber membrane, the filling rate of the hollow fiber membrane, the bovine blood permeability coefficient and the pure water filtration coefficient has been disclosed (patent) Reference 8).
JP 2002-143298 A

小型化を進めるためには、中空糸膜の径を小さくし、かつ膜厚みを薄くする必要がある。中空糸膜の径を小さくすることは透析時に中空糸膜に掛かる圧力が増大する。これに対して、膜厚みを薄くすることは、中空糸膜の耐圧性の低下につながる。従って、小型化の要求に答えるには、中空糸膜の耐圧性の向上が必要になる。特に、血液浄化器は長時間にわたり治療が行われるので、初期の耐圧性のみでなく、耐圧性の耐久性を含めた耐圧性の信頼性が求められる。
上記特許文献において開示されている技術は、高性能を維持した上で、中空糸膜モジュールの小型化を進めることに関しては有効な方法であるが、小型化において求められるもう一つの必要特性である耐圧性に対する信頼性に関しては配慮がなされていない。
In order to promote downsizing, it is necessary to reduce the diameter of the hollow fiber membrane and reduce the membrane thickness. Reducing the diameter of the hollow fiber membrane increases the pressure applied to the hollow fiber membrane during dialysis. On the other hand, reducing the membrane thickness leads to a decrease in pressure resistance of the hollow fiber membrane. Therefore, to meet the demand for miniaturization, it is necessary to improve the pressure resistance of the hollow fiber membrane. In particular, since the blood purifier is treated for a long time, not only the initial pressure resistance but also the pressure resistance reliability including the durability of the pressure resistance is required.
The technique disclosed in the above patent document is an effective method for promoting the miniaturization of the hollow fiber membrane module while maintaining high performance, but is another necessary characteristic required for miniaturization. No consideration is given to the reliability against pressure resistance.

また、小型化を図るためにはモジュール容器内への中空糸膜の集束本数を増大させる。しかるに、モジュール容器内への中空糸膜の集束本数を増大させると、中空糸膜同士の密着による有効膜面積の低下や偏流の発生により、膜性能の低下、特に尿素等の小分子量物質の透過性能の低下を引き起こすことが知られている。そのため、中空糸膜同士の密着及び偏流の防止を目的として、種々の嵩高加工が行われている。その中で、中空糸に直接嵩高加工を行う方法が膜の有効面積の低下が最も少ないという点で好ましい。   In order to reduce the size, the number of hollow fiber membranes focused in the module container is increased. However, when the number of hollow fiber membranes converging into the module container is increased, the membrane performance deteriorates due to a decrease in the effective membrane area due to the close contact between the hollow fiber membranes and the occurrence of drift, especially the permeation of small molecular weight substances such as urea. It is known to cause performance degradation. For this reason, various bulky processes are performed for the purpose of preventing adhesion and drift of the hollow fiber membranes. Among them, a method of directly bulking the hollow fiber is preferable in that the decrease in the effective area of the membrane is the least.

中空糸膜に直接嵩高加工を行う方法として、紡糸・凝固・水洗・グリセリン処理・乾燥後の3本以上かつ10本以下の中空糸を合糸した上、綾角5度以上でボビンに巻き取り、これを60℃〜200℃の温度で熱処理することによってクリンプを付与する方法が開示されている。(例えば、特許文献9参照)。また、中空糸膜に非乾燥状態でクリンプ付与を行った後、クリンプを付与した中空糸膜を非乾燥状態で熱処理することによりクリンプを固定化する方法(例えば、特許文献10参照)等が提案されているが、そのいずれもがクリンプを付与するためにボビンその他に巻き取った後に、50℃以上の温度で熱処理を施してクリンプを固定化するものである。このような方法では、中空糸条を走行させながらクリンプを固定化することは出来ないと同時に、クリンプの波長及び振幅は中空糸の熱特性に強く相関し、ほとんど制御することはできず、振幅は0.15mm以下、波長は10mm以下と極めて微小である。さらに、熱処理によりクリンプを固定するため、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子が分解してPVP溶出量が増大する問題がある。
特公平4−42022号公報 特開平8−010322号公報
As a method of directly bulking the hollow fiber membrane, 3 or more and 10 or less hollow fibers after spinning, coagulation, water washing, glycerin treatment and drying are combined and wound on a bobbin at a crossing angle of 5 degrees or more. A method of applying crimp by heat-treating this at a temperature of 60 ° C. to 200 ° C. is disclosed. (For example, refer to Patent Document 9). In addition, a method of fixing a crimp by applying a crimp to a hollow fiber membrane in a non-dry state and then heat-treating the hollow fiber membrane to which the crimp has been applied in a non-dry state (see, for example, Patent Document 10) is proposed. However, in any case, after winding around a bobbin or the like to impart a crimp, heat treatment is performed at a temperature of 50 ° C. or more to fix the crimp. In such a method, the crimp cannot be fixed while the hollow fiber is running, and at the same time, the wavelength and amplitude of the crimp strongly correlate with the thermal characteristics of the hollow fiber and can hardly be controlled. Is as small as 0.15 mm or less and the wavelength is 10 mm or less. Furthermore, since the crimp is fixed by heat treatment, there is a problem that a hydrophilic polymer such as polyvinylpyrrolidone is decomposed and the amount of elution of PVP is increased.
Japanese Patent Publication No. 4-42022 JP-A-8-010322

また、常温にてクリンプを付与する手段としてギアを用いた方法(例えば、特許文献11参照)が提案されているが、膜厚が厚く、糸強力の高い膜に対するクリンプ付与方法としては有効であるが、膜厚が薄く、糸強力の低い膜に対して適用すると、糸がつぶれてしまい、品質面で問題があるばかりでなく、中空糸膜としての性能を発現できない。
特開平9−021024号公報
Further, a method using a gear (for example, see Patent Document 11) has been proposed as a means for applying crimp at room temperature, but it is effective as a method for applying crimp to a film having a large film thickness and high yarn strength. However, when it is applied to a membrane having a thin film thickness and low yarn strength, the yarn is crushed, not only in terms of quality, but also cannot exhibit the performance as a hollow fiber membrane.
Japanese Patent Laid-Open No. 9-021024

上記課題を解決する方法として、連続的に供給される複数本の中空糸膜列を、一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプを付与する方法が開示されている(特許文献12参照)。該方法においては、上記クリンプ工程で分繊板により中空糸膜を分繊してクリンプの付与がなされている。そのために、この分繊板との擦れにより中空糸膜束が傷付き、中空糸膜の耐圧性の信頼性低下に繋がる可能性がある。また、該方法は乾燥された中空糸膜にクリンプ付与が実施されている。乾燥中空糸膜は走行中、部材との接触により静電気が発生しやすく、静電気による中空糸膜の絡み合いが増大し、分繊板との擦れ傷や中空糸膜相互の擦れ傷発生の増長が起こり、中空糸膜の耐圧性の信頼性低下に繋がるという課題を有する。
特開2003−275549号公報
As a method for solving the above-described problem, a method is disclosed in which a plurality of continuously supplied hollow fiber membrane rows are meandered between yarn guides that travel at regular intervals to provide crimp (patent). Reference 12). In this method, the hollow fiber membrane is separated by a separating plate in the crimping step, and crimping is applied. Therefore, there is a possibility that the hollow fiber membrane bundle is damaged by rubbing with the separating plate, and the reliability of the pressure resistance of the hollow fiber membrane is lowered. In this method, crimping is performed on the dried hollow fiber membrane. Dry hollow fiber membranes are prone to static electricity due to contact with members during running, increasing the entanglement of the hollow fiber membranes due to static electricity, and increasing the occurrence of scratches with the separating plate and between the hollow fiber membranes. And, it has the subject that it leads to the reliability fall of the pressure resistance of a hollow fiber membrane.
JP 2003-275549 A

例えば、前記した特許文献8において開示されている技術では、この偏流対策に関する配慮も欠けている。   For example, the technique disclosed in Patent Document 8 described above lacks consideration regarding this drift countermeasure.

本発明は、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高い医療用高透水性中空糸膜モジュールを提供することにある。   The present invention is a highly water-permeable hollow fiber membrane module for medical use that has high water permeability used for the treatment of chronic renal failure, and is small in size and excellent in permeation performance of small molecular weight substances, and is highly reliable in pressure resistance. Is to provide.

本発明は、内径が190〜250μm、膜厚みが10〜60μmおよび偏肉度が0.6以上であり、波長10mm以上、振幅0.2mm以上のクリンプが付与されている内表面側に緻密層を有する非対称構造の中空糸膜を内挿した中空糸膜モジュールであって、バースト圧が0.5〜2.0MPa、透水率が150〜2000ml/m2/hr/mmHgであることを特徴とする中空糸膜モジュールである。 The present invention provides a dense layer on the inner surface side having an inner diameter of 190 to 250 μm, a film thickness of 10 to 60 μm, a thickness deviation of 0.6 or more, and a crimp having a wavelength of 10 mm or more and an amplitude of 0.2 mm or more. A hollow fiber membrane module in which a hollow fiber membrane having an asymmetric structure with a burst pressure of 0.5 to 2.0 MPa and a water permeability of 150 to 2000 ml / m 2 / hr / mmHg is characterized. This is a hollow fiber membrane module.

本発明の中空糸膜モジュールは、高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高いので、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適である。   The hollow fiber membrane module of the present invention has high water permeability, is small in size and has high pressure resistance, and is highly reliable for treatment of chronic renal failure. It is suitable as a medical hollow fiber blood purifier having performance.

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されているところに特徴を有する。本発明における疎水性高分子の素材しては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが上げられるが、透水性が150mL/m2/hr/mmHg以上の中空糸を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましく、膜厚を薄くすることが容易なためセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテートが好ましい。特にポリスルホン系好ましい。ポリスルホン系とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると

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で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。 The hollow fiber membrane used in the hollow fiber membrane module of the present invention is characterized in that it is composed of a hydrophobic polymer containing a hydrophilic polymer. Examples of the hydrophobic polymer material in the present invention include cellulose such as regenerated cellulose, cellulose acetate, and cellulose triacetate, polysulfone such as polysulfone and polyethersulfone, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, and ethylene vinyl alcohol copolymer. However, it is preferable to use a cellulose or polysulfone type that can easily obtain a hollow fiber having a water permeability of 150 mL / m 2 / hr / mmHg or more, and it is easy to reduce the film thickness. And cellulose triacetate are preferred. Polysulfone is particularly preferable. Polysulfone is a general term for resins having a sulfone bond and is not particularly limited.
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A polysulfone resin or a polyethersulfone resin having a repeating unit represented by is widely available as a polysulfone resin and is preferable because it is easily available.

本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されることなく、ポリスルホン系高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンは、N−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、例えばBASF社より「コリドン」、ISP社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする観点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を2種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。ポリビニルピロリドンの分子量としては質量平均分子量10,000〜1,500,000のものを用いることができる。具体的には、例えばBASF社より市販されている分子量9,000のもの(K17)、以下同様に45,000(K30)、450,000(K60)、900,000(K80)、1,200,000(K90)を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、適宜2種以上を組み合わせて用いても良い。本願発明においては、K90を単独で用いるのが最も好ましい。   The hydrophilic polymer used in the present invention is not particularly limited, and a polymer that forms a micro phase separation structure in a solution with a polysulfone polymer is preferably used. Polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and the like can be mentioned, but it is a preferred embodiment that polyvinyl pyrrolidone is used from the viewpoint of safety and economy. Polyvinyl pyrrolidone is a water-soluble polymer compound obtained by vinyl polymerization of N-vinyl pyrrolidone. For example, trade names of “Collidon” from BASF, “Prasdon” from ISP, and “Pittscall” from Daiichi Kogyo Seiyaku. There are products of various molecular weights. In general, it is preferable to use a low molecular weight in terms of hydrophilicity imparting efficiency, while it is preferable to use a high molecular weight from the viewpoint of lowering the elution amount. Selected. Those having a single molecular weight may be used, or two or more products having different molecular weights may be mixed and used. Moreover, you may use what refine | purified a commercial product and sharpened molecular weight distribution, for example. As the molecular weight of polyvinylpyrrolidone, those having a mass average molecular weight of 10,000 to 1,500,000 can be used. Specifically, for example, those having a molecular weight of 9,000 (K17) commercially available from BASF, and the same below, 45,000 (K30), 450,000 (K60), 900,000 (K80), 1,200 000 (K90) is preferable, and in order to obtain the intended use, characteristics, and structure, they may be used alone or in combination of two or more. In the present invention, it is most preferable to use K90 alone.

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は内径が190〜250μm、膜厚みが10〜60μmおよび偏肉度が0.6以上であり、波長10mm以上、振幅0.2mm以上のクリンプが付与されている内表面側に緻密層を有する非対称構造であることが好ましい。また本発明の中空糸膜モジュールは、バースト圧が0.5〜2.0MPa、透水率が150〜2000ml/m2/hr/mmHgであることを特徴とする中空糸膜モジュールである。 The hollow fiber membrane used in the hollow fiber membrane module of the present invention has an inner diameter of 190 to 250 μm, a membrane thickness of 10 to 60 μm, a thickness deviation of 0.6 or more, a wavelength of 10 mm or more, and an amplitude of 0.2 mm or more. An asymmetric structure having a dense layer on the provided inner surface side is preferred. The hollow fiber membrane module of the present invention is a hollow fiber membrane module characterized by a burst pressure of 0.5 to 2.0 MPa and a water permeability of 150 to 2000 ml / m 2 / hr / mmHg.

本発明の中空糸膜は、内径が190〜250μmであることが好ましい。内径は193〜240μmがより好ましく、196〜230μmがさらに好ましい。内径が190μm未満では、透析治療時に中空糸膜にかかる圧力が増大し中空糸膜の耐圧性の低下に繋がり、耐圧性の信頼性であるバースト圧が低下することがある。逆に、250μmを超えた場合は、中空部を流れる血液の圧力損失や剪断速度が低下し血中老廃物の透過性が低下するとか、膜面への血中成分の付着・堆積が増大し血液適合性が低下する。さらに血液浄化器のサイズが大きくなり血液浄化器の小型化要求に答えられなくなる可能性がある。   The hollow fiber membrane of the present invention preferably has an inner diameter of 190 to 250 μm. The inner diameter is more preferably 193 to 240 μm, further preferably 196 to 230 μm. If the inner diameter is less than 190 μm, the pressure applied to the hollow fiber membrane during dialysis treatment increases, leading to a decrease in the pressure resistance of the hollow fiber membrane, and the burst pressure, which is a reliable pressure resistance, may be reduced. On the other hand, if it exceeds 250 μm, the pressure loss and shear rate of the blood flowing through the hollow portion will decrease and the permeability of blood waste will decrease, or the adhesion and deposition of blood components on the membrane surface will increase. Blood compatibility is reduced. Furthermore, the size of the blood purifier may become large, and it may not be possible to meet the demand for downsizing the blood purifier.

また、膜厚みが10〜60μmであることが好ましい。膜厚みは15〜55μmがより好ましく、20〜50μmがさらに好ましい。膜厚みが10μm未満では中空糸膜の耐圧性が低下し耐圧性の信頼性であるバースト圧の低下に繋がるので好ましくない。逆に、膜厚みが60μmを超えた場合は、中空糸膜モジュールのサイズが大きくなり、輸送コストが増大したり、取り扱い性が低下するなどの問題が生じる可能性がある。60μmを超えると、透水性は高くても、移動速度の遅い中〜高分子量物質の透過性が低下するという課題にも繋がる。
小型化の観点よりは内径は出来る限り小さい方がよいが、内径が小さくなると透析治療時に中空糸膜にかかる圧力が増大し、中空糸膜に強い耐圧性を付与する必要が生ずる。この耐圧性を上げる方法として膜厚みを厚くする方法があるが、この方法は小型化に対して逆行するので好ましくない。むしろ内径を少し太くした方が耐圧性付与するための膜厚みを薄くすることができるということを見出し、上記範囲の最適範囲を見出して本発明を完成した。
Moreover, it is preferable that film | membrane thickness is 10-60 micrometers. The film thickness is more preferably 15 to 55 μm, further preferably 20 to 50 μm. If the membrane thickness is less than 10 μm, the pressure resistance of the hollow fiber membrane is lowered, leading to a reduction in burst pressure which is the reliability of pressure resistance, which is not preferable. On the other hand, when the membrane thickness exceeds 60 μm, the size of the hollow fiber membrane module increases, which may cause problems such as an increase in transportation cost and a decrease in handling properties. If it exceeds 60 μm, even if the water permeability is high, it leads to a problem that the permeability of the medium to high molecular weight substance with a low moving speed is lowered.
From the viewpoint of miniaturization, the inner diameter is preferably as small as possible. However, when the inner diameter is reduced, the pressure applied to the hollow fiber membrane during dialysis treatment increases, and it becomes necessary to impart strong pressure resistance to the hollow fiber membrane. Although there is a method of increasing the film thickness as a method of increasing the pressure resistance, this method is not preferable because it goes against the downsizing. Rather, it has been found that the film thickness for imparting pressure resistance can be reduced by slightly increasing the inner diameter, and the present invention has been completed by finding the optimum range of the above range.

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は偏肉度が0.6以上であることが好ましい。本発明における偏肉度とは、中空糸膜モジュール中の100本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最値と最値の比で示す。本発明では、100本の中空糸膜の最小の偏肉度は0.6以上であることを特徴とする。100本の中空糸膜に1本でも偏肉度0.6未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、100本の最小値を表す。偏肉度は高い方が、中空糸膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは0.7以上、さらに好ましくは0.8以上、よりさらに好ましくは0.85以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。
The hollow fiber membrane used in the hollow fiber membrane module of the present invention preferably has a thickness deviation of 0.6 or more. The thickness deviation in the present invention is a film thickness deviation of observing a 100 hollow fiber membrane cross-section of the hollow fiber membrane module, indicated by the ratio of the minimum and maximum values. In the present invention, the minimum thickness deviation of 100 hollow fiber membranes is 0.6 or more. If even one hollow fiber membrane includes a hollow fiber membrane with a thickness deviation of less than 0.6, the hollow fiber may cause a leak during clinical use. It represents not the average value but the minimum value of 100 lines. Higher unevenness increases the uniformity of the hollow fiber membrane, suppresses the appearance of latent defects and improves the burst pressure, more preferably 0.7 or more, more preferably 0.8 or more, even more Preferably it is 0.85 or more. If the uneven thickness is too low, latent defects are likely to be manifested, the burst pressure is lowered, and blood leakage is liable to occur.

該偏肉度を0.6以上にするための達成手段は、限定されないが、例えば、紡糸溶液の吐出孔であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸溶液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸溶液を吐出する外側環状部の幅を指す。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が1.00以上1.11以下とし、最大値と最小値の差を10μm以下とすることが好ましく、7μm以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは5μm以下、よりさらに好ましくは3μm以下である。また、ノズル温度を最適化するのが好ましい。ノズル温度は20〜100℃が好ましい。20℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸溶液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は30℃以上がより好ましく、35℃以上がさらに好ましく、40℃以上がよりさらに好ましい。また、ノズル温度が100℃を超えると、紡糸溶液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、親水性高分子の熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは90℃以下、さらに好ましくは80℃以下、よりさらに好ましくは70℃以下である。   Means for achieving the thickness deviation of 0.6 or more are not limited. For example, it is preferable to make the slit width of the nozzle, which is the discharge hole for the spinning solution, strictly uniform. The spinning nozzle of the hollow fiber membrane is generally a tube-in-orifice type nozzle having an annular portion for discharging the spinning solution and a core liquid discharge hole serving as a hollow forming agent inside thereof. It refers to the width of the outer annular portion that discharges the spinning solution. By reducing the variation in the slit width, uneven thickness of the spun hollow fiber membrane can be reduced. Specifically, the ratio between the maximum value and the minimum value of the slit width is 1.00 or more and 1.11 or less, and the difference between the maximum value and the minimum value is preferably 10 μm or less, more preferably 7 μm or less, More preferably, it is 5 micrometers or less, More preferably, it is 3 micrometers or less. It is also preferable to optimize the nozzle temperature. The nozzle temperature is preferably 20 to 100 ° C. If it is less than 20 ° C., it is easily affected by the room temperature, the nozzle temperature is not stable, and the discharge spots of the spinning solution may occur. Therefore, the nozzle temperature is more preferably 30 ° C. or higher, further preferably 35 ° C. or higher, and further preferably 40 ° C. or higher. On the other hand, if the nozzle temperature exceeds 100 ° C., the viscosity of the spinning solution may be too low and ejection may become unstable, and thermal degradation / decomposition of the hydrophilic polymer may proceed. Therefore, the nozzle temperature is more preferably 90 ° C. or less, further preferably 80 ° C. or less, and still more preferably 70 ° C. or less.

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜はバースト圧が0.5MPa以上であることが好ましい。中空糸膜のバースト圧とは、中空糸膜を血液浄化器として、モジュールに組立てた後の中空糸膜の耐圧性能の指標で、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸が内部圧に耐えきれずに破裂(バースト)したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので0.5MPa以上が好ましく、0.55MPa以上がさらに好ましく、0.6MPa以上がよりさらに好ましい。バースト圧が0.5MPa未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げ過ぎたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は2.0MPa未満が好ましい。より好ましくは、1.7MPa未満、さらに好ましくは1.5MPa未満、よりさらに好ましくは1.3MPa未満、特に好ましくは1.0MPa未満である。   The hollow fiber membrane used in the hollow fiber membrane module of the present invention preferably has a burst pressure of 0.5 MPa or more. The burst pressure of the hollow fiber membrane is an index of the pressure resistance performance of the hollow fiber membrane after being assembled into a module using the hollow fiber membrane as a blood purifier. The inside of the hollow fiber membrane is pressurized with gas, and the pressure is gradually increased. The pressure when the hollow fiber burst without being able to withstand the internal pressure. The higher the burst pressure, the less the hollow fiber membrane is cut and the occurrence of pinholes during use, so 0.5 MPa or more is preferred, 0.55 MPa or more is more preferred, and 0.6 MPa or more is even more preferred. If the burst pressure is less than 0.5 MPa, there may be a potential defect. The higher the burst pressure, the better. However, if the focus is on increasing the burst pressure and the film thickness is too high or the porosity is too low, the desired film performance may not be obtained. Therefore, when finished as a hemodialysis membrane, the burst pressure is preferably less than 2.0 MPa. More preferably, it is less than 1.7 MPa, more preferably less than 1.5 MPa, still more preferably less than 1.3 MPa, and particularly preferably less than 1.0 MPa.

上記特性は、従来公知の膜強度等のマクロな特性により支配される血液リーク特性では長期透析における中空糸膜の安全性が十分に証明することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質について検討した結果、通常、血液浄化に用いる中空糸膜は、製品となる最終段階で、中空糸膜や血液浄化器の欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、血液浄化器は不良品として廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液浄化器の保証耐圧(通常500mmHg(0.067MPa))の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程(主に滅菌や梱包)、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い(開梱や、プライミングなど)時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉糸の混入を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。   The above characteristics have been found based on the knowledge that the safety of hollow fiber membranes in long-term dialysis cannot be sufficiently proved by blood leak characteristics governed by macro characteristics such as conventionally known membrane strength. That is, as a result of examining the physical properties of hollow fiber membranes used in blood purifiers, the hollow fiber membranes usually used for blood purification are confirmed to be defective in the hollow fiber membranes and blood purifiers at the final stage of production. Therefore, a leak test is performed in which the inside or outside of the hollow fiber membrane is pressurized with air. When a leak is detected by the pressurized air, the blood purifier is discarded as a defective product or is repaired. The air pressure in this leak test is often several times the guaranteed pressure resistance of the blood purifier (usually 500 mmHg (0.067 MPa)). However, in the case of a hollow fiber type blood purification membrane having a particularly high water permeability, microscopic scratches, crushing, and tears in the hollow fiber membrane that cannot be detected by a normal pressure leak test are the manufacturing process (mainly sterilization) after the leak test. Or packing), transportation process, or clinical handling (unpacking, priming, etc.), leading to the occurrence of hollow fiber breakage or pinholes, which may cause blood leaks during treatment. The present inventors have found that. As a result of intensive studies on the above events, potential yarn defects that lead to the breakage of hollow fiber membranes and pinholes during clinical use cannot be detected by pressure in normal pressurized air leak tests, and are higher. The present inventors have found that pressure is required and that it is effective to suppress the occurrence of the above-described potential defects to suppress the mixing of the uneven thickness yarn of the hollow fiber membrane.

本発明の中空糸膜は、透水率が150ml/m2/hr/mmHg以上であることが好ましい。透水率が150ml/m2/hr/mmHg未満では透析効率が不足することがある。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。従って、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものであることが好ましい。より好ましい透水率の範囲は200ml/m2/hr/mmHg以上、さらに好ましくは300ml/m2/hr/mmHg以上、特に好ましくは400ml/m2/hr/mmHg以上、最も好ましくは500ml/m2/hr/mmHg以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、2000ml/m2/hr/mmHg以下が好ましい。より好ましくは1800ml/m2/hr/mmHg以下、さらに好ましくは1500ml/m2/hr/mmHg以下、よりさらに好ましくは1300ml/m2/hr/mmHg以下、特に好ましくは1000ml/m2/hr/mmHg以下である。 The hollow fiber membrane of the present invention preferably has a water permeability of 150 ml / m 2 / hr / mmHg or more. If the water permeability is less than 150 ml / m 2 / hr / mmHg, dialysis efficiency may be insufficient. In order to increase the dialysis efficiency, the pore diameter is increased or the number of pores is increased. However, this tends to cause a problem that the membrane strength is reduced or defects are formed. Therefore, it is preferable that the porosity of the support layer portion is optimized by optimizing the pore diameter of the outer surface, and the solute permeation resistance and membrane strength are balanced. A more preferable range of water permeability is 200 ml / m 2 / hr / mmHg or more, more preferably 300 ml / m 2 / hr / mmHg or more, particularly preferably 400 ml / m 2 / hr / mmHg or more, most preferably 500 ml / m 2. / Hr / mmHg or more. In addition, when the water permeability is too high, it becomes difficult to control water removal during hemodialysis, and therefore, 2000 ml / m 2 / hr / mmHg or less is preferable. More preferably 1800 ml / m 2 / hr / mmHg or less, further preferably 1500 ml / m 2 / hr / mmHg or less, even more preferably 1300 ml / m 2 / hr / mmHg or less, particularly preferably 1000 ml / m 2 / hr / h / g. It is below mmHg.

本発明において、中空糸膜の緻密層の厚みは0.1〜3μmであることが好ましい。緻密層の厚みは薄い方が透水率や溶質透過性は向上するが、中空糸膜の欠陥が顕在化しやすくなるため、製造条件をシビアにコントロールする必要があるなど製造コストの面で不利になることがある。したがって、該緻密層の厚みは0.15μm以上がより好ましく、0.2μm以上がさらに好ましく、0.25μm以上がよりさらに好ましい。逆に、該緻密層の厚みが厚すぎると、溶質透過性が低下するとか、分画特性が低下することがある。したがって、該緻密層の厚みは2.5μm以下がより好ましく、2.0μm以下がさらに好ましく、1.5μm以下がよりさらに好ましい。   In the present invention, the thickness of the dense layer of the hollow fiber membrane is preferably 0.1 to 3 μm. The thinner the dense layer, the better the water permeability and solute permeability. However, defects in the hollow fiber membrane are likely to become obvious, which is disadvantageous in terms of manufacturing cost, such as the need to control manufacturing conditions severely. Sometimes. Therefore, the thickness of the dense layer is more preferably 0.15 μm or more, further preferably 0.2 μm or more, and further preferably 0.25 μm or more. On the other hand, if the thickness of the dense layer is too thick, the solute permeability may decrease or the fractionation characteristics may decrease. Therefore, the thickness of the dense layer is more preferably 2.5 μm or less, further preferably 2.0 μm or less, and further preferably 1.5 μm or less.

本発明において、中空糸膜に上記の高い透水率を付与する方法は限定されないが、内表面側に緻密層を有し、外表面に向かって孔径が拡大する構造を有した非対称構造にすることが有効であり好ましい実施態様である。   In the present invention, the method for imparting the above-mentioned high water permeability to the hollow fiber membrane is not limited, but it is an asymmetric structure having a dense layer on the inner surface side and a structure in which the pore diameter increases toward the outer surface. Is an effective and preferred embodiment.

本発明は、従来公知の膜強度等のマクロな特性では中空糸膜の安全性を十分に保証することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、本発明の中空糸膜においては、α1マイクログロブリンに代表される分子量3万程度の物質の透過性を向上させるために、膜厚および緻密層を非常に薄くしている。そうすると、中空糸膜が潜在的に擁する欠陥(ピンホール、傷など)が特に臨床使用時に顕在化する可能性がある。本発明では、安全性を確保するために、マクロな特性に加え、上記したような潜在的な欠陥を無くすことが極めて重要である。   The present invention has been found based on the finding that conventionally known macro properties such as membrane strength cannot sufficiently guarantee the safety of hollow fiber membranes. That is, in the hollow fiber membrane of the present invention, the film thickness and the dense layer are made very thin in order to improve the permeability of a substance having a molecular weight of about 30,000 typified by α1 microglobulin. As a result, defects (pinholes, scratches, etc.) that the hollow fiber membranes potentially have may become apparent particularly during clinical use. In the present invention, in order to ensure safety, it is extremely important to eliminate the above-described potential defects in addition to macro characteristics.

さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立て時に中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。   Further, as a measure for increasing the burst pressure, it is also an effective method to reduce the potential defects by reducing the flaws on the surface of the hollow fiber membrane, the mixing of foreign matter and bubbles. As a method of reducing the occurrence of scratches, the material and surface roughness of rollers and guides in the manufacturing process of the hollow fiber membrane are optimized, the container and the hollow fiber membrane are inserted when the hollow fiber membrane bundle is inserted into the module container at the time of module assembly. It is effective to devise such that contact with the fiber or rubbing between the hollow fiber membranes is reduced. In the present invention, it is preferable to use a roller having a mirror-finished surface in order to prevent the hollow fiber membrane from slipping and scratching the surface of the hollow fiber membrane. Further, it is preferable to use a guide whose surface is textured or knurled in order to avoid contact resistance with the hollow fiber membrane as much as possible.

また、後述するクリンプを付与する工程における傷付き防止対策も重要である。第一の方策は、乾燥前の湿潤状態の中空糸膜にクリンプを付与することにより、中空糸膜の走行による静電気の発生を抑制し、過剰に中空糸膜同士が擦れ合うことを防ぐことである。第二の方法は、クリンプ工程における分繊作業を排除し、分繊板との擦れ傷の発生を排除すると共に、該分繊板との摩擦帯電を排除することによる静電気による中空糸膜同士の擦れ傷の発生を増長することの抑制することである。すなわち、紡糸、凝固および水洗工程までは単糸で走行させ、水洗工程の後半から水洗工程後に3〜10本の単糸を合糸した後にクリンプ工程に連続的に供給しクリンプが付与された中空糸膜よりなることが好ましい。該方法により前記課題が解決され、かつ合糸により効率的なクリンプ付与が可能となる。水洗工程の前半以前で合糸すると中空糸膜間の固着発生に繋がるので好ましくない。   In addition, an anti-scratch measure in the step of applying a crimp described later is also important. The first measure is to suppress the generation of static electricity due to the running of the hollow fiber membrane and to prevent the hollow fiber membranes from excessively rubbing by applying crimp to the wet hollow fiber membrane before drying. . The second method eliminates the splitting work in the crimping process, eliminates the generation of scratches with the splitting plate, and eliminates frictional charging with the splitting plate between the hollow fiber membranes due to static electricity. It is to suppress the occurrence of scratches. That is, a single yarn is used for spinning, coagulation, and water washing processes, and 3 to 10 single yarns are combined after the water washing process from the second half of the water washing process, and then continuously supplied to the crimping process to provide a crimp. It is preferably made of a thread membrane. This method solves the above-mentioned problems and enables efficient crimping by means of combined yarn. If the yarn is combined before the first half of the water washing step, it is not preferable because it leads to occurrence of sticking between the hollow fiber membranes.

本発明においては、上記のごとく乾燥前の湿潤状態の中空糸膜にクリンプを付与することが好ましい実施態様であるが、該方法は乾燥状態の中空糸膜にクリンプを付与する方法に比してクリンプの発現が緩やかである。この課題を回避するために、本発明においては、中空糸膜の破断強力を50g/filament以下、降伏強力を30g/filament以下にすることが好ましい。このことにより、クリンプを付与する時の状態における中空糸膜の降伏伸度以上の変形を部分的に与える工程を通過させるだけで効率的にクリンプが付与でき、クリンプを固定化させるための熱セット処理も必要としない。
破断強力が50g/filamentおよび降伏強力が30g/filamentを超える場合、上記特徴の付加効果が低下すると共に、中空糸膜中のポリマー密度が高くなるため、透水率を高めることが難しくなることがある。一方、破断強力および降伏強力が低くなり過ぎると、モジュールの組立て性が低下する問題がある。また、バースト圧が低下し血液透析使用時に血液リークが発生する可能性がある。したがって、破断強力は15g/filament以上、降伏強力は10g/filament以上が好ましく、より好ましくは破断強力は20g/filament以上、降伏強力は12g/filament以上である。
In the present invention, as described above, it is preferable to apply crimp to the wet state hollow fiber membrane before drying, but the method is compared to the method of applying crimp to the dry state hollow fiber membrane. Crimp expression is slow. In order to avoid this problem, in the present invention, the breaking strength of the hollow fiber membrane is preferably 50 g / filament or less and the yield strength is preferably 30 g / filament or less. By this, it is possible to efficiently apply the crimp only by passing the process of partially giving deformation beyond the yield elongation of the hollow fiber membrane in the state of applying the crimp, and heat setting for immobilizing the crimp No processing is required.
When the breaking strength exceeds 50 g / filament and the yield strength exceeds 30 g / filament, the effect of adding the above characteristics decreases, and the polymer density in the hollow fiber membrane increases, so it may be difficult to increase the water permeability. . On the other hand, when the breaking strength and the yield strength are too low, there is a problem that the assembling property of the module is lowered. In addition, the burst pressure is reduced, and blood leakage may occur when using hemodialysis. Therefore, the breaking strength is preferably 15 g / filament or higher, and the yield strength is preferably 10 g / filament or higher, more preferably the breaking strength is 20 g / filament or higher, and the yield strength is 12 g / filament or higher.

中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものをモジュール容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。本方法によりモジュール容器に挿入する作業性が効率化できると共に、該挿入時の中空糸膜の擦れ傷の発生が抑制され、中空糸膜の耐圧性の信頼性の尺度であるバースト圧が向上する効果が発現される。   When the hollow fiber membrane bundle is inserted into the module container, the hollow fiber membrane bundle is not directly inserted into the module container, but a film whose contact surface with the hollow fiber membrane is processed with a satin finish, for example, is wound around the hollow fiber membrane bundle. It is preferable to use a method in which only the film is removed from the module container after being inserted into the module container. By this method, the workability of inserting into the module container can be improved, the occurrence of scratches on the hollow fiber membrane during the insertion is suppressed, and the burst pressure, which is a measure of the reliability of the pressure resistance of the hollow fiber membrane, is improved. The effect is expressed.

また、別にバースト圧を高める方策として、中空糸膜への異物の混入を抑えるのが好ましい実施態様である。具体的には、異物の少ない原料を用いる、紡糸用の紡糸溶液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸溶液をろ過するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径10〜50μmの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも1回行えば良いが、ろ過処理を何段階かにわけて行うことも好ましい実施態様である。フィルターの孔径は10〜45μmがより好ましく、10〜40μmがさらに好ましく、10〜35μmがよりさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、紡糸用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を−100〜−750mmHgに減圧した後タンク内を密閉し5分〜30分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は5分〜5時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。   In addition, as a measure for increasing the burst pressure, it is a preferable embodiment to suppress the mixing of foreign matters into the hollow fiber membrane. Specifically, a method of reducing foreign matters by filtering a spinning solution for spinning using a raw material with few foreign matters is effective. In the present invention, it is preferable to filter the spinning solution using a filter having a pore size smaller than the film thickness of the hollow fiber membrane. Specifically, the pore size provided while guiding the uniformly dissolved spinning solution from the dissolution tank to the nozzle. Pass through a 10-50 μm sintered filter. The filtration process may be performed at least once, but it is also a preferred embodiment that the filtration process is performed in several stages. The pore diameter of the filter is more preferably 10 to 45 μm, further preferably 10 to 40 μm, and still more preferably 10 to 35 μm. If the filter pore size is too small, the back pressure may increase and the quantitativeness may decrease. Further, as a method for suppressing the mixing of bubbles, it is effective to defoam a polymer solution for spinning. Depending on the viscosity of the spinning solution, static defoaming or vacuum defoaming can be used. Specifically, the inside of the dissolution tank is depressurized to −100 to −750 mmHg, and then the inside of the tank is sealed and allowed to stand for 5 to 30 minutes. This operation is repeated several times to perform defoaming treatment. If the degree of vacuum is too low, the treatment may take a long time because it is necessary to increase the number of defoaming times. On the other hand, when the degree of vacuum is too high, the cost for increasing the degree of sealing of the system may increase. The total treatment time is preferably 5 minutes to 5 hours. If the treatment time is too long, the hydrophilic polymer may be decomposed and deteriorated due to the effect of reduced pressure. If the treatment time is too short, the defoaming effect may be insufficient.

また、紡糸溶液を濾過精度が25μm以下のフィルターで濾過されたものを用いるのバースト圧向上において好ましい実施態様である。濾過精度が20μm以下のフィルターがより好ましく、15μm以下のフィルターがさらに好ましい。具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられたフィルターを通過させるのが好ましい。濾過処理は少なくとも1回行えば良いが、濾過処理を何段階かにわけるのが濾過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。なお、フィルターの濾過精度はJIS B8356:1976年に準じて計測し、フィルターメディアを透過した最大グラスビーズ粒径を濾過精度(μm)とする。該フィルターは上記濾過精度を満足すればその材質や構造は限定されない。フィルターは金網フィルターが一般的に多く用いられており、平織り、綾織、平畳織、綾畳織など織り方の形状の変化、それに使用する線の太さと積層構成により濾過能力や微小化効率が変ってくる。それらの金網フィルターと別に金属焼結フィルターというタイプがあり、粉末焼結したもの、不織布のように金属を織ることなく固めたものの大きく2種類がある。特に不織布のように金属を織ることなく固めたものは、ミクロンオーダーのステンレス鋼繊維を均一に積層焼結したもので、繊維相互の無数の接点が金属同士接合一体化しており、目開き抜け落ち少なく高い濾過精度を有する上、他の金属濾過材より空隙率が大きい影響で、圧力損失が小さく、金網、金属粉末焼結フィルターに比べて、異物保持能力が高いので好ましい。金網フィルターでも織り方、積層法を改良するとそれに同等以上の性能が出るものも有り、排除はしない。選定ポイントは、圧力損失が低く、濾過能力の高いものを選ぶことである。該濾過フィルターの最適化により、濾過効果による異物混入の抑制と共に中空糸膜中のポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとの相分離の均一性が向上する。該膜中の相分離の均一性は、以下に示す中空糸膜の外表面の顕微鏡観察により判定される。
[中空糸膜中の相分離の均一性]
測定はリアルサーフェスビュー顕微鏡VE−7800(キーエンス社製)を用いて評価した。試料台に3mmピッチで中空糸膜を並べて両面テープで固定し、200倍の倍率で異物の存在有無をスキャンしながら総長1m分の確認を実施した。また、ボイドの観察は中空糸膜をカミソリにて斜め切りにし、切断面が上方に向くように試料台に両面テープで固定して、300倍の倍率で30視野観察してボイドの有無を確認した。
In addition, this is a preferred embodiment in improving the burst pressure, in which the spinning solution is filtered through a filter having a filtration accuracy of 25 μm or less. A filter having a filtration accuracy of 20 μm or less is more preferable, and a filter having a filtration accuracy of 15 μm or less is more preferable. Specifically, it is preferable to pass through a filter provided while the uniformly dissolved spinning solution is guided from the dissolution tank to the nozzle. The filtration process may be performed at least once, but it is preferable to divide the filtration process into several stages from the viewpoint of extending the filtration efficiency and the filter life. The filtration accuracy of the filter is measured according to JIS B8356: 1976, and the maximum glass bead particle size that has passed through the filter media is defined as filtration accuracy (μm). The material and structure of the filter are not limited as long as the filtration accuracy is satisfied. A wire mesh filter is generally used as a filter. Filtration capacity and miniaturization efficiency are improved by changing the shape of the weave such as plain weave, twill weave, plain tatami mat, twill tatami weave, the thickness of the line used and the laminated structure. It will change. Apart from these wire mesh filters, there is a type called a metal sintered filter, and there are two types, one that is powder sintered and one that is hardened without weaving metal like a nonwoven fabric. In particular, non-woven fabrics that have been hardened without weaving them are made by uniformly laminating and sintering micron-order stainless steel fibers. In addition to having high filtration accuracy, the porosity is higher than other metal filter media, so that the pressure loss is small and the foreign matter holding ability is higher than that of a wire mesh or metal powder sintered filter, which is preferable. Some wire mesh filters have improved performances that are equal to or better than improved weaving and lamination methods. The selection point is to select a filter with a low pressure loss and a high filtration capacity. The optimization of the filtration filter improves the uniformity of phase separation between the polysulfone-based polymer and the polyvinylpyrrolidone in the hollow fiber membrane as well as the suppression of foreign matter contamination due to the filtration effect. The uniformity of phase separation in the membrane is determined by microscopic observation of the outer surface of the hollow fiber membrane shown below.
[Uniformity of phase separation in hollow fiber membrane]
The measurement was evaluated using a real surface view microscope VE-7800 (manufactured by Keyence Corporation). Hollow fiber membranes were arranged on a sample stage at a pitch of 3 mm and fixed with double-sided tape, and a total length of 1 m was confirmed while scanning for the presence or absence of foreign matter at a magnification of 200 times. In addition, the void was observed by obliquely cutting the hollow fiber membrane with a razor, fixing the sample surface with double-sided tape so that the cut surface faces upward, and observing 30 fields of view at a magnification of 300 times to confirm the presence or absence of voids. .

上記方法により相分離の均一性が向上するのは、紡糸溶液を特定化されたフィルターで濾過する際に、紡糸溶液中に存在するポリビニルピロリドンの分散不良部分がフィルター通過により分散される効果と分散不良部分が除去されることにより引き起こされているものと推測している。   The uniformity of phase separation is improved by the above method when the spinning solution is filtered through a specified filter, and the effect of dispersing the poorly dispersed portion of polyvinylpyrrolidone present in the spinning solution by passing through the filter. It is assumed that this is caused by the removal of the defective part.

以上の方法を採用することにより中空糸膜を構成するポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンとの相分離の均一性が向上して膜厚および緻密層を非常に薄くしても膜中の相分離の不均一性に起因した膜強度低下の欠点部の形成が抑制され上記のバースト圧の向上に繋がる。   By adopting the above method, the uniformity of the phase separation between the polysulfone polymer constituting the hollow fiber membrane and the polyvinylpyrrolidone is improved, and the phase separation in the membrane can be achieved even if the film thickness and dense layer are very thin. The formation of the defect part of the film strength reduction due to the non-uniformity is suppressed and the burst pressure is improved.

また、ノズル温度を最適化することも重要である。ノズル温度は20〜90℃が好ましい。20℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は30℃以上がより好ましく、35℃以上がさらに好ましく、40℃以上がよりさらに好ましい。また90℃を超えると紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンの熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは85℃以下、さらに好ましくは80℃以下である。   It is also important to optimize the nozzle temperature. The nozzle temperature is preferably 20 to 90 ° C. If it is less than 20 ° C., it is easily affected by the room temperature, the nozzle temperature is not stable, and the discharge stock of the spinning stock solution may occur. Therefore, the nozzle temperature is more preferably 30 ° C. or higher, further preferably 35 ° C. or higher, and further preferably 40 ° C. or higher. On the other hand, if the temperature exceeds 90 ° C., the viscosity of the spinning dope may be too low and ejection may become unstable, and polyvinylpyrrolidone may be thermally deteriorated or decomposed. Therefore, the nozzle temperature is more preferably 85 ° C. or less, and further preferably 80 ° C. or less.

また、紡糸原液の粘度が2000〜6000cpsであることも好ましい実施態様である。3000〜5000cpsがより好ましい。該粘度範囲に設定することにより、該原液の攪拌効率が良くなるので、前記の相分離の均一化、ノズルからの吐出斑低減および脱泡の容易性等の効果が発現しバースト圧の向上に繋がる。   It is also a preferred embodiment that the spinning dope has a viscosity of 2000 to 6000 cps. 3000-5000 cps is more preferable. By setting the viscosity range, the stirring efficiency of the undiluted solution is improved, so that the effects such as uniform phase separation, reduction of discharge spots from the nozzle and ease of defoaming are expressed, and the burst pressure is improved. Connected.

本発明における中空糸膜モジュールは、中空糸膜の充填率が40〜60容量%でモジュール容器に装填されてなることが好ましい。中空糸膜の充填率が小さすぎると、モジュール内での無駄な空間体積が増大し、容器の径が大きくなり、小型化に反するので好ましくない。また、透析液の偏流が起こり透析効率の低下に繋がるので好ましくない。したがって、該充填率は43容量%以上がより好ましく、45容量%以上がさらに好ましい。逆に中空糸膜の充填率が高すぎると、容器への装填作業性が低下すると共に、該装填作業時に容器や中空糸膜同士の擦れにより中空糸膜に傷が発生しバースト圧が低下し血液リークの発生に繋がるので好ましくない。また、中空糸膜を容器内に固定する接着工程において、中空糸膜間の空間への接着剤の浸透性が低下し接着不良個所の増加にも繋がるので好ましくない。したがって、該充填率は58容量%以下がより好ましく、55容量%以下がさらに好ましい。なお、該充填率はモジュール容器の断面積に対して、充填される中空糸膜の外径基準の断面積の総和で求めたものである。
本発明の目的の一つである血液浄化器の小型化の観点では、該充填率は出来るだけ高いことが好ましいが、耐圧性の信頼性を高める点とのバランスにおいては上記範囲が好ましい。
The hollow fiber membrane module in the present invention is preferably loaded in a module container with a filling rate of the hollow fiber membrane of 40 to 60% by volume. If the filling rate of the hollow fiber membrane is too small, useless space volume in the module is increased, the diameter of the container is increased, and this is unfavorable for downsizing. In addition, the dialysis fluid drifts and leads to a decrease in dialysis efficiency. Therefore, the filling rate is more preferably 43% by volume or more, and further preferably 45% by volume or more. On the other hand, if the filling rate of the hollow fiber membrane is too high, the workability of loading into the container is lowered, and the burst pressure is reduced due to scratches on the hollow fiber membrane due to friction between the container and the hollow fiber membrane during the loading operation. This is not preferable because it leads to blood leakage. Further, in the bonding step of fixing the hollow fiber membrane in the container, the permeability of the adhesive into the space between the hollow fiber membranes is reduced, which leads to an increase in the number of defective adhesion points. Therefore, the filling rate is more preferably 58% by volume or less, and further preferably 55% by volume or less. In addition, this filling rate is calculated | required with the sum total of the cross-sectional area of the outer diameter reference | standard of the hollow fiber membrane with respect to the cross-sectional area of a module container.
The filling rate is preferably as high as possible from the viewpoint of miniaturization of the blood purifier, which is one of the objects of the present invention, but the above range is preferable in terms of the balance with the point of improving the reliability of pressure resistance.

本発明においては、上記のごとく中空糸膜の充填率が比較的低い範囲に設定される。この範囲の充填率では、透析液の偏流が起こり透析効率の低下に繋がり易いので対策が必要である。偏流防止方策としては、中空糸膜と共にスペーサーを入れる方法や中空糸膜にクリンプを付与する方法等が挙げられる。前者の方法は充填容積の増大が起こり小型化に反するので好ましくない。従って、後者が好ましい。   In the present invention, the filling rate of the hollow fiber membrane is set in a relatively low range as described above. If the filling rate is within this range, the dialysate drifts and the dialysis efficiency is liable to be reduced. Examples of the drift prevention measure include a method of inserting a spacer together with the hollow fiber membrane, a method of imparting crimp to the hollow fiber membrane, and the like. The former method is not preferable because it increases the filling volume and goes against miniaturization. Therefore, the latter is preferable.

本発明の中空糸膜モジュールに用いられる中空糸膜は、波長10mm以上、振幅0.2mm以上のクリンプが付与されていることが好ましい。中空糸膜のクリンプが波長10mm以下、振幅0.2mm以下の場合、モジュール組立て工程においてフィルム内の中空糸膜のずれによりモジュール組み立て性が悪化したり、中空糸膜同士の密着及び透析液の偏流により尿素等の小分子量物質の透過性能の低下が発生することがある。一方、クリンプの波長および振幅が高くなりすぎるとモジュール組み立て工程で、中空糸膜の束をモジュールケースに挿入する際の抵抗が大きくなり過ぎることにより中空糸膜表面が傷ついてしまい、リークが発生してしまう。したがって、クリンプは好ましくは波長50mm以下、振幅5mm以下、より好ましくは波長40mm以下、振幅4mm以下である。   The hollow fiber membrane used in the hollow fiber membrane module of the present invention is preferably provided with a crimp having a wavelength of 10 mm or more and an amplitude of 0.2 mm or more. When the crimp of the hollow fiber membrane is 10 mm or less and the amplitude is 0.2 mm or less, the module assembly process deteriorates due to the displacement of the hollow fiber membrane in the film in the module assembly process, the hollow fiber membranes adhere to each other, and the dialysate drifts This may cause a decrease in permeation performance of small molecular weight substances such as urea. On the other hand, if the crimp wavelength and amplitude become too high, the resistance when inserting the bundle of hollow fiber membranes into the module case becomes too large in the module assembly process, resulting in damage to the hollow fiber membrane surface and leakage. End up. Accordingly, the crimp preferably has a wavelength of 50 mm or less and an amplitude of 5 mm or less, more preferably a wavelength of 40 mm or less and an amplitude of 4 mm or less.

本発明におけるクリンプを付与する方法としては、例えば、(1)一定のクリアランスを有する複数個の円柱体又はローラー付きプーリーの間を通過させる方法、(2)一定のクリアランスを有する複数個の円柱体又はローラー付きのタイミングベルト又はチェーンの間を通過させる方法、(3)一定のクリアランスを有する複数個の凸部付きタイミングベルトの間を通過させる方法、(4)一定のクリアランスを有する複数個の表面が凸凹状のベルトの間を通過させる方法、などがある。本発明による方法はいずれの場合も、中空糸膜の円周上方向の片側の一部に、かつ長さ方向に対し断続的に部分延伸による変形を与え得るものでなくてはならない。   Examples of the method of applying crimp in the present invention include (1) a method of passing between a plurality of cylindrical bodies having a certain clearance or pulleys with rollers, and (2) a plurality of cylindrical bodies having a certain clearance. Or a method of passing between a timing belt or chain with a roller, (3) a method of passing between a plurality of timing belts having a certain clearance, and (4) a plurality of surfaces having a certain clearance. There is a method of passing between the belts with irregularities. In any case, the method according to the present invention must be capable of being deformed by partial stretching intermittently in a part of one side in the circumferential direction of the hollow fiber membrane and in the length direction.

本発明により得られた中空糸膜のクリンプの大きさや単位長さあたりのクリンプ数は、用いるクリンプ付与のための円柱体、ローラーまたは凸部付きタイミングベルト等の円柱体又はローラーの径とその間隔又は凸部の形状、円柱体、ローラー又は凸部の噛み合せの深さを変える事により自由に変更可能である。(図1、図2参照)。   The size of the crimp of the hollow fiber membrane obtained according to the present invention and the number of crimps per unit length are the cylinder for use in applying the crimp, the diameter of the cylinder such as a roller or a timing belt with a convex part, or the distance between the rollers. Or it can change freely by changing the shape of a convex part, a cylindrical body, a roller, or the meshing depth of a convex part. (See FIGS. 1 and 2).

上記クリンプ付与は、実質的に中空糸膜構造が固定された後に行うのが好ましい実施態様である。実質的に中空糸膜構造が固定された状態とは、紡糸溶液をノズルより吐出し、凝固浴槽で凝固し、水洗工程を経て後に物理的に中空糸膜構造が変化しない状態をいう。従って、水洗工程以降で合糸された後に行うのが好ましい。   The crimping is preferably performed after the hollow fiber membrane structure is substantially fixed. The state in which the hollow fiber membrane structure is substantially fixed refers to a state in which the spinning solution is discharged from a nozzle, solidified in a coagulation bath, and the hollow fiber membrane structure is not physically changed after a water washing step. Therefore, it is preferable to carry out after the yarns are combined after the water washing step.

水洗浴を通過した中空糸膜は、前述のごとく耐圧性の信頼性を確保するためにバースト圧を特定範囲にする必要があるが、このためには、中空糸膜の傷の発生を可能な限り低減する必要がある。そのために、上記のクリンプを付与する工程においても、過剰に中空糸同士が擦れ合うことを防ぐために、中空糸膜にクリンプを付与する工程においては、連続的に供給される複数本の中空糸膜列を、一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプを与えられる中空糸膜において、前記糸ガイド間の複数本の中空糸膜列が幅方向に分割されて走行させることが好ましい。クリンプの付与方法について詳しく説明すると、糸ガイドとは中空糸膜にうねりを与えながら搬送する案内具である。また、クリンプとは直線に対する波形形状を言う。幅方向とは中空糸膜の進行方向と直角方向を言い、分割とは複数本の中空糸膜が一定数本毎に分けられる状態を言う。蛇行とは波形形状を維持しながら移動する状態を言い、走行とは糸ガイドあるいは中空糸膜が移動する状態を言う。糸ガイド間の複数本の中空糸膜列が幅方向に分割されて走行させクリンプを与えたとすることは、分割されていない中空糸膜列を一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプを与えても、製造工程において、製造工程においてフィルム内の中空糸のずれによりモジュール組み立て性が悪化するという問題に繋がる。従来技術においては、該分割はクリンプ付与工程において分繊処理することにより行われていた。該方法は前述したような課題を有する。本発明においては、前述のごとくクリンプ付与工程に供給する前に紡糸された単糸を合糸をして、この合糸された単位でクリンプ工程に供給するで該課題の回避を行っている。   The hollow fiber membrane that has passed through the washing bath needs to have a burst pressure within a specific range in order to ensure the reliability of pressure resistance as described above. For this purpose, the hollow fiber membrane can be damaged. It is necessary to reduce as much as possible. Therefore, in order to prevent the hollow fibers from excessively rubbing with each other even in the step of applying the crimp described above, in the step of applying the crimp to the hollow fiber membrane, a plurality of hollow fiber membrane rows continuously supplied In a hollow fiber membrane that is provided with crimps by meandering between yarn guides that run at a constant interval, it is preferable that a plurality of hollow fiber membrane rows between the yarn guides are run while being divided in the width direction. . The crimping method will be described in detail. The yarn guide is a guide that conveys the hollow fiber membrane while undulating it. The crimp means a waveform shape with respect to a straight line. The width direction means a direction perpendicular to the advancing direction of the hollow fiber membrane, and the division means a state in which a plurality of hollow fiber membranes are divided every predetermined number. Meander means a state of moving while maintaining the waveform shape, and traveling means a state of moving the yarn guide or the hollow fiber membrane. If a plurality of hollow fiber membrane rows between the yarn guides are divided in the width direction and run to be crimped, the hollow fiber membrane rows that are not divided meander between the yarn guides that run at regular intervals. Even if crimping is performed, the module assembly property is deteriorated in the manufacturing process due to the displacement of the hollow fiber in the film in the manufacturing process. In the prior art, the division is performed by performing a fiber separation process in the crimping step. This method has the problems as described above. In the present invention, as described above, the single yarn that has been spun before being supplied to the crimping step is combined and then supplied to the crimping step in units of the combined yarn to avoid this problem.

中空糸膜構造が固定された後に、部分的な変形を与えるための具体的な一例は、タイミングベルト上に固定化された凸部を有する2組のベルトの間を、糸条をベルト走行とともに通過させることにより得られる。このとき、凸部の形状は、糸条の接触する部分は半円状または放物円状等が望ましく、方形では中空糸に異形化、閉塞等のダメージを与えることが多い。凸部の持つ代わりに円形状のローラーまたはピンを保持したものでもよく、フリーに回転するローラーであれば入り口部分での糸条の不必要な延伸が防げるためより好ましい。回転しない歯等と用いる場合は、歯等の表面と糸条との摩擦の少ない材質の使用、あるいは表面処理等により摩擦抵抗を下げることが望ましい。   After the hollow fiber membrane structure is fixed, a specific example for giving a partial deformation is that the yarn travels between the two belts having convex portions fixed on the timing belt while the belt runs. It is obtained by passing. At this time, the shape of the convex portion is preferably a semicircular shape or a parabolic shape at a portion where the yarn contacts, and in the case of a square shape, the hollow fiber is often damaged, such as deformed or blocked. A roller holding a circular roller or a pin may be used instead of the convex portion, and a roller that rotates freely is more preferable because unnecessary stretching of the yarn at the entrance can be prevented. When used with non-rotating teeth or the like, it is desirable to reduce the frictional resistance by using a material with less friction between the surface of the teeth and the yarn or surface treatment.

本発明による方法で中空糸膜にクリンプを与えるのは、上下2組の凸部または円柱体の間に挟まれた糸条が、その円形または放物円状の凸部または円柱体の表面に沿って押し付けられることにより、凸部または円柱に接触する側の中空糸表面に対し円周上の外側部分の中空糸膜がより長い距離を必要とするため延伸されることによる。したがって半円状の凸部または円柱体の半径は、中空糸膜が凸部または円柱に沿って押し付けられた時に、その接触する側とは反対側が降伏伸度を超える変形を与えるのに十分なほど小さいことが望ましく、また必要以上に小さい場合は中空糸が扁平化、異形化または閉塞等のダメージをうけるため、降伏伸度に対し2倍以上9倍以下の変形を与え得る径が望ましい。さらには降伏伸度の3倍以上8倍以下の変形を与え得る径であるのが扁平化、異形化または閉塞等をより少なくし且つ十分なクリンプの固定化を得るのにより望ましい。   In the method according to the present invention, the hollow fiber membrane is crimped because the yarn sandwiched between the upper and lower two sets of convex portions or cylindrical bodies is formed on the surface of the circular or parabolic convex portions or cylindrical bodies. By being pressed along, the hollow fiber membrane of the outer part on the circumference requires a longer distance from the surface of the hollow fiber on the side in contact with the convex part or the cylinder. Therefore, the radius of the semicircular convex part or cylindrical body is sufficient to give a deformation exceeding the yield elongation on the side opposite to the contact side when the hollow fiber membrane is pressed along the convex part or cylinder. If the diameter is smaller than necessary, the hollow fiber is damaged such as flattening, deforming, or blocking. Therefore, it is desirable to have a diameter that can give deformation of 2 to 9 times the yield elongation. Furthermore, it is more desirable for the diameter to be able to give a deformation of 3 to 8 times the yield elongation in order to reduce flattening, deforming or blocking, and to obtain sufficient crimp fixation.

本発明においてクリンプを付与するに際し、中空糸の扁平、異形化、閉塞を防ぐためには、中空内部に中空形成材が実質的に封入された状態での存在下で処理してもよい。この場合は、中空形成材がクリンプ処理の温度において液状であるのがより望ましい。   In applying the crimp in the present invention, in order to prevent the hollow fiber from being flattened, deformed, or blocked, the hollow fiber may be treated in the presence of the hollow forming material substantially enclosed. In this case, it is more desirable that the hollow forming material is liquid at the temperature of the crimping process.

クリンプが付与された中空糸膜は湿潤状態のまま綛に巻き取り、3,000〜20,000本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、70〜130℃の熱水、または室温〜50℃、10〜40vol%のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
(1)熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の水に浸漬し70〜90℃で15〜60分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を水を更新しながら3、4回繰り返して洗浄処理を行う。
(2)加圧容器内の過剰の水に浸漬した中空糸膜束を121℃で2時間程度処理する方法をとることもできる。
(3)エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、(1)と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
(4)遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から40℃〜90℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながらトータル時間として30分〜5時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を2つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の含有率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。
The hollow fiber membrane to which the crimp is applied is wound into a cocoon in a wet state to form a bundle of 3,000 to 20,000. Next, the obtained hollow fiber membrane bundle is washed to remove excess solvent and hydrophilic polymer. As a method for washing the hollow fiber membrane bundle, in the present invention, it is preferable to treat the hollow fiber membrane bundle by immersing it in hot water at 70 to 130 ° C. or room temperature to 50 ° C. and 10 to 40 vol% ethanol or isopropanol aqueous solution. .
(1) In the case of hot water washing, the hollow fiber membrane bundle is immersed in excess water and treated at 70 to 90 ° C. for 15 to 60 minutes, and then the hollow fiber membrane bundle is taken out and subjected to centrifugal dehydration. This operation is repeated three or four times while renewing the water to perform the cleaning process.
(2) A method of treating a hollow fiber membrane bundle immersed in excess water in a pressurized container at 121 ° C. for about 2 hours can also be employed.
(3) When using an ethanol or isopropanol aqueous solution, it is preferable to repeat the same operation as in (1).
(4) It is also preferable that the hollow fiber membrane bundle is radially arranged in the centrifugal washer, and the centrifugal washing is performed for 30 minutes to 5 hours as a total time while spraying washing water at 40 ° C. to 90 ° C. from the rotation center in a shower shape. Is the method.
Two or more cleaning methods may be combined. In any of the methods, if the processing temperature is too low, it is necessary to increase the number of times of cleaning, which may lead to an increase in cost. On the other hand, when the treatment temperature is too high, the decomposition of the hydrophilic polymer is accelerated, and conversely, the cleaning efficiency may be lowered. By performing the above washing, it is possible to optimize the content of the hydrophilic polymer on the outer surface, to suppress sticking and to reduce the amount of eluate.

本発明の中空糸膜は、空隙率が60〜80%であることが好ましい。空隙率が60%未満では、透水率が低くなることがある。したがって、空隙率は63%以上がより好ましく、65%以上がさらに好ましい。逆に80%を越えた場合は、中空糸膜強度が低下し、バースト圧の低下等に繋がることがある。したがって、空隙率は77%以下がより好ましく、75%以下がさらに好ましい。   The hollow fiber membrane of the present invention preferably has a porosity of 60 to 80%. If the porosity is less than 60%, the water permeability may be low. Therefore, the porosity is more preferably 63% or more, and further preferably 65% or more. On the other hand, when it exceeds 80%, the strength of the hollow fiber membrane is lowered, which may lead to a decrease in burst pressure or the like. Therefore, the porosity is more preferably 77% or less, and further preferably 75% or less.

また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が8〜25%であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が0.3〜1.0μm2であることが前記した特性を付与するために有効であり、好ましい実施態様である。開孔率が8%未満や平均孔面積は0.3μm2未満の場合には、透水率が低下する可能性がある。そのため、開孔率は9%以上がより好ましく、10%以上がさらに好ましい。平均孔面積は0.4μm2以上がより好ましく、0.5μm2以上がさらに好ましく、0.6μm2以上がよりさらに好ましい。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。逆に開孔率が25%を超えたり、平均孔面積が1.0μm2を超える場合には、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は23%以下がより好ましく、20%以下がさらに好ましく、17%以下がよりさらに好ましく、特に好ましくは15%以下である。平均孔面積は0.95μm2以下がより好ましく、0.90μm2以下がさらに好ましい。 In the present invention, the hole area ratio of the outer surface of the hollow fiber membrane is 8 to 25%, and the average hole area of the hole portion on the outer surface of the hollow fiber membrane is 0.3 to 1.0 μm 2 . This is effective for imparting the above-mentioned characteristics and is a preferred embodiment. If the open area ratio is less than 8% or the average pore area is less than 0.3 μm 2 , the water permeability may decrease. Therefore, the open area ratio is more preferably 9% or more, and further preferably 10% or more. The average pore area is more preferably 0.4 μm 2 or more, further preferably 0.5 μm 2 or more, and further preferably 0.6 μm 2 or more. Further, when the membrane is dried, the hydrophilic polymer existing on the outer surface of the membrane is interposed, and the hollow fiber membranes are fixed to each other, causing problems such as deterioration in module assemblability. On the contrary, when the open area ratio exceeds 25% or the average pore area exceeds 1.0 μm 2 , the burst pressure may decrease. Therefore, the porosity is more preferably 23% or less, further preferably 20% or less, still more preferably 17% or less, and particularly preferably 15% or less. The average pore area is more preferably 0.95 .mu.m 2 or less, more preferably 0.90 .mu.m 2 or less.

上記特性を付与する方法は限定されないが、下記の各種要件の最適化により達成するのが好ましい。具体的には、紡糸溶液組成、エアギャップ条件、凝固条件の3条件を適性にコントロールすることにより、中空糸膜に好ましい空隙率を付与することが可能となる。   The method for imparting the above properties is not limited, but it is preferably achieved by optimizing the following various requirements. Specifically, it is possible to impart a preferable porosity to the hollow fiber membrane by appropriately controlling the three conditions of the spinning solution composition, the air gap condition, and the coagulation condition.

紡糸原液としては、ポリスルホン系高分子および親水性高分子、溶媒、必要により非溶媒の3乃至4成分系の紡糸原液を用いるのが好ましい。中空糸膜の空隙率を60〜80%するためには、ポリマー成分であるポリスルホン系高分子+親水性高分子を合わせた含有率が10.5〜37.5質量%である紡糸原液を用いるのが好ましい。   As the spinning dope, it is preferable to use a polysulfone-based polymer and a hydrophilic polymer, a solvent, and, if necessary, a non-solvent three to four-component spinning dope. In order to set the void ratio of the hollow fiber membrane to 60 to 80%, a spinning stock solution having a combined content of polysulfone polymer + hydrophilic polymer as polymer components of 10.5 to 37.5% by mass is used. Is preferred.

また、エアギャップ内部の絶対湿度は0.01〜0.3kg/kg乾燥空気でコントロールするのが好ましい。エアギャップ内部の湿度をコントロールするためには中空糸膜通過部を外気と遮断するための部材で囲むのが好ましい実施態様である。エアギャップ内部の湿度は、紡糸溶液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固液の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン/ポリビニルピロリドン/ジメチルアセトアミド/RO水=10〜25/0.5〜12.5/52.5〜89.5/0〜10.0からなる紡糸溶液を30〜60℃のノズルから吐出し、100〜1000mmのエアギャップを通過し、濃度0〜70質量%、温度50〜80℃の外部凝固液を用いることにより上記範囲に設定しやすくなる。また、強制的に加湿または除湿できる工夫を施すことも本発明の実施態様である。このような範囲に調節することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となり、ひいては中空糸膜の空隙率を所望の範囲に設定することが可能となる。   The absolute humidity inside the air gap is preferably controlled with 0.01 to 0.3 kg / kg dry air. In order to control the humidity inside the air gap, it is a preferred embodiment that the hollow fiber membrane passage portion is surrounded by a member for blocking the outside air. The humidity inside the air gap is preferably adjusted by the spinning solution composition, nozzle temperature, air gap length, external coagulating liquid temperature, and composition. For example, a spinning solution composed of polyethersulfone / polyvinylpyrrolidone / dimethylacetamide / RO water = 10-25 / 0.5-12.5 / 52.5-89.5 / 0-10.0 It becomes easy to set to the said range by discharging from a nozzle, passing an air gap of 100-1000 mm, and using the external coagulation liquid of density | concentration 0-70 mass% and temperature 50-80 degreeC. It is also an embodiment of the present invention to devise a device that can forcibly humidify or dehumidify. By adjusting to such a range, it becomes possible to control the outer surface porosity, the outer surface average pore area, and the outer surface hydrophilic polymer content to an appropriate range, and consequently the porosity of the hollow fiber membrane. A desired range can be set.

内部凝固液としては、0〜80質量%のジメチルアセトアミド(DMAc)水溶液が好ましい。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は15質量%以上、さらに好ましくは25質量%以上、よりさらに好ましくは30質量%以上である。また、内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすく、分画特性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は70質量%以下、さらに好ましくは60質量%以下、よりさらに好ましくは50質量%以下である。   As the internal coagulation liquid, a 0 to 80% by mass dimethylacetamide (DMAc) aqueous solution is preferable. If the concentration of the internal coagulation solution is too low, the dense layer on the blood contact surface becomes thick, which may reduce the solute permeability. A more preferable internal coagulation liquid concentration is 15% by mass or more, further preferably 25% by mass or more, and still more preferably 30% by mass or more. On the other hand, if the concentration of the internal coagulating liquid is too high, the formation of the dense layer tends to be incomplete, and the fractionation characteristics may deteriorate. The concentration of the internal coagulation liquid is more preferably 70% by mass or less, further preferably 60% by mass or less, and still more preferably 50% by mass or less.

外部凝固液は0〜50質量%のDMAc水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、中空糸膜の空隙率が大きくなるため、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは40質量%以下、さらに好ましくは30質量%以下、よりさらに好ましくは25質量%以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸溶液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液濃度の下限はより好ましくは3質量%以上、さらに好ましくは5質量%以上である。   The external coagulation liquid is preferably a 0 to 50% by weight DMAc aqueous solution. If the concentration of the external coagulation liquid is too high, the outer surface open area ratio and the outer surface average pore area will be too large, and the void ratio of the hollow fiber membrane will increase. There is also a possibility that the burst pressure will decrease. Therefore, the external coagulation liquid concentration is more preferably 40% by mass or less, further preferably 30% by mass or less, and still more preferably 25% by mass or less. If the concentration of the external coagulation liquid is too low, it is necessary to use a large amount of water to dilute the solvent brought in from the spinning solution, and the cost for waste liquid treatment increases. Therefore, the lower limit of the external coagulation liquid concentration is more preferably 3% by mass or more, and further preferably 5% by mass or more.

本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度/凝固浴第一ローラー速度比(ドラフト比)は0.7〜1.8が好ましい範囲である。前記比が0.7未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は0.8以上がより好ましく、0.9以上がさらに好ましく、0.95以上がよりさらに好ましい。1.8を超える場合には中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは1.7以下、さらに好ましくは1.6以下、よりさらに好ましくは1.5以下、特に好ましくは1.4以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。   In the production of the hollow fiber membrane of the present invention, it is preferable that stretching is not substantially applied before the hollow fiber membrane structure is completely fixed. “Substantially no stretching” means that the roller speed during the spinning process is controlled so that the spinning dope discharged from the nozzle is not loosened or excessively tensioned. The discharge linear speed / coagulation bath first roller speed ratio (draft ratio) is preferably in the range of 0.7 to 1.8. If the ratio is less than 0.7, the running hollow fiber membrane may be loosened, leading to a decrease in productivity. Therefore, the draft ratio is more preferably 0.8 or more, further preferably 0.9 or more, and More preferably 95 or more. If it exceeds 1.8, the membrane structure may be destroyed, for example, the dense layer of the hollow fiber membrane is torn. Therefore, the draft ratio is more preferably 1.7 or less, still more preferably 1.6 or less, still more preferably 1.5 or less, and particularly preferably 1.4 or less. By adjusting the draft ratio to this range, deformation and destruction of the pores can be prevented, clogging of blood protein into the membrane pores can be prevented, and performance stability over time and sharp fractionation characteristics can be expressed. Is possible.

本発明において、中空糸膜有効長は15〜30cmが好ましい。中空糸膜面積が一定の条件でみると、中空糸膜有効長が短い場合には、中空糸膜中空部を流れる処理液の圧力損失および剪断速度は小さくなるため、例えば、血液を処理した場合には、溶血したり、中空糸膜が破れるなどの問題が発生するリスクは低下するが、血液と透析液との間の交換液量が減少するためより大きな分子量物質の除去性が低下することがある。従って、中空糸膜有効長は17cm以上がより好ましく、19cm以上がさらに好ましく、21cm以上がよりさらに好ましい。逆に、中空糸膜有効長が長すぎると、輸送コストや取り扱い性が低下したり、処理液の圧力損失が大きくなるためリークや溶血の問題が発生する可能性がある。したがって、中空糸膜有効長は28cm以下がより好ましく、26cm以下がさらに好ましい。   In the present invention, the effective length of the hollow fiber membrane is preferably 15 to 30 cm. When the hollow fiber membrane area is constant, when the effective length of the hollow fiber membrane is short, the pressure loss and shear rate of the treatment liquid flowing through the hollow portion of the hollow fiber membrane are small. Reduces the risk of hemolysis and the occurrence of problems such as rupturing of the hollow fiber membrane, but decreases the ability to remove larger molecular weight substances because the amount of exchange fluid between the blood and dialysate decreases. There is. Therefore, the effective length of the hollow fiber membrane is more preferably 17 cm or more, further preferably 19 cm or more, and further preferably 21 cm or more. On the other hand, if the effective length of the hollow fiber membrane is too long, the transportation cost and handleability may decrease, and the pressure loss of the treatment liquid may increase, which may cause problems of leakage and hemolysis. Therefore, the effective length of the hollow fiber membrane is more preferably 28 cm or less, and further preferably 26 cm or less.

上記構成の中空糸膜モジュールを用いて測定した尿素クリアランスは150mL/min(1.5m2)以上であることが好ましい。尿素クリアランスが低すぎると、例えば血液浄化に使用した場合、十分な治療効果を得ることができない可能性がある。したがって、尿素クリアランスは155mL/min(1.5m2)以上がより好ましく、160mL/min(1.5m2)以上がさらに好ましく、165mL/min(1.5m2)以上がよりさらに好ましい。尿素クリアランスの上限は、血液流量により決まるものであり、血液流量が200mL/minの場合、クリアランスの上限は200mL/minである。 The urea clearance measured using the hollow fiber membrane module having the above configuration is preferably 150 mL / min (1.5 m 2 ) or more. If the urea clearance is too low, for example, when used for blood purification, a sufficient therapeutic effect may not be obtained. Therefore, the urea clearance 155mL / min (1.5m 2) or more preferably, 160mL / min (1.5m 2) or more preferably, 165mL / min (1.5m 2) or more preferably more. The upper limit of urea clearance is determined by the blood flow rate. When the blood flow rate is 200 mL / min, the upper limit of clearance is 200 mL / min.

本発明の中空糸膜モジュールは、以上の特性を有するので血液浄化用に用いるのが好ましい。   Since the hollow fiber membrane module of the present invention has the above characteristics, it is preferably used for blood purification.

以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。   Hereinafter, the effectiveness of the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, the evaluation method of the physical property in the following examples is as follows.

1.透水率
透析器の血液出口部回路(圧力測定点よりも出口側)を鉗子により封止した。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出したろ液質量を1/100gまで測定する。膜間圧力差(TMP)は
TMP=(Pi+Po)/2
とする。ここでPiは透析器入り口側圧力、Poは透析器出口側圧力である。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率(mL/hr/mmHg)を算出する。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
UFR(H)=UFR(D)/A
ここでUFR(H)は中空糸膜の透水率(mL/m2/hr/mmHg)、UFR(D)は透析器の透水率(mL/hr/mmHg)、Aは透析器の膜面積(m2)である。
1. Water permeability The blood outlet circuit of the dialyzer (the outlet side from the pressure measurement point) was sealed with forceps. Purified water kept at 37 ° C is put into a pressurized tank, and while controlling the pressure with a regulator, pure water is sent to the dialyzer kept at 37 ° C constant temperature bath, and the mass of the filtrate flowing out from the dialysate side is reduced to 1 / 100g. Measure up to. The transmembrane pressure difference (TMP) is TMP = (Pi + Po) / 2
And Here, Pi is the dialyzer inlet side pressure, and Po is the dialyzer outlet side pressure. The TMP is changed at four points, the filtration flow rate is measured, and the water permeability (mL / hr / mmHg) is calculated from the slope of the relationship. At this time, the correlation coefficient between TMP and the filtration flow rate must be 0.999 or more. In order to reduce the pressure loss error due to the circuit, TMP is measured in the range of 100 mmHg or less. The water permeability of the hollow fiber membrane is calculated from the membrane area and the water permeability of the dialyzer.
UFR (H) = UFR (D) / A
Here, UFR (H) is the water permeability of the hollow fiber membrane (mL / m 2 / hr / mmHg), UFR (D) is the water permeability of the dialyzer (mL / hr / mmHg), and A is the membrane area of the dialyzer (mL / hr / mmHg). m 2 ).

2.膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求めた。
A=n×π×d×L
ここで、nは透析器内の中空糸本数、πは円周率、dは中空糸の内径(m)、Lは透析器内の中空糸の有効長(m)である。
2. Calculation of membrane area The membrane area of the dialyzer was determined based on the inner diameter of the hollow fiber.
A = n × π × d × L
Here, n is the number of hollow fibers in the dialyzer, π is the circumference, d is the inner diameter (m) of the hollow fiber, and L is the effective length (m) of the hollow fiber in the dialyzer.

3.バースト圧
約10000本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み1分間に0.5MPaの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂(バースト)し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。
3. Burst pressure Fill the dialysate side of a module consisting of about 10,000 hollow fiber membranes with water and plug it. Dry air or nitrogen is fed from the blood side at room temperature and pressurized at a rate of 0.5 MPa per minute. The pressure was increased, and the air pressure when the hollow fiber membrane burst (burst) with pressurized air and bubbles were generated in the liquid filled on the dialysate side was defined as the burst pressure.

4.偏肉度
中空糸100本の断面を200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度=最薄部/最厚部
偏肉度=1で膜厚が完璧に均一となる。
4). Unevenness of thickness A cross section of 100 hollow fibers is observed with a 200 times projector. In one field of view, the thickness of the thickest part and the thinnest part was measured for one yarn cross section with the largest film thickness difference.
Thickness unevenness = thinnest part / thickest part thickening degree = 1, and the film thickness is perfectly uniform.

5.親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜1gに純水100mlを加え、70℃で1時間抽出した。得られた抽出液2.5mlに、0.2モルクエン酸水溶液1.25ml、0.006規定のヨウ素水溶液0.5mlを加えよく混合し、室温で10分間放置した後に470nmでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を500mL/minで5分間通液し、ついで血液側流路に200mL/minで通液した。その後血液側から透析液側に200mL/minでろ過をかけながら3分間通液した後にフリーズドライをして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
5). Elution amount of hydrophilic polymer An example of the measurement method when polyvinylpyrrolidone is used as the hydrophilic polymer is shown below.
Extraction was performed by the method defined in the dialysis artificial kidney device production standard, and polyvinylpyrrolidone in the extract was quantified by a colorimetric method.
That is, 100 ml of pure water was added to 1 g of the hollow fiber membrane and extracted at 70 ° C. for 1 hour. To 2.5 ml of the resulting extract, 0.25 ml of a 0.2 molar citric acid aqueous solution and 0.5 ml of 0.006 N iodine aqueous solution were added and mixed well, and after standing at room temperature for 10 minutes, the absorbance at 470 nm was measured. . Quantification was performed with a calibration curve obtained according to the above method using a standard polyvinylpyrrolidone.
In the case of the wet hollow fiber membrane module, physiological saline was passed through the dialysate side channel of the module at 500 mL / min for 5 minutes, and then passed through the blood side channel at 200 mL / min. Thereafter, the solution was allowed to pass through for 3 minutes while filtering from the blood side to the dialysate side at 200 mL / min, and then freeze-dried to obtain a dry membrane, and the above quantification was performed using the dry membrane.

6、中空糸膜全体でのPVP含有率の測定方法
サンプルを、真空乾燥器を用いて、80℃で48時間乾燥させ、その10mgをCHNコーダー(ヤナコ分析工業社製、MT−6型)で分析し、窒素含有率からPVPの含有率を下記式で計算し求めた。
PVP含有率(質量%)=窒素含有率(質量%)×111/14
6. Measuring method of PVP content ratio in the whole hollow fiber membrane The sample was dried at 80 ° C. for 48 hours using a vacuum dryer, and 10 mg thereof was CHN coder (manufactured by Yanaco Analytical Industries, Model MT-6). The PVP content was calculated from the following formula from the nitrogen content.
PVP content (mass%) = nitrogen content (mass%) × 111/14

7、中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を10,000倍の電子顕微鏡で観察し写真(SEM写真)を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばImage Pro Plus (Media Cybernetics,Inc.)を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施する。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積(A)、および測定範囲内の孔の面積の累計(B)を求めて開孔率(%)=B/A×100で求めた。これを10視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとする。
7. Opening ratio of outer surface of hollow fiber membrane The outer surface of the hollow fiber membrane is observed with an electron microscope of 10,000 times and a photograph (SEM photograph) is taken. The image was processed with image analysis processing software to obtain the porosity of the outer surface of the hollow fiber membrane. The image analysis processing software is measured using, for example, Image Pro Plus (Media Cybernetics, Inc.). The emphasis / filtering operation is performed on the captured image so that the hole and the blockage are identified. Thereafter, the holes are counted, and when the lower polymer chain can be seen inside the holes, the holes are combined and counted as one hole. The area (A) of the measurement range and the cumulative area (B) of the areas of the pores within the measurement range were determined, and the area ratio (%) = B / A × 100. This was carried out for 10 views and the average was obtained. Scale setting is performed as an initial operation, and holes on the measurement range boundary are not excluded during counting.

8、中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを10視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。
8. Average pore area of the hole portion on the outer surface of the hollow fiber membrane Counting was performed in the same manner as in the previous section to obtain the area of each pore. In addition, holes on the measurement range boundary were excluded during counting. This was carried out for 10 fields of view, and the average of all pore areas was determined.

9、空隙率
中空糸膜10000本をポリエチレンフィルムで包み込み、長さ25cmに切断する(以下バンドルと称す)。20℃の水中にバンドルを完全に浸漬し、−700mmHgの減圧下で30分間静置した。都度水を交換しながら、この操作を5回繰り返した。その後、回転中心から12cm離れた場所に回転テーブルの半径軸に沿ってバンドルを設置し、(複数本の場合は同心円状に設置して)、200rpm×15分間脱液を実施した。脱液直後のバンドルから中空糸膜のみを抜き出し、その質量A(g)を測定した。その中空糸膜をフリーズドライし、乾燥中空糸膜の質量B(g)を測定した。得られた測定値を用いて以下の式により中空糸膜の空隙率を算出した。
空隙率(%)=((A−B)/((A−B)+B/δ))×100
ここでδはポリスルホン系高分子の比重である。
9. Porosity 10000 hollow fiber membranes are wrapped with a polyethylene film and cut to a length of 25 cm (hereinafter referred to as a bundle). The bundle was completely immersed in water at 20 ° C. and allowed to stand for 30 minutes under a reduced pressure of −700 mmHg. This operation was repeated 5 times, changing the water each time. Thereafter, the bundle was installed along the radial axis of the rotary table at a location 12 cm away from the center of rotation (in the case of a plurality of concentric circles), and liquid removal was performed at 200 rpm for 15 minutes. Only the hollow fiber membrane was extracted from the bundle immediately after liquid removal, and its mass A (g) was measured. The hollow fiber membrane was freeze-dried, and the mass B (g) of the dried hollow fiber membrane was measured. Using the obtained measured value, the porosity of the hollow fiber membrane was calculated by the following formula.
Porosity (%) = ((A−B) / ((A−B) + B / δ)) × 100
Here, δ is the specific gravity of the polysulfone polymer.

10、中空糸膜の膜厚測定
倍率200倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸膜の内径(A)および外径(B)を測定し、各中空糸膜の膜厚を次式で求め、
膜厚=(B−A)/2
1視野5個の中空糸膜の膜厚の平均を算出した。
10. Thickness measurement of the hollow fiber membrane A cross section of the hollow fiber membrane is projected by a projector with a magnification of 200 times, and the inner diameter (A) and outer diameter of the hollow fiber membrane of maximum, minimum and medium sizes in each field of view. (B) is measured, and the film thickness of each hollow fiber membrane is determined by the following equation:
Film thickness = (B−A) / 2
The average film thickness of five hollow fiber membranes per field of view was calculated.

11、緻密層厚みの測定
本発明における中空糸膜の緻密層の厚みは、以下のようにして求めた。
中空糸膜断面を3000倍の倍率で走査型電子顕微鏡(SEM)にて観察を行い、明らかに孔が観察されない部分を緻密層と定義した。
11. Measurement of dense layer thickness The thickness of the dense layer of the hollow fiber membrane in the present invention was determined as follows.
The cross section of the hollow fiber membrane was observed with a scanning electron microscope (SEM) at a magnification of 3000 times, and a portion where no pore was clearly observed was defined as a dense layer.

12、エンドトキシン濃度
エンドトキシン濃度200EU/Lの透析液をモジュールの透析液入り口より流速500ml/minで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度15ml/minで2時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスESIIテストワコー(和光純薬工業社製)を用い、取り説の方法(ゲル化転倒法)に従って分析を行った。
12. Endotoxin concentration Dialysate with an endotoxin concentration of 200 EU / L is fed at a flow rate of 500 ml / min from the dialysate inlet of the module, and dialysate containing endotoxin is fed from the outside to the inside of the hollow fiber membrane at a filtration rate of 15 ml / min. Time filtration was performed, the dialysate filtered from the outside of the hollow fiber membrane to the inside of the hollow fiber membrane was stored, and the endotoxin concentration of the stored solution was measured. Endotoxin concentration was analyzed using Limulus ESII Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) according to the manual method (gelation overturning method).

13、血液リークテスト
生食にてプライミングした血液浄化器を用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制した37℃の牛血液を、血液浄化器に200mL/minで送液し、20mL/minの割合で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。60分後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに30本の血液浄化器を用い、血液リークした血液浄化器数を調べる。
13. Blood Leakage Test Using a blood purifier primed with a raw diet, 37 ° C. bovine blood to which coagulation was suppressed by adding citric acid was fed to the blood purifier at 200 mL / min, and 20 mL / min. Filter blood at a rate. At this time, the filtrate is returned to blood to be a circulatory system. After 60 minutes, the filtrate from the blood purifier is collected, and the red color resulting from red blood cell leakage is visually observed. In this blood leak test, 30 blood purifiers were used in each example and comparative example, and the number of blood purifiers that had leaked blood was examined.

14、中空糸膜の固着性
中空糸約10,000本を束ね、30mmφ〜35mmφの血液浄化器容器に装填し、2液系ポリウレタン樹脂にて封止して血液浄化器を作成した。各水準5本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良となった血液浄化器の本数をカウントした。
14. Adhesiveness of hollow fiber membrane About 10,000 hollow fibers were bundled, loaded into a blood purifier container of 30 mmφ to 35 mmφ, and sealed with a two-component polyurethane resin to prepare a blood purifier. A leak test was conducted at five levels for each level, and the number of blood purifiers that failed to seal the urethane resin was counted.

15、中空糸膜の残血性
膜面積1.5m2の血液浄化器の透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血200mlを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、37℃で血液流速100ml/min、1時間循環する。循環開始前と循環60分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値=測定値(60分)×ヘマトクリット(0分)/ヘマトクリット(60分)
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率=補正値(60分)/循環開始前値×100
60分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している糸の本数を数えた。残血している糸の本数が10本以下を○、11本以上30本以下を△、31本以上を×として評価を実施した。
15. Residual blood of the hollow fiber membrane Fill the dialysate side of the blood purifier with a membrane area of 1.5m 2 with physiological saline, fill the blood bag with 200ml of heparinized blood collected from a healthy person, and connect the blood bag and module to the tube. And circulate at 37 ° C. for 1 hour at a blood flow rate of 100 ml / min. Blood samples before the start of circulation and 60 minutes of circulation are sampled, and the white blood cell count and platelet count are measured. The measured value is corrected with the value of hematocrit.
Correction value = measured value (60 minutes) x hematocrit (0 minutes) / hematocrit (60 minutes)
The rate of change of white blood cells and platelets is calculated from the correction value.
Change rate = correction value (60 minutes) / value before circulation start × 100
After the circulation for 60 minutes, the blood was returned with physiological saline, and the number of remaining blood was counted. The evaluation was carried out with the number of remaining blood threads being 10 or less, ◯, 11 to 30 threads as Δ, and 31 or more threads as ×.

16、プライミング性
血液浄化器の透析液側ポートに蓋をした状態で、血液側入口ポートから200mL/minで注射用蒸留水を流し、出口ポートに注射用蒸留水が到達した時点から10秒経過するまでの間に血液浄化器容器を鉗子で5回軽くたたいて脱泡した後、1分間の気泡の通過個数を目視にて確認した。判定は以下の基準で行った。
10個/分以下:○
11個/分以上30個/分未満:△
30個/分以上:×
16. Priming property With the lid on the dialysate side port of the blood purifier, 10 seconds have passed since the distilled water for injection was flowed from the blood side inlet port at 200 mL / min and the distilled water for injection reached the outlet port. In the meantime, the blood purifier container was tapped 5 times with forceps to defoam, and the number of bubbles passed for 1 minute was visually confirmed. The determination was made according to the following criteria.
10 / min or less: ○
11 / min or more and less than 30 / min: △
30 pieces / minute or more: ×

17、尿素クリアランス
膜面積1.5m2の血液浄化器を用い、血液側流量200ml/min、透析液側流量500ml/minで日本透析医学会発行のダイアライザー性能評価基準に準じて尿素クリアランスを測定する。
17. Urea clearance Using a blood purifier with a membrane area of 1.5 m 2 , urea clearance is measured according to the dialyzer performance evaluation standard issued by the Japanese Dialysis Medical Association at a blood flow rate of 200 ml / min and a dialysate flow rate of 500 ml / min. .

18、破断強力および降伏強力
破断強力および降伏強力は、糸引っ張り試験機(インストロンエンジニアリングコーポ
レーション社製インストロン(モデルNo.TM))を用いて測定した。全長15cmの単糸を水中に沈めた状態のチャック(チャック間10cm)に固定し、20mm/分の速度でチャックに連結したフルスケール100gのセルを上昇させた。チャート紙から糸が切れた破断伸度と破断強力を読み取り、S−Sカーブとした。図3のように極大点を持たない場合は、初期勾配を延長させた補助線を設ける。二つの補助線が交差した点を降伏点と定義し、その点における強力を降伏強力、伸度を降伏伸度とする。また、図4のように極大点を持つ場合、初期勾配を延長させた補助線と、極大点における傾きゼロの補助線が交わる点を降伏点と定義し、その点における強力を降伏強力、伸度を降伏伸度とする。
18. Breaking strength and yield strength Breaking strength and yield strength were measured using a yarn tensile tester (Instron (Model No. TM) manufactured by Instron Engineering Corporation). A single yarn having a total length of 15 cm was fixed to a chuck (10 cm between chucks) immersed in water, and a full-scale 100 g cell connected to the chuck was raised at a speed of 20 mm / min. The breaking elongation and breaking strength at which the yarn was cut from the chart paper were read and used as the SS curve. When there is no maximum point as shown in FIG. 3, an auxiliary line with an extended initial slope is provided. The point where two auxiliary lines intersect is defined as the yield point, and the strength at that point is the yield strength and the elongation is the yield elongation. In addition, when there is a maximum point as shown in Fig. 4, the point where the auxiliary line with the initial slope extended and the auxiliary line with zero slope at the maximum point intersect is defined as the yield point, and the strength at that point is the yield strength, Degree is the yield elongation.

19、クリンプの波長および振幅
クリンプの波長は図5に示す山の頂上から次の山の頂上までの長さを表し、実際の測定では100ミリの長さに幾つの周期が存在するかをカウントし、その数を100ミリを除した値で表示した。また、振幅は、山の頂上から谷の底部までの波高を測定し、その1/2の値とした。
19, Crimp wavelength and amplitude The crimp wavelength represents the length from the top of the mountain shown in FIG. 5 to the top of the next mountain, and in actual measurement, it is counted how many periods exist in the length of 100 mm. The number is displayed by dividing 100 mm. In addition, the amplitude was measured by measuring the wave height from the top of the mountain to the bottom of the valley, and was set to a half value thereof.

(実施例1)
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P)17質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K−90)2.8質量%、ジメチルアセトアミド(DMAc)77.2質量%、RO水3質量%を50℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して紡糸溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μm、15μmの3段の焼結フィルターに順に通した後、80℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−700mmHgで30分間脱気処理した60質量%DMAc水溶液を用いて吐出、紡糸管により外気と遮断された450mmの乾式部を通過後、60℃の20質量%DMAc水溶液中で凝固させ、水洗浴を経た中空糸膜を、水洗浴を出た所で4本単位で合糸し、乾燥工程を経ずにローラー間ピッチ10mm、ローラー径5mmで糸条の上下蛇行の幅が5mmになるようにセットされた、自由に回転するローラー付きチェーンの間をチェーンの走行とともに糸条を室温にて走行させた。この中空糸膜にクリンプを付与する工程においては、連続的に供給される中空糸膜は、合糸単位で幅方向に分割し走行させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μm、最小59μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、紡糸溶液のドラフト比は1.1、乾式部の絶対湿度は0.18kg/kg乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたステンレス製のもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたステンレス製のものを使用した。
Example 1
Polyethersulfone (Sumika Chemtex, Sumika Excel (R) 5200P) 17% by mass, Polyvinylpyrrolidone (BASF Kollidon (R) K-90) 2.8% by mass, Dimethylacetamide (DMAc) 77.2% %, 3% by mass of RO water at 50 ° C., and after reducing the pressure in the system to −500 mmHg using a vacuum pump, immediately in the system so that the solvent etc. evaporates and the spinning solution composition does not change. Sealed and left for 15 minutes. This operation was repeated three times to degas the film forming solution. The film-forming solution was passed through a three-stage sintered filter of 15 μm, 15 μm, and 15 μm in order, and then degassed for 30 minutes at −700 mmHg as a hollow forming agent in advance from a tube-in orifice nozzle heated to 80 ° C. After discharging with a DMAc aqueous solution and passing through a 450 mm dry part cut off from the outside air by a spinning tube, it was solidified in a 20% by mass DMAc aqueous solution at 60 ° C., and the hollow fiber membrane after passing through the water washing bath was taken out of the water washing bath. This is a chain of freely rotating rollers, which is set so that four yarns are united, and the pitch between rollers is 10 mm, the roller diameter is 5 mm, and the width of the thread meandering is 5 mm without going through the drying process. The yarn was run at room temperature along with the running of the chain. In the step of crimping the hollow fiber membranes, the continuously supplied hollow fiber membranes were divided and run in the width direction in units of combined yarns, and were rolled up in a wet state. The nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used is an average of 60 μm, the maximum is 61 μm, the minimum is 59 μm, the ratio of the maximum and minimum slit width is 1.03, the draft ratio of the spinning solution is 1.1, and the dry part The absolute humidity was 0.18 kg / kg dry air. During the spinning process, the roller in contact with the hollow fiber membrane was made of stainless steel whose surface was mirror-finished, and the guides were all made of stainless steel whose surface was textured.

該中空糸膜約10,000本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後80℃の熱水中で30分間×4回洗浄し、洗浄終了後40℃の窒素雰囲気中で乾燥処理を行った。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は198μm、膜厚は27μmであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは0.9μmであった。中空糸膜中のPVPの含有率を測定したところ6.7質量%であった。   A polyethylene film with a hollow surface on the hollow fiber bundle side surface is wrapped around about 10,000 bundles of the hollow fiber membrane, and then washed in hot water at 80 ° C. for 30 minutes × 4 times to complete the washing. Thereafter, drying treatment was performed in a nitrogen atmosphere at 40 ° C. During the spinning process, the roller contacted with the hollow fiber membrane was a mirror-finished surface, and the guides were all treated with a satin finish. The resulting hollow fiber membrane had an inner diameter of 198 μm and a film thickness of 27 μm. Further, the asymmetric structure had a dense layer on the inner surface side, and the dense layer thickness was 0.9 μm. It was 6.7 mass% when the content rate of PVP in a hollow fiber membrane was measured.

上記方法で調製した中空糸膜束をポリカーボネート製のモジュール容器に50容量%の充填率で挿入し、両端部をウレタン樹脂で固定するとともに樹脂端部を切断し中空糸膜中空部を開口させ、流入口を有するキャップを装着して中空糸膜の有効長255mm、膜面積1.5m2の中空糸膜モジュールを作製した。この中空糸膜モジュールに純水を充填し、無酸素環境下でγ線を25KGy照射して滅菌を行った。得られた血液浄化器のプライミング性は良好であった。 Insert the hollow fiber membrane bundle prepared by the above method into a polycarbonate module container at a filling rate of 50% by volume, fix both ends with urethane resin and cut the resin end to open the hollow fiber membrane hollow part, A cap having an inflow port was attached to produce a hollow fiber membrane module having a hollow fiber membrane effective length of 255 mm and a membrane area of 1.5 m 2 . The hollow fiber membrane module was filled with pure water and sterilized by irradiation with 25 KGy of γ rays in an oxygen-free environment. The priming property of the obtained blood purifier was good.

γ線照射後の中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は4ppmであり問題ないレベルであった。   When the hollow fiber membrane was cut out from the hollow fiber membrane module after γ-irradiation and subjected to the eluate test, the amount of PVP elution was 4 ppm, which was a satisfactory level.

該中空糸膜モジュールに、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/min(1m2)で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。 The hollow fiber membrane module was filled with pressurized air at a pressure of 0.1 MPa, and a product that passed the leak test with a pressure drop for 10 seconds of 30 mmAq or less was used in the subsequent tests. Further, when the hollow fiber membrane was taken out from the blood purifier and the outer surface was observed with a microscope, defects such as scratches were not observed. In addition, citrated fresh bovine blood was passed through the blood purifier at a blood flow rate of 200 mL / min and a filtration rate of 10 mL / min (1 m 2 ), but no blood cell leak was observed. Endotoxin filtered from the outer side of the hollow fiber to the inner side of the hollow fiber was below the detection limit and was at a level with no problem.

またモジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。いずれの特性も良好であり血液浄化用モジュールとして実用性の高いものであった。これらの評価結果を表1に示した。   Further, when the hollow fiber membrane was taken out from the module and the outer surface was observed with a microscope, no defects such as scratches were observed. All of the characteristics were good and the module for blood purification was highly practical. The evaluation results are shown in Table 1.

中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜の降伏伸度を測定したところ2.5%であった。また、中空糸膜の外径は252μmであり、ローラー径から計算される中空糸膜のローラーに当たる側と反対側の最外部の延伸は、偏平化を無視すると10.4%であった。中空糸膜の無緊張状態でのクリンプを測定した結果、振幅が2.2mm、波長が平均で25mmのクリンプが固定化されていた。   The yield elongation of the hollow fiber membrane taken out from the hollow fiber membrane module was measured and found to be 2.5%. Further, the outer diameter of the hollow fiber membrane was 252 μm, and the outermost stretching on the side opposite to the side of the hollow fiber membrane calculated from the roller diameter was 10.4% when flattening was ignored. As a result of measuring the crimp in the non-tensioned state of the hollow fiber membrane, a crimp having an amplitude of 2.2 mm and an average wavelength of 25 mm was fixed.

(比較例1)
実施例1の方法において、紡糸溶液の濾過に用いるフィルターをフィルター精度を30μm1段の焼結フィルターに変更し、かつチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅が平均60μmであり、最大67μm、最小53μm、スリット幅の最大値、最小値の比が1.26に変更する以外は、実施例1と同様の方法で中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。
得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表1に示す。本比較例で得られた中空糸膜モジュールは、中空糸膜の偏肉度や相分離の均一性が低下するので、バースト圧が低く、牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、5本に血球リークがみられ、本比較例で得られたモジュールは血液浄化用として実用性の低いものであった。
(Comparative Example 1)
In the method of Example 1, the filter used for filtering the spinning solution was changed to a 30 μm 1-stage sintered filter, and the nozzle slit width of the tube-in orifice nozzle was an average of 60 μm, a maximum of 67 μm, a minimum of 53 μm, and a slit A hollow fiber membrane and a hollow fiber membrane module were obtained in the same manner as in Example 1 except that the ratio between the maximum value and the minimum value of the width was changed to 1.26.
The characteristics of the obtained hollow fiber membrane and hollow fiber membrane module are shown in Table 1. The hollow fiber membrane module obtained in this comparative example has a low burst pressure because the unevenness of the hollow fiber membrane and the uniformity of phase separation are low. In the blood leak test using bovine blood, among 30 modules, Blood cell leaks were observed in five, and the module obtained in this comparative example was not practical for blood purification.

(比較例2)
実施例1の方法において、チューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅が平均80μmであり、最大81μm、最小79μm、スリット幅の最大値、最小値の比が1.03のノズルを用い、ドラフト比を1.30にし、かつクリンプ付与工程を省略して内径180μm、膜厚み30μmのクリンプが付与されていない中空糸膜を得た。上記方法で調製した中空糸膜のポリカーボネート製の容器にへの充填率を70容量%に変更する以外は実施例1と同様の方法で中空糸膜モジュールを得た。この中空糸膜モジュールを無酸素環境下でγ線を25KGy照射して滅菌を行った。
本比較例で得られた中空糸膜モジュールはモジュール容器への充填率が高く、中空糸膜を容器に装填する時に中空糸膜に擦れ傷が発生した。そのために、得られた中空糸膜モジュールはバースト圧が低かった。
(Comparative Example 2)
In the method of Example 1, the nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle is an average of 80 μm, a nozzle having a maximum ratio of 81 μm, a minimum of 79 μm, a maximum value of the slit width and a minimum value of 1.03, and a draft ratio of 1 30, and the crimping step was omitted to obtain a hollow fiber membrane having an inner diameter of 180 μm and a membrane thickness of 30 μm without crimping. A hollow fiber membrane module was obtained in the same manner as in Example 1 except that the filling rate of the hollow fiber membrane prepared in the above method into a polycarbonate container was changed to 70% by volume. The hollow fiber membrane module was sterilized by irradiation with 25 KGy of γ rays in an oxygen-free environment.
The hollow fiber membrane module obtained in this comparative example had a high filling rate into the module container, and the hollow fiber membrane was rubbed and scratched when the hollow fiber membrane was loaded into the container. Therefore, the obtained hollow fiber membrane module had a low burst pressure.

(比較例3)
比較例1の方法において、クリンプ付与工程を省略して、クリンプが付与されていない中空糸膜を得るように変更する以外は、比較例1と同様にして比較例3の中空糸膜を得た。本比較例で得られた中空糸膜を用いて、実施例1と同様にして中空糸膜モジュールを作製した。本比較例で得られた中空糸膜モジュールは、比較例1で得られた中空糸膜モジュールの課題に加えて、充填率が低い上にクリンプが付与されていないために、透析液の偏流が起こり、尿素クリアランスの性能が劣っていた。また、モジュール間の性能バラツキも大きいものであった。
(Comparative Example 3)
In the method of Comparative Example 1, the hollow fiber membrane of Comparative Example 3 was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 except that the crimp application step was omitted and a change was made so as to obtain a hollow fiber membrane to which no crimp was applied. . Using the hollow fiber membrane obtained in this Comparative Example, a hollow fiber membrane module was produced in the same manner as in Example 1. In addition to the problems of the hollow fiber membrane module obtained in Comparative Example 1, the hollow fiber membrane module obtained in this comparative example has a low filling rate and is not provided with crimps. Happened and urea clearance performance was poor. Moreover, the performance variation between modules was also large.

(実施例2)
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)4800P)18質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K−90)3.5質量%、DMAc73.5質量%、水5質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−700mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し10分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2段のフィルターに通した後、70℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−700mmHgで2時間脱気処理した50質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された300mmのエアギャップ部を通過後、60℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均45μmであり、最大45.5μm、最小44.5μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.02、ドラフト比は1.06、乾式部の絶対湿度は0.12kg/kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した。実施例1と同様の方法でクリンプ付与を実施し、湿潤状態のまま綛に巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。
(Example 2)
18% by mass of polyethersulfone (manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel (R) 4800P), 3.5% by mass of polyvinylpyrrolidone (Collidon (R) K-90, manufactured by BASF), 73.5% by mass of DMAc, 5% by mass of water % Was melted at 50 ° C., and the inside of the system was reduced to −700 mmHg using a vacuum pump. The inside of the system was immediately sealed and allowed to stand for 10 minutes so that the solvent and the like were volatilized and the film forming solution composition did not change. This operation was repeated three times to degas the film forming solution. The obtained film-forming solution was passed through a two-stage filter of 15 μm and 15 μm, and then degassed in advance at −700 mmHg for 2 hours as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 70 ° C. for 2 hours. At the same time, it was discharged, passed through a 300 mm air gap portion that was blocked from outside air by a spinning tube, and then solidified in water at 60 ° C. The nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used is an average of 45 μm, the maximum is 45.5 μm, the minimum is 44.5 μm, the ratio of the maximum and minimum slit width is 1.02, the draft ratio is 1.06, and the dry type The absolute humidity of the part was 0.12 kg / kg dry air. The hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer. Crimping was performed in the same manner as in Example 1, and the product was rolled up in a wet state. The roller for changing the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixing guide was a satin-finished surface.

該中空糸膜約10,000本の束の周りに実施例1と同様の梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、30℃の40vol%イソプロパノール水溶液で30分×2回浸漬洗浄した後、水に置換し、60℃の窒素気流中で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は200μm、膜厚は29μmであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは0.7μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、7.3質量%であった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、実施例1と同様にして中空糸膜モジュールを組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は6ppmと良好であった。また中空糸膜モジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表1に示した。   A polyethylene film having a textured finish similar to that of Example 1 was wrapped around a bundle of about 10,000 hollow fiber membranes, and then immersed and washed in a 40 vol% isopropanol aqueous solution at 30 ° C. for 30 minutes × 2 times. Then, it replaced with water and dried in 60 degreeC nitrogen stream. The resulting hollow fiber membrane had an inner diameter of 200 μm and a film thickness of 29 μm. Moreover, it was an asymmetrical structure which has a dense layer on the inner surface side, and the dense layer thickness was 0.7 μm. The content of the hydrophilic polymer in the hollow fiber membrane was measured and found to be 7.3% by mass. Using the thus obtained hollow fiber membrane, a hollow fiber membrane module was assembled in the same manner as in Example 1. As a result of the leak test, no adhesion failure caused by the sticking of the hollow fibers was found. When the hollow fiber membrane was cut out from the hollow fiber membrane module and subjected to the eluate test, the PVP elution amount was as good as 6 ppm. Further, when the hollow fiber membrane was taken out from the hollow fiber membrane module and the outer surface was observed with a microscope, defects such as scratches were not observed. No blood cell leak was found in the blood leak test using bovine blood. In addition, as a result of the endotoxin permeation test, endotoxin filtered from the outside of the hollow fiber to the inside of the hollow fiber was below the detection limit and was at a level with no problem. The other analysis results are shown in Table 1.

(実施例3)
ポリスルホン(アモコ社製P−3500)18質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K−60)9質量%、DMAc68質量%、水5質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−300mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2種のフィルターに通した後、40℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した35質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μm、最小59μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.01、乾式部の絶対湿度は0.06kg/kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した。実施例1と同様の方法でクリンプ付与を実施し、湿潤状態のまま綛に巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、45℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は197μm、膜厚は41μmであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは1.2μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ9.8質量%であった。
(Example 3)
Polysulfone (Amoco P-3500) 18% by mass, Polyvinylpyrrolidone (BASF Kollidon (R) K-60) 9% by mass, DMAc 68% by mass, water 5% by mass were dissolved at 50 ° C., and then a vacuum pump was used. After the pressure inside the system was reduced to −300 mmHg, the system was immediately sealed and left for 15 minutes so that the solvent and the like would volatilize and the film forming solution composition would not change. This operation was repeated three times to degas the film forming solution. The obtained film-forming solution was passed through two types of filters of 15 μm and 15 μm, and then discharged from a tube-in orifice nozzle heated at 40 ° C. simultaneously with a 35 mass% DMAc aqueous solution degassed in advance as a hollow forming agent, After passing through a 600 mm air gap portion cut off from the outside air by a spinning tube, it was solidified in water at 50 ° C. The average nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used is 60 μm, the maximum is 61 μm, the minimum is 59 μm, the ratio of the maximum and minimum slit width is 1.03, the draft ratio is 1.01, the absolute humidity of the dry section Was 0.06 kg / kg dry air. The hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer. Crimping was performed in the same manner as in Example 1, and the product was rolled up in a wet state. A bundle of about 10,000 hollow fiber membranes was immersed in pure water and washed in an autoclave at 121 ° C. for 1 hour. A polyethylene film similar to that of Example 1 was wound around the hollow fiber membrane bundle after washing, and then dried in a nitrogen stream at 45 ° C. The roller for changing the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixing guide was a satin-finished surface. The resulting hollow fiber membrane had an inner diameter of 197 μm and a film thickness of 41 μm. The asymmetric structure had a dense layer on the inner surface side, and the dense layer thickness was 1.2 μm. The content of the hydrophilic polymer in the hollow fiber membrane was measured and found to be 9.8% by mass.

得られた中空糸膜よりモジュールを作製し、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、実施例1と同様にして中空糸膜モジュールを組み立てた。該中空糸膜モジュール内に純水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は7ppmであり問題ないレベルであった。該中空糸膜モジュールに、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、中空糸膜モジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/min(1m2)で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表1に示した。 As a result of producing a module from the obtained hollow fiber membrane and conducting a leak test, no adhesion failure caused by the sticking of the hollow fibers was observed. Using the thus obtained hollow fiber membrane, a hollow fiber membrane module was assembled in the same manner as in Example 1. The hollow fiber membrane module was filled with pure water and irradiated with γ rays at an absorbed dose of 25 kGy to carry out a crosslinking treatment. When the hollow fiber membrane was cut out from the hollow fiber membrane module after γ-irradiation and subjected to the eluate test, the PVP elution amount was 7 ppm, which was at a satisfactory level. The hollow fiber membrane module was filled with pressurized air at a pressure of 0.1 MPa, and a product that passed the leak test with a pressure drop for 10 seconds of 30 mmAq or less was used in the subsequent tests. Further, when the hollow fiber membrane was taken out from the hollow fiber membrane module and the outer surface was observed with a microscope, defects such as scratches were not observed. In addition, citrated fresh bovine blood was passed through the blood purifier at a blood flow rate of 200 mL / min and a filtration rate of 10 mL / min (1 m 2 ), but no blood cell leak was observed. Endotoxin filtered from the outer side of the hollow fiber to the inner side of the hollow fiber was below the detection limit and was at a level with no problem. The other analysis results are shown in Table 1.

(実施例4)
ポリスルホン(アモコ社製P−1700)17質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K−60)5質量%、DMAc73質量%、水5質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−400mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し30分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2段のフィルターに通した後、40℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された35質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μm、最小59μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.01、乾式部の絶対湿度は0.07kg/kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、実施例1と同様の方法でクリンプ付与を行い、湿潤状態のまま綛に巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに梨地加工をしたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、45℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は200μm、膜厚は44mであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは1.4μmであった。中空糸膜中のPVP含有率は5.2質量%であった。
Example 4
Polysulfone (Amoco P-1700) 17% by mass, polyvinyl pyrrolidone (BASF Koridone (R) K-60) 5% by mass, DMAc 73% by mass, water 5% by mass were dissolved at 50 ° C., and then a vacuum pump was used. After the pressure inside the system was reduced to −400 mmHg, the inside of the system was immediately sealed and left for 30 minutes so that the solvent and the like were volatilized and the film forming solution composition did not change. This operation was repeated three times to degas the film forming solution. The obtained film-forming solution was passed through a two-stage filter of 15 μm and 15 μm, and then discharged from a tube-in orifice nozzle heated to 40 ° C. simultaneously with a 35 mass% DMAc aqueous solution degassed under reduced pressure as a hollow forming agent. After passing through a 600 mm air gap portion cut off from the outside air by a spinning tube, it was solidified in water at 50 ° C. The average nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used is 60 μm, the maximum is 61 μm, the minimum is 59 μm, the ratio of the maximum and minimum slit width is 1.03, the draft ratio is 1.01, the absolute humidity of the dry section Was 0.07 kg / kg dry air. The hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath is passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then crimped in the same manner as in Example 1, and remains wet. I rolled it up in a bag. A bundle of about 10,000 hollow fiber membranes was immersed in pure water and washed in an autoclave at 121 ° C. for 1 hour. A polyethylene film having a matte finish was wound around the hollow fiber membrane bundle after washing, and then dried in a nitrogen stream at 45 ° C. The roller for changing the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixing guide was a satin-finished surface. The resulting hollow fiber membrane had an inner diameter of 200 μm and a film thickness of 44 m. The asymmetric structure had a dense layer on the inner surface side, and the dense layer thickness was 1.4 μm. The PVP content in the hollow fiber membrane was 5.2% by mass.

得られた中空糸膜を用いて実施例1と同様にして中空糸膜モジュールを組立て、リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。中空糸膜モジュールより中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量7ppmであり問題ないレベルであった。該中空糸膜モジュールに、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、中空糸膜モジュールより中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/min(1m2)で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸膜外側から中空糸膜内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表1に示した。 Using the obtained hollow fiber membrane, a hollow fiber membrane module was assembled in the same manner as in Example 1, and a leak test was performed. As a result, no adhesion failure due to adhesion between the hollow fiber membranes was found. A blood purifier was assembled using the hollow fiber membrane thus obtained. When the hollow fiber membrane was cut out from the hollow fiber membrane module and subjected to the eluate test, the PVP elution amount was 7 ppm, which was a satisfactory level. The hollow fiber membrane module was filled with pressurized air at a pressure of 0.1 MPa, and a product that passed the leak test with a pressure drop for 10 seconds of 30 mmAq or less was used in the subsequent tests. Further, when the hollow fiber membrane was taken out from the hollow fiber membrane module and the outer surface was observed with a microscope, defects such as scratches were not observed. In addition, citrated fresh bovine blood was passed through the blood purifier at a blood flow rate of 200 mL / min and a filtration rate of 10 mL / min (1 m 2 ), but no blood cell leak was observed. Endotoxin filtered from the outside of the hollow fiber membrane to the inside of the hollow fiber membrane was below the detection limit, and was at a level with no problem. The other analysis results are shown in Table 1.

(比較例4)
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P)16質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K−90)6質量%、DMAc75質量%、水3質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液を30μmのフィルターに通した後、60℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−700mmHgで2時間脱気処理した30質量%DMAc水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された600mmの乾式部を通過後、濃度10質量%、60℃のDMAc水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均100μmであり、最大110μm、最小90μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.22、ドラフト比は2.41、乾式部の絶対湿度は0.11kg/kg乾燥空気であった。得られた中空糸膜は40℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、実施例1と同様にしてクリンプ付与を行い湿潤状態のまま巻き上げ空気中で50℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は198μm、膜厚は27μmであった。また、内表面側に緻密層を有する非対称構造であり、緻密層厚みは0.9μmであった。中空糸膜中のPVP含有率は8.2質量%であった。
(Comparative Example 4)
Polyethersulfone (Sumika Chemtex, Sumika Excel (R) 5200P) 16% by mass, polyvinyl pyrrolidone (BASF Koridone (R) K-90) 6% by mass, DMAc 75% by mass, water 3% by mass at 50 ° C. Then, the system was depressurized to -500 mmHg using a vacuum pump, and the system was immediately sealed and allowed to stand for 15 minutes so that the solvent and the like were volatilized and the film forming solution composition did not change. This operation was repeated three times to degas the film forming solution. This membrane-forming solution was passed through a 30 μm filter, and simultaneously discharged and spun from a tube-in orifice nozzle heated to 60 ° C. using a 30 mass% DMAc aqueous solution previously degassed at −700 mmHg for 2 hours as a hollow forming agent. After passing through a 600 mm dry part cut off from the outside air by a tube, it was solidified in a DMAc aqueous solution having a concentration of 10% by mass and 60 ° C. The nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used is an average of 100 μm, the maximum is 110 μm, the minimum is 90 μm, the ratio of the maximum and minimum slit width is 1.22, the draft ratio is 2.41, the absolute humidity of the dry section Was 0.11 kg / kg dry air. The obtained hollow fiber membrane was passed through a water washing tank at 40 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then crimped in the same manner as in Example 1 to wind it up in a wet state in air. Dried at ℃. The resulting hollow fiber membrane had an inner diameter of 198 μm and a film thickness of 27 μm. Further, the asymmetric structure had a dense layer on the inner surface side, and the dense layer thickness was 0.9 μm. The PVP content in the hollow fiber membrane was 8.2% by mass.

このようにして得られた中空糸膜を用いて、中空糸膜モジュールを組み立てた。該中空糸膜モジュールに純水を充填した状態で25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は12ppmであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、7本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び/または破れが発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンが検出された。外表面PVP量が多く、開孔率も大きいためエンドトキシンが透過し易くなったものと推測する。その他の分析結果を表1に示した。   A hollow fiber membrane module was assembled using the hollow fiber membrane thus obtained. In a state where the hollow fiber membrane module was filled with pure water, γ-rays were irradiated at an absorbed dose of 25 kGy to carry out a crosslinking treatment. When the hollow fiber membrane was cut out from the blood purifier after γ-irradiation and subjected to the eluate test, the elution amount of PVP was 12 ppm. The poor cleaning of the hollow fiber membrane was considered. The blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of 0.1 MPa, and a module having a pressure drop for 10 seconds of 30 mmAq or less was used for the test. In the blood leak test using bovine blood, 7 of 30 modules showed blood cell leaks. From the fact that the uneven thickness is small and the outer surface hole diameter is too large, it seems that pinholes are generated and / or broken. As a result of the endotoxin permeation test, endotoxin filtered from the outside of the hollow fiber to the inside of the hollow fiber was detected. It is presumed that endotoxin is easily permeated due to the large amount of outer surface PVP and the large open area ratio. The other analysis results are shown in Table 1.

(比較例5)
比較例1の方法において、50vol%イソプロパノール水溶液での洗浄回数を6回に変更する以外は、比較例1と同様にして比較例6の中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表1に示す。
(Comparative Example 5)
In the method of Comparative Example 1, the hollow fiber membrane and the hollow fiber membrane module of Comparative Example 6 were obtained in the same manner as Comparative Example 1 except that the number of washings with 50 vol% isopropanol aqueous solution was changed to 6. The characteristics of the obtained hollow fiber membrane and hollow fiber membrane module are shown in Table 1.

本比較例で得られた中空糸膜モジュールは、比較例1で得られた中空糸膜モジュールの課題に加えて、洗浄の強化により、外表面のポリビニルピロリドンの含有率が低下し疎水性が強くなっているのでプライミング性が悪化する。   In addition to the problems of the hollow fiber membrane module obtained in Comparative Example 1, the hollow fiber membrane module obtained in this Comparative Example has a strong hydrophobicity due to a decrease in the content of polyvinyl pyrrolidone on the outer surface due to enhanced washing. As a result, the priming property deteriorates.

(比較例6)
ポリエーテルスルホン(住化ケムテックス社製スミカエクセル(R)4800P)30質量%、ポリビニルピロリドン(BASF社製コリドン(R)K−90)3質量%、トリエチレングリコール(三井化学社製)13.4質量%、及びN−メチル2−ピロリドン(三菱化学社製)53.6質量%を混合、攪拌して均一透明な製膜溶液を調製した。ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液を30μmのフィルターに通した後、120℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として流動パラフィンを用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された70mmの乾式部を通過後、N−メチル−2−ピロリドン/トリエチレングリコール/水=16/4/80からなる水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均100μmであり、最大110μm、最小90μm、スリット幅の最大値、最小値の比は1.22、ドラフト比は2.6であった。得られた中空糸膜は40℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、50℃、45質量%のグリセリン水溶液中を通過させた後、実施例1と同様にしてクリンプ付与を行い、100℃の熱風乾燥工程を通過させ、巻き取った。得られた中空糸膜の内径は198μm、膜厚は21.5μmであった。また、中空糸膜全体が緻密な構造を有する対称構造であり、明確に緻密層厚みを判定することはできなかった。中空糸膜中のPVP含有率は7.4質量%であった。
(Comparative Example 6)
30% by mass of polyethersulfone (Sumika Chemtex (R) 4800P manufactured by Sumika Chemtex Co., Ltd.), 3% by mass of polyvinylpyrrolidone (Collidon (R) K-90 manufactured by BASF), 13.4% by mass of triethylene glycol (Mitsui Chemicals) And 53.6% by mass of N-methyl 2-pyrrolidone (Mitsubishi Chemical Corporation) were mixed and stirred to prepare a uniform transparent film-forming solution. The system was then depressurized to -500 mmHg using a vacuum pump, and the system was immediately sealed and allowed to stand for 15 minutes so that the solvent and the like would volatilize and the film forming solution composition would not change. This operation was repeated three times to degas the film forming solution. After passing this membrane-forming solution through a 30 μm filter, it was simultaneously discharged from a tube-in orifice nozzle heated to 120 ° C. using liquid paraffin as a hollow forming agent, and passed through a 70 mm dry section cut off from the outside air by a spinning tube. Thereafter, the solution was coagulated in an aqueous solution of N-methyl-2-pyrrolidone / triethylene glycol / water = 16/4/80. The nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used was an average of 100 μm, the maximum was 110 μm, the minimum was 90 μm, the ratio between the maximum and minimum slit widths was 1.22, and the draft ratio was 2.6. The obtained hollow fiber membrane was passed through a 40 ° C. water washing tank for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then passed through a 45% by mass glycerin aqueous solution at 50 ° C. In the same manner, crimping was performed, and a hot air drying process at 100 ° C. was passed and wound up. The obtained hollow fiber membrane had an inner diameter of 198 μm and a film thickness of 21.5 μm. Further, the entire hollow fiber membrane has a symmetric structure having a dense structure, and the thickness of the dense layer could not be clearly determined. The PVP content in the hollow fiber membrane was 7.4% by mass.

(比較例7)
比較例1の方法で、中空糸膜の洗浄を行わないよう変更する以外は、比較例1と同様にして比較例7の中空糸膜を得た。得られた中空糸膜は、乾燥後の中空糸膜束には固着が観察され、中空糸膜モジュールを組立てる際、端部接着樹脂が中空糸膜間にうまく入らず中空糸膜モジュールを組み立てることが出来なかった。
(Comparative Example 7)
A hollow fiber membrane of Comparative Example 7 was obtained in the same manner as Comparative Example 1 except that the method of Comparative Example 1 was changed so that the hollow fiber membrane was not washed. The obtained hollow fiber membrane was observed to adhere to the hollow fiber membrane bundle after drying, and when assembling the hollow fiber membrane module, the end part adhesive resin did not enter between the hollow fiber membranes, and the hollow fiber membrane module was assembled. I couldn't.

(比較例8)
中空糸膜の乾燥方法をインライン乾燥方式に変更し、紡糸、凝固および水洗工程を経て得られた中空糸膜を合糸することなく連続的に乾燥工程に供給して得られた乾燥中空糸膜を引き続きクリンプ付与工程に連続的に供給し、該クリンプ付与工程において分繊板で中空糸膜を4本づつになるように分繊してクリンプ付与を実施するように変更する以外は、比較例2と同様の方法で比較例8の中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。本比較例で得られた中空糸膜は、比較例2に比してクリンプ工程での中空糸膜の傷発生が増大した。そのためにバースト圧がさらに悪化し、0.2MPaとなった。
(Comparative Example 8)
The hollow fiber membrane obtained by changing the drying method of the hollow fiber membrane to the in-line drying method and continuously supplying the hollow fiber membrane obtained through the spinning, coagulation and water washing steps to the drying step without combining yarns. Is continuously supplied to the crimping step, and in the crimping step, the hollow fiber membranes are split into four in the splitting plate so that the crimping is performed. The hollow fiber membrane and hollow fiber membrane module of Comparative Example 8 were obtained in the same manner as in Example 2. In the hollow fiber membrane obtained in this comparative example, the occurrence of scratches in the hollow fiber membrane in the crimping process was increased as compared with Comparative Example 2. As a result, the burst pressure further deteriorated to 0.2 MPa.

Figure 0004599934
Figure 0004599934

本発明の中空糸膜モジュールは、高透水性能を有し、さらに小分子量物質の透過性能に優れた、小型で、かつ耐圧耐久性の信頼性が高いので、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適である。従って、産業の発展に寄与することが大である。   The hollow fiber membrane module of the present invention has high water permeability, is small in size and has high pressure resistance, and is highly reliable for treatment of chronic renal failure. It is suitable as a medical hollow fiber blood purifier having performance. Therefore, it is important to contribute to industrial development.

本発明の装置の、クリンプ付与のための主要部分を示す図である。It is a figure which shows the principal part for crimping of the apparatus of this invention. 図1の拡大図である。It is an enlarged view of FIG. 極大点を持たない場合の降伏点の求め方を示す図である。It is a figure which shows how to obtain | require the yield point in the case of not having a local maximum point. 極大点を持つ場合の降伏点の求め方を示す図である。It is a figure which shows how to obtain | require a yield point in the case of having a local maximum point. 本発明におけるクリンプの波長と振幅の模式図である。It is a schematic diagram of the wavelength and amplitude of the crimp in the present invention.

Claims (11)

ポリスルホン系高分子およびポリビニルピロリドンからなり、内径が190〜250μm、膜厚みが10〜60μmおよび偏肉度が0.6以上、空隙率が60〜80%であり、波長10mm以上、振幅0.2mm以上のクリンプが付与されている内表面側に緻密層を有する非対称構造の中空糸膜を内挿した中空糸膜モジュールであって、バースト圧が0.5〜1.5MPa、透水率が150〜1000ml/m/hr/mmHgであることを特徴とする中空糸膜モジュール。 It consists of a polysulfone polymer and polyvinylpyrrolidone, has an inner diameter of 190 to 250 μm, a membrane thickness of 10 to 60 μm, a thickness deviation of 0.6 or more , a porosity of 60 to 80% , a wavelength of 10 mm or more, and an amplitude of 0.2 mm. A hollow fiber membrane module in which a hollow fiber membrane having an asymmetric structure having a dense layer on the inner surface side to which the above crimp is applied is inserted, and has a burst pressure of 0.5 to 1.5 MPa and a water permeability of 150. the hollow fiber membrane module, which is a ~ 1000 ml / m 2 / hr / mmHg. 中空糸膜の充填率が40〜60容量%であることを特徴とする請求項1に記載の中空糸膜モジュール。   The hollow fiber membrane module according to claim 1, wherein a filling rate of the hollow fiber membrane is 40 to 60% by volume. 中空糸膜の有効長が15〜30cmであることを特徴とする請求項1または2に記載の中空糸膜モジュール。   The hollow fiber membrane module according to claim 1 or 2, wherein the effective length of the hollow fiber membrane is 15 to 30 cm. 前記中空糸膜が紡糸、凝固および水洗工程までは単糸で走行させ、水洗工程の後半から水洗工程後に3〜10本の単糸を合糸しクリンプ工程に連続的に供給することによりクリンプが付与されてなることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。   The hollow fiber membrane is run as a single yarn until the spinning, coagulation and water washing steps, and 3 to 10 single yarns are combined after the water washing step after the water washing step and continuously supplied to the crimping step. It is provided, The hollow fiber membrane module in any one of Claims 1-3 characterized by the above-mentioned. 前記中空糸膜が連続的に供給される複数本の中空糸膜列を、一定間隔をおいて走行する糸ガイドの間を蛇行させてクリンプが付与されてなることを特徴とする請求項1〜4いずれかに記載の中空糸膜モジュール。   A plurality of hollow fiber membrane rows to which the hollow fiber membranes are continuously supplied are crimped by meandering between yarn guides that travel at regular intervals. 4. The hollow fiber membrane module according to any one of 4 above. 前記中空糸膜の破断強力が50g/filament以下、降伏強力が30g/filament以下であることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。   The hollow fiber membrane module according to any one of claims 1 to 5, wherein the breaking strength of the hollow fiber membrane is 50 g / filament or less, and the yield strength is 30 g / filament or less. 前記中空糸膜の外表面の開孔率が8〜25%であることを特徴とする請求項1〜のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。 The hollow fiber membrane module according to any one of claims 1 to 6 , wherein a porosity of an outer surface of the hollow fiber membrane is 8 to 25%. 前記中空糸膜の外表面における平均孔面積が0.3〜1.0μmであることを特徴とする請求項1〜のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。 The hollow fiber membrane module according to any one of claims 1 to 7 , wherein an average pore area on an outer surface of the hollow fiber membrane is 0.3 to 1.0 µm 2 . 中空糸膜の緻密層の厚みが0.1〜3μmであることを特徴とする請求項1〜いずれかに記載の中空糸膜モジュール。 The hollow fiber membrane module according to any one of claims 1 to 8 , wherein the thickness of the dense layer of the hollow fiber membrane is 0.1 to 3 µm. 前記中空糸膜のポリビニルピロリドンの含有率が1〜20質量%であることを特徴とする請求項1〜9いずれかに記載の中空糸膜モジュール。 The hollow fiber membrane module according to any one of claims 1 to 9, wherein the content of polyvinyl pyrrolidone in the hollow fiber membrane is 1 to 20% by mass. 血液浄化に用いることを特徴とする請求項1〜10いずれかに記載の中空糸膜モジュール。
It is used for blood purification, The hollow fiber membrane module in any one of Claims 1-10 characterized by the above-mentioned.
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