JP3840662B2 - ２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類、その塩およびその製造方法に関する。
背景技術
２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、医薬、特に抗血小板薬やエラスタ−ゼ阻害薬として数多くの化合物が開発されているテトラヒドロチエノピリジン類を合成する際の中間体として有用である。
テトラヒドロチエノピリジンの２位に酸素原子が導入された当該医薬品としては、▲１▼．５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体（特公平２−３９５１７号公報、特開昭６１−２４６１８６号公報参照），▲２▼．２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体（特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１３９号公報参照）などが知られている。
これらの化合物の製造方法としては、以下の製法が知られている。
（１）２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造方法としては、例えば特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１３９号公報に記載されている製法に準じて、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体をアシル化する方法により製造する方法が知られている。
しかし、この製法は５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体が反応条件下で不安定なため、収率が低く、また５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体の製造が、後記の製法（２）に述べる理由で、困難な点で工業的に満足する方法ではなかった。
（２）５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を製造する方法としては、以下に示すような方法が知られている。
（ａ）特開昭６１−２４６１８６号公報には、−４，５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体をＮ−アルキル化反応することにより５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ａ）では、記載された反応条件下では原料、生成物の安定性が悪く、収率は通常低いという点で工業的に満足する方法ではなかった。
（ｂ）特公平２−３９５１７号公報には、５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を酸化反応することにより５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ｂ）では、特定の安定なアルキル基しか適用できないという点で工業的に満足する方法ではなかった。
（ｃ）特公平２−３９５１７号公報には、Ｎ−アルキル−３−アルコキシカルボニルメチル−テトラヒドロピリジン−４−オン誘導体と塩化水素、硫化水素とを反応させて５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ｃ）では、有害な塩化水素、硫化水素を使用し、また原料の製造収率も悪いという点で工業的に満足する方法ではなかった。
（ｄ）特公平２−３９５１７号公報には、２−ブロム−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体のグリニヤ−ル試剤と過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させて、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ｄ）では、ブロム化、グリニヤ−ル化、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応及び酸分解と多段階の反応を必要とするため、収率が悪く、またグリニヤ−ル化のために使用できるＮ−置換基に制限があるという点で工業的に満足する方法ではなかった。
従って、公知の製法（１）は、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を得る工業的方法として不満があり、公知の製法（２）〔（ａ）〜（ｄ）〕のいずれもが、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る工業的方法として不満があった。
本発明の目的は、新規化合物である一般式（１）で表される２−シリルオキシ−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を提供すると共に、当該医薬品の効率的な製造方法を提供することにある。
本発明の更なる目的は、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を提供することにより、▲１▼．下記一般式（４）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および該化合物の製造方法，及び▲２▼．下記一般式（４）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、下記一般式（５）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は下記一般式（６）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の効率的な製造方法を提供することである。
このような状況に鑑み本発明者らは、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は５−アルキル−４，５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の製造方法として、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を中間体として使用する方法が最も効率的であることを見出し、その合成方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに到った。
発明の開示
本発明の第１の発明は、
一般式（Ｉ）
式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は、独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリ−ル基を示す
で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩に関する。
本発明の第２の発明は、
式（II）
で表される５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体と、
一般式（III）
式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1〜Ｒ3は前記と同じ意味を示す，
で表されるハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法に関する。
本発明の第３の発明は、
一般式（IV）
式中、Ｒ4は水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示し，Ｒ5はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し，Ｒ1〜Ｒ3は前記と同じ意味を示す，
で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に関する。
本発明の第４の発明は、
一般式（Ｉ）
式中、Ｒ1〜Ｒ3は前記と同じ意味を示す，
で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類またはその塩と、
一般式（VII）
式中、ＸおよびＲ4〜Ｒ5は前記と同じ意味を示す，
で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級アミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、
一般式（IV）
式中、Ｒ4は水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示し、Ｒ5はハロゲン原子、炭素数１〜４アルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を示す，
で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に容易に高収率で誘導される。
誘導された一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、
一般式（Ｖ）
式中、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示す，
で表される公知の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は
一般式（VI）
式中、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示す，
で表される公知の５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類に、容易に高収率で効率的に変換することができ、その方法も本発明者らによって開発されている。
その結果、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類が、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の非常に有用な前駆体であることがわかった。
また、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の有用な中間体のみならず、それ自体、抗血小板薬やエラスタ−ゼ阻害薬になりうる新規化合物である。
その結果、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を中間体に使用することにより、Ｎ−アルキル化が簡単な操作で行われ、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を経て、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類が高収率で得られ、従来の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の製造方法の収率を大きく凌駕する製造方法が可能になった。
一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は新規化合物である。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及び一般式（IV）で示される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン類において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を示す。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の示す炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）およびデシル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状のアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）およびブチル基（各異性体を含む）が更に好ましい。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の示すアリール基としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基およびフェナントリル基などを挙げることができ、炭素数６〜８のアリール基が好ましく、フェニル基が更に好ましい。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、必要に応じて塩にすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸などの有機酸塩を挙げることができ、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が好ましく、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸が更に好ましい。
本発明の化合物において、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩であることが好ましい。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）を有する２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表１の化合物を挙げることができる。
前記の一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類のうち、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩が好ましい。
一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば以下に記載する反応式（１）（以下反応１ともいう）で製造することができる。
反応式（１）
式中、Ｒ1〜Ｒ3およびＸは前記と同じ意味を示す。
本発明の反応に使用する式（２）で表わされる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体（以下２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類ともいう）は、以下に示すような構造式を持つ化合物である。
互変異性体の構造式
これらのいずれの互変異性体でも、本発明の反応に使用することができる。また、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンは、通常、塩の状態で安定であるため、反応には主として塩の状態で使用される。使用される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩などの有機酸塩などを挙げることができ、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が更に好ましい。
前記の５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン、その互変異性体およびそれらの塩は、特開昭６１−２４６１８６号公報に記載された方法に準じて製造できる。さらに詳しくは参考例で説明する。
本発明の反応に使用する三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデカン、テトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノアミン類が好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。
本発明の反応に使用する一般式（III）で表されるハロゲン化シランにおけるＲ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
一般式（III）で表されるハロゲン化シランにおけるＸの示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子などのハロゲン原子を挙げることができ、塩素原子が好ましい。
このような、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸを持つハロゲン化シランとしては、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランなどを挙げることができる。この場合、生成する２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の安定性の点で、立体的に嵩高いトリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランなどが好ましいが、他の原料でも単離しない場合は、以下に示す反応３などに使用できる。
本発明の製法において使用する三級アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましく、また一般式（III）で表されるハロゲン化シランは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランおよびトリイソプロピルクロロシランより成る群から選ばれた化合物であることが好ましい。
本発明の反応に使用する反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒などを挙げることができ、エーテル系溶媒、塩素系溶媒およびニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
本発明の反応における反応温度としては、−２０℃〜当該使用溶媒の沸点までの範囲が一般的であり、０℃〜１００℃が反応生成物の安定性の点で好ましい。本発明の反応における各反応基質の使用量比（モル比）としては、理論的には２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類：三級アミン類：ハロゲン化シラン類＝１：１：１であるが、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類をあまりに過剰に使用すると、Ｏ−シリル化と同時にＮ−シリル化も進行するため、生成化合物である２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の収率が低下する場合もあり、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類の使用量比（モル比）は１以下の場合に良好な結果が得られることもある。
本発明の反応に使用される三級アミンは、その使用量が、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜３．０モルの割合になる量が一般的であり、０．５〜２．０モルの割合になる量が好ましく、０．７〜１．５モルの割合になる量が更に好ましい。
また、本発明の反応に使用される一般式（III）で表されるハロゲン化シラン類は、その使用量が、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜３．０モルの割合になる量が一般的であり、０．５〜２．０モルの割合になる量が好ましく、０．７〜１．５モルの割合になる量が更に好ましい。
本発明の反応における反応濃度としては、特に制限はないが２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類の溶媒に対する濃度としては、０．１〜９５％が一般的であり、０．５〜９０％が好ましく、１〜８０％が更に好ましい。
本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の特性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
以上のようにして得られた、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩より、例えば以下の反応式（２）で示すような方法により、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を製造することができる。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4は、水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示す。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4の示す炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状の炭素数１〜９のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基（各異性体を含む）、ブトキシカルボニル基（各異性体を含む）が更に好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が特に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4の示す炭素数２〜１０のアシル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）などの炭素数１〜９のアルキル基部分を含むアシル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアシル基が好ましく、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、バレリル基が更に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4の表す炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基などの炭素数３〜９のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基を挙げることができ、炭素数３〜６のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基が好ましく、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基が更に好ましく、シクロプロピルカルボニル基が特に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類において、Ｒ5はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、ベンゼン環上の置換位置には特別の限定はない。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ5の示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子のようなハロゲン原子を挙げることができ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ5の示す炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基が更に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ5の示す炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基部分をもつアルコキシ基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基が更に好ましい。
このようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5で表される置換基を持つ５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表２に示す化合物を挙げることができる。
前記の表２に示す化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。
前記の表２に示す化合物のうち、以下の化合物が更に好ましい。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。
このような５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば以下に示す反応式（２）で製造することができる。
反応式（２）
式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、前記と同じ意味を示す。
反応式（２）で示される、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下反応２ともいう）は、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（以下２−シリルオキシチエノピリジン類ともいう）またはその塩と、
一般式（VII）
式中、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す，
で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級アミンの存在下に、反応させる一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。
その場合、反応２で使用される一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩は、前記の反応終了後、反応混合物より単離して、以後の反応に使用してもよく、また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（１ポット反応）に使用してもよい。
反応２において使用される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩としては、例えば前記の化合物およびその塩を挙げることができる。
このような２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩としては、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩のような立体障害の大きい化合物が、生成する５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類が安定に単離可能である点で好ましい。
また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（１ポット反応）の場合は、上記以外の２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩でもよい。
反応２において使用される一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類の表すＲ4およびＲ5としては、前記Ｒ4およびＲ5を挙げることができる。Ｘとしては、ハロゲン原子（塩素原子または臭素原子が好ましい）を挙げることができる。
このようなＲ4、Ｒ5およびＸを持つ化合物としては、以下の表３に示す化合物を具体的に挙げることができる。
前記の表３に示すハロゲン化アルキル類のうち、以下の化合物が好ましい。
２−クロロベンジルクロライド、２−フルオロベンジルクロライド、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド。
反応２において使用される三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデカン、テトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノアミン類が好ましく、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。
反応２においてはアンモニウム塩の存在が、反応促進作用を示す。従って反応１に続いて反応２を行なうことが、反応１で生成した三級アンモニウム塩をそのまま利用できる点で、有利である。また、四級アンモニウム塩ももちろん効果がある。このような反応促進化合物は、生成した三級アンモニウム塩のみならず、新たに反応系に添加することによってもその目的が達成される。
このような反応促進添加化合物としては、例えばテトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイドのような炭素数１〜２０のアルキル基をもつテトラアルキルアンモニウムハライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライドのような炭素数１〜２０のアルキル基をもつトリアルキルモノベンジルアンモニウムハライドなどの四級アンモニウム塩、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウムなどのアルカリ金属臭化物、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物を挙げることができる。
反応２において使用されるアンモニウム塩は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．０１〜５モルの割合になる量が一般的であり、０．１〜２モルの割合になる量が好ましい。
アルカリ金属臭化物、アルカリ金属ヨウ化物は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．００１〜０．６モルの割合になる量が一般的であり、０．０１〜０．５モルの割合になる量が好ましい。
反応２において使用される反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジオキサンなどのエ−テル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒などを挙げることができ、エ−テル系溶媒、塩素系溶媒およびニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
反応２における反応温度としては、−２０℃〜当該使用溶媒の沸点の範囲が一般的であり、０℃〜８０℃が使用する化合物類の安定性を考慮すると好ましい。
反応２における各反応基質の使用量比（モル比）としては、通常２−シリルオキシチエノピリジン類：三級アミン類：ハロゲン化アルキル類＝１：０．７〜３．０：０．７〜３であるが、２−シリルオキシチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化アルキル類を大過剰に使用してもよい。
反応２に使用される三級アミンは、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜１０モルの割合になる量が一般的であり、０．７〜３．０モルの割合になる量が好ましい。
また、本発明の反応に使用される一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜１０モルの割合になる量が一般的であり、０．７〜３．０モルの割合になる量が好ましい。
反応２における反応基質濃度にはとくに制約はないが、本反応は基質濃度が高いほど反応速度が速い傾向があり、可能な限り濃度を高くするほうが一般的であり、生成物濃度として１０％以上が好ましい。
反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、テトラヒドロチエノピリジン類から、中間体である２−シリルオキシチエノピリジン類を単離することなく、最終生成物を得る、いわゆる１ポット反応が可能であり、例えば、以下に示す反応式（３）で表すことができる。
反応式（３）
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を示す。
反応式（３）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下、反応３ともいう）は、式（II）で表される５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体と、一般式（III）で表されるハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させ、生成する一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を分離することなく、一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類とを、反応させる一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。
反応３において、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を生成する工程で用いられる、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体、三級アミンなどの反応基質、反応温度、反応溶媒、反応基質の使用量比、反応濃度などの反応条件は、前記の方法（反応２）に準じてよいが、反応３に使用するハロゲン化シランとしては、前記の方法（反応１）に使用される、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランが好ましい。
反応終了後、反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
以上のようにして得られた一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、例えば以下の反応式（４）で示すような方法により、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を製造することができる。
反応式（４）
式中、Ｒ1〜Ｒ5は前記と同じ意味を示し，Ｒ6は炭素数１〜６のアルキル基を示す。
反応式（４）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下、反応４ともいう）は、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類と、
一般式（VIII）： （Ｒ6ＣＯ）2Ｏ （VIII）
式中、Ｒ6は前記と同じ意味を示す，
で表される酸無水物とを、
塩基、アシル化触媒の存在下に、反応させる一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。
反応４で使用する一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその塩は前記の反応２で製造可能であり、その具体例としては、例えば、前記の表２に示す化合物を挙げることができ、前記した具体的化合物がさらに好ましい。
反応４で使用する一般式（VIII）で表される酸無水物におけるＲ6は、例えば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができる。具体的な酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバル酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸などのアルキルカルボン酸無水物を挙げることができ、無水酢酸、無水ピバル酸が好ましい。
反応４で使用する塩基としては、三級アミンを使用することが好ましい。
三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンを挙げることができ、トリエチルアミンが好ましい。
反応４で使用するアシル化触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、４−ジプロピルアミノピリジン等の４−ジアルキルアミノピリジン類を挙げることができ、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。
反応４で得られる一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表４の化合物を挙げることができる。
反応４で使用する反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジオキサン等のエ−テル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタン等の塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドン等のアミド系溶媒を挙げることができ、塩素系溶媒、エ−テル系溶媒、ニトリル系溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが更に好ましい。
反応４における反応温度は、−５０℃から当該使用溶媒の沸点までの範囲が使用可能であり、使用化合物などの安定性を考えて選択されるべきであるが、−２０〜８０℃の範囲であることが好ましい。
反応４で使用する各反応基質のモル比は、通常、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類：三級アミン：酸無水物＝１：１：２の比率で使用するが、三級アミンおよび／または酸無水物を過剰に使用してもよい。
反応４で使用する三級アミンは、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して１〜５モルの割合になる量が好ましい。
酸無水物は、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して通常１〜５モルの割合になる量が好ましい。
反応４で使用するアシル化触媒は、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して通常０．１〜１０モル％の割合になる量であればよく、過剰に使用してもよい。
反応４における反応濃度には、特に制約はないが、通常５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の濃度が１〜５０％の範囲で実施可能である。
本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。
反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
また、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば、以下の反応式（５）（以下、反応５ともいう）で表される製造方法でも製造することができる。
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同じ意味を示す。
反応５は、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、加水分解することにより、一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類を生成させ、更に一般式（VIII）で表される酸無水物と反応させ、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を製造する方法である。
反応５で行われる加水分解反応は、例えば酢酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸およびこれらを組み合わせた酸の存在下に行うことができる。加水分解には、酸が５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に対して過剰に存在すれば、特に水分は必要ではない。加水分解の反応時間は数分から１時間で容易に終了する。加水分解の反応温度は室温（２０℃）付近でも十分に進行し特に加熱する必要はなく、−５０℃程度の低温でも反応は進行すると思われるが、特に副反応もないので低温の必要はない。
反応５で行われる加水分解に使用する有機溶媒は、特に制限はなく、極性、非極性有機溶媒が使用できるが、塩化メチレン等の塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エ−テル系溶媒、ケトン系溶媒が好ましい。
反応５で得られる一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類は、通常使用した酸の塩として得られる。有機溶媒を適宜選択すれば反応系から、これらの塩が析出するので単離は容易である。
反応５における、一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類を用いて、一般式（IV）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を得る方法は、特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１１３９号公報に記載された方法に準じて実施可能であるが、概してアシル化剤が多量に必要で、反応収率が悪く、反応時間が冗長である。
産業上の利用可能性
本発明の化合物である、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩を中間体として使用することにより、公知の抗血小板薬として有用な２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、高収率で容易に得ることができる。
また、本発明の製法によれば、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体とハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させることにより、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩を高収率で容易に得ることができる。
実施例
以下に実施例を示す。実施例中の収率および反応収率は５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（モル）基準の２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン誘導体（モル）の収率である。
実施例１
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩８０８ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２２５ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）とを１２ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３３４ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）で６時間攪拌した後、室温（２０℃）で１２時間静置して反応させた。
得られた反応混合物を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）４０ミリリットルとエ−テル６０ミリリットルとを加えて、分液操作を行ってエ−テル層を得た。得られたエ−テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮下、容積を約１／３に濃縮した。次いで、冷蔵庫内（４℃）に２４時間静置して無色結晶を得た。得られた無色結晶を濾過し、減圧乾燥を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号５のｐ−トルエンスルホン酸塩）７７７ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．４％）。
なお、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行うと、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの反応収率は９７％であった。
融点：８５〜８６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．２１（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、２．８９、２．４８、４．１１（ｂｒ，各２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１５、７．６２（ｄ，各２Ｈ）、９．２６（ｂｒ，各２Ｈ）。
ＨＰＬＣ分析条件
実施例２
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３８０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン１６５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）とを１０ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１９３ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）で３時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液のＨＰＬＣ分析を行うと、実施例１と同じ保持時間にピ−クが認められ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの生成を確認した。反応収率は９５％であった。
実施例３
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン９１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを１．５ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン２７４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に水１０ミリリットル及びエ−テル２０ミリリットルを加えて、分液操作を行ってエ−テル層を得た。得られたエ−テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、淡黄色半固体物の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号６のｐ−トルエンスルホン酸塩）４０５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．０％）。
ＭＳスペクトル（ＥＩ）：
３９３、３６４、３５３、２７３、１９９、１３５、９１
実施例４
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１１１ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）とを３ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にトリイソプロピルクロロシラン２１２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で６時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物に水１０ミリリットル及びエ−テル２０ミリリットルを加えて、分液操作を行ってエ−テル層を得た。得られたエ−テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、無色粘調液体として２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号３のｐ−トルエンスルホン酸塩）３５０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．０５〜１．１１（ｍ，２１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０７、７．５４（ｄ，各２Ｈ）、９．１２（ｂｒ，２Ｈ）。
以下に参考例１により、反応１に用いる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製法を説明する。
参考例１：５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（特開昭６１−２４６１４８号公報参照）２．８５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１．３６ｇとテトラヒドロフラン５０ミリリットルとの混合物を、５０℃で２時間攪拌した。析出した固体を濾過し、テトラヒドロフラン１０ミリリットルで洗浄後、乾燥して５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．２８ｇを得た（５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン基準の収率：９３％）。
融点；２０４〜２０５℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、９．０７（ｂｒ，１Ｈ）。
以下に実施例５〜１７により反応２および反応３を説明する。この場合、収率をいうならば、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（モル）基準の５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）または２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）の収率である。
実施例５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１３の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．４７ｇ、トリエチルアミン１．６６ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド２．４０ｇとトリエチルアミン３．０２ｇを加えて、４０℃で８時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン１５ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮をし、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．９８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．２０（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．５７（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
３９４、２８４、２４０、１２５、７３
実施例６：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１４の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩８．９０ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン４．４０ｇ、トリエチルアミン２．９５ｇと塩化メチレン２７ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−フルオロベンジルブロマイド５．００ｇとトリエチルアミン５．３６ｇを加えて反応させた。
反応溶液は、２−フルオロベンジルブロマイドとトリエチルアミンとを加えた時の反応熱で還流したが、そのまま室温（２０℃）で７時間攪拌した。攪拌後の反応溶液に塩化メチレン１３ミリリットルと水２７ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸２５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１３ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン７．４８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．１９（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．４８（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
３７８、２４０、１０９、７３
実施例７：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１９の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．４７ｇ、トリエチルアミン１．６６ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド５．９０ｇとトリエチルアミン３．０２ｇを加えて反応させた。
反応溶液は、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドとトリエチルアミンとを加えた時の反応熱で３７℃まで発熱したが、そのまま室温（２０℃）で４時間攪拌後、終夜静置した。静置後の反応溶液に塩化メチレン１５ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル及び飽和水素炭酸ナトリウム水溶液８ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン６．２９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．１９（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４５２、３９２、２６８、２４０、１８５、１２５、７３
実施例８：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１５の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１．８４ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド０．９６ｇとトリエチルアミン１．２１ｇを加えて、室温（２０℃）でさらに１．５時間攪拌して反応させた後、終夜静置して反応溶液を得た。
得られた反応溶液に塩化メチレン６ミリリットルと水６ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸６ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．９９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．７３（ｍ，１４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
５１８、３６４、２３９、１９７、１３５、１２５
実施例９：２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１１の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．００ｇ、トリイソプロピルクロロシラン１．２９ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物を室温で３時間攪拌し、生成した２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド０．９６ｇとトリエチルアミン１．２１ｇとを加えて、４０℃でさらに１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン６ミリリットルと水６ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸６ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．１０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．１０（ｄ，１８Ｈ）、１．２５（ｑｑ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．５５（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４３６、２８２、１５７、１２５、７３
実施例１０：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３．２７ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン１．５８ｇを加えて２５℃で２５時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン２．０２ｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２．１２ｇとを加えて、４０℃で１２時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン２０ミリリットルと０．１Ｎ−塩酸２０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ミリリットル及び水２０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリル１５ミリリットルを加えて０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．２４ｇを得た。
融点：１０２．５〜１０３．５℃
実施例１１−１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．９１ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン２．３７ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物にトリエチルアミン１．５９ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン３．０４ｇ、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２．１２ｇとテトラエチルアンモニウムブロマイド０．３２ｇとを加えて、４５℃で８時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン８ミリリットルと水１５ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣に残渣の容量の３．５倍のアセトニトリルを加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．９ｇを得た。
実施例１１−２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
テトラエチルアンモニウムブロマイドの使用量を１．５８ｇとしたほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン４．２ｇを得た。
実施例１２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．９１ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン２．３７ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物にトリエチルアミン１．５９ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液にトリエチルアミン３．０４ｇと、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド３．８５ｇとを加えて、４５℃で２．５時間攪拌して反応溶液を得た。得られた反応溶液に塩化メチレン８ミリリットルと水１５ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って、水層を分離し、有機層を得た。得られた有機層と分離した水層を再度塩化メチレン４ミリリットルで抽出して得られた塩化メチレン溶液とを合わせた混合有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣に残渣の容量の３．５倍のアセトニトリルを加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．９３ｇを得た。
実施例１３：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
テトラエチルアンモニウムブロマイドの代わりにテトラブチルアンモニウムブロマイドを２．４ｇ使用したほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．５ｇを得た。
実施例１４：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
テトラエチルアンモニウムブロマイドの代わりにヨウ化ナトリウムを０．０７ｇ使用したほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン４．９ｇを得た。
実施例１５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸４４２ｍｇ、アセトニトリル１．０ミリリットル、トリエチルアミン２０２ｍｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２６５ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で７時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、エ−テル１０ミリリットルと０．１Ｎ−塩酸１０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ミリリットル、水１０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリルを１ミリリットル加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１１２ｍｇを得た。
実施例１６：２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号３０の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ、トリエチルアミン１１１ｍｇとアセトニトリル３ミリリットルとの混合物にトリイソプロピルクロロシラン２１２ｍｇを加えて４５℃で６時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン２０２ｍｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２６５ｍｇとを加えて４５℃で６時間攪拌した後、室温（２０℃）で１３時間静置して反応液を得た。
得られた反応液に塩化メチレン１０ミリリットルと水１０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．１Ｎ−塩酸２０ミリリットル、飽和炭酸ナトリウム水溶液２０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフ（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１０５ｍｇを無色粘調体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．８３（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．５０（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４８８、４１８、３１０、１３６
以下に参考例２〜１０により反応４を説明する。この場合、収率をいうならば、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）基準の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）の収率である。
参考例２：２−アセトキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号６６の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．００ｇ、トリエチルアミン１．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇとアセトニトリル８ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸１．３６ｇを溶解したアセトニトリル４ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で６時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液２．１ミリリットルを加え室温（２０℃）で１時間攪拌した後、水２０ミリリットルと塩化メチレン２０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水１０ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ミリリットル及び飽和食塩水溶液１０ミリリットルの順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：塩化メチレン＝１：１）で精製し２−アセトキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．７２ｇを淡黄色油状物として得た。この油状物にエタノ−ルを加え攪拌すると結晶化した。
融点；８８．５〜８９．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
３８０、３２０、２７８、１９６、１５４、１２６
参考例３：２−ピバロイルオキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７６の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．０２ｇ、トリエチルアミン１．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇとアセトニトリル８ミリリットルとの混合物に氷水冷却下（２℃）、無水ピバル酸２．５０ｇを溶解したアセトニトリル溶液８ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を−５℃に冷却し、１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液２．１ミリリットルを加え室温（２０℃）で１時間攪拌した後、塩化メチレン３０ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液し有機層を得た。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８ミリリットルと飽和食塩水８ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行い濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：塩化メチレン＝１：１）で精製して淡黄色油状物を得た。得られた淡黄色油状物に、エタノ−ル１０ミリリットルを加えて攪拌して、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥して２−ピバロイルオキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．３７ｇを得た。
融点；１１８〜１２０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４２２、３６２、２７８、２３８、１５４
参考例４：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇ、トリエチルアミン０．４６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１４ｍｇとアセトニトリル３ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸０．４６ｇを溶解したアセトニトリル溶液２ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で１時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液３．３ミリリットルを加え、室温（２０℃）で１時間攪拌し析出結晶を得た。得られた析出結晶を、濾過、乾燥して２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．７６ｇを得た。
融点；１２０〜１２１℃
参考例５：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの代わりに２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇを用いたほかは、参考例４と同様に反応、処理を行って、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．７０ｇを得た。
参考例６：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇを用いたほかは、参考例４と同様に反応、処理を行って、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．６６ｇを得た。
参考例７：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン６．７ｇ、トリエチルアミン３．０４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇとテトラヒドロフラン１５ミリリットルとの混合物に室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸４．７ｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液７ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で４．５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を−１０℃に冷却し、１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液１．１ミリリットルをゆっくりと滴下し、−１０℃で１時間攪拌した後、さらに１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液９．９ミリリットルとエタノ−ル１１ミリリットルとの溶液を滴下し、−１０℃で０．５時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を、濾過、乾燥して２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５．１ｇを得た。
参考例８：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３００ｍｇと酢酸３ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で０．２５時間攪拌して反応させた。
得られた混合溶液に、塩化アセチル７９ｍｇを溶解した酢酸溶液０．５ミリリットルを加えて、更に室温（２０℃）で４時間攪拌した。その後、塩化アセチル５５２ｍｇを加えて、室温（２０℃）で一夜静置して反応させた。
得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１８０ｍｇを得た。
参考例９：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
無水酢酸５３０ｍｇとｐ−トルエンスルホン酸１水和物２３０ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で０．５時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５００ｍｇを加え、室温（２０℃）で２１時間攪拌した後、無水酢酸５３０ｍｇを加えてさらに５０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３１０ｍｇを得た。
参考例１０：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５００ｍｇ、酢酸５ミリリットルとｐ−トルエンスルホン酸１水和物２３０ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、無水酢酸５３０ｍｇを加えて室温（２０℃）で８８時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３６０ｍｇを得た。
以下に参考例１１−１および１１−２によって５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の塩の製法を説明する。
参考例１１−１：５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．２３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４．３１ｇと塩化メチレン４０ミリリットルとの混合物を４０℃で２時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過し、塩化メチレン２０ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩７．８５ｇ得た。
融点；２２４〜２２５．５℃（分解）
参考例１１−２：５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・シュウ酸塩
参考例１１−１で得られた５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３．００ｇ、水１００ミリリットル、塩化メチレン１２０ミリリットルと炭酸ナトリウム１．４１ｇとの混合物を、２５℃で２０分間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。得られた有機層を水１００ミリリットルで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をアセトン１０ミリリットルに溶解してアセトン溶液を得た。得られたアセトン溶液に、シュウ酸０．６６ｇを溶解したアセトン２０ミリリットルを加えて、室温（２０℃）で１時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過し、アセトン３０ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・シュウ酸酸塩２．４２ｇを得た。エタノ−ルより再結晶した後の結晶の融点は１６３℃であった。
以下に参考例１２−１〜１２−２によりハロゲン化アルキル類の製法を説明する。
参考例１２−１：２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド（化合物番号６０）
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン６．００ｇと塩化メチレン４０ｍｌとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温が５℃以上にならないように保ちながら、塩化スルフリル４．４５ｇ（３３ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温（２０℃）まで液温を上昇させた後、１．５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に冷水（１０℃）３０ミリリットルを、最初は極めてゆっくりと滴下し、滴下後０．２５時間攪拌し、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水３０ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ミリリットル、水２０ミリリットルの順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行ってオイル状の残渣７．１ｇを得た。得られた残渣についてガスクロマトグラフ分析を行った結果、本残渣中の２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドの含有率は８０％であった。
ガスクロマトグラフ分析条件
参考例１２−２：２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド
塩化スルフリルの代わりに塩素ガスを３３ｍｍｏｌ使用したほかは、参考例１２−１と同様の反応、処理を行って、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドを得た。残渣中の２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドの含有率は８０％であった。
以下に参考例１３−１〜１３−３によりシクロプロピル ２−ハロベンジルケトン類の製法を説明する。
参考例１３−１：シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン
２−ブロモプロパン３０．７ｇ、マグネシウム６．０８ｇとテトラヒドロフラン１２５ミリリットルより調製した、イソプロピルマグネシウムブロマイド溶液に、２−フルオロフェニル酢酸１５．３ｇを溶解したテトラヒドロフラン７５ミリリットルを、１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温（２０℃）から還流温度（６７℃）まで上昇させ、更に３時間反応させて反応溶液１を得た。得られた反応溶液１を５℃まで冷却し、シクロプロパンカルボン酸エチル１０．８ｇを溶解したテトラヒドロフラン２０ミリリットルを２０分間で滴下した。滴下終了後、反応温度を５℃から還流温度（６８℃）まで上昇させ、更に３時間反応させて反応溶液２を得た。得られた反応溶液２を室温（２０℃）まで冷却した後、水１２ミリリットルを加え、２Ｎ−塩酸１２５ミリリットルを加えて中和し、中和溶液を得た。得られた中和溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。分離した水層を塩化メチレン１０ミリリットルで抽出して抽出溶液を得た（２回）。得られた有機層と抽出溶液とをあわせた塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ミリリットルで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧蒸留を行ってシクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。
沸点１１０〜１１２℃／４ｍｍＨｇ
参考例１３−２：シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン
２−ブロモプロパンに代えて２−クロロプロパン１９．６ｇ使用したほかは、参考例１３−１と同様の反応、処理を行って、シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。
参考例１３−３：シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン
シクロプロパンカルボン酸エチルに代えてシクロプロパンカルボン酸メチル９．５ｇ使用したほかは、参考例１３−１と同様の反応、処理を行って、シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。
本発明は、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類、その塩およびその製造方法に関する。
背景技術
２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、医薬、特に抗血小板薬やエラスタ−ゼ阻害薬として数多くの化合物が開発されているテトラヒドロチエノピリジン類を合成する際の中間体として有用である。
テトラヒドロチエノピリジンの２位に酸素原子が導入された当該医薬品としては、▲１▼．５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体（特公平２−３９５１７号公報、特開昭６１−２４６１８６号公報参照），▲２▼．２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体（特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１３９号公報参照）などが知られている。
これらの化合物の製造方法としては、以下の製法が知られている。
（１）２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造方法としては、例えば特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１３９号公報に記載されている製法に準じて、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体をアシル化する方法により製造する方法が知られている。
しかし、この製法は５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体が反応条件下で不安定なため、収率が低く、また５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体の製造が、後記の製法（２）に述べる理由で、困難な点で工業的に満足する方法ではなかった。
（２）５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を製造する方法としては、以下に示すような方法が知られている。
（ａ）特開昭６１−２４６１８６号公報には、−４，５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体をＮ−アルキル化反応することにより５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ａ）では、記載された反応条件下では原料、生成物の安定性が悪く、収率は通常低いという点で工業的に満足する方法ではなかった。
（ｂ）特公平２−３９５１７号公報には、５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を酸化反応することにより５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ｂ）では、特定の安定なアルキル基しか適用できないという点で工業的に満足する方法ではなかった。
（ｃ）特公平２−３９５１７号公報には、Ｎ−アルキル−３−アルコキシカルボニルメチル−テトラヒドロピリジン−４−オン誘導体と塩化水素、硫化水素とを反応させて５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ｃ）では、有害な塩化水素、硫化水素を使用し、また原料の製造収率も悪いという点で工業的に満足する方法ではなかった。
（ｄ）特公平２−３９５１７号公報には、２−ブロム−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体のグリニヤ−ル試剤と過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルとを反応させて、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る方法が開示されている。
しかし、前述の方法（ｄ）では、ブロム化、グリニヤ−ル化、過安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応及び酸分解と多段階の反応を必要とするため、収率が悪く、またグリニヤ−ル化のために使用できるＮ−置換基に制限があるという点で工業的に満足する方法ではなかった。
従って、公知の製法（１）は、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を得る工業的方法として不満があり、公知の製法（２）〔（ａ）〜（ｄ）〕のいずれもが、５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体を得る工業的方法として不満があった。
本発明の目的は、新規化合物である一般式（１）で表される２−シリルオキシ−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を提供すると共に、当該医薬品の効率的な製造方法を提供することにある。
本発明の更なる目的は、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を提供することにより、▲１▼．下記一般式（４）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および該化合物の製造方法，及び▲２▼．下記一般式（４）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、下記一般式（５）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は下記一般式（６）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の効率的な製造方法を提供することである。
このような状況に鑑み本発明者らは、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は５−アルキル−４，５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の製造方法として、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を中間体として使用する方法が最も効率的であることを見出し、その合成方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに到った。
発明の開示
本発明の第１の発明は、
一般式（Ｉ）
で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩に関する。
本発明の第２の発明は、
式（II）
一般式（III）
で表されるハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法に関する。
本発明の第３の発明は、
一般式（IV）
で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に関する。
本発明の第４の発明は、
一般式（Ｉ）
で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類またはその塩と、
一般式（VII）
で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級アミンの存在下、反応させることを特徴とする一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、
一般式（IV）
で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に容易に高収率で誘導される。
誘導された一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、
一般式（Ｖ）
で表される公知の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は
一般式（VI）
で表される公知の５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類に、容易に高収率で効率的に変換することができ、その方法も本発明者らによって開発されている。
その結果、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類が、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の非常に有用な前駆体であることがわかった。
また、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の有用な中間体のみならず、それ自体、抗血小板薬やエラスタ−ゼ阻害薬になりうる新規化合物である。
その結果、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を中間体に使用することにより、Ｎ−アルキル化が簡単な操作で行われ、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を経て、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又は一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類が高収率で得られ、従来の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および５−アルキル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の製造方法の収率を大きく凌駕する製造方法が可能になった。
一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類および一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は新規化合物である。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及び一般式（IV）で示される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン類において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を示す。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の示す炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）およびデシル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状のアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）およびブチル基（各異性体を含む）が更に好ましい。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の示すアリール基としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基およびフェナントリル基などを挙げることができ、炭素数６〜８のアリール基が好ましく、フェニル基が更に好ましい。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、必要に応じて塩にすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸などの有機酸塩を挙げることができ、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸が好ましく、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸が更に好ましい。
本発明の化合物において、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩であることが好ましい。
本発明の化合物において一般式（Ｉ）を有する２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表１の化合物を挙げることができる。
一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば以下に記載する反応式（１）（以下反応１ともいう）で製造することができる。
反応式（１）
本発明の反応に使用する式（２）で表わされる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体（以下２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類ともいう）は、以下に示すような構造式を持つ化合物である。
互変異性体の構造式
前記の５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン、その互変異性体およびそれらの塩は、特開昭６１−２４６１８６号公報に記載された方法に準じて製造できる。さらに詳しくは参考例で説明する。
本発明の反応に使用する三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデカン、テトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノアミン類が好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。
本発明の反応に使用する一般式（III）で表されるハロゲン化シランにおけるＲ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
一般式（III）で表されるハロゲン化シランにおけるＸの示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子などのハロゲン原子を挙げることができ、塩素原子が好ましい。
このような、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸを持つハロゲン化シランとしては、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランなどを挙げることができる。この場合、生成する２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の安定性の点で、立体的に嵩高いトリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランなどが好ましいが、他の原料でも単離しない場合は、以下に示す反応３などに使用できる。
本発明の製法において使用する三級アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることが好ましく、また一般式（III）で表されるハロゲン化シランは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランおよびトリイソプロピルクロロシランより成る群から選ばれた化合物であることが好ましい。
本発明の反応に使用する反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒などを挙げることができ、エーテル系溶媒、塩素系溶媒およびニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
本発明の反応における反応温度としては、−２０℃〜当該使用溶媒の沸点までの範囲が一般的であり、０℃〜１００℃が反応生成物の安定性の点で好ましい。本発明の反応における各反応基質の使用量比（モル比）としては、理論的には２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類：三級アミン類：ハロゲン化シラン類＝１：１：１であるが、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類をあまりに過剰に使用すると、Ｏ−シリル化と同時にＮ−シリル化も進行するため、生成化合物である２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の収率が低下する場合もあり、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化シラン類の使用量比（モル比）は１以下の場合に良好な結果が得られることもある。
本発明の反応に使用される三級アミンは、その使用量が、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜３．０モルの割合になる量が一般的であり、０．５〜２．０モルの割合になる量が好ましく、０．７〜１．５モルの割合になる量が更に好ましい。
また、本発明の反応に使用される一般式（III）で表されるハロゲン化シラン類は、その使用量が、２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜３．０モルの割合になる量が一般的であり、０．５〜２．０モルの割合になる量が好ましく、０．７〜１．５モルの割合になる量が更に好ましい。
本発明の反応における反応濃度としては、特に制限はないが２−オキソ−テトラヒドロチエノピリジン類の溶媒に対する濃度としては、０．１〜９５％が一般的であり、０．５〜９０％が好ましく、１〜８０％が更に好ましい。
本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の特性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
以上のようにして得られた、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩より、例えば以下の反応式（２）で示すような方法により、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を製造することができる。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4は、水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示す。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4の示す炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）などの直鎖または分枝状の炭素数１〜９のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基（各異性体を含む）、ブトキシカルボニル基（各異性体を含む）が更に好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が特に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4の示す炭素数２〜１０のアシル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）などの炭素数１〜９のアルキル基部分を含むアシル基を挙げることができ、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアシル基が好ましく、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、バレリル基が更に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ4の表す炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基などの炭素数３〜９のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基を挙げることができ、炭素数３〜６のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基が好ましく、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基が更に好ましく、シクロプロピルカルボニル基が特に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類において、Ｒ5はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、ベンゼン環上の置換位置には特別の限定はない。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ5の示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子のようなハロゲン原子を挙げることができ、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ5の示す炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基が更に好ましい。
一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類におけるＲ5の示す炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）のようなアルキル基部分をもつアルコキシ基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基が更に好ましい。
このようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5で表される置換基を持つ５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表２に示す化合物を挙げることができる。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。
前記の表２に示す化合物のうち、以下の化合物が更に好ましい。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。
このような５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば以下に示す反応式（２）で製造することができる。
反応式（２）
反応式（２）で示される、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下反応２ともいう）は、一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（以下２−シリルオキシチエノピリジン類ともいう）またはその塩と、
一般式（VII）
で表されるハロゲン化アルキル類とを、三級アミンの存在下に、反応させる一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。
その場合、反応２で使用される一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩は、前記の反応終了後、反応混合物より単離して、以後の反応に使用してもよく、また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（１ポット反応）に使用してもよい。
反応２において使用される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩としては、例えば前記の化合物およびその塩を挙げることができる。
このような２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩としては、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンおよびその塩のような立体障害の大きい化合物が、生成する５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類が安定に単離可能である点で好ましい。
また、単離せず反応混合物とハロゲン化アルキル類とを反応させる方法（１ポット反応）の場合は、上記以外の２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩でもよい。
反応２において使用される一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類の表すＲ4およびＲ5としては、前記Ｒ4およびＲ5を挙げることができる。Ｘとしては、ハロゲン原子（塩素原子または臭素原子が好ましい）を挙げることができる。
このようなＲ4、Ｒ5およびＸを持つ化合物としては、以下の表３に示す化合物を具体的に挙げることができる。
２−クロロベンジルクロライド、２−フルオロベンジルクロライド、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド。
反応２において使用される三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルモノアミン類、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデカン、テトラメチルエチルジアミンなどのトリアルキルジアミン類などを挙げることができ、トリアルキルモノアミン類が好ましく、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが更に好ましい。
反応２においてはアンモニウム塩の存在が、反応促進作用を示す。従って反応１に続いて反応２を行なうことが、反応１で生成した三級アンモニウム塩をそのまま利用できる点で、有利である。また、四級アンモニウム塩ももちろん効果がある。このような反応促進化合物は、生成した三級アンモニウム塩のみならず、新たに反応系に添加することによってもその目的が達成される。
このような反応促進添加化合物としては、例えばテトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイドのような炭素数１〜２０のアルキル基をもつテトラアルキルアンモニウムハライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライドのような炭素数１〜２０のアルキル基をもつトリアルキルモノベンジルアンモニウムハライドなどの四級アンモニウム塩、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化セシウムなどのアルカリ金属臭化物、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物を挙げることができる。
反応２において使用されるアンモニウム塩は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．０１〜５モルの割合になる量が一般的であり、０．１〜２モルの割合になる量が好ましい。
アルカリ金属臭化物、アルカリ金属ヨウ化物は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．００１〜０．６モルの割合になる量が一般的であり、０．０１〜０．５モルの割合になる量が好ましい。
反応２において使用される反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジオキサンなどのエ−テル系溶媒、塩化メチレン、ジクロルエタンなどの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリドンなどのアミド系溶媒などを挙げることができ、エ−テル系溶媒、塩素系溶媒およびニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドおよびジメチルイミダゾリドンが更に好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
反応２における反応温度としては、−２０℃〜当該使用溶媒の沸点の範囲が一般的であり、０℃〜８０℃が使用する化合物類の安定性を考慮すると好ましい。
反応２における各反応基質の使用量比（モル比）としては、通常２−シリルオキシチエノピリジン類：三級アミン類：ハロゲン化アルキル類＝１：０．７〜３．０：０．７〜３であるが、２−シリルオキシチエノピリジン類に対して三級アミン類、ハロゲン化アルキル類を大過剰に使用してもよい。
反応２に使用される三級アミンは、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜１０モルの割合になる量が一般的であり、０．７〜３．０モルの割合になる量が好ましい。
また、本発明の反応に使用される一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類は、その使用量が、２−シリルオキシチエノピリジン類１モルに対して、０．５〜１０モルの割合になる量が一般的であり、０．７〜３．０モルの割合になる量が好ましい。
反応２における反応基質濃度にはとくに制約はないが、本反応は基質濃度が高いほど反応速度が速い傾向があり、可能な限り濃度を高くするほうが一般的であり、生成物濃度として１０％以上が好ましい。
反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、テトラヒドロチエノピリジン類から、中間体である２−シリルオキシチエノピリジン類を単離することなく、最終生成物を得る、いわゆる１ポット反応が可能であり、例えば、以下に示す反応式（３）で表すことができる。
反応式（３）
反応式（３）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下、反応３ともいう）は、式（II）で表される５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体と、一般式（III）で表されるハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させ、生成する一般式（Ｉ）で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を分離することなく、一般式（VII）で表されるハロゲン化アルキル類とを、反応させる一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。
反応３において、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を生成する工程で用いられる、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体、三級アミンなどの反応基質、反応温度、反応溶媒、反応基質の使用量比、反応濃度などの反応条件は、前記の方法（反応２）に準じてよいが、反応３に使用するハロゲン化シランとしては、前記の方法（反応１）に使用される、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランが好ましい。
反応終了後、反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
以上のようにして得られた一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類から、例えば以下の反応式（４）で示すような方法により、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を製造することができる。
反応式（４）
反応式（４）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法（以下、反応４ともいう）は、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類と、
一般式（VIII）： （Ｒ6ＣＯ）2Ｏ （VIII）
式中、Ｒ6は前記と同じ意味を示す，
で表される酸無水物とを、
塩基、アシル化触媒の存在下に、反応させる一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法である。
反応４で使用する一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその塩は前記の反応２で製造可能であり、その具体例としては、例えば、前記の表２に示す化合物を挙げることができ、前記した具体的化合物がさらに好ましい。
反応４で使用する一般式（VIII）で表される酸無水物におけるＲ6は、例えば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができる。具体的な酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバル酸、無水吉草酸、無水イソ吉草酸などのアルキルカルボン酸無水物を挙げることができ、無水酢酸、無水ピバル酸が好ましい。
反応４で使用する塩基としては、三級アミンを使用することが好ましい。
三級アミンとしては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンを挙げることができ、トリエチルアミンが好ましい。
反応４で使用するアシル化触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、４−ジプロピルアミノピリジン等の４−ジアルキルアミノピリジン類を挙げることができ、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。
反応４で得られる一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の具体例としては、例えば以下の表４の化合物を挙げることができる。
反応４における反応温度は、−５０℃から当該使用溶媒の沸点までの範囲が使用可能であり、使用化合物などの安定性を考えて選択されるべきであるが、−２０〜８０℃の範囲であることが好ましい。
反応４で使用する各反応基質のモル比は、通常、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類：三級アミン：酸無水物＝１：１：２の比率で使用するが、三級アミンおよび／または酸無水物を過剰に使用してもよい。
反応４で使用する三級アミンは、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して１〜５モルの割合になる量が好ましい。
酸無水物は、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して通常１〜５モルの割合になる量が好ましい。
反応４で使用するアシル化触媒は、その使用量が、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類１モルに対して通常０．１〜１０モル％の割合になる量であればよく、過剰に使用してもよい。
反応４における反応濃度には、特に制約はないが、通常５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の濃度が１〜５０％の範囲で実施可能である。
本発明の反応における反応の方法としては、通常の方法で可能であり、特に反応試剤の添加方法などに制限はない。
反応混合物からの目的物の単離は、通常の操作で実施可能であるが、目的物の物性を考慮して、結晶化、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィ−などを組み合わせることができる。
また、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類は、例えば、以下の反応式（５）（以下、反応５ともいう）で表される製造方法でも製造することができる。
反応５は、一般式（IV）で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、加水分解することにより、一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類を生成させ、更に一般式（VIII）で表される酸無水物と反応させ、一般式（Ｖ）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を製造する方法である。
反応５で行われる加水分解反応は、例えば酢酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸およびこれらを組み合わせた酸の存在下に行うことができる。加水分解には、酸が５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に対して過剰に存在すれば、特に水分は必要ではない。加水分解の反応時間は数分から１時間で容易に終了する。加水分解の反応温度は室温（２０℃）付近でも十分に進行し特に加熱する必要はなく、−５０℃程度の低温でも反応は進行すると思われるが、特に副反応もないので低温の必要はない。
反応５で行われる加水分解に使用する有機溶媒は、特に制限はなく、極性、非極性有機溶媒が使用できるが、塩化メチレン等の塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エ−テル系溶媒、ケトン系溶媒が好ましい。
反応５で得られる一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類は、通常使用した酸の塩として得られる。有機溶媒を適宜選択すれば反応系から、これらの塩が析出するので単離は容易である。
反応５における、一般式（VI）で表される５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類を用いて、一般式（IV）で表される２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を得る方法は、特開平３−１３０２８９号公報、特開平６−４１１１３９号公報に記載された方法に準じて実施可能であるが、概してアシル化剤が多量に必要で、反応収率が悪く、反応時間が冗長である。
産業上の利用可能性
本発明の化合物である、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩を中間体として使用することにより、公知の抗血小板薬として有用な２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、高収率で容易に得ることができる。
また、本発明の製法によれば、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンまたはその互変異性体とハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下、反応させることにより、２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類およびその塩を高収率で容易に得ることができる。
実施例
以下に実施例を示す。実施例中の収率および反応収率は５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（モル）基準の２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン誘導体（モル）の収率である。
実施例１
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩８０８ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２２５ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）とを１２ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３３４ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）で６時間攪拌した後、室温（２０℃）で１２時間静置して反応させた。
得られた反応混合物を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物にリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）４０ミリリットルとエ−テル６０ミリリットルとを加えて、分液操作を行ってエ−テル層を得た。得られたエ−テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮下、容積を約１／３に濃縮した。次いで、冷蔵庫内（４℃）に２４時間静置して無色結晶を得た。得られた無色結晶を濾過し、減圧乾燥を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号５のｐ−トルエンスルホン酸塩）７７７ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．４％）。
なお、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行うと、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの反応収率は９７％であった。
融点：８５〜８６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．２１（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，１Ｈ）、２．８９、２．４８、４．１１（ｂｒ，各２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１５、７．６２（ｄ，各２Ｈ）、９．２６（ｂｒ，各２Ｈ）。
ＨＰＬＣ分析条件
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３８０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン１６５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）とを１０ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１９３ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）で３時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液のＨＰＬＣ分析を行うと、実施例１と同じ保持時間にピ−クが認められ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの生成を確認した。反応収率は９５％であった。
実施例３
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン９１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）とを１．５ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン２７４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に水１０ミリリットル及びエ−テル２０ミリリットルを加えて、分液操作を行ってエ−テル層を得た。得られたエ−テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、淡黄色半固体物の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号６のｐ−トルエンスルホン酸塩）４０５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．０％）。
ＭＳスペクトル（ＥＩ）：
３９３、３６４、３５３、２７３、１９９、１３５、９１
実施例４
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１１１ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）とを３ミリリットルのアセトニトリルに溶解してアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液にトリイソプロピルクロロシラン２１２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で６時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を減圧濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物に水１０ミリリットル及びエ−テル２０ミリリットルを加えて、分液操作を行ってエ−テル層を得た。得られたエ−テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、無色粘調液体として２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物番号３のｐ−トルエンスルホン酸塩）３５０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２．０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．０５〜１．１１（ｍ，２１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０７、７．５４（ｄ，各２Ｈ）、９．１２（ｂｒ，２Ｈ）。
以下に参考例１により、反応１に用いる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の製法を説明する。
参考例１：５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（特開昭６１−２４６１４８号公報参照）２．８５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１．３６ｇとテトラヒドロフラン５０ミリリットルとの混合物を、５０℃で２時間攪拌した。析出した固体を濾過し、テトラヒドロフラン１０ミリリットルで洗浄後、乾燥して５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．２８ｇを得た（５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン基準の収率：９３％）。
融点；２０４〜２０５℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、９．０７（ｂｒ，１Ｈ）。
以下に実施例５〜１７により反応２および反応３を説明する。この場合、収率をいうならば、５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（モル）基準の５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）または２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）の収率である。
実施例５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１３の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．４７ｇ、トリエチルアミン１．６６ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド２．４０ｇとトリエチルアミン３．０２ｇを加えて、４０℃で８時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン１５ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮をし、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．９８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．２０（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．５７（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
３９４、２８４、２４０、１２５、７３
実施例６：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１４の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩８．９０ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン４．４０ｇ、トリエチルアミン２．９５ｇと塩化メチレン２７ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−フルオロベンジルブロマイド５．００ｇとトリエチルアミン５．３６ｇを加えて反応させた。
反応溶液は、２−フルオロベンジルブロマイドとトリエチルアミンとを加えた時の反応熱で還流したが、そのまま室温（２０℃）で７時間攪拌した。攪拌後の反応溶液に塩化メチレン１３ミリリットルと水２７ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸２５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１３ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン７．４８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．１９（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．４８（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
３７８、２４０、１０９、７３
実施例７：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１９の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩５．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．４７ｇ、トリエチルアミン１．６６ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド５．９０ｇとトリエチルアミン３．０２ｇを加えて反応させた。
反応溶液は、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドとトリエチルアミンとを加えた時の反応熱で３７℃まで発熱したが、そのまま室温（２０℃）で４時間攪拌後、終夜静置した。静置後の反応溶液に塩化メチレン１５ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル及び飽和水素炭酸ナトリウム水溶液８ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン６．２９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．１９（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４５２、３９２、２６８、２４０、１８５、１２５、７３
実施例８：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１５の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．００ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１．８４ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌し、生成した２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド０．９６ｇとトリエチルアミン１．２１ｇを加えて、室温（２０℃）でさらに１．５時間攪拌して反応させた後、終夜静置して反応溶液を得た。
得られた反応溶液に塩化メチレン６ミリリットルと水６ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸６ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．９９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．７３（ｍ，１４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
５１８、３６４、２３９、１９７、１３５、１２５
実施例９：２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号１１の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩２．００ｇ、トリイソプロピルクロロシラン１．２９ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物を室温で３時間攪拌し、生成した２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩を単離せず、２−クロロベンジルクロライド０．９６ｇとトリエチルアミン１．２１ｇとを加えて、４０℃でさらに１０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン６ミリリットルと水６ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸６ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡黄色油状物として２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．１０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．１０（ｄ，１８Ｈ）、１．２５（ｑｑ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．５５（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４３６、２８２、１５７、１２５、７３
実施例１０：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３．２７ｇ、トリエチルアミン０．６６ｇと塩化メチレン７ミリリットルとの混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン１．５８ｇを加えて２５℃で２５時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン２．０２ｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２．１２ｇとを加えて、４０℃で１２時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン２０ミリリットルと０．１Ｎ−塩酸２０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ミリリットル及び水２０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリル１５ミリリットルを加えて０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．２４ｇを得た。
融点：１０２．５〜１０３．５℃
実施例１１−１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．９１ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン２．３７ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物にトリエチルアミン１．５９ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン３．０４ｇ、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２．１２ｇとテトラエチルアンモニウムブロマイド０．３２ｇとを加えて、４５℃で８時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に塩化メチレン８ミリリットルと水１５ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣に残渣の容量の３．５倍のアセトニトリルを加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．９ｇを得た。
実施例１１−２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
テトラエチルアンモニウムブロマイドの使用量を１．５８ｇとしたほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン４．２ｇを得た。
実施例１２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩４．９１ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロルシラン２．３７ｇと塩化メチレン１５ミリリットルとの混合物にトリエチルアミン１．５９ｇを加えて２５℃で１時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液にトリエチルアミン３．０４ｇと、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド３．８５ｇとを加えて、４５℃で２．５時間攪拌して反応溶液を得た。得られた反応溶液に塩化メチレン８ミリリットルと水１５ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って、水層を分離し、有機層を得た。得られた有機層と分離した水層を再度塩化メチレン４ミリリットルで抽出して得られた塩化メチレン溶液とを合わせた混合有機層を、０．２Ｎ−塩酸１５ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣に残渣の容量の３．５倍のアセトニトリルを加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン２．９３ｇを得た。
実施例１３：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
テトラエチルアンモニウムブロマイドの代わりにテトラブチルアンモニウムブロマイドを２．４ｇ使用したほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．５ｇを得た。
実施例１４：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
テトラエチルアンモニウムブロマイドの代わりにヨウ化ナトリウムを０．０７ｇ使用したほかは、実施例１１−１と同様に反応、処理を行って、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン４．９ｇを得た。
実施例１５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号２６の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸４４２ｍｇ、アセトニトリル１．０ミリリットル、トリエチルアミン２０２ｍｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２６５ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で７時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、エ−テル１０ミリリットルと０．１Ｎ−塩酸１０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ミリリットル、水１０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリルを１ミリリットル加えて、攪拌し、０℃に冷却し、析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過、乾燥を行って２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１１２ｍｇを得た。
実施例１６：２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号３０の化合物）
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３２７ｍｇ、トリエチルアミン１１１ｍｇとアセトニトリル３ミリリットルとの混合物にトリイソプロピルクロロシラン２１２ｍｇを加えて４５℃で６時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液にトリエチルアミン２０２ｍｇと２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド２６５ｍｇとを加えて４５℃で６時間攪拌した後、室温（２０℃）で１３時間静置して反応液を得た。
得られた反応液に塩化メチレン１０ミリリットルと水１０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、０．１Ｎ−塩酸２０ミリリットル、飽和炭酸ナトリウム水溶液２０ミリリットルで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣を薄層クロマトグラフ（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１０５ｍｇを無色粘調体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
０．８３（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．５０（ｍ，４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４８８、４１８、３１０、１３６
以下に参考例２〜１０により反応４を説明する。この場合、収率をいうならば、５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）基準の２−アシルオキシ−５−アルキル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類（モル）の収率である。
参考例２：２−アセトキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号６６の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．００ｇ、トリエチルアミン１．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇとアセトニトリル８ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸１．３６ｇを溶解したアセトニトリル４ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で６時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液２．１ミリリットルを加え室温（２０℃）で１時間攪拌した後、水２０ミリリットルと塩化メチレン２０ミリリットルとを加えた後、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水１０ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ミリリットル及び飽和食塩水溶液１０ミリリットルの順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：塩化メチレン＝１：１）で精製し２−アセトキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．７２ｇを淡黄色油状物として得た。この油状物にエタノ−ルを加え攪拌すると結晶化した。
融点；８８．５〜８９．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
３８０、３２０、２７８、１９６、１５４、１２６
参考例３：２−ピバロイルオキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７６の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３．０２ｇ、トリエチルアミン１．３５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇとアセトニトリル８ミリリットルとの混合物に氷水冷却下（２℃）、無水ピバル酸２．５０ｇを溶解したアセトニトリル溶液８ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を−５℃に冷却し、１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液２．１ミリリットルを加え室温（２０℃）で１時間攪拌した後、塩化メチレン３０ミリリットルと水８ミリリットルとを加えた後、分液し有機層を得た。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８ミリリットルと飽和食塩水８ミリリットルで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行い濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；ヘキサン：塩化メチレン＝１：１）で精製して淡黄色油状物を得た。得られた淡黄色油状物に、エタノ−ル１０ミリリットルを加えて攪拌して、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過・乾燥して２−ピバロイルオキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．３７ｇを得た。
融点；１１８〜１２０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、δｐｐｍ）
１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ）：
４２２、３６２、２７８、２３８、１５４
参考例４：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇ、トリエチルアミン０．４６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１４ｍｇとアセトニトリル３ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸０．４６ｇを溶解したアセトニトリル溶液２ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で１時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液３．３ミリリットルを加え、室温（２０℃）で１時間攪拌し析出結晶を得た。得られた析出結晶を、濾過、乾燥して２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．７６ｇを得た。
融点；１２０〜１２１℃
参考例５：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの代わりに２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇを用いたほかは、参考例４と同様に反応、処理を行って、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．７０ｇを得た。
参考例６：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１．０ｇを用いたほかは、参考例４と同様に反応、処理を行って、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン０．６６ｇを得た。
参考例７：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン６．７ｇ、トリエチルアミン３．０４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇとテトラヒドロフラン１５ミリリットルとの混合物に室温（２０℃）で０．２５時間攪拌した後、無水酢酸４．７ｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液７ミリリットルを滴下し、さらに室温（２０℃）で４．５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液を−１０℃に冷却し、１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液１．１ミリリットルをゆっくりと滴下し、−１０℃で１時間攪拌した後、さらに１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液９．９ミリリットルとエタノ−ル１１ミリリットルとの溶液を滴下し、−１０℃で０．５時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を、濾過、乾燥して２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５．１ｇを得た。
参考例８：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３００ｍｇと酢酸３ミリリットルとの混合物を室温（２０℃）で０．２５時間攪拌して反応させた。
得られた混合溶液に、塩化アセチル７９ｍｇを溶解した酢酸溶液０．５ミリリットルを加えて、更に室温（２０℃）で４時間攪拌した。その後、塩化アセチル５５２ｍｇを加えて、室温（２０℃）で一夜静置して反応させた。
得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１８０ｍｇを得た。
参考例９：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
無水酢酸５３０ｍｇとｐ−トルエンスルホン酸１水和物２３０ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で０．５時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５００ｍｇを加え、室温（２０℃）で２１時間攪拌した後、無水酢酸５３０ｍｇを加えてさらに５０時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３１０ｍｇを得た。
参考例１０：２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（化合物番号７２の化合物）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン５００ｍｇ、酢酸５ミリリットルとｐ−トルエンスルホン酸１水和物２３０ｍｇとの混合物を室温（２０℃）で３時間攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、無水酢酸５３０ｍｇを加えて室温（２０℃）で８８時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に、トルエン２０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ミリリットルとを加え、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン３６０ｍｇを得た。
以下に参考例１１−１および１１−２によって５−アルキル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン類の塩の製法を説明する。
参考例１１−１：５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン８．２３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４．３１ｇと塩化メチレン４０ミリリットルとの混合物を４０℃で２時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過し、塩化メチレン２０ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩７．８５ｇ得た。
融点；２２４〜２２５．５℃（分解）
参考例１１−２：５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・シュウ酸塩
参考例１１−１で得られた５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩３．００ｇ、水１００ミリリットル、塩化メチレン１２０ミリリットルと炭酸ナトリウム１．４１ｇとの混合物を、２５℃で２０分間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。得られた有機層を水１００ミリリットルで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物を得た。得られた濃縮物をアセトン１０ミリリットルに溶解してアセトン溶液を得た。得られたアセトン溶液に、シュウ酸０．６６ｇを溶解したアセトン２０ミリリットルを加えて、室温（２０℃）で１時間攪拌して析出結晶を得た。得られた析出結晶を濾過し、アセトン３０ミリリットルで洗浄し、減圧乾燥して５−（２−クロロベンジル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン・シュウ酸酸塩２．４２ｇを得た。エタノ−ルより再結晶した後の結晶の融点は１６３℃であった。
以下に参考例１２−１〜１２−２によりハロゲン化アルキル類の製法を説明する。
参考例１２−１：２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド（化合物番号６０）
シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン６．００ｇと塩化メチレン４０ｍｌとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温が５℃以上にならないように保ちながら、塩化スルフリル４．４５ｇ（３３ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温（２０℃）まで液温を上昇させた後、１．５時間攪拌して反応させた。
得られた反応溶液に冷水（１０℃）３０ミリリットルを、最初は極めてゆっくりと滴下し、滴下後０．２５時間攪拌し、分液操作を行って有機層を得た。得られた有機層を、水３０ミリリットル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ミリリットル、水２０ミリリットルの順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行ってオイル状の残渣７．１ｇを得た。得られた残渣についてガスクロマトグラフ分析を行った結果、本残渣中の２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドの含有率は８０％であった。
ガスクロマトグラフ分析条件
塩化スルフリルの代わりに塩素ガスを３３ｍｍｏｌ使用したほかは、参考例１２−１と同様の反応、処理を行って、２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドを得た。残渣中の２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドの含有率は８０％であった。
以下に参考例１３−１〜１３−３によりシクロプロピル ２−ハロベンジルケトン類の製法を説明する。
参考例１３−１：シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン
２−ブロモプロパン３０．７ｇ、マグネシウム６．０８ｇとテトラヒドロフラン１２５ミリリットルより調製した、イソプロピルマグネシウムブロマイド溶液に、２−フルオロフェニル酢酸１５．３ｇを溶解したテトラヒドロフラン７５ミリリットルを、１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温（２０℃）から還流温度（６７℃）まで上昇させ、更に３時間反応させて反応溶液１を得た。得られた反応溶液１を５℃まで冷却し、シクロプロパンカルボン酸エチル１０．８ｇを溶解したテトラヒドロフラン２０ミリリットルを２０分間で滴下した。滴下終了後、反応温度を５℃から還流温度（６８℃）まで上昇させ、更に３時間反応させて反応溶液２を得た。得られた反応溶液２を室温（２０℃）まで冷却した後、水１２ミリリットルを加え、２Ｎ−塩酸１２５ミリリットルを加えて中和し、中和溶液を得た。得られた中和溶液に分液操作を行って、水層を分離し有機層を得た。分離した水層を塩化メチレン１０ミリリットルで抽出して抽出溶液を得た（２回）。得られた有機層と抽出溶液とをあわせた塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ミリリットルで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧蒸留を行ってシクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。
沸点１１０〜１１２℃／４ｍｍＨｇ
参考例１３−２：シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン
２−ブロモプロパンに代えて２−クロロプロパン１９．６ｇ使用したほかは、参考例１３−１と同様の反応、処理を行って、シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。
参考例１３−３：シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン
シクロプロパンカルボン酸エチルに代えてシクロプロパンカルボン酸メチル９．５ｇ使用したほかは、参考例１３−１と同様の反応、処理を行って、シクロプロピル ２−フルオロベンジルケトン９．５ｇを得た。
Claims (15)
- 一般式（Ｉ）
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリ−ル基を示す，
で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその塩。 - Ｒ1〜Ｒ3が、炭素数１〜５のアルキル基又はフェニル基である請求の範囲第１項記載の２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその塩。
- 該化合物が、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩、及び
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩から成る群より選ばれたものである請求の範囲第１項記載の２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類及びその塩。 - 式（II）
で表される５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン又はその互変異性体と、
一般式（III）
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリ−ル基を示し；Ｘはハロゲン原子を示す，
で表されるハロゲン化シランとを、三級アミンの存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは前記と同じ意味を示す，
で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法。 - 三級アミンがトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである請求の範囲第４項記載載の製造方法。
- ハロゲン化シランが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン及びトリイソプロピルクロロシランから成る群より選ばれた化合物である請求の範囲第４項記載載の製造方法。
- 一般式（IV）
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリ−ル基を示し；Ｒ4は水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示し；Ｒ5はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す，
で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類。 - Ｒ1〜Ｒ3が、炭素数１〜５のアルキル基又はフェニル基である請求の範囲第７項記載の５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類。
- Ｒ4が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアルコキシカルボニル基、炭素数１〜５のアルキル基部分を含むアシル基及び炭素数３〜６のシクロアルキル基部分を含むシクロアルキルカルボニル基から成る群より選択されたものである請求の範囲第７項記載の５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類。
- Ｒ5が、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルキル基及び炭素数１〜３のアルコキシ基から成る群より選択されたものである請求の範囲第７項記載の５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類。
- 該化合物が、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−メトキシカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−２−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、及び
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンから成る群より選ばれたものである請求の範囲第７項記載の５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類。 - 一般式（Ｉ）
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリ−ル基を示す，
で表される２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類又はその塩と、
一般式（VII）
式中、Ｒ4は水素原子、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数４〜１０のシクロアルキルカルボニル基を示し；Ｒ5はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示し；Ｘはハロゲン原子を示す，
で表されるハロゲン化アルキルとを、三級アミンの存在下に反応させることを特徴とする一般式（IV）
式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは前記と同じ意味を示す，
で表される５−アルキル−２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類の製造方法。 - ２−シリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン化合物が、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩、
２−トリイソプロピルシリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩、及び
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその塩から成る群より選ばれたものである請求の範囲第１２項記載の製造方法。 - ハロゲン化アルキルが、２−クロロベンジルクロライド、２−フルオロベンジルクロライド、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイド及び２−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライドから成る群より選ばれた化合物である請求の範囲第１２項記載載の製造方法。
- 三級アミンがトリエチルアミン、トリブチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである請求の範囲第１２項記載載の製造方法。
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| US20100261908A1 (en) * | 2007-11-09 | 2010-10-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs |
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| WO2009122440A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ACETOXY-5-(α -CYCLOPRPYLCARBONYL -2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-C]PYRIDINE |
| WO2010070677A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN101993447A (zh) | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
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| WO2012001486A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Mayuka Labs Pvt. Ltd. | An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates |
| CN102311325B (zh) * | 2010-06-29 | 2014-12-31 | 山东新华制药股份有限公司 | 普拉格雷中间体环丙基-2-氟苄基酮的制备方法 |
| CN101948479B (zh) * | 2010-09-29 | 2013-01-30 | 横店集团家园化工有限公司 | 普拉格雷中间体及其制备方法 |
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| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
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