JP2020522489A - 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法 - Google Patents
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Abstract
疾患および病態（特定のB細胞悪性腫瘍を含む）を処置するための、ある用量の細胞の投与を伴う、養子細胞療法の方法を提供する。当該細胞は多くの場合、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）を発現する。いくつかの態様において、当該方法は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置するためのものである。いくつかの態様において、当該方法は、再発性または難治性のNHLを有する対象を処置するためのものである。また、養子療法の方法と関連する製造物品および予防的処置も提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする 2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,774号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月5日に出願された米国仮特許出願第62/515,530号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月16日に出願された米国仮特許出願第62/521,366号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月29日に出願された米国仮特許出願第62/527,000号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年8月24日に出願された米国仮特許出願第62/549,938号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする 2017年11月1日に出願された米国仮特許出願第62/580,425号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年12月1日に出願された米国仮特許出願第62/593,871号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年12月8日に出願された米国仮特許出願第62/596,764号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2018年1月8日に出願された米国仮特許出願第62/614,957号に基づく優先権の恩典を主張し、それらの各内容の全体を参照により組み入れる。
本願は、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする 2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,774号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月5日に出願された米国仮特許出願第62/515,530号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月16日に出願された米国仮特許出願第62/521,366号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年6月29日に出願された米国仮特許出願第62/527,000号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年8月24日に出願された米国仮特許出願第62/549,938号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする 2017年11月1日に出願された米国仮特許出願第62/580,425号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年12月1日に出願された米国仮特許出願第62/593,871号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2017年12月8日に出願された米国仮特許出願第62/596,764号、「ARTICLES OF MANUFACTURE AND METHODS FOR TREATMENT USING ADOPTIVE CELL THERAPY」を表題とする2018年1月8日に出願された米国仮特許出願第62/614,957号に基づく優先権の恩典を主張し、それらの各内容の全体を参照により組み入れる。
配列表の参照による組み入れ
本願は電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2018年6月1日に作成された735042012140SeqList.txtという名称のファイルとして提供され、35,306バイトのサイズである。電子形式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本願は電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2018年6月1日に作成された735042012140SeqList.txtという名称のファイルとして提供され、35,306バイトのサイズである。電子形式の配列表内の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
分野
本開示は、いくつかの局面において、疾患および病態（例えば特定のB細胞悪性腫瘍）を有する対象を処置するための、ある用量の細胞の投与を伴う養子細胞療法、ならびに関連する方法、組成物、使用、および製造物品に関する。細胞は概して、組換え受容体（例えばキメラ抗原受容体（CAR））を発現する。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、非ホジキンリンパ腫（NHL）、例えば、再発性もしくは難治性のNHLまたは特定のNHLサブタイプであり；いくつかの態様において、対象は、NHL対象の特定の群またはサブセットの対象、例えば複数の治療歴を有する対象または予後不良の対象である。
本開示は、いくつかの局面において、疾患および病態（例えば特定のB細胞悪性腫瘍）を有する対象を処置するための、ある用量の細胞の投与を伴う養子細胞療法、ならびに関連する方法、組成物、使用、および製造物品に関する。細胞は概して、組換え受容体（例えばキメラ抗原受容体（CAR））を発現する。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、非ホジキンリンパ腫（NHL）、例えば、再発性もしくは難治性のNHLまたは特定のNHLサブタイプであり；いくつかの態様において、対象は、NHL対象の特定の群またはサブセットの対象、例えば複数の治療歴を有する対象または予後不良の対象である。
背景
疾患および病態を処置するために、種々の免疫療法および/または細胞療法の方法が利用可能である。例えば、養子細胞療法（関心対象の疾患もしくは障害に特異的なキメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）および/または他の組換え抗原受容体を発現する細胞の投与を伴うもの、ならびに他の養子免疫細胞療法および養子T細胞療法を含む）は、がんまたは他の疾患もしくは障害の処置において有益であり得る。改善されたアプローチが必要とされている。そのような必要性を満たす方法および使用を提供する。
疾患および病態を処置するために、種々の免疫療法および/または細胞療法の方法が利用可能である。例えば、養子細胞療法（関心対象の疾患もしくは障害に特異的なキメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）および/または他の組換え抗原受容体を発現する細胞の投与を伴うもの、ならびに他の養子免疫細胞療法および養子T細胞療法を含む）は、がんまたは他の疾患もしくは障害の処置において有益であり得る。改善されたアプローチが必要とされている。そのような必要性を満たす方法および使用を提供する。
概要
疾患または病態（例えば、がんまたは腫瘍、任意でB細胞悪性腫瘍、例えばNHLもしくはALLもしくはCLLまたはそのサブタイプ）を有する、あるいはその疑いがある対象を処置するための、方法、使用、組成物、製剤、および製造物品が、本明細書において提供される。当該方法および他の態様は概して、T細胞、概して、改変T細胞、例えば、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）もしくはTCRを発現するか、またはそれを含むもの、を当該対象に投与することに関する。
疾患または病態（例えば、がんまたは腫瘍、任意でB細胞悪性腫瘍、例えばNHLもしくはALLもしくはCLLまたはそのサブタイプ）を有する、あるいはその疑いがある対象を処置するための、方法、使用、組成物、製剤、および製造物品が、本明細書において提供される。当該方法および他の態様は概して、T細胞、概して、改変T細胞、例えば、組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）もしくはTCRを発現するか、またはそれを含むもの、を当該対象に投与することに関する。
いくつかの態様において、前記用量の細胞または提供される方法、組成物、製造物品および使用のいずれかの態様と関連して投与される細胞は、CD4＋T細胞もしくはそのサブタイプあるいは表現型（例えば、改変された、もしくは組換え受容体発現CD4＋T細胞）および/またはCD8＋T細胞もしくはそのサブタイプ（例えば、改変された、もしくは組換え受容体発現CD4＋細胞）を含む。いくつかの態様において、CD8＋細胞またはサブタイプもしくは表現型を、特定の用量または量または数で存在させ；いくつかの態様において、CD4＋細胞またはサブタイプもしくは表現型を、特定の用量または量または数で存在させる。いくつかの態様において、CD8＋細胞またはそのサブタイプもしくは表現型と、CD4＋細胞またはそのサブタイプもしくは表現型とを、規定の比（例えば、1:1もしくは約1:1、または1:3もしくは約1:3〜3:1もしくは約3:1）で、当該物品もしくは組成物もしくは組合せに存在させるか、または該方法において投与する。いくつかの態様において、当該用量または投与は、特定の量もしくは数の1つの該細胞の集団を含むかまたは該集団であり、当該比は、規定の比であるか、または天然に存在する比、例えば当該細胞が由来する対象の血中における比、あるいは特定の比のための選択もしくは制御を伴わずに存在する比である。
いくつかの態様において、CD4＋T細胞（またはそのサブセット）およびCD8＋T細胞（またはそのサブセット）は個々に、当該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/または当該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する受容体を含む。
いくつかの態様において、CD4＋およびCD8＋細胞は一緒に、例えば、単一の製剤で、および/または単一の容器で投与および/または製剤化される。
いくつかの態様において、当該用量のCD4＋細胞およびCD8＋細胞の別々の投与が行われる、および/または別々の製剤もしくは容器であって、各々は個々に、CD4＋細胞またはCD4＋改変細胞が濃縮されている別々の製剤もしくは容器（例えば、少なくとも特定の割合（％）、例えば少なくとも80％、85％、90％、もしくは95％、またはそれより多くのCD4＋細胞を含む製剤、および/あるいは10％より多く、もしくは5％より多くのCD8＋T細胞を含まない製剤）およびCD8＋細胞またはCD8＋改変細胞が濃縮されている別々の製剤もしくは容器（例えば、少なくとも特定の割合（％）、例えば少なくとも80％、85％、90％、もしくは95％、またはそれより多くのCD8＋細胞を含む製剤、および/または10％より多く、もしくは5％より多くのCD4＋T細胞を含まない製剤）が含められる。
いくつかの局面において、投与は、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物は、CD4＋T細胞とCD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物、およびCD4＋T細胞とCD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、CD4＋T細胞に含有される受容体および/またはCD8＋T細胞に含有される受容体は、組換え受容体発現T細胞を含み、かつ/またはCD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞は、当該受容体を発現するように遺伝子改変されている。
提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物の投与と第2の組成物の投与は、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われ；かつ/または第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始は、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物と第2の組成物は、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される。
提供される態様のいずれかの特定の態様において、第1の組成物はCD4＋T細胞を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物はCD8＋T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物の投与の開始は第2の組成物の投与の開始の前に行われる。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞は、規定の比の組換え受容体発現CD4＋細胞と組換え受容体発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、当該比は任意で1:1もしくは約1:1または約1:3〜約3:1であり；かつ/または第1および第2の組成物のうちの一方における当該受容体を含むCD4＋T細胞と、第1および第2の組成物のうちの他方における当該受容体を含むCD8＋T細胞とを規定の比で存在させ、当該比は任意で1:1もしくは約1:1または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは第1および第2の組成物で投与される当該受容体を含むCD4＋T細胞と当該受容体を含むCD8＋T細胞とを規定の比で存在させ、当該比は任意で1:1もしくは約1:1または約1:3〜約3:1である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、規定の比は1:1または約1:1である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は対象に単回用量として投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれより長い期間内に1回だけ投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方はT細胞の当該複数の組成物の投与を構成する。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、後続用量は、第1の用量の細胞の投与開始後の少なくとも約7日以降または少なくとも約14日以降であって、第1の用量の細胞の投与開始後、約28日より前の時点で投与される。
提供される方法または態様のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞は、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含み、各々は両端の値を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞の投与を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞を含み、各々は両端の値を含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、抗原はCD19である。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はNHLであり、NHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（非特定型）（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含有する細胞外ドメインを含む。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは、抗体もしくは任意で単鎖断片であるその抗体断片であるかまたはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該断片は、可撓性リンカーによって連結された抗体の可変領域を含む。いくつかの態様において、当該断片はscFvを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はまた、スペーサーおよび/またはヒンジ領域も含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は細胞内シグナル伝達領域を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は細胞内シグナル伝達ドメインを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分であるシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）を含有するシグナル伝達ドメインであるか、もしくはそれらを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖（任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖）の細胞内シグナル伝達ドメインもしくはそのシグナル伝達部分であるか、またはそれを含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はまた、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に配置される膜貫通ドメインも含む。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域はまた、共刺激シグナル伝達領域も含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、共刺激シグナル伝達領域は、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に存在する。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）であり、ここで任意で、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）であり、任意で、CARは、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインはCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいはCARは、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。
いくつかの態様において、製造物品は、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞を含む組成物を含む容器（例えばバイアル）と、疾患または病態を有する対象に該CD4＋T細胞の組成物を投与するための説明書とを備え、該CD4＋T細胞の組成物は、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む組成物と共に複数の組成物として投与されるか、または該複数のCD4＋T細胞の全部もしくは一部および組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む組成物を含む単位用量の細胞として投与される。いくつかの態様において、製造物品は、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む組成物を含む容器（例えばバイアル）と、疾患または病態を有する対象に該CD8＋T細胞の組成物を投与するための説明書とを備え、該CD8＋T細胞の組成物は、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞を含む組成物と共に複数の組成物として投与されるか、または該複数のCD4＋T細胞の全部もしくは一部および組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む組成物を含む単位用量の細胞として投与される。
いずれかの態様のうちのいくつかにおいて、CARは、順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、（任意で4-1BBであるかもしくは4-1BBを含む）共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および（任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む）一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含み、任意で当該膜貫通ドメインと当該scFvの間にスペーサーをさらに含む。
いずれかの態様のうちのいくつかにおいて、CARは、順番に、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、（任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む）共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および（任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである）一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含む。
いずれかの態様のうちのいくつかにおいて、CARは、順番に、抗原に特異的なscFv、スペーサー、膜貫通ドメイン、（任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである）共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および（任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む）一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含むか、またはそれらからなる。
いくつかの局面において、スペーサーは、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、（b）免疫グロブリンのヒンジ（任意でIgG4のヒンジ）の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン（任意でIgG4）のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいはscFvは、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいはscFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意でscFvは、順番に、VH、（任意でSEQ ID NO:24を含む）リンカー、およびVLを含み、かつ/またはscFvは、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様において、スペーサーはSEQ ID NO:1を含むか、またはSEQ ID NO:1からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。
いくつかの態様において、スペーサーはSEQ ID NO:30を含むか、またはSEQ ID NO:30からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。
いくつかの態様において、スペーサーはSEQ ID NO:31を含むか、またはSEQ ID NO:31からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。
いくつかの態様において、スペーサーはSEQ ID NO:33を含むか、またはSEQ ID NO:33からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。
いくつかの態様において、スペーサーはSEQ ID NO:34を含むか、またはSEQ ID NO:34からなり、共刺激ドメインは、SEQ ID NO:12またはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、膜貫通ドメインは、CD28のものであるか、またはSEQ ID NO:9もしくはこれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み、scFvは、FMC63の結合ドメインまたはCDRまたはVHおよびVLを含み、一次シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15および/またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含む。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD4＋細胞によって発現される組換え受容体とCD8＋T細胞によって発現される組換え受容体は、同じであるかまたは異なる。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、バイアルは、10×106または約10×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、15×106または約15×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、25×106または約25×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞を含む。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、バイアルは、約1000万個/ml〜約7000万個/ml、約1000万個/ml〜約5000万個/ml、約1000万個/ml〜約2500万個/ml、約1000万個/ml〜約1500万個/ml、1500万個/ml〜約7000万個/ml、約1500万個/ml〜約5000万個/ml、約1500万個/ml〜約2500万個/ml、約2500万個/ml〜約7000万個/ml、約2500万個/ml〜約5000万個/ml、および約5000万個/ml〜約7000万個/mlの細胞を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、組成物は凍結保護物質をさらに含み、かつ/または当該物品は、対象への投与前に当該組成物を解凍するための説明書をさらに含む。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、組成物または複数の組成物は、2×107または約2×107〜4×107または約4×107個のCD8＋細胞、例えば約2×107、約2.5×107、約3×107、約3.5×107、または約4×107個のCD8＋細胞、および2×107または約2×107〜4×107または約4×107個のCD4＋細胞、例えば約2×107、約2.5×107、約3×107、約3.5×107、または約4×107個のCD4＋細胞を含む用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む。いくつかの態様において、組成物または複数の組成物は、約3×107個のCD8＋細胞および約3.5×107個のCD4＋細胞を含む用量の細胞を含む。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、複数の組成物の細胞は、規定の比の組換え受容体発現CD4＋細胞と組換え受容体発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、当該比は任意で約1:1または約1:3〜約3:1である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、規定の比は1:1または約1:1である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、複数の組成物は合わせて、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105〜1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、複数の組成物は合わせて、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、複数の組成物は合わせて、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞を含む、ある用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することが指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、説明書に、CD4＋T細胞を含む組成物を、CD8＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することが指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、説明書に、CD8＋T細胞を含む組成物を、CD4＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することが指定されている。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または当該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原はCD19である。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、疾患または病態はNHLであり、NHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象から得られた初代T細胞である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は対象の自家細胞である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象にとって同種異系である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、機能性の非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、抗原結合ドメインを含有する細胞外ドメインを含む。いくつかの態様において、抗原結合ドメインは、抗体もしくはその抗体断片（任意で単鎖断片）であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、当該断片は、可撓性リンカーによって連結された抗体の可変領域を含む。いくつかの態様において、当該断片はscFvを含む。
提供される製造物品または方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はまた、スペーサーおよび/またはヒンジ領域も含む。
提供される製造物品または方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は細胞内シグナル伝達ドメインを含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分であるシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）を含有するシグナル伝達ドメインであるか、あるいはそれらを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3鎖（任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖）の細胞内シグナル伝達ドメインもしくはそのシグナル伝達部分であるか、またはそれを含む。
提供される製造物品または方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はまた、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に配置される膜貫通ドメインも含む。
提供される製造物品または方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域はまた、共刺激シグナル伝達領域も含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む。いくつかの態様において、共刺激シグナル伝達領域は、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域の間に存在する。
いくつかの態様において、方法および物品は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置するためのものであるか、または非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置することができる。いくつかの局面において、ある用量もしくは複数のT細胞を対象に投与することができる製剤を、方法が伴い、かつ/または製造物品がそれを指定するかもしくは含む。いくつかの局面において、T細胞は、NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞、例えばCD8＋T細胞および/またはCD4＋T細胞を含む。
いくつかの態様において、当該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている。
提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、方法は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを有し、ECOGステータス0もしくは1を有する対象の処置を特定する工程をさらに含むか、あるいは製造物品は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを有し、ECOGステータス0もしくは1を有する対象の処置を指定する情報を含む。提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞および/または投与される細胞は、規定の比のCAR発現CD4＋細胞とCAR発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、当該比は任意で約1:1または約1:3〜約3:1である。
いくつかの局面において、諸態様は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置するためのものであり、NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与することを伴う。いくつかの局面において、当該用量のT細胞は、規定の比のCAR発現CD4＋細胞とCAR発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、いくつかの局面における当該比は約1:1または1:1である。いくつかの局面において、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（非特定型）（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む。
提供される態様のいずれかの特定の態様において、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されているか、またはそれを有すると指定される。提供される態様のいずれかの特定の態様において、対象は、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されているか、またはそれを有すると指定される。
提供される態様のいずれかのいくつかの態様において、方法および/または使用および/または製造物品による細胞の投与は、例えば、当該方法に従ってまたは当該製造物品において提供された情報に従って処置された対象集団において、ある程度の転帰を達成し、かつ/またはある程度の毒性リスク低下と関連する。いくつかの局面において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が完全奏効（CR）および/または持続的なCRを達成し；かつ/あるいは当該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）および/または持続的なORを達成する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、奏効は、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的である。いくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）施行後の再発（任意で12ヶ月以内の再発）を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、ORを達成し、任意でORは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該方法に従って処置された対象の50％超または約50％超は、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）またはグレード3以上の神経毒性を示さない。いくつかの態様において、そのような対象は早期発現型CRSおよび/または神経毒性を示さない。
細胞療法に対する奏効の可能性を評価する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程；ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が当該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求める、工程、を伴う方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、当該方法はまた、対象が奏効を達成する可能性が高い場合に当該対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。
処置に対する対象を選定する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、当該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程；ならびに処置が奏効する可能性が高い対象を、当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が当該細胞療法の奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程、を伴う方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、当該方法はまた、処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。
細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が当該細胞療法の奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程；ならびに処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程、を伴う処置方法が本明細書において提供される。
いくつかの態様において、分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は対象が奏効を達成する可能性が高く、分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は対象が奏効を達成する可能性が低い。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定（SD）および/または進行性疾患（PD）を示した対象である。
いくつかの態様において、奏効は客観的奏効を含む。いくつかの態様において、客観的奏効は完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む。
細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、当該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、工程；ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が当該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求める、工程を伴う方法が本明細書において提供される。
いくつかの態様において、当該方法はまた、対象が奏効を達成する可能性が高い場合に当該対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。
処置に対する対象を選定する方法であって、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに処置が奏効する可能性が高い対象を、当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより対象が当該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程、を伴う方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、方法はまた、処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程も伴う。
細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより対象が当該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに処置に対して選定された対象に当該細胞療法を適用する工程、を伴う処置方法が本明細書において提供される。
いくつかの態様において、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は対象が持続的奏効を達成する可能性が高く、分析物レベル、量または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は対象が持続的奏効を達成する可能性が低い。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である。
いくつかの態様において、持続的奏効は、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む。
いくつかの態様において、持続的奏効は、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRを含む。
細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、 当該対象が細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に当該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより、当該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める工程、を伴う方法が本明細書において提供される。
対象を特定する方法であって、対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、対象は細胞療法での処置の候補であり、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに、当該試料中の当該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較することにより、細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを有する対象を特定する工程、を伴う方法が本明細書において提供される。
対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または当該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、対象は細胞療法での処置の候補であり、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに当該試料中の当該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより当該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める工程；ならびに当該評価の結果に従って、または当該評価の結果に基づいて、当該対象に当該細胞療法を適用し、および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程を含む、処置方法が本明細書において提供される。
いくつかの態様において、生物学的試料は血液試料または血漿試料である。
いくつかの態様において、腫瘍負荷の当該ボリューム測定値は二方向積和（SPD）であるか、あるいは身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である。いくつかの態様において、腫瘍負荷の当該ボリューム測定は処置の前、アフェレーシスの前、または細胞産物の製造の前に行われる。
いくつかの態様において、方法はまた、対象に細胞療法が適用され、当該対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、当該対象を毒性の症状についてモニタリングすることも伴う。
いくつかの態様において、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、対象は毒性を発現するリスクを有し、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷の当該ボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、対象が有する毒性を発現するリスクは低い。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または当該生物学的試料における腫瘍負荷の当該ボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性を発現しなかった対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または当該生物学的試料における腫瘍負荷の当該ボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性またはCRSである。
いくつかの態様において、毒性はグレード1以上の神経毒性またはCRSである。
いくつかの態様において、毒性は、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性であるか、またはグレード4以上もしくはグレード5以上の細胞毒性である；あるいは毒性が重度のCRSであるか、またはグレード2以上、もしくはグレード3以上のCRSを含む。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、腫瘍負荷の当該ボリューム測定値はSPDであり、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択される。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、当該分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、当該分析物は、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される。
いくつかの態様において、神経毒性は重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、当該1つまたは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値は、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択される。
いくつかの態様において、CRSは重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである。
いくつかの態様において、対象は毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を対象に適用し、ここで、作用物質の投与は、（i）当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の前、（ii）当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであり；かつ/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用し；かつ/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、対象に細胞療法を適用する、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する。
いくつかの態様において、作用物質または他の処置は抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である。
いくつかの態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ（elsilimomab）、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む。
いくつかの態様において、作用物質または他の処置は、ステロイド（任意でデキサメタゾン）であるか、またはそれを含む。
いくつかの態様において、ボリューム測定値が評価され、当該ボリューム測定値はSPDであり、閾値レベルは、30もしくは約30 cm2、40もしくは約40 cm2、50もしくは約50 cm2、60もしくは約60 cm2、または70もしくは約70 cm2である。いくつかの態様において、ボリューム測定値はSPDであり、閾値レベルは50 cm2または約50 cm2である。
いくつかの態様において、当該1つまたは複数の分析物はLDHであるかまたはLDHを含み、閾値レベルは300単位/リットルもしくは約300単位/リットル、400単位/リットルもしくは約400単位/リットル、500単位/リットルもしくは約500単位/リットル、または600単位/リットルもしくは約600単位/リットルである。いくつかの態様において、分析物はLDHであり、閾値レベルは500単位/リットルまたは約500単位/リットルである。
いくつかの態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または当該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する。いくつかの態様において、当該疾患または病態はがんである。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。
いくつかの態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）である。いくつかの態様において、改変細胞は、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む。いくつかの態様において、T細胞は、対象から得られた初代T細胞であるか、または対象の自家細胞である。
非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、当該対象に、NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を含み、ここで、当該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現T細胞を含み、前記用量は、規定の比の組換え受容体発現CD4＋細胞と組換え受容体発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、当該比が約1:1または1:1であり；該方法によって、（1）処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％において完全奏効（CR）がもたらされ、かつ/または処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％において客観的奏効（OR）がもたらされ、かつ（2）グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）および/またはグレード2より高い神経毒性を示す対象が50％以下になる、方法が本明細書において提供される。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫（またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫）、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）施行後の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、ORを達成し、任意でORは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、CRもしくはORは、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該方法に従って処置された対象の50％超または約50％超はいずれのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）も神経毒性も示さない。
いくつかの態様において、CRもしくはORは、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的であり；当該方法に従って処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、持続的なCRを達成し；当該方法で処置されてCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上、6ヶ月以上、もしくは9ヶ月以上にわたって、依然としてCR状態であるか、もしくは依然として奏効状態であるか、もしくは依然として生存しており；かつ/あるいは当該方法で処置されて1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって依然として奏効状態であり、CR状態であり、かつ/または生存している、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは当該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し、任意でORは、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であるか、または、ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは当該方法で処置されてORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上にわたって依然として奏効状態であるかまたは生存している。
いくつかの態様において、対象は、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくは中枢神経系（CNS）浸潤を伴うリンパ腫を有すると特定されるか、または有すると特定されており；かつ/あるいは当該方法に従って処置され当該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくは示すと特定された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは少なくとも95％が、CNS疾患の消退を達成した。
リンパ腫を有する対象に、当該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を伴い、当該対象のリンパ腫が中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたは中枢神経系（CNS）浸潤を伴う、対象を処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの局面において、当該用量の細胞を投与する時点または投与前に、対象は、脳病変、任意で側頭葉の脳病変を含む。いくつかの例では、リンパ腫はB細胞悪性腫瘍である。いくつかの態様において、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫（NHL）である。
そのような態様のいずれかのいくつかにおいて、当該方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、CNS疾患の完全奏効（CR）もしくは寛解を達成し、かつ/またはCNS疾患の軽減もしくはCNS疾患の消失を達成し、任意で、CNS疾患のCRもしくは寛解または軽減もしくは消失は、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、あるいはCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRもしくは寛解もしくは他の軽減を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるか、依然として寛解（例えばCR）状態であるか、または依然として軽減もしくは寛解の徴候を示しており、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは当該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％がCNS疾患の客観的奏効（OR）もしくは寛解を達成し、ここで任意で、CNS疾患のORもしくは寛解は、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいはCNS疾患のORもしくは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるか、または依然として生存しており；かつ/あるいは脳病変のサイズまたは体積が、任意で25もしくは約25％より大きく、50もしくは約50％より大きく、75もしくは約75％より大きく、またはそれより大きく低減する。いくつかの局面において、CNS疾患の軽減もしくは寛解もしくは消失は、毒性（例えば神経毒性、例えば重度の神経毒性、例えば、グレード2以上もしくはグレード3以上の神経毒性）の徴候もしくは症状を伴わないか、またはその実質的な徴候もしくは実質的な症状を伴わずに、かつ/あるいは対象の脳における細胞療法用細胞の活性化もしくは存在によって引き起こされる毒性を伴わずに達成され、かつ/あるいはCNS疾患が残っている対象および/または当該療法で処置されたがCNS疾患を示していない対象と比べて高い毒性レベルを伴わずに達成される。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の30％超もしくは約30％超、35％超もしくは約35％超、40％超もしくは約40％超、または50％超もしくは約50％超が、いずれのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）も神経毒性も示さない。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも45％もしくは少なくとも約45％、少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも65％もしくは少なくとも約65％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも75％もしくは少なくとも約75％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも85％もしくは少なくとも約85％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、または少なくとも95％もしくは少なくとも約95％が、早期発現型CRSもしくは神経毒性を示さず、かつ/または当該投与の開始後3日より早くCRSの発現を示さず、かつ/または当該投与の開始後5日より早く神経毒性の発現を示さず、かつ/または当該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現の中央値は、当該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または当該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後であり、かつ/または当該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現の中央値は、8もしくは約8日よりも大きいか、9もしくは約9日よりも大きいか、10もしくは約10日よりも大きいか、または11もしくは約11日よりも大きい。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞の投与の開始前に、対象は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されていない。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置は、当該用量の投与後のある期間内には投与されず、当該期間は、任意で1もしくは約1日、2もしくは約2日、3もしくは約3日、4もしくは約4日、5もしくは約5日であるか、または任意で6もしくは約6日、7もしくは約7日、8もしくは約8日、9もしくは約9日、10もしくは約10日、11もしくは約11日であるか、または任意で1週間、2週間、3週間、もしくは4週間である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置は、当該用量の投与後、対象が毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、および/または対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、投与されず、ここで任意で、熱は稽留熱でないか、または熱は、解熱薬での処置後に、下がるもしくは下がっているか、または1℃より大きく下がるもしくは下がっている。提供される方法のいずれかの特定の態様において、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、投与および追跡が行われる。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与の開始前に、対象に、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）は投与されておらず、かつ/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されていない。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、当該用量の投与後のある期間内に抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）は投与されず、かつ/または当該用量の投与後のある期間内にステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されておらず、当該期間は、任意で1もしくは約1日、2もしくは約2日、3もしくは約3日、4もしくは約4日、5もしくは約5日であるか、または任意で6もしくは約6日、7もしくは約7日、8もしくは約8日、9もしくは約9日、10もしくは約10日、11もしくは約11日であるか、または任意で1週間、2週間、3週間、もしくは4週間である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該細胞用量の投与後、対象が毒性（任意で神経毒性もしくはCRS）の徴候もしくは症状を示す前には、または対象が該毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、かつ/あるいは対象が熱以外の毒性（任意で神経毒性もしくはCRS）の徴候もしくは症状を示す前には、または対象が熱以外の該毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）は対象に投与されず、かつ/あるいはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されておらず、ここで任意で、熱は、稽留熱でないか、または、解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっている。提供される方法のいずれかの特定の態様において、任意で対象が解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、投与および任意の追跡が行われる。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、投与は、外来患者ベースで行われ、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、外来患者ベースで処置されるか、または外来患者ベースで処置されている対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/または神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質もしくは処置が適用される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、NHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む。いくつかの例では、NHLがDLBCLを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、DLBCLは、デノボもしくは濾胞性リンパ腫（FL）からの形質転換型であり、かつ/またはMZLから形質転換したDLBCL、およびCLLから形質転換したDLBCL（リヒターの形質転換）を含まない。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、または有すると特定されている。提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象は、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、または有すると特定されている。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時点またはその直前において、対象は、NHL用の1回もしくは複数回の前治療（任意で、CARを発現する別の用量の細胞以外の1回、2回、もしくは3回の前治療）での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、対象は、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、または有すると特定されている。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された、当該方法に従って処置された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％もしくは少なくとも95％が、当該CNS疾患の消退を達成した。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象は、当該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫（またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫）を有すると特定されるか、あるいはそれを有すると特定されており；対象は、化学療法抵抗性リンパ腫（任意で化学療法抵抗性DLBCL）を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されており；対象は、前治療に応答した完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは対象は、自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、方法は、当該用量の細胞の投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫（またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫）、化学療法抵抗性リンパ腫（任意で化学療法抵抗性DLBCL）、悪性腫瘍（任意でNHL）を処置するための前治療に応答した完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/または自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発しており；かつ/または中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有する、対象を、当該用量の細胞の投与のために特定または選定する工程を含む。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、方法は、任意で細胞療法以外の、任意でCAR＋T細胞療法以外の追加の治療剤または治療法を適用する工程をさらに含む。いくつかの態様において、追加の治療剤または治療法は、NHLもしくは悪性腫瘍を処置するためのものであり、かつ/または当該用量の細胞の持続、活性および/または有効性を高める。いくつかの態様において、追加の治療剤または治療法は、対象が、当該用量の細胞の投与後、当該細胞療法に対して1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に奏効を示さない、任意でCRまたはORを示さない場合に施される。いくつかの態様において、追加の治療剤または治療法は、前治療（任意で化学療法剤を用いる前治療）での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有すると特定されるもしくは特定されている対象、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス2を有すると特定されるもしくは特定されている対象、形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有すると特定されるもしくは特定されている対象、および/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有すると特定されるもしくは特定されている対象に投与される。いくつかの態様において、当該用量の細胞または追加の治療剤または治療法の適用前に、方法は、前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2、形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）および/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する対象を、当該用量の細胞の投与のために特定または選定する工程を含む。そのような態様のいずれかのいくつかにおいて、追加の治療剤または治療法は、当該用量の細胞の投与の開始の前、当該用量の細胞の投与の開始と共に、もしくは当該用量の細胞の投与の開始と同時に、および/または当該用量の細胞の投与の開始の後に適用される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBである共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および任意でCD3ゼータである一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、抗原は、B細胞抗原、任意でCD19である。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該投与前に、対象は、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置（precondition）されている。提供される方法のいずれかの特定の態様は、当該投与直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を対象に適用する工程をさらに含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、リンパ球除去療法は、両端の値を含む約200〜400 mg/m2（任意で300もしくは約300 mg/m2）のシクロホスファミド、および/または約20〜40 mg/m2（任意で30 mg/m2）のフルダラビンを、2〜4日間（任意で3日間）、毎日、投与することを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、リンパ球除去療法は、300 mg/m2または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンを3日間、毎日、投与することを含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該細胞用量の投与および/またはリンパ球除去療法は外来患者の通院によって行われる。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞は非経口で、任意で静脈内投与される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも40％もしくは少なくとも50％が、完全寛解（CR）を達成し、3もしくは約3ヶ月より長い、6もしくは約6ヶ月より長い、または12もしくは約12ヶ月より長い無増悪生存期間（PFS）および/または全生存期間（OS）を示し；平均して、当該方法に従って処置された対象は、6もしくは約6ヶ月より長い、12もしくは約12ヶ月より長い、または18もしくは約18ヶ月より長いPFSまたはOSの中央値を示し；かつ/あるいは対象は、治療後、少なくとも6もしくは約6ヶ月、12もしくは約12ヶ月、18もしくは約18ヶ月、またはそれより長いPFSまたはOSを示す。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞の投与の開始後14もしくは約14日目または28もしくは約28日目に、対象の血中で検出可能な、または方法によってそのように処置された対象の大部分において検出可能な、CAR＋T細胞（任意で、CAR＋CD8＋T細胞および/またはCAR＋CD4＋T細胞）の数は、1μLあたり1個より多くの細胞、1μLあたり5個より多くの細胞、または1μLあたり10個より多くの細胞である。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は対象から得られた初代T細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象の自家細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象にとって同種異系である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は、複数の組成物として投与されるCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を含み、前記複数の組成物は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞を含む第1の組成物の投与と、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物の投与を含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物と第2の組成物は、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、または0〜2時間あけて投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物と第2の組成物は、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物はCD4＋T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物はCD8＋T細胞を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、第1の組成物は第2の組成物の前に投与される。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞は対象に単回用量として投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれより長い期間内に1回だけ投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該用量のT細胞は、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方はT細胞の当該複数の組成物の投与を構成する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、後続用量は、第1の用量の細胞の投与の開始の少なくとも約7日後もしくは約7日より後または少なくとも約14日後もしくは約14日より後であって第1の用量の細胞の投与の開始後、約28日より前の時点で投与される。
キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、当該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するまたは有すると特定されている対象に投与されるべきであり、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0もしくは1を有すると特定されるかまたは有すると特定されていること；および投与される当該用量のT細胞は、5×107または約5×107個〜1×108または約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含むことが、説明書に指定されている、製造物品が本明細書において提供される。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該用量のT細胞を、CAR発現CD8＋細胞に対するCAR発現CD4＋細胞の規定の比、および/またはCD8＋細胞に対するCD4＋細胞の規定の比で投与し、当該比は任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることが、説明書に指定されている。
キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、当該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1または1:1であり；当該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されることが、説明書に指定されている、製造物品が、本明細書において提供される。
キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、当該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、任意でNHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択され、投与される当該用量のT細胞は、5×107または約5×107個〜1×108または約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；ならびに当該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、当該比は約1:1または1:1であることが、説明書に指定されている、製造物品が、本明細書において提供される。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該用量の細胞は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0、1、もしくは2（任意でECOGステータス0もしくは1）を有すると特定されるか、または有すると特定されている対象に投与されるべきであることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、投与は、当該用量の細胞の投与の直前または当該用量の細胞の1ヶ月以内もしくは約1ヶ月以内、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置の適用を受けていない対象におけるものであることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、抗IL-6または抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）および/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）であるか、あるいはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該用量の細胞は、MZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを有する対象における投与のためのものでないこと、および/またはデノボもしくはインドレントから形質転換した疾患であるDLBCLを有する対象のためのものであることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、対象はMZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを有しないことが、説明書に指定されている。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、細胞療法の適用は、ダブル/トリプルヒットリンパ腫（またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫）を有すると特定されるかもしくは特定されている対象；化学療法抵抗性リンパ腫（任意で化学療法抵抗性DLBCL）を有すると特定されるかもしくは特定されている対象；および/または前治療に応答した完全寛解（CR）を達成していない対象のためのものであることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的なscFv、膜貫通ドメイン、任意で4-1BBである共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメイン、および任意でCD3ゼータである一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原は、B細胞抗原、任意でCD19である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、リンパ球除去療法と共に、リンパ球除去療法の後に、またはリンパ球除去療法と関連して使用するための説明書をさらに備え、リンパ球除去療法は任意でフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、リンパ球除去療法は、両端の値を含む約200〜400 mg/m2（任意で300もしくは約300 mg/m2）のシクロホスファミド、および/または約20〜40 mg/m2（任意で30 mg/m2）のフルダラビンを、2〜4日間（任意で3日間）にわたって毎日投与することを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、リンパ球除去療法は、300 mg/m2または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンを3日間にわたって毎日投与することを含む。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであるか、または行われ得ることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、細胞療法が非経口投与用、任意で静脈内投与用であることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、細胞療法は、対象から得られた初代T細胞を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は対象の自家細胞である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、T細胞は対象にとって同種異系である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、製造物品は細胞療法の複数の組成物を備え、当該複数の組成物は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞を含む遺伝子改変細胞の第1の組成物を含み、ここで、第1の組成物は、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と共に使用するためのものであることが、説明書に指定されており、任意で第1の組成物の細胞と第2の組成物の細胞は同じ対象に由来する。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、第1の組成物と第2の組成物は、組換え受容体発現CD4＋細胞：組換え受容体発現CD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、当該比は任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、規定の比は1:1または約1:1である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組成物は凍結保護物質をさらに備え、かつ/または当該物品は、対象への投与前に当該組成物を解凍するための説明書をさらに備える。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、または0〜2時間あけて投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CD4＋T細胞を含む組成物を、CD8＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することが、説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、CD8＋T細胞を含む組成物を、CD4＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することが、説明書に指定されている。
1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために当該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、ここで、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、製造物品が本明細書において提供される。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、細胞療法をさらに備え、かつ/または当該細胞療法での処置と共に、当該細胞療法での処置の前に、および/または当該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書とをさらに備える。提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置；および/または対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が当該分析物の閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること；ならびに/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用すること；ならびに/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、説明書にさらに指定されている。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、分析物のレベル、量、または濃度が当該分析物の閾値レベル未満である場合は、対象に細胞療法を任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで適用することが、説明書にさらに指定されている。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、対象に細胞療法を適用することがさらに指定されており、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は、細胞療法の適用は、当該細胞療法の適用の前に、もしくは当該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の症状の徴候の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは細胞療法の適用は対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべき、または行われ得ることが、説明書にさらに指定されている。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、もしくは濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。細胞療法（該細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む）と、生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、当該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、前記生物学的試料が、当該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が、当該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、製造物品が本明細書において提供される。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、前記評価は、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および当該生物学的試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む、検出を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様は、当該試薬をさらに備え、かつ/または分析物を検出するための該試薬と共に、該試薬の前に、および/もしくは該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様は、毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置；および/または対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の前、（ii）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始と並行して、および/または（iv）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること；ならびに/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用すること；ならびに/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、細胞療法を適用するための説明書に指定されている。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、細胞療法を適用するための説明書に指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、対象に細胞療法を適用することが説明書にさらに指定されており、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は、当該細胞療法の適用の前もしくは当該細胞療法の適用と並行して、かつ/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用しないこと；および/または細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであるか、または行われ得ることが、説明書にさらに指定されている。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。
毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質と、生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該作用物質を投与するための説明書とを備える製造物品であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、製造物品が本明細書において提供される。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、前記評価は、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む、検出を含む。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、i）当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の前、（ii）当該対象に対する当該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与されるべきであることが、説明書に指定されており、かつ/または当該細胞療法での処置と共に、処置の前に、および/または処置と関連して使用するための説明書をさらに備える。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、前記生物学的試料が、作用物質または細胞療法を適用する前に対象から得られる。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試薬は、骨髄細胞集団のマーカーまたは細胞に特異的に結合する結合分子である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、試薬は抗体またはその抗原結合断片である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、生物学的試料は血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または、血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、分析物を検出するための当該試薬を備え、かつ/または、分析物を検出するための当該試薬と共に、当該試薬の前に、および/もしくは当該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様は、細胞療法をさらに備え、かつ/または当該細胞療法での処置と共に、処置の前に、および/または処置と関連して使用するための説明書をさらに備える。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質を投与するための説明書に、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、対象に当該作用物質を投与することが指定されている。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、対象に細胞療法を適用すること、ここで、作用物質の投与は（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであることが、説明書にさらに指定されている。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質を投与するための説明書に、レベル、量または濃度が閾値レベル未満である場合は、対象に細胞療法を適用することが指定されており、任意で当該説明書に、外来患者の状況で、および/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、対象に細胞療法を適用するべきであるか、あるいは外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、対象に細胞療法を適用し得ることが指定されている。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、分析物の細胞のアッセイまたは評価はイムノアッセイによるものである。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、毒性は、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性は、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり；かつ/あるいは毒性は、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上、もしくはグレード3以上のCRSを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性は脳浮腫と関連している。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、ステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、拮抗薬または阻害剤は抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、あるいは抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は、シルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、ステロイドは、デキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、もしくはマイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である。
提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド（任意でWIN55または212-2）、静注用免疫グロブリン（IVIg）、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸（LNA）、MCS110、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ（emactuzumab）、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択される。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、作用物質はコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該阻害剤は、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ；エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片；または前記のもののいずれかの組合せである。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該阻害剤はPLX-3397である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインはCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいはCARは、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、改変細胞は、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋、を含む。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、5×107個未満または約5×107個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107個未満もしくは約2.5×107個未満、1.0×107個未満もしくは約1.0×107個未満、5.0×106個未満もしくは約5.0×106個未満、1.0×106個未満もしくは約1.0×106個未満、5.0×105個未満もしくは約5.0×105個未満、または1×105個未満もしくは約1×105個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、または2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞（任意で、CAR＋細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC））であるか、あるいはそれを含む。
提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、試薬は、検出可能に標識され、任意で蛍光標識される。提供される製造物品のいずれかのいくつかの態様において、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-アルファ、IFN-アルファ2、MCP-1、およびMCP-1ベータである。提供される製造物品のいずれかの特定の態様において、当該1つまたは複数の分析物はLDHであるか、またはLDHを含む。
処置に対する対象を選定する方法であって、（a）生物学的試料を、1つまたは複数の分析物を検出することができるか、または1つまたは複数の分析物に特異的である1つまたは複数の試薬と接触させる工程であって、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択され、ここで、生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；当該生物学的試料は当該対象から当該細胞療法を適用する前に得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに（b）（i）当該試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上であって、それにより、当該細胞療法に対する毒性を発現するリスクがある対象が特定される、対象；あるいは（ii）分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である対象、のいずれかを選定する工程、を含む方法が本明細書において提供される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、（a）（i）の対象は、当該対象に、（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を適用するために選定され、ここで、作用物質の投与は（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであり；かつ/あるいは（c）（i）の対象は、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、当該対象に細胞療法を適用するために選定され；かつ/あるいは（b）（i）の対象は、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、当該対象に細胞療法を適用するために選定される、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、（i）の対象が選定され、方法は、（a）当該対象に（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を適用する工程であって、作用物質の投与が、（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われる、工程；ならびに/あるいは（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を対象に適用する工程；ならびに/あるいは（c）細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない、細胞療法、またはある用量の細胞療法の遺伝子改変細胞を、該対象に適用する工程；ならびに/あるいは（d）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、対象に細胞療法を適用する工程であって、任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する、工程、をさらに含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、（a）（ii）の対象は、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、当該対象に細胞療法を適用するために選定される；（b）（ii）の対象は、当該対象に、細胞療法を行うために選定され、当該細胞療法は、当該細胞療法を行う前に、もしくは当該細胞療法を行うのと並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは（ii）の対象は、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、細胞療法を適用されるために選定される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、（ii）の対象が選定され、方法は、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、当該対象に細胞療法を適用する工程をさらに含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、（ii）の対象が選定され、方法は、当該対象に細胞療法を適用する工程をさらに含み、ここで、細胞療法の適用は、細胞療法の適用の前に、もしくは細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用する工程を含まない；ならびに/あるいは細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであり、または行われ得る。
（a）生物学的試料を1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度についてアッセイする工程であって、生物学的試料が、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法が任意で、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、工程；ならびに（b）当該アッセイの結果に従い、または当該アッセイの結果に基づいて、当該対象に当該細胞療法および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程、を含む処置方法が本明細書において提供される。
対象由来の生物学的試料の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度についてのアッセイの結果に従って、または該結果に基づいて、当該対象に（i）疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変型を任意で含む細胞療法、および、任意で（ii）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程であって、ここで、生物学的試料が細胞療法を適用する前に対象から得られ；当該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、工程、を含む処置方法が本明細書において提供される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、前記アッセイすることは、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および当該生物学的試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に、対象に適用し；かつ/あるいは、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、対象に細胞療法を適用すること；ならびに/あるいは、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、対象に細胞療法を適用し、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、細胞療法の適用は、細胞療法の適用の前に、もしくは細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは細胞療法の適用は、対象に、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩あるいは1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、行われるべきであり、または行われ得る。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、対象に、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する、ここで、対象は任意で細胞療法での処置の候補であり、前記細胞療法は、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含み；対象は、対象由来の生物学的試料の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度についてのアッセイの結果に従って、または該結果に基づいて、毒性発現のリスクがあると特定されており、前記生物学的試料が当該細胞療法を適用する前に対象から得られている、および/または前記生物学的試料が当該組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、ここで、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、前記アッセイは、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および当該生物学的試料中の当該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合に対象に投与される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質は（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与される。提供される方法のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の骨髄マーカーについて陽性である細胞表面の平均パーセントもしくは数の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の骨髄マーカーについて陽性である細胞表面の平均パーセントもしくは数の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、試薬は、骨髄細胞集団のマーカーまたは細胞に特異的に結合する結合分子である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、試薬は抗体またはその抗原結合断片である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、生物学的試料は血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または、血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる。提供される方法のいずれかの特定の態様において、細胞のアッセイまたは評価 分析物はイムノアッセイを含む。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、毒性は、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性は、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり；かつ/あるいは毒性は、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上、もしくはグレード3以上のCRSを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性は脳浮腫と関連している。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、ステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、拮抗薬または阻害剤は抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、あるいは抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置は、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質または他の処置は、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置はトシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質または他の処置はシルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、ステロイドはデキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、もしくはマイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、作用物質は、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド（任意でWIN55または212-2）、静注用免疫グロブリン（IVIg）、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸（LNA）、MCS110、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820、およびTG-3003から選択される。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、作用物質はコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、阻害剤は、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ；エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片；または前記のもののいずれかの組合せである。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、阻害剤はPLX-3397である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体は、当該疾患もしくは病態に関連する抗原、または当該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態はがんである。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、当該疾患または病態は、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、当該疾患または病態は、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、抗原は、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、組換え受容体はT細胞受容体または機能的非T細胞受容体である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、組換え受容体はキメラ抗原受容体（CAR）である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、CARは、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、細胞内シグナル伝達ドメインはCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいはCARは、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、改変細胞は、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む。提供される方法のいずれかの特定の態様において、T細胞は、対象から得られた初代T細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、細胞療法は、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）の投与を含み、各々は両端の値を含む。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、細胞療法は、1×108個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、1×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、0.5×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、1×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、0.5×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）の投与を含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、5×107個未満または約5×107個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107個未満もしくは約2.5×107個未満、1.0×107個未満もしくは約1.0×107個未満、5.0×106個未満もしくは約5.0×106個未満、1.0×106個未満もしくは約1.0×106個未満、5.0×105個未満もしくは約5.0×105個未満、または1×105個未満もしくは約1×105個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む。
提供される方法のいずれかの特定の態様において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量は、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、もしくは2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞（任意で、CAR＋細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC））であるか、あるいはそれを含む。提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、改変細胞は対象の自家細胞である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、改変細胞は対象にとって同種異系である。提供される方法のいずれかの特定の態様において、試薬は検出可能に標識され、任意で蛍光標識される。
いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置に対する奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。いくつかの態様において、説明書は、当該1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する。
詳細な説明
I.遺伝子改変細胞を用いた細胞療法の方法および使用
疾患または病態（一般的には、がんまたは腫瘍（例えば、白血病またはリンパ腫、最も特別には非ホジキンリンパ腫（NHL））であるかまたはそれを含む）を有する対象を処置するための改変細胞（例えば、T細胞）および/またはその組成物の方法および使用が提供される。いくつかの局面において、方法および使用により、例えば特定の群の処置された対象において、特定の代替的方法と比べて改善された奏効および/またはより持続的な奏効または有効性および/または毒性もしくは他の副作用の低いリスクが、もたらされるかあるいは得られる。いくつかの態様において、方法は、指定された数または相対数の改変細胞を投与すること、規定の比の特定の型の細胞を投与すること、特定の患者集団、例えば特定のリスクプロフィール、病期および/または処置歴および/またはその組合せを有する患者集団を処置することの長所によって好都合となる。また、毒性の発現と相関し得る特定のパラメーター、例えば、特異的バイオマーカーの発現または分析物を評価すること、ならびに毒性を予防する、および/または軽快させるための処置、例えば介入治療のための方法を含む方法が提供される。また、免疫療法および/または細胞療法の適用後の転帰、例えば治療転帰、例えば奏効、例えば完全奏効（CR）または部分奏効（PR）、任意で持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月、6ヶ月、もしくはそれより長い持続的な奏効；または安全性転帰、例えば毒性の発現、例えば、神経毒性またはCRSと相関し得る特定のパラメーター、例えば、特異的バイオマーカーの発現または分析物を評価することを伴う方法が提供される。また、奏効の可能性および/または毒性リスクの可能性を、パラメーター、例えばバイオマーカーの発現または分析物の評価に基づいて評価するための方法が提供される。また、細胞療法における使用のための組成物が提供される。また、例えば本明細書において提供する方法における使用のための製造物品およびキットが提供される。いくつかの態様において、製造物品およびキットは、本明細書において提供する方法に従う使用のための説明書を任意で含む。
I.遺伝子改変細胞を用いた細胞療法の方法および使用
疾患または病態（一般的には、がんまたは腫瘍（例えば、白血病またはリンパ腫、最も特別には非ホジキンリンパ腫（NHL））であるかまたはそれを含む）を有する対象を処置するための改変細胞（例えば、T細胞）および/またはその組成物の方法および使用が提供される。いくつかの局面において、方法および使用により、例えば特定の群の処置された対象において、特定の代替的方法と比べて改善された奏効および/またはより持続的な奏効または有効性および/または毒性もしくは他の副作用の低いリスクが、もたらされるかあるいは得られる。いくつかの態様において、方法は、指定された数または相対数の改変細胞を投与すること、規定の比の特定の型の細胞を投与すること、特定の患者集団、例えば特定のリスクプロフィール、病期および/または処置歴および/またはその組合せを有する患者集団を処置することの長所によって好都合となる。また、毒性の発現と相関し得る特定のパラメーター、例えば、特異的バイオマーカーの発現または分析物を評価すること、ならびに毒性を予防する、および/または軽快させるための処置、例えば介入治療のための方法を含む方法が提供される。また、免疫療法および/または細胞療法の適用後の転帰、例えば治療転帰、例えば奏効、例えば完全奏効（CR）または部分奏効（PR）、任意で持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月、6ヶ月、もしくはそれより長い持続的な奏効；または安全性転帰、例えば毒性の発現、例えば、神経毒性またはCRSと相関し得る特定のパラメーター、例えば、特異的バイオマーカーの発現または分析物を評価することを伴う方法が提供される。また、奏効の可能性および/または毒性リスクの可能性を、パラメーター、例えばバイオマーカーの発現または分析物の評価に基づいて評価するための方法が提供される。また、細胞療法における使用のための組成物が提供される。また、例えば本明細書において提供する方法における使用のための製造物品およびキットが提供される。いくつかの態様において、製造物品およびキットは、本明細書において提供する方法に従う使用のための説明書を任意で含む。
いくつかの態様において、方法および使用は、白血病もしくはリンパ腫および/またはそれが由来する細胞型によって発現される抗原、それらに関連する抗原、および/またはそれらに特異的な抗原を認識する、一般的にキメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）である、養子細胞療法における遺伝子改変型（組換え）細胞表面受容体を発現する細胞を対象に投与することを含む。細胞は一般的に、投与用に製剤化された組成物で投与される；方法は一般的に、1回または複数回の用量の細胞を対象に投与することを伴い、当該用量は、特定の数または相対数の細胞または改変細胞および/または組成物において規定の比または組成の2以上のサブタイプ（例えば、CD4 T細胞とCD8 T細胞）を含み得る。
いくつかの態様において、細胞、集団、および組成物は、処置される特定の疾患または病態を有する対象に、例えば養子細胞療法、例えば養子T細胞療法によって投与される。いくつかの態様において、方法は、リンパ腫または白血病、例えば非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を、ある用量の抗原受容体発現細胞（例えば、CAR発現細胞）で処置することを伴う。
いくつかの態様において、提供される方法は、特定の群またはサブセットの対象、例えば、高リスク疾患、例えば高リスクNHLを有すると特定される対象を処置することを伴う。いくつかの局面において、方法により、アグレッシブおよび/または予後不良の形態のB細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）、例えば再発しているか、または標準的な治療に難治性（R/R）であり、予後不良を有するNHLを有する対象が処置される。いくつかの場合において、利用可能な治療に対する、標準治療に対する、もしくは該疾患および/または患者集団に指示される参照治療に対する全奏効率（ORR；いくつかの場合において客観的奏効率としても知られる）は40％未満であり、かつ/または完全奏効（CR；いくつかの場合において完全寛解としても知られる）は20％未満である。いくつかの態様において、化学療法抵抗性DLBCLでは、参照治療または利用可能な処置または標準治療での治療でのORRは約26％であり、CR率は約8％である（Crump et al.Outomes in refractory aggressive diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL）:Results from the international SCHOLAR study.ASCO 2016 [Abstract 7516]）。いくつかの局面において、提供される方法、組成物、使用および製造物品により、利用可能な治療に対して改善された卓越した奏効が得られる。
いくつかの態様において、方法、使用、および製造物品は、特定の群もしくはサブセットの対象を（例えば、特定の疾患型、診断基準、以前の処置、および/または以前の処置に対する奏効に基づいて）選定または特定することを伴う対象の処置を伴うか、あるいは該処置のために使用される。いくつかの態様において、方法は、1回もしくは複数回の前治療での処置後の寛解後に再発したか、または該前治療に難治性になっている、対象；あるいは再発しているか、または1回もしくは複数回の前治療（例えば、1次もしくはそれ以降の標準的な治療）に難治性（R/R）の対象を処置することを伴う。いくつかの態様において、方法は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、非特定型（NOS；デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）または濾胞性リンパ腫、例えば濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）を有する対象を処置することを伴う。いくつかの態様において、方法は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）0〜1または0〜2を有する対象処置することを伴う。いくつかの態様において、方法により、一般的に治療または特定の参照治療に対する奏効が不充分である予後不良集団またはそのDLBCL患者もしくは対象、例えば、1つまたは複数、例えば2つもしくは3つの染色体転座（例えば、いわゆる「ダブルヒット」または「トリプルヒット」リンパ腫を有する予後不良集団またはそのDLBCL患者もしくは対象；MYC/8q24座の転座を、通常、t（14;18）（q32;q21）bcl-2遺伝子との組合せで、または/およびBCL6/3q27染色体転座を有する予後不良集団またはそのDLBCL患者もしくは対象；例えば、Xu et al.（2013）Int J Clin Exp Pathol.6（4）:788-794）参照、および/または自家幹細胞移植（ASCT）施行後に再発（任意で12ヶ月以内に再発）した予後不良集団またはそのDLBCL患者もしくは対象、および/または化学療法抵抗性であるとみなされている予後不良集団またはそのDLBCL患者もしくは対象が処置される。
いくつかの局面において、提供される態様は、提供される方法が、高い毒性リスクを伴うことなく細胞療法のための利用可能な特定の方法と比べて高い持続性を伴って高い奏効率を得るために使用され得る観測結果に基づいている。いくつかの態様において、提供される方法により、対象において、細胞療法のために養子移入された細胞の長期持続および/または低毒性発現率が可能になる。いくつかの態様において、方法は、治療が奏効しそうであるか、もしくはおそらく治療が奏効する対象を細胞療法での処置に選定するため、および/または毒性リスクは最小限であるが高い奏効率および/またはより持続的な奏効のための適切な用量もしくは投薬レジーム（regime）を決定するために使用され得る。そのような方法は、養子細胞療法、例えばCAR-T細胞療法の安全で有効な臨床応用を容易にするための合理的戦略の情報をもたらし得る。
いくつかの態様において、抗原受容体（例えば、CAR）は、当該疾患または病態に関連する標的抗原、例えばNHLに関連する標的抗原に特異的に結合する。いくつかの態様において、当該疾患または障害に関連する抗原は、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igカッパ、Igラムダ、CD79a、CD79bまたはCD30から選択される。
いくつかの態様において、方法は、対象、組織、または細胞（例えば、疾患、病態、もしくは障害を有するか、そのリスクがあるか、またはその疑いがあるもの）に細胞または細胞を含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様において、対象は、成人/成体である対象である。いくつかの態様において、対象は、30歳もしくは約30歳、40歳もしくは約40歳、50歳もしくは約50歳、60歳もしくは約60歳、または70歳もしくは約70歳を超えている。
いくつかの態様において、方法は、NHLの特定の予後またはリスクを有するとして選定または特定された対象への細胞の投与を含む。非ホジキンリンパ腫（NHL）は多様な疾患であり得る。NHLを有する一部の対象は処置なしで生存し得るが、別の一部の対象は即座の介入が必要とされ得る。いくつかの場合において、NHLを有する対象は、疾患予後および/または推奨処置戦略の情報をもたらし得る群に分類され得る。いくつかの場合において、このような群は「低リスク」、「中リスク」、「高リスク」および/または「非常に高リスク」であり得、患者は、いくつかの要素、例えば限定するわけではないが、遺伝子異常および/または形態学的もしくは物理的特性に応じてそのような群として分類され得る。いくつかの態様において、当該方法に従って、および/または該製造物品もしくは組成物により処置される対象は、NHLのリスクに基づいて分類または特定される。いくつかの態様において、対象は、高リスクNHLを有する対象である。
いくつかの態様において、対象は、当該組換え受容体を発現する細胞の投与前に、当該疾患または病態、例えばNHLを標的とする治療法または治療剤で以前に処置されたことがある。いくつかの態様において、対象は、造血幹細胞移植（HSCT）、例えば、同種異系HSCTまたは自己発生（autogeneic）HSCTで以前に処置されたことがある。いくつかの態様において、対象は、標準的な治療での処置後、予後不良を有した、および/または1次もしくはそれ以降の前の治療が奏効しなかった。いくつかの態様において、対象は、NHLを処置するための、リンパ球除去療法以外の、少なくとも1つもしくは少なくとも約1つもしくは約1つ、少なくとも2つもしくは少なくとも約2つもしくは約2つ、少なくとも3つもしくは少なくとも約3つもしくは約3つ、または少なくとも4つもしくは少なくとも約4つもしくは約4つの他の治療、および/または該抗原受容体を発現する該用量の細胞の投与で処置されたか、あるいはそれらを以前に受けたことがある。いくつかの態様において、対象は、化学療法または放射線療法で以前に処置されたことがある。いくつかの局面において、対象は、その他の治療または治療剤に対して難治性または非奏効性である。いくつかの態様において、対象は、例えば、別の治療または治療介入、例えば化学療法または放射線での処置後、持続性または再発性の疾患を有する。
いくつかの態様において、対象は、移植に適格である対象、例えば造血幹細胞移植（HSCT）、例えば同種異系HSCTに適格である対象である。いくつかのそのような態様において、対象は、適格であるにもかかわらず、本明細書に示す対象への改変細胞（例えば、CAR-T細胞）または該細胞を含む組成物の投与前に、移植の施行を以前に受けたことがない。
いくつかの態様において、対象は、移植に適格でない対象、例えば、造血幹細胞移植（HSCT）、例えば同種異系HSCTに適格でない対象である。いくつかの態様において、そのような対象に、改変細胞（例えば、CAR-T細胞）または該細胞を含む組成物が、本明細書において提供される態様に従って投与される。
いくつかの態様において、方法は、高リスクNHLを有するとして選定または特定された対象への細胞の投与を含む。いくつかの態様において、対象は、例えば高リスクNHLに関連する1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を示す。いくつかの態様において、対象は、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）であると性状診断または判定された疾患または病態を有することに基づいて選定または特定される。特定の態様において、本明細書において提供する方法を用いて処置される対象としては、アグレッシブNHLを有する対象、特に、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、非特定型（NOS；デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）、または濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）を有する対象が挙げられる。いくつかの態様において、対象は不良パフォーマンスステータスを有する。いくつかの局面において、処置される集団は、0〜2のいずれかである米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）を有する対象を含む。諸態様のいずれかの他の局面において、処置される対象はECOG 0〜1の対象を含んだか、またはECOG 2の対象を含まない。諸態様のいずれかのいくつかの局面において、処置される対象は、2回以上の前治療が不奏効であった。いくつかの態様において、対象は、辺縁帯リンパ腫（MZL）および慢性リンパ球性白血病（CLL；リヒター）から形質転換したDLBCLを有しない。いくつかの態様において、CLLを有する対象は、CLLのアグレッシブリンパ腫への、最も一般的にはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）への形質転換と定義されるリヒター症候群（RS）を示し得る（例えば、Parikh et al.Blood 2014 123:1647-1657参照）。いくつかの態様において、対象はマントル細胞リンパ腫（MCL）を有する。いくつかの態様において、対象は、不良な全生存率と相関するという特徴を有する。いくつかの態様において、対象は、完全奏効（CR）を達成したことがなく、自家幹細胞移植（ASCT）を受けたことがなく、1つまたは複数の第二選択治療に難治性であり、原発性難治性疾患を有し、かつ/またはECOGパフォーマンススコア2を有する。
いくつかの態様において、処置される対象は、2ラインの治療の不奏効後、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型（NOS）、原発性縦隔大細胞型b細胞リンパ腫（PMBCL）および濾胞性リンパ腫グレード3b（FL3B）、ならびにECOGスコア0〜2を有する対象群を含み、対象は任意で同種異系幹細胞移植（SCT）で以前に処置されたことがあり得る。いくつかの態様において、そのような対象群は「フルコホート」と称され得る。いくつかの態様において、対象は、当該対象が前記基準を満たす場合、養子細胞療法での処置に対して選定される。いくつかの態様において、前記群（「フルコホート」）内において、対象は、当該対象が、不良パフォーマンスステータス（例えば、ECOG 2）を有し、かつ/または辺縁帯リンパ腫（MZL）および慢性リンパ球性白血病（CLL、リヒター）から形質転換したDLBCLを有する場合、処置に対して選定されないか、または処置から除外される。したがって、いくつかの態様において、対象は、当該対象が、2ラインの治療の不奏効後、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型（NOS）、原発性縦隔大細胞型b細胞リンパ腫（PMBCL）および濾胞性リンパ腫グレード3b（FL3B）、ならびにECOGスコア0または1を有する対象を有する場合、処置に対して選定され、対象は任意で同種異系幹細胞移植（SCT）で以前に処置されたことがあり得るが、辺縁帯リンパ腫（MZL）および慢性リンパ球性白血病（CLL、リヒター）から形質転換したDLBCLを有しない。いくつかの態様において、そのような対象群は「コアコホート」と称され得る。いくつかの態様において、処置される対象は「コアコホート」の対象である。
いくつかの局面において、提供される態様は、特定の用量の細胞療法を適用された特定の対象集団、例えば「コアコホート」対象が、完全奏効（CR）率が55％超であり、高い持続性を伴う80％超の全奏効率（ORR）、例えば、長期間にわたって、例えば3ヶ月より長く維持し、3ヶ月ORRが65％超および3ヶ月CR率が約50％である奏効を示すという観測結果に基づいている。特に、提供される観測結果により、3ヶ月ORRは、２つまたは3つの染色体転座（「ダブルヒット」または「トリプルヒット」リンパ腫；MYC/8q24座の転座を、通常、t（14;18）（q32;q21）bcl-2遺伝子との組合せで、または/およびBCL6/3q27染色体転座を有する；例えば、Xu et al.（2013）Int J Clin Exp Pathol.6（4）:788-794参照）、原発性難治性リンパ腫、化学療法抵抗性DLBCLを有する対象、ならびに以前にCRを達成したことがない対象において高いことが示された。
いくつかの局面において、規定の組成の細胞療法の、高い奏効率および/または高い奏効持続性ならびに低い毒性レベルおよび/または毒性発生率と関連する特定の用量での投与のための組成物、方法および使用が提供される。いくつかの態様において、投与される組成または用量は、細胞および/または特定の表現型を有する1つもしくは複数の細胞の一律用量および/または固定用量、例えば厳密に一律の用量、例えばそのような細胞の特定の数または目標数値と比べてばらつきもしくは分散が特定の範囲および/または度合内である数値である。いくつかの態様において、投与される組成または用量は、規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞（例えば、CD4＋CAR＋T細胞：CD8＋CAR＋T細胞の比が1:1）を含み、かつ/または当該比からのばらつきが特定の度合内（例えば±10％以内、例えば±8％以内）である比、例えばばらつきもしくは分散の度合が±10％以下、例えば±8％以下である比を含む。いくつかの態様において、CD4＋細胞およびCD8＋細胞は個々に製剤化され、投与される。いくつかの態様において、投与される細胞は、一貫性のある活性および/または機能、例えばサイトカイン産生、アポトーシスおよび/または拡大増殖を示す。いくつかの態様において、提供される組成物は、高度に一貫性のある規定の活性、ならびに例えば、組成物中の細胞間の細胞数、細胞機能および/または細胞活性の観点での少ないばらつき、あるいは調製物間の少ないばらつきを示す。いくつかの態様において、活性および/または機能における一貫性、例えば、組成物の調製物間の少ないばらつきにより、有効性および/または安全性の改善が可能になる。いくつかの態様において、規定の組成での投与により、高い不均一性を有する細胞組成物の投与と比べて低い製造物のばらつきおよび低い毒性、例えばCRSまたは神経毒性がもたらされた。また、いくつかの態様において、規定の一貫性のある組成により、一貫性のある細胞拡大増殖も示される。そのような一貫性により、用量の特定、治療域、用量応答の評価および安全性または毒性転帰と相関し得る対象要因の特定が容易になり得る。
いくつかの態様において、特定の用量レベルでの単回輸注の投与を受けた特定のコホートの対象では、6ヶ月後、60％超の持続的奏効率が得られ得る。いくつかの態様において、いくつかのコホートの対象では、80％超の全奏効率（ORR、いくつかの場合において、客観的奏効率としても知られる）、60％超の完全奏効（CR）率および/または6ヶ月目における高い持続的CR率が得られ得る。いくつかの態様において、規定の用量を受けた対象は、安全性転帰の改善を示す、例えば、対象の3分の2より多くがいずれかのCRSまたはNTを示さない。いくつかの局面において、重度のCRSまたは重度のNTの割合が低い。いくつかの態様において、特定の規定の用量で観測される高曝露（例えば、CmaxおよびAUC0-28）は、毒性、例えばCRSまたはNTの増大を伴わない。いくつかの態様において、特定の対象要因、例えば特定のバイオマーカーが毒性リスクを予測するために使用され得る。いくつかの態様において、提供される態様を使用すると、低い毒性リスクで高い奏効率が得られ得る。
いくつかの態様において、提供される組成物、製造物品、キット、方法、および使用を用いて処置された対象のうち、毒性を軽快させるため、処置するため、または予防するための作用物質（例えば、トシリズマブおよび/またはデキサメタゾン）が細胞療法の適用の前または後のいずれかで投与されるのは25％以下、20％以下、15％以下、10％以下、または5％以下である。いくつかの態様において、対象は、改変細胞（例えば、CAR-T細胞）の投与を受ける前にいずれかの予防処置が施行されない。
いくつかの態様において、提供される態様は利点をもたらす、例えば、外来患者ベースでの細胞療法の適用を可能にする。いくつかの態様において、細胞療法、例えば、提供される態様（embodimnents）に従う用量のT細胞の投与は、外来患者ベースで行われ得るか、または対象の病院への入院、例えば1泊滞在が必要とされる病院への入院を必要としない。いくつかの態様において、そのような外来患者への投与により、低毒性で高い持続的奏効率は維持されたまま到達性の増大およびコスト削減が可能となり得る。いくつかの局面において、外来患者の処置は、例えばリンポデプリション（lympodepletion）後の以前の処置によって既に何らかの他の方法で免疫低下状態であり、病院での滞在または入院患者の状況で曝露のリスクが高まる患者に好都合であり得る。また、いくつかの局面において、外来患者の処置により、入院患者、病院設定または移植センターを利用できないかもしれない対象に対する処置の選択肢が増え、それにより処置の利用性が広がる。いくつかの態様において、提供される組成物、製造物品、キット、方法および使用を用いて外来患者ベースで処置される対象は少なくとも3日間、依然として外来患者の状態であるか、またはそのように処置された特定の割合（％）の対象、例えば少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％もしくは少なくとも95％の対象は少なくとも3日間、依然として外来患者の状態である。いくつかの局面において、対象は、少なくとも4日間、5日間、6日間、7日間、8日間またはそれより長く依然として外来患者の状態である。いくつかの態様において、提供される組成物、製造物品、キット、方法および使用を用いて処置される対象は、他の組成物、製造物品、キット、方法および使用で処置された対象と比べて例えば少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％もしくは少なくとも40％の、病院での滞在の持続期間の短縮を示す。
いくつかの態様において、方法、細胞および組成物は、ある範囲の患者特性および/または腫瘍負荷の対象に対して高い持続的奏効率をもたらし得る。いくつかの態様において、方法、細胞および組成物は、予後不良を有する高リスク患者に対して、有害効果または毒性が低いリスクで高い持続的奏効率をもたらし得る。いくつかの態様において、方法および使用により、高奏効率および/またはより持続的な奏効もしくは有効性および/または細胞療法と関連し得る毒性もしくは他の副作用、例えば神経毒性（NT）もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）の低いリスクが、もたらされるかあるいは得られる。いくつかの局面において、提供される観測結果により、重度のNT（sNT）または重度のCRS（sCRS）の低い割合およびいずれかの毒性、例えばNTまたはCRSがない患者の高い割合が示された。
いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、もしくは少なくとも75％、またはそれより多くが完全奏効（CR）を達成する。いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％が客観的奏効（OR）を達成する。いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、またはそれより多くが、1ヶ月までに、2ヶ月までに、または3ヶ月までに、CRまたはORを達成する。
いくつかの態様において、細胞療法の適用の開始後、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、またはそれより長くまでに、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、またはそれより多くは、依然として奏効状態であり、例えば依然としてCRまたはOR状態である。いくつかの態様において、そのような奏効、例えばCRまたはORは、例えば、提供される方法に従って処置された対象の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、少なくとも90％もしくは少なくとも約90％、少なくとも95％もしくは少なくとも約95％、またはそれより多くにおいて、あるいは1ヶ月までに、または3ヶ月までにCRを達成しているそのような対象において、少なくとも3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、または9ヶ月間にわたって持続的である。いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、またはそれより多く、あるいは1ヶ月までに、または3ヶ月までにCRを達成しているそのような対象は、3もしくは約3ヶ月より長く、4もしくは約4ヶ月より長く、5もしくは約5ヶ月より長く、6もしくは約6ヶ月より長く、7もしくは約7ヶ月より長く、8もしくは約8ヶ月より長く、または9もしくは約9ヶ月より長く、生存しているか、または進行なしで生存している。
いくつかの態様において、提供される方法に従う、および/または提供される製造物品もしくは組成物での処置によってそのような対象において観測される結果としての奏効は、処置された対象の大部分において低リスクのいずれかの毒性もしくは低リスクの重度の毒性と関連するか、または処置された対象の大部分において低リスクのいずれかの毒性もしくは低リスクの重度の毒性をもたらす。いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の30％超もしくは約30％超、35％超もしくは約35％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、55％超もしくは約55％超、60％超もしくは約60％超、またはそれより多くはいずれかのグレードのCRSまたはいずれかのグレードの神経毒性（NT）を示さない。いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、またはそれより多くは重度のCRSまたはグレード3以上のCRSを示さない。いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、80％超もしくは約80％超、またはそれより多くは、重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード4または5の神経毒性を示さない。
いくつかの態様において、当該方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の少なくとも45もしくは約45％、少なくとも50もしくは約50％、少なくとも60もしくは約60％、少なくとも65もしくは約65％、少なくとも70もしくは約70％、少なくとも75もしくは約75％、少なくとも80もしくは約80％、少なくとも85もしくは約85％、少なくとも90もしくは約90％、または少なくとも95もしくは約95％は、早期発現型CRSもしくは神経毒性を示さず、かつ/または該投与の開始後1日目、2日目、3日目、もしくは4日目より早くにCRSの発現を示さない。いくつかの態様において、当該方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象の少なくとも45もしくは約45％、少なくとも50もしくは約50％、少なくとも60もしくは約60％、少なくとも65もしくは約65％、少なくとも70もしくは約70％、少なくとも75もしくは約75％、少なくとも80もしくは約80％、少なくとも85もしくは約85％、少なくとも90もしくは約90％、または少なくとも95もしくは約95％は、当該投与の開始後3日目、4日目、5日目、6日目、または7日目より早くに神経毒性の発現を示さない。いくつかの局面において、当該方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で処置された対象における神経毒性の発現中央値は、当該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後である。いくつかの場合において、当該方法に従って処置された対象の神経毒性の発現中央値は、8もしくは約8日より後、9もしくは約9日より後、10もしくは約10日より後、または11もしくは約11日より後である。
いくつかの態様において、そのような結果は、5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個、例えば5×107〜1×108個の全組換え受容体発現T細胞、例えば本明細書に記載される、規定の比（例えば1:1もしくは約1:1の比）、かつ/または厳密な数もしくは一律の数もしくは固定された数の、CAR＋T細胞または特定の型のCAR＋T細胞、例えばCD4＋CAR＋T細胞および/もしくはCD8＋CAR＋T細胞、および/またはそのような細胞のいずれかの指定された分散度の範囲内、例えば、そのような厳密な数もしくは一律の数もしくは固定された数と比べて、＋または-（プラスまたはマイナス、いくつかの場合において±と表示される）5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは15％である数で投与されるCD4＋およびCD8＋T細胞を含む、ある用量のT細胞の投与後に観測される。いくつかの態様において、そのような一律の細胞数または固定された細胞数は、例えば、全CAR＋T細胞あるいはCD8＋および/またはCD4＋CAR＋T細胞が、2.5×107もしくは約2.5×107、5×107もしくは約5×107、10×107もしくは約10×107、15×107もしくは約15×107、または20×107もしくは約20×107個である。いくつかの態様において、用量中の細胞数は、5×107個のCD4＋CAR＋T細胞（任意で2.5×107個のCD4＋CAR＋T細胞と2.5×107個のCD8＋CAR＋T細胞）を含むか、またはそれからなるか、または本質的にそれからなり；いくつかの態様において、これは、10×107個のCAR＋T細胞（任意で5×107個のCD4＋CAR＋T細胞と5×107個のCD8＋CAR＋T細胞）を含むか、またはそれからなるか、または本質的にそれからなる。いくつかの局面において、投与される細胞数は、前述の態様におけるそのような数の特定の分散度の範囲内、例えば、そのような細胞数と比べてプラスまたはマイナス（±）5、6、7、8、9、または10％以内、例えばプラスまたはマイナス8％以内である。いくつかの局面において、当該用量は、そのような細胞（例えば、全CAR＋T細胞あるいはCD8＋および/またはCD4＋CAR＋T細胞）の数と、治療の奏効もしくはその持続期間（例えば、寛解、完全寛解および/または特定の寛解持続期間が得られる可能性）および/または前記のもののいずれかの持続期間を示す1つまたは複数の転帰との間に相関（任意で線形関係）が観測される範囲内である。いくつかの局面において、投与される細胞の用量が高いほど、より大きな奏効が、毒性（例えば、CRSもしくは神経毒性）の発生率もしくはリスクまたは対象における毒性、例えば重度のCRSもしくは重度の神経毒性の発生率もしくはリスクの度合に影響を与えることなく、もしくは実質的に影響を与えることなく、または影響を及ぼすことなく、もしくは実質的に影響を及ぼすことなくもたらされ得ることがみられる。
いくつかの局面において、提供される方法は、高いまたは特定の奏効率（例えば、適用後の特定の期間後（例えば3ヶ月後または6ヶ月後）に評価された集団における奏効率）、例えば、40％以上、45％以上、50％以上、55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、75％もしくは80％もしくは81％、82％、83％、84％、もしくは85％、またはそれより高いORR（例えば、6ヶ月ORRまたは3ヶ月ORR）、および30％以上、35％以上、40％以上、45％以上、50％以上、55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、71％、72％、73％、もしくはそれより高い、または約75％もしくはそれより高いCR率（例えば、6ヶ月CR率または3ヶ月CR率）を達成することができ、これはまた、例えば特定の期間または少なくとも特定の期間にわたって持続的であり、例えば、治療法の開始後1ヶ月超、3ヶ月超、もしくは6ヶ月超、またはそれより長く、あるいは9ヶ月またはそれより長く持続する。いくつかの態様において、そのような奏効率および持続性は、そのような治療法のたった1回の適用または用量後に受けられる。また、提供される方法による、および/または提供される製造物品もしくは組成物でのそのような対象の処置は、いくつかの態様において、対象で高い奏効率が得られるが高細胞投与量であっても毒性、例えば神経毒性またはCRSの発現の高発生率は示さないことになる。いくつかの態様において、そのような奏効を達成する対象の約50％もしくは50％超、約55％もしくは55％超、または約60％もしくは60％超は、いずれのグレードの毒性も発現せず、例えばいずれのグレードのCRSおよび/または神経毒性も発現しない。
したがって、いくつかの態様において、提供される方法、製造物品および/または組成物は、処置のための、例えば養子細胞療法のための他の利用可能な方法または解決法またはアプローチと比べて利点をもたらし得る。特に、提供される態様の中には、高リスクNHLを有する対象に対して、毒性または副作用は低発生率で高率の持続的奏効が得られることにより利点をもたらすものがある。
A. 処置方法
改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物を投与することを伴う処置方法が本明細書において提供される。また、改変細胞および/またはその組成物の投与を伴う方法ならびに改変細胞（例えば、T細胞）および/またはその組成物の使用、例えば、疾患または病態を有する対象、例えば白血病またはリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象の処置のための方法が提供される。いくつかの態様において、提供される方法および使用では、例えば特定の群の処置された対象において、特定の代替的方法と比べて改善された奏効および/またはより持続的な奏効もしくは有効性および/または毒性もしくは他の副作用の低いリスクが得られ得る。また、いくつかの局面において、改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物を、対象、例えば疾患または障害を有する対象に投与する方法が提供される。また、いくつかの局面において、疾患または障害の処置のための改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物の使用が提供される。また、いくつかの局面において、疾患または障害の処置用の医薬の製造のための改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物の使用が提供される。また、いくつかの局面において、改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物を、疾患もしくは障害の処置における使用のために、または疾患もしくは障害を有する対象への投与のために投与する方法が提供される。いくつかの局面において、改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物の使用は、本明細書に記載される方法のいずれかに従う。
改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物を投与することを伴う処置方法が本明細書において提供される。また、改変細胞および/またはその組成物の投与を伴う方法ならびに改変細胞（例えば、T細胞）および/またはその組成物の使用、例えば、疾患または病態を有する対象、例えば白血病またはリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象の処置のための方法が提供される。いくつかの態様において、提供される方法および使用では、例えば特定の群の処置された対象において、特定の代替的方法と比べて改善された奏効および/またはより持続的な奏効もしくは有効性および/または毒性もしくは他の副作用の低いリスクが得られ得る。また、いくつかの局面において、改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物を、対象、例えば疾患または障害を有する対象に投与する方法が提供される。また、いくつかの局面において、疾患または障害の処置のための改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物の使用が提供される。また、いくつかの局面において、疾患または障害の処置用の医薬の製造のための改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物の使用が提供される。また、いくつかの局面において、改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物を、疾患もしくは障害の処置における使用のために、または疾患もしくは障害を有する対象への投与のために投与する方法が提供される。いくつかの局面において、改変T細胞などの改変細胞または改変細胞を含む組成物の使用は、本明細書に記載される方法のいずれかに従う。
養子細胞療法用の細胞の投与のための一般的な方法は公知であり、提供される方法および組成物と関連して使用され得る。例えば、養子T細胞療法の方法は、例えば、Gruenberg et alに対する米国特許出願公開第2003/0170238号；Rosenbergに対する米国特許第4,690,915号；Rosenberg（2011）Nat Rev Clin Oncol.8（10）:577-85）に記載されている。例えば、Themeli et al.（2013）Nat Biotechnol.31（10）:928-933；Tsukahara et al.（2013）Biochem Biophys Res Commun 438（1）:84-9；Davila et al.（2013）PLoS ONE 8（4）:e61338を参照のこと。
処置される疾患または病態は、抗原の発現が疾患 病態もしくは障害の病因と関連する、および/または疾患、病態、もしくは障害の病因に関与する、例えば、そのような疾患、病態、または障害を引き起こす、悪化させる、あるいは別の様式で関与する任意のものであり得る。例示的な疾患および病態としては、悪性腫瘍もしくは細胞の形質転換と関連する疾患もしくは病態（例えば、がん）、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、または例えば細菌病原体、ウイルス病原体もしくは他の病原体によって引き起こされる感染性疾患が挙げられ得る。処置され得る種々の疾患および病態に関連する抗原を含む例示的な抗原は前記に記載している。特定の態様において、キメラ抗原受容体または遺伝子導入TCRは、当該疾患または病態に関連する抗原に特異的に結合する。
当該疾患、病態、および障害の中には、腫瘍、例えば充実性腫瘍、造血器悪性腫瘍、およびメラノーマ、ならびに例えば、限局性および転移性の腫瘍、感染性疾患、例えばウイルスもしくは他の病原体、例えばHIV、HCV、HBV、CMV、HPVによる感染、ならびに寄生虫症、ならびに自己免疫疾患および炎症性疾患がある。いくつかの態様において、疾患、障害または病態は腫瘍、がん、悪性腫瘍、新生物または他の増殖性の疾患もしくは障害である。そのような疾患としては、限定するわけではないが、白血病、リンパ腫、例えば、急性骨髄性（myeloid）（または骨髄性（myelogenous））白血病（AML）、慢性骨髄性（myeloid）（または骨髄性（myelogenous））白血病（CML）、急性リンパ球性（またはリンパ芽球性）白血病（ALL）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、ヘアリー細胞白血病（HCL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、辺縁帯リンパ腫、バーキット リンパ腫、ホジキンリンパ腫（HL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、未分化大細胞型リンパ腫（ALCL）、濾胞性リンパ腫、難治性濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）および多発性骨髄腫（MM）が挙げられる。いくつかの態様において、疾患または病態は、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の中から選択されるB細胞悪性腫瘍である。いくつかの態様において、当該疾患または病態はNHLであり、NHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される。
いくつかの態様において、NHLはLugano分類に基づいて病期分類され得る（例えば、Cheson et al., （2014）JCO 32（27）:3059-3067；Cheson, B.D.（2015）Chin Clin Oncol 4（1）:5参照）。いくつかの場合において、病期はローマ数字I〜IV（1〜4）によって記載され、リンパ系以外の器官（リンパ節外器官）が冒される限局性の病期（IまたはII）のリンパ腫はEで示される。I期は、1つのリンパ節もしくは隣接するリンパ節群内への浸潤またはリンパ節浸潤のない単一のリンパ節外病変（IE）を表す。2期は、同じ横隔膜側の2つ以上のリンパ節群内への浸潤または限局性の連続リンパ節外浸潤（IIE）を伴うリンパ節の程度によってI期もしくはII期を表す。III期は、脾臓浸潤を伴う横隔膜の両側または横隔膜より上のリンパ節におけるリンパ節内への浸潤を表す。IV期は、非連続性のさらなるリンパ外浸潤の浸潤を表す。加えて、「巨大腫瘤病変」は、胸部の特にII期の大きな腫瘍を示すために使用され得る。疾患の程度は、集積性（avid）リンパ腫については陽電子放出断層撮影（PET）-コンピュータ断層撮影（CT）によって、非集積性組織学についてはCTによって判断される。
いくつかの態様において、米国東海岸癌臨床試験グループ（ECOG）パフォーマンスステータス指標は、対象、例えば前治療で成績不良を有した対象を評価するため、または対象、例えば前治療で成績不良を有した対象を処置に選定するために使用され得る（例えば、Oken et al.（1982）Am J Clin Oncol.5:649-655参照）。パフォーマンスステータスのECOG Scaleは、患者の自分の身のまわりのことをする能力、日常動作および身体能力（例えば、歩行、作業など）の観点からの機能性レベルを示す。いくつかの態様において、ECOGパフォーマンスステータス0は、対象が通常の活動を行うことができることを示す。いくつかの局面において、ECOGパフォーマンスステータス1を有する対象は、身体活動においていくらかの制限を示すが該対象の歩行は完全である。いくつかの局面において、ECOGパフォーマンスステータス2を有する患者の歩行は50％超である。また、いくつかの場合において、ECOGパフォーマンスステータス2を有する対象は自分の身のまわりのことをすることができ得る；例えば、Sorensen et al., （1993）Br J Cancer 67（4）773-775を参照のこと。ECOGパフォーマンスステータスを反映した基準を以下の表1に示す:
（表１）ECOGパフォーマンスステータス基準
（表１）ECOGパフォーマンスステータス基準
いくつかの態様において、対象は、ダブル/トリプルヒットリンパ腫もしくはダブル/トリプルヒット分子サブタイプのリンパ腫を有するか、または有すると特定されている。いくつかの態様において、リンパ腫は、MYC（骨髄細胞腫症癌遺伝子）、BCL2（B細胞リンパ腫2）および/またはBCL6（B細胞リンパ腫6）の遺伝子再編成（例えば、転座）の存在によって性状診断されるダブルヒットリンパ腫である。いくつかの態様において、遺伝子再編成は、別の遺伝子再編成との組合せでMYC/8q24座に影響する。例えば、その他の遺伝子再編成は、BCL2に関与するt（14;18）（q32;q21）を含む。いくつかの態様において、遺伝子再編成は、BCL6/3q27との組合せでMYC/8q24座に影響する。いくつかの態様において、リンパ腫は、MYC、BCL2およびBCL6の遺伝子再編成の存在によって性状診断されるトリプルヒットリンパ腫である；例えば、Aukema et al., （2011）Blood 117:2319-2331参照。そのような態様のいくつかの局面において、対象はECOG 0〜1であるか、あるいはMZLもしくはCLLからの形質転換型DLBCLを有しないかもしくは有する疑いがないか、またはMZLもしくはCLLからの形質転換型DLBCLを有するとして特徴づけられない。諸局面において、当該治療はそのような対象に対して指示される、および/または説明書は、そのような集団内の対象への投与を示す。いくつかの態様において、2016 WHO基準（Swerdlow et al., （2016）Blood 127（20）:2375-2390）に基づき、ダブル/トリプルヒットリンパ腫は、DLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫とみなされ得る。
いくつかの態様において、当該疾患または病態は、感染性の疾患または病態、例えば限定するわけではないが、ウイルス感染、レトロウイルス感染、細菌感染および原虫感染、免疫不全、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、アデノウイルス、BKポリオーマウイルスである。いくつかの態様において、当該疾患または病態は、自己免疫性または炎症性の疾患または病態、例えば関節炎、例えば、関節リウマチ（RA）、I型糖尿病、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、乾癬、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病、クローン病、多発性硬化症、喘息および/または移植と関連する疾患もしくは病態である。
いくつかの態様において、当該疾患または障害に関連する抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXもしくはG250としても知られる）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、癌胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフ型ケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5もしくはFCRH5としても知られる）、胎児型アセチルコリン受容体（胎児型AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量メラノーマ関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Rα）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体型チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養芽層糖タンパク質（TPBG 5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1もしくはgp75としても知られる）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼもしくはDCTとしても知られる）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される。いくつかの態様における受容体によって標的とされる抗原としては、B細胞悪性腫瘍に関連する抗原、例えばいくつかの公知のB細胞マーカーのいずれかが挙げられる。いくつかの態様において、抗原は、CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igカッパ、Igラムダ、CD79a、CD79b、もしくはCD30であるか、またはそれを含む。
いくつかの態様において、抗原は、病原体特異的抗原もしくは病原体発現抗原であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、抗原は、ウイルス性抗原（例えば、HIV、HCV、HBVなどに由来するウイルス性抗原）、細菌性抗原、および/または寄生虫抗原である。
いくつかの態様において、細胞療法、例えば養子T細胞療法は、細胞を、細胞療法を受ける予定の対象から、またはそのような対象に由来する試料から単離する、および/または別の様式で調製する自家移入によって行われる。したがって、いくつかの局面において、細胞は、処置を必要とする対象、例えば患者に由来し、当該細胞は、単離および加工処理後に同じ対象に投与される。
いくつかの態様において、細胞療法、例えば養子T細胞療法は、細胞を、細胞療法を受ける予定の対象以外の対象または最終的に細胞療法を受ける対象以外の対象、例えば第1の対象から単離する、および/または別の様式で調製する同種異系移入によって行われる。そのような態様において、当該細胞は次いで、同じ種の異なる対象、例えば第2の対象に投与される。いくつかの態様において、第1および第2の対象は遺伝学的に同一である。いくつかの態様において、第1および第2の対象は遺伝学的に類似している。いくつかの態様において、第2の対象は、第1の対象と同じHLAクラスまたはスーパータイプを発現する。
細胞は、いずれかの適切な手段によって、例えばボーラス輸注によって、注射、例えば、静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼球周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、嚢内投与注射、サブコンジェクトバル（subconjectval）注射、サブコンジュンティバル（subconjuntival）注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、球周囲注射または後強膜近傍（posterior juxtascleral）送達によって投与され得る。いくつかの態様において、細胞は、非経口、肺内および鼻腔内ならびに、局所処置が所望される場合は病巣内投与によって投与される。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。いくつかの態様において、所与の用量は該細胞の単回ボーラス投与によって投与される。いくつかの態様において、当該用量は、例えば3日以下の期間にわたる該細胞の反復ボーラス投与によって、または該細胞の連続輸注投与によって投与される。いくつかの態様において、当該細胞用量またはいずれかの追加の治療、例えばリンパ球除去療法、介入治療および/または併用療法の施行は外来患者の通院によって行われる。
疾患の予防または処置のためには、適切な投与量は、処置される疾患の型、細胞または組換え受容体の型、細胞の投与が予防目的であれ治療目的であれ疾患の重症度および経過、前の治療、対象の病歴および該細胞に対する奏効、ならびに担当医の裁量に依存し得る。組成物および細胞はいくつかの態様において、対象に1回で、または一連の処置で適切に投与される。
いくつかの態様において、細胞は、併用処置の一部として、例えば別の治療介入または追加の治療介入（例えば、抗体または改変された細胞または受容体または作用物質、例えば細胞傷害剤もしくは治療剤）と同時に、あるいは任意の順序で逐次的に、投与される。いくつかの態様における細胞は、1つもしくは複数の追加の治療剤とともに、または別の治療介入と関連させて同時もしくは任意の順序で逐次のいずれかで共投与される。いくつかの態様において、追加の治療剤は、本明細書に記載されるいずれかの介入または作用物質、例えば本明細書の例えばセクションIIに記載される、毒性の症状を軽快させ得ると記載のいずれかの介入または作用物質である。いくつかの状況において、細胞は、別の治療法と共に、当該細胞集団が1つまたは複数の追加の治療剤の効果が増強されるように、またはその逆も同様となるように時間的に充分に近接して共投与される。いくつかの態様において、細胞は、当該1つまたは複数の追加の治療剤の前に投与される。いくつかの態様において、細胞は、当該1つまたは複数の追加の治療剤の後に投与される。いくつかの態様において、当該1つまたは複数の追加の作用物質としては、例えば持続を増強するためのサイトカイン、例えばIL-2が挙げられる。いくつかの態様において、方法は化学療法剤の投与を含む。
いくつかの態様において、方法は、例えば、当該投与の前に腫瘍負荷を低減させるための化学療法剤、例えば前処置化学療法剤の投与を含む。
免疫除去（例えば、リンパ球除去）治療での対象の前処置により、いくつかの局面において養子細胞療法（ACT）の効果が改善され得る。
したがって、いくつかの態様において、方法は、前処置剤、例えばリンパ球除去剤または化学療法剤、例えばシクロホスファミド、フルダラビン、またはそれらの組合せを、細胞療法の開始前に対象に投与することを含む。例えば、細胞療法の開始の少なくとも2日前、例えば少なくとも3日前、少なくとも4日前、少なくとも5日前、少なくとも6日前、または少なくとも7日前に、前処置剤が対象に投与され得る。いくつかの態様において、細胞療法の開始の7日以内、例えば6以内、5以内、4以内、3以内、または2日以内に、前処置剤が対象に投与される。
いくつかの態様において、対象は、20 mg/kgまたは約20 mg/kg〜100 mg/kg、例えば40 mg/kgまたは約40 mg/kg〜80 mg/kgまたは約80 mg/kgの用量のシクロホスファミドで前処置される。いくつかの局面において、対象は、60 mg/kgまたは約60 mg/kgのシクロホスファミドで前処置される。いくつかの態様において、シクロホスファミドは、単回用量で投与され得るか、または複数回の用量で投与され得る、例えば毎日、1日おき、もしくは3日毎に投与される。いくつかの態様において、シクロホスファミドは、1日または2日間にわたって1日1回、投与される。いくつかの態様において、リンパ球除去剤がシクロホスファミドを含む場合、シクロホスファミドは、100または約100 mg/m2〜500または約500 mg/m2、例えば、200もしくは約200 mg/m2〜400もしくは約400 mg/m2、または250もしくは約250 mg/m2〜350もしくは約350 mg/m2の用量（両端の値を含む）で対象に投与される。いくつかの場合において、対象に約300 mg/m2のシクロホスファミドが投与される。いくつかの態様において、シクロホスファミドは、単回用量で投与され得るか、または複数回の用量で投与され得る、例えば毎日、1日おき、もしくは3日毎に投与され得る。いくつかの態様において、シクロホスファミドは、例えば1〜5日間、例えば3〜5日間にわたって、毎日、投与される。いくつかの場合において、細胞療法の開始前に約300 mg/m2のシクロホスファミドが3日間にわたって毎日、対象に投与される。
いくつかの態様において、リンパ球除去剤がフルダラビンを含む場合、フルダラビンは、1または約1 mg/m2〜100または約100 mg/m2、例えば、10もしくは約10 mg/m2〜75もしくは約75 mg/m2、15もしくは約15 mg/m2〜50もしくは約50 mg/m2、20もしくは約20 mg/m2〜40もしくは約40 mg/m2、または24もしくは約24 mg/m2〜35もしくは約35 mg/m2の用量（両端の値を含む）で対象に投与される。いくつかの場合において、約30 mg/m2のフルダラビンが対象に投与される。いくつかの態様において、フルダラビンは、単回用量で投与され得るか、または複数回の用量で投与され得る、例えば、毎日、1日おき、もしくは3日毎に投与され得る。いくつかの態様において、フルダラビンは、例えば1〜5日間、例えば3〜5日間にわたって、毎日、投与される。いくつかの場合において、細胞療法の開始前に約30 mg/m2のフルダラビンが3日間にわたって毎日、対象に投与される。
いくつかの態様において、リンパ球除去剤は、剤の組合せ、例えばシクロホスファミドとフルダラビンの組合せを含む。したがって、剤の組合せは、任意の用量または投与スケジュール、例えば前記のもののシクロホスファミドと、任意の用量または投与スケジュール、例えば前記のもののフルダラビンを含み得る。例えば、いくつかの局面において、初回用量または後続用量の前に、60 mg/kg（約2 g/m2）のシクロホスファミドと3〜5回用量の25 mg/m2のフルダラビンが対象に投与される。
当該細胞の投与後、いくつかの態様における改変細胞集団の生物学的活性が、例えば、いくつかの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメーターとしては、例えば画像診断によるインビボまたは例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによるエキソビボでの、改変T細胞もしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の抗原に対する特異的結合が挙げられる。特定の態様において、改変細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えば、Kochenderfer et al., J.Immunotherapy, 32（7）:689-702（2009）およびHerman et al.J.Immunological Methods, 285（1）:25-40（2004）に記載の細胞毒性アッセイなどのいずれかの適切な公知の方法を用いて測定され得る。特定の態様において、細胞の生物学的活性は、1つまたは複数のサイトカイン（例えば、CD107a、IFNγ、IL-2、およびTNF）の発現および/または分泌をアッセイすることにより測定される。いくつかの局面において、生物学的活性は、臨床転帰、例えば腫瘍負荷または腫瘍細胞量の低減を評価することにより測定される。
特定の態様において、改変細胞は、任意の数の方法で、その治療有効性または予防有効性が高まるようにさらに修飾される。例えば、当該集団によって発現される改変されたCARまたはTCRは、直接またはリンカーを介して間接的のいずれかで標的化部分にコンジュゲートされ得る。化合物、例えばCARまたはTCRを標的化部分にコンジュゲートさせる実務は公知である。例えば、Wadwa et al., J.Drug Targeting 3:1 1 1（1995）および米国特許5,087,616を参照のこと。いくつかの態様において、細胞は、併用処置の一部として、例えば別の治療介入（例えば、抗体または改変された細胞または受容体または作用物質、例えば細胞傷害剤もしくは治療剤）と同時に、あるいは任意の順序で逐次的に、投与される。いくつかの態様における細胞は、1つもしくは複数の追加の治療剤とともに、または別の治療介入と関連させて同時もしくは任意の順序で逐次のいずれかで共投与される。いくつかの状況において、細胞は、別の治療法と共に、当該細胞集団が1つまたは複数の追加の治療剤の効果が増強されるように、またはその逆も同様となるように時間的に充分に近接して共投与される。いくつかの態様において、細胞は、当該1つまたは複数の追加の治療剤の前に投与される。いくつかの態様において、細胞は、当該1つまたは複数の追加の治療剤の後に投与される。いくつかの態様において、当該1つまたは複数の追加の作用物質としては、例えば持続を増強するためのサイトカイン、例えばIL-2が挙げられる。
B. 投与
いくつかの態様において、ある用量の細胞が、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で、対象に投与される。いくつかの態様において、用量のサイズまたはタイミングは、対象の具体的な疾患または病態の関数として決定される。いくつかの場合において、提供される説明に鑑みた具体的な疾患のための用量のサイズまたはタイミングは経験的に決定され得る。
いくつかの態様において、ある用量の細胞が、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で、対象に投与される。いくつかの態様において、用量のサイズまたはタイミングは、対象の具体的な疾患または病態の関数として決定される。いくつかの場合において、提供される説明に鑑みた具体的な疾患のための用量のサイズまたはタイミングは経験的に決定され得る。
いくつかの態様において、当該用量の細胞は、2×105または約2×105個/kg〜2×106または約2×106個/kg、例えば4×105もしくは約4×105個/kg〜1×106もしくは約1×106個/kg、または6×105もしくは約6×105個/kg〜8×105もしくは約8×105個/kgの細胞を含む。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、対象の体重1キログラムあたり2×105個（個/kg）以下の細胞（例えば、抗原提示細胞、例えばCAR発現細胞）、例えば3×105もしくは約3×105個/kg以下の細胞、4×105もしくは約4×105個/kg以下の細胞、5×105もしくは約5×105個/kg以下の細胞、6×105もしくは約6×105個/kg以下の細胞、7×105もしくは約7×105個/kg以下の細胞、8×105もしくは約8×105個/kg以下の細胞、9×105もしくは約9×105個/kg以下の細胞、1×106もしくは約1×106個/kg以下の細胞、または2×106もしくは約2×106個/kg以下の細胞を含む。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、対象の体重1キログラムあたり少なくとも2×105または少なくとも約2×105または2×105または約2×105個（個/kg）の細胞（例えば、抗原提示細胞、例えばCAR発現細胞）、例えば少なくとも3×105もしくは少なくとも約3×105もしくは3×105もしくは約3×105個/kgの細胞、少なくとも4×105もしくは少なくとも約4×105もしくは4×105もしくは約4×105個/kgの細胞、少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105もしくは5×105もしくは約5×105個/kgの細胞、少なくとも6×105もしくは少なくとも約6×105もしくは6×105もしくは約6×105個/kgの細胞、少なくとも7×105もしくは少なくとも約7×105もしくは7×105もしくは約7×105個/kgの細胞、少なくとも8×105もしくは少なくとも約8×105もしくは8×105もしくは約8×105個/kgの細胞、少なくとも9×105もしくは少なくとも約9×105もしくは9×105もしくは約9×105個/kgの細胞、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106もしくは1×106もしくは約1×106個/kgの細胞、または少なくとも2×106もしくは少なくとも約2×106もしくは2×106もしくは約2×106個/kgの細胞を含む。
特定の態様において、細胞または個々のサブタイプの細胞集団は、約100万〜約1000億個の範囲の細胞および/または体重1キログラムあたり前記量の細胞、例えば、100万〜約500億個（例えば、約500万個、約2500万個、約5億個、約10億個、約50億個、約200億個、約300億個、約400億個、あるいは前述の値のいずれか2つによって規定される範囲）の細胞、例えば約1000万〜約1000億個（例えば、約2000万個、約3000万個、約4000万個、約6000万個、約7000万個、約8000万個、約9000万個、約100億個、約250億個、約500億個、約750億個、約900億個、あるいは前述の値のいずれか2つによって規定される範囲）の細胞、ならびにいくつかの場合において、約1億個〜約500億個（例えば、約1億2000万個、約2億5000万個、約3億5000万個、約4億5000万個、約6億5000万個、約8億個、約9億個、約30億個、約300億個、約450億個）の細胞、あるいはこれらの範囲の間のいずれかの値、および/または体重1キログラムあたり前記値の細胞で、対象に投与される。投与量は、疾患もしくは障害および/または患者および/または他の処置に特定の属性に応じて異なり得る。
いくつかの態様において、当該用量の細胞は、細胞用量が対象の体表面積もしくは体重に関係しない、または対象の体表面積もしくは体重を基準にしないような、一律用量の細胞または固定用量の細胞である。
いくつかの態様において、当該用量の遺伝子改変細胞は、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全CAR発現T細胞、1×105〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、1×105〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×105〜5×107個の全CAR発現T細胞、1×105〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、1×105〜1×107個の全CAR発現T細胞、1×105〜5×106個の全CAR発現T細胞、1×105〜2.5×106個の全CAR発現T細胞、1×105〜1×106個の全CAR発現T細胞、1×106〜5×108個の全CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、1×106〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×106〜5×107個の全CAR発現T細胞、1×106〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、1×106〜1×107個の全CAR発現T細胞、1×106〜5×106個の全CAR発現T細胞、1×106〜2.5×106個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜1×108個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜5×107個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜1×107個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜5×106個の全CAR発現T細胞、5×106〜5×108個の全CAR発現T細胞、5×106〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、5×106〜1×108個の全CAR発現T細胞、5×106〜5×107個の全CAR発現T細胞、5×106〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、5×106〜1×107個の全CAR発現T細胞、1×107〜5×108個の全CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、1×107〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×107〜5×107個の全CAR発現T細胞、1×107〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜1×108個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜5×107個の全CAR発現T細胞、5×107〜5×108個の全CAR発現T細胞、5×107〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、5×107〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×108〜5×108個の全CAR発現T細胞、1×108〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、または2.5×108〜5×108個の全CAR発現T細胞を含む。
いくつかの態様において、当該用量の遺伝子改変細胞は、少なくとも1×105もしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105もしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106もしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107もしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとも1×108もしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108もしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとも5×108もしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む。
いくつかの態様において、細胞療法は、細胞数が1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個（各々は両端の値を含む）の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）を含む用量の投与を含む。いくつかの態様において、細胞療法は、細胞数が少なくとも1×105もしくは少なくとも約1×105個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106個、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107個、少なくとも1×108もしくは少なくとも約1×108個の当該細胞を含む用量の細胞の投与を含む。いくつかの態様において、数は、CD3＋またはCD8＋細胞の、また、いくつかの場合において組換え受容体発現（例えば、CAR＋）細胞の総数に関するものである。いくつかの態様において、細胞療法は、細胞数が1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個、1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個（各々は両端の値を含む）のCD3＋もしくはCD8＋の全T細胞またはCD3＋もしくはCD8＋の組換え受容体発現細胞を含む用量の投与を含む。いくつかの態様において、細胞療法は、細胞数が1×105または約1×105〜5×108または約5×108個、5×105または約5×105〜1×107または約1×107個、1×106または約1×106〜1×107または約1×107個（各々は両端の値を含む）の全CD3＋/CAR＋またはCD8＋/CAR＋細胞を含む用量の投与を含む。
いくつかの態様において、当該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞、または2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含む。いくつかの態様において、当該用量のT細胞は、1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞、または5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含む。いくつかの態様において、当該用量のT細胞は、1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞、または0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含む。
いくつかの態様において、当該用量のT細胞は、CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、またはCD4＋およびCD8＋T細胞を含む。
いくつかの態様において、例えば、対象がヒトである場合、当該用量のCD8＋T細胞（CD4＋およびCD8＋T細胞を含む用量中のものを含む）は、約1×106〜約5×108個の全組換え受容体（例えば、CAR）発現CD8＋細胞、例えば、約5×106〜約1×108個の範囲の当該細胞、1×107、2.5×107、5×107、7.5×107、1×108、もしくは5×108個の当該全細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲を含む。いくつかの態様において、患者は反復用量を投与され、当該用量または総用量の各々は、前記のもののいずれかの値の範囲内であり得る。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞、1×107〜2.5×107個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞、1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞の投与を含み、各々は両端の値を含む。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、1×107、2.5×107、5×107、7.5×107、1×108、もしくは5×108個、または約1×107、約2.5×107、約5×107、約7.5×107、約1×108、もしくは約5×108個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞の投与を含む。
いくつかの態様において、例えば、対象がヒトである場合、当該用量は、約2×108 1×108個より少ない全組換え受容体（例えば、CAR）発現細胞、T細胞、または末梢血単核球（PBMC）、例えば、約1×106〜約2×108個もしくは1×106〜1×108個の範囲のそのような細胞、例えば2×106、5×106、1×107、5×107、1×108、もしくは1.5×108個のそのような全細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲を含む。いくつかの態様において、対象がヒトである場合、当該用量は、約1×106〜約3×108個の全組換え受容体（例えば、CAR）発現細胞、例えば約1×107〜約2×108個の範囲のそのような細胞、例えば1×107、5×107、1×108、もしくは1.5×108個のそのような全細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲を含む。いくつかの態様において、患者は反復用量で投与され、当該用量または総用量の各々は、前記のもののいずれかの値の範囲内であり得る。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105〜1.5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105〜1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞の投与を含み、各々は両端の値を含む。
いくつかの態様において、当該用量のT細胞は、CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、またはCD4＋およびCD8＋T細胞を含む。
いくつかの態様において、例えば、対象がヒトである場合、当該用量のCD8＋T細胞は、例えばCD4＋とCD8＋T細胞を含む用量中、約1×106〜約1×108個の全組換え受容体（例えば、CAR）発現CD8＋細胞、例えば約5×106〜約1×108個の範囲のそのような細胞、1×107、2.5×107、5×107、7.5×107、もしくは1×108個のそのような全細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲を含む。いくつかの態様において、患者に反復用量で投与され、当該用量または総用量の各々は前記のもののいずれかの値の範囲内であり得る。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞、1×107〜2.5×107個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞、1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞の投与を含み、各々は両端の値を含む。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、約1×107、約2.5×107、約5×107、約7.5×107、または約1×108個の全組換え受容体発現CD8＋T細胞の投与を含む。
いくつかの態様において、当該用量の細胞（例えば組換え受容体発現T細胞）は、対象に単回用量として投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれより長い期間内に1回だけ投与される。
養子細胞療法の文脈において、所与の「用量」の投与は、所与の量もしくは数の細胞の単一の組成物としての投与および/または単一の中断されない投与、例えば単回の注射もしくは連続輸注を包含し、また、複数の個々の組成物または輸注で提供される所与の量または数の細胞の分割用量としての、または複数の組成物としての指定された期間（例えば3日以下）にわたる投与も包含する。したがって、いくつかの状況において、当該用量は、単一の時間点に施行または開始される指定された数の細胞の単回投与または連続投与である。しかしながら、いくつかの状況において、当該用量は、3日以下の期間にわたる、複数回注射もしくは複数回輸注（例えば、1日1回を3日間もしくは2日間）で、または1日間にわたる複数回輸注によって投与される。
したがって、いくつかの局面において、当該用量の細胞は単一の薬学的組成物で投与される。いくつかの態様において、当該用量の細胞は、合わせて該用量の細胞を含む複数の組成物で投与される。
いくつかの態様において、用語「分割用量」は、1日より長くにわたって投与されるように分割された用量を示す。この型の投与は本方法に包含され、単回用量であるとみなす。
したがって、当該用量の細胞は、分割用量、例えば経時的に投与される分割用量として投与され得る。例えば、いくつかの態様において、当該用量は対象に2日間にわたって、または3日間にわたって投与され得る。分割投与のための例示的な方法は、当該用量の25％を初日に投与し、当該用量の残りの75％を2日目に投与することを含む。他の態様において、当該用量の33％が初日に投与され得、残りの67％が2日目に投与され得る。いくつかの局面において、当該用量10％が初日に投与され、当該用量の30％が2日目に投与され、当該用量の60％が3日目投与される。いくつかの態様において、分割用量は3日より長くにわたって延長されない。
いくつかの態様において、当該用量の細胞は、各々が該用量のうちのいくらかの細胞を含む複数の、例えば第1および第2、任意でそれより多くの組成物または溶液の投与によって投与され得る。いくつかの局面において、各々が異なる集団および/またはサブタイプの細胞を含む該複数の組成物は別々に、または独立して、任意で一定期間内に投与される。例えば、当該集団またはサブタイプの細胞は、それぞれCD8＋およびCD4＋T細胞および/またはそれぞれCD8＋濃縮集団およびCD4＋濃縮集団を含み得、例えば、CD4＋および/またはCD8＋T細胞は各々が個々に、組換え受容体を発現するように遺伝子改変された細胞を含み得る。いくつかの態様において、当該用量の投与は、ある用量のCD8＋T細胞またはある用量のCD4＋T細胞を含む第1の組成物の投与と、当該用量のCD4＋T細胞とCD8＋T細胞の他方を含む第2の組成物の投与を含む。
いくつかの態様において、当該組成物または用量の投与、例えば複数の細胞組成物の投与は、当該細胞組成物の別々の投与を伴う。いくつかの局面において、別々の投与は、同時に、または任意の順序で逐次的に行われる。いくつかの態様において、当該用量は第1の組成物と第2の組成物を含み、第1の組成物と第2の組成物は、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、または0〜2時間あけて投与される。いくつかの態様において、第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始は、2時間以下、1時間以下、もしくは30分以下あけて、15分以下、10分以下、または5分以下あけて行われる。いくつかの態様において、第1の組成物の投与の開始および/または終了と第2の組成物の投与の終了および/または開始は、2時間以下、1時間以下、もしくは30分以下あけて、15分以下、10分以下、または5分以下あけて行われる。
いくつかの組成物において、第1の組成物、例えば当該用量の第1の組成物はCD4＋T細胞を含む。いくつかの組成物において、第1の組成物、例えば当該用量の第1の組成物はCD8＋T細胞を含む。いくつかの態様において、第1の組成物は第2の組成物の前に投与される。
いくつかの態様において、当該用量または組成の細胞は、規定の比もしくは目標の比の、組換え受容体を発現するCD4＋細胞と組換え受容体を発現するCD8＋細胞、および/または規定の比もしくは目標の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、当該比は任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり、例えば約1:1である。いくつかの局面において、目標の比または所望の比（例えば、CD4＋:CD8＋比またはCAR＋CD4＋:CAR＋CD8＋比、例えば1:1）の異なる細胞集団を有する組成物または用量の投与は、当該集団の一方を含む細胞組成物の投与、次いで、当該集団の他方を含む別個の細胞組成物の投与を伴い、ここで、当該投与は、目標の比もしくは所望の比または概ね目標の比もしくは所望の比での投与である。いくつかの局面において、規定の比でのある用量または組成の細胞の投与により、T細胞療法の拡大増殖、持続性、および/または抗腫瘍活性の改善がもたらされる。
いくつかの態様において、対象は、反復用量、例えば、2回以上の用量または複数回の後続用量での該細胞の投与を受ける。いくつかの態様において、2回用量が対象に投与される。いくつかの態様において、対象は後続用量の投与を受け、例えば、2回目の用量が初回用量の約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18, 19、20または21日後に投与される。いくつかの態様において、初回用量後、後続用量の投与後に追加の用量が投与されるような複数の後続用量が投与される。いくつかの局面において、追加の用量で対象に投与される細胞数が初回用量および/または後続用量と同じか、または同様である。いくつかの態様において、追加の用量は前回用量より多い。
いくつかの局面において、初回用量サイズおよび/または後続用量サイズは、1つまたは複数の基準、例えば以前の処置、例えば化学療法に対する対象の奏効、対象の疾病負荷、例えば腫瘍細胞量、腫瘍の大きさ、腫瘍サイズ、または転移の度合、程度もしくは型、病期、および/または対象が中毒性転帰、例えば、CRS、マクロファージ活性化症候群、腫瘍崩壊症候群、神経毒性を発現する可能性もしくは発生率および/または投与される細胞および/または組換え受容体に対する宿主の免疫応答に基づいて決定される。
いくつかの局面において、初回用量の投与と後続用量の投与間の時間は約9〜約35日、約14〜約28日または15〜27日である。いくつかの態様において、後続用量の投与は、初回用量の投与後、約14日より後であって約28日より前の時点である。いくつかの局面において、初回用量と後続用量間の時間は約21日である。いくつかの態様において、追加の用量、例えば後続用量は、後続用量の投与後に投与される。いくつかの局面において、追加の後続用量は、前回用量の投与後、少なくとも約14日であって約28日より前に投与される。いくつかの態様において、追加の用量は、前回用量後、約14日より前、例えば、前回用量の4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13日後に投与される。いくつかの態様において、前回用量後、約14日より前に用量の投与は行われず、かつ/または前回用量後、約28日より後に用量の投与は行われない。
いくつかの態様において、細胞、例えば組換え受容体発現細胞の該用量は、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む2回用量（例えば、二重用量）を含み、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方は、T細胞の分割用量の投与を構成する。
いくつかの態様において、細胞の該用量は一般的に、疾病負荷の低減に有効であるのに充分に大きい。
いくつかの態様において、細胞は、いくつかの局面において所望の用量または数の細胞あるいは細胞型および/または所望の比の細胞型を含む所望の投与量で投与される。したがって、いくつかの態様における細胞の投与量は、細胞の総数（または体重1kgあたりの数）および個々の集団またはサブタイプの所望の比、例えばCD8＋に対するCD4＋の比に基づく。いくつかの態様において、細胞の投与量は、個々の集団内または個々の細胞型の細胞の所望の総数（または体重1kgあたりの数）に基づく。いくつかの態様において、投与量は、個々の集団における全細胞の所望数、所望の比および所望の細胞総数などのそのような特徴の組合せに基づく。
いくつかの態様において、集団またはサブタイプの細胞、例えばCD8＋およびCD4＋T細胞は、全細胞の所望の用量、例えばT細胞の所望の用量の許容差で、または全細胞の所望の用量、例えばT細胞の所望の用量の許容差の範囲内で投与される。いくつかの局面において、所望の用量は、所望の細胞数または細胞が投与される対象の単位体重あたりの所望の細胞数、例えば細胞/kgである。いくつかの局面において、所望の用量は、最小細胞数もしくは単位体重あたりの最小細胞数または最小細胞数もしくは単位体重あたりの最小細胞数より上である。いくつかの局面において、全細胞のうち、所望の用量で投与される個々の集団または個々のサブタイプは、所望のアウトプット比（例えば、CD8＋に対するCD4＋の比）またはほぼ所望のアウトプット比（例えば、CD8＋に対するCD4＋の比）、例えば、そのような比の特定の許容差または許容誤差の範囲内で存在させる。
いくつかの態様において、細胞は、個々の集団またはサブタイプの細胞の1つまたは複数の所望の用量、例えばCD4＋細胞の所望の用量および/またはCD8＋細胞の所望の用量で、あるいは個々の集団またはサブタイプの細胞の1つまたは複数の所望の用量、例えばCD4＋細胞の所望の用量および/またはCD8＋細胞の所望の用量の許容差の範囲内で投与される。いくつかの局面において、所望の用量は、サブタイプもしくは集団の所望の細胞数、または細胞が投与される対象の単位体重あたりのそのような細胞の所望数、例えば細胞/kgである。いくつかの局面において、所望の用量は、集団もしくはサブタイプの最小細胞数または単位体重あたりの集団もしくはサブタイプの最小細胞数あるいは集団もしくはサブタイプの最小細胞数または単位体重あたりの集団もしくはサブタイプの最小細胞数より上である。
したがって、いくつかの態様において、投与量は、全細胞の所望の固定用量および所望の比に基づく、および/または個々のサブタイプもしくは亜集団の1つもしくは複数、例えば各々の所望の固定用量に基づく。したがって、いくつかの態様において、投与量は、T細胞の所望の固定用量もしくは所望の最小用量およびCD8＋細胞に対するCD4＋細胞の所望の比に基づく、および/またはCD4＋および/またはCD8＋細胞の所望の固定用量もしくは所望の最小用量に基づく。
いくつかの態様において、細胞は、複数の細胞集団もしくはサブタイプ、例えばCD4＋およびCD8＋細胞もしくはサブタイプの所望のアウトプット比で、またはその許容範囲内で投与される。いくつかの局面において、所望の比は特定の比であり得るか、またはある範囲の比であり得る。例えば、いくつかの態様において、所望の比（例えば、CD4＋細胞：CD8＋細胞の比）は、5:1もしくは約5:1〜5:1もしくは約5:1（あるいは約1:5より大きく約5:1より小さい）、または1:3もしくは約1:3〜3:1もしくは約3:1（あるいは約1:3より大きく約3:1より小さい）、例えば2:1もしくは約2:1〜1:5もしくは約1:5（あるいは約1:5より大きく2:1より小さい）、例えば、5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9:1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、もしくは1:5、または概ねこれらの比である。いくつかの局面において、許容差は、所望の比の約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％の範囲内であり、これらの範囲間のいずれかの値を含む。
特定の態様において、細胞の数および/または濃度は、組換え受容体（例えば、CAR）発現細胞の数を示す。他の態様において、細胞の数および/または濃度は、投与されるすべての細胞、T細胞または末梢血単核球（PBMC）の数または濃度を示す。
いくつかの局面において、用量サイズは、1つまたは複数の基準、例えば以前の処置、例えば化学療法に対する対象の奏効、対象の疾病負荷、例えば腫瘍細胞量、腫瘍の大きさ、腫瘍サイズ、または転移の度合、程度もしくは型、病期、および/または対象が中毒性転帰、例えば、CRS、マクロファージ活性化症候群、腫瘍崩壊症候群、神経毒性を発現する可能性もしくは発生率および/または投与される細胞および/または組換え受容体に対する宿主の免疫応答に基づいて決定される。
いくつかの態様において、方法は、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞および/またはリンパ球除去療法を1回または複数回の追加の用量で適用する工程も含み、かつ/または当該方法の1つまたは複数の工程が繰り返される。いくつかの態様において、当該1つまたは複数の追加の用量は、初期用量と同じである。いくつかの態様において、当該1つまたは複数の追加の用量は、初期用量と異なる、例えば、初期用量より例えば2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、もしくは10倍、またはそれより大幅に多いか、あるいは例えば、初期用量より例えば2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、もしくは10倍、またはそれより大幅に少ない。いくつかの態様において、1回または複数回の追加の用量の投与は、初期の処置もしくはいずれかの以前の処置に対する対象の奏効、対象の疾病負荷、例えば腫瘍細胞量、腫瘍の大きさ、腫瘍サイズ、または転移の度合、程度、もしくは型、病期、および/または対象が中毒性転帰、例えば、CRS、マクロファージ活性化症候群、腫瘍崩壊症候群、神経毒性を発現する可能性もしくは発生率および/または投与される細胞および/または組換え受容体に対する宿主の免疫応答に基づいて決定される。
C. 奏効、有効性、および生存
いくつかの態様において、当該投与により、対象は、当該対象が別の治療に抵抗性になっているにもかかわらず有効に処置される。いくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が完全寛解（CR）を達成し；かつ/あるいは該方法に従って処置された対象の少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、もしくは少なくとも約70％が客観的奏効（OR）を達成する。いくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、当該方法に従って処置された対象の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、当該方法に従って処置された対象の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、当該方法に従って処置された対象の少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または当該方法に従って処置された対象の少なくとも90％もしくは少なくとも約90％がCRを達成し、かつ/または客観的奏効（OR）を達成する。いくつかの態様において、有効な処置について評価する基準としては、全奏効率（ORR；いくつかの場合において客観的奏効率としても知られる）、完全奏効（CR；いくつかの場合において完全奏効としても知られる）、奏効持続期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、および/または全生存期間（OS）が挙げられる。
いくつかの態様において、当該投与により、対象は、当該対象が別の治療に抵抗性になっているにもかかわらず有効に処置される。いくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が完全寛解（CR）を達成し；かつ/あるいは該方法に従って処置された対象の少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、もしくは少なくとも約70％が客観的奏効（OR）を達成する。いくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも50％もしくは少なくとも約50％、当該方法に従って処置された対象の少なくとも60％もしくは少なくとも約60％、当該方法に従って処置された対象の少なくとも70％もしくは少なくとも約70％、当該方法に従って処置された対象の少なくとも80％もしくは少なくとも約80％、または当該方法に従って処置された対象の少なくとも90％もしくは少なくとも約90％がCRを達成し、かつ/または客観的奏効（OR）を達成する。いくつかの態様において、有効な処置について評価する基準としては、全奏効率（ORR；いくつかの場合において客観的奏効率としても知られる）、完全奏効（CR；いくつかの場合において完全奏効としても知られる）、奏効持続期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、および/または全生存期間（OS）が挙げられる。
いくつかの態様において、本明細書において提供する方法に従って処置された対象の少なくとも40％もしくは少なくとも50％が、完全寛解（CR；いくつかの場合において完全奏効としても知られる）を達成し、3もしくは約3ヶ月より長い、6もしくは約6ヶ月より長い、12もしくは約12ヶ月より長い、または13ヶ月より長いもしくは約14ヶ月より長い無増悪生存期間（PFS）および/または全生存期間（OS）を示し；平均して、当該方法に従って処置された対象は、6もしくは約6ヶ月より長い、12もしくは約12ヶ月より長い、または18もしくは約18ヶ月より長いPFSまたはOSの中央値を示し；かつ/あるいは対象は、少なくとも6もしくは約6ヶ月、少なくとも12もしくは約12ヶ月、少なくとも18もしくは約18ヶ月、またはそれより長い、治療後PFSもしくはOSを示す。
いくつかの局面において、対象（例えばNHLを有する対象）の奏効率は、Lugano基準に基づく。（Cheson et al., （2014）JCO 32（27）:3059-3067；Johnson et al., （2015）Radiology 2:323-338；Cheson, B.D.（2015）Chin Clin Oncol 4（1）:5）。いくつかの局面において、臨床的、血液学的、および/または分子的方法のうちのいずれかが、奏効性の評価に使用される。いくつかの局面において、Lugano基準を用いて評価される奏効性は、適宜、陽電子放出断層撮影（PET）-コンピュータ断層撮影（CT）および/またはCTの使用を伴う。PET-CTでの評価は、FDG集積性リンパ腫に対するフルオロデオキシグルコース（FDG）の使用をさらに含み得る。いくつかの局面において、FDG集積性組織学における奏効性を評価するためにPET-CTが使用される場合、5ポイントスケールが使用され得る。いくつかの点において、5ポイントスケールは、以下の基準:1、バックグラウンドを超える取込みなし；2、取込み≦縦隔；3、取込み＞縦隔だが≦肝臓；4、＞肝臓の中程度の取込み；5、肝臓より顕著に高い取込みおよび/または新たな病変；X、リンパ腫と関連がなさそうな新たな取込み領域を含む。
いくつかの局面において、Lugano基準を用いて示される完全奏効は、種々の測定可能な部位における代謝的完全奏効および放射線学的完全奏効を伴う。いくつかの局面において、このような部位としてはリンパ節およびリンパ外部位が挙げられ、この場合、CRは、PET-CTを使用した場合に残存塊あり、またはなしの5ポイントスケールのスコア1、2または3として示される。いくつかの局面において、高い生理学的取込みを有するか、または脾臓内もしくは髄内における活性化を有する（例えば、化学療法または骨髄コロニー刺激因子を伴う）ワルダイエル咽頭輪またはリンパ節外部位では、取込みは正常な縦隔および/または肝臓より多くなり得る。この状況において、初期浸潤の部位における取込みが正常組織周囲を超えない場合、組織が高い生理学的取込みを有する場合であっても代謝的完全奏効が推断され得る。いくつかの局面において、奏効はリンパ節内においてCTを用いて評価され、この場合、CRは、リンパ外疾患部位なしおよび標的リンパ節/リンパ節腫瘤は病変部の最長横径（LDi）が≦1.5 cmまで退縮しなければならないと示される。さらなる評価部位としては骨髄が挙げられ、この場合、PET-CTベースの評価で、髄内のFDG集積性疾患の形跡がないことが示されるはずであり、CTベースの評価で、正常な形態構造が示されるはずであり、不確定な場合はIHC陰性であるはずである。さらなる部位としては器官肥大の評価が挙げられ得、これは正常まで退縮するはずである。いくつかの局面において、未測定病変部および新たな病変部が評価され、これは、CRの場合、存在しないはずである（Cheson et al., （2014）JCO 32（27）:3059-3067；Johnson et al., （2015）Radiology 2:323-338；Cheson, B.D.（2015）Chin Clin Oncol 4（1）:5）。
いくつかの局面において、Lugano基準を用いて示される部分奏効（PR；いくつかの場合において部分寛解としても知られる）は、種々の測定可能な部位における代謝的および/または放射線学的部分奏効を伴う。いくつかの局面において、このような部位としてはリンパ節およびリンパ外部位が挙げられ、この場合、PRは、PET-CT を使用した場合にベースラインと比べて取込みの低減およびいずれかのサイズの残存塊の縮小を有するスコア4または5として示される。暫定的には、そのような所見は奏効性の疾患を示し得る。処置の終了時、そのような所見は残存病変を示し得る。いくつかの局面において、奏効は、リンパ節においてCTを用いて評価され、この場合、PRは、最大6つの測定可能な標的リンパ節およびリンパ節外部位のSPDの≧50％の減少として示される。病変部が小さすぎてCTで測定できない場合、5 mm×5 mmがデフォルト値として割り当てられ；病変部がもはや視認可能でない場合、この値は0 mm×0 mmであり；＞5 mm×5 mmだが正常より小さいリンパ節では、実際の測定値が計算に使用される。さらなる評価部位としては骨髄が挙げられ、この場合、PET-CTベースの評価で、正常な髄内への取込みより高いがベースラインと比べて低い残存取込み（許容される化学療法による反応性変化と同等の広汎性の取込み）が示されるはずである。いくつかの局面において、リンパ節奏効の状況で髄内における持続的病巣変化がみられる場合、MRIもしくは生検でのさらなる評価、またはインターバルスキャンを考慮すべきである。いくつかの局面において、さらなる部位は器官肥大の評価を含み得、この場合、脾臓は長さが正常を超えて＞50％退縮していなければならない。いくつかの局面において、未測定病変部および新たな病変部が評価され、これは、PRの場合、存在しないはず/正常であるはず、退縮しており増大がないはずである。また、奏効なし/安定（SD）または進行性疾患（PD）を、PET-CTおよび/またはCTベースの評価を用いて測定してもよい。（Cheson et al., （2014）JCO 32（27）:3059-3067；Johnson et al., （2015）Radiology 2:323-338；Cheson, B.D.（2015）Chin Clin Oncol 4（1）:5）。
いくつかの点において、無増悪生存期間（PFS）は、疾患（例えばがん）の処置中および処置後において対象が、当該疾患を有するが悪化することなく生きている時間の長さとして示される。いくつかの局面において、客観的奏効（OR）は測定可能な奏効として示される。いくつかの局面において、客観的奏効率（ORR；いくつかの場合において全奏効率としても知られる）は、CRまたはPRを達成した患者の割合として示される。いくつかの局面において、全生存期間（OS）は、疾患（例えばがん）の診断日または処置開始のいずれかからの、当該疾患と診断された対象がなお生存している時間の長さとして示される。いくつかの局面において、無事象生存期間（EFS）は、予防または遅延が意図されたものであったがんの処置が終了した後、対象が、特定の合併症または事象がないままである時間の長さとして示される。このような事象としては、がんのぶり返しもしくは特定の症状、例えば骨に拡散したがんによる骨痛の発生、または死亡が挙げられ得る。
いくつかの態様において、奏効持続期間（DOR）の測定は、腫瘍奏効の文書化から疾患進行までの時間を含む。いくつかの態様において、奏効性を評価するためのパラメーターとしては、持続的奏効、例えば、治療開始から一定期間後、持続している奏効が挙げられ得る。いくつかの態様において、持続的奏効は、治療開始後、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18または24ヶ月目の奏効率によって示される。いくつかの態様において、奏効は3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的である。
いくつかの局面において、RECIST基準が腫瘍の客観的奏効を調べるために；いくつかの局面において、充実性腫瘍に使用される。（Eisenhauer et al., European Journal of Cancer 45（2009）228-247）。いくつかの局面において、RECIST基準は、標的病変部の腫瘍の客観的奏効を調べるために使用される。いくつかの点において、RECIST基準を用いて調べられる完全奏効は、すべての標的病変部の消失として示され、いずれかの病的リンパ節（標的であれ非標的であれ）は、＜10 mmまでの短軸の縮小を有していなければならない。他の局面において、RECIST基準を用いて調べられる部分奏効は、ベースラインの直径の和を基準にして標的病変部の直径の和の少なくとも30％の減少として示される。他の局面において、進行性疾患（PD）は、試験時の最小の和を基準にして（これは、ベースライン時の和が試験時の最小の和である場合を含む）、標的病変部の直径の和の少なくとも20％の増大として示される。20％という相対的増大に加えて、和はまた、少なくとも5 mmという絶対的増大も示していなければならない（いくつかの局面において、1つまたは複数の新たな病変部の出現もまた進行とみなされる）。他の局面において、安定（SD）は、試験時の直径の最小和を基準にして、PRであるとするのに充分な縮小もPDであるとするのに充分な増大もなしと示される。
いくつかの局面において、提供される方法に従う、および/または提供される製造物品もしくは組成物での投与により一般的に、拡大増殖または該対象の該疾患部もしくは病態部の量が低減または抑制される。例えば、疾患または病態が腫瘍である場合、方法により一般的に、骨髄または分子的に検出可能ながんの腫瘍サイズ、量、転移、芽細胞の割合（％）が低減される、および/または予後もしくは生存率もしくは腫瘍負荷と関連する他の症状が改善される。
疾病負荷には、対象における、または対象の器官、組織もしくは体液中、例えば腫瘍がある器官もしくは組織中あるいは例えば転移が示され得る別の箇所における罹病細胞の総数が包含され得る。例えば、腫瘍細胞は、特定の造血器悪性腫瘍の状況では血中または骨髄中において検出および/または定量され得る。疾病負荷としては、いくつかの態様において、腫瘍質量、転移の数もしくは程度および/または骨髄中に存在する芽細胞の割合（％）が挙げられ得る。
いくつかの態様において、対象は白血病を有する。疾病負荷の程度は、血中または骨髄中における残存白血病の評価によって測定され得る。
いくつかの局面において、対象、例えばCLLを有する対象の奏効率は、慢性リンパ球性白血病に関する国際ワークショップ（IWCLL）の奏効基準に基づく（Hallek, et al., Blood 2008, Jun 15;111（12）:5446-5456）。いくつかの局面において、このような基準は以下のとおりに示される:完全寛解（CR；いくつかの場合において完全奏効としても知られる）、これは、いくつかの局面において、免疫表現型解析による末梢血クローンリンパ球の非存在、リンパ節腫大の非存在、肝肥大または脾肥大の非存在、全身症状の非存在および満足な血球数が必要とされる；髄回復が不完全な完全寛解（CRi）、これは、いくつかの局面において、正常な血球数を有しない前記のCRとして示される；部分寛解（PR；いくつかの場合において部分奏効としても知られる）、これは、いくつかの局面において、リンパ球数の≧50％減少、リンパ節腫大の≧50％縮小または肝臓もしくは脾臓の≧50％縮小とともに末梢血球数の改善を有すると示される；進行性疾患（PD）、これは、いくつかの局面において、＞5×109/Lまでのリンパ球数の≧50％の上昇、リンパ節腫大の≧50％の増大、肝臓もしくは脾臓の大きさの≧50％の増大、リヒター形質転換、またはCLLによる新たな血球減少として示される；ならびに安定、これは、いくつかの局面において、CR、CRi、PRまたはPDの基準を満たさないと示される。
いくつかの態様において、対象は、当該用量の細胞の投与の1ヶ月以内に、対象のリンパ節の大きさが20 mm未満もしくは約20 mm未満、大きさが10 mm未満もしくは約10 mm未満、または大きさが10 mm未満もしくは約10 mm未満となる場合、CRまたはORを示す。
いくつかの態様において、CLLの指標クローンは、対象の骨髄中（または該方法に従って処置された対象の50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、またはそれより多くの骨髄中）に検出されない。いくつかの態様において、CLLの指標クローンは、IgHディープシーケンシングによって評価される。いくつかの態様において、指標クローンは、細胞の投与後、1ヶ月目もしくは約1ヶ月目または少なくとも1ヶ月目もしくは少なくとも約1ヶ月目、2ヶ月目もしくは約2ヶ月目または少なくとも2ヶ月目もしくは少なくとも約2ヶ月目、3ヶ月目もしくは約3ヶ月目または少なくとも3ヶ月目もしくは少なくとも約3ヶ月目、4ヶ月目もしくは約4ヶ月目または少なくとも4ヶ月目もしくは少なくとも約4ヶ月目、5ヶ月目もしくは約5ヶ月目または少なくとも5ヶ月目もしくは少なくとも約5ヶ月目、6ヶ月目もしくは約6ヶ月目または少なくとも6ヶ月目もしくは少なくとも約6ヶ月目、12ヶ月目もしくは約12ヶ月目または少なくとも12ヶ月目もしくは少なくとも約12ヶ月目、18ヶ月目もしくは約18ヶ月目または少なくとも18ヶ月目もしくは少なくとも約18ヶ月目、あるいは24ヶ月目もしくは約24ヶ月目または少なくとも24ヶ月目もしくは少なくとも約24ヶ月目の時点で検出されない。
いくつかの態様において、例えば光学顕微鏡検査により検出して、骨髄中に5％以上の芽細胞、例えば骨髄中に10％以上の芽細胞、骨髄中に20％以上の芽細胞、骨髄中に30％以上の芽細胞、骨髄中に40％以上の芽細胞、または骨髄中に50％以上の芽細胞がみられる場合、対象は形態学的疾患を示す。いくつかの態様において、骨髄中にみられる芽細胞が5％未満である場合、対象は完全寛解または臨床的寛解を示す。
いくつかの態様において、対象は白血病を有する。疾病負荷の程度は、血中または骨髄中における残存白血病の評価によって測定され得る。
いくつかの態様において、例えば光学顕微鏡検査により検出して、骨髄中に5％以上の芽細胞、例えば骨髄中に10％以上の芽細胞、骨髄中に20％以上の芽細胞、骨髄中に30％以上の芽細胞、骨髄中に40％以上の芽細胞、または骨髄中に50％以上の芽細胞がみられる場合、対象は形態学的疾患を示す。いくつかの態様において、骨髄中にみられる芽細胞が5％未満である場合、対象は完全寛解または臨床的寛解を示す。
いくつかの態様において、対象は完全寛解を示し得るが、少量割合の形態学的に検出不可能な（光学顕微鏡検査手法によって）残存白血病性細胞が存在する。対象は、当該対象が骨髄中に5％未満の芽細胞を示し、分子的に検出可能ながんを示す場合、最小残存病変（MRD）を示すと言える。いくつかの態様において、分子的に検出可能ながんは、少数細胞の感度のよい検出を可能にするさまざまな分子的手法のいずれかを用いて評価され得る。いくつかの局面において、そのような手法としては、特有のIg/T細胞受容体の遺伝子再編成または染色体転座によって生じる融合転写物を測定することができるPCRアッセイが挙げられる。いくつかの態様において、フローサイトメトリーは、白血病特異的免疫表現型に基づいてがん細胞を特定するために使用され得る。いくつかの態様において、がんの分子的検出により、100,000個の正常細胞の中のわずか1個の白血病細胞を検出することができる。いくつかの態様において、対象は、例えばPCRまたはフローサイトメトリーによって100,000個の細胞の中の少なくとも1個または1個より多い白血病細胞が検出される場合、分子的に検出可能なMRDを示す。いくつかの態様において、対象の疾病負荷は、いくつかの場合では該対象においてPCRまたはフローサイトメトリー手法を用いて白血病細胞を検出することができないような分子的に検出不可能なMRDまたはMRD-である。
いくつかの態様において、白血病、例えばCLLの指標クローンは対象の骨髄中（または該方法に従って処置された対象の50％超、60％、70％、80％、90％またはそれより多くの骨髄中に検出されない。いくつかの態様において、白血病、例えばCLLの指標クローンはIGHディープシーケンシングによって評価される。いくつかの態様において、指標クローンは、細胞の投与後1ヶ月もしくは約1ヶ月あるいは少なくとも1ヶ月もしくは少なくとも約1ヶ月、2、3、4、5、6、12、18または24ヶ月目である時点で検出されない。
いくつかの局面において、MRDはフローサイトメトリーによって検出される。フローサイトメトリーは、骨髄試料および末梢血試料をがん細胞についてモニタリングするために使用され得る。特定の局面において、フローサイトメトリーは、骨髄中のがん細胞の存在を検出またはモニタリングするために使用される。いくつかの局面において、フローサイトメトリーによるマルチパラメーター免疫学的検出が、がん細胞を検出するために使用される（例えば、Coustan-Smith et al., （1998）Lancet 351:550-554を参照）。いくつかの局面において、マスサイトメトリーによるマルチパラメーター免疫学的検出が、がん細胞を検出するために使用される。いくつかの例では、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45または50種類のパラメーターが、がん細胞を検出するために使用され得る。検出に使用される抗原は、検出されるがんに基づいて選択される（Foon and Todd（1986）Blood 68:1-31）。
いくつかの例では、骨髄は骨髄穿刺液または骨髄生検材料によって採取され、リンパ球が解析用に単離される。蛍光色素（例えば、フルオレセインイソチオシアネート（FITC）、フィコエリトリン、ペリジニンクロロフィルタンパク質またはビオチン）にコンジュゲートさせたモノクローナルおよび/またはポリクローナル抗体が、単離されたリンパ球上のエピトープ、例えばターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）、CD3、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD33、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD34、CD45、CD56、CD79b、IgMおよび/またはKORSA3544を検出するために使用され得る。標識細胞は次いで、フローサイトメトリー、例えばマルチパラメーターフローサイトメトリー、またはマスサイトメトリーを用いて検出され、複数のエピトープが検出され得る。
リンパ系細胞が同定され、光散乱ドットプロットに基づいてゲーティングされ、次いで、二次ゲーティングされ、関心対象の免疫表現型特徴を発現する細胞集団が同定され得る。例示的なエピトープを以下の表2に示す。白血病およびリンパ腫の他の免疫学的分類がFoonおよびToddによって提供されている（Blood（1986）68（1）:1-31）。いくつかの局面において、MRDのフローサイトメトリーによる評価は、1つまたは複数のCLL免疫表現型を有する肝臓リンパ球を定量することにより行われ得る（例えば、低前方/側方散乱;CD3neg;CD5＋;CD14neg;CD19＋;CD23＋;CD45＋;CD56neg）。
（表２）例示的な免疫表現型および細胞遺伝学特性
＋:症例の＞90％が陽性
＋/-:症例の50％より多くが陽性
-/＋:症例の50％未満が陽性
-:症例の＜10％が陽性
Pan-Bマーカー:例えば、CD19、CD20、CD79a
sIG:表面免疫グロブリン
cyIg:細胞質内免疫グロブリン
（表２）例示的な免疫表現型および細胞遺伝学特性
＋/-:症例の50％より多くが陽性
-/＋:症例の50％未満が陽性
-:症例の＜10％が陽性
Pan-Bマーカー:例えば、CD19、CD20、CD79a
sIG:表面免疫グロブリン
cyIg:細胞質内免疫グロブリン
いくつかの局面において、採取されたB細胞の免疫グロブリン重鎖（IGH）の座のディープシーケンシングが、微小残存病変（MRD）を検出するために使用され得る。特定のIgG再編成のクローンの存在は、B細胞悪性腫瘍、例えばCLLもしくはNHLの存在および/またはその悪性細胞の残存を検出するためのマーカーとなり得る。いくつかの局面において、細胞、例えばB細胞を含む集団またはB細胞を含む疑いがある集団が血液から採取され、単離される。いくつかの局面において、細胞は骨髄から、例えば骨髄穿刺液もしくは骨髄生検材料から、および/または他の生物学的試料から採取され、単離される。いくつかの局面において、相補性決定領域3（CDR3）のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）増幅が、微小残存病変を評価する目的でクローン細胞集団を同定するために使用され得る、その遺伝子座のV領域およびJ領域内の高度に保存された配列に対するプライマーを用いて行われる。クローン集団を検出するための他の方法、例えばシングルセルシーケンシングアプローチ、例えば、特定の系統の細胞および/または特定の可変鎖、例えば可変重鎖もしくはその結合部位を発現する細胞、例えばクローン集団の数に関する情報を提供するものを使用してもよい。いくつかの局面において、IGH DNAが、縮重プライマーまたは異なる細胞クローン間で共有された可変鎖領域を認識するプライマー、例えばIGH配列のコンセンサスV領域および縮重コンセンサスJ領域を認識するものを用いて増幅される。V領域の例示的な配列は
である。J領域の例示的縮重コンセンサス配列は
である。
いくつかの局面におけるPCR産物またはシーケンシングの結果は、再編成された対立遺伝子に特異的であり、MRD検出用のクローンマーカーとしての機能を果たす。CDR3領域のPCR増幅後、PCR産物はシーケンシングされ、B細胞悪性腫瘍のCAR-T細胞療法、例えばCD19 CAR-T細胞療法での処置後のMRDの感度のよい検出のための対立遺伝子特異的PCR用のプローブとして構築された患者特異的オリゴヌクレオチドが得られ得る。コンセンサスプライマーを用いてPCR産物が生成されない例では、フレームワーク領域1に対するV領域ファミリー特異的プライマーが代わりに使用され得る。
いくつかの局面において、PCR検出可能な腫瘍細胞、例えばB細胞悪性腫瘍、例えばNHLまたはCLLの細胞、例えば悪性IGH配列またはクローンIGH配列に対応する検出可能なIGH配列の処置後における持続は、高い再発リスクと関連する。いくつかの局面において、処置後、悪性IGH配列について陰性である患者は（いくつかの局面において、進行性疾患もしくはわずかな部分奏効、例えばリンパ節腫脹の持続を示す他の基準またはいくつかの状況において疾患もしくは完全奏効の欠如と関連し得る他の基準の状況であっても）、持続性の悪性IGH配列を有する患者と比べてPFSの高い可能性を有するか、またはCRもしくは持続的CRもしくは生存期間の延長が始まるとみなされ得る。いくつかの態様において、そのような予後判定および病期判定は、治療法の適用後の短い期間内に（例えば、他の臨床症状（例えば、リンパ節の大きさまたは他の病期基準）の消退との比較において）悪性細胞の消失が観測される処置に特に適している。例えば、いくつかのそのような局面において、試料中、例えば骨髄中の検出可能なIGHまたは微小残存病変の非存在は、他の利用可能な病期アプローチまたは予後アプローチと比べて、奏効または奏効もしくはその持続性の可能性の好ましい読み出し情報となり得る。いくつかの局面において、MRDの結果（例えばIGHディープシーケンシング情報）は、さらなる介入の有無の情報をもたらし得る。例えば、いくつかの状況における方法および他の提供される態様は、悪性IGHについて陰性であるとみなされた対象は、いくつかの局面において、さらには処置され得ない、もしくは提供される用量の治療法がさらには適用され得ないことを提供するか、または対象に、より低いもしくは少ない用量が適用され得ることを提供する。逆に、IGHディープシーケンシングによりMRDが示される対象が、例えば、最初に適用された治療法を同様の用量もしくはより高い用量でさらに処置されるか、またはさらなる処置でさらに処置されることが、提供または指定され得る。いくつかの局面において、初回用量の投与後に疾患または病態が持続し、かつ/または初回用量の投与は対象の疾患または病態を根絶させるのに充分でない。
いくつかの態様において、方法により、病巣部または病態部の量、例えば腫瘍細胞の数、腫瘍サイズ、患者の生存期間または無事象生存期間が、代替投与レジメン、例えば、対象が1つもしくは複数の代替的治療剤の投与を受けるものおよび/または対象が、ある用量の細胞および/またはリンパ球除去剤の投与を、提供される方法に従って受けず、かつ/または提供される製造物品もしくは組成物で受けないものを用いる同等の方法で観測されるであろう低減と比べて大きな度合まで、および/または長い期間、低減される。いくつかの態様において、対象の病巣部または病態部の量が検出、評価または測定される。疾病負荷は、いくつかの局面において、対象における、または対象の器官、組織もしくは体液、例えば血液もしくは血清中の罹病細胞または疾患関連細胞、例えば腫瘍細胞の総数を検出することにより検出され得る。いくつかの局面において、対象の生存率、特定の期間内における生存率、生存の程度、無事象もしくは無症状生存の存在もしくは持続期間、または無再発生存率が評価される。いくつかの態様において、疾患または病態のいずれかの症状が評価される。いくつかの態様において、疾患部または病態部の量の測定が指定される。
いくつかの態様において、対象の無事象生存率または全生存率が該方法により、他の方法、例えば、対象が1つもしくは複数の代替的治療剤の投与を受ける方法および/または対象が、ある用量の細胞および/またはリンパ球除去剤の投与を提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で受けないものと比べて改善される。例えば、いくつかの態様において、当該方法によって処置された対象の該用量後6ヶ月目における無事象生存率または無事象の確率は、約40％より高い、約50％より高い、約60％より高い、約70％より高い、約80％より高い、約90％より高い、または約95％より高い。いくつかの局面において、全生存率は、約40％より高い、約50％より高い、約60％より高い、約70％より高い、約80％より高い、約90％より高い、または約95％より高い。いくつかの態様において、当該方法で処置された対象は、少なくとも6ヶ月または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10年までの無事象生存期間、無再発生存期間、または生存期間を示す。いくつかの態様において、進行までの期間が改善され、例えば進行までの期間が6ヶ月超もしくは約6ヶ月超または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10年となる。
いくつかの態様において、当該方法による処置後、再発の確率が、他の方法、例えば、対象が1つもしくは複数の代替的治療剤の投与を受ける方法および/または対象が、ある用量の細胞および/またはリンパ球除去剤の投与を提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で受けないものと比べて低くなる。例えば、いくつかの態様において、初回用量後6ヶ月目の再発の確率は約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満または約10％未満である。
いくつかの場合において、投与される細胞、例えば養子移入された細胞の薬物動態を調べ、投与される該細胞の利用能、例えばバイオアベイラビリティを評価する。養子移入された細胞の薬物動態を調べるための方法は、改変細胞が投与された対象から末梢血を採取すること、および、当該末梢血中の改変細胞の数または比を調べることを含み得る。細胞を選択および/または単離するためのアプローチは、キメラ抗原受容体（CAR）特異的抗体（例えば、Brentjens et al., Sci.Transl.Med.2013 Mar;5（177）:177ra38） プロテインL（Zheng et al., J.Transl.Med.2012 Feb;10:29）、CARの特異的部位内に直接導入されたエピトープタグ、例えばStrep-Tag配列、このとき、Strep-Tagに対する結合試薬を用いて該CARが直接評価される（Liu et al.（2016）Nature Biotechnology, 34:430；国際特許出願公開公報第2015095895号）およびCARポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体（国際特許出願公開公報第2014190273号参照）の使用を含み得る。外因性マーカー遺伝子がいくつかの場合において、細胞の検出または選択を可能にするため、また、いくつかの場合では細胞の自殺を促進させるために、改変細胞療法と関連して使用され得る。いくつかの場合において短縮型上皮成長因子受容体（EGFRt）を、関心対象の導入遺伝子（CARまたはTCR）とともに形質導入細胞内で共発現させてもよい（例えば、米国特許第8,802,374号参照）。EGFRtは、抗体セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、またはEGFRt構築物および別の組換え受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）により改変されている細胞を同定もしくは選択するため、および/または該受容体を発現している細胞を排除もしくは分離するために使用され得る他の治療用抗EGFR抗体もしくは結合分子によって認識されるエピトープを含み得る。米国特許第8,802,374号およびLiu et al., Nature Biotech.2016 April;34（4）:430-434）を参照のこと。
いくつかの態様において、患者から採取された生物学的試料中、例えば血中のCAR＋T細胞の数が、例えば細胞の薬物動態を調べるために、細胞療法の適用からある期間後に測定され得る。いくつかの態様において、対象の血中で検出可能な、または該方法によってそのように処置された対象の大部分において検出可能なCAR＋T細胞、任意でCAR＋CD8＋T細胞および/またはCAR＋CD4＋T細胞の数は1μLあたり1個より多くの細胞、1μLあたり5個より多くの細胞または1μLあたり10個より多くの細胞である。
D. 毒性
いくつかの態様において、提供される方法は、例えば、代替的細胞療法、例えば代替的CAR＋T細胞組成物の投与および/または細胞の代替的投与、例えば規定の比で投与されない細胞の投与と比べて低率および/または低度の毒性、中毒性転帰もしくは症状、毒性促進プロフィール、要因、または特性、例えばサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは神経毒性と関連するか、あるいはサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは神経毒性を示す症状もしくは転帰をもたらす特徴を含むようにデザインされるか、または該特徴を含む。
いくつかの態様において、提供される方法は、例えば、代替的細胞療法、例えば代替的CAR＋T細胞組成物の投与および/または細胞の代替的投与、例えば規定の比で投与されない細胞の投与と比べて低率および/または低度の毒性、中毒性転帰もしくは症状、毒性促進プロフィール、要因、または特性、例えばサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは神経毒性と関連するか、あるいはサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは神経毒性を示す症状もしくは転帰をもたらす特徴を含むようにデザインされるか、または該特徴を含む。
いくつかの態様において、提供される方法は、高率もしくは高い可能性の毒性転帰もしくは毒性転帰をもたらさないか、または毒性転帰もしくは毒性転帰、例えば神経毒性（NT）、サイトカイン放出症候群（CRS）の割合もしくは可能性を、例えば特定の他の細胞療法と比べて低下させる。いくつかの態様において、方法は、重度のNT（sNT）、重度のCRS（sCRS）、マクロファージ活性化症候群、腫瘍崩壊症候群、3日間もしくはそれより長い少なくとも摂氏38度もしくは少なくとも摂氏約38度の熱および少なくとも20 mg/dLもしくは少なくとも約20 mg/dLの血漿CRPレベルをもたらさないか、またはこれらのリスクを高めない。いくつかの態様において、提供される方法に従って処置された対象の30％超もしくは約30％超、35％超もしくは約35％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、55％超もしくは約55％超、60％超もしくは約60％超、またはそれより多くは、いずれのグレードのCRSもいずれのグレードの神経毒性も示さない。いくつかの態様において、処置された対象の50％より多く（例えば処置された対象の少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、またはそれより多く）は、グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）および/またはグレード2より高い神経毒性を示さない。いくつかの態様において、当該方法に従って処置された対象の少なくとも50％（例えば処置された対象の少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、またはそれより多く）は重度の中毒性転帰（例えば、重度のCRSまたは重度の神経毒性）を示さず、例えばグレード3以上の神経毒性を示さず、かつ/または重度のCRSを示さない、あるいは処置後の一定期間内、例えば細胞投与の1週間以内、2週間以内、または1ヶ月以内に示さない。いくつかの態様において、特定の毒性を調べるために評価されるパラメーターとしては、有害事象（AE）、用量制限毒性（DLT）、CRSおよびNTが挙げられる。
養子T細胞療法の適用、例えばキメラ抗原受容体を発現するT細胞での処置により、毒性効果または中毒性転帰、例えばサイトカイン放出症候群および神経毒性が誘導される場合があり得る。いくつかの例では、そのような効果または転帰は、観測された毒性の原因であり得る高レベルの循環サイトカインと並行する。
いくつかの局面において、中毒性転帰はサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは重度のCRS（sCRS）であるか、またはサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは重度のCRS（sCRS）と関連するか、またはサイトカイン放出症候群（CRS）もしくは重度のCRS（sCRS）を示す。CRS、例えばsCRSは、いくつかの場合において、養子T細胞療法後および対象への他の生物学的製造物の投与後に起こり得る。Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25（2014）；Brentjens et al., Sci.Transl.Med.5, 177ra38（2013）；Grupp et al., N.Engl.J.Med.368, 1509-1518（2013）；およびKochenderfer et al., Blood 119, 2709-2720（2012）；Xu et al., Cancer Letters 343（2014）172-78を参照のこと。
典型的には、CRSは、例えばT細胞、B細胞、NK細胞、単球および/またはマクロファージによって媒介される過度な全身性免疫応答によって引き起こされる。そのような細胞は、大量の炎症性メディエータ、例えばサイトカインおよびケモカインを放出し得る。サイトカインは、急性炎症性応答を誘発し得る、および/または微小血管漏出、心不全もしくは死亡をもたらし得る内皮器官損傷を誘導し得る。命にかかわる重度のCRSは、肺浸潤および肺傷害、腎不全または播種性血管内凝固症候群に至る場合があり得る。他の命にかかわる重度の毒性としては、心毒性、呼吸困難、神経毒性および/または肝毒性が挙げられ得る。
CRSは、抗炎症治療薬、例えば抗IL-6療法薬、例えば抗IL-6抗体、例えばトシリズマブ、または記載の抗生物質もしくは他の作用物質を用いて処置され得る。CRSの転帰、徴候および症状は公知であり、本明細書に記載のものが挙げられる。いくつかの態様において、特定の投与レジメンまたは投与が所与のCRS関連転帰をもたらすか、またはもたらさない場合、徴候または症状、特定の転帰、徴候ならびに症状および/またはその四分位数もしくは度合が指定され得る。
CAR発現細胞を投与する状況では、CRSは典型的には、CARを発現する細胞の輸注の6〜20日後に起こる。Xu et al., Cancer Letters 343（2014）172-78を参照のこと。いくつかの場合において、CRSは、CAR T細胞輸注後6日より前、または20日を過ぎてから起こる。CRSの発生およびタイミングは、輸注の際のベースライン時のサイトカインレベルまたは腫瘍負荷と関連し得る。一般的に、CRSは、インターフェロン（IFN）-γ、腫瘍壊死因子（TNF）-αおよび/またはインターロイキン（IL）-2の高値の血清レベルを伴う。CRSにおいて急速に誘導され得る他のサイトカインはIL-1β、IL-6、IL-8およびIL-10である。
CRSと関連する例示的な転帰としては、熱、硬直、悪寒、低血圧、呼吸困難、急性呼吸困難 症候群（ARDS）、脳障害、ALT/AST上昇、腎不全、心臓の障害、低酸素症、神経系の障害および死亡が挙げられる。神経系の合併症としては、せん妄、発作様活性、錯乱、換語困難、失語および/または鈍麻になることが挙げられる。他のCRS関連転帰としては、疲労感、悪心、頭痛、発作、頻脈、筋肉痛、発疹、急性血管漏出症候群、肝臓機能障害および腎不全が挙げられる。いくつかの局面において、CRSは、1つもしくは複数の因子、例えば血清フェリチン、d-ダイマー、アミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素およびトリグリセリドの増加と、または低フィブリノゲン血症もしくは肝脾肥大と関連する。CRSと関連する他の例示的な徴候または症状としては、血行動態不安定、発熱性好中球減少症、血清C反応性タンパク質（CRP）の増加、凝固パラメーター（例えば、国際標準比（INR）、プロトロンビン時間（PTI）および/またはフィブリノゲン）の変化、心臓および他の器官の機能および/または好中球絶対数（ANC）の変化が挙げられる。
いくつかの態様において、CRSと関連する転帰は、持続性の熱、例えば、2日間もしくはそれより長い、例えば3日間もしくはそれより長い、例えば4日間もしくはそれより長い、または少なくとも3日間連続の指定された温度、例えば、摂氏38度超もしくは摂氏約38度超の熱；摂氏38度超もしくは摂氏約38度超の熱；例えば、少なくとも2種類のサイトカイン（例えばインターフェロンガンマ（IFNγ）、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカインおよびIL-5、および/または腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）からなる群のうちの少なくとも2種類）の処置前レベルと比べて少なくとも75もしくは少なくとも約75の最大変化倍数、あるいは、例えば、そのようなサイトカインの少なくとも1種類の少なくとも250もしくは少なくとも約250の最大変化倍数などのサイトカイン上昇；および/または毒性の少なくとも1つの臨床徴候、例えば低血圧（例えば、少なくとも1種類の静脈内血管作用性昇圧薬による測定時）；低酸素症（例えば、90％未満もしくは約90％未満の血漿酸素（PO2）レベル）；および/または1つもしくは複数の神経系の障害（例えば、精神状態の変化、鈍麻および発作）のうちの1つまたは複数を含む。
例示的なCRS関連転帰としては、上昇した、または高値の1つまたは複数の因子、例えば、CRSと関連するサイトカインおよびケモカインおよび他の因子の血清レベルが挙げられる。例示的な転帰としては、そのような因子の1つまたは複数の合成または分泌の増加がさらに挙げられる。そのような合成または分泌は、T細胞またはT細胞と相互作用する細胞、例えば自然免疫細胞もしくはB細胞によるものであり得る。
いくつかの態様において、CRS関連血清因子またはCRS関連転帰としては、炎症性サイトカインおよび/またはケモカイン、例えば、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、TNF-a、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、sIL-2Ra、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP）-1、腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）、IL-6およびIL-10、IL-1β、IL-8、IL-2、MIP-1、Flt-3L、フラクタルカインおよび/またはIL-5が挙げられる。いくつかの態様において、因子または転帰はC反応性タンパク質（CRP）を含む。CRSの早期に容易に測定可能なリスクファクターであることに加えて、CRPはまた、細胞の拡大増殖のマーカーでもある。いくつかの態様において、高レベルのCRP、例えば≧15 mg/dLを有することが測定される対象はCRSを有する。いくつかの態様において、高レベルのCRPを有することが測定される対象はCRSを有しない。いくつかの態様において、CRSの測定は、CRPおよびCRSを示す別の因子の測定を含む。
いくつかの態様において、1つまたは複数の炎症性サイトカインまたはケモカインが、CAR処置前、CAR処置中またはCAR処置後にモニタリングされる。いくつかの局面において、当該1つまたは複数のサイトカインまたはケモカインとしては、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、sIL-2Rα、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）またはマクロファージ炎症性タンパク質（MIP）が挙げられる。いくつかの態様において、IFN-γ、TNF-αおよびIL-6がモニタリングされる。
どの患者がsCRSの発現リスクの可能性が高いかを予測するための、CRSの発現と相関すると思われるCRS基準が開発されている（Davilla et al.Science translational medicine.2014;6（224）:224ra25参照）。要因としては、熱、低酸素症、低血圧、神経系の変化、高値の血清レベルの炎症性サイトカイン、例えば、処置誘導性上昇が処置前の腫瘍負荷とsCRS症状の両方とよく相関し得る7種類のサイトカインの組（IFNγ、IL-5、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカインおよびGM-CSF）が挙げられる。CRSの診断およびマネージメントに関する他のガイドラインは公知である（例えば、Lee et al, Blood.2014;124（2）:188-95参照）。いくつかの態様において、CRSグレードを反映する基準は、以下の表3に詳述したものである。
（表３）CRSの例示的なグレード分類基準
（表３）CRSの例示的なグレード分類基準
いくつかの態様において、対象は、投与後、当該対象が:（1）少なくとも3日間の少なくとも摂氏38度の熱；（2）（a）以下の7種類のサイトカインの群:インターフェロンガンマ（IFNγ）、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカインおよびIL-5のうちの少なくとも2種類について投与直後のレベルと比べて少なくとも75の最大変化倍数および/または（b）以下の7種類のサイトカインの群:インターフェロンガンマ（IFNγ）、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカインおよびIL-5のうちの少なくとも1種類について投与直後のレベルと比べて少なくとも250の最大変化倍数；ならびに（c）毒性の少なくとも1つの臨床徴候、例えば低血圧（少なくとも1種類の静脈内血管作用性昇圧薬が必要とされる）または低酸素症（PO2＜90％）または1つもしくは複数の神経系の障害（例えば、精神状態の変化、鈍麻、および/または発作）のいずれかを含むサイトカイン上昇を示すならば、細胞療法の適用もしくはその細胞用量に応答した、または細胞療法の適用もしくはその細胞用量に副次的な「重度のCRS」（“sCRS”）を発現するとみなされる。いくつかの態様において、重度のCRSは、例えば表3に示す、グレード3以上のCRSを含む。
いくつかの態様において、重度のCRSまたはグレード3以上の、例えばグレード4以上のCRSと関連する転帰は、持続性の熱、例えば、2日間もしくはそれより長い、例えば3日間もしくはそれより長い、例えば4日間もしくはそれより長い、または少なくとも3日間連続の指定された温度、例えば、摂氏38度超もしくは摂氏約38度超の熱；摂氏38度超もしくは摂氏約38度超の熱；例えば、少なくとも2種類のサイトカイン（例えばインターフェロンガンマ（IFNγ）、GM-CSF、IL-6、IL-10、Flt-3L、フラクタルカインおよびIL-5、および/または腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）からなる群のうちの少なくとも2種類）の処置前レベルと比べて少なくとも75もしくは少なくとも約75の最大変化倍数、あるいは、例えば、そのようなサイトカインの少なくとも1種類の少なくとも250もしくは少なくとも約250の最大変化倍数などのサイトカイン上昇；および/または毒性の少なくとも1つの臨床徴候、例えば低血圧（例えば、少なくとも1種類の静脈内血管作用性昇圧薬による測定時）；低酸素症（例えば、90％未満もしくは約90％未満の血漿酸素（PO2）レベル）；および/または1つもしくは複数の神経系の障害（例えば、精神状態の変化、鈍麻および発作）のうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、重度のCRSは、マネージメントまたは集中治療室（ICU）での治療を必要とするCRSを含む。
いくつかの態様において、CRS、例えば重度のCRSは、（1）持続性の熱（少なくとも3日間の少なくとも摂氏38度の熱）と（2）少なくとも20 mg/dLまたは少なくとも約20 mg/dLの血清CRPレベルの組合せを包含している。いくつかの態様において、CRSは、2種類またはそれより多くの昇圧剤の使用を必要とする低血圧または機械的人工呼吸を必要とする呼吸不全を包含している。いくつかの態様において、昇圧剤の投与量を2回目の投与または後続投与で増大させる。
いくつかの態様において、重度のCRSまたはグレード3のCRSは、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、悪寒、発熱性好中球減少症、頭痛、左心室機能障害、脳障害、水頭および/または振戦を包含している。
これらの種々の転帰を測定または検出する方法は指定され得る。
いくつかの局面において、中毒性転帰は神経毒性であるか、または神経毒性と関連する。いくつかの態様において、神経毒性の臨床的リスクと関連する症状としては、錯乱、せん妄、失語、表出性失語、鈍麻、ミオクローヌス、無気力、精神状態の変化、痙攣、発作様活性、発作（任意で脳波図[EEG]によって確認される）、ベータアミロイド（Aβ）レベルの上昇、グルタミン酸レベルの上昇、および酸素ラジカルレベルの上昇が挙げられる。いくつかの態様において、神経毒性は重症度に基づいて評点付けされる（例えば、グレード1〜5のスケールを用いて（例えば、Guido Cavaletti & Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666（2010年12月）；米国立がん研究所の共通毒性規準バージョン4.03（NCI-CTCAE v4.03参照）。
いくつかの場合において、神経症状はsCRSの最も早期の症状であり得る。いくつかの態様において、神経症状は、細胞療法輸注の5〜7日後にみられ始める。いくつかの態様において、神経系の変化の持続期間は3〜19日の範囲であり得る。いくつかの場合において、神経系の変化の回復は、sCRSの他の症状が消退した後に起こる。いくつかの態様において、神経系の変化の消退の時期または度合は、抗IL-6および/またはステロイド（1種類もしくは複数種）での処置によって早まらない。
いくつかの態様において、対象は、投与後、当該対象が:1）末梢運動神経障害の症状、例えば、末梢運動神経の炎症または変性；2）末梢感覚神経障害の症状、例えば、末梢感覚神経の炎症または変性、異常感覚、例えば異常な感覚および不快な感覚をもたらす知覚の誤認識、神経痛、例えば神経または神経群に沿った激しい有痛感覚、および/または錯感覚、例えば、刺激がないのにチクチクする異常な皮膚感覚、しびれ感、圧覚、冷覚および温覚をもたらす感覚神経細胞の機能障害の中の身辺動作（例えば、入浴、服の着脱、食事、排泄行為、服薬）が制限される症状を示すならば、細胞療法の適用もしくはその細胞用量に応答した、または細胞療法の適用もしくはその細胞用量に副次的な「重度の神経毒性」を発現するとみなされる。いくつかの態様において、重度の神経毒性は、例えば表4に示す、グレード3以上の神経毒性を含む。
（表４）神経毒性の例示的なグレード分類基準
（表４）神経毒性の例示的なグレード分類基準
いくつかの態様において、方法により、CRSまたは神経毒性と関連する症状が他の方法と比べて低減される。いくつかの局面において、提供される方法により、CRSと関連する症状、転帰または因子、例えば、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSと関連する症状、転帰または因子が他の方法と比べて低減される。例えば、本方法に従って処置された対象は、CRS、例えば重度のCRSまたはグレード3以上のCRS、例えば記載の、例えば表3に示すいずれかの症状、転帰または因子が検出可能でない対象であり得る、および/または該症状、転帰または因子が少ない対象であり得る。いくつかの態様において、本方法に従って処置された対象は、神経毒性の症状、例えば肢部脱力またはしびれ感、記憶力、視力および/または知力の低下、制御不能な強迫観念行動および/または強迫行為行動、妄想、頭痛、認知上および行動上の問題、例えば、運動制御の低下、認知力低下および自律神経系機能不全、ならびに性的機能不全が他の方法によって処置された対象と比べて少ない対象であり得る。いくつかの態様において、本方法に従って処置された対象は、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害、ジセテジア（dysethesia）、神経痛または錯感覚と関連する症状が少ない対象であり得る。
いくつかの態様において、方法により、神経毒性と関連する転帰、例えば、神経系および/または脳の損傷、例えば神経細胞の死滅が低減される。いくつかの局面において、方法により、神経毒性と関連する因子、例えばベータアミロイド（Aβ）、グルタミン酸および酸素ラジカルのレベルが低減される。
いくつかの態様において、毒性転帰は用量制限毒性（DLT）である。いくつかの態様において、中毒性転帰が用量制限毒性である。いくつかの態様において、中毒性転帰は用量制限毒性の非存在である。いくつかの態様において、用量制限毒性（DLT）を、特定の毒性を評価するための公知の、または公表されたいずれかのガイドライン、例えば前記のいずれかのもの、例えば、米国立がん研究所（NCI）の有害事象の共通毒性規準（CTCAE）バージョン4.0による評価時、いずれかのグレード3以上の毒性と規定する。
いくつかの態様において、提供される方法に従う、および/または提供される製造物品もしくは組成物での、ある用量のT細胞の投与で観測される低い毒性、例えば、CRSもしくは神経毒性または重度のCRSもしくは神経毒性、例えばグレード3以上のCRSもしくは神経毒性の発現の率、リスクまたは可能性は、外来患者ベースでの細胞療法の適用を可能にする。いくつかの態様において、提供される方法に従う、および/または提供される製造物品もしくは組成物での細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量の投与は外来患者ベースで行われるか、または対象の病院への入院、例えば1泊滞在が必要とされる病院への入院を必要としない。
いくつかの局面において、外来患者ベースで処置される対象を含む、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量が投与される対象は、当該対象が毒性、例えば神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示さない限り、または該対象が毒性、例えば神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示すまで該細胞用量の投与の前に、または該細胞用量の投与とともに、いずれかの毒性を処置するための介入は施行されない。毒性の処置、遅延、減弱または軽快のための例示的な作用物質はセクションIIに記載している。
いくつかの態様において、細胞療法（例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量）が適用される対象（外来患者ベースで処置される対象を含む）が熱を示す場合、該対象は、この熱を下げるための処置を受けるかまたは適用するよう促されるかまたは指示される。いくつかの態様において、対象の熱は、特定の閾値温度もしくはレベルであるか、または特定の閾値温度もしくはレベルより上である（あるいは、特定の閾値温度もしくはレベルと測定されるか、または特定の閾値温度もしくはレベルより上と測定される）対象の体温として特徴づけられる。いくつかの局面において、閾値温度は、少なくとも微熱、少なくとも中等度熱および/または少なくとも高熱と関連する温度である。いくつかの態様において、閾値温度は、特定の温度または範囲である。例えば、閾値温度は、摂氏38度もしくは摂氏約38度あるいは少なくとも摂氏38度もしくは少なくとも摂氏約38度、摂氏39度、摂氏40度、摂氏41度または摂氏42度であり得る、および/または摂氏38度もしくは摂氏約38度〜摂氏39度もしくは摂氏約39度の範囲、摂氏39度もしくは摂氏約39度〜摂氏40度もしくは摂氏約40度の範囲、摂氏40度もしくは摂氏約40度〜41度もしくは約41度の範囲、または摂氏41度もしくは摂氏約41度〜摂氏42度もしくは摂氏約42度の範囲であり得る。
いくつかの態様において、熱を下げるためにデザインされる処置は解熱薬での処置を含む。解熱薬としては、熱を下げる任意の作用物質、例えば化合物、組成物または成分、例えば解熱効果を有することが公知の任意の数の作用物質のうちの1つ、例えばNSAID（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンおよびニメスリド）、サリチル酸系、例えばアスピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウムおよびサリチル酸ナトリウム、パラセタモール、アセトアミノフェン、メタミゾール、ナブメトン、フェナキソン（Phenaxone）、アンチピリン、解熱剤が挙げられ得る。いくつかの態様において、解熱薬はアセトアミノフェンである。いくつかの態様において、アセトアミノフェンは、12.5 mg/kgの用量で経口にて、または静脈内4時間毎までで投与され得る。いくつかの態様において、解熱薬はイブプロフェンもしくはアスピリンであるか、またはイブプロフェンもしくはアスピリンを含む。
いくつかの態様において、熱が稽留熱である場合、毒性を処置するための代替処置（例えば下記のセクションIIに記載のいずれか）が対象に適用される。外来患者ベースで処置される対象では、対象が稽留熱を有する場合および/または稽留熱を有すると判断される場合、対象は病院に戻るよう指示される。いくつかの態様において、該当する閾値温度またはそれより上の熱を対象が示し、かつ、指定された処置（例えば、熱を下げるためにデザインされる処置後、例えば解熱薬、例えば、NSAIDまたはサリチル酸系、例えばイブプロフェン、アセトアミノフェン、またはアスピリンでの処置）の後に、対象の熱または体温が下がらないか、または指定された量もしくはそれより大きくは下がらない（例えば、1℃より大きく下がらない、一般的に、約0.5℃もしくはそれより大きく、約0.4℃もしくはそれより大きく、約0.3℃もしくはそれより大きく、または約0.2℃もしくはそれより大きく変動しない）場合、対象は稽留熱を有し、かつ/または稽留熱を有すると判断されるか、もしくは稽留熱を有するとみなされる。例えば、解熱薬、例えばアセトアミノフェンでの処置後であっても、対象が少なくとも摂氏38もしくは約38度または少なくとも摂氏39もしくは約39度の熱を示すか、あるいは該熱を示すと判断され、該熱が、6時間にわたって、8時間にわたって、または12時間にわたって、または24時間にわたって、0.5℃もしくは約0.5℃またはそれらより大きく、0.4℃もしくは約0.4℃またはそれらより大きく、0.3℃もしくは約0.3℃またはそれらより大きく、あるいは0.2℃もしくは約0.2℃またはそれらより大きく、あるいは1％もしくは約1％またはそれらより大きく、2％もしくは約2％またはそれらより大きく、3％もしくは約3％またはそれらより大きく、4％もしくは約4％またはそれらより大きく、または5％もしくは約5％またはそれらより大きく下がらない場合、対象は稽留熱を有するとみなされる。いくつかの態様において、解熱薬の投与量は、例えば、対象において熱または特定の型の熱、例えば細菌感染またはウイルス感染、例えば限局性感染または全身感染と関連する熱を下げるのに通常有効な投与量である。
いくつかの態様において、該当する閾値温度またはそれより上の熱を対象が示し、かつ、対象の熱または体温が、約1℃または約1℃より大きく変動しない場合、一般的に、約0.5℃もしくは約0.5℃より大きく、約0.4℃もしくは約0.4℃より大きく、約0.3℃もしくは約0.3℃より大きく、または約0.2℃もしくは約0.2℃より大きく変動しない場合、稽留熱を有し、かつ/または稽留熱を有すると判断されるか、もしくは稽留熱を有するとみなされる。前記の変動がないかまたは特定の量の変動がないことは、一般的に、所与の期間（例えば、最初の熱の徴候または示された閾値を超えた最初の温度から測定され得る24時間、12時間、8時間、6時間、3時間、または1時間の期間）にわたって測定される。例えば、いくつかの態様において、対象が少なくとも摂氏38もしくは約38度または少なくとも摂氏39もしくは約39度の熱を示し、該熱が、6時間にわたって、8時間にわたって、または12時間にわたって、または24時間にわたって、0.5もしくは約0.5℃より大きく、0.4もしくは約0.4℃より大きく、0.3もしくは約0.3℃より大きく、または0.2もしくは約0.2℃より大きく温度変動しない場合、対象は稽留熱を示すとみなされるか、または稽留熱を示すと判断される。
いくつかの態様において、熱は稽留熱である；いくつかの局面において、対象は、対象が稽留熱を有すると判断された時点で処置され、例えば、毒性を誘発する可能性を有する最初の治療（例えば細胞療法、例えばT細胞（例えばCAR＋T細胞）の投与）の後、そのような判断または最初のそのような判断の1、2、3、4、5、6時間以内またはそれより少ない時間以内に処置される。
いくつかの態様において、毒性を処置するための1つまたは複数の介入または作用物質（例えば毒性ターゲティング療法）は、例えば前述の態様のいずれかにより測定されて、対象が稽留熱を示すと判断もしくは確認された時点またはその直後（例えば、最初に判断もしくは確認された時点またはその直後）に適用される。いくつかの態様において、当該1つまたは複数の毒性ターゲティング療法は、そのような確認または判断の一定期間内、例えば30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、または8時間以内に適用される。
E. バイオマーカー、分析物、またはパラメーター
提供される方法の中には、対象における細胞療法と関連する毒性の発現リスクを評価する方法であって、毒性、例えば神経毒性、例えば重度の神経毒性および/またはCRS、例えば重度のCRSと関連するバイオマーカー（例えば、分析物）またはパラメーターを評価または検出することを伴う方法がある。また、提供される方法の中には、対象における細胞療法の奏効の可能性を評価する方法であって、奏効転帰、例えば完全奏効（CR）および部分奏効（PR）を含む客観的奏効（OR）と関連するバイオマーカー（例えば、分析物）またはパラメーターを評価または検出することを伴う方法がある。いくつかの態様において、関連する奏効転帰は、持続的奏効、例えば初期奏効後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、もしくはそれより長い持続的な奏効を含む。
提供される方法の中には、対象における細胞療法と関連する毒性の発現リスクを評価する方法であって、毒性、例えば神経毒性、例えば重度の神経毒性および/またはCRS、例えば重度のCRSと関連するバイオマーカー（例えば、分析物）またはパラメーターを評価または検出することを伴う方法がある。また、提供される方法の中には、対象における細胞療法の奏効の可能性を評価する方法であって、奏効転帰、例えば完全奏効（CR）および部分奏効（PR）を含む客観的奏効（OR）と関連するバイオマーカー（例えば、分析物）またはパラメーターを評価または検出することを伴う方法がある。いくつかの態様において、関連する奏効転帰は、持続的奏効、例えば初期奏効後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、もしくはそれより長い持続的な奏効を含む。
いくつかの態様において、方法は、1つバイオマーカー（例えば、分析物）もしくはバイオマーカー（例えば、分析物）パネルの有無および/または1つバイオマーカー（例えば、分析物）もしくはバイオマーカー（例えば、分析物）パネルと関連するパラメーター（例えば、濃度、量、レベルまたは活性）を評価または検出することを伴う。いくつかの場合において、方法は、当該1つまたは複数のパラメーターを、特定の参照値と、例えば閾値レベル（また、本明細書において「閾値の値」とも称する）、例えば、毒性の発現リスクと関連するもの、あるいは特定の奏効、例えばOR、CRもしくはPR、または持続的奏効、例えば 初期奏効後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、もしくはそれより長い持続的な奏効と関連するものと比較することを含み得る。いくつかの態様において、方法はまた、細胞療法での処置のための対象を、バイオマーカーの有無の評価および/またはバイオマーカーと該バイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較に基づいて選定する工程も伴う。いくつかの態様において、方法はまた、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、および/または減弱させることができる作用物質または治療法を、例えば、バイオマーカーの有無の評価および/またはバイオマーカーと該バイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較に基づいて適用する工程も伴う。
いくつかの態様において、方法は、細胞療法を行った後における、対象の奏効の可能性または毒性の発現のリスクを評価することを伴う。いくつかの態様において、方法は、生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程を伴い、ここで、生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；該生物学的試料が該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない。いくつかの局面において、方法は、試料中の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める工程を伴う。いくつかの局面において、比較は、細胞療法を行った後における、対象の奏効の可能性または毒性の発現のリスクを求めるために使用され得る。
いくつかの態様において、方法はまた、細胞療法、例えば特定の用量の細胞療法での処置、例えば特定の用量の細胞療法、例えば本明細書、例えばセクションI.AおよびI.Bに記載のものの投与のための対象を、バイオマーカーの有無の評価および/またはバイオマーカーと該バイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較に基づいて選定する工程も伴う。いくつかの態様において、方法はまた、追加の作用物質（例えば、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置）での処置のための対象を、バイオマーカーの有無の評価および/またはバイオマーカーと該バイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較に基づいて選定する工程も伴う。
いくつかの態様において、パラメーターは、患者および/または疾患もしくは病態に特徴的な属性、因子であるか、あるいは患者および/または疾患もしくは病態に特徴的な属性、因子を含む。いくつかの態様において、パラメーターは腫瘍負荷に関するパラメーター、例えば腫瘍負荷の測定値である。いくつかの局面において、方法はまた、対象を、バイオマーカーの有無の評価および/またはバイオマーカーと該バイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較によって判定された毒性リスクに基づいて生じ得る毒性症状についてさらにモニタリングすることも伴う。いくつかの局面において、対象由来の生物学的試料、例えば血液試料または組織試料は、特定の転帰および/または毒性の解析、相関および/または検出のために、バイオマーカー（例えば、分析物）の有無を検出するため、例えば、バイオマーカーのパラメーター（例えば、濃度、量、レベルまたは活性）を検出または測定するため、および/またはバイオマーカーの存在を評価するために採取され得る。いくつかの態様において、バイオマーカーの発現を含むバイオマーカーと関連する特定の生理学的または生物学的パラメーターおよび/または臨床パラメーターおよび検査パラメーターが、細胞療法の適用前または投与後の対象由来の生物学的試料、例えば血液で評価され得る。いくつかの態様において、発現 バイオマーカーまたは分析物および/または臨床パラメーターおよび検査パラメーターは、細胞療法の適用前（処置前）の対象由来の生物学的試料、例えば血液で評価され得る。いくつかの態様において、発現 バイオマーカーまたは分析物および/または臨床パラメーターおよび検査パラメーターは、細胞療法の適用後（処置後）の対象由来の生物学的試料、例えば血液で評価され得る。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）の濃度、量、レベルもしくは活性および/または臨床パラメーターおよび検査パラメーターは、細胞療法の適用前または投与後、1つまたは複数の時点で評価され得る。また、いくつかの態様において、指定された期間中におけるピークバイオマーカー（例えば、分析物）の濃度、量、レベルもしくは活性および/または臨床パラメーターおよび検査パラメーターも測定され得る。
いくつかの態様において、バイオマーカーまたは分析物は、特定の状態もしくは現象、例えば生物学的プロセス、治療転帰、細胞の表現型もしくは罹病状態を示し得る、または特定の状態もしくは現象、例えば生物学的プロセス、治療転帰、細胞の表現型もしくは罹病状態と関連し得る、客観的に測定可能な特徴または生物学的試料、例えば細胞によって発現されるか、もしくは生物学的試料、例えば細胞中の分子である。いくつかの局面において、バイオマーカーもしくは分析物またはバイオマーカーもしくは分析物と関連するパラメーターが測定または検出され得る。例えば、バイオマーカーまたは分析物の発現の有無が検出され得る。いくつかの局面において、バイオマーカーまたは分析物のパラメーター、例えば濃度、量、レベルまたは活性が測定または検出され得る。いくつかの態様において、バイオマーカーの存在、非存在、発現、濃度、量、レベルおよび/または活性が、特定の状態、例えば特定の治療転帰もしくは対象の状態と関連し得る、そのような特定の状態と相関し得る、そのような特定の状態を示し得る、および/またはそのような特定の状態を予測し得る。いくつかの局面において、バイオマーカーまたは分析物、例えば本明細書に記載されるいずれかのものの存在、非存在、発現、濃度、量、レベルおよび/または活性は、特定の転帰または状態、例えば、特定の治療転帰、例えば奏効転帰または毒性転帰の可能性を評価するために使用され得る。いくつかの態様において、例示的バイオマーカーは、サイトカイン、細胞表面分子、ケモカイン、受容体、可溶性受容体、可溶性血清タンパク質および/または分解産物を含む。また、いくつかの態様において、バイオマーカーまたは分析物は、患者および/または疾患もしくは病態に特徴的な特定の属性、因子あるいは患者の状態および/または患者の疾患もしくは病態を示す因子（例えば、疾病負荷）、および/または臨床パラメーターもしくは検査パラメーターを含み得る。
いくつかの態様において、バイオマーカーは単独で、または他のバイオマーカーとの組合せで、例えばバイオマーカーパネルで使用され得る。いくつかの態様において、特定のバイオマーカーの発現は、特定の転帰または毒性、例えば神経毒性の発現と相関し得る。いくつかの態様において、評価され得るバイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、乳酸脱水素酵素（LDH）、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、インターロイキン-6（IL-6）、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、インターフェロンアルファ2（IFN-α2）、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ（MIP-1α）、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ（MIP-1β）、エオタキシン、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、IL-1受容体アルファ（IL-1Rα）、IL-1β、IFN-γ誘導性タンパク質10（IP-10）、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）を含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βを含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、フェリチン、CRP、D-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αを含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、フェリチン、CRP、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-αまたはMIP-1βを含む。
いくつかの態様において、方法は、1つまたは複数のバイオマーカーの有無、例えば、1つまたは複数のバイオマーカーと関連するパラメーター（例えば、濃度、量、レベルまたは活性）を検出することを含み、ここで、当該1つまたは複数のバイオマーカーは、乳酸脱水素酵素（LDH）、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、インターロイキン-6（IL-6）、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、インターフェロンアルファ2（IFN-α2）、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ（MIP-1α）、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ（MIP-1β）、エオタキシン、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、IL-1受容体アルファ（IL-1Rα）、IL-1β、IFN-γ誘導性タンパク質10（IP-10）、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）の中から選択される。
いくつかの態様において、評価されるパラメーターは、患者および/または疾患もしくは病態に特徴的な属性、因子および/またはバイオマーカーの発現であるか、あるいは患者および/または疾患もしくは病態に特徴的な属性、因子および/またはバイオマーカーの発現を含む。いくつかの態様において、パラメーターは、患者の状態および/または患者の疾患もしくは病態を示す1つまたは複数の因子であるか、あるいは患者の状態および/または患者の疾患もしくは病態を示す1つまたは複数の因子を含む。いくつかの態様において、パラメーターは腫瘍負荷を示す。いくつかの態様において、腫瘍負荷を示す因子は、腫瘍のボリューム測定値である。いくつかの態様において、ボリューム測定値は、病変部の測定値、例えば腫瘍サイズ、腫瘍の直径、腫瘍体積、腫瘍の質量、腫瘍細胞量もしくは腫瘤、腫瘍関連浮腫、腫瘍関連壊死、および/または転移の数もしくは程度の測定値である。いくつかの態様において、腫瘍のボリューム測定値は、二次元の測定値である。例えば、いくつかの態様において、病変部の面積が、測定可能なすべての腫瘍の最長直径と垂直方向の最長直径の積として計算される。いくつかの場合において、腫瘍のボリューム測定値は一次元の測定値である。いくつかの場合において、測定可能な病変部のサイズは最長直径として評価される。いくつかの態様において、直径の積の和（SPD）、最長腫瘍直径（LD）、最長腫瘍直径の和（SLD）、壊死、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲の浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）が測定される。
腫瘍負荷を測定および評価するための例示的な方法としては、例えば、Carceller et al., Pediatr Blood Cancer.（2016）63（8）:1400-1406およびEisenhauer et al., Eur J Cancer.（2009）45（2）:228-247に記載のものが挙げられる。いくつかの態様において、ボリューム測定は、測定可能なすべての腫瘍の垂直方向の最大直径の積の和を求めることにより測定される直径の積の和（SPD）である。いくつかの局面において、腫瘍または病変部は、最長直径（LD）を用いて一次元で、および/または測定可能なすべての病変部の最長腫瘍直径の和（SLD）を求めることにより測定される。いくつかの態様において、腫瘍のボリューム測定値は腫瘍壊死のボリューム測定定量値、例えば壊死体積および/または壊死-腫瘍比（NTR）であり、Monsky et al., Anticancer Res.（2012）32（11）:4951-4961を参照されたい。いくつかの局面において、腫瘍のボリューム測定値は、腫瘍関連浮腫のボリューム測定定量値、例えば腫瘍周囲の浮腫（PTE）および/または浮腫-腫瘍比（ETR）である。いくつかの態様において、測定は、対象の画像診断手法、例えばコンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影（PET）および/または磁気共鳴画像診断（MRI）を用いて行われ得る。
いくつかの態様において、腫瘍のボリューム測定値はスクリーニングセッション時に、例えば対象の病態または疾患を確認および/または特定するためのルーチン評価または採血時に求められる。
いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカー（例えば、分析物）の有無および/またはパラメーターは生物学的試料で評価される。いくつかの局面において、生物学的試料は体液または組織である。いくつかのそのような態様において、生物学的試料、例えば体液は、全血、血清もしくは血漿であるか、または全血、血清もしくは血漿を含む。
いくつかの態様において、1つまたは複数のバイオマーカー（例えば、分析物）の有無および/またはパラメーターは、細胞療法の適用前（例えば、輸注前）に評価され、例えば、改変細胞の投与の開始の最大2日、最大7日、最大14日、最大21日、最大28日、最大35日または最大40日前に得る。いくつかの態様において、生物学的試料は対象から、細胞療法の適用前（例えば、輸注前）に得られ、例えば、改変細胞の投与の開始の最大2日、最大7日、最大14日、最大21日、最大28日、最大35日または最大40日前に得られる。
いくつかの態様において、生物学的試料はアフェレーシス試料またはロイカフレシス（leukaphresis）試料である。いくつかの態様において、細胞療法の適用後に、1つまたは複数のバイオマーカー（例えば、分析物）のもしくは非存在および/またはパラメーターが評価されるか、あるいは生物学的試料が得られる。いくつかの態様において、試薬は、細胞療法の適用前または細胞療法の適用後に、診断目的で、対象を特定するため、および/または処置転帰および/または毒性を評価するために使用され得る。
いくつかの態様において、当該1つまたは複数のバイオマーカーの値の測定はインビトロアッセイを行うことを含む。いくつかの局面において、インビトロアッセイはイムノアッセイ、アプタマーベースのアッセイ、組織学的もしくは細胞学的アッセイまたはmRNA発現レベルアッセイである。いくつかの態様において、当該1つまたは複数のバイオマーカーの値は、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）、イムノブロッティング、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（RIA）、免疫染色、フローサイトメトリーアッセイ、表面プラズモン共鳴（SPR）、化学発光アッセイ、ラテラルフローイムノアッセイ、阻害アッセイまたはアビディティアッセイによって測定される。いくつかの場合において、当該1つまたは複数のバイオマーカーのうちの少なくとも1つの値が、当該少なくとも1つのバイオマーカーに特異的に結合する結合試薬を用いて測定される。いくつかの局面において、結合試薬は、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、または核酸プローブである。
いくつかの態様において、当該1つまたは複数のバイオマーカー（例えば、分析物）の値の測定は、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物の有無、レベル、量、または濃度を調べることを含む。いくつかの態様において、当該1つまたは複数のバイオマーカー（例えば、分析物）は乳酸脱水素酵素（LDH）、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）である。いくつかの態様において、当該1つまたは複数のバイオマーカー（例えば、分析物）はLDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-アルファ、IFN-アルファ2、MCP-1およびMIP-1ベータである。いくつかの態様において、当該1つまたは複数のバイオマーカー（例えば、分析物）はLDHであるか、またはLDHを含む。
いくつかの局面において、試薬は分析物に特異的に結合する結合分子である。例えば、いくつかの態様において、試薬は抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、試薬は、分析物の基質もしくは結合パートナーであるか、または分析物の基質もしくは結合パートナーを含む。
いくつかの態様において、LDHの存在、非存在またはパラメーター（例えば、レベル、量、濃度および/または他の測定値）が試料中において検出または測定される。LDHを検出または測定する種々の方法が公知である。例えば、NADHへのNAD＋の還元を経るLDHによる乳酸のピルビン酸への転換を測定するアッセイが、試料中のLDHを検出するために使用され得る。いくつかの態様において、試料を乳酸と、試料中のLDHの尺度となる補酵素NADの存在下で接触させるとNADHが生じ、次いで、これは電子移動剤の存在下で酸化される。いくつかの態様において、NADHは、可視光範囲の吸光度を測定することによって検出可能なプローブまたは色素前駆物質と相互作用する。いくつかの例では、ジアフォラーゼがNADHを利用してテトラゾリウム塩（INT）を赤色のホルマザン産物に還元し、この産物が測定される。したがって、いくつかの態様において、形成された有色産物の量は試料中のLDH活性と正比例する。
いくつかの態様において、方法は、試料中の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較すること、それにより、細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求めるか、またはそれにより対象が細胞療法の奏効を達成する可能性を求めることを伴う。いくつかの局面において、例示的閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、または濃度の平均または中央値の値および細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、または濃度の平均または中央値の値のある範囲内または標準偏差内の値に基づいて決定され得、ここで、当該群の各対象は、特定の転帰、例えば特定の治療転帰を示した、例えば、奏効を示したか、もしくは奏効を示さなかったかのいずれか；または毒性を発現したか、もしくは毒性を発現しなかったかのいずれかの対象である。いくつかの態様において、閾値の値の決定の特定の局面は、セクションI.E.1およびI.E.2で後述するものを含む。
1. 奏効転帰と関連する例示的なバイオマーカー、分析物またはパラメーター
いくつかの態様において、分析物またはバイオマーカーは、特定の転帰、例えば特定の奏効転帰、例えば客観的奏効（OR） 完全奏効（CR）もしくは部分奏効（PR）あるいは持続的奏効、例えば3、6、9ヶ月目もしくはそれより後も持続的なORもしくはCRもしくはPRと関連する、このような特定の転帰と相関している、このような特定の転帰を示す、および/またはこのような特定の転帰を予測する。いくつかの態様において、例えば参照値または閾値レベルと比べて、そのようなバイオマーカー（例えば、分析物）のうちの1つまたは複数のレベルの低下もしくは低減またはレベルの増大は、奏効、例えばOR、CRもしくはPR、または本明細書、例えばセクションI.Cに記載されるいずれかの奏効転帰、任意で持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月、6ヶ月、もしくはそれより長い持続的な奏効と関連し得る。
いくつかの態様において、分析物またはバイオマーカーは、特定の転帰、例えば特定の奏効転帰、例えば客観的奏効（OR） 完全奏効（CR）もしくは部分奏効（PR）あるいは持続的奏効、例えば3、6、9ヶ月目もしくはそれより後も持続的なORもしくはCRもしくはPRと関連する、このような特定の転帰と相関している、このような特定の転帰を示す、および/またはこのような特定の転帰を予測する。いくつかの態様において、例えば参照値または閾値レベルと比べて、そのようなバイオマーカー（例えば、分析物）のうちの1つまたは複数のレベルの低下もしくは低減またはレベルの増大は、奏効、例えばOR、CRもしくはPR、または本明細書、例えばセクションI.Cに記載されるいずれかの奏効転帰、任意で持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月、6ヶ月、もしくはそれより長い持続的な奏効と関連し得る。
いくつかの態様において、分析物またはバイオマーカーは、細胞療法が（例えば、遺伝子改変細胞を含む組成物を用いて）適用された対象における特定の転帰（例えば、特定の奏効もしくは持続的奏効転帰）と関連し、該転帰と相関し、該転帰を示し、かつ/または該転帰を予測する。いくつかの態様において、細胞療法を適用する前に対象から得られた生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の存在、発現、レベル、量、または濃度が、特定の転帰（例えば、特定の奏効もしくは持続的奏効転帰）と関連し得、該転帰と相関し得、該転帰を示し得、かつ/または該転帰を予測し得る。いくつかの態様において、特定のバイオマーカーの存在、発現、レベル、量、または濃度は、特定の奏効もしくは持続的奏効転帰と相関し得る。いくつかの態様において、奏効転帰は、本明細書、例えばセクションI.Cに記載されるいずれかの奏効転帰であり得る。
いくつかの態様において、方法は、試料中の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が細胞療法の奏効を達成する可能性を求める工程を含む。いくつかの態様において、方法は、処置が奏効する可能性が高い対象を、試料中の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより対象が細胞療法の奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて選定する工程を含む。いくつかの態様において、方法はまた、処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程も含む。いくつかの態様において、対象が奏効または持続的奏効を達成する可能性が低いと判定された場合、追加の治療剤を該対象に投与することをさらに含む。
いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、奏効転帰および/または持続的奏効と関連するものを含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、血清アミロイドA1（SAA-1）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1αおよびC-X-Cモチーフ型ケモカイン10（CXCL10）を含む。
いくつかの局面において、細胞療法を行った後の奏効の可能性の、評価され得る、または評価に関して解析され得る例示的分析物またはバイオマーカーは、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される1つまたは複数の分析物を含む。いくつかの態様において、前記の分析物またはバイオマーカーのいずれかについて、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は対象が奏効を達成する可能性が高く、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は対象が奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、奏効は客観的奏効であるか、または客観的奏効を含む。いくつかの態様において、客観的奏効は完全奏効（CR）もしくは部分奏効（PR）であるか、または完全奏効（CR）もしくは部分奏効（PR）を含む。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のフェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10の低値レベルは、客観的奏効、例えば完全奏効（CR）または部分奏効（PR）が得られることと関連し得る。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のフェリチン、LDH、CXCL10、G-CSFもしくはIL-10のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後、奏効を達成した対象である。いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のフェリチン、LDH、CXCL10、G-CSFもしくはIL-10のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定（SD）および/または進行性疾患（PD）を示した対象である。
いくつかの局面において、持続的細胞療法を行った後の奏効の可能性の、評価され得る、または評価に関して解析され得る例示的分析物またはバイオマーカーは、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される1つまたは複数の分析物を含む。いくつかの態様において、前記の分析物またはバイオマーカーのいずれかについて、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は対象で持続的奏効が得られる可能性が高く、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は対象が持続的奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、持続的奏効は3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であるか、あるいは3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む。いくつかの態様において、持続的奏効は少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRもしくはPRであるか、または少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRもしくはPRを含む。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のLDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βの低値レベルは、持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRが得られることと関連し得る。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のLDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1もしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後、持続的奏効を達成した対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のLDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1もしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である。
いくつかの態様において、奏効は持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRである。
いくつかの態様において、LDHの閾値レベルは600 U/Lもしくは約600 U/Lあるいは600 U/Lより下もしくは約600 U/Lより下、500 U/L、400 U/L、300 U/Lまたは200 U/Lである。
いくつかの態様において、フェリチンの例示的閾値レベルは1000μg/Lもしくは約1000μg/Lあるいは1000μg/Lより下もしくは約1000μg/Lより下、900μg/L、800μg/L、700μg/L、600μg/L、500μg/L、400μg/L、300μg/Lまたは200μg/Lである。
いくつかの態様において、CRPの例示的閾値レベルは20 mg/Lもしくは約20 mg/Lあるいは20 mg/Lより下もしくは約20 mg/Lより下, 19 mg/L、18 mg/L、17 mg/L、16 mg/L、15 mg/L、14 mg/L、13 mg/L、12 mg/L、11 mg/L、10 mg/L、9 mg/L、8 mg/L、7 mg/L、6 mg/Lまたは5 mg/Lである。
いくつかの態様において、D-ダイマーの例示的閾値レベルは1000μg/Lもしくは約1000μg/Lあるいは1000μg/Lより下もしくは約1000μg/Lより下、900μg/L、800μg/L、700μg/L、600μg/L、500μg/L、400μg/L、300μg/Lまたは200μg/Lである。
いくつかの態様において、SAA-1の例示的閾値レベルは100 mg/Lもしくは約100 mg/Lあるいは100 mg/Lより下もしくは約100 mg/Lより下、90 mg/L、80 mg/L、70 mg/L、60 mg/L、50 mg/L、40 mg/L、30 mg/Lまたは20 mg/Lである。
いくつかの態様において、IL-6の例示的閾値レベルは6 pg/mLもしくは約6 pg/mLあるいは6 pg/mLより下もしくは約6 pg/mLより下、5 pg/mL、4 pg/mL、3 pg/mLまたは2 pg/mLである。
いくつかの態様において、IL-10の例示的閾値レベルは2 pg/mLもしくは約2 pg/mLあるいは2 pg/mLより下もしくは約2 pg/mLより下、1 pg/mL、0.9 pg/mL、0.8 pg/mL、0.7 pg/mL、0.6 pg/mLまたは0.5 pg/mLである。
いくつかの態様において、IL-15の例示的閾値レベルは7 pg/mLもしくは約7 pg/mLあるいは7 pg/mLより下もしくは約7 pg/mLより下、6 pg/mL、5 pg/mL、4 pg/mLまたは3 pg/mLである。
いくつかの態様において、IL-16の例示的閾値レベルは1000 pg/mLもしくは約1000 pg/mLあるいは1000 pg/mLより下もしくは約1000 pg/mLより下、900 pg/mL、800 pg/mL、700 pg/mLまたは600 pg/mLである。
いくつかの態様において、TNF-αの例示的閾値レベルは10 pg/mLもしくは約10 pg/mLあるいは10 pg/mLより下もしくは約10 pg/mLより下、9 pg/mL、8 pg/mL、7 pg/mLまたは6 pg/mLである。
いくつかの態様において、IFN-γの例示的閾値レベルは30 pg/mLもしくは約30 pg/mLあるいは30 pg/mLより下もしくは約30 pg/mLより下、20 pg/mL、10 pg/mL、9 pg/mL、8 pg/mLまたは7 pg/mLである；
いくつかの態様において、MIP-1αの例示的閾値レベルは40 pg/mLもしくは約40 pg/mLあるいは40 pg/mLより下もしくは約40 pg/mLより下、30 pg/mLまたは20 pg/mLであり；かつ/あるいは
いくつかの態様において、CXCL-10の例示的閾値レベルは1500 pg/mLもしくは約1500 pg/mLあるいは1500 pg/mLより下もしくは約1500 pg/mLより下、1000 pg/mL、900 pg/mL、800 pg/mL、700 pg/mL、600 pg/mLまたは500 pg/mLである。
いくつかの局面において、持続的細胞療法を行った後の奏効の可能性の、評価され得る、または評価に関して解析され得る例示的分析物またはバイオマーカーは、フェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1βおよびTNF-αから選択される1つまたは複数の分析物を含む。いくつかの態様において、前記の分析物またはバイオマーカーのいずれかについて、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は対象で持続的奏効が得られる可能性が高く、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は対象が持続的奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、持続的奏効は3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であるか、あるいは3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む。いくつかの態様において、持続的奏効は少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRもしくはPRであるか、または少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRもしくはPRを含む。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のフェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1βおよびTNF-αの低値レベルは、持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRが得られることと関連し得る。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のフェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1βもしくはTNF-αのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後、持続的奏効を達成した対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のフェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1βもしくはTNF-αのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である。
いくつかの局面において、持続的細胞療法を行った後の奏効の可能性の、評価され得る、または評価に関して解析され得る例示的分析物またはバイオマーカーは、ヘモグロビンおよびアルブミンから選択される1つまたは複数の分析物を含む。いくつかの態様において、前記の分析物またはバイオマーカーのいずれかについて、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は対象で持続的奏効が得られる可能性が高く、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は対象が持続的奏効を達成する可能性が低い。いくつかの態様において、持続的奏効は、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であるか、あるいは3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む。いくつかの態様において、持続的奏効は、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRもしくはPRであるか、または少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRもしくはPRを含む。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のヘモグロビンおよびアルブミンの高値レベルは、持続的奏効、例えば少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRが得られることと関連し得る。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のヘモグロビンもしくはアルブミンのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後、持続的奏効を達成した対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のヘモグロビンもしくはアルブミンのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である。
2. 毒性転帰と関連する例示的なバイオマーカー、分析物、またはパラメーター
いくつかの態様において、分析物またはバイオマーカーは、細胞療法が（例えば遺伝子改変細胞を含む組成物を用いて）適用された対象における特定の転帰（例えば、毒性の発現）と関連し、該転帰と相関し、該転帰を示し、かつ/または該転帰を予測する。いくつかの態様において、細胞療法を適用する前に対象から得られた生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の存在、発現、レベル、量、または濃度が、特定の転帰（例えば、毒性の発現、例えば本明細書、例えばセクションI.Dに記載されるいずれかの毒性転帰）と関連し得、該転帰と相関し得、該転帰を示し得、かつ/または該転帰を予測し得る。いくつかの態様において、特定のバイオマーカーの存在、発現、レベル、量、または濃度は、特定の転帰または毒性（例えばNTまたはCRSの発現）と相関し得る。いくつかの態様において、毒性は、潜在的に細胞療法と関連する毒性、例えば本明細書、例えばセクションI.Dに記載されるいずれかのものである。いくつかの態様において、毒性は、神経毒性（NT）またはサイトカイン放出症候群（CRS）である。いくつかの態様において、毒性は、重度のNTまたは重度のCRSである。いくつかの態様において、毒性は、グレード2以上のNTまたはグレード2以上のCRSである。いくつかの態様において、毒性は、グレード3以上のNTまたはグレード3以上のCRSである。
いくつかの態様において、分析物またはバイオマーカーは、細胞療法が（例えば遺伝子改変細胞を含む組成物を用いて）適用された対象における特定の転帰（例えば、毒性の発現）と関連し、該転帰と相関し、該転帰を示し、かつ/または該転帰を予測する。いくつかの態様において、細胞療法を適用する前に対象から得られた生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の存在、発現、レベル、量、または濃度が、特定の転帰（例えば、毒性の発現、例えば本明細書、例えばセクションI.Dに記載されるいずれかの毒性転帰）と関連し得、該転帰と相関し得、該転帰を示し得、かつ/または該転帰を予測し得る。いくつかの態様において、特定のバイオマーカーの存在、発現、レベル、量、または濃度は、特定の転帰または毒性（例えばNTまたはCRSの発現）と相関し得る。いくつかの態様において、毒性は、潜在的に細胞療法と関連する毒性、例えば本明細書、例えばセクションI.Dに記載されるいずれかのものである。いくつかの態様において、毒性は、神経毒性（NT）またはサイトカイン放出症候群（CRS）である。いくつかの態様において、毒性は、重度のNTまたは重度のCRSである。いくつかの態様において、毒性は、グレード2以上のNTまたはグレード2以上のCRSである。いくつかの態様において、毒性は、グレード3以上のNTまたはグレード3以上のCRSである。
いくつかの態様において、方法は、試料中の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較すること、それにより、細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求めることを含む。いくつかの態様において、方法は、細胞療法を行った後に毒性を発現するリスクを有する対象を、試料中の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することに基づいて特定することを含む。いくつかの態様において、方法はまた、評価の結果に従って、または評価の結果に基づいて、対象に細胞療法を適用する工程、および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程も含む。いくつかの態様において、方法はまた、対象に細胞療法が適用され、当該対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、当該対象を毒性の症状についてモニタリングすることも伴う。
いくつかの態様において、対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、以下の工程のうちの1つまたは複数が行われ得、当該対象への適用が行われ得る：（a）（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を対象に適用する工程であって、該作用物質の投与が、（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われる、工程；ならびに/あるいは（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、該対象に細胞療法を適用する工程；ならびに/あるいは（c）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該対象に細胞療法を適用する工程、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用する。
いくつかの態様において、評価され得るバイオマーカーまたは分析物は、そのパラメーターも含めて、乳酸脱水素酵素（LDH）、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、インターロイキン-6（IL-6）、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、インターフェロンアルファ2（IFN-α2）、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質1アルファ（MIP-1α）、マクロファージ炎症性タンパク質1ベータ（MIP-1β）、エオタキシン、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、IL-1受容体アルファ（IL-1Rα）、IL-1β、IFN-γ誘導性タンパク質10（IP-10）、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）を含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βを含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、フェリチン、CRP、D-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αを含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、フェリチン、CRP、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-αまたはMIP-1βを含む。いくつかの態様において、例えば参照値または閾値レベルと比べて、そのようなバイオマーカー（例えば、バイオマーカー）のうちの1つまたは複数の高値レベルまたはレベルの上昇は、神経毒性、例えば、重度の神経毒性、あるいはグレード3以上、またはグレード4もしくは5の神経毒性の発現と関連し得る。いくつかの態様において、例えば参照値または閾値レベルと比べて、そのようなバイオマーカー（例えば、分析物）のうちの1つまたは複数の高値レベルまたはレベルの上昇は、神経毒性、例えば、重度の神経毒性、あるいはグレード3以上、またはグレード4もしくは5の神経毒性の発現と関連し得る。
いくつかの局面において、細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクの、評価され得る、または評価に関して解析され得る例示的分析物またはバイオマーカーは、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される1つまたは複数の分析物を含む。いくつかの態様において、前記の分析物またはバイオマーカーのいずれかについて、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は対象は毒性を発現するリスクを有し、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は対象が有する毒性を発現するリスクが低い。いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βの高値レベルは、神経毒性を発現する高リスクと関連し得る。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1もしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、30％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性を発現しなかった対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1もしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、30％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。
いくつかの態様において、LDHの例示的閾値レベルは300 U/Lもしくは約300 U/Lあるいは300 U/Lより上もしくは約300 U/Lより上、400 U/L、500 U/L、600 U/Lまたは700 U/Lである。
いくつかの態様において、フェリチンの例示的閾値レベルは500 ng/mLもしくは約500 ng/mLあるいは500 ng/mLより上もしくは約500 ng/mLより上、600 ng/mL、700 ng/mL、800 ng/mL、900 ng/mL、1000 ng/mLまたは1500 ng/mLである。
いくつかの態様において、CRPの例示的閾値レベルは20 mg/Lもしくは約20 mg/Lあるいは20 mg/Lより上もしくは約20 mg/Lより上、30 mg/L、40 mg/L、50 mg/L、60 mg/L、70 mg/Lまたは80 mg/Lである。
いくつかの態様において、IL-6の例示的閾値レベルは5 pg/mLもしくは約5 pg/mLあるいは5 pg/mLより上もしくは約5 pg/mLより上、6 pg/mL、7 pg/mL、8 pg/mL、9 pg/mL、10 pg/mL、20 pg/mLまたは30 pg/mLである。
いくつかの態様において、IL-8の例示的閾値レベルは8 pg/mLもしくは約8 pg/mLあるいは8 pg/mLより上もしくは約8 pg/mLより上、9 pg/mL、10 pg/mL、20 pg/mLまたは30 pg/mLである。
いくつかの態様において、IL-10の例示的閾値レベルは20 pg/mLもしくは約20 pg/mLあるいは20 pg/mLより上もしくは約20 pg/mLより上、30 pg/mL、40 pg/mL、50 pg/mL、60 pg/mLまたは70 pg/mLである。
いくつかの態様において、TNF-αの例示的閾値レベルは20 pg/mLもしくは約20 pg/mLあるいは20 pg/mLより上もしくは約20 pg/mLより上、または30 pg/mLもしくは約30 pg/mLあるいは30 pg/mLより上もしくは約30 pg/mLより上である。
いくつかの態様において、IFN-α2の例示的閾値レベルは40 pg/mLもしくは約40 pg/mLあるいは40 pg/mLより上もしくは約40 pg/mLより上、50 pg/mL、60 pg/mL、70 pg/mLまたは80 pg/mLである。
いくつかの態様において、MCP-1の例示的閾値レベル；および/または200 pg/mLもしくは約200 pg/mLあるいは200 pg/mLより上もしくは約200 pg/mLより上、または300 pg/mLである。
いくつかの態様において、MIP-1βの例示的閾値レベルは40 pg/mLもしくは約40 pg/mLあるいは40 pg/mLより上もしくは約40 pg/mLより上、50 pg/mL、60 pg/mL、70 pg/mLまたは80 pg/mLである。
いくつかの局面において、細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクの、評価され得る、または評価に関して解析され得る例示的分析物またはバイオマーカーは、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される1つまたは複数の分析物を含む。いくつかの態様において、前記の分析物またはバイオマーカーのいずれかについて、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は、対象は、毒性を発現するリスクを有し、分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は、対象は、毒性を発現するリスクが低い。いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。いくつかの態様において、毒性は、重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のIL-8、IL-10、およびCXCL10の高値レベルは、神経毒性または重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性を発現する高リスクと関連し得る。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のIL-8、IL-10もしくはCXCL10のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、30％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性を発現しなかった対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中のIL-8、IL-10もしくはCXCL10のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、30％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。
いくつかの局面において、細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクの、評価され得る、または評価に関して解析され得る例示的分析物もしくはバイオマーカーまたは腫瘍負荷のボリューム測定値は、直径の積の和（SPD）、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される1つもしくは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値を含む。いくつかの態様において、前記の分析物もしくはバイオマーカーまたは腫瘍負荷のボリューム測定値のいずれかについて、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、対象は毒性を発現するリスクを有し、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、対象は、毒性を発現するリスクが低い。いくつかの態様において、毒性は神経毒性である。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料における直径の積の和（SPD）、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βの高値のレベルまたは測定値は、神経毒性（NT）またはサイトカイン放出症候群（CRS）を発現する高リスクと関連し得る。
いくつかの態様において、当該1つもしくは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値はLDH、SPD、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択され、毒性は神経毒性である いくつかの態様において、当該1つもしくは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値はLDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択され、毒性はCRSである。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のLDH、SPD、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βの高値のレベルまたは測定値は、神経毒性（NT）を発現する高リスクと関連し得る。いくつかの局面において、細胞療法の適用前（処置前）に得られた対象由来の生物学的試料中のLDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αの高値のレベルまたは測定値は、サイトカイン放出症候群（CRS）発現の高リスクと関連し得る。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料におけるLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1αもしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値または直径の積の和（SPD）である腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、32％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性を発現しなかった対象である。
いくつかの態様において、閾値レベルは、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料におけるLDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1αもしくはMIP-1βのレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値または直径の積の和（SPD）である腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、32％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、LDHの例示的閾値レベルは、300 U/Lもしくは約300 U/Lまたは300 U/L超もしくは約300 U/L超、400 U/Lもしくは約400 U/Lまたは400 U/L超もしくは約400 U/L超、500 U/Lもしくは約500 U/Lまたは500 U/L超もしくは約500 U/L超、あるいは600 U/Lもしくは約600 U/Lまたは600 U/L超もしくは約600 U/L超である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、SPDの例示的閾値レベルは、30 cm2もしくは約30 cm2または30 cm2超もしくは約30 cm2超、40 cm2もしくは約40 cm2または40 cm2超もしくは約40 cm2超、50 cm2もしくは約50 cm2または50 cm2超もしくは約50 cm2超、60 cm2もしくは約60 cm2または60 cm2超もしくは約60 cm2超、70 cm2もしくは約70 cm2または70 cm2超もしくは約70 cm2超、80 cm2もしくは約80 cm2または80 cm2超もしくは約80 cm2超、あるいは90 cm2もしくは約90 cm2または90 cm2超もしくは約90 cm2超である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、IL-10の例示的閾値レベルは、0.8 pg/mLもしくは約0.8 pg/mLまたは0.8 pg/mL超もしくは約0.8 pg/mL超、0.9 pg/mLもしくは約0.9 pg/mLまたは0.9 pg/mL超もしくは約0.9 pg/mL超、1 pg/mLもしくは約1 pg/mLまたは1 pg/mL超もしくは約1 pg/mL超、2 pg/mLもしくは約2 pg/mLまたは2 pg/mL超もしくは約2 pg/mL超、3 pg/mLもしくは約3 pg/mLまたは3 pg/mL超もしくは約3 pg/mL超、あるいは4 pg/mLもしくは約4 pg/mLまたは4 pg/mL超もしくは約4 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、IL-15の例示的閾値レベルは、3 pg/mLもしくは約3 pg/mLまたは3 pg/mL超もしくは約3 pg/mL超、4 pg/mLもしくは約4 pg/mLまたは4 pg/mL超もしくは約4 pg/mL超、5 pg/mLもしくは約5 pg/mLまたは5 pg/mL超もしくは約5 pg/mL超、6 pg/mLもしくは約6 pg/mLまたは6 pg/mL超もしくは約6 pg/mL超、あるいは7 pg/mLもしくは約7 pg/mLまたは7 pg/mL超もしくは約7 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、IL-16の例示的閾値レベルは、600 pg/mLもしくは約600 pg/mLまたは600 pg/mL超もしくは約600 pg/mL超、700 pg/mLもしくは約700 pg/mLまたは700 pg/mL超もしくは約700 pg/mL超、800 pg/mLもしくは約800 pg/mLまたは800 pg/mL超もしくは約800 pg/mL超、900 pg/mLもしくは約900 pg/mLまたは900 pg/mL超もしくは約900 pg/mL超、あるいは1000 pg/mLもしくは約1000 pg/mLまたは1000 pg/mL超もしくは約1000 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、TNF-αの例示的閾値レベルは、6 pg/mLもしくは約6 pg/mLまたは6 pg/mL超もしくは約6 pg/mL超、7 pg/mLもしくは約7 pg/mLまたは7 pg/mL超もしくは約7 pg/mL超、8 pg/mLもしくは約8 pg/mLまたは8 pg/mL超もしくは約8 pg/mL超、9 pg/mLもしくは約9 pg/mLまたは9 pg/mL超もしくは約9 pg/mL超、あるいは10 pg/mLもしくは約10 pg/mLまたは10 pg/mL超もしくは約10 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性は神経毒性であり、MIP-1βの例示的閾値レベルは、70 pg/mLもしくは約70 pg/mLまたは70 pg/mL超もしくは約70 pg/mL超、80 pg/mLもしくは約80 pg/mLまたは80 pg/mL超もしくは約80 pg/mL超、90 pg/mLもしくは約90 pg/mLまたは90 pg/mL超もしくは約90 pg/mL超、あるいは100 pg/mLもしくは約100 pg/mLまたは100 pg/mL超もしくは約100 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、LDHの例示的閾値レベルは、300 U/Lもしくは約300 U/Lまたは300 U/L超もしくは約300 U/L超、400 U/Lもしくは約400 U/Lまたは400 U/L超もしくは約400 U/L超、500 U/Lもしくは約500 U/Lまたは500 U/L超もしくは約500 U/L超、あるいは600 U/Lもしくは約600 U/Lまたは600 U/L超もしくは約600 U/L超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、SPDの閾値レベルは、20 cm2もしくは約20 cm2または20 cm2超もしくは約20 cm2超、30 cm2もしくは約30 cm2または30 cm2超もしくは約30 cm2超、40 cm2もしくは約40 cm2または40 cm2超もしくは約40 cm2超、あるいは50 cm2もしくは約50 cm2または50 cm2超もしくは約50 cm2超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、フェリチンの例示的閾値レベルは、300 ng/mLもしくは約300 ng/mLまたは300 ng/mL超もしくは約300 ng/mL超、400 ng/mLもしくは約400 ng/mLまたは400 ng/mL超もしくは約400 ng/mL超、500 ng/mLもしくは約500 ng/mLまたは500 ng/mL超もしくは約500 ng/mL超、600 ng/mLもしくは約600 ng/mLまたは600 ng/mL超もしくは約600 ng/mL超、700 ng/mLもしくは約700 ng/mLまたは700 ng/mL超もしくは約700 ng/mL超、800 ng/mLもしくは約800 ng/mLまたは800 ng/mL超もしくは約800 ng/mL超、900 ng/mLもしくは約900 ng/mLまたは900 ng/mL超もしくは約900 ng/mL超、あるいは1000 ng/mLもしくは約1000 ng/mLまたは1000 ng/mL超もしくは約1000 ng/mL超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、CRPの例示的閾値レベルは、20 mg/Lもしくは約20 mg/Lまたは20 mg/L超もしくは約20 mg/L超、30 mg/Lもしくは約30 mg/Lまたは30 mg/L超もしくは約30 mg/L超、あるいは40 mg/Lもしくは約40 mg/Lまたは40 mg/L超もしくは約40 mg/L超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、d-ダイマーの例示的閾値レベルは、300 pg/mLもしくは約300 pg/mLまたは300 pg/mL超もしくは約300 pg/mL超、400 pg/mLもしくは約400 pg/mLまたは400 pg/mL超もしくは約400 pg/mL超、500 pg/mLもしくは約500 pg/mLまたは500 pg/mL超もしくは約500 pg/mL超、600 pg/mLもしくは約600 pg/mLまたは600 pg/mL超もしくは約600 pg/mL超、700 pg/mLもしくは約700 pg/mLまたは700 pg/mL超もしくは約700 pg/mL超、800 pg/mLもしくは約800 pg/mLまたは800 pg/mL超もしくは約800 pg/mL超、900 pg/mLもしくは約900 pg/mLまたは900 pg/mL超もしくは約900 pg/mL超、あるいは1000 pg/mLもしくは約1000 pg/mLまたは1000 pg/mL超もしくは約1000 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、IL-6の例示的閾値レベルは、2 pg/mLもしくは約2 pg/mLまたは2 pg/mL超もしくは約2 pg/mL超、3 pg/mLもしくは約3 pg/mLまたは3 pg/mL超もしくは約3 pg/mL超、4 pg/mLもしくは約4 pg/mLまたは4 pg/mL超もしくは約4 pg/mL超、5 pg/mLもしくは約5 pg/mLまたは5 pg/mL超もしくは約5 pg/mL超、6 pg/mLもしくは約6 pg/mLまたは6 pg/mL超もしくは約6 pg/mL超、7 pg/mLもしくは約7 pg/mLまたは7 pg/mL超もしくは約7 pg/mL超、8 pg/mLもしくは約8 pg/mLまたは8 pg/mL超もしくは約8 pg/mL超、あるいは9 pg/mLもしくは約9 pg/mLまたは9 pg/mL超もしくは約9 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、IL-15の例示的閾値レベルは、3 pg/mLもしくは約3 pg/mLまたは3 pg/mL超もしくは約3 pg/mL超、4 pg/mLもしくは約4 pg/mLまたは4 pg/mL超もしくは約4 pg/mL超、5 pg/mLもしくは約5 pg/mLまたは5 pg/mL超もしくは約5 pg/mL超、6 pg/mLもしくは約6 pg/mLまたは6 pg/mL超もしくは約6 pg/mL超、7 pg/mLもしくは約7 pg/mLまたは7 pg/mL超もしくは約7 pg/mL超、8 pg/mLもしくは約8 pg/mLまたは8 pg/mL超もしくは約8 pg/mL超、9 pg/mLもしくは約9 pg/mLまたは9 pg/mL超もしくは約9 pg/mL超、あるいは10 pg/mLもしくは約10 pg/mLまたは10 pg/mL超もしくは約10 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、TNF-αの例示的閾値レベルは、7 pg/mLもしくは約7 pg/mLまたは7 pg/mL超もしくは約7 pg/mL超、8 pg/mLもしくは約8 pg/mLまたは8 pg/mL超もしくは約8 pg/mL超、9 pg/mLもしくは約9 pg/mLまたは9 pg/mL超もしくは約9 pg/mL超、10 pg/mLもしくは約10 pg/mLまたは10 pg/mL超もしくは約10 pg/mL超、あるいは15 pg/mLもしくは約15 pg/mLまたは15 pg/mL超もしくは約15 pg/mL超である。
いくつかの態様において、毒性はCRSであり、MIP-1αの例示的閾値レベルは、20 pg/mLもしくは約20 pg/mLまたは20 pg/mL超もしくは約20 pg/mL超、30 pg/mLもしくは約30 pg/mLまたは30 pg/mL超もしくは約30 pg/mL超、あるいは40 pg/mLもしくは約40 pg/mLまたは40 pg/mL超もしくは約40 pg/mL超である。
いくつかの態様において、バイオマーカーはLDHであり、いくつかの場合では、毒性（例えばCRSまたはNT）の発現は、閾値の値より上であるLDHの値と相関する。いくつかの態様において、炎症マーカーはLDHであり、閾値の値は、300単位/リットルもしくは約300単位/リットル、400単位/リットルもしくは約400単位/リットル、500単位/リットルもしくは約500単位/リットル、または600単位/リットルもしくは約600単位/リットルである。
いくつかの態様において、試料中のバイオマーカー（例えば、分析物）のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置が、当該対象への細胞療法の適用の開始前、適用の開始の1、2、もしくは3日以内、適用の開始と並行して、および/または適用の開始後の最初の発熱時に、対象に適用される。毒性の発現の処置、予防、遅延、低減またはそのリスクの減弱のための、提供される方法との関連で使用するための例示的な作用物質または介入は、セクションIIに記載されている。
いくつかの場合において、試料中のバイオマーカーの濃度のレベル、量が閾値レベル以上である場合は、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法が対象に適用される。いくつかの場合において、試料中のバイオマーカーの濃度のレベル、量が閾値レベル以上である場合は、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、対象に細胞療法が適用され、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法が適用される。
いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル未満である場合は、任意で非低用量で、対象に細胞療法が適用される。いくつかの場合において、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、細胞療法が適用される。いくつかの態様において、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベルより下である場合、細胞療法の適用は、当該細胞療法の適用の前に、もしくは該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の症状の徴候の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/または細胞療法の適用は、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、対象に行われるべきであるか、または行われ得る。
提供される方法のいくつかの局面において、対象は、バイオマーカー（例えば、分析物）のパラメーター（例えば、濃度、量、レベルもしくは活性）または、個々にバイオマーカー（例えば、分析物）の各々と、当該バイオマーカーの対応するパラメーターまたは各バイオマーカーの参照値、例えば閾値レベルとの比較によって、毒性（例えば、神経毒性、例えば重度の神経毒性あるいはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRS、例えば重度のCRSあるいはグレード3以上のCRS）を発現するリスクがあると判定される。いくつかの態様において、比較は、対象が、毒性、例えば神経毒性、例えば重度の神経毒性あるいはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRS、例えば重度のCRSあるいはグレード3以上のCRSを発現するリスクがあるのか、ないのかを示す、および/または前記毒性の発現リスクの度合を示す。いくつかの態様において、参照値は、単独またはパネル内のバイオマーカーの1つもしくは複数との組合せのいずれかで、そのような毒性が起こるか、または起こりそうであるという良好な予測値（例えば、精度、感度および/または特異性）がみられる閾値レベルまたはカットオフであるものである。いくつかの場合において、そのような参照値、例えば閾値レベルは、当該方法を行う前に、例えば細胞療法で以前に処置され、バイオマーカーのパラメーターもしくはパネル内の個々の各バイオマーカーの、中毒性転帰の存在（例えば、神経毒性、例えば重度の神経毒性あるいはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRS、例えば重度のCRSあるいはグレード3以上のCRSの存在）との相関について評価された複数の対象から事前に決められ得るか、または既知であり得るか、あるいは該複数の対象から事前に決められるか、または既知である。
いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1β）のパラメーターが、対応するパラメーターの参照値、例えば閾値レベルより高いか、または大きいことは、毒性リスクの陽性予測と関連する（単独で、またはパネル内のその他のバイオマーカーの評価と併せて）。いくつかの態様において、バイオマーカーのパラメーターが、対応するパラメーターの参照値、例えば閾値レベルと等しいか、または参照値、例えば閾値レベルより低いことは、毒性リスクの陰性予測と関連する（単独で、またはパネル内のその他のバイオマーカーの評価と併せて）。
いくつかの態様において、閾値レベルは、バイオマーカーについて陽性である試料中の該バイオマーカー（例えば、分析物）のレベル、量、濃度または他の測定値に基づいて決定される。いくつかの局面において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後、毒性、例えば神経毒性、例えば重度の神経毒性あるいはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード4もしくは5の神経毒性および/またはCRS、例えば重度のCRSあるいはグレード3以上のCRSを発現した対象である。
提供される方法のいずれかのいくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、重度の神経毒性、例えば重度の神経毒性あるいはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード4もしくは5の神経毒性および/または重度のCRSあるいはグレード3以上のCRSを発現するリスクと相関する、および/または該リスクを予測する。いくつかの態様において、閾値レベルは、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の標準偏差以内であり、ここで、当該群の各対象は、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後、重度の神経毒性あるいはグレード3以上の神経毒性、例えばグレード4もしくは5の神経毒性および/または重度のCRSあるいはグレード3以上のCRSを発現した対象である。
いくつかの態様において、ボリューム測定値はSPDであり、いくつかの場合では、毒性（例えばCRSまたはNT）の発現は、閾値の値より上であるSPDの値と相関する。いくつかの態様において、ボリューム測定値はSPDであり、閾値の値は30 cm2もしくは約30 cm2、40 cm2もしくは約40 cm2、50 cm2もしくは約50 cm2、60 cm2もしくは約60 cm2、または70 cm2もしくは約70 cm2である。いくつかの態様において、ボリューム測定値はSPDであり、閾値の値は、30 cm2もしくは約30 cm2、40 cm2もしくは約40 cm2、50 cm2もしくは約50 cm2、60 cm2もしくは約60 cm2、または70 cm2もしくは約70 cm2である。
いくつかの態様において、パラメーター（腫瘍のボリューム測定の測定値）は、細胞療法の奏効および/または毒性、例えばCRSもしくは神経毒性（NT）を発現するリスクと関連する。
いくつかの態様において、ボリューム測定値はSPDであり、閾値レベルは、30 cm2もしくは約30 cm2、40 cm2もしくは約40 cm2、50 cm2もしくは約50 cm2、60 cm2もしくは約60 cm2、または70 cm2もしくは約70 cm2である。いくつかの態様において、ボリューム測定値はSPDであり、閾値レベルは50 cm2または約50 cm2である。
いくつかの態様において、分析物はLDHであり、閾値レベルは、300単位/リットル（U/L）もしくは約300単位/リットル（U/L）、400 U/Lもしくは約400 U/L、500 U/Lもしくは約500 U/L、または600 U/Lもしくは約600 U/Lである。いくつかの態様において、分析物はLDHであり、閾値レベルは500 U/Lまたは約500 U/Lである。
いくつかの態様において、パラメーターまたはバイオマーカーはLDHである。いくつかの態様において、バイオマーカーはLDHであり、閾値の値は500 U/Lまたはそれより高い。いくつかの態様において、パラメーターまたはバイオマーカーはSPDである。いくつかの態様において、パラメーターはSPDであり、閾値の値は50 cm2またはそれより高いか、もしくは約50 cm2またはそれより高い。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはパラメーターはSPDおよびLDHであり、閾値の値はSPDが50 cm2またはそれより高く、LDHが500 U/Lまたはそれより高い。いくつかの態様において、バイオマーカーまたはパラメーターは、CRSまたはNTを発現する高いリスクと関連する。
いくつかの態様において、閾値の値より上であるパラメーターまたはマーカーの測定値、例えば、50 cm2またはそれより高いSPDおよび500 U/Lまたはそれより高いLDHは、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、またはそれより高いCRSまたはNT、例えばいずれかのグレードCRSまたはNTの発現リスクと関連する。いくつかの態様において、閾値の値より下であるパラメーターまたはマーカーの測定値、例えば、500 cm2未満のSPDおよび500 U/L未満のLDHは、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、またはそれより低いCRSまたはNT、例えばいずれかのグレードCRSまたはNTの発現リスクと関連する。
いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、細胞の薬物動態（PK）パラメーターの増大、例えば、細胞の最大血清濃度（Cmax）の上昇または曝露（例えば、曲線下面積（AUC））の増大と関連するものを含む。いくつかの態様において、バイオマーカー（例えば、分析物）は、そのパラメーターも含めて、IL-7、IL-15、MIP-1α、およびTNF-αを含む。
いくつかの態様において、パラメーターは、腫瘍負荷に関するパラメーター、例えば腫瘍負荷の測定値である。いくつかの局面において、方法はまた、対象を、バイオマーカーの有無の評価および/またはバイオマーカーと該バイオマーカーの参照値もしくは閾値レベルとの比較によって判定された毒性リスクに基づいて生じ得る毒性症状についてさらにモニタリングすることも伴う。
II. 毒性症状の処置または軽快のための介入または作用物質
いくつかの態様において、提供される方法および製造物品は、毒性の発現の処置、予防、遅延または減弱のための1つもしくは複数の作用物質または処置と関連して使用され得るか、あるいは該作用物質または処置を伴い得るか、あるいは含み得る。いくつかの例では、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置が、遺伝子改変細胞を含む治療用細胞組成物の投与の前に、および/または該投与と並行して適用される。
いくつかの態様において、提供される方法および製造物品は、毒性の発現の処置、予防、遅延または減弱のための1つもしくは複数の作用物質または処置と関連して使用され得るか、あるいは該作用物質または処置を伴い得るか、あるいは含み得る。いくつかの例では、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置が、遺伝子改変細胞を含む治療用細胞組成物の投与の前に、および/または該投与と並行して適用される。
いくつかの態様において、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質（例えば毒性ターゲティング剤）または処置は、ステロイドであるか、サイトカイン受容体（例えば、IL-6受容体、CD122受容体（IL-2Rベータ受容体）、もしくはCCR2）の拮抗薬もしくは阻害剤であるか、またはサイトカイン（例えば、IL-6、MCP-1、IL-10、IFN-γ、IL-8、もしくはIL-18）の阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質は、サイトカイン受容体および/またはサイトカイン、例えばTGF-βの作動薬である。いくつかの態様において、作用物質、例えば作動薬、拮抗薬、または阻害剤は、抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、輸液ボーラスが介入として、例えばCRSと関連する低血圧を処置するために使用され得る。いくつかの態様において、目標ヘマトクリットレベルは＞24％である。
いくつかの態様において、介入は、血液または血漿を濾過する吸収性樹脂技術の使用を含む。いくつかの場合において、介入は、透析、プラズマフェレシス、または同様の技術を含む。いくつかの態様において、昇圧薬またはアセトアミノフェンが使用され得る。
いくつかの態様において、介入は、血液または血漿を濾過する吸収性樹脂技術の使用を含む。いくつかの場合において、介入は、透析、プラズマフェレシス、または同様の技術を含む。いくつかの態様において、昇圧薬またはアセトアミノフェンが使用され得る。
いくつかの態様において、作用物質は、当該治療法（例えば、養子細胞療法用の細胞）と逐次、間欠的、もしくは同時に、または同じ組成物で、投与され得る。例えば、作用物質は、免疫療法および/または細胞療法の適用前、適用中、適用と同時、または適用後に投与され得る。
いくつかの態様において、作用物質は、本明細書に記載される時点で、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される。いくつかの態様において、毒性ターゲティング剤は、例えば免疫療法および/または細胞療法の開始後3、4、5、6、7、8、9、もしくは10日未満または3、4、5、6、7、8、9、もしくは10日以下の範囲内の時点で投与される。いくつかの態様において、毒性ターゲティング剤は、免疫療法および/または細胞療法の適用の開始後、1もしくは約1日以内、2もしくは約2日以内、または3もしくは約3日以内に投与される。
いくつかの態様において、作用物質（例えば毒性ターゲティング剤）は、免疫療法および/または細胞療法の適用の開始後、対象がグレード2以上のCRSまたはグレード2以上の神経毒性を示していない時点で、対象に投与される。いくつかの局面において、毒性ターゲティング剤は、免疫療法および/または細胞療法の適用の開始後、対象が重度のCRSまたは重度の神経毒性を示していない時点で投与される。したがって、免疫療法および/または細胞療法の適用の開始と毒性ターゲティング剤の投与の開始の間において、対象は、グレード2以上のCRS、例えば重度のCRSを示しておらず、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、例えば重度の神経毒性を示していない対象である。
毒性、例えば重度のCRS（sCRS）の処置または軽快のための介入の非限定的な例を表5に示す。いくつかの態様において、介入は、トシリズマブまたは記載の他の毒性ターゲティング剤を含み、38℃超もしくは約38℃、または39℃超もしくは約39℃超の稽留熱または持続性の熱が対象にみられる時点であり得る。いくつかの態様において、熱は、対象において介入前、10時間より長く、12時間より長く、16時間より長く、または24時間より長く持続している。
（表５）例示的な介入.
（表５）例示的な介入.
いくつかの場合において、作用物質または治療法または介入（例えば毒性ターゲティング剤）は、単独で投与されるか、または組成物または製剤（例えば、本明細書に記載される薬学的組成物または製剤）の一部として投与される。したがって、単独または薬学的組成物の一部としての作用物質は、静脈内もしくは経口投与され得るか、またはいずれかの他の許容される公知の投与経路によって、または本明細書に記載されるとおりに投与され得る。
いくつかの態様において、投与レジメンにおける作用物質の投与量または投与頻度は、グレード2以上のCRSもしくは神経毒性、例えば重度のもの、例えばグレード3以上のCRS、または重度のもの、例えばグレード3以上の神経毒性、を発現したか、あるいは診断された後（例えば、グレード3以上のCRSまたは神経毒性の身体的徴候または症状が現れた後）に対象が該作用物質で処置される方法における該作用物質の投与量またはその頻度と比べて少ない。いくつかの態様において、投与レジメンにおける作用物質の投与量または投与頻度は、免疫療法および/または細胞療法の適用後3日より長く、4日より長く、5日より長く、6日より長く、1週間より長く、2週間より長く、3週間より長く、またはそれより長く対象がCRSまたは神経毒性について処置される方法における作用物質の投与量またはその頻度と比べて少ない。いくつかの態様において、1.2倍より大きくもしくは約1.2倍より大きく、1.5倍より大きくもしくは約1.5倍より大きく、2倍より大きくもしくは約2倍より大きく、3倍より大きくもしくは約3倍より大きく、4倍より大きくもしくは約4倍より大きく、5倍より大きくもしくは約5倍より大きく、6倍より大きくもしくは約6倍より大きく、7倍より大きくもしくは約7倍より大きく、8倍より大きくもしくは約8倍より大きく、9倍より大きくもしくは約9倍より大きく、10倍より大きくもしくは約10倍より大きく、またはそれより大きく、投与量を少なくする。いくつかの態様において、10％より大きくもしくは約10％、20％より大きくもしくは約20％、30％より大きくもしくは約30％、40％より大きくもしくは約40％、50％より大きくもしくは約50％、60％より大きくもしくは約60％、70％より大きくもしくは約70％、80％より大きくもしくは約80％、90％より大きくもしくは約90％、またはそれより大きく、投与量を少なくする。いくつかの態様において、投与頻度を少なくする、例えば1日の投与回数を少なくするか、または投与日数を少なくする。
A. ステロイド
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法に対する毒性の発現またはそのリスクを処置する、および/もしくは予防する、遅延させる、または減弱させる作用物質（例えば毒性ターゲティング剤）は、ステロイド、例えばコルチコステロイドである。コルチコステロイドとしては典型的には、グルココルチコイドおよび鉱質コルチコイドが挙げられる。
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法に対する毒性の発現またはそのリスクを処置する、および/もしくは予防する、遅延させる、または減弱させる作用物質（例えば毒性ターゲティング剤）は、ステロイド、例えばコルチコステロイドである。コルチコステロイドとしては典型的には、グルココルチコイドおよび鉱質コルチコイドが挙げられる。
いずれかのコルチコステロイド（例えばグルココルチコイド）が、本明細書で提供する方法において使用され得る。いくつかの態様において、グルココルチコイドは、合成グルココルチコイドおよび非合成グルココルチコイドを含む。例示的なグルココルチコイドとしては、限定するわけではないが、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン（例えば、二プロピオン酸ベクロメタゾン）、ベタメタゾン（例えば、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン酢酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、ピバル酸クロコルトロン）、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾンおよびヒドロコルチゾン（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン）、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（例えば、21-リン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム）、ジフロラゾン（例えば、二酢酸ジフロラゾン）、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト（fluazacort）、フルクロロニド（flucloronide）、フルドロコルチゾン（例えば、酢酸フルドロコルチゾン）、フルメタゾン（例えば、ピバリン酸フルメタゾン）、フルニソリド、フルオシノロン（例えば、フルオシノロンアセトニド）、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン（例えば、酢酸フルオロメトロン）、フルペロロン（例えば、酢酸フルペロロン）、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（例えば、21-酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブタート（probutate）、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（アセポン酸メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム）、モメタゾン（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）、パラメタゾン（例えば、酢酸パラメタゾン）、プレドニカルバート、プレドニゾロン（例えば、25-ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、21-ヘミコハク酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン、ヘミコハク酸プレドニゾロン、プレドニゾロン-21（ベータ-D-グルクロニド）、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンステアグラート、テブト酸プレドニゾロン、テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン）、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコロトール（tixocortol）、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド（benetonide）、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド21-パルミタート、二酢酸トリアムシノロン）が挙げられる。このようなグルココルチコイドおよびその塩は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, A.Osol, ed., Mack Pub.Co., Easton, Pa.（16th ed.1980）に詳細に論考されている。
いくつかの例では、グルココルチコイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択される。特定の例では、グルココルチコイドはデキサメタゾンである。
いくつかの態様において、作用物質は、コルチコステロイドであり、免疫療法および/または細胞療法に対する毒性（例えばCRSまたは神経毒性）の1つまたは複数の症状が処置される、軽快する、または軽減されるのに治療上有効な量で投与される。いくつかの態様において、改善または成功裡の処置の指標としては、毒性のグレード分類スケール（例えば、CRSまたは神経毒性のグレード分類スケール）において該当するスコアが示されない（例えば3より下のスコア）という判定、あるいは本明細書に論考したグレード分類スケールにおけるグレード分類もしくは重症度の変化、例えばスコア4からスコア3への変化、またはスコア4からスコア2、1、もしくは0への変化が挙げられる。
いくつかの局面において、コルチコステロイドは治療上有効な用量で提供される。治療上有効な濃度は、公知のインビトロまたはインビボ（例えば、動物モデル）の系で試験することにより経験的に決定され得る。例えば、免疫療法および/または細胞療法に対する毒性（例えばCRSまたは神経毒性）の症状または有害効果を軽快させるために投与される選択されたコルチコステロイドの量は、標準的な臨床手法によって決定され得る。加えて、至適投与量範囲の確認を補助するために動物モデルが使用され得る。経験的に決定され得る厳密な投与量は、具体的な治療用調製物、レジーム、および投与スケジュール、投与経路、ならびに疾患の重篤性に依存し得る。
コルチコステロイドは、毒性（例えばCRSまたは神経毒性）と関連する1つまたは複数の症状を軽快させるのに有効な任意の量で投与され得る。コルチコステロイド（例えばグルココルチコイド）は、例えば、70 kgの成人ヒト対象に対して、用量当たり、0.1〜100 100 mg、0.1〜80 mg、0.1〜60 mg、0.1〜40 mg、0.1〜30 mg、0.1〜20 mg、0.1〜15 mg、0.1〜10 mg、0.1〜5 mg、0.2〜40 mg、0.2〜30 mg、0.2〜20 mg、0.2〜15 mg、0.2〜10 mg、0.2〜5 mg、0.4〜40 mg、0.4〜30 mg、0.4〜20 mg、0.4〜15 mg、0.4〜10 mg、0.4〜5 mg、0.4〜4 mg、1〜20 mg、1〜15 mg、または1〜10 mg、あるいは概ねそれらの値の量で投与され得る。典型的には、コルチコステロイド（例えばグルココルチコイド）は、平均的な成人ヒト対象に対して、用量当たり、0.4または約0.4〜20または約20 mg、例えば、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.9 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、または20 mg、あるいは概ねそれらの値の量で投与される。
いくつかの態様において、コルチコステロイドは、例えば、典型的には体重が約70 kg〜75 kgである平均的な成人ヒト対象に対して、0.001 mg/kg/（対象の）kg、0.002 mg/kg、0.003 mg/kg、0.004 mg/kg、0.005 mg/kg、0.006 mg/kg、0.007 mg/kg、0.008 mg/kg、0.009 mg/kg、0.01 mg/kg、0.015 mg/kg、0.02 mg/kg、0.025 mg/kg、0.03 mg/kg、0.035 mg/kg、0.04 mg/kg、0.045 mg/kg、0.05 mg/kg、0.055 mg/kg、0.06 mg/kg、0.065 mg/kg、0.07 mg/kg、0.075 mg/kg、0.08 mg/kg、0.085 mg/kg、0.09 mg/kg、0.095 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.30 mg/kg、0.35 mg/kg、0.40 mg/kg、0.45 mg/kg、0.50 mg/kg、0.55 mg/kg、0.60 mg/kg、0.65 mg/kg、0.70 mg/kg、0.75 mg/kg、0.80 mg/kg、0.85 mg/kg、0.90 mg/kg、0.95 mg/kg、1 mg/kg、1.05 mg/kg、1.1 mg/kg、1.15 mg/kg、1.20 mg/kg、1.25 mg/kg、1.3 mg/kg、1.35 mg/kg、もしくは1.4 mg/kg、または概ねそれらの値の投与量で投与され得る。
コルチコステロイドまたはグルココルチコイド（例えばデキサメタゾン）は、経口（錠剤、液状剤もしくは濃縮液状剤）、PO、静脈内（IV）、筋肉内で、またはいずれかの他の公知の経路もしくは本明細書に（例えば、薬学的製剤に関して）記載される経路によって、投与され得る。いくつかの局面において、コルチコステロイドは、ボーラスとして投与され、他の局面ではある期間にわたって投与され得る。
いくつかの局面において、グルココルチコイドは、1日より長い期間にわたって、例えば2日間にわたって、3日間にわたって、もしくは4日間にわたって、またはそれより長くにわたって投与され得る。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、1日1回、1日2回、もしくは1日3回、またはそれより多くで投与され得る。例えば、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）は、いくつかの例では、10 mg（または等価量）をIVで1日2回、3日間にわたって投与され得る。
いくつかの態様において、コルチコステロイド（例えばグルココルチコイド）の投与量は、処置ごとに連続的に低くする投与量で投与される。したがって、いくつかのそのような処置レジームにおいて、コルチコステロイドの用量は漸減される。例えば、コルチコステロイドは、4 mgの初期用量（または等価用量、例えばデキサメタゾンに関して）で投与され得、各後続投与時は、用量が次の投与では3 mg、次の投与では2 mg、次の投与では1 mgとなるように用量が低減され得る。
通常、投与されるコルチコステロイドの用量は、異なるコルチコステロイド間で効力に差があるため、具体的なコルチコステロイドに依存する。典型的に、薬物は効力がさまざまであること、したがって、等価な効果を得るための用量もさまざまであり得ることが理解されよう。表6は、種々のグルココルチコイドおよび投与経路での効力に関する等価性を示す。臨床投与における等価効力は周知である。等価なステロイド投与（非時間治療学的方法での）に関する情報は、British National Formulary（BNF）37, March 1999をみるとよい。
（表６）グルココルチコイドの投与
（表６）グルココルチコイドの投与
したがって、いくつかの態様において、ステロイドは、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜20 mgもしくは20 mgのデキサメタゾン/日、例えば1.0 mg〜15 mgのデキサメタゾン/日、1.0 mg〜10 mgのデキサメタゾン/日、2.0 mg〜8 mgのデキサメタゾン/日、または2.0 mg〜6.0 mgのデキサメタゾン/日（各々は両端の値を含む）の等価投与量で投与される。いくつかの場合において、ステロイドは、4 mgもしくは約4 mgまたは8 mgもしくは約8 mgのデキサメタゾン/日の等価用量で投与される。
いくつかの態様において、ステロイドは、トシリズマブでの処置後に熱が持続する場合に投与される。例えば、いくつかの態様において、デキサメタゾンは、熱が継続している状態で6〜12時間毎まで5〜10 mgの投与量で経口投与または静脈内投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは、酸素補給と並行して、または酸素補給後に投与される。
B. ミクログリア細胞阻害剤
いくつかの態様において、併用療法における阻害剤はミクログリア細胞の活性の阻害剤である。いくつかの態様において、当該阻害剤の投与によりミクログリアの活性が調節される。いくつかの態様において、阻害剤は、ミクログリアにおけるシグナル伝達経路の活性を阻害する拮抗薬である。いくつかの態様において、ミクログリア阻害剤は、ミクログリアの恒常性、生存および/または増殖に影響を及ぼす。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rシグナル伝達経路を標的とする。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rの阻害剤である。いくつかの態様において、阻害剤は低分子である。いくつかの場合において、阻害剤は抗体である。
いくつかの態様において、併用療法における阻害剤はミクログリア細胞の活性の阻害剤である。いくつかの態様において、当該阻害剤の投与によりミクログリアの活性が調節される。いくつかの態様において、阻害剤は、ミクログリアにおけるシグナル伝達経路の活性を阻害する拮抗薬である。いくつかの態様において、ミクログリア阻害剤は、ミクログリアの恒常性、生存および/または増殖に影響を及ぼす。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rシグナル伝達経路を標的とする。いくつかの態様において、阻害剤はCSF1Rの阻害剤である。いくつかの態様において、阻害剤は低分子である。いくつかの場合において、阻害剤は抗体である。
いくつかの局面において、阻害剤の投与により、ミクログリアの恒常性および生存性における改変、ミクログリア細胞の増殖の減少もしくはブロック、ミクログリア細胞の低減もしくは消去、ミクログリア活性化の低減、ミクログリアによる一酸化窒素生成の低減、ミクログリアの一酸化窒素合成酵素活性の低下、またはミクログリアの活性化の影響を受ける運動神経細胞の保護から選択される 1つまたは複数の効果がもたらされる。いくつかの態様において、作用物質は、CSF1R阻害のバイオマーカーの血清中または血中レベルを改変させる、または阻害剤投与の開始直前の時点と比べて尿中1型コラーゲン架橋N-テロペプチド（NTX）レベルの減少。いくつかの態様において、作用物質の投与により、ミクログリア活性の活性が一過的に阻害される、および/またはこのとき、ミクログリア活性の阻害は永続的でない。いくつかの態様において、作用物質の投与により、CSF1Rの活性が一過的に阻害される、および/またはこのときCSF1R活性の阻害は永続的でない。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である。いくつかの態様において、方法は、ミクログリア活性の阻害剤の投与を伴う。いくつかの態様において、作用物質は、ミクログリアにおけるシグナル伝達経路の活性を阻害する拮抗薬である。いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は、ミクログリアの恒常性、生存、および/または増殖に影響を及ぼす。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、マイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する、ミクログリアにおける一酸化窒素生成を阻害する、一酸化窒素合成酵素を阻害する、あるいは転写因子NRF2（核内因子（赤血球系由来2）様2またはNFE2L2とも称される）を活性化する。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質はCSF1（マクロファージコロニー刺激因子 MCSFとも称される）を標的とする。いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は、M-CSF受容体のMCSF刺激型リン酸化に影響を及ぼす（Pryer et al.Proc Am Assoc Cancer Res, AACR Abstract nr DDT02-2（2009））。いくつかの場合において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質はMCS110である（国際特許出願公開公報第2014001802号；臨床試験記録番号（Clinical Trial Study Record No.）:A1 NCT00757757；NCT02807844；NCT02435680；NCT01643850）。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は、CSF1経路を標的とする低分子である。いくつかの態様において、作用物質は、CSF1Rに結合する低分子である。いくつかの態様において、作用物質は、CSF1Rキナーゼに対するATPの結合と競合することによりCSF1Rキナーゼ活性を阻害する低分子である。いくつかの態様において、作用物質は、CFS1R受容体の活性化を阻害する低分子である。いくつかの場合において、CSF-1リガンドのCSF1Rに対する結合が阻害される。いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は、米国特許出願公開第20160032248号に記載の阻害剤のいずれかである。
いくつかの態様において、作用物質は、PLX-3397、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、PLX73086（AC-708）、DCC-3014、AZD6495、GW2580、Ki20227、BLZ945、PLX647、PLX5622から選択される低分子阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質は、Conway et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 102（44）:16078-83（2005）；Dagher et al., Journal of Neuroinflammation, 12:139（2015）；Ohno et al., Mol Cancer Ther.5（11）:2634-43（2006）；von Tresckow et al.Clin Cancer Res.,21（8）（2015）；Manthey et al.Mol Cancer Ther.（8（11）:3151-61（2009）；Pyonteck et al., Nat Med.19（10）:1264-1272（2013）；Haegel et al., Cancer Res AACR Abstract nr 288（2015）；Smith et al., Cancer Res AACR Abstract nr 4889（2016）；臨床試験記録番号:NCT01525602；NCT02734433；NCT02777710；NCT01804530；NCT01597739；NCT01572519；NCT01054014；NCT01316822；NCT02880371；NCT02673736；国際特許出願公開公報第2008063888A2号、同第2006009755A2号、米国特許出願公開第20110044998号、同第2014/0065141号および同第2015/0119267号に記載の阻害剤のいずれかである。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は4-（（2-（（（1R,2R）-2-ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ[d]チアゾル-6-イル）オキシ）-N-メチルピコリンアミド（BLZ945）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
〔式中、R1はアルキルピラゾールまたはアルキルカルボキサミドであり、R2はヒドロキシシクロアルキルである〕またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は5-（（5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル）メチル）-N-（（6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-イル）メチル）ピリジン-2-アミン、N-[5-[（5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル）メチル]-2-ピリジニル]-6-（トリフルオロメチル）-3-ピリジンメタンアミン）（PLX 3397）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は5-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル）-N-[[4-（トリフルオロメチル）フェニル]メチル]-2-ピリジンアミン二塩酸塩（PLX647）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第7893075号に記載の阻害剤のいずれかである。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は4-シアノ-N-[2-（1-シクロヘキセン-1-イル）-4-[1-[（ジメチルアミノ）アセチル]-4-ピペリジニル]フェニル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド一塩酸塩（JNJ28312141）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第7645755号に記載の阻害剤のいずれかである。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は1H-イミダゾール-2-カルボキサミド、5-シアノ-N-（2-（4,4-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル）-6-（テトラヒドロ-2,2,6,6-テトラメチル-2H-ピラン-4-イル）-3-ピリジニル）-、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 N-（2-（4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル）-6-（2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロピラン-4-イル）ピリジン-3-イル）アミド、4-シアノ-N-（2-（4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル）-6-（2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）ピリジン-3-イル）-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド（JNJ-40346527）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である（国際特許出願公開公報第2009099553号）。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質は4-（2,4-ジフルオロアニリノ）-7-エトキシ-6-（4-メチルピペラジン-1-イル）キノリン-3-カルボキサミド（AZD6495）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性を低下させる作用物質はN-{4-[（6,7-ジメトキシ-4-キノリル）オキシ]-2-メトキシフェニル}-N0-[1-（1,3-チアゾール-2-イル）エチル]尿素（Ki20227）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質はCSF1経路を標的とする抗体である。いくつかの態様において、作用物質はCSF1Rに結合する抗体である。いくつかの態様において、抗CSF1R抗体はCSF1Rの二量体化をブロックする。いくつかの態様において、抗CSF1R抗体は、ドメインD4とD5によって形成されるCSF1Rの二量体化界面をブロックする（Ries et al.Cancer Cell 25（6）:846-59（2014））。いくつかの場合において、作用物質は、エマクツヅマブ（RG7155；RO5509554）、カビラリズマブ（FPA-008）、LY-3022855（IMC-CS4）、AMG-820、TG-3003、MCS110、H27K15、12-2D6、2-4A5（Rovida and Sbarba, J Clin Cell Immunol.6:6（2015）；臨床試験記録番号:NCT02760797；NCT01494688；NCT02323191；NCT01962337；NCT02471716；NCT02526017；NCT01346358；NCT02265536；NCT01444404；NCT02713529、NCT00757757；NCT02807844；NCT02435680；NCT01643850）から選択される。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質はテトラサイクリン系抗生物質である。例えば、作用物質は、ミクログリア細胞内のIL-1b、IL-6、TNF-αまたはiNOS濃度に影響を及ぼす（Yrjaenheikki et al.PNAS 95（26）:15769-15774（1998）；臨床試験記録番号:NCT01120899）。いくつかの態様において、作用物質はオピオイド拮抗薬である（Younger et al.Pain Med.10（4）:663-672（2009）。いくつかの態様において、作用物質はグルタミン酸作動性神経伝達を低減させる（米国特許第5,527,814号）。いくつかの態様において、作用物質はNFkBシグナル伝達を調節する（Valera et al J.Neuroinflammation 12:93（2015）；臨床試験記録番号:NCT00231140）。いくつかの態様において、作用物質はカンナビノイド受容体を標的とする（Ramirez et al.J.Neurosci 25（8）:1904-13（2005））。いくつかの態様において、作用物質は、ミノサイクリン、ナロキソン、リルゾール、レナリドミドおよびカンナビノイド（任意でWIN55または212-2）から選択される。
ミクログリアによる一酸化窒素生成は、いくつかの場合では、神経毒性をもたらす、または神経毒性を増大させると考えられている。いくつかの態様において、作用物質はミクログリアによる一酸化窒素生成を調節または阻害する。いくつかの態様において、作用物質は一酸化窒素合成酵素（NOS）を阻害する。いくつかの態様において、NOS阻害剤は、4-アミノ-テトラヒドロビオプテリン（4-ABH4）としても知られるロノプテリン（Ronopterin）（VAS-203）である。いくつかの態様において、NOS阻害剤はシンデュニスタット（cindunistat）、A-84643、ONO-1714、L-NOARG、NCX-456、VAS-2381、GW-273629、NXN-462、CKD-712、KD-7040またはグアニジノエチルジスルフィドである。いくつかの態様において、作用物質は、Hoeing et al., Cell Stem Cell.2012 Nov 2;11（5）:620-32に記載の阻害剤のいずれかである。
いくつかの態様において、作用物質は、例えば中枢神経系へのT細胞輸送をブロックする。いくつかの態様において、T細胞輸送のブロックにより、免疫細胞が中枢神経系内へと血管壁を通過すること、例えば血液脳関門を通過することが低減または抑制され得る。いくつかの場合において、活性化された抗原特異的T細胞は炎症促進性サイトカイン、例えばIFN-γおよびTNFを産生し、CNS内で再活性化されるとレジデント細胞、例えばミクログリアおよび星状細胞の活性化をもたらす。Kivisaekk et al., Neurology.2009 Jun 2;72（22）:1922-1930を参照のこと。したがって、いくつかの態様において、活性化されたT細胞をミクログリア細胞から、例えば血液脳関門を通過するそのような細胞の輸送をブロックすること、および/または血液脳関門を通過するそのような細胞の能力を阻害することによって隔離すると、ミクログリアの活性化が低減または消去され得る。いくつかの態様において、作用物質は、免疫細胞、例えばT細胞上の接着分子を阻害する。いくつかの態様において、作用物質はインテグリンを阻害する。いくつかの態様において、インテグリンはアルファ-4インテグリンである。いくつかの態様において、作用物質はナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））である。いくつかの態様において、作用物質は細胞表面受容体を調節する。いくつかの態様において、作用物質は、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体、例えばS1PR1またはS1PR5を調節する。いくつかの態様において、作用物質は、細胞受容体、例えばスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体、例えばS1PR1またはS1PR5の内在化を引き起こす。いくつかの態様において、作用物質はフィンゴリモド（Gilenya（登録商標））またはオザニモド（RPC-1063）である。
転写因子NRF2は、例えば、プロモーター領域内にシス作用性エレメントを含む遺伝子をオンにすることによって抗酸化応答を調節すると考えられている。そのようなエレメントの一例としては抗酸化剤応答エレメント（ARE）が挙げられる。いくつかの態様において、作用物質はNRF2を活性化させる。いくつかの態様において、ミクログリア細胞内でNRF2が活性化されるとミクログリア細胞のIFNおよびLPSに対する応答性が低下する。いくつかの態様において、NRF2が活性化されると、脱髄、軸索消失、神経細胞死および/または希突起膠細胞死が阻害、遅滞または低減される。いくつかの態様において、作用物質は、NRF2によって調節される細胞の細胞保護経路を上方調節する。いくつかの態様において、NRF2を活性化させる作用物質はフマル酸ジメチル（テクフィデラ（登録商標））である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第8,399,514号に記載の阻害剤のいずれかである。いくつかの態様において、作用物質は、Hoeing et al., Cell Stem Cell.2012 Nov 2;11（5）:620-32に記載の阻害剤のいずれかである。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は（4S,4aS,5aR,12aS）-4,7-ビス（ジメチルアミノ）-3,10,12,12a-テトラヒドロキシ-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロテトラセン-2-カルボキサミド（ミノサイクリン）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許出願公開第20100190755号に記載の化合物のいずれかである。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は3-（7-アミノ-3-オキソ-1H-イソインドル-2-イル）ピペリジン-2,6-ジオン（レナリドミド）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は4R,4aS,7aR,12bS）-4a,9-ジヒドロキシ-3-プロプ-2-エニル-2,4,5,6,7a,13-ヘキサヒドロ-1H-4,12-メタノベンゾフロ[3,2-e]イソキノリン-7-オン（ナロキソン）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第8247425号に記載の化合物のいずれかである。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は、米国特許第5527814号に記載の2-アミノ-6-（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール、6-（トリフルオロメトキシ）ベンゾ[d]チアゾル-2-アミンまたは6-（トリフルオロメトキシ）-1,3-ベンゾチアゾル-2-アミン（リルゾール）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は、ミクログリアにおけるシグナル伝達経路のモジュレーターである。いくつかの場合において、作用物質はミクログリアのシグナル伝達を低減させる。いくつかの態様において、作用物質はGM-CSF（CSF2）阻害剤である。他の態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質はイオンチャネル遮断薬である。いくつかの具体的な態様において、作用物質はカルシウムチャネル遮断薬である。例えば、いくつかの具体的な例において、作用物質はジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬である。いくつかの態様において、作用物質はマイクロRNA阻害剤である。例えば、作用物質はmiR-155を標的とする。いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は、MOR103、ニモジピン、IVIgおよびLNA-抗miR-155（Butoxsky et al.Ann Neurol., 77（1）:75-99（2015）and Sanz et al., Br J Pharmacol.167（8）:1702-1711（2012）；Winter et al., Ann Clin and Transl Neurol.2328-9503（2016）；臨床試験記録番号:NCT01517282、NCT00750867）から選択される。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は3-（2-メトキシエチル）5-プロパン-2-イル2,6-ジメチル-4-（3-ニトロフェニル）-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート（ニモジピン）もしくはその薬学的に許容される塩またはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第3799934号に記載の阻害剤のいずれかである。いくつかの態様において、作用物質は以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの場合において、ミクログリア細胞の活性化を低下させる作用物質は、中枢神経系のみに影響を及ぼす形態および/または腫瘍関連マクロファージに影響を及ぼさない形態で投与される。いくつかの態様において、作用物質は、ミクログリアの休眠状態を促進するがミクログリアを消去しない、または数を減らさない。いくつかの態様において、方法は、例えばPonomarev et al., Nature Medicine、（1）:64-70（2011）に記載のように、ミクログリア活性を脳内で特異的に阻害することを伴う。
ミクログリア細胞の活性化を低減させる例示的な作用物質およびそのような作用物質を投与するための例示的投与レジメンを以下の表7に示す。
（表７）例示的なミクログリア阻害剤および投与レジメン
（表７）例示的なミクログリア阻害剤および投与レジメン
C. 他の作用物質（例えば、サイトカインを標的とする作用物質）
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するかまたは軽快させる作用物質（例えば毒性ターゲティング剤）は、サイトカインを標的とするものであり、例えば、サイトカイン（例えば、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-ベータ）、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン10（IL-10）、IL-2、MIP1β（CCL4）、TNFアルファ、IL-1、インターフェロンガンマ（IFN-ガンマ）、または単球走化性タンパク質-1（MCP-1））の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するかまたは軽快させる作用物質は、サイトカイン受容体（例えば、IL-6受容体（IL-6R）、IL-2受容体（IL-2R/CD25）、MCP-1（CCL2）受容体（CCR2もしくはCCR4）、TGF-ベータ受容体（TGF-ベータI、IIもしくはIII）、IFN-ガンマ受容体（IFNGR）、MIP1β受容体（例えば、CCR5）、TNFアルファ受容体（例えば、TNFR1）、IL-1受容体（IL1-Rα/IL-1Rβ）、またはIL-10受容体（IL-10R））を標的とする（例えば、阻害するか、またはその拮抗薬である）ものである。
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するかまたは軽快させる作用物質（例えば毒性ターゲティング剤）は、サイトカインを標的とするものであり、例えば、サイトカイン（例えば、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-ベータ）、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン10（IL-10）、IL-2、MIP1β（CCL4）、TNFアルファ、IL-1、インターフェロンガンマ（IFN-ガンマ）、または単球走化性タンパク質-1（MCP-1））の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するかまたは軽快させる作用物質は、サイトカイン受容体（例えば、IL-6受容体（IL-6R）、IL-2受容体（IL-2R/CD25）、MCP-1（CCL2）受容体（CCR2もしくはCCR4）、TGF-ベータ受容体（TGF-ベータI、IIもしくはIII）、IFN-ガンマ受容体（IFNGR）、MIP1β受容体（例えば、CCR5）、TNFアルファ受容体（例えば、TNFR1）、IL-1受容体（IL1-Rα/IL-1Rβ）、またはIL-10受容体（IL-10R））を標的とする（例えば、阻害するか、またはその拮抗薬である）ものである。
免疫療法および/または細胞療法に対する毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状または有害効果を軽快させるために投与される選択された免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するか、または軽快させる作用物質の量は標準的な臨床手法によって決定され得る。例示的な有害事象としては、限定するわけではないが、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、悪寒、発熱性好中球減少症、頭痛、低血圧、左心室機能障害、脳障害、水頭、発作、および/または振戦が挙げられる。
いくつかの態様において、作用物質は、30 mgもしくは約30 mg〜5000 mg、例えば50 mg〜1000 mg、50 mg〜500 mg、50 mg〜200 mg、50 mg〜100 mg、100 mg〜1000 mg、100 mg〜500 mg、100 mg〜200 mg、200 mg〜1000 mg、200 mg〜500 mgまたは500 mg〜1000 mgという量の投与量で投与される。
いくつかの態様において、作用物質は、0.5 mg/kgもしくは約0.5 mg/kg〜100 mg/kg、例えば1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜50 mg/kg、1 mg/kg〜25 mg/kg、1 mg/kg〜10 mg/kg、1 mg/kg〜5 mg/kg、5 mg/kg〜100 mg/kg、5 mg/kg〜50 mg/kg、5 mg/kg〜25 mg/kg、5 mg/kg〜10 mg/kg、10 mg/kg〜100 mg/kg、10 mg/kg〜50 mg/kg、10 mg/kg〜25 mg/kg、25 mg/kg〜100 mg/kg、25 mg/kg〜50 mg/kg〜50 mg/kg〜100 mg/kgで投与される。いくつかの態様において、作用物質は、1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜10 mg/kg、2 mg/kg〜8 mg/kg、2 mg/kg〜6 mg/kg、2 mg/kg〜4 mg/kgまたは6 mg/kg〜8 mg/kgという量の投与量で投与され、各々は両端の値を含む。いくつかの局面において、作用物質は、少なくとも1 mg/kgもしくは少なくとも約1 mg/kgもしくは約1 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、6 mg/kg、8 mg/kg、10 mg/kgまたはそれより多くという量の投与量で投与される。いくつかの態様において、作用物質は4 mg/kgまたは8 mg/kgの用量で投与される。
いくつかの態様において、作用物質は、注射、例えば静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼球周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、嚢内投与注射、サブコンジェクトバル注射、サブコンジュンティバル注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、球周囲注射または後強膜近傍送達によって投与される。いくつかの態様において、細胞は、非経口、肺内および鼻腔内ならびに、局所処置が所望される場合は病巣内投与によって投与される。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。
いくつかの態様において、作用物質の該量は、約（about）もしくは約（approximately）1日2回、毎日、1日おき、週3回、毎週、隔週または月1回で投与される。
いくつかの態様において、作用物質は、組成物または製剤、例えば後述するような薬学的組成物または製剤の一部として投与される。したがって、いくつかの場合では、作用物質を含む組成物が、後述するようにして投与される。他の局面において、作用物質は単独で投与され、いずれかの公知の許容される投与経路によって、または本明細書に例えば組成物および薬学的製剤に関して記載されるものによって投与され得る。
いくつかの態様において、免疫療法および/または細胞療法の毒性、例えばCRSまたは神経毒性の症状を処置するか、または軽快させる作用物質は抗体または抗原結合断片である。いくつかの態様において、作用物質はトシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301またはFM101である。
いくつかの態様において、作用物質は、IL-6またはIL-6受容体（IL-6R）の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの局面において、作用物質は、IL-6の活性を中和する抗体、例えばIL-6またはIL-6Rに結合する抗体または抗原結合断片である。例えば、いくつかの態様において、作用物質は抗IL-6R抗体のトシリズマブ（アトリズマブ）もしくはサリルマブであるか、または抗IL-6R抗体のトシリズマブ（アトリズマブ）もしくはサリルマブを含む。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第:8,562,991号に記載の抗IL-6R抗体である。いくつかの場合において、IL-6を標的とする作用物質は、抗IL-6抗体、例えばシルツキシマブ、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、FM101またはオロキズマブ（CDP6038）である。いくつかの局面において、作用物質はIL-6の活性を、リガンド-受容体間相互作用を阻害することによって中和し得る。この一般的な型のアプローチの実現可能性は、for インターロイキン-1に対する天然の受容体拮抗薬で実証されている。Harmurn, C.H.et al., Nature（1990）343:336-340を参照のこと。いくつかの局面において、IL-6/IL-6R拮抗薬または阻害剤はIL-6ムテイン、例えば米国特許第5591827号に記載のものである。いくつかの態様において、IL-6/IL-6Rの拮抗薬または阻害剤である作用物質は、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、作用物質はトシリズマブである。いくつかの態様において、トシリズマブは、提供される方法に従う、および/または提供される製造物品もしくは組成物での早期介入として、1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜12 mg/kgもしくは約12 mg/kg、例えば4 mg/kgもしくは約4 mg/kg、8 mg/kgもしくは約8 mg/kg、または10 mg/kgもしくは約10 mg/kgの投与量で投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは静脈内輸注によって投与される。いくつかの態様において、トシリズマブは、アセトアミノフェンが効かない10時間持続している39℃を超える持続性の熱に対して投与される。いくつかの態様において、初期用量の48時間後に症状がぶり返した場合、トシリズマブの2回目の投与が行われる。
いくつかの態様において、作用物質は、TGF-βまたはTGF-β受容体（例えば、TGF-β受容体I、IIもしくはIII）の作動薬または刺激薬である。いくつかの局面において、作用物質は、TGF-βの活性を高める抗体、例えばTGF-βまたはその受容体のうちの1つに結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの態様において、TGF-βおよび/またはその受容体の作動薬または刺激薬である作用物質は、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、作用物質は、MCP-1（CCL2）またはMCP-1受容体（例えば、MCP-1受容体CCR2もしくはCCR4）の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの局面において、作用物質は、MCP-1の活性を中和する抗体、例えばMCP-1またはその受容体のうちの1つ（CCR2もしくはCCR4）に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの態様において、MCP-1の拮抗薬または阻害剤は、Gong et al.J Exp Med.1997 Jul 7;186（1）:131-137またはShahrara et al.J Immunol 2008;180:3447-3456に記載のいずれかのものである。いくつかの態様において、MCP-1および/またはその受容体（CCR2もしくはCCR4）の拮抗薬または阻害剤である作用物質は、低分子、タンパク質、もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、作用物質は、IFN-γまたはIFN-γ受容体（IFNGR）の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの局面において、作用物質は、IFN-γの活性を中和する抗体、例えばIFN-γまたはその受容体（IFNGR）に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの局面において、IFN-ガンマ中和抗体は、Dobber et al.Cell Immunol.1995 Feb;160（2）:185-92またはOzmen et al.J Immunol.1993 Apr 1;150（7）:2698-705に記載のいずれかのものである。いくつかの態様において、IFN-γ/IFNGRの拮抗薬または阻害剤である作用物質は、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、作用物質は、IL-10またはIL-10受容体（IL-10R）の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの局面において、作用物質は、IL-10 活性を中和する抗体、例えばIL-10またはIL-10Rに結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの局面において、IL-10中和抗体は、Dobber et al.Cell Immunol.1995 Feb;160（2）:185-92またはHunter et al.J Immunol.2005 Jun 1;174（11）:7368-75に記載のいずれかのものである。いくつかの態様において、IL-10/IL-10Rの拮抗薬または阻害剤である作用物質は、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、作用物質は、IL-1またはIL-1受容体（IL-1R）の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの局面において、作用物質は、IL-1Rの修飾形態であるIL-1受容体拮抗薬、例えばアナキンラである（例えば、Fleischmann et al., （2006）Annals of the rheumatic diseases.65（8）:1006-12参照）。いくつかの局面において、作用物質は、IL-1の活性を中和する抗体、例えばIL-1またはIL-1Rに結合する抗体または抗原結合断片、例えばカナキヌマブである（EP 2277543もまた参照のこと）。いくつかの態様において、IL-1/IL-1Rの拮抗薬または阻害剤である作用物質は、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、作用物質は、腫瘍壊死因子（TNF）または腫瘍壊死因子受容体（TNFR）の拮抗薬または阻害剤である。いくつかの局面において、作用物質は、TNFの活性をブロックする抗体、例えばTNF、例えばTNFαまたはその受容体（TNFR、例えば、TNFRp55もしくはTNFRp75）に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの局面において、作用物質は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブおよびエタネルセプトの中から選択される。いくつかの態様において、TNF/TNFRの拮抗薬または阻害剤である作用物質は、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。いくつかの態様において、作用物質は、TNFに影響を及ぼす低分子、例えばレナリドミドである（例えば、Muller et al.（1999）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.9（11）:1625参照）。
いくつかの態様において、作用物質は、ヤヌスキナーゼ（JAK）および2つのシグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）シグナル伝達カスケードを介するシグナル伝達の拮抗薬または阻害剤である。JAK/STATタンパク質は、サイトカインとサイトカイン受容体シグナル伝達の共通の構成成分である。いくつかの態様において、JAK/STATの拮抗薬または阻害剤である作用物質、例えばルキソリチニブ（例えば、Mesa et al.（2012）Nature Reviews Drug Discovery.11（2）:103-104参照）、トファシチニブ（ゼルヤンツ、JakvinusタソシチニブおよびCP-690550としても知られる）、バリシチニブ（LY-3009104、INCB-28050としても知られる）、フィルゴチニブ（G-146034、GLPG-0634）、ガンドチニブ（LY-2784544）、レスタウルチニブ（CEP-701）、モメロチニブ（GS-0387、CYT-387）、パクリチニブ（SB1518）、およびウパダシチニブ（ABT-494）。いくつかの態様において、作用物質は、低分子、タンパク質もしくはペプチド、または核酸である。
いくつかの態様において、作用物質はキナーゼ阻害剤である。いくつかの態様において、作用物質はブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害剤である。いくつかの態様において、阻害剤はイブルチニブもしくはアカラブルチニブであるか、またはイブルチニブもしくはアカラブルチニブを含む（例えば、Barrett et al., ASH 58th Annual Meeting San Diego, CA December 3-6, 2016, Abstract 654；Ruella et al., ASH 58th Annual Meeting San Diego, CA December 3-6, 2016, Abstract 2159参照）。いくつかの態様において、作用物質は、米国特許第7,514,444号；同第8,008,309号；同第8,476,284号；同第8,497,277号；同第8,697,711号；同第8,703,780号；同第8,735,403号；同第8,754,090号；同第8,754,091号；同第8.957,079号；同第8,999,999号；同第9,125,889号；同第9,181,257号；または同第9,296,753号に記載の阻害剤である。
いくつかの態様において、デバイス、例えば血液または血漿を濾過する吸収性樹脂技術が、サイトカインレベルを下げるために使用され得る。いくつかの態様において、サイトカインレベルを下げるために使用されるデバイスは物理的サイトカイン吸収材、例えば体外サイトカイン吸収材である。いくつかの態様において、物理的サイトカイン吸収材は、サイトカインを血流から体外的エキソビボ法で消去するために使用され得る。いくつかの態様において、作用物質は多孔質高分子である。いくつかの態様において、作用物質はCytoSorbである（例えば、Basu et al.Indian J Crit Care Med.（2014）18（12）:822-824参照）。
III. 細胞によって発現される組換え抗原受容体
いくつかの態様において、提供される方法における使用のための、または提供される方法と関連して投与される細胞は、改変され受容体、例えば改変された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）、またはT細胞受容体（TCR）を含むか、あるいは改変され受容体、例えば改変された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）、またはT細胞受容体（TCR）を含むように改変される。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含む組成物および/またはそのような細胞が濃縮されている組成物、例えば、特定の型の細胞、例えばT細胞またはCD8＋もしくはCD4＋細胞が濃縮または選択された組成物が提供される。当該組成物の中でも、投与用、例えば養子細胞療法用の薬学的組成物および製剤がある。また、細胞および組成物を対象に、例えば患者に、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与するための治療方法が提供される。
いくつかの態様において、提供される方法における使用のための、または提供される方法と関連して投与される細胞は、改変され受容体、例えば改変された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）、またはT細胞受容体（TCR）を含むか、あるいは改変され受容体、例えば改変された抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）、またはT細胞受容体（TCR）を含むように改変される。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含む組成物および/またはそのような細胞が濃縮されている組成物、例えば、特定の型の細胞、例えばT細胞またはCD8＋もしくはCD4＋細胞が濃縮または選択された組成物が提供される。当該組成物の中でも、投与用、例えば養子細胞療法用の薬学的組成物および製剤がある。また、細胞および組成物を対象に、例えば患者に、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与するための治療方法が提供される。
いくつかの態様において、細胞は、遺伝子改変によって導入された1つまたは複数の核酸を含み、それにより、そのような核酸の組換え産物または遺伝子改変産物を発現する。いくつかの態様において、遺伝子導入は、まず細胞を、例えば該細胞を、例えばサイトカインまたは活性化マーカーの発現による測定時に応答、例えば増殖、生存、および/または活性化を誘導する刺激と合わせることによって刺激した後、活性化された該細胞の形質導入、および臨床応用に充分な数までの培養での拡大増殖を行うことによって行われる。
細胞は一般的に、組換え受容体、例えば抗原受容体、例えば機能性の非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体（CAR）、および他の抗原結合受容体、例えば遺伝子導入T細胞受容体（TCR）を発現する。当該受容体には、他のキメラ受容体もある。
A. キメラ抗原受容体（CAR）
提供される方法および使用のいくつかの態様において、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体は、所望の抗原（例えば、腫瘍抗原）に対する特異性をもたらすリガンド結合ドメイン（例えば、抗体または抗体断片）と細胞内シグナル伝達ドメインとを結び付ける1つまたは複数のドメインを含有する。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、刺激性または活性化型の細胞内ドメイン部分、例えばT細胞刺激性ドメインまたはT細胞活性化ドメインであり、一次活性化シグナルまたは一次シグナルをもたらす。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進するための共刺激シグナル伝達ドメインを含有または追加で含有する。いくつかの態様において、キメラ受容体は、免疫細胞において遺伝子改変されると、T細胞の活性を調節し得、いくつかの場合ではT細胞の分化または恒常性を調節し得、それにより、例えば養子細胞療法の方法における使用のための改善されたインビボでの長寿命、生存性、および/または持続性を有する遺伝子改変細胞がもたらされ得る。
提供される方法および使用のいくつかの態様において、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体は、所望の抗原（例えば、腫瘍抗原）に対する特異性をもたらすリガンド結合ドメイン（例えば、抗体または抗体断片）と細胞内シグナル伝達ドメインとを結び付ける1つまたは複数のドメインを含有する。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、刺激性または活性化型の細胞内ドメイン部分、例えばT細胞刺激性ドメインまたはT細胞活性化ドメインであり、一次活性化シグナルまたは一次シグナルをもたらす。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進するための共刺激シグナル伝達ドメインを含有または追加で含有する。いくつかの態様において、キメラ受容体は、免疫細胞において遺伝子改変されると、T細胞の活性を調節し得、いくつかの場合ではT細胞の分化または恒常性を調節し得、それにより、例えば養子細胞療法の方法における使用のための改善されたインビボでの長寿命、生存性、および/または持続性を有する遺伝子改変細胞がもたらされ得る。
例示的な抗原受容体、例えばCAR、ならびにそのような受容体を改変して細胞内に導入するための方法としては、例えば、国際特許出願公開公報第200014257号、同第2013126726号、同第2012/129514号、同第2014031687号、同第2013/166321号、同第2013/071154、同第2013/123061号 米国特許出願公開第2002131960号、同第2013287748号、同第20130149337号、米国特許第:6,451,995号、同第7,446,190号、同第8,252,592号、同第8,339,645号、同第8,398,282号、同第7,446,179号、同第6,410,319号、同第7,070,995号、同第7,265,209号、同第7,354,762号、同第7,446,191号、同第8,324,353号および同第8,479,118号ならびに欧州特許第2537416号に記載のものおよび/またはSadelain et al., Cancer Discov.2013 April;3（4）:388-398；Davila et al.（2013）PLoS ONE 8（4）:e61338；Turtle et al., Curr.Opin.Immunol., 2012 October;24（5）:633-39；Wu et al., Cancer, 2012 March 18（2）:160-75に記載のものが挙げられる。いくつかの局面において、抗原受容体としては、米国特許第:7,446,190号に記載のCARおよび国際特許出願公開公報第:2014055668 A1号に記載のものが挙げられる。CARの例としては、前述のいずれかの刊行物、例えばWO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第:7,446,190号、米国特許第:8,389,282号、Kochenderfer et al., 2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276（2013）；Wang et al.（2012）J.Immunother.35（9）:689-701；およびBrentjens et al., Sci Transl Med.2013 5（177）に開示されたCARが挙げられる。また、WO2014031687、US 8,339,645、US 7,446,179、US 2013/0149337、米国特許第:7,446,190号および米国特許第:8,389,282号も参照のこと。
キメラ受容体（例えばCAR）は概して、細胞外抗原結合ドメイン、例えば抗体分子の一部分、概して、抗体の可変重（VH）鎖領域および/または可変軽（VL）鎖領域、例えばscFv抗体断片を含む。
いくつかの態様において、当該受容体によって標的とされる抗原はポリペプチドである。いくつかの態様において、抗原は糖鎖または他の分子である。いくつかの態様において、抗原は、正常な細胞もしくは組織または標的とされない細胞もしくは組織と比べて、当該疾患または病態の細胞（例えば腫瘍細胞または病原体細胞）上に選択的に発現または過剰発現する。他の態様において、抗原は正常細胞上に発現し、かつ/または改変細胞上に発現する。
いくつかの態様において、当該受容体によって標的とされる抗原は、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXもしくはG250としても知られる）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、癌胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフ型ケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5もしくはFCRH5としても知られる）、胎児型アセチルコリン受容体（胎児型AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量メラノーマ関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Rα）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体型チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養芽層糖タンパク質（TPBG 5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1もしくはgp75としても知られる）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼもしくはDCTとしても知られる）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択されるか、あるいはαvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸脱水酵素9（CA9、CAIXもしくはG250としても知られる）、がん精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG、NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、癌胎児性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフ型ケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD133、CD138、CD171、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4（CSPG4）、上皮成長因子タンパク質（EGFR）、III型上皮成長因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5もしくはFCRH5としても知られる）、胎児型アセチルコリン受容体（胎児型AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体アルファ、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、グリピカン-3（GPC3）、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量メラノーマ関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体アルファ（IL-22Rα）、IL-13受容体アルファ2（IL-13Rα2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MAGE-A10、メソテリン（MSLN）、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、腫瘍胎児性抗原、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体型チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養芽層糖タンパク質（TPBG 5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、チロシナーゼ関連タンパク質1（TRP1、TYRP1もしくはgp75としても知られる）、チロシナーゼ関連タンパク質2（TRP2、ドパクロムトートメラーゼ、ドパクロムデルタ-イソメラーゼもしくはDCTとしても知られる）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、血管内皮成長因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原もしくは病原体発現抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択されるものを含む。いくつかの態様における該受容体によって標的とされる抗原は、B細胞悪性腫瘍に関連する抗原、例えばいくつかの公知のB細胞マーカーのいずれかを含む。いくつかの態様において、当該受容体によって標的とされる抗原はCD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igカッパ、Igラムダ、CD79a、CD79bまたはCD30である。
いくつかの態様において、scFvおよび/またはVHドメインはFMC63に由来する。FMC63は一般的に、ヒト起源のCD19を発現するNalm-1および-16細胞に対して生じさせたマウスモノクローナルIgG1抗体を示す（Ling, N.R., et al.（1987）.Leucocyte typing III.302）。FMC63抗体は、それぞれSEQ ID NO:38、39に示されるCDRH1とH2およびSEQ ID NO:40または54に示されるCDRH3ならびにSEQ ID NO:35に示されるCDRL1および36または55のCDR L2および配列37または56のCDR L3を含む。FMC63抗体は、SEQ ID NO:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（VH）およびSEQ ID NO:42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（VL）を含む。いくつかの態様において、svFvは、SEQ ID NO:35のCDRL1配列と、SEQ ID NO:36のCDRL2配列と、SEQ ID NO:37のCDRL3配列とを含む可変軽鎖および/またはSEQ ID NO:38のCDRH1配列と、SEQ ID NO:39のCDRH2配列と、SEQ ID NO:40のCDRH3配列とを含む可変重鎖を含む。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO:41に示されるFMC63の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:42に示されるFMC63の軽鎖可変領域を含む。いくつかの態様において、可変重鎖と可変軽鎖はリンカーによって連結されている。いくつかの態様において、リンカーはSEQ ID NO:24に示されるものである。いくつかの態様において、scFvは順番にVH、リンカーおよびVLを含む。いくつかの態様において、scFvは順番にVL、リンカーおよびVHを含む。いくつかの態様において、svFcは、SEQ ID NO:25に示されるヌクレオチドの配列またはSEQ ID NO:25と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％もしくは99％の配列同一性を示す配列によってコードされる。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO:43に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:43と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％もしくは99％の配列同一性を示す配列を含む。
いくつかの態様において、scFvはSJ25C1に由来する。SJ25C1は、ヒト起源のCD19を発現するNalm-1および-16細胞に対して生じさせたマウスモノクローナルIgG1抗体である（Ling, N.R., et al.（1987）.Leucocyte typing III.302）。SJ25C1抗体は、それぞれSEQ ID NO:47〜49に示されるCDRH1、H2およびH3ならびにそれぞれSEQ ID NO:44〜46に示されるCDRL1、L2およびL3配列を含む。SJ25C1抗体は、SEQ ID NO:50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（VH）およびSEQ ID NO:51のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（VL）を含む。いくつかの態様において、svFvは、SEQ ID NO:44のCDRL1配列と、SEQ ID NO:45のCDRL2配列と、SEQ ID NO:46のCDRL3配列とを含む可変軽鎖および/またはSEQ ID NO:47のCDRH1配列と、SEQ ID NO:48のCDRH2配列と、SEQ ID NO:49のCDRH3配列とを含む可変重鎖を含む。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO:50に示されるSJ25C1の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:51に示されるSJ25C1の軽鎖可変領域を含む。いくつかの態様において、可変重鎖と可変軽鎖はリンカーによって連結されている。いくつかの態様において、リンカーはSEQ ID NO:52に示されるものである。いくつかの態様において、scFvは順番にVH、リンカーおよびVLを含む。いくつかの態様において、scFvは順番にVL、リンカーおよびVHを含む。いくつかの態様において、scFvは、SEQ ID NO:53に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:53と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％もしくは99％の配列同一性を示す配列を含む。
いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、抗体または抗体断片を含有する細胞外部分を含む。いくつかの局面において、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分と、細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの態様において、抗体または断片はscFvを含む。
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの抗体部分は、免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分、例えばヒンジ領域、例えばIgG4ヒンジ領域および/またはCH1/CLおよび/またはFc領域をさらに含む。いくつかの態様において、定常領域または一部分はヒトIgG、例えばIgG4またはIgG1のものである。いくつかの局面において、定常領域の該一部分は、抗原認識構成成分、例えばscFvと膜貫通ドメイン間のスペーサー領域としての機能を果たす。スペーサーは、抗原結合後、スペーサーの非存在下と比べて高い細胞応答性をもたらす長さのものであり得る。例示的なスペーサーとしては、限定するわけではないが、Hudecek et al.（2013）Clin.Cancer Res., 19:3153、国際特許出願公開公報第2014031687号、米国特許第8,822,647号または米国特許出願公開第2014/0271635号に記載のものが挙げられる。
いくつかの態様において、定常領域または一部分は、ヒトIgG、例えばIgG4またはIgG1のものである。いくつかの態様において、スペーサーは、配列ESKYGPPCPPCP（SEQ ID NO:1に示される）を有し、SEQ ID NO:2に示される配列によってコードされる。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:3に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:4に示される配列を有する。いくつかの態様において、定常領域または一部分はIgDのものである。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:5に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:1、3、4または5のいずれかと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:26〜34に示される配列を有する。いくつかの態様において、スペーサーは、SEQ ID NO:26〜34のいずれかと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する。
いくつかの態様において、抗原受容体は、細胞外ドメインに直接または間接的に連結された細胞内ドメインを含む。いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを連結する膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインはITAMを含む。例えば、いくつかの局面において、抗原認識ドメイン（例えば、細胞外ドメイン）は概して、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達構成成分（例えば、CARの場合は抗原受容体複合体（例えばTCR複合体）による活性化を模倣し、かつ/または別の細胞表面受容体を介するシグナルを模倣する、シグナル伝達構成成分）に連結される。いくつかの態様において、キメラ受容体は、細胞外ドメイン（例えば、scFv）と細胞内シグナル伝達ドメインの間に連結または融合させた膜貫通ドメインを含む。したがって、いくつかの態様において、抗原結合構成成分（例えば、抗体）は、1つまたは複数の膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインに連結される。
一態様において、当該受容体（例えばCAR）におけるドメインのうちの1つと自然に会合する膜貫通ドメインが使用される。いくつかの場合において、当該膜貫通ドメインは、当該ドメインが、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインと結合するのを避けて、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限にするために、アミノ酸置換によって選択または修飾される。
いくつかの態様における膜貫通ドメインは、天然供給源または合成供給源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、いくつかの局面におけるドメインは、いずれかの膜結合型タンパク質または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域としては、T細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154に由来する（すなわち、その少なくとも膜貫通領域を含む）ものが挙げられる。あるいはまた、いくつかの態様における膜貫通ドメインは合成である。いくつかの局面において、合成の膜貫通ドメインは、主として疎水性残基、例えばロイシンおよびバリンを含む。いくつかの局面において、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンのトリプレットが合成の膜貫通ドメインの各末端にみられる。いくつかの態様において、連結はリンカー、スペーサーおよび/または膜貫通ドメイン（1つもしくは複数）によるものである。いくつかの局面において、膜貫通ドメインはCD28の膜貫通部分を含む。
いくつかの態様において、細胞外ドメインと膜貫通ドメインは、直接または間接的に連結され得る。いくつかの態様において、細胞外ドメインと膜貫通は、スペーサー、例えば本明細書に記載されるもののいずれかによって連結される。いくつかの態様において、受容体は、膜貫通ドメインが由来する分子の細胞外部分、例えばCD28の細胞外部分を含む。
細胞内シグナル伝達ドメインの中でも、天然の抗原受容体を介するシグナル、共刺激受容体との組合せでそのような受容体を介するシグナルおよび/または共刺激受容体単独を介するシグナルを模倣または近似するものがある。いくつかの態様において、短鎖のオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー、例えば、2〜10個のアミノ酸の長さのリンカー、例えばグリシンとセリンを含むもの、例えばグリシン-セリンダブレットをCARの膜貫通ドメインと細胞質内シグナル伝達ドメイン間に存在させて連結を形成する。
T細胞の活性化は、いくつかの局面において、2つの種類の細胞質シグナル伝達配列:TCRを介する抗原依存性の一次活性化を開始させるもの（主細胞質シグナル伝達配列）と、副刺激または共刺激シグナルをもたらすように抗原非依存的方法で作用するもの（副細胞質シグナル伝達配列）によって媒介されると記載している。いくつかの局面において、CARは、そのようなシグナル伝達構成成分の一方または両方を含む。
当該受容体（例えばCAR）は一般的に少なくとも1つの細胞内シグナル伝達構成成分を含む。いくつかの局面において、CARは、TCR複合体の一次活性化を調節する主細胞質シグナル伝達配列を含む。刺激性の方法で作用する主細胞質シグナル伝達配列は、免疫受容活性化チロシンモチーフまたはITAMとして公知のシグナル伝達モチーフを含み得る。ITAM含有主細胞質シグナル伝達配列の例としては、CD3ゼータ鎖、FcRガンマ、CD3ガンマ、CD3デルタおよびCD3イプシロンに由来するものが挙げられる。いくつかの態様において、CAR内の細胞質シグナル伝達分子は、細胞質内シグナル伝達ドメイン、その一部分またはCD3ゼータに由来する配列を含む。
いくつかの態様において、受容体は、TCR複合体の細胞内構成成分、例えばT細胞の活性化および細胞傷害性を媒介するTCR CD3鎖、例えばCD3ゼータ鎖を含む。したがって、いくつかの局面において、抗原結合部分は、1つまたは複数の細胞シグナル伝達モジュールに連結される。いくつかの態様において、細胞シグナル伝達モジュールは、CD3膜貫通ドメイン、CD3細胞内シグナル伝達ドメイン、および/または他のCD膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様において、受容体、例えばCARは、1つまたは複数の追加の分子の部分、例えばFc受容体γ、CD8、CD4、CD25、またはCD16をさらに含む。例えば、いくつかの局面において、CARまたは他のキメラ受容体は、CD3-ゼータ（CD3-ζ）またはFc受容体γと、CD8、CD4、CD25、またはCD16とのキメラ分子を含む。
いくつかの態様において、CARまたは他のキメラ受容体がライゲーションされると、当該受容体の細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫細胞（例えば、CARを発現するように改変されたT細胞）の正常なエフェクター機能または応答のうちの少なくとも1つを活性化させる。例えば、いくつかの状況において、CARは、T細胞の機能（例えば細胞傷害活性またはT-ヘルパー活性、例えばサイトカインまたは他の因子の分泌）を誘導する。いくつかの態様において、抗原受容体構成成分または共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインの短縮型部分が、例えばそれがエフェクター機能シグナルを伝達する場合に、インタクトな免疫賦活性の鎖の代わりに使用される。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、T細胞受容体（TCR）の細胞質配列を含み、いくつかの局面において、天然の状況で、抗原受容体の結合後のシグナル伝達を開始させるためにそのような受容体と協調して作用する共受容体のものも含む。
天然のTCRの状況では、完全な活性化には一般的に、TCRを介するシグナル伝達だけでなく共刺激シグナルも必要とされる。したがって、いくつかの態様において、完全な活性化を促進させるために、副刺激または共刺激シグナルを生成させるための構成成分もまたCARに含める。他の態様において、CARは、共刺激シグナルを生成させるための構成成分を含まない。いくつかの局面において、追加のCARを同じ細胞内で発現させ、副刺激または共刺激シグナルを生成させるための構成成分をもたらす。
いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含む。いくつかの態様において、CARは、共刺激受容体（例えば、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、およびICOS）のシグナル伝達ドメインおよび/または膜貫通部分を含む。いくつかの局面において、同じCARが、活性化構成成分と共刺激構成成分の両方を含む。いくつかの態様において、キメラ抗原受容体は、T細胞共刺激分子またはその機能的バリアントに由来する細胞内ドメインを、例えば膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に含む。いくつかの局面において、T細胞共刺激分子はCD28または41BBである。
いくつかの態様において、活性化ドメインをあるCAR内に含め、一方、共刺激構成成分は、別の抗原を認識する別のCARによって提供される。いくつかの態様において、CARは、ともに同じ細胞上に発現される活性化型または刺激性のCAR、共刺激CARを含む（WO2014/055668参照）。いくつかの局面において、細胞は、1つまたは複数の刺激性または活性化型のCARおよび/または共刺激CARを含む。いくつかの態様において、細胞は、阻害性CAR（iCAR、Fedorov et al., Sci.Transl.Medicine, 5（215）（December, 2013）参照、例えば、当該疾患もしくは病態に関連するもの以外および/または該疾患もしくは病態に特異的なもの以外の抗原を認識するCARをさらに含み、この場合、疾患標的化CARを介して送達される活性化シグナルが、阻害性CARのそのリガンドとの結合によって減衰または阻害され、例えばオフターゲット効果が低減される。
特定の態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3（例えば、CD3-ゼータ）細胞内ドメインに連結されたCD28膜貫通シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3ゼータ細胞内ドメインに連結されたキメラCD28およびCD137（4-1BB、TNFRSF9）共刺激ドメインを含む。
いくつかの態様において、CARは、1つまたは複数、例えば2つまたはそれより多くの共刺激ドメインおよび活性化ドメイン、例えば一次活性化ドメインを細胞質部分に含む。例示的なCARは、CD3-ゼータ、CD28および4-1BBの細胞内構成成分を含む。
いくつかの態様において、抗原受容体がマーカーをさらに含み、かつ/またはCARもしくは他の抗原受容体を発現する細胞が、当該受容体を発現するための該細胞の形質導入もしくは改変を確認するために使用され得る代理マーカー、例えば細胞表面マーカーをさらに含む。いくつかの局面において、マーカーは、CD34、NGFRまたは上皮成長因子受容体の全部または一部（例えば、短縮型形態）、例えば、そのような細胞表面受容体の短縮型バージョン（例えば、tEGFR）を含む。いくつかの態様において、マーカーをコードする核酸は、リンカー配列、例えば切断可能リンカー配列、例えばT2Aをコードするポリヌクレオチドに機能的に連結される。例えば、マーカーおよび任意でリンカー配列は、公開特許出願番号WO2014031687に開示された任意のものであり得る。例えば、マーカーは、任意で、リンカー配列、例えばT2A切断可能リンカー配列に連結された短縮型EGFR（tEGFR）であり得る。
短縮型EGFR（例えば、tEGFR）の例示的ポリペプチドは、SEQ ID NO:7もしくは16に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:7もしくは16と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。例示的T2Aリンカー配列は、SEQ ID NO:6もしくは17に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:6もしくは17と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
いくつかの態様において、マーカーはT細胞上に天然にみられない、もしくはT細胞表面上に天然にみられない分子、例えば細胞表面タンパク質、またはその一部分である。いくつかの態様において、分子は、非自己分子、例えば非自己タンパク質、すなわち、細胞が養子移入される宿主の免疫系によって「自己」と認識されないものである。
いくつかの態様において、マーカーは、治療機能を果たさず、かつ/または例えば、成功裡に改変された細胞を選択するための遺伝子改変のマーカーとして使用されること以外の効果はもたらさない。他の態様において、マーカーは治療用分子、または別の様式でいくらかの所望の効果を奏する分子、例えば、細胞がインビボで出合うリガンド、例えば養子移入されてリガンドと出合うと細胞の応答を増強および/または鈍化させるための共刺激または免疫チェックポイント分子であり得る。
いくつかの場合において、CARは第1、第2および/または第3世代CARと称される。いくつかの局面において、第1世代CARは、抗原結合するとCD3鎖誘導性シグナルをもたらすだけのものである；いくつかの局面において、第2世代CARは、そのようなシグナルと共刺激シグナルをもたらすもの、例えば共刺激受容体、例えばCD28またはCD137由来の細胞内シグナル伝達ドメインを含むものである；いくつかの局面において、第3世代CARは、異なる共刺激受容体の複数の共刺激ドメインを含むものである。
例えば、いくつかの態様において、CARは、抗体、例えば抗体断片、CD28またはその機能的バリアントの膜貫通部分であるか、あるいはCD28またはその機能的バリアントの膜貫通部分を含む膜貫通ドメイン、およびCD28またはその機能的バリアントのシグナル伝達部分とCD3ゼータまたはその機能的バリアントのシグナル伝達部分を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、CARは、抗体、例えば抗体断片、CD28またはその機能的バリアントの膜貫通部分であるか、あるいはCD28またはその機能的バリアントの膜貫通部分を含む膜貫通ドメイン、および4-1BBまたはその機能的バリアントのシグナル伝達部分とCD3ゼータまたはその機能的バリアントのシグナル伝達部分を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかのそのような態様において、当該受容体は、Ig分子、例えばヒトIg分子の一部分、例えばIgヒンジ、例えばIgG4ヒンジを含むスペーサー、例えばヒンジだけのスペーサーをさらに含む。
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの膜貫通ドメインは、ヒトCD28（例えば、アクセッション番号P01747.1）またはそのバリアントの膜貫通ドメイン、例えば、SEQ ID NO:8に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:8と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメインであるか、あるいはヒトCD28（例えば、アクセッション番号P01747.1）またはそのバリアントの膜貫通ドメイン、例えば、SEQ ID NO:8に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:8と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメインを含む；いくつかの態様において、組換え受容体の膜貫通ドメイン含有部分は、SEQ ID NO:9に示されるアミノ酸の配列またはこれと少なくとも85もしくは約85％、少なくとも86もしくは約86％、少なくとも87もしくは約87％、少なくとも88もしくは約88％、少なくとも89もしくは約89％、少なくとも90もしくは約90％、少なくとも91もしくは約91％、少なくとも92もしくは約92％、少なくとも93もしくは約93％、少なくとも94もしくは約94％、少なくとも95もしくは約95％、少なくとも96もしくは約96％、少なくとも97もしくは約97％、少なくとも98もしくは約98％、少なくとも99もしくは約99％、あるいはより高い配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの細胞内シグナル伝達構成成分は、ヒトCD28もしくは機能的バリアントまたはその部分の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、例えば天然のCD28タンパク質の186〜187位にLLからGGへの置換を有するドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:10もしくは11に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:10もしくは11と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を含み得る。いくつかの態様において、細胞内ドメインは、4-1BB（例えば（アクセッション番号Q07011.1）もしくはその機能的バリアントまたは部分の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、例えばSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:12と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
いくつかの態様において、組換え受容体、例えばCARの細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトCD3ゼータ刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的バリアント、例えばヒトCD3ζ（アクセッション番号:P20963.2）のアイソフォーム3の112 AA細胞質ドメインまたは米国特許第:7,446,190号または米国特許第8,911,993号に記載のCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。例えば、いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、SEQ ID NO:13、14もしくは15に示されるアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:13、14もしくは15と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む。
いくつかの局面において、スペーサーは、IgGのヒンジ領域のみ、例えばIgG4またはIgG1のヒンジのみ、例えばSEQ ID NO:1に示されるヒンジのみのスペーサーを含む。他の態様において、スペーサーは、任意でCH2および/またはCH3ドメインに連結されたIgヒンジ、例えばIgG4由来ヒンジであるか、あるいは任意でCH2および/またはCH3ドメインに連結されたIgヒンジ、例えばIgG4由来ヒンジを含む。いくつかの態様において、スペーサーは、CH2およびCH3 ドメインに連結されたIgヒンジ、例えばIgG4ヒンジ、例えばSEQ ID NO:4に示されるものである。いくつかの態様において、スペーサーは、CH3ドメインのみに連結されたIgヒンジ、例えばIgG4ヒンジ、例えばSEQ ID NO:3に示されるものである。いくつかの態様において、スペーサーはグリシン-セリンリッチ配列もしくは他の可撓性リンカー、例えば公知の可撓性リンカーであるか、またはグリシン-セリンリッチ配列もしくは他の可撓性リンカー、例えば公知の可撓性リンカーを含む。
例えば、いくつかの態様において、CARは、抗体断片、例えばscFvなどの抗体、スペーサー、例えば、免疫グロブリン分子の一部分を含む、例えば重鎖分子のヒンジ領域および/または1つもしくは複数の定常領域を含むスペーサー、例えばIg-ヒンジ含有スペーサー、CD28由来膜貫通ドメインの全部または一部を含む膜貫通ドメイン、CD28由来細胞内シグナル伝達ドメイン、ならびにCD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、CARは、抗体または断片、例えばscFv、スペーサー、例えばいずれかのIg-ヒンジ含有スペーサー、CD28由来膜貫通ドメイン、4-1BB由来細胞内シグナル伝達ドメイン、およびCD3ゼータ由来シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの態様において、そのようなCAR構築物をコードする核酸分子は、T2Aリボソームスキップエレメントおよび/またはtEGFR配列をコードする配列を、例えばCARをコードする配列の下流にさらに含む。いくつかの態様において、当該配列は、SEQ ID NO:6もしくは17に示されるT2AリボソームスキップエレメントまたはSEQ ID NO:6もしくは17と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列をコードする。また、いくつかの態様において、抗原受容体（例えば、CAR）を発現するT細胞は、短縮型EGFR（EGFRt）を非免疫原性選択エピトープとして発現するように生成され得（例えば、T2Aリボソームスイッチによって隔てられたCARとEGFRtをコードする構築物を導入し、2つのタンパク質を同じ構築物で発現させることによって）、次いでこれが、そのような細胞を検出するためのマーカーとして使用され得る（例えば、米国特許第8,802,374号参照）。いくつかの態様において、当該配列は、SEQ ID NO:7もしくは16に示されるtEGFR配列またはSEQ ID NO:7もしくは16と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を示すアミノ酸の配列をコードする。いくつかの場合において、当該ペプチド、例えばT2Aは、リボソームが2AエレメントのC末端におけるペプチド結合の合成をスキップすること（リボソームスキッピング）が引き起こされ得、2A配列の末端と下流の次のペプチド間の分離がもたらされ得る（例えば、de Felipe.Genetic Vaccines and Ther.2:13（2004）およびdeFelipe et al.Traffic 5:616-626（2004）参照）。多くの2Aエレメントが公知である。本明細書に開示される方法および核酸において使用され得る 2A配列の例、限定するわけではないが、米国特許出願公開第20070116690号に記載の口蹄疫ウイルス（F2A、例えば、SEQ ID NO:21）、ウマ鼻炎Aウイルス（E2A、例えば、SEQ ID NO:20）、Thosea asignaウイルス（T2A、例えば、SEQ ID NO:6もしくは17）および豚テッショウウイルス-1（P2A、例えば、SEQ ID NO:18または19）由来の2A配列。
対象に投与される細胞によって発現されるCARなどの組換え受容体は、一般に、治療されている疾患もしくは病態またはその細胞において発現される、それに関連する、および/またはそれに対して特異的な分子を認識するまたはそれに特異的に結合する。分子、例えば抗原に特異的に結合すると、受容体は一般に、ITAM形質導入シグナルなどの免疫刺激シグナルを細胞内に送達し、それによって疾患または病態を標的とする免疫応答を促進する。例えば、いくつかの態様では、細胞は、疾患もしくは病態の細胞もしくは組織によって発現されるか、または疾患もしくは病態に関連する抗原に特異的に結合するCARを発現する。
B. T細胞受容体（TCR）
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品または組成物と関連して使用される改変細胞、例えばT細胞は、標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープ、例えば腫瘍抗原、ウイルスタンパク質抗原または自己免疫性タンパク質抗原を認識するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合部分を発現する細胞である。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品または組成物と関連して使用される改変細胞、例えばT細胞は、標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープ、例えば腫瘍抗原、ウイルスタンパク質抗原または自己免疫性タンパク質抗原を認識するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合部分を発現する細胞である。
いくつかの態様では、「T細胞受容体」または「TCR」は、可変α鎖およびβ鎖（それぞれTCRαおよびTCRβとしても知られる）または可変γ鎖およびδ鎖（それぞれTCRαおよびTCRβとしても知られる）またはそれらの抗原結合部分を含み、MHC分子に結合したペプチドに特異的に結合することができる分子である。いくつかの態様では、TCRはαβ形態である。典型的には、αβおよびγδ形態で存在するTCRは一般に構造的に類似するが、それらを発現するT細胞は異なる解剖学的位置または機能を有し得る。TCRは、細胞の表面上にまたは可溶性形態で見出され得る。一般に、TCRは、それが一般に主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子に結合した抗原を認識することに関与するT細胞（またはTリンパ球）の表面上に見出される。
特に明記されない限り、「TCR」という用語は、完全なTCR、ならびにその抗原結合部分または抗原結合断片を包含すると理解されるべきである。いくつかの態様では、TCRは、αβ形態またはγδ形態のTCRを含む、無傷または完全長のTCRである。いくつかの態様では、TCRは、完全長未満のTCRであるが、MHC分子に結合した特定のペプチドに結合する、例えばMHC-ペプチド複合体に結合する抗原結合部分である。いくつかの場合には、TCRの抗原結合部分または断片は、完全長またはインタクトなTCRの構造ドメインの一部のみを含み得るが、それでもなお、完全なTCRが結合するMHC-ペプチド複合体などのペプチドエピトープに結合することができる。いくつかの場合には、抗原結合部分は、特定のMHC-ペプチド複合体に結合するための結合部位を形成するのに十分な、TCRの可変α鎖および可変β鎖などのTCRの可変ドメインを含む。一般に、TCRの可変鎖は、ペプチド、MHCおよび/またはMHC-ペプチド複合体の認識に関与する相補性決定領域を含む。
いくつかの態様では、TCRの可変ドメインは、一般に抗原認識ならびに結合能力および特異性に対する主な寄与因子である、超可変ループまたは相補性決定領域（CDR）を含む。いくつかの態様では、TCRのCDRまたはそれらの組み合わせは、所与のTCR分子の抗原結合部位の全部または実質的に全部を形成する。TCR鎖の可変領域内の様々なCDRは、一般に、CDRと比較してTCR分子間で一般にばらつきがより少ないフレームワーク領域（FR）によって分離されている（例えばJores et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.87:9138,1990;Chothia et al.,EMBO J.7:3745,1988参照;またLefranc et al.,Dev.Comp.Immunol.27:55,2003も参照のこと）。いくつかの態様では、CDR3は、抗原結合もしくは特異性に関与する主なCDRであるか、または抗原認識および/もしくはペプチド-MHC複合体のプロセシングされたペプチド部分との相互作用のために、所与のTCR可変領域上の3つのCDRのうちで最も重要である。いくつかの状況では、α鎖のCDR1は特定の抗原ペプチドのN末端部分と相互作用することができる。いくつかの状況では、β鎖のCDR1はペプチドのC末端部分と相互作用することができる。いくつかの状況では、CDR2は、MHC-ペプチド複合体のMHC部分との相互作用またはMHC部分の認識に最も強く寄与するか、またはそれに関与する主要なCDRである。いくつかの態様では、β鎖の可変領域は、一般にスーパー抗原結合に関与し、抗原認識には関与しないさらなる超可変領域（CDR4またはHVR4）を含み得る（Kotb（1995）Clinical Microbiology Reviews,8:411-426）。
いくつかの態様では、TCRはまた、定常ドメイン、膜貫通ドメインおよび/または短い細胞質尾部を含み得る（例えばJaneway et al.,Immunobiology:The Immune System in Health and Disease,3rd Ed.,Current Biology Publications,p.4:33,1997参照）。いくつかの局面では、TCRの各々の鎖は、1つのN末端免疫グロブリン可変ドメイン、1つの免疫グロブリン定常ドメイン、膜貫通領域、およびC末端に短い細胞質尾部を有し得る。いくつかの態様では、TCRは、シグナル伝達の媒介に関与するCD3複合体のインバリアントタンパク質と会合している。
いくつかの態様では、TCR鎖は1つまたは複数の定常ドメインを含む。例えば、所与のTCR鎖（例えばα鎖またはβ鎖）の細胞外部分は、2つの免疫グロブリン様ドメイン、例えば可変ドメイン（例えばVαまたはVβ;典型的にはKabatナンバリングに基づき鎖のアミノ酸1〜116位、Kabat et al.,“Sequences of Proteins of Immunological Interest,US Dept. Health and Human Services,Public Health Service National Institutes of Health,1991,5th ed.）、および細胞膜に隣接する定常ドメイン（例えばα鎖定常ドメインもしくはCα、典型的にはKabatナンバリングに基づき鎖の117〜259位またはβ鎖定常ドメインもしくはCβ、典型的にはKabatに基づき鎖の117〜295位）を含み得る。例えば、いくつかの場合には、2本の鎖によって形成されるTCRの細胞外部分は、2つの膜近位定常ドメイン、および2つの膜遠位可変ドメインを含み、これらの可変ドメインはそれぞれCDRを含む。TCRの定常ドメインは、システイン残基がジスルフィド結合を形成し、それによってTCRの2本の鎖を連結する短い連結配列を含み得る。いくつかの態様では、TCRが定常ドメイン内に2つのジスルフィド結合を含むように、TCRは、α鎖およびβ鎖のそれぞれにさらなるシステイン残基を有し得る。
いくつかの態様では、TCR鎖は膜貫通ドメインを含む。いくつかの態様では、膜貫通ドメインは正に荷電している。いくつかの場合には、TCR鎖は細胞質尾部を含む。いくつかの場合には、その構造は、TCRがCD3およびそのサブユニットのような他の分子と会合することを可能にする。例えば、膜貫通領域を有する定常ドメインを含むTCRは、タンパク質を細胞膜に固定し、CD3シグナル伝達装置または複合体のインバリアントサブユニットと会合し得る。CD3シグナル伝達サブユニット（例えばCD3γ、CD3δ、CD3εおよびCD3ζ鎖）の細胞内尾部は、TCR複合体のシグナル伝達能力に関与する1つまたは複数の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフまたはITAMを含む。
いくつかの態様では、TCRは、2本の鎖αおよびβ（または任意でγおよびδ）のヘテロ二量体であり得るか、または一本鎖TCR構築物であり得る。いくつかの態様では、TCRは、1つまたは複数のジスルフィド結合などによって連結されている2本の別々の鎖（α鎖とβ鎖またはγ鎖とδ鎖）を含むヘテロ二量体である。
いくつかの態様では、TCRは、実質的に完全長のコード配列が容易に利用可能であるVα,β鎖の配列などの公知のTCR配列から生成することができる。細胞供給源から、V鎖配列を含む完全長TCR配列を得るための方法は周知である。いくつかの態様では、TCRをコードする核酸は、所与の1つまたは複数の細胞内のもしくは細胞から単離されたTCRコード核酸のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）増幅、または公的に入手可能なTCR DNA配列の合成などの様々な供給源から得ることができる。
いくつかの態様では、TCRは、T細胞（例えば細胞傷害性T細胞）などの細胞、T細胞ハイブリドーマまたは他の公的に入手可能な供給源などの生物学的供給源から得られる。いくつかの態様では、T細胞は、インビボで単離された細胞から得ることができる。いくつかの態様では、TCRは胸腺的に選択されたTCRである。いくつかの態様では、TCRはネオエピトープ拘束性TCRである。いくつかの態様では、T細胞は、培養されたT細胞ハイブリドーマまたはクローンであり得る。いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合部分もしくはその抗原結合断片は、TCRの配列の知識から合成的に生成することができる。
いくつかの態様では、TCRは、標的ポリペプチド抗原またはその標的T細胞エピトープに対して候補TCRのライブラリーをスクリーニングすることから同定または選択されたTCRから生成される。TCRライブラリーは、PBMC、脾臓または他のリンパ系器官に存在する細胞を含む、対象から単離されたT細胞からのVαおよびVβのレパートリの増幅によって作製することができる。いくつかの場合には、T細胞は腫瘍浸潤リンパ球（TIL）から増幅することができる。いくつかの態様では、TCRライブラリーはCD4+またはCD8+細胞から作製することができる。いくつかの態様では、TCRは、正常なまたは健康な対象のT細胞供給源、すなわち正常なTCRライブラリーから増幅することができる。いくつかの態様では、TCRは、罹患対象のT細胞供給源、すなわち罹患TCRライブラリーから増幅することができる。いくつかの態様では、縮重プライマーを使用して、ヒトから得られたT細胞などの試料におけるRT-PCRなどによって、VαおよびVβの遺伝子レパートリを増幅する。いくつかの態様では、scTvライブラリーは、増幅産物がクローニングされるかまたはリンカーによって分離されるように構築されるナイーブVαおよびVβライブラリーから構築することができる。対象および細胞の供給源に依存して、ライブラリーはHLA対立遺伝子特異的であり得る。あるいは、いくつかの態様では、TCRライブラリーは、親または骨格TCR分子の突然変異誘発または多様化によって作製することができる。いくつかの局面では、TCRは、例えばα鎖またはβ鎖の突然変異誘発などによる指向性進化に供される。いくつかの局面では、TCRのCDR内の特定の残基が変更されている。いくつかの態様では、選択されたTCRを親和性成熟によって改変することができる。いくつかの態様では、ペプチドに対するCTL活性を評価するためのスクリーニングなどによって、抗原特異的T細胞を選択し得る。いくつかの局面では、TCR、例えば抗原特異的T細胞上に存在するTCRは、結合活性、例えば抗原に対する特定の親和性またはアビディティなどによって選択し得る。
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合部分は、改変または操作されたものである。いくつかの態様では、指向性進化法を使用して、特定のMHC-ペプチド複合体に対するより高い親和性などの変更された特性を有するTCRを生成する。いくつかの態様では、指向性進化は、酵母ディスプレイ（Holler et al.,（2003）Nat Immunol,4,55-62;Holler et al.,（2000）Proc Natl Acad Sci U S A,97,5387-92）、ファージディスプレイ（Li et al.,（2005）Nat Biotechnol,23,349-54）、またはT細胞ディスプレイ（Chervin et al.,（2008）J Immunol Methods,339,175-84）を含むがこれらに限定されるわけではないディスプレイ法によって達成される。いくつかの態様では、ディスプレイアプローチは、公知のTCR、親TCR、または参照TCRを操作または改変することを含む。例えば、いくつかの場合には、野生型TCRを、CDRの1つまたは複数の残基が変異している変異誘発されたTCRを生成するための鋳型として使用することができ、所望の標的抗原に対するより高い親和性などの所望の変更された特性を有する変異体を選択する。
いくつかの態様では、関心対象のTCRを作製または生成する際に使用するための標的ポリペプチドのペプチドは、公知であるかまたは容易に同定され得る。いくつかの態様では、TCRまたは抗原結合部分を生成する際に使用するのに適したペプチドは、関心対象の標的ポリペプチド、例えば下記の標的ポリペプチド中のHLA拘束性モチーフの存在に基づいて決定することができる。いくつかの態様では、ペプチドは、利用可能なコンピュータ予測モデルを用いて同定される。いくつかの態様では、MHCクラスI結合部位を予測するために、そのようなモデルとしては、ProPred1（Singh and Raghava（2001）Bioinformatics 17（12）:1236-1237）およびSYFPEITHI（Schuler et al.,（2007）Immunoinformatics Methods in Molecular Biology,409（1）:75-93 2007）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの態様では、MHC拘束性エピトープは、全白人の約39〜46％で発現されるHLA-A0201であり、したがって、TCRまたは他のMHC-ペプチド結合分子を調製するのに使用するためのMHC抗原の適切な選択である。
コンピュータ予測モデルを用いたHLA-A0201結合モチーフならびにプロテアソームおよび免疫プロテアソームの切断部位は公知である。MHCクラスI結合部位を予測するために、そのようなモデルとしては、ProPred1（Singh and Raghava,ProPred:prediction of HLA-DR binding sites. Bioinformatics 17（12）:1236-1237 2001により詳細に記載されている）、およびSYFPEITHI（Schuler et al., SYFPEITHI, Database for Searching and T-Cell Epitope Prediction.in Immunoinformatics Methods in Molecular Biology, vol 409（1） :75-93 2007参照）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合部分は、結合特性などの1つまたは複数の特性が変更されている、組換え生産された天然タンパク質またはその変異型であり得る。いくつかの態様では、TCRは、ヒト、マウス、ラット、または他の哺乳動物などの様々な動物種の1つに由来し得る。TCRは細胞結合型でも可溶型でもよい。いくつかの態様では、提供される方法の目的のために、TCRは細胞の表面に発現される細胞結合型である。
いくつかの態様では、TCRは完全長TCRである。いくつかの態様では、TCRは抗原結合部分である。いくつかの態様では、TCRは二量体TCR（dTCR）である。いくつかの態様では、TCRは一本鎖TCR（sc-TCR）である。いくつかの態様では、dTCRまたはscTCRは、国際公開公報第03/020763号、同第04/033685号、同第2011/044186号に記載されている構造を有する。
いくつかの態様では、TCRは膜貫通配列に対応する配列を含む。いくつかの態様では、TCRは細胞質配列に対応する配列を含む。いくつかの態様では、TCRはCD3とTCR複合体を形成することができる。いくつかの態様では、dTCRまたはscTCRを含む任意のTCRは、T細胞の表面上に活性TCRを生じるシグナル伝達ドメインに連結され得る。いくつかの態様では、TCRは細胞の表面上に発現される。
いくつかの態様では、dTCRは、TCRα鎖可変領域配列に対応する配列がTCRα鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合している第一のポリペプチド、およびTCRβ鎖可変領域配列に対応する配列がTCRβ鎖定常領域細胞外配列に対応する配列のN末端に融合している第二のポリペプチドを含み、第一のポリペプチドと第二のポリペプチドはジスルフィド結合によって連結されている。いくつかの態様では、結合は、天然の二量体αβTCR中に存在する天然の鎖間ジスルフィド結合に対応し得る。いくつかの態様では、鎖間ジスルフィド結合は天然のTCR中には存在しない。例えば、いくつかの態様では、1つまたは複数のシステインをdTCRポリペプチド対の定常領域細胞外配列に組み込むことができる。いくつかの場合には、天然および非天然の両方のジスルフィド結合が望ましいことがあり得る。いくつかの態様では、TCRは、膜に固定するための膜貫通配列を含む。
いくつかの態様では、dTCRは、可変αドメイン、定常αドメインおよび定常αドメインのC末端に結合した第一の二量体化モチーフを含むTCRα鎖、ならびに可変βドメイン、定常βドメインおよび定常βドメインのC末端に結合した第一の二量体化モチーフを含むTCRβ鎖を含み、ここで、第一と第二の二量体化モチーフは容易に相互作用して、第一の二量体化モチーフ中のアミノ酸と第二の二量体化モチーフ中のアミノ酸との間に共有結合を形成し、TCRα鎖とTCRβ鎖を一緒に連結する。
いくつかの態様では、TCRはscTCRである。典型的には、scTCRは公知の方法を用いて生成することができる。例えばSoo Hoo,W.F.et al.,PNAS（USA）89,4759（1992）;Wulfing,C.and Pluckthun,A.,J.Mol.Biol.242,655（1994）;Kurucz,I.et al.,PNAS（USA）90 3830（1993）;国際公開公報第96/13593号、同第96/18105号、同第99/60120号、同第99/18129号、同第03/020763号、同第2011/044186号;およびSchlueter,C.J.et al.,J.Mol.Biol.256,859（1996）参照。いくつかの態様では、scTCRは、TCR鎖の会合を容易にするために導入された非天然ジスルフィド鎖間結合を含む（例えば国際公開公報第03/020763号参照）。いくつかの態様では、scTCRは、そのC末端に融合した異種ロイシンジッパーが鎖の会合を促進する、非ジスルフィド結合短縮型TCRである（例えば国際公開公報第99/60120号参照）。いくつかの態様では、scTCRは、ペプチドリンカーを介してTCRβ可変ドメインに共有結合したTCRα可変ドメインを含む（例えば国際公開公報第99/18129号参照）。
いくつかの態様では、scTCRは、TCRα鎖可変領域に対応するアミノ酸配列によって構成される第一のセグメント、TCRβ鎖定常ドメイン細胞外配列に対応するアミノ酸配列のN末端に融合したTCRβ鎖可変領域配列に対応するアミノ酸配列によって構成される第二のセグメント、および第一のセグメントのC末端を第二のセグメントのN末端に連結するリンカー配列を含む。
いくつかの態様では、scTCRは、α鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合したα鎖可変領域配列によって構成される第一のセグメント、ならびにβ鎖細胞外定常配列と膜貫通配列との配列のN末端に融合したβ鎖可変領域配列によって構成される第二のセグメント、ならびに任意で、第一のセグメントのC末端を第二のセグメントのN末端に連結するリンカー配列を含む。
いくつかの態様では、scTCRは、β鎖細胞外定常ドメイン配列のN末端に融合したTCRβ鎖可変領域配列によって構成される第一のセグメント、ならびにα鎖細胞外定常配列と膜貫通配列との配列のN末端に融合したα鎖可変領域配列によって構成される第二のセグメント、ならびに任意で、第一のセグメントのC末端を第二のセグメントのN末端に連結するリンカー配列を含む。
いくつかの態様では、第一および第二のTCRセグメントを連結するscTCRのリンカーは、TCRの結合特異性を保持しながら、単一のポリペプチド鎖を形成することができる任意のリンカーであり得る。いくつかの態様では、リンカー配列は、例えば式-P-AA-P-を有してよく、式中、Pはプロリンであり、AAはアミノ酸配列を表し、アミノ酸はグリシンおよびセリンである。いくつかの態様では、第一および第二のセグメントは、その可変領域配列がそのような結合のために配向されるように対合される。したがって、いくつかの場合には、リンカーは、第一のセグメントのC末端と第二のセグメントのN末端との間、またはその逆の間の距離を橋渡しするのに十分な長さを有するが、scTCRの標的リガンドへの結合を遮断または低減するほどには長くない。いくつかの態様では、リンカーは、10〜45個のアミノ酸、例えば10〜30個のアミノ酸もしくは26〜41個のアミノ酸残基、例えば29、30、31もしくは32個のアミノ酸、またはおよそ前記個数のアミノ酸を含み得る。いくつかの態様では、リンカーは、式-PGGG-（SGGGG）5-P-（SEQ ID NO:28）を有し、式中、Pはプロリンであり、Gはグリシンであり、かつSはセリンである。いくつかの態様では、リンカーは、配列GSADDAKKDAAKKDGKS（SEQ ID NO:29）を有する。
いくつかの態様では、scTCRは、α鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基をβ鎖の定常ドメインの免疫グロブリン領域の残基に連結する共有ジスルフィド結合を含む。いくつかの態様では、天然TCR中の鎖間ジスルフィド結合は存在しない。例えば、いくつかの態様では、1つまたは複数のシステインを、scTCRポリペプチドの第一および第二のセグメントの定常領域細胞外配列に組み込むことができる。いくつかの場合には、天然および非天然の両方のジスルフィド結合が望ましいことがあり得る。
導入された鎖間ジスルフィド結合を含むdTCRまたはscTCRのいくつかの態様では、天然のジスルフィド結合は存在しない。いくつかの態様では、天然の鎖間ジスルフィド結合を形成する天然のシステインの1つまたは複数は、セリンまたはアラニンなどの別の残基に置換されている。いくつかの態様では、導入されるジスルフィド結合は、第一および第二のセグメント上の非システイン残基をシステインに変異させることによって形成することができる。TCRの例示的な非天然ジスルフィド結合は、国際公開公報第2006/000830号に記載されている。
いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合断片は、10-5〜10-12Mまたは約10-5〜10-12Mならびにその中のすべての個々の値および範囲の標的抗原に対する平衡結合定数で親和性を示す。いくつかの態様では、標的抗原はMHC-ペプチド複合体またはリガンドである。
いくつかの態様では、α鎖およびβ鎖などのTCRをコードする1つまたは複数の核酸は、PCR、クローニングまたは他の適切な手段によって増幅し、適切な1つまたは複数の発現ベクターにクローニングすることができる。発現ベクターは、任意の適切な組換え発現ベクターであり得、任意の適切な宿主を形質転換またはトランスフェクトするために使用することができる。適切なベクターには、プラスミドおよびウイルスなどの、増殖および拡大増殖のため、または発現のため、またはその両方のために設計されたものが含まれる。
いくつかの態様では、ベクターは、pUCシリーズ（Fermentas Life Sciences）、pBluescriptシリーズ（Stratagene, LaJolla, Calif.）、pETシリーズ（Novagen, Madison, Wis.）、pGEXシリーズ（Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）、またはpEXシリーズ（Clontech, Palo Alto, Calif.）のベクターであり得る。いくつかの場合には、λG10、λGT11、λZapII（Stratagene）、λEMBL4、およびλNM1149などのバクテリオファージベクターも使用することができる。いくつかの態様では、植物発現ベクターを使用することができ、これには、pBI01、pBI101.2、pBI101.3、pBI121およびpBIN19（Clontech）が含まれる。いくつかの態様では、動物発現ベクターには、pEUK-Cl、pMAMおよびpMAMneo（Clontech）が含まれる。いくつかの態様では、レトロウイルスベクターなどのウイルスベクターが使用される。
いくつかの態様では、組換え発現ベクターは、標準的な組換えDNA技術を用いて調製することができる。いくつかの態様では、ベクターは、適宜におよびベクターがDNAベースであるかRNAベースであるかを考慮に入れて、ベクターが導入される宿主の種類（例えば細菌、真菌、植物、または動物）に特異的な転写および翻訳開始および終止コドンなどの調節配列を含み得る。いくつかの態様では、ベクターは、TCRまたは抗原結合部分（または他のMHC-ペプチド結合分子）をコードするヌクレオチド配列に機能的に連結された非天然プロモーターを含み得る。いくつかの態様では、プロモーターは、非ウイルスプロモーターまたはウイルスプロモーター、例えばサイトメガロウイルス（CMV）プロモーター、SV40プロモーター、RSVプロモーター、およびマウス幹細胞ウイルスの長い末端反復配列中に見られるプロモーターであり得る。他の公知のプロモーターも企図される。
いくつかの態様では、TCRをコードするベクターを生成するために、関心対象のTCRを発現するT細胞クローンから単離された全cDNAからα鎖およびβ鎖をPCR増幅し、発現ベクターにクローニングする。いくつかの態様では、α鎖とβ鎖は同じベクターにクローニングされる。いくつかの態様では、α鎖とβ鎖は異なるベクターにクローニングされる。いくつかの態様では、生成されたα鎖およびβ鎖は、レトロウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクターに組み込まれる。
遺伝子改変細胞および細胞の製造方法
いくつかの態様において、提供される方法は、疾患または病態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞投与することを伴う。遺伝子改変された構成成分、例えば組換え受容体、例えばCARまたはTCRの導入のための種々の方法が周知であり、提供される方法および組成物で使用され得る。例示的な方法は、受容体をコードする核酸の移入のためのもの、例えば、ウイルス、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルスによる形質導入、トランスポゾンおよびエレクトロポレーションによるものを含む。
いくつかの態様において、提供される方法は、疾患または病態を有する対象に、組換え抗原受容体を発現する細胞投与することを伴う。遺伝子改変された構成成分、例えば組換え受容体、例えばCARまたはTCRの導入のための種々の方法が周知であり、提供される方法および組成物で使用され得る。例示的な方法は、受容体をコードする核酸の移入のためのもの、例えば、ウイルス、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルスによる形質導入、トランスポゾンおよびエレクトロポレーションによるものを含む。
当該受容体を発現し、提供される方法によって投与される細胞の中には、改変細胞がある。遺伝子改変は一般的に、組換え構成成分または改変された構成成分をコードする核酸の、例えばレトロウイルスによる形質導入、トランスフェクションまたは形質転換による該細胞を含む組成物内への導入を伴う。
C. キメラ自己抗体受容体（CAAR）
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品、および組成物と関連して使用される改変細胞によって発現される組換え受容体の中でも、キメラ自己抗体受容体（CAAR）がある。いくつかの態様において、CAARは自己抗体に特異的である。いくつかの態様において、CAARを発現する細胞、例えばCAARを発現するように改変T細胞は、自己抗体発現細胞に特異的に結合して死滅させるが正常な抗体発現細胞にはそうしないように使用され得る。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、自己抗原の発現と関連する自己免疫疾患、例えば自己免疫疾患を処置するために使用され得る。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、最終的に自己抗体を産生し、自身の細胞表面上に該自己抗体をディスプレイするB細胞を標的化し得、このようなB細胞を治療介入のための疾患特異的標的としてマーキングする。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を用いて疾患原因B細胞を標的とすることによって自己免疫疾患の病原性B細胞を効率的に標的化して死滅させるために使用され得る。いくつかの態様において、組換え受容体はCAAR、例えば米国特許出願公開第2017/0051035号に記載のいずれかである。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品、および組成物と関連して使用される改変細胞によって発現される組換え受容体の中でも、キメラ自己抗体受容体（CAAR）がある。いくつかの態様において、CAARは自己抗体に特異的である。いくつかの態様において、CAARを発現する細胞、例えばCAARを発現するように改変T細胞は、自己抗体発現細胞に特異的に結合して死滅させるが正常な抗体発現細胞にはそうしないように使用され得る。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、自己抗原の発現と関連する自己免疫疾患、例えば自己免疫疾患を処置するために使用され得る。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、最終的に自己抗体を産生し、自身の細胞表面上に該自己抗体をディスプレイするB細胞を標的化し得、このようなB細胞を治療介入のための疾患特異的標的としてマーキングする。いくつかの態様において、CAAR発現細胞は、抗原特異的キメラ自己抗体受容体を用いて疾患原因B細胞を標的とすることによって自己免疫疾患の病原性B細胞を効率的に標的化して死滅させるために使用され得る。いくつかの態様において、組換え受容体はCAAR、例えば米国特許出願公開第2017/0051035号に記載のいずれかである。
いくつかの態様において、CAARは、自己抗体結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達領域を含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分であるシグナル伝達ドメインおよび/または免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるか、あるいは一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分であるシグナル伝達ドメインおよび/または免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの態様において、細胞内シグナル伝達領域は、副刺激または共刺激シグナル伝達領域（副細胞内シグナル伝達領域）を含む。
いくつかの態様において、自己抗体結合ドメインは、自己抗原またはその断片を含む。自己抗原の選択は、標的とする自己抗体の型に依存し得る。例えば、自己抗原は、それが特定の疾患状態（例えば自己免疫疾患、例えば自己抗体媒介性自己免疫疾患）と関連する標的細胞（例えばB細胞）上の自己抗体を認識するために選択され得る。いくつかの態様において、自己免疫疾患は尋常性天疱瘡（PV）を含む。例示的な自己抗原としてはデスモグレイン1（Dsg1）およびDsg3が挙げられる。
D. マルチターゲティング
いくつかの態様では、提供される方法に関して用いられる細胞は、マルチターゲティング戦略（例えば、それぞれが同じまたは異なる抗原を認識し、典型的にはそれぞれが異なる細胞内シグナル伝達成分を含む、2種以上の遺伝子操作された受容体を細胞上に発現する）を用いる細胞を含む製造物品および組成物を使用する。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば国際公開公報第2014055668A1号（例えば、オフターゲット細胞、例えば正常細胞上では個別に存在するが、治療される疾患または病態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原を標的とする、活性化CARと共刺激CARとの組み合わせを記載する）、ならびにFedorov et al.,Sci.Transl.Medicine,5（215）（2013）（活性化CARが正常細胞または非罹患細胞、および治療される疾患または病態の細胞の両方で発現される1つの抗原に結合し、抑制性CARが正常細胞または治療されることが望ましくない細胞でのみ発現される別の抗原に結合するものなどの、活性化CARと抑制性CARを発現する細胞を記載する）に記載されている。
いくつかの態様では、提供される方法に関して用いられる細胞は、マルチターゲティング戦略（例えば、それぞれが同じまたは異なる抗原を認識し、典型的にはそれぞれが異なる細胞内シグナル伝達成分を含む、2種以上の遺伝子操作された受容体を細胞上に発現する）を用いる細胞を含む製造物品および組成物を使用する。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば国際公開公報第2014055668A1号（例えば、オフターゲット細胞、例えば正常細胞上では個別に存在するが、治療される疾患または病態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原を標的とする、活性化CARと共刺激CARとの組み合わせを記載する）、ならびにFedorov et al.,Sci.Transl.Medicine,5（215）（2013）（活性化CARが正常細胞または非罹患細胞、および治療される疾患または病態の細胞の両方で発現される1つの抗原に結合し、抑制性CARが正常細胞または治療されることが望ましくない細胞でのみ発現される別の抗原に結合するものなどの、活性化CARと抑制性CARを発現する細胞を記載する）に記載されている。
例えば、いくつかの態様では、細胞は、一般に第一の受容体によって認識される抗原（例えば第一の抗原）への特異的結合時に細胞に活性化シグナルまたは刺激シグナルを誘導することができる第一の遺伝子操作された抗原受容体（例えばCARまたはTCR）を発現する受容体を含む。いくつかの態様では、細胞は、一般に第二の受容体によって認識される第二の抗原への特異的結合時に免疫細胞への共刺激シグナルを誘導することができる第二の遺伝子操作された抗原受容体（例えばCARまたはTCR）、例えばキメラ共刺激受容体をさらに含む。いくつかの態様では、第一の抗原と第二の抗原は同じである。いくつかの態様では、第一の抗原と第二の抗原は異なる。
いくつかの態様では、第一および/または第二の遺伝子操作された抗原受容体（例えばCARまたはTCR）は、細胞への活性化シグナルを誘導することができる。いくつかの態様では、受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含有する細胞内シグナル伝達成分を含む。いくつかの態様では、第一の受容体によって誘導される活性化は、細胞内でのシグナル伝達またはタンパク質発現の変化を含み、結果として、ITAMリン酸化および/またはITAM媒介シグナル伝達カスケードの開始などの免疫応答の開始、免疫学的シナプスの形成および/または結合した受容体付近の分子（例えばCD4もしくはCD8など）のクラスター化、NF-κBおよび/またはAP-1などの1つまたは複数の転写因子の活性化、ならびに/またはサイトカインなどの因子の遺伝子発現、増殖、および/もしくは生存の誘導をもたらす。
いくつかの態様では、第一および/または第二の受容体は、CD28、CD137（4-1BB）、OX40、および/またはICOSなどの共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域を含む。いくつかの態様では、第一の受容体と第二の受容体は、異なる共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一態様では、第一の受容体はCD28共刺激シグナル伝達領域を含み、第二の受容体は4-1BB共刺激シグナル伝達領域を含む、またはその逆である。
いくつかの態様では、第一および/または第二の受容体は、ITAMまたはITAM様モチーフを含む細胞内シグナル伝達ドメインと共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインの両方を含む。
いくつかの態様では、第一の受容体はITAMまたはITAM様モチーフを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含み、第二の受容体は共刺激受容体の細胞内シグナル伝達ドメインを含む。同じ細胞内で誘導される活性化シグナルと組み合わせる共刺激シグナルは、免疫応答、例えば遺伝子発現の増加、サイトカインおよび他の因子の分泌、ならびに細胞殺滅などのT細胞媒介エフェクター機能のような堅固で持続的な免疫応答をもたらすものである。
いくつかの態様では、第一の受容体単独の連結または第二の受容体単独の連結のいずれもが、堅固な免疫応答を誘導しない。いくつかの局面では、1つの受容体のみが連結されている場合、細胞は、抗原に対して寛容もしくは非応答性になるか、または阻害され、および/または因子を増殖もしくは分泌するまたはエフェクター機能を実行するように誘導されない。しかしながら、いくつかのそのような態様では、第一および第二の抗原を発現する細胞の遭遇時などに複数の受容体が連結されると、例えば1つもしくは複数のサイトカインの分泌、増殖、持続性、および/または標的細胞の細胞傷害性殺滅などの免疫エフェクター機能の実行によって示されるように、完全な免疫活性化または刺激などの所望の応答が達成される。
いくつかの態様では、2つの受容体はそれぞれ、細胞への活性化シグナルおよび抑制性シグナルを誘導し、その結果、一方の受容体によるその抗原への結合は細胞を活性化させるまたは応答を誘導するが、第二の抑制性受容体によるその抗原への結合はその応答を抑制または減弱させるシグナルを誘導する。例は、活性化CARと抑制性CARまたはiCARとの組み合わせである。そのような戦略は、例えば、活性化CARが、疾患または病態において発現されるが正常細胞上でも発現される抗原に結合し、抑制性受容体が、正常細胞上で発現されるが疾患または病態の細胞上では発現されない別の抗原に結合する場合に使用され得る。
いくつかの態様では、マルチターゲティング戦略は、特定の疾患または病態に関連する抗原が非罹患細胞上でおよび/または操作された細胞自体で、一過性に（例えば遺伝子操作に関連する刺激時に）または永続的に発現される場合に用いられる。そのような場合、2つの別々のおよび個別に特異的な抗原受容体の連結を必要とすることによって、特異性、選択性、および/または有効性が改善され得る。
いくつかの態様では、複数の抗原、例えば第一および第二の抗原は、がん細胞などの標的とされる細胞、組織、または疾患もしくは病態で発現される。いくつかの局面では、細胞、組織、疾患または病態は、多発性骨髄腫または多発性骨髄腫細胞である。いくつかの態様では、複数の抗原のうちの1つまたは複数は通常、正常もしくは非罹患細胞もしくは組織などの細胞療法で標的とすることが望ましくない細胞、および/または操作された細胞自体でも発現される。そのような態様では、細胞の応答を達成するために複数の受容体の連結を必要とすることによって、特異性および/または活性が達成される。
E. 遺伝子改変のためのベクターおよび方法
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品または組成物と関連して使用される改変細胞、例えばT細胞は、組換え受容体、例えばCARまたは本明細書に記載されるTCRを発現するように遺伝子改変されている細胞である。いくつかの態様において、細胞は、組換え受容体および/または他の分子をコードする核酸配列の導入、送達または移入によって改変される。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品または組成物と関連して使用される改変細胞、例えばT細胞は、組換え受容体、例えばCARまたは本明細書に記載されるTCRを発現するように遺伝子改変されている細胞である。いくつかの態様において、細胞は、組換え受容体および/または他の分子をコードする核酸配列の導入、送達または移入によって改変される。
いくつかの態様において、組換え核酸は細胞内に、例えば、シミアンウイルス40（SV40）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（AAV）に由来するベクターなどの感染性の組換えウイルス粒子を用いて移入される。いくつかの態様において、組換え核酸はT細胞内に、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えばガンマ-レトロウイルスベクターを用いて移入される（例えば、Koste et al.（2014）Gene Therapy 2014 Apr 3.doi:10.1038/gt.2014.25；Carlens et al.（2000）Exp Hematol 28（10）:1137-46；Alonso-Camino et al.（2013）Mol Ther Nucl Acids 2, e93；Park et al., Trends Biotechnol.2011 November 29（11）:550-557参照。
いくつかの態様において、レトロウイルスベクターは、長い末端反復配列（LTR）を有する、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（MoMLV）、骨髄増殖性肉腫ウイルス（MPSV）、マウス胚幹細胞ウイルス（MESV）、マウス幹細胞ウイルス（MSCV）、脾限局巣形成ウイルス（SFFV）またはアデノ随伴ウイルス（AAV）に由来するレトロウイルスベクター。ほとんどのレトロウイルスベクターはマウスレトロウイルスに由来する。いくつかの態様において、レトロウイルスとしては、いずれかの鳥類細胞供給源または哺乳動物細胞供給源に由来するものが挙げられる。レトロウイルスは典型的には、ヒトを含むいくつかの種の宿主細胞に感染することができることを意味する両種性である。一態様において、発現させる遺伝子がレトロウイルスのgag、polおよび/またはenv配列と置き換わる。いくつかの例示的なレトロウイルスの系が報告されている（例えば、米国特許第5,219,740号；同第6,207,453号；同第5,219,740号；Miller and Rosman（1989）BioTechniques 7:980-990；Miller, A.D.（1990）Human Gene Therapy 1:5-14；Scarpa et al.（1991）Virology 180:849-852；Burns et al.（1993）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:8033-8037；およびBoris-Lawrie and Temin（1993）Cur.Opin.Genet.Develop.3:102-109。
レンチウイルスによる形質導入の方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Wang et al.（2012）J.Immunother.35（9）:689-701；Cooper et al.（2003）Blood.101:1637-1644；Verhoeyen et al.（2009）Methods Mol Biol.506:97-114；およびCavalieri et al.（2003）Blood.102（2）:497-505に記載されている。
いくつかの態様において、組換え核酸はT細胞内にエレクトロポレーションによって移入される（例えば、Chicaybam et al, （2013）PLoS ONE 8（3）:e60298およびVan Tedeloo et al.（2000）Gene Therapy 7（16）:1431-1437参照）。いくつかの態様において、組換え核酸はT細胞内に転移によって移入される（例えば、Manuri et al.（2010）Hum Gene Ther 21（4）:427-437；Sharma et al.（2013）Molec Ther Nucl Acids 2, e74；およびHuang et al.（2009）Methods Mol Biol 506:115-126参照）。免疫細胞内に遺伝物質を導入して発現させる他の方法としては、リン酸カルシウムトランスフェクション（例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York.N.Y.に記載のような）、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション；タングステン粒子助長型微粒子ボンバードメント（Johnston, Nature, 346:776-777（1990））；およびリン酸ストロンチウムDNA共沈降（Brash et al., Mol.Cell Biol., 7:2031-2034（1987））が挙げられる。
組換え製造物をコードする核酸の移入のための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開公報第:2014055668号および米国特許第7,446,190号に記載のものである。
いくつかの態様において、細胞、例えばT細胞は、拡大増殖中または拡大増殖後のいずれかにおいて、例えばT細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）でトランスフェクトされ得る。所望の受容体の遺伝子の導入のためのこのトランスフェクションは、例えば、いずれかの適切なレトロウイルスベクターを用いて行われ得る。次いで、遺伝子修飾された細胞集団は初期刺激（例えば、抗CD3/抗CD28刺激）から解放され得、続いて第2の型の刺激で、例えばデノボ導入された受容体）によって刺激され得る。この第2の型の刺激としては、ペプチド/MHC分子の形態の抗原性刺激、遺伝子導入された受容体のコグネイト（架橋性）リガンド（例えば、CARの天然リガンド）またはこの新しい受容体のフレームワーク内に直接結合する（例えば、当該受容体内の定常領域を認識することによって）任意のリガンド（例えば抗体）が挙げられ得る。例えば、Cheadle et al, “Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy” Methods Mol Biol.2012;907:645-66またはBarrett et al., Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine Vol.65:333-347（2014）を参照のこと。
いくつかの場合において、細胞（例えばT細胞）が活性化されることを必要としないベクターが使用され得る。いくつかのそのような場合において、細胞は、活性化の前に選択および/または形質導入され得る。したがって、細胞は、当該細胞の培養前または培養後、いくつかの場合では培養の少なくとも一部と同時または培養の少なくとも一部の際に改変され得る。
追加の核酸（例えば、導入遺伝子）には、例えば、移入された細胞の生存性および/または機能を向上させることによって、治療の有効性を改善するためのもの；該細胞の選択および/または評価のための、例えばインビボ生存または局在を評価するための遺伝子マーカーを提供するための遺伝子；Lupton S.D.et al., Mol and Cell Biol., 11:6（1991）；およびRiddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338（1992）に記載のような、例えば、当該細胞をインビボネガティブ選択に対して感受性にすることにより安全性を改善するための遺伝子がある；また、ドミナントポジティブ選択可能マーカーをネガティブ選択可能マーカーと融合させることにより得られる二元機能選択可能融合遺伝子の使用が記載されたLupton et al.によるPCT/US91/08442およびPCT/US94/05601の公報も参照のこと。例えば、Riddell et al., 米国特許第6,040,177号の第14〜17欄を参照のこと。
F. 遺伝子改変のための細胞および細胞の調製
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品または組成物と関連して使用される細胞、例えばT細胞は、組換え受容体、例えばCARまたは本明細書に記載されるTCRを発現するように遺伝子改変されている細胞である。いくつかの態様において、改変細胞は、細胞療法、例えば養子細胞療法の状況で使用される。いくつかの態様において、改変細胞は免疫細胞である。いくつかの態様において、改変細胞はT細胞、例えばCD4＋もしくはCD8＋T細胞である。
いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品または組成物と関連して使用される細胞、例えばT細胞は、組換え受容体、例えばCARまたは本明細書に記載されるTCRを発現するように遺伝子改変されている細胞である。いくつかの態様において、改変細胞は、細胞療法、例えば養子細胞療法の状況で使用される。いくつかの態様において、改変細胞は免疫細胞である。いくつかの態様において、改変細胞はT細胞、例えばCD4＋もしくはCD8＋T細胞である。
いくつかの態様では、核酸（例えば、組換え受容体をコードする核酸）は異種であり、すなわち通常は細胞または細胞から得られる試料中には存在せず、例えば操作されている細胞中に通常は認められない別の生物もしくは細胞、またはそのような細胞が由来する生物から得られるものである。いくつかの態様では、複数の異なる細胞型からの様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含有するものを含む、天然には認められない核酸などの核酸は、天然には存在しない。
細胞は通常、哺乳動物細胞などの真核細胞であり、典型的にはヒト細胞である。いくつかの態様では、細胞は、血液、骨髄、リンパ、またはリンパ系器官に由来し、先天性または適応免疫の細胞などの免疫系の細胞、例えばリンパ球を含む骨髄またはリンパ系細胞、典型的にはT細胞および/またはNK細胞である。他の例示的な細胞としては、人工多能性幹細胞（iPSC）を含む多能性幹細胞などの幹細胞が挙げられる。細胞は、典型的には、対象から直接単離されたもの、および/または対象から単離されて凍結されたものなどの初代細胞である。いくつかの態様では、細胞は、T細胞または他の細胞型の1つまたは複数のサブセット、例えば全T細胞集団、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらの亜集団、例えば機能、活性化状態、成熟度、分化、拡大増殖、再循環、局在化、および/もしくは持続能力についての潜在能、抗原特異性、抗原受容体の種類、特定の器官もしくは区画における存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロフィール、ならびに/または分化の程度によって定義されるものを含む。治療される対象に関して、細胞は同種細胞および/または自家細胞であり得る。方法の中には、既製の方法が含まれる。既製の技術などに関するいくつかの局面では、細胞は、人工多能性幹細胞（iPSC）などの幹細胞のような多能性である。いくつかの態様では、方法は、凍結保存の前または後に、対象から細胞を単離すること、それらを調製し、処理し、培養し、および/または操作すること、ならびにそれらを同じ対象に再導入することを含む。
T細胞ならびに/またはCD4+および/もしくはCD8+T細胞のサブタイプおよび亜集団の中には、ナイーブT（TN）細胞、エフェクターT細胞（TEFF）、メモリーT細胞およびそのサブタイプ、例えば幹細胞メモリーT（TSCM）細胞、セントラルメモリーT（TCM）細胞、エフェクターメモリーT（TEM）細胞、または最終分化エフェクターメモリーT細胞、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）、未熟T細胞、成熟T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、粘膜関連インバリアントT（MAIT）細胞、自然発生および適応制御性T（Treg）細胞、ヘルパーT細胞、例えばTH1細胞、TH2細胞、TH3細胞、TH17細胞、TH9細胞、TH22細胞、濾胞性ヘルパーT細胞、α/βT細胞、およびδ/γT細胞がある。
いくつかの態様では、細胞はナチュラルキラー（NK）細胞である。いくつかの態様では、細胞は、単球または顆粒球、例えば骨髄細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、肥満細胞、好酸球、および/または好塩基球である。
いくつかの態様では、細胞は、遺伝子操作によって導入された1つまたは複数の核酸を含み、それによってそのような核酸の組換え産物または遺伝子操作された産物を発現する。いくつかの態様では、核酸は異種であり、すなわち通常は細胞または細胞から得られる試料中には存在せず、例えば操作されている細胞中に通常は認められない別の生物もしくは細胞、またはそのような細胞が由来する生物から得られるものである。いくつかの態様では、複数の異なる細胞型からの様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含有するものを含む、天然には認められない核酸などの核酸は、天然には存在しない。
いくつかの態様では、操作された細胞の調製は、1つまたは複数の培養および/または調製工程を含む。CARなどのトランスジェニック受容体をコードする核酸を導入するための細胞は、生物学的試料などの試料、例えば対象から得られたまたは対象に由来するものから単離され得る。いくつかの態様では、細胞が単離される対象は、疾患もしくは病態を有するか、または細胞療法を必要とするか、または細胞療法が投与される対象である。いくつかの態様における対象は、細胞が単離、処理、および/または操作されている養子細胞療法などの特定の治療的介入を必要とするヒトである。
したがって、いくつかの態様における細胞は初代細胞、例えば初代ヒト細胞である。試料には、組織、体液、および対象から直接採取した他の試料、ならびに分離、遠心分離、遺伝子操作（例えばウイルスベクターによる形質導入）、洗浄、および/またはインキュベーションなどの1つまたは複数の処理工程から得られる試料が含まれる。生物学的試料は、生物学的供給源から直接得られた試料または処理された試料であり得る。生物学的試料には、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗などの体液、組織および臓器に由来する処理された試料を含む組織および臓器試料が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
いくつかの局面では、細胞が由来するまたは単離される試料は、血液もしくは血液由来の試料であるか、またはアフェレーシスもしくは白血球アフェレーシスの産物であるかもしくはそれに由来する。例示的な試料としては、全血、末梢血単核細胞（PBMC）、白血球、骨髄、胸腺、組織生検材料、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、腸管関連リンパ組織、粘膜関連リンパ組織、脾臓、他のリンパ組織、肝臓、肺、胃、腸、結腸、腎臓、膵臓、乳房、骨、前立腺、子宮頸、精巣、卵巣、扁桃腺、または他の臓器、および/またはそれに由来する細胞が挙げられる。試料には、細胞療法、例えば養子細胞療法に関連して、自家供給源由来および同種供給源由来の試料が含まれる。
いくつかの態様では、細胞は細胞株、例えばT細胞株に由来する。いくつかの態様における細胞は、異種供給源、例えばマウス、ラット、非ヒト霊長動物、およびブタから得られる。
いくつかの態様では、細胞の単離は、1つまたは複数の調製および/または非親和性ベースの細胞分離工程を含む。いくつかの例では、細胞は、例えば不要な成分を除去する、所望の成分を濃縮する、特定の試薬に感受性の細胞を溶解または除去するために、洗浄、遠心分離、および/または1つもしくは複数の試薬の存在下でインキュベーションされる。いくつかの例では、細胞は、密度、付着特性、サイズ、感受性、および/または特定の成分に対する耐性などの1つまたは複数の特性に基づいて分離される。
いくつかの例では、対象の循環血液由来の細胞は、例えばアフェレーシスまたは白血球アフェレーシスによって得られる。試料は、いくつかの局面では、T細胞を含むリンパ球、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球、赤血球、および/または血小板を含み、いくつかの局面では、赤血球および血小板以外の細胞を含む。
いくつかの態様では、対象から採集された血球を、例えば血漿画分を除去し、その後の処理工程のために細胞を適切な緩衝液または培地に入れるために洗浄する。いくつかの態様では、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）で細胞を洗浄する。いくつかの態様では、洗浄溶液は、カルシウムおよび/またはマグネシウムおよび/または多くのもしくはすべての二価カチオンを含まない。いくつかの局面では、洗浄工程は、製造業者の指示に従って半自動「フロースルー」遠心分離機（例えばCobe 2991細胞プロセッサ、Baxter）によって達成される。いくつかの局面では、洗浄工程は、製造業者の指示に従って接線流ろ過（TFF）によって達成される。いくつかの態様では、細胞は、洗浄後に、例えばCa＋＋/Mg＋＋を含まないPBSなどの様々な生体適合性緩衝液に再懸濁される。特定の態様では、血球試料の成分を除去し、細胞を培地に直接再懸濁する。
いくつかの態様では、方法は、密度に基づく細胞分離方法、例えば赤血球を溶解することによる末梢血からの白血球の調製、およびパーコールまたはフィコール勾配による遠心分離を含む。
いくつかの態様では、単離方法は、表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、または核酸などの1つまたは複数の特定の分子の細胞における発現または存在に基づく種々の細胞型の分離を含む。いくつかの態様では、そのようなマーカーに基づく分離のための任意の公知の方法を使用し得る。いくつかの態様では、分離は、親和性または免疫親和性に基づく分離である。例えば、いくつかの局面における単離は、1つまたは複数のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞での発現または発現レベルに基づく細胞および細胞集団の分離、例えばそのようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーション、続いて一般に、洗浄工程および抗体または結合パートナーに結合していない細胞からの抗体または結合パートナーに結合した細胞の分離によるものを含む。
そのような分離工程は、試薬に結合した細胞をさらなる使用のために保持する陽性選択、および/または抗体もしくは結合パートナーに結合しなかった細胞を保持する陰性選択に基づき得る。いくつかの例では、両方の画分をさらなる使用のために保持する。いくつかの局面では、陰性選択は、分離が、所望の集団以外の細胞によって発現されるマーカーに基づいて最も良好に行われるように、異種集団において細胞型を特異的に同定する抗体が利用可能ではない場合に特に有用であり得る。
分離は、特定の細胞集団または特定のマーカーを発現する細胞の100％の濃縮または除去をもたらす必要はない。例えば、マーカーを発現する細胞などの特定の種類の細胞の陽性選択または濃縮は、そのような細胞の数または割合を増加させることを指すが、マーカーを発現しない細胞の完全な非存在をもたらす必要はない。同様に、マーカーを発現する細胞などの特定の種類の細胞の陰性選択、除去、または枯渇は、そのような細胞の数または割合を減少させることを指すが、そのような細胞すべての完全な除去をもたらす必要はない。
いくつかの例では、1回の工程から陽性または陰性選択された画分が、その後の陽性または陰性選択などの別の分離工程に供される、複数回の分離工程が行われる。いくつかの例では、それぞれが陰性選択の標的となるマーカーに特異的な複数の抗体または結合パートナーと共に細胞をインキュベーションすることなどによって、複数のマーカーを同時に発現する細胞を単一の分離工程で枯渇させることができる。同様に、様々な細胞型上に発現された複数の抗体または結合パートナーと共に細胞をインキュベーションすることによって、複数の細胞型を同時に陽性選択することができる。
例えば、いくつかの局面では、T細胞の特定の亜集団、例えば陽性または高レベルの1つまたは複数の表面マーカー、例えばCD28+、CD62L+、CCR7+、CD27+、CD127+、CD4+、CD8+、CD45RA+、および/またはCD45RO+T細胞を発現する細胞は、陽性または陰性選択技術によって単離される。
例えばCD3+、CD28+T細胞は、抗CD3/抗CD28結合磁気ビーズ（例えばDYNABEADS（登録商標）M-450 CD3/CD28T Cell Expander）を用いて陽性選択することができる。
いくつかの態様では、単離は、陽性選択による特定の細胞集団の濃縮、または陰性選択による特定の細胞集団の枯渇によって行われる。いくつかの態様では、陽性または陰性選択は、それぞれ陽性または陰性選択された細胞上に発現される（マーカー+）または比較的高いレベルで発現される（マーカー高）1つまたは複数の表面マーカーに特異的に結合する1つまたは複数の抗体または他の結合剤と共に細胞をインキュベーションすることによって達成される。
いくつかの態様では、T細胞は、B細胞、単球、またはCD14などの他の白血球のような非T細胞上に発現されるマーカーの陰性選択によってPBMC試料から分離される。いくつかの局面では、CD4+またはCD8+選択工程を用いてCD4+ヘルパーT細胞とCD8+細胞傷害性T細胞を分離する。そのようなCD4+およびCD8+集団は、1つまたは複数のナイーブT細胞、メモリーT細胞、および/またはエフェクターT細胞亜集団上に発現されるまたは比較的高い程度に発現されるマーカーについての陽性または陰性選択によって、さらに亜集団に分類することができる。
いくつかの態様では、CD8+細胞は、それぞれの亜集団に関連する表面抗原に基づく陽性選択または陰性選択などによって、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、および/またはセントラルメモリー幹細胞がさらに濃縮または枯渇される。いくつかの態様では、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、いくつかの局面ではそのような亜集団において特に堅固である、投与後の長期生存、拡大増殖、および/または生着を改善するためなどの有効性を高めるために行われる。Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82;Wang et al. (2012) J Immunother.35（9）:689-701参照。いくつかの態様では、TCMに富むCD8+T細胞とCD4+T細胞とを組み合わせることは、有効性をさらに増強する。
態様では、メモリーT細胞は、CD8+末梢血リンパ球のCD62L+およびCD62L-サブセットの両方に存在する。PBMCは、例えば抗CD8抗体および抗CD62L抗体を使用して、CD62L-CD8+および/またはCD62L+CD8+画分を濃縮または枯渇させることができる。
いくつかの態様では、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3、および/またはCD127の陽性または高表面発現に基づく;いくつかの局面では、それは、CD45RAおよび/またはグランザイムBを発現するかまたは高発現する細胞についての陰性選択に基づく。いくつかの局面では、TCM細胞が濃縮されたCD8+集団の単離は、CD4、CD14、CD45RAを発現する細胞の枯渇、およびCD62Lを発現する細胞の陽性選択または濃縮によって行われる。一局面では、セントラルメモリーT（TCM）細胞の濃縮は、CD4発現に基づいて選択された細胞の陰性画分から出発して、これをCD14およびCD45RAの発現に基づく陰性選択、ならびにCD62Lの発現に基づく陽性選択に供して行われる。いくつかの局面ではそのような選択は同時に行われ、他の局面では連続的にどちらの順序でも行われる。いくつかの局面では、CD8+細胞集団または亜集団を調製するのに使用されるのと同じCD4発現に基づく選択工程が、任意で1つまたは複数のさらなる陽性または陰性選択工程後に、CD4に基づく分離からの陽性および陰性画分の両方が保持され、方法のその後の工程で使用されるように、CD4+細胞集団または亜集団を生成するためにも用いられる。
特定の例では、PBMCの試料または他の白血球試料を、陰性画分と陽性画分の両方が保持されるCD4+細胞の選択に供する。次いで、陰性画分を、CD14およびCD45RAまたはCD19の発現に基づく陰性選択、ならびにCD62LまたはCCR7などのセントラルメモリーT細胞に特徴的なマーカーに基づく陽性選択に供し、ここで陽性選択と陰性選択はどちらの順序でも行われる。
CD4+Tヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、およびエフェクター細胞に分類される。CD4+リンパ球は標準的な方法によって得ることができる。いくつかの態様では、ナイーブCD4+Tリンパ球は、CD45RO-、CD45RA+、CD62L+、CD4+T細胞である。いくつかの態様では、セントラルメモリーCD4+細胞はCD62L+およびCD45RO+である。いくつかの態様では、エフェクターCD4+細胞はCD62L-およびCD45RO-である。
一例では、陰性選択によってCD4+細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的にはCD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、およびCD8に対する抗体を含む。いくつかの態様では、抗体または結合パートナーは、陽性および/または陰性選択のための細胞の分離を可能にする、磁気ビーズまたは常磁性ビーズなどの固体支持体またはマトリックスに結合される。例えば、いくつかの態様では、細胞および細胞集団は、免疫磁気（または親和性磁気）分離技術（Methods in Molecular Medicine,vol.58:Metastasis Research Protocols,Vol.2:Cell Behavior In vitro and In vivo,p 17-25 Edited by:S.A.Brooks and U.Schumacher（著作権）Humana Press Inc.,Totowa,NJに総説されている）を用いて分離または単離される。
いくつかの局面では、分離される細胞の試料または組成物は、小型の磁化可能または磁気応答性材料、例えば磁気応答性粒子または微粒子、例えば常磁性ビーズ（例えばDynalbeadsまたはMACSビーズなど）と共にインキュベーションされる。磁気応答性材料、例えば粒子は、一般に、分離することを所望する、例えば陰性または陽性選択することを所望する1つまたは複数の細胞、または細胞集団上に存在する分子、例えば表面マーカーに特異的に結合する結合パートナー、例えば抗体に直接または間接的に結合される。
いくつかの態様では、磁性粒子またはビーズは、抗体または他の結合パートナーなどの特異的結合成員に結合した磁気応答性材料を含む。磁気分離方法に使用される多くの周知の磁気応答性材料がある。適切な磁性粒子としては、参照により本明細書に組み入れられる、Moldayの米国特許第4,452,773号、および欧州特許第452342B号に記載されているものが挙げられる。Owenの米国特許第4,795,698号およびLibertiらの米国特許第5,200,084号に記載されているもののようなコロイドサイズの粒子が他の例である。
インキュベーションは、一般に、抗体もしくは結合パートナー、または磁性粒子もしくはビーズに付着している、そのような抗体もしくは結合パートナーに特異的に結合する二次抗体もしくは他の試薬などの分子が、試料中の細胞上に存在する場合は細胞表面分子に特異的に結合する条件下で行われる。
いくつかの局面では、試料を磁場中に置き、磁気応答性粒子または磁化可能粒子が付着している細胞を磁石に引きつけ、非標識細胞から分離する。陽性選択の場合は、磁石に引き寄せられる細胞が保持される;陰性選択の場合は、引き寄せられない細胞（非標識細胞）が保持される。いくつかの局面では、陽性選択と陰性選択の組み合わせは同じ選択工程の間に行われ、この場合は陽性画分と陰性画分が保持され、さらに処理されるかまたはさらなる分離工程に供される。
特定の態様では、磁気応答性粒子は、一次抗体または他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、またはストレプトアビジンで被覆されている。特定の態様では、磁性粒子は、1つまたは複数のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に付着している。特定の態様では、ビーズではなく細胞を一次抗体または結合パートナーで標識し、次いで細胞型特異的二次抗体または他の結合パートナー（例えばストレプトアビジン）で被覆した磁性粒子を添加する。特定の態様では、ストレプトアビジン被覆磁性粒子を、ビオチン化一次抗体または二次抗体と組み合わせて使用する。
いくつかの態様では、磁気応答性粒子は、その後インキュベーション、培養および/または操作されることになる細胞に付着したままである;いくつかの局面では、粒子は患者への投与のための細胞に付着したままである。いくつかの態様では、磁化可能粒子または磁気応答性粒子は細胞から除去される。細胞から磁化可能粒子を除去する方法は公知であり、例えば競合する非標識抗体、および磁化可能粒子または切断可能なリンカーに結合した抗体の使用を含む。いくつかの態様では、磁化可能粒子は生分解性である。
いくつかの態様では、親和性に基づく選択は、磁気活性化細胞選別（MACS）（Miltenyi Biotec,Auburn,CA）による。磁気活性化細胞選別（MACS）システムは、磁化された粒子が付着した細胞の高純度の選択が可能である。特定の態様では、MACSは、外部磁場の印加後に非標的種と標的種が連続的に溶出されるモードで動作する。すなわち、磁化粒子に付着した細胞は、付着していない種が溶出されている間、適所に保持される。次に、この最初の溶出工程が完了した後、磁場に捕捉されて溶出が妨げられていた種は、それらが溶出され、回収され得るように何らかの方法で解放される。特定の態様では、非標的細胞は標識され、細胞の不均一な集団から除去される。
特定の態様では、単離または分離は、本発明の方法の単離、細胞調製、分離、処理、インキュベーション、培養、および/または製剤化工程のうちの1つまたは複数を実行するシステム、機器、または装置を用いて実施される。いくつかの局面では、システムは、例えばエラー、使用者の取り扱い、および/または汚染を最小限に抑えるために、これらの工程のそれぞれを閉鎖環境または無菌環境で実行するために使用される。一例では、システムは、国際特許出願公開番号WO 2009/072003、またはUS 20110003380 A1に記載されているシステムである。
いくつかの態様では、システムまたは装置は、統合システムもしくは自己完結型システムで、および/または自動化されたもしくはプログラム可能な方式で、単離、処理、操作、および製剤化工程のうちの1つまたは複数、例えば全部を実行する。いくつかの局面では、システムまたは装置は、システムまたは装置に接続されたコンピュータおよび/またはコンピュータプログラムを含み、これにより、使用者が処理、単離、操作および製剤化工程をプログラムする、制御する、そのアウトカムを評価する、および/またはその様々な局面を調節することが可能になる。
いくつかの局面では、分離および/または他の工程は、例えば閉鎖系および無菌系における臨床規模レベルでの細胞の自動分離のために、CliniMACSシステム（Miltenyi Biotec）を用いて行われる。構成要素には、統合マイクロコンピュータ、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、および様々なピンチバルブが含まれ得る。統合コンピュータは、いくつかの局面では、機器のすべての構成要素を制御し、標準化された順序で反復手順を実行するようにシステムに指示する。いくつかの局面における磁気分離ユニットは、可動永久磁石と選択カラム用のホルダとを含む。蠕動ポンプはチューブセット全体の流速を制御し、ピンチバルブと共に、システムを通る緩衝液の制御された流れおよび細胞の継続的な懸濁を確実にする。
いくつかの局面におけるCliniMACSシステムは、滅菌非発熱性溶液中で供給される抗体結合磁化可能粒子を使用する。いくつかの態様では、細胞を磁性粒子で標識した後、細胞を洗浄して過剰の粒子を除去する。続いて細胞調製バッグをチューブセットに接続し、次に緩衝剤を含むバッグおよび細胞収集バッグにチューブセットを接続する。チューブセットは、プレカラムと分離カラムを含むあらかじめ組み立てられた滅菌チューブからなり、使い捨て専用である。分離プログラムの開始後、システムは自動的に細胞試料を分離カラムに適用する。標識細胞はカラム内に保持され、非標識細胞は一連の洗浄工程によって除去される。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法で使用するための細胞集団は標識されておらず、カラム内に保持されない。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法で使用するための細胞集団は標識されており、カラム内に保持される。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法で使用するための細胞集団は、磁場の除去後にカラムから溶出され、細胞収集バッグ内に収集される。
特定の態様では、分離および/または他の工程は、CliniMACS Prodigyシステム（Miltenyi Biotec）を使用して行われる。いくつかの局面におけるCliniMACS Prodigyシステムは、遠心分離による細胞の自動洗浄および分画を可能にする細胞処理ユニットを備える。CliniMACS Prodigyシステムはまた、ソース細胞産物の巨視的層を識別することによって最適な細胞分画エンドポイントを決定する搭載カメラおよび画像認識ソフトウェアを含み得る。例えば、末梢血は自動的に赤血球、白血球および血漿層に分離される。CliniMACS Prodigyシステムはまた、例えば細胞分化および拡大増殖、抗原負荷、ならびに長期細胞培養などの細胞培養プロトコルを達成する統合細胞培養チャンバを含み得る。入力ポートは培地の無菌除去および補充を可能にし、細胞は統合顕微鏡を使用してモニタリングすることができる。例えばKlebanoff et al. (2012) J Immunother.35（9）:651-660、Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82およびWang et al. (2012) J Immunother.35（9）:689-701参照。
いくつかの態様では、本明細書に記載の細胞集団はフローサイトメトリーによって収集および濃縮（または枯渇）され、フローサイトメトリーでは、複数の細胞表面マーカーについて染色された細胞が流体流中で運ばれる。いくつかの態様では、本明細書に記載の細胞集団は、分取規模（FACS）選別によって収集および濃縮（または枯渇）される。特定の態様では、本明細書に記載の細胞集団は、FACSに基づく検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（MEMS）チップの使用によって収集および濃縮（または枯渇）される（例えば国際公開公報第2010/033140号、Cho et al. (2010) Lab Chip 10,1567-1573;およびGodin et al. (2008) J Biophoton.1（5）:355-376参照）。どちらの場合も、細胞を複数のマーカーで標識して、明確に定義されたT細胞サブセットを高純度で単離することができる。
いくつかの態様では、抗体または結合パートナーは、陽性選択および/または陰性選択のための分離を容易にするために、1つまたは複数の検出可能なマーカーで標識される。例えば、分離は蛍光標識抗体への結合に基づき得る。いくつかの例では、1つまたは複数の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えばフローサイトメトリー検出システムと組み合わせた、分取規模（FACS）および/または微小電気機械システム（MEMS）チップを含む蛍光活性化細胞選別（FACS）などによって流体流中で行われる。そのような方法は、同時に複数のマーカーに基づく陽性選択および陰性選択を可能にする。
いくつかの態様では、調製方法は、単離、インキュベーション、および/または操作の前または後のいずれかに、細胞を凍結する、例えば凍結保存する工程を含む。いくつかの態様では、凍結およびその後の解凍工程は、細胞集団中の顆粒球および、ある程度まで、単球を除去する。いくつかの態様では、細胞は、例えば血漿および血小板を除去するための洗浄工程の後に、凍結溶液中に懸濁される。いくつかの局面では様々な公知の凍結溶液およびパラメーターのいずれを使用してもよい。一例は、20％DMSOおよび8％ヒト血清アルブミン（HSA）を含有するPBS、または他の適切な細胞凍結培地を使用することを含む。次にこれを培地で1:1に希釈して、DMSOおよびHSAの最終濃度がそれぞれ10％および4％になるようにする。次いで細胞を一般に毎分1°の速度で-80℃に凍結し、液体窒素貯蔵タンクの気相中で保存する。
いくつかの態様では、細胞は、遺伝子操作の前またはそれに関連してインキュベーションおよび/または培養される。インキュベーション工程は、培養、刺激、活性化、および/または増殖を含み得る。インキュベーションおよび/または操作は、ユニット、チャンバ、ウェル、カラム、チューブ、チューブセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、または細胞を培養するための他の容器などの培養容器中で実施され得る。いくつかの態様では、組成物または細胞は、刺激条件または刺激物質の存在下でインキュベーションされる。そのような条件には、集団中の細胞の増殖、拡大増殖、活性化、および/もしくは生存を誘導する、抗原曝露を模倣する、ならびに/または組換え抗原受容体の導入などの遺伝子操作のために細胞をプライミングするように設計されたものが含まれる。
条件は、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、作用物質、例えば栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および/または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化させるように設計された他の任意の作用物質の1つまたは複数を含み得る。
いくつかの態様では、刺激条件または刺激物質は、TCR複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化させることができる1つまたは複数の作用物質、例えばリガンドを含む。いくつかの局面では、作用物質は、T細胞におけるTCR/CD3細胞内シグナル伝達カスケードを作動または開始させる。そのような作用物質は、TCRに特異的な抗体などの抗体、例えば抗CD3を含むことができる。いくつかの態様では、刺激条件は、共刺激受容体を刺激することができる1つまたは複数の作用物質、例えばリガンド、例えば抗CD28を含む。いくつかの態様では、そのような作用物質および/またはリガンドは、ビーズなどの固体支持体、および/または1つもしくは複数のサイトカインに結合していてもよい。任意で、拡大増殖方法は、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体を培地に（例えば少なくとも約0.5ng/mLの濃度で）添加する工程をさらに含み得る。いくつかの態様では、刺激性作用物質には、IL-2、IL-15および/またはIL-7が含まれる。いくつかの局面では、IL-2濃度は少なくとも約10単位/mLである。
いくつかの局面では、インキュベーションは、Riddellらの米国特許第6,040,177号、Klebanoff et al. (2012) J Immunother.35（9）:651-660、Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82および/またはWang et al. (2012) J Immunother.35（9）:689-701に記載されているような技術に従って行われる。
いくつかの態様では、T細胞は、培養開始組成物に、非分裂末梢血単核細胞（PBMC）などのフィーダ細胞を添加すること（例えば、得られる細胞集団が、拡大増殖させるべき初期集団中の各Tリンパ球につき少なくとも約5、10、20、または40またはそれ以上のPBMCフィーダ細胞を含むように）、および培養物をインキュベーションすること（例えばT細胞の数を増やすのに十分な時間）によって拡大培養される。いくつかの局面では、非分裂フィーダ細胞は、γ線照射PBMCフィーダ細胞を含み得る。いくつかの態様では、PBMCは、細胞分裂を防ぐために約3000〜3600ラドの範囲のγ線を照射される。いくつかの局面では、フィーダ細胞は、T細胞集団の添加の前に培地に添加される。
いくつかの態様では、刺激条件は、ヒトTリンパ球の増殖に適した温度、例えば少なくとも約25℃、一般に少なくとも約30℃、一般に37℃または約37℃を含む。任意で、インキュベーションは、非分裂EBV形質転換リンパ芽球様細胞（LCL）をフィーダ細胞として添加することをさらに含み得る。LCLは、約6000〜10,000ラドの範囲のγ線で照射することができる。いくつかの局面におけるLCLフィーダ細胞は、少なくとも約10:1のLCLフィーダ細胞対初期Tリンパ球の比率などの、任意の適切な量で提供される。
態様では、抗原特異的CD4+および/またはCD8+T細胞などの抗原特異的T細胞は、ナイーブまたは抗原特異的Tリンパ球を抗原で刺激することによって得られる。例えば、サイトメガロウイルス抗原に対する抗原特異的T細胞株またはクローンは、感染した対象からT細胞を単離し、同じ抗原で細胞をインビトロで刺激することによって生成することができる。
IV. 組成物および製剤
いくつかの態様において、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRを有するように改変された細胞を含む該用量の細胞は、組成物または製剤、例えば薬学的組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、提供される方法もしくは使用に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で、例えば疾患、病態および障害の予防もしくは処置において、または検出、診断および予後判定の方法において使用され得る。
いくつかの態様において、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRを有するように改変された細胞を含む該用量の細胞は、組成物または製剤、例えば薬学的組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、提供される方法もしくは使用に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で、例えば疾患、病態および障害の予防もしくは処置において、または検出、診断および予後判定の方法において使用され得る。
用語「薬学的製剤」は、調製物であって、該調製物に含まれる有効成分の生物学的活性が効果的であることを可能にするような形態であり、かつ、製剤が投与されるであろう対象に対して許容できないほどに毒性であるさらなる成分を何ら含まない調製物を示す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって非毒性である、有効成分以外の薬学的製剤における成分を示す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤または保存剤が含まれるが、それらに限定されない。
いくつかの局面では、担体の選択は、特定の細胞もしくは作用物質によって、および/または投与方法によって部分的に決定される。したがって、種々の適切な製剤が存在する。例えば、薬学的組成物は防腐剤を含み得る。適切な防腐剤には、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムが含まれ得る。いくつかの局面では、2つまたはそれ以上の防腐剤の混合物が使用される。防腐剤またはその混合物は、典型的には全組成物の約0.0001重量％から約2重量％の量で存在する。担体は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.（1980）に記載されている。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投与量および濃度でレシピエントに非毒性であり、以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない:リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノールおよびm-クレゾールなど）;低分子量（約10残基未満）ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体（例えばZn-タンパク質錯体）;ならびに/またはポリエチレングリコール（PEG）などの非イオン界面活性剤。
いくつかの局面では、緩衝剤が組成物に含まれる。適切な緩衝剤には、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに他の様々な酸および塩が含まれる。いくつかの局面では、2つまたはそれ以上の緩衝剤の混合物が使用される。緩衝剤またはその混合物は、典型的には全組成物の約0.001重量％から約4重量％の量で存在する。投与可能な薬学的組成物を調製するための方法は公知である。例示的な方法は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams＆Wilkins;21st ed.（May 1,2005）においてより詳細に記載されている。
また、製剤または組成物には、細胞または作用物質で予防または処置される具体的な適応症、疾患または状態に有用な1種類より多くの活性成分を含有させてもよく、この場合、それぞれの活性は互いに有害に影響しない。そのような活性成分は組み合わせて、意図される目的に有効な量で適切に存在させる。したがって、いくつかの態様において、薬学的組成物は、他の薬学的に活性な作用物質または薬物、例えば化学療法剤、例えばアスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどをさらに含む。いくつかの態様において、作用物質または細胞は、塩、例えば薬学的に許容される塩の形態で投与される。適切な薬学的に許容される酸付加塩としては、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸から誘導されるものが挙げられる。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、治療上有効な量または予防上有効な量などの、疾患または病態を治療または予防するために有効な量の作用物質または細胞を含む。いくつかの態様で治療または予防の有効性は、治療対象の定期的な評価によってモニタリングされる。数日間またはそれ以上にわたる反復投与については、病態に応じて、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、治療が繰り返される。しかしながら、他の投与レジメンも有用であり得、決定され得る。所望の投与量は、組成物の単回ボーラス投与によって、組成物の複数回ボーラス投与によって、または組成物の持続注入投与によって送達することができる。
作用物質または細胞は、いずれかの適切な手段によって、例えばボーラス輸注によって、注射、例えば静脈内もしくは皮下注射、眼内注射、眼球周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、嚢内投与注射、サブコンジェクトバル注射、サブコンジュンティバル注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、球周囲注射または後強膜近傍送達によって投与され得る。いくつかの態様において、細胞は、非経口、肺内および鼻腔内ならびに、局所処置が所望される場合は病巣内投与によって投与される。非経口輸注としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。いくつかの態様において、所与の用量は細胞または作用物質の単回ボーラス投与によって投与される。いくつかの態様において、例えば3日以下の期間にわたる細胞もしくは作用物質の反復ボーラス投与によって、または細胞もしくは作用物質の連続輸注投与によって投与される。
疾患の予防または処置のためには、適切な投与量は、処置される疾患の型、作用物質（1種類または複数種）の型、細胞または組換え受容体の型、作用物質または細胞の投与が予防目的であれ治療目的であれ疾患の重症度および経過、前の治療、対象の病歴および作用物質または細胞に対する奏効、ならびに担当医の裁量に依存し得る。組成物はいくつかの態様において、対象に1回で、または一連の処置で適切に投与される。
細胞または作用物質は、標準的な投与技術、製剤、および/または装置を用いて投与され得る。組成物の保存および投与のための、注射器およびバイアルなどの製剤および装置が提供される。細胞に関して、投与は自家投与または異種投与であり得る。例えば、免疫応答性細胞または前駆体は、一対象から得ることができ、同じ対象または異なる、適合性の対象に投与され得る。末梢血由来免疫応答性細胞またはそれらの子孫（例えばインビボ、エクスビボまたはインビトロ由来）は、カテーテル投与、全身注入、局所注入、静脈内注射、または非経口投与を含む局所注入によって投与することができる。治療用組成物（例えば、遺伝子改変された免疫応答性の細胞または神経毒性の症状を治療もしくは改善する作用物質を含有する薬学的組成物）を投与する場合、治療用組成物は一般に注射可能な単位剤形（溶液、懸濁液、エマルジョン）で製剤化される。
製剤には、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、肺投与、経皮投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、口腔投与、舌下投与、または坐剤投与用のものが含まれる。いくつかの態様では、剤または細胞集団は非経口投与される。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、膣内投与、および腹腔内投与を含む。いくつかの態様では、剤または細胞集団は、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢全身送達を用いて対象に投与される。
いくつかの態様では、組成物は、いくつかの局面では選択されたpHに緩衝され得る、滅菌液体製剤、例えば等張水溶液、懸濁液、エマルジョン、分散液、または粘性組成物として提供される。液体製剤は通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物よりも調製が容易である。さらに、液体組成物は、特に注射によって投与するのにいくぶんより便利である。他方で、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供する適切な粘度範囲内に製剤化することができる。液体または粘性組成物は担体を含むことができ、担体は、例えば水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
滅菌注射溶液は、適切な担体、希釈剤、または賦形剤、例えば滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどとの混合物などの溶媒中に作用物質または細胞を組み込むことによって調製することができる。
インビボ投与に使用される製剤は一般に無菌である。無菌性は、例えば滅菌濾過膜を通して濾過することによって、容易に達成され得る。
V. 併用療法
方法、製造物品、使用または組成物のいくつかの態様において、細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量は対象に、一般的に細胞療法または別の細胞療法以外、例えばCAR＋T細胞療法以外の追加の治療剤または治療法との組合せで投与される。いくつかの態様において、細胞療法、例えば遺伝子改変T細胞用量、例えばCAR＋T細胞用量は、提供される方法もしくは使用において、および/または製造物品もしくは組成物で、併用処置または併用療法の一部として、例えば1つまたは複数の追加の治療介入と同時に、任意の順序で逐次または間欠的に投与される。いくつかの態様において、当該1つまたは複数の追加の治療介入は、疾患もしくは病態、例えばB細胞悪性腫瘍、例えばNHLを処置もしくは予防するための任意の作用物質もしくは処置、および/または改変細胞療法の有効性、持続および/または活性を高めるための任意の作用物質もしくは処置を含む。
方法、製造物品、使用または組成物のいくつかの態様において、細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量は対象に、一般的に細胞療法または別の細胞療法以外、例えばCAR＋T細胞療法以外の追加の治療剤または治療法との組合せで投与される。いくつかの態様において、細胞療法、例えば遺伝子改変T細胞用量、例えばCAR＋T細胞用量は、提供される方法もしくは使用において、および/または製造物品もしくは組成物で、併用処置または併用療法の一部として、例えば1つまたは複数の追加の治療介入と同時に、任意の順序で逐次または間欠的に投与される。いくつかの態様において、当該1つまたは複数の追加の治療介入は、疾患もしくは病態、例えばB細胞悪性腫瘍、例えばNHLを処置もしくは予防するための任意の作用物質もしくは処置、および/または改変細胞療法の有効性、持続および/または活性を高めるための任意の作用物質もしくは処置を含む。
いくつかの態様において、追加の治療剤または治療法は、細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量での処置に対して低奏効者であるかもしくはその可能性が高い対象、または低奏効者であると予測される対象、および/または奏効しないかもしくはその可能性が高い対象、および/または奏効しないと予測される対象、または特定期間内に、かつ/もしくは一定程度、奏効しない対象に投与される。いくつかの態様において、追加の治療剤は、例えば細胞療法の適用の開始後1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に完全奏効もしくは全奏効率を示さないか、または示す可能性が低いか、または示すと予測されない対象に投与される。いくつかの態様において、追加の治療剤は、例えば細胞療法の適用後1ヶ月、2ヶ月または3ヶ月以内に進行性疾患（PD）を示すかもしくは示す可能性が高い対象、または示すことが予測される対象に投与される。いくつかの態様において、対象は、細胞療法でそのように処置されたかまたは以前に処置された複数の同様の状況の対象に基づいて、奏効もしくは特定の奏効を示す可能性が低いか、または示さないと予測される。
いくつかの態様において、細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量に対して不充分な奏効を示すかもしれないか、または不充分な奏効を示す可能性が高い対象は、前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有することになるか、もしくは前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有すると特定されているNHLを有する対象、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であるか、もしくは米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であると特定されているNHLを有する対象、形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有する状態であるか、もしくは形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有すると特定されているNHLを有する対象、またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する状態であるか、もしくはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有すると特定されているNHLを有する対象を含むことが観測される。いくつかの態様において、提供される方法は、細胞療法を単独で投与した場合、細胞療法に対して不充分な奏効を示すはずである、または細胞療法に対して不充分な奏効を示す可能性が高い対象を選定する工程、および該細胞療法を追加の作用物質または治療法（例えば記載のいずれかのもの）との組合せで適用する工程を含む。いくつかの態様において、提供される併用療法の方法での処置のための対象は、B細胞悪性腫瘍、例えばNHLを有するとして選択された対象、および前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有する対象、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2を有する対象、形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有する対象、またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する対象である。いくつかの態様において、追加の作用物質または治療法は、細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量の適用の開始前に、開始に付随して、もしくは開始と同時に、および/または開始後に適用され得る。
特定の態様において、細胞療法の適用後の対象の血中の細胞療法の薬物動態（PK）は、細胞療法が奏効する（例えば、CRまたはORを示す）対象対奏効しない（例えば、PDを示す）対象間で同様であるか、または実質的に異ならないことがみられる。いくつかの態様において、そのような観測結果は、細胞療法が対象において拡大増殖を有するか、または拡大増殖しているが至適有効性を示し得ないことを示す。
いくつかの状況において、細胞療法の至適有効性は、投与される細胞が標的、例えば標的抗原を認識して結合し、対象における適切な部位、腫瘍およびその環境内に輸送し、局在させ、成功裡に入り込ませる能力に依存し得る。いくつかの状況において、至適有効性は、投与される細胞が活性化状態になり、拡大増殖して種々のエフェクター機能、例えば、細胞傷害性致死および種々の因子、例えばサイトカインの分泌を行う能力、例えば長期間存続する能力、特定の表現型の状態（例えば、長寿命メモリー、低分化およびエフェクター状態）に分化する、移行する、または該状態への再プログラミングに関与する能力、疾患の局所微小環境における免疫抑制状態を回避または低減させる能力、消失および標的リガンドまたは抗原への再曝露後、有効でそれぞれバストな奏効の回復をもたらし、消耗、アネルギー、末梢性寛容、最終分化および/または抑制状態への分化を回避または低減させる能力に依存し得る。
いくつかの局面において、免疫療法、例えばT細胞療法の有効性は、疾患または障害の局所微小環境、例えばTMEに存在する免疫抑制活性または免疫抑制因子によって制限され得る。いくつかの局面において、TMEは、T細胞療法のために投与されたT細胞の活性、機能、増殖、生存および/または持続を抑制し得る因子または状態を含むか、あるいはT細胞療法のために投与されたT細胞の活性、機能、増殖、生存および/または持続を抑制し得る因子または状態を生じる。
いくつかの態様において、細胞療法、例えばT細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量の適用の開始前に、開始に付随して、もしくは開始と同時に、および/または開始後に追加の作用物質または治療法を適用することにより、細胞療法の活性、有効性および/または持続の改善がもたらされ得る、および/または処置対象の奏効が改善され得る。いくつかの態様において、併用処置または併用療法のための追加の作用物質は、細胞療法、例えば改変T細胞療法、例えばCAR＋T細胞の治療効果の有効性および/または安全性を増強、増進および/または促進させる。いくつかの態様において、追加の作用物質は、投与される細胞、例えば、組換え受容体、例えばCARを発現する細胞の有効性、生存または持続を増強または改善する。
いくつかの態様において、治療の追加の作用物質は抗体または細胞傷害剤もしくは治療剤、例えば化学療法剤である。いくつかの態様において、処置または治療のための該1つまたは複数の追加の作用物質は免疫調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、アデノシン経路またはアデノシン受容体の拮抗薬または作動薬およびキナーゼ阻害剤である。いくつかの態様において、併用処置または併用療法は、追加の処置、例えば外科処置、移植および/または放射線療法を含む。
いくつかの態様において、追加の作用物質は、プロテインホスファターゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン、免疫調節薬、または制御性T（Treg）細胞のレベルもしくは活性を低下させる作用物質の中から選択される。いくつかの態様において、追加の作用物質は、投与される細胞療法の有害効果を低減または軽快する長所によって安全性を増強する。いくつかの態様において、追加の作用物質は同じ疾患、病態または併存疾患を処置できる。いくつかの態様において、追加の作用物質は、細胞、例えばCAR発現細胞の投与と関連する1つまたは複数の毒性、有害効果または副作用を軽快、低減または解消させることができる。
いくつかの態様において、追加の治療、処置または作用物質としては、化学療法、放射線療法、手術、移植、養子細胞療法、抗体、細胞傷害剤、化学療法剤、サイトカイン、成長阻害作用物質、抗ホルモン作用物質、キナーゼ阻害剤、血管新生抑制作用物質、心臓保護薬、免疫賦活作用物質、免疫抑制作用物質、免疫チェックポイント阻害剤、抗生物質、血管新生阻害剤、代謝調節薬もしくは他の治療剤またはそのいずれかの組合せが挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質はタンパク質、ペプチド、核酸、低分子作用物質、細胞、毒素、脂質、糖質またはその組合せ、あるいはいずれかの他の型の治療剤、例えば放射線である。いくつかの態様において、追加の治療、作用物質または処置としては、手術、化学療法、放射線療法、移植、組換え受容体、例えばCARを発現する細胞の投与、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、mTOR経路阻害剤、免疫抑制作用物質、免疫調節薬、抗体、免疫破壊（immunoablative）作用物質、抗体および/またはその抗原結合断片、抗体コンジュゲート、他の抗体治療薬、細胞毒素、ステロイド、サイトカイン、ペプチドワクチン、ホルモン療法薬、代謝拮抗薬、代謝調節薬、カルシウム依存性ホスファターゼのカルシニューリンもしくはp70S6キナーゼ FK506）のいずれかを阻害する薬物またはp70S6キナーゼを阻害する薬物、アルキル化剤、アントラサイクリン系、ビンカアルカロイド、プロテオソーム阻害剤、GITR作動薬、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、腫瘍溶解性ウイルスおよび/または他の型の免疫療法が挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質または処置は骨髄移植、化学療法剤、例えばフルダラビンを用いたT細胞除去（ablative）治療、外照射療法（XRT）、シクロホスファミドおよび/または抗体治療薬である。
いくつかの態様において、追加の作用物質はキナーゼ阻害剤、例えばブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）の阻害剤、例えばイブルチニブである。いくつかの態様において、追加の作用物質はアデノシン経路またはアデノシン受容体の拮抗薬または作動薬である。いくつかの態様において、追加の作用物質は免疫調節薬、例えばサリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）である。いくつかの態様において、追加の治療、作用物質または処置は細胞傷害剤または化学療法剤、生物学的療法薬（例えば、抗体、例えばモノクローナル抗体、もしくは細胞療法薬）、または阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）である。
いくつかの態様において、追加の作用物質は化学療法剤である。例示的な化学療法剤としては、アントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン、例えばドキソルビシン含有リポソーム）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン（decarbazine）、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；免疫細胞抗体（例えば、アレムツザマブ（alemtuzamab）、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）；代謝拮抗薬（例えば、葉酸拮抗薬、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えばフルダラビンなど）；TNFRグルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質（GITR）作動薬；プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラルビシンA、グリオトキシンまたはボルテゾミブ）；免疫調節薬、例えばサリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）が挙げられる。
いくつかの態様において、追加の作用物質は免疫調節剤である。いくつかの態様において、併用療法は、抗腫瘍免疫応答、例えば投与された改変細胞による抗腫瘍免疫応答を、例えば免疫抑制シグナル伝達を阻害すること、または免疫賦活シグナル伝達を増強することによって刺激、増幅および/または別の様式で増強させ得る免疫調節剤を含む。いくつかの態様において、免疫調節剤はペプチド、タンパク質であるか、または低分子である。いくつかの態様において、タンパク質は融合タンパク質または組換えタンパク質であり得る。いくつかの態様において、免疫調節剤は、免疫学的標的、例えば免疫細胞、そのようなT細胞、B細胞または抗原提示細胞上に発現される細胞表面受容体に結合する。例えば、いくつかの態様において、免疫調節剤は抗体もしくは抗原結合抗体断片、融合タンパク質、低分子またはポリペプチドである。いくつかの態様において、結合分子、組換え受容体、細胞および/または組成物は、抗体またはその抗原結合断片、例えばモノクローナル抗体である追加の作用物質との組合せで投与される。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント経路の構成成分をブロック、阻害または妨害する。免疫系は、自己寛容の維持に関与して免疫応答を調節するための複数の阻害性経路を有する。腫瘍は、特定の免疫チェックポイント経路を、特に腫瘍抗原に特異的なT細胞、例えば改変細胞、例えばCAR発現細胞に対する主要な免疫抵抗機構として使用し得る（Pardoll（2012）Nature Reviews Cancer 12:252-264）。多くのそのような免疫チェックポイントはリガンド-受容体間相互作用によって開始されるため、当該リガンドおよび/またはその受容体に対する抗体によって容易にブロックされ得る。ほとんどの抗がん剤とは対照的に、チェックポイント阻害剤は必ずしも腫瘍細胞を直接的に標的とするのではなく、免疫系の内因性抗腫瘍活性を増強するためにリンパ球受容体またはそのリガンドを標的とする。
いくつかの態様において、追加の作用物質は、拮抗薬分子である免疫調節剤であるか、または免疫チェックポイント分子を伴う分子の機能あるいは免疫チェックポイント分子を伴うシグナル伝達経路を阻害もしくはブロックすることができる免疫チェックポイント阻害剤である免疫調節剤である。いくつかの態様において、免疫チェックポイント分子または経路はPD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM3、VISTA、アデノシン2A受容体（A2AR）もしくはアデノシンまたは前記のもののいずれかを伴う経路である。特定の態様において、免疫チェックポイント経路をブロックするアンタゴニスト分子、例えば低分子、核酸阻害剤（例えば、RNAi）または抗体分子は、がんおよび他の疾患に対する免疫療法への将来有望な道となりつつある。
いくつかの態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、1つまたは複数のチェックポイントタンパク質を、完全または部分的に、低減、阻害、干渉、または調節する分子である。チェックポイントタンパク質は、T細胞の活性化または機能を調節する。このようなタンパク質は、T細胞応答の共刺激性または阻害性の相互作用を担う。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続期間および大きさを調節して維持する。
免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫系の阻害性経路を統計学的に有意な方法でブロックまたは阻害する任意の作用物質が挙げられる。そのような阻害剤としては、低分子阻害剤が挙げられ得るか、あるいは免疫チェックポイント受容体、リガンドおよび/または受容体-リガンド間相互作用に結合してブロックまたは阻害する抗体またはその抗原結合断片が挙げられ得る。いくつかの態様において、特定の受容体の調節、増強および/または刺激は免疫チェックポイント経路構成成分を圧倒し得る。ブロック、阻害、調節、増強、および/または刺激のために標的とされ得る実例の免疫チェックポイント分子としては、限定するわけではないが、PD-1（CD279）、PD-L1（CD274、B7-H1）、PDL2（CD273、B7-DC）、CTLA-4、LAG-3（CD223）、TIM-3、4-1BB（CD137）、4-1BBL（CD137L）、GITR（TNFRSF18、AITR）、CD40、OX40（CD134、TNFRSF4）、CXCR2、腫瘍関連抗原（TAA）、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4（CD2分子ファミリーに属し、すべてのNK、γδおよびメモリーCD8＋（αβ）T細胞上に発現される）、CD160（BY55とも称される）、CGEN-15049、CEACAM（例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5）、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、HVEM（TNFRSF14またはCD270）、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンならびにトランスフォーミング増殖因子受容体（TGFR；例えば、TGFRベータ）が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤としては、前記分子のいずれかの1つまたは複数に結合してその活性をブロックもしくは阻害および/または増強もしくは刺激する抗体もしくはその抗原結合断片または他の結合タンパク質が挙げられる。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、トレメリムマブ（CTLA-4ブロック抗体, チシリムマブ、CP-675,206としても知られる）、抗OX40、PD-L1モノクローナル抗体（抗B7-H1；MEDI4736）、MK-3475（PD-1遮断薬）、ニボルマブ（抗PD-1抗体）、CT-011（抗PD-1抗体）、BY55モノクローナル抗体、AMP224（抗PD-L1抗体）、BMS-936559（抗PD-L1抗体）、MPLDL3280A（抗PD-L1抗体）、MSB0010718C（抗PD-L1抗体）ならびにイピリムマブ（抗CTLA-4 抗体, ヤーボイ（登録商標）、MDX-010およびMDX-101としても知られる）が挙げられる。例示的な免疫調節性抗体としては、限定するわけではないが、ダクリズマブ（ゼナパックス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MPDL3280A、ピジリズマブ（CT-011）、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A（アテゾリズマブ）、トレメリムマブ、IMP321、BMS-986016、LAG525、ウレルマブ、PF-05082566、TRX518、MK-4166、ダセツズマブ（SGN-40）、ルカツムマブ（lucatumumab）（HCD122）、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、AMP-224、MSB0010718C（アベルマブ）、MEDI4736、PDR001、rHIgM12B7、ウロクプルマブ（Ulocuplumab）、BKT140、バルリルマブ（CDX-1127）、ARGX-110、MGA271、リリルマブ（BMS-986015、IPH2101）、IPH2201、ARGX-115、エマクツヅマブ、CC-90002ならびにMNRP1685Aまたはその抗体結合断片が挙げられる。他の例示的免疫調節薬としては、例えば、アフツズマブ（Roche（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Neulasta（登録商標））；レナリドミド（CC-5013、レブラミド（登録商標））；サリドマイド（サロミド（登録商標））、アクチミド（actimid）（CC4047）；ならびにIRX-2（インターロイキン1、インターロイキン2およびインターフェロン.ガンマ.を含むヒトサイトカインの混合物, CAS 951209-71-5, IRX Therapeuticsから入手可能）が挙げられる。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、プログラム細胞死1（PD-1）に結合する、および/またはプログラム細胞死1（PD-1）を阻害する作用物質である。PD-1は、B細胞、NK細胞およびT細胞において発現する免疫チェックポイントタンパク質である（Shinohara et al., 1995, Genomics 23:704-6；Blank et al., 2007, Cancer Immunol Immunother 56:739-45；Finger et al., 1997, Gene 197:177-87；Pardoll（2012）Nature Reviews Cancer 12:252-264）。PD-1の主な役割は、炎症時に感染に応答して末梢組織内のT細胞の活性を制限すること、ならびに自己免疫を制限することである。PD-1発現は活性化されたT細胞において誘導され、PD-1のその内在性リガンドのうちの1つへの結合は、刺激性キナーゼが阻害されることによってT細胞の活性化が阻害されるように作用する。また、PD-1は、TCRの「ストップシグナル」が阻害されるように作用する。PD-1は、Treg細胞上に高度に発現され、リガンドの存在下でその増殖が増大し得る（Pardoll（2012）Nature Reviews Cancer 12:252-264）。抗PD 1抗体は、メラノーマ、非小細胞肺がん、膀胱がん、前立腺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん、白血病、リンパ腫および腎細胞がんの処置に使用されている（Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54；Lipson et al., 2013, Clin Cancer Res 19:462-8；Berger et al., 2008, Clin Cancer Res 14:3044-51；Gildener-Leapman et al., 2013, Oral Oncol 49:1089-96；Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5:278-85）。例示的な抗PD-1抗体としては、ニボルマブ（BMSによるオプジーボ）、ペンブロリズマブ（Merckによるキイトルーダ）、ピジリズマブ（Cure TechによるCT-011）、ランブロリズマブ（MerckによるMK-3475）およびAMP-224（Merck）が挙げられ、ニボルマブ（オプジーボ、BMS-936558またはMDX1106とも称される；Bristol-Myers Squibb）PD-1を特異的にブロックする完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン5C4）およびPD-1に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体はUS 8,008,449およびWO2006/121168に記載されている。ピジリズマブ（CT-011；Cure Tech）は、PD-1に結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗PD-1モノクローナル抗体はWO2009/101611に記載されている。ペンブロリズマブ（以前はランブロリズマブとして公知、キイトルーダとも称される, MK03475；Merck）は、PD-1に結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗PD-1抗体はUS 8,354,509およびWO2009/114335に記載されている。他の抗PD-1抗体としては、AMP 514（Amplimmune）、とりわけ、例えばUS 8,609,089、US 2010028330、US 20120114649および/またはUS 20150210769に記載された抗PD-1抗体が挙げられる。AMP-224（B7-DCIg；Amplimmune；例えばWO2010/027827およびWO2011/066342に記載）は、PD-1とB7-H1間の相互作用をブロックするPD-L2 Fc融合可溶性受容体である。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、PD-L1（CD274やB7-H1としても知られる）および/またはPD-L2（CD273やB7-DCとしても知られる）に結合するか、あるいはPD-L1（CD274やB7-H1としても知られる）および/またはPD-L2（CD273やB7-DCとしても知られる）を阻害する作用物質である。PD-L1およびPD-L2は、活性化されたT細胞、B細胞、骨髄細胞、マクロファージおよびいくつかの型の腫瘍細胞上にみられるPD-1のリガンドである。抗腫瘍治療は抗PD-L1抗体に注力されている。PD-1とPD-L1の複合体はCD8＋T細胞の増殖を阻害し、免疫応答を低減させる（Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54；Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65）。抗PD-L1抗体は、非小細胞肺がん、メラノーマ、結腸直腸がん、腎細胞がん、膵がん、胃がん、卵巣がん、乳がんおよび造血器悪性腫瘍の処置に使用されている（Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65；Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5300-9；Radvanyi et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5541；Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5:278-85；Berger et al., 2008, Clin Cancer Res 14:13044-51）。例示的な抗PD-L1抗体としては、MDX-1105（Medarex）、MEDI4736（Medimmune）MPDL3280A（Genentech）、BMS-935559（Bristol-Myers Squibb）およびMSB0010718Cが挙げられる。MEDI4736（Medimmune）は、PD-L1に結合し、このリガンドとPD-1との相互作用を阻害するヒトモノクローナル抗体である。MDPL3280A（Genentech/Roche）は、PD-L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクローナル抗体である。MDPL3280AおよびPD-L1に対する他のヒトモノクローナル抗体は米国特許第7,943,743号および米国特許出願公開第20120039906号に記載されている。他の抗PD-L1結合作用物質としては、YW243.55.S70（WO2010/077634参照）およびMDX-1105（BMS-936559とも称され、例えばWO2007/005874に記載された抗PD-L1結合作用物質）が挙げられる。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、CD152としても知られる細胞傷害性T-リンパ球関連抗原（CTLA-4）の阻害剤であるか、またはCTLA-4に結合する作用物質である。CTLA-4は、T細胞の活性化を調節するために機能する共阻害性分子である。CTLA-4は、T細胞上の排他的に発現される免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA-4は、T細胞の活性化が阻害されるように作用し、ヘルパーT細胞の活性を阻害して制御性T細胞の免疫抑制活性を増強することが報告されている。CTLA-4の厳密な作用機序はまだ究明中であるが、これは、CD80およびCD86に対する結合においてCD28を打ち負かすこと、ならびに阻害シグナルをT細胞に能動的に送達することによってT細胞の活性化を阻害することが示唆されている（Pardoll（2012）Nature Reviews Cancer 12:252-264）。抗CTLA-4抗体は、臨床試験でメラノーマ、前立腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がんの処置のために使用されている（Robert & Ghiringhelli, 2009, Oncologist 14:848-61；Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5300；Weber, 2007, Oncologist 12:864-72；Wada et al., 2013, J Transl Med 11:89）。抗CTLA-4の重要な特徴は抗腫瘍効果の速度論であり、初期の処置後、生理学的応答のために6ヶ月に至るまでの遅延期間が必要とされる。いくつかの場合において、腫瘍は実際、処置開始後、サイズが大きくなり得、その後、縮小がみられる（Pardoll（2012）Nature Reviews Cancer 12:252-264）。例示的な抗CTLA-4抗体としては、イピリムマブ（Bristol-Myers Squibb）およびトレメリムマブ（Pfizer）が挙げられる。イピリムマブは最近、転移性メラノーマの処置に対してFDAの承認を受けた（Wada et al., 2013, J Transl Med 11:89）。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、CD223としても知られるリンパ球活性化遺伝子-3（LAG-3）に結合する作用物質および/またはリンパ球活性化遺伝子-3（LAG-3）を阻害する作用物質である。LAG-3は別の免疫チェックポイントタンパク質である。LAG-3は、リンパ球の活性阻害およびいくつかの場合においてリンパ球アネルギーの誘導と関連する。LAG-3は、免疫系の種々の細胞、例えばB細胞、NK細胞および樹状細胞上に発現される。LAG-3はMHCクラスII受容体の天然リガンドであり、強力な免疫抑制活性が賦与されたものを含むメラノーマ浸潤T細胞上にかなり発現される。例示的な抗LAG-3抗体としては、LAG-3を標的とするモノクローナル抗体であるBMS-986016（Bristol-Myers Squib）が挙げられる。IMP701（Immutep）はLAG-3アンタゴニスト抗体であり、IMP731（ImmutepおよびGlaxoSmithKline）はLAG-3枯渇抗体である。他のLAG-3阻害剤としては、LAG-3の可溶性部分と、MHCクラスII 分子に結合して抗原提示細胞（APC）を活性化させるIgとの組換え融合タンパク質であるIMP321（Immutep）が挙げられる。他の抗体は、例えばWO2010/019570およびUS 2015/0259420に記載されている。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン-3（TIM-3）に結合する作用物質および/またはT細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン-3（TIM-3）T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン-3（TIM-3）を阻害する作用物質である。TIM-3は、活性化されたTh1細胞上において最初に同定され、免疫応答の負の調節因子であることが示されている。TIM-3のブロックはT細胞媒介性抗腫瘍免疫を促進させ、ある範囲のマウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を有する。TIM-3のブロックと他の免疫療法剤、例えばTSR-042、抗CD137抗体などの組合せは抗腫瘍効果の増大において相加的または相乗的であり得る。TIM-3の発現はいくつかの異なる腫瘍型、例えばメラノーマ、NSCLCおよび腎がんと関連しており、さらに、腫瘍内TIM-3の発現は、ある範囲の腫瘍型、例えばNSCLC、子宮頸がんおよび胃がんにおいて予後不良と相関することが示されている。また、TIM-3のブロックは、いくつかの慢性ウイルス性疾患に対する免疫増進の向上にも重要である。また、TIM-3は、いくつかのリガンド、例えばガレクチン-9、ホスファチジルセリンおよびHMGB1と相互作用することも示されているが、あるとすればこれらのうちのどれが抗腫瘍応答の調節に重要であるのかは現時点では明らかでない。いくつかの態様において、TIM-3を標的とする抗体、抗体断片、低分子またはペプチド阻害剤は、TIM-3のIgVドメインに結合してそのリガンドとの相互作用を阻害し得る。TIM-3を阻害する例示的な抗体およびペプチドはUS 2015/0218274、WO2013/006490およびUS 2010/0247521に記載されている。他の抗TIM-3抗体としては、ヒト化型のRMT3-23（Ngiow et al., 2011, Cancer Res, 71:3540-3551）およびクローン8B.2C12（Monney et al., 2002, Nature, 415:536-541）が挙げられる。TIM-3とPD-1を阻害する二重特異性抗体はUS 2013/0156774に記載されている。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、CEACAM阻害剤（例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5阻害剤）である作用物質である。いくつかの態様において、CEACAMの阻害剤は抗CEACAM抗体分子である。例示的な抗CEACAM-1抗体はWO 2010/125571、WO 2013/082366 WO 2014/059251およびWO 2014/022332に記載されており、例えば、モノクローナル抗体34B1、26H7および5F4；または例えばUS 2004/0047858、US 7,132,255およびWO 99/052552に記載のその組換え形態。いくつかの態様において、抗CEACAM抗体は、例えばZheng et al.PLoS One.（2011）6（6）:e21146）に記載のようにCEACAM-5に結合するか、または例えばWO 2013/054331およびUS 2014/0271618に記載のようにCEACAM-1およびCEACAM-5と交差反応する。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、CD137としても知られる4-1BBに結合する作用物質および/または4-1BBを阻害する作用物質である。4-1BBは、TNFRスーパーファミリーに属する膜貫通型糖タンパク質である。4-1BB受容体は、活性化されたT細胞およびB細胞および単球上に存在する。例示的抗4-1BB抗体はウレルマブ（BMS-663513）であり、これは潜在的免疫賦活活性および抗新生物活性を有する。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、OX40およびCD134としても知られる腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー, メンバー4（TNFRSF4）に結合する作用物質および/または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー, メンバー4（TNFRSF4）を阻害する作用物質である。TNFRSF4はTNFRスーパーファミリーの別のメンバーである。OX40は休止期のナイーブT細胞上に構成的に発現されず、副の共刺激免疫チェックポイント分子として作用する。例示的な抗OX40抗体はMEDI6469およびMOXR0916（RG7888, Genentech）。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、制御性T細胞（Treg）集団を減少させる作用物質または分子である。Treg細胞の数を減らす（例えば、枯渇させる）方法は当技術分野で公知であり、例えば、CD25枯渇、シクロホスファミド投与、およびグルココルチコイド誘導性TNFRファミリー関連遺伝子（GITR）機能の調節が挙げられる。GITRは、活性化されたT細胞において上方調節されるTNFRスーパーファミリーのメンバーであり、免疫系を増強する。アフェレーシス前または改変細胞、例えばCAR発現細胞の投与前の対象のTreg細胞の数を減らすと、腫瘍微小環境において不要な免疫細胞（例えば、Treg）の数が低減され得、対象の再発リスクが低下する。いくつかの態様において、追加の作用物質は、GITRを標的とする、および/またはGITR機能を調節する分子、例えばGITR作動薬および/または制御性T細胞（Treg）を枯渇させるGITR抗体を含む。いくつかの態様において、追加の作用物質はシクロホスファミドを含む。いくつかの態様において、GITR結合分子および/またはGITR機能を調節する分子（例えば、GITR作動薬および/またはTreg枯渇GITR抗体）は、改変細胞、例えばCAR発現細胞の前に投与される。例えば、いくつかの態様において、GITR作動薬は該細胞のアフェレーシスの前に投与され得る。いくつかの態様において、シクロホスファミドは対象に、改変細胞、例えばCAR発現細胞の投与（例えば、輸注もしくは再輸注）の前または該細胞のアフェレーシスの前に投与される。いくつかの態様において、シクロホスファミドと抗GITR抗体が対象に、改変細胞、例えばCAR発現細胞の投与（例えば、輸注もしくは再輸注）の前または該細胞のアフェレーシスの前に投与される。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、GITR作動薬である作用物質である。例示的なGITR作動薬としては、例えば、GITR融合タンパク質および抗GITR抗体（例えば、二価の抗GITR抗体）、例えば、米国特許第6,111,090号、欧州特許第090505B 1号、米国特許第8,586,023号、PCT公報番号:WO 2010/003118および2011/090754に記載されたGITR融合タンパク質など、または例えば米国特許第7,025,962号、欧州特許第1947183B 1号、米国特許第7,812,135号、米国特許第8,388,967号、米国特許第8,591,886号、欧州特許第1866339号、PCT公報番号WO 2011/028683、PCT公報番号WO 2013/039954、PCT公報番号WO2005/007190、PCT公報番号WO 2007/133822、PCT公報番号WO2005/055808、PCT公報番号WO 99/40196、PCT公報番号WO 2001/03720、PCT公報番号WO99/20758、PCT公報番号WO2006/083289、PCT公報番号WO 2005/115451、米国特許第7,618,632号およびPCT公報番号WO 2011/051726に記載の抗GITR抗体が挙げられる。例示的抗GITR抗体はTRX518である。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は投与される細胞、例えばCAR発現細胞の腫瘍浸潤または通り抜けを増強する。例えば、いくつかの態様において、追加の作用物質はCD40、例えばCD40L、例えば組換えヒトCD40Lを刺激する。表面抗原分類40（CD40）もまたTNFRスーパーファミリーのメンバーである。CD40は、抗原提示細胞上にみられる共刺激タンパク質であり、広範なさまざまな免疫応答および炎症性応答を媒介する。また、CD40はいくつかの悪性腫瘍上にも発現され、この場合これは増殖を促進させる。例示的な抗CD40抗体はダセツズマブ（SGN-40）、ルカツムマブ（Novartis, 拮抗薬）、SEA-CD40（Seattle Genetics）およびCP-870,893である。いくつかの態様において、腫瘍浸潤を増強する追加の作用物質としては、チロシンキナーゼ阻害剤のスニチニブ、ヘパラナーゼおよび/またはケモカイン受容体、例えばCCR2、CCR4およびCCR7が挙げられる。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、サリドマイドの構造的もしくは機能的アナログもしくは誘導体および/またはE3ユビキチンリガーゼの阻害剤である免疫調節剤である。いくつかの態様において、免疫調節剤はセレブロン（CRBN）に結合する。いくつかの態様において、免疫調節剤はCRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体に結合する。いくつかの態様において、免疫調節剤は、CRBNおよびCRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体に結合する。いくつかの態様において、免疫調節剤はCRBNのタンパク質または遺伝子の発現を上方調節する。いくつかの局面において、CRBNはCRL4CRBN E3ユビキチンリガーゼの基質アダプターであり、当該酵素の特異性を調節する。いくつかの態様において、CRBまたはCRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体との結合によりE3ユビキチンリガーゼ活性が阻害される。いくつかの態様において、免疫調節剤はKZF1（イカロス）およびIKZF3（アイオロス）のユビクチネーション（ubiqutination）を誘導する、および/またはIKZF1（イカロス）およびIKZF3（アイオロス）の分解を誘導する。いくつかの態様において、免疫調節剤は、CRL4CRBN E3ユビキチンリガーゼによるカゼインキナーゼ1A1（CK1α）のユビキチン化を誘導する。いくつかの態様において、CK1αのユビキチン化によりCK1αの分解がもたらされる。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、イカロス（IKZF1）転写因子の阻害剤である。いくつかの態様において、免疫調節剤はイカロスのユビキチン化を増強する。いくつかの態様において、免疫調節剤はイカロスの分解を増強する。いくつかの態様において、免疫調節剤はイカロスのタンパク質または遺伝子の発現を下方調節する。いくつかの態様において、免疫調節剤の投与によりイカロスタンパク質レベルの減少が引き起こされる。
いくつかの態様において、免疫調節剤はアイオロス（IKZF3）転写因子の阻害剤である。いくつかの態様において、免疫調節剤はアイオロスのユビキチン化を増強する。いくつかの態様において、免疫調節剤はアイオロスの分解を増強する。いくつかの態様において、免疫調節剤はアイオロスのタンパク質または遺伝子の発現を下方調節する。いくつかの態様において、免疫調節剤の投与によりアイオロスタンパク質レベルの減少が引き起こされる。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、イカロス（IKZF1）転写因子とアイオロス（IKZF3）転写因子の両方の阻害剤である。いくつかの態様において、免疫調節剤はイカロスとアイオロスの両方のユビキチン化を増強する。いくつかの態様において、免疫調節剤はイカロスとアイオロスの両方の分解を増強する。いくつかの態様において、免疫調節剤はイカロスとアイオロスの両方のユビキチン化および分解を増強する。いくつかの態様において、免疫調節剤の投与によりアイオロスタンパク質レベルとイカロスタンパク質レベルの両方の減少が引き起こされる。
いくつかの態様において、免疫調節剤は選択的サイトカイン阻害性薬物（SelCID）である。いくつかの態様において、免疫調節剤はホスホジエステラーゼ-4（PDE4）の活性を阻害する。いくつかの態様において、免疫調節剤はCDC25ホスファターゼの酵素活性を抑制する。いくつかの態様において、免疫調節剤はCDC25ホスファターゼの細胞内輸送を改変する。
いくつかの態様において、免疫調節剤はサリドマイド（2-（2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）-1H-イソインドール-1,3（2H）-ジオン）またはサリドマイドのアナログもしくは誘導体である。特定の態様において、サリドマイド誘導体は、同様の生物学的活性を有するサリドマイドの構造的バリアントを含む。例示的なサリドマイド誘導体としては、限定するわけではないが、レナリドミド（REVLIMMUNOMODULATORY COMPOUND（商標）；Celgene Corporation）、ポマリドミド（ACTIMMUNOMODULATORY COMPOUND（商標）またはPOMALYST（商標）（Celgene Corporation）としても知られる）、CC-1088、CDC-501およびCDC-801、ならびに米国特許第5,712,291；同第7,320,991号；および同第8,716,315号；米国特許出願公開第2016/0313300号；ならびにPCT公報番号WO 2002/068414およびWO 2008/154252に開示された化合物が挙げられる。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,635,517号に記載のような、ベンゾ環においてアミノで置換された1-オキソ-および1,3ジオキソ-2-（2,6-ジオキソピペルジン（piperldin）-3-イル）イソインドリンである。
いくつかの態様において、免疫調節剤は以下の式:
〔式中、XとYのうちの一方は-C（O）-であり、XとYのうちの他方は-C（O）-または-CH2-であり、R5は水素または低級アルキルである〕の化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、Xは-C（O）-であり、Yは-CH2-である。いくつかの態様において、XとYの両方が-C（O）-である。いくつかの態様において、R5は水素である。他の態様において、R5はメチルである。
いくつかの態様において、免疫調節化合物は、置換型2-（2、6-ジオキソピペリジン-3-イル）フタル免疫調節化合物および置換型2-（2,6-ジオキソピペルジン-3-イル）-1-オキソイソインドールの類型に属する化合物、例えば、各々参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,281,230号；同第6,316,471号；同第6,335,349号；および同第6,476,052号ならびに国際特許出願番号PCT/US97/13375（国際公開第98/03502号）に記載のものである。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、以下の式:
〔式中、
XとYのうちの一方は-C（O）-であり、XとYのうちの他方は-C（O）-または-CH2-であり；
（1）R1、R2、R3およびR4の各々は独立してハロ、1〜4個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシあるいは1〜4個の炭素原子であるか、または
（2）R1、R3、R4およびR5のうちの1つは-NHRaであり、R1、R2、R3およびR4のうちの残りは水素であり、式中、Raは水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであり；
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロである；
ただし、XとYが-C（O）-であり、（i）R1、R2、R3およびR4の各々がフルオロであるか；あるいは（ii）R1、R2、R3およびR4のうちの1つがアミノであるならばR5は水素以外であるものとする〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩である。
XとYのうちの一方は-C（O）-であり、XとYのうちの他方は-C（O）-または-CH2-であり；
（1）R1、R2、R3およびR4の各々は独立してハロ、1〜4個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシあるいは1〜4個の炭素原子であるか、または
（2）R1、R3、R4およびR5のうちの1つは-NHRaであり、R1、R2、R3およびR4のうちの残りは水素であり、式中、Raは水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであり；
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジルまたはハロである；
ただし、XとYが-C（O）-であり、（i）R1、R2、R3およびR4の各々がフルオロであるか；あるいは（ii）R1、R2、R3およびR4のうちの1つがアミノであるならばR5は水素以外であるものとする〕
の化合物；またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、各々参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7,091,353号、米国特許出願公開第2003/0045552号および国際出願番号PCT/USOI/50401（国際公開第02/059106号）に開示されたイソインドール免疫調節化合物の類型に属する化合物である。例えば、いくつかの態様において、当該免疫調節剤は[2-（2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル）-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-4-イルメチル]-アミド；（2-（2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル）-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-4-イルメチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル；4-（アミノメチル）-2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-イソインドリン-1,3-ジオン；N-（2-（2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル）-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-4-イルメチル）-アセトアミド；N-{（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）メチル}シクロプロピル-カルボキサミド；2-クロロ-N-{（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）メチル}アセトアミド；N-（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）-3-ピリジルカルボキサミド；3-{1-オキソ-4-（ベンジルアミノ）イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン；2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-4-（ベンジルアミノ）イソインドリン-1,3-ジオン；N-{（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）メチル}プロパンアミド；N-{（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）メチル}-3-ピリジルカルボキサミド；N-{（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）メチル}ヘプタンアミド；N-{（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）メチル}-2-フリルカルボキサミド；酢酸{N-（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）カルバモイル}メチル；N-（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）ペンタンアミド；N-（2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル）-2-チエニルカルボキサミド；N-{[2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}（ブチルアミノ）カルボキサミド；N-{[2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}（オクチルアミノ）カルボキサミド；またはN-{[2-（2,6-ジオキソ（3-ピペリジル））-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}（ベンジルアミノ）カルボキサミドである。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、各々参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2002/0045643号、国際公開第98/54170号および米国特許第6,395,754号に開示されたイソインドール免疫調節化合物の類型に属する化合物である。いくつかの態様において、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,798,368号に記載された四置換型2-（2,6-ジオキソピペルジン（piperdin）-3-イル）-1-オキソイソインドリンである。いくつかの態様において、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,403,613号に開示された1-オキソおよび1,3-ジオキソ-2-（2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）イソインドリンである。いくつかの態様において、当該免疫調節剤は、ともに参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,380,239号および米国特許第7,244,759号に記載のようなインドリン環の4-または5-位が置換された1-オキソまたは1,3-ジオキソイソインドリンである。
いくつかの態様において、免疫調節剤は2-（4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル）-4-カルバモイル-酪酸または4-（4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル）-4-カルバモイル-酪酸である。いくつかの態様において、免疫調節化合物は4-カルバモイル-4-{4-[（フラン-2-イル-メチル）-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル}-酪酸、4-カルバモイル-2-{4-[（フラン-2-イル-メチル）-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル}-酪酸、2-{4-[（フラン-2-イル-メチル）-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル}-4-フェニルカルバモイル-酪酸または2-{4-[（フラン-2-イル-メチル）-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル}-ペンタン二酸である。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,458,810号に記載のような2位が2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルで置換されたイソインドリン-1-オンまたはイソインドリン-1,3-ジオンである。いくつかの態様において、免疫調節化合物は3-（5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル）-ピペリジン-2,6-ジオン、あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体である。いくつかの態様において、免疫調節化合物は3-[4-（4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ）-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドル-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンである。
いくつかの態様において、免疫調節剤は、Oshima, K.et al., Nihon Rinsho., 72（6）:1130-5（2014）；Millrine, D.et al., Trends Mol Med., 23（4）:348-364（2017）；およびCollins, et al., Biochem J., 474（7）:1127-1147（2017）に記載のようなものである。
いくつかの態様において、免疫調節剤はレナリドミド、ポマリドミド、アバドミド（avadomide）、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミドの立体異性体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体である。いくつかの態様において、免疫調節化合物はレナリドミド、レナリドミドの立体異性体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体もしくは多形体である。いくつかの態様において、免疫調節化合物はレナリドミドまたは（（RS）-3-（4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル）ピペリジン-2,6-ジオン）である。
いくつかの態様において、追加の作用物質は、サリドマイド薬物もしくはそのアナログおよび/またはその誘導体、例えばレナリドミド、ポマリドミドもしくはアプレミラストを含む。例えば、Bertilaccio et al., Blood（2013）122:4171, Otahal et al., Oncoimmunology（2016）5（4）:e1115940；Fecteau et al., Blood（2014）124（10）:1637-1644およびKuramitsu et al., Cancer Gene Therapy（2015）22:487-495を参照のこと）。レナリドミド（（RS）-3-（4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル）ピペリジン-2,6-ジオン；レブラミドとしても知られる）はサリドマイドの合成誘導体であり、複数の免疫調節効果、例えば、T細胞と抗原提示細胞（APC）間の免疫シナプス形成の実行を有する。例えば、いくつかの場合では、レナリドミドはT細胞応答を調節し、CD4＋およびCD8＋T細胞において高いインターロイキン（IL）-2 生産をもたらし、Th2からTh1へのT ヘルパー（Th）応答のシフトを誘導し、制御性T細胞（Treg）サブセットの拡大増殖を阻害し、濾胞性リンパ腫および慢性リンパ球性白血病（CLL）における免疫学的シナプスの機能発揮を改善する（Otahal et al., Oncoimmunology（2016）5（4）:e1115940）。また、レナリドミドは、多発性骨髄腫（MM）を有する患者において直接的殺腫瘍活性を有し、リンパ系組織の微小環境にみられる支持細胞、例えばナース様（nurse-like）細胞に影響を及ぼすことによってCLL腫瘍細胞の生存を直接および間接的に調節する。また、レナリドミドは、CD3ライゲーションによるT細胞の活性化または樹状細胞媒介性活性化に応答してT細胞増殖およびインターフェロン-γ生産を増強し得る。また、レナリドミドは、悪性B細胞が高レベルの免疫賦活分子、例えばCD80、CD86、HLA-DR、CD95およびCD40を発現することを誘導し得る（Fecteau et al., Blood（2014）124（10）:1637-1644）。いくつかの態様において、レナリドミドは、1日あたり約1 mg〜約20 mg、例えば1日あたり約1 mg〜約10 mg、約2.5 mg〜約7.5 mg、約5 mg〜約15 mg、例えば約5 mg、10 mg、15 mgまたは20 mgの投与量で投与される。いくつかの態様において、レナリドミドは、約10μg/kg〜5 mg/kg、例えば約100μg/kg〜約2 mg/kg、約200μg/kg〜約1 mg/kg、約400μg/kg〜約600μg/kg、例えば約500μg/kgの用量で投与される。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はB細胞阻害剤である。いくつかの態様において、追加の作用物質は、CD10、CD19、CD20、CD22、CD34、CD123、CD79a、CD79b、CD179b、FLT-3もしくはROR1の阻害剤またはその組合せの中から選択される1つまたは複数のB細胞阻害剤である。いくつかの態様において、B細胞阻害剤は抗体（例えば、単一特異性もしくは二重特異性抗体）またはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、追加の作用物質は、B細胞標的、例えば、CD10、CD19、CD20、CD22、CD34、CD123、CD79a、CD79b、CD179b、FLT-3またはROR1を標的とする組換え受容体を発現する改変細胞である。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はCD20阻害剤、例えば抗CD20抗体（例えば抗CD20単一特異性もしくは二重特異性抗体）またはその断片である。例示的な抗CD20抗体としては、限定するわけではないが、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ（GA101またはRO5072759としても知られる）、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、TRU-015（Trubion Pharmaceuticals）、オカラツズマブ（ocaratuズマブ）（AME-133vまたはオカラツズマブとしても知られる）およびPro131921（Genentech）が挙げられる。例えば、Lim et al.Haematologica.（2010）95（1）:135-43を参照のこと。いくつかの態様において、抗CD20抗体はリツキシマブを含む。リツキシマブは、CD20に結合してCD20発現細胞の細胞溶解を引き起こすキメラマウス/ヒトモノクローナル抗体IgG1カッパである。いくつかの態様において、追加の作用物質はリツキシマブを含む。いくつかの態様において、CD20阻害剤は低分子である。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はCD22阻害剤、例えば抗CD22抗体（例えば抗CD22単一特異性もしくは二重特異性抗体）またはその断片である。例示的な抗CD22抗体としてはエプラツズマブおよびRFB4が挙げられる。いくつかの態様において、CD22阻害剤は低分子である。いくつかの態様において、抗体は、任意で第2の作用物質、例えば化学療法剤にコンジュゲートさせた単一特異性抗体である。例えば、いくつかの態様において、抗体は抗CD22モノクローナル抗体-MMAEコンジュゲート（例えば、DCDT2980S）である。いくつかの態様において、抗体は抗CD22抗体のscFv、例えば抗体RFB4のscFvである。いくつかの態様において、scFvは、シュードモナス外毒素-A（例えば、BL22）の全部またはその断片と融合される。いくつかの態様において、scFvは、シュードモナス外毒素-A（例えば、モキセツモマブ パスドトクス）の全部またはその断片（例えば、38 kDa断片）と融合される。いくつかの態様において、抗CD22抗体は、任意で毒素にコンジュゲートさせた抗CD19/CD22二重特異性抗体である。例えば、いくつかの態様において、抗CD22抗体は、任意でジフテリア毒素（DT）の全部または一部分、例えばジフテリア毒素（DT）の最初の389個のアミノ酸DT 390、例えばDT2219ARLなどのリガンド指向性毒素）に連結させた抗CD19/CD22二重特異性部分（例えば、ヒトCD19およびCD22を認識する2つのscFvリガンド）を含む。いくつかの態様において、二重特異性部分（例えば、抗CD 19/抗CD22）を毒素、例えば脱グリコシル化リシンA鎖に連結させる（例えば、Combotox）。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はサイトカインであるか、または腫瘍微小環境におけるサイトカインの高発現を誘導する作用物質である。サイトカインは、T細胞の拡大増殖、分化、生存および恒常性に関する重要な機能を有する。提供される方法または使用、本明細書において提供する組換え受容体、細胞および/または組成物での併用療法を受けている対象に投与され得るサイトカインとしては、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-18およびIL-21のうちの1つまたは複数が挙げられる。いくつかの態様において、投与されるサイトカインはIL-7、IL-15もしくはIL-21またはその組合せである。いくつかの態様において、改変細胞、例えばCAR発現細胞の投与に対して最適下限の奏効を有する対象へのサイトカインの投与により、投与される該細胞、例えばCAR発現細胞の有効性および/または抗腫瘍活性が改善される。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、別の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するタンパク質などのサイトカインである。そのようなサイトカインの例はリンホカイン、モノカインおよび従来のポリペプチドホルモンである。挙げられるサイトカインの中でも、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；サイロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば卵胞刺激ホルモン（FSH）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、および黄体形成ホルモン（LH）；肝細胞（hepatic）増殖因子；線維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子-アルファおよび-ベータ；ミュラー管抑制因子；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（TPO）；神経成長因子、例えばNGF-ベータ；血小板-増殖因子；トランスフォーミング増殖因子（TGF）、例えばTGF-アルファおよびTGF-ベータ；インスリン様増殖因子-Iおよび-II；エリスロポエチン（EPO）；骨誘導因子；インターフェロン、例えばインターフェロン-アルファ、ベータ、および-ガンマ；コロニー刺激因子（CSF）、例えばマクロファージ-CSF（M-CSF）；顆粒球-マクロファージ-CSF（GM-CSF）；および顆粒球-CSF（G-CSF）；インターロイキン（IL）、例えばIL-1、IL-1アルファ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12；IL-15、腫瘍壊死因子、例えばTNF-アルファまたはTNF-ベータ；ならびに他のポリペプチド因子、例えばLIFおよびkitリガンド（KL）がある。本明細書において使用する場合、サイトカインという用語は、天然の供給源に由来するタンパク質または組換え細胞培養物に由来するタンパク質、および天然配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。例えば、当該免疫調節剤はサイトカインであり、サイトカインはIL-4、TNF-α、GM-CSFまたはIL-2である。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は、インターロイキン-15（IL-15）ポリペプチド、インターロイキン-15受容体アルファ（IL-15Rα）ポリペプチドまたはその組合せ、例えばhetIL-15（Admune Therapeutics, LLC）を含む。hetIL-15はIL-15とIL-15Rαのヘテロ二量体型非共有結合性複合体である。hetIL-15は、例えば、U.S.8,124,084、U.S.2012/0177598、U.S.2009/0082299、U.S.2012/0141413およびU.S.2011/0081311に記載されている。いくつかの態様において、免疫調節剤は1つまたは複数のサイトカインを含み得る。例えば、インターロイキンは、天然のサイトカインの組合せである白血球インターロイキン注射（Multikine）を含み得る。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はアデノシンレベルおよび/またはアデノシン経路構成成分のモジュレーターである。アデノシンは体内で免疫調節剤として機能し得る。例えば、アデノシンおよびアデノシン受容体サブタイプを非選択的に活性化させるいくつかのアデノシンアナログは、炎症性酸化生成物の好中球生成を減少させる（Cronstein et al., Ann.N.Y.Acad.Sci.451:291, 1985；Roberts et al., Biochem.J., 227:669, 1985；Schrier et al., J.Immunol.137:3284, 1986；Cronstein et al., Clinical Immunol.Immunopath.42:76, 1987）。いくつかの場合において、細胞外アデノシンまたはアデノシンアナログの濃度は特定の環境、例えば腫瘍微小環境（TME）において高まり得る。いくつかの場合において、アデノシンまたはアデノシンアナログのシグナル伝達は、低酸素症または低酸素症もしくはその調節に関与する因子、例えば低酸素誘導因子（HIF）に依存する。いくつかの態様において、アデノシンシグナル伝達の増大により、炎症促進性サイトカイン産生の阻害をもたらす細胞内cAMPおよびcAMP依存性プロテインキナーゼが増加し得、免疫抑制分子の合成およびTregの発生がもたらされ得る（Sitkovsky et al., Cancer Immunol Res（2014）2（7）:598-605）。いくつかの態様において、追加の作用物質は、アデノシン、アデノシンアナログおよび/またはアデノシンシグナル伝達の免疫抑制効果を低減または逆転させ得る。いくつかの態様において、追加の作用物質は、低酸素駆動性A2-アデノシン作動性T細胞免疫抑制を低減または逆転させ得る。いくつかの態様において、追加の作用物質は、アデノシン受容体の拮抗薬、細胞外アデノシン分解作用物質、CD39/CD73外酵素によるアデノシン生成の阻害剤および低酸素-HIF-1αシグナル伝達の阻害剤の中から選択される。いくつかの態様において、追加の作用物質はアデノシン受容体の拮抗薬または作動薬である。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はアデノシン受容体の活性および/または量を阻害する作用物質である。特定の態様では、細胞外アデノシンの阻害剤（例えば、細胞外アデノシンの形成を抑制する、細胞外アデノシンを分解する、細胞外アデノシンを不活性にする、および/または細胞外アデノシンを減少させる作用物質）および/またはアデノシン受容体阻害剤（例えばアデノシン受容体拮抗薬）の長所による細胞外アデノシンまたはアデノシン受容体の阻害または低減により、免疫応答、例えばマクロファージ、好中球、顆粒球、樹状細胞、T-および/またはB細胞媒介性応答が増強され得ることが想定される。加えて、Gsタンパク質媒介性cAMP依存性細胞内経路の阻害剤およびアデノシン受容体誘発性Giタンパク質媒介性細胞内経路の阻害剤もまた、急性および慢性炎症を増大させ得る。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はアデノシン受容体の拮抗薬または作動薬、例えば、アデノシン受容体A2a、A2b、A1およびA3のうちの1つまたは複数の拮抗薬または作動薬である。A1とA3およびA2aとA2bは、それぞれ、アデニル酸シクラーゼ活性を阻害および刺激する。一部の特定のアデノシン受容体、例えばA2a、A2bおよびA3は炎症時の免疫応答を抑制または低減し得る。したがって、免疫抑制アデノシン受容体に拮抗することにより、免疫応答、例えば、投与される細胞、例えばCAR発現T細胞による免疫応答が増大、増進または増強され得る。いくつかの態様において、追加の作用物質は、細胞外アデノシンの生成およびアデノシン受容体を介するアデノシン誘発性シグナル伝達を阻害する。例えば、免疫応答の増強、局所組織炎症および標的化組織の崩壊が、アデノシンによりもたらされる局所組織低酸素を抑止もしくは低減させることにより；蓄積された細胞外アデノシンを分解（もしくは不活性に）することにより；免疫細胞上のアデノシン受容体の発現を抑制もしくは減少させることにより；および/またはアデノシン受容体介するアデノシンリガンドによるシグナル伝達を阻害/拮抗することにより増強され得る。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質はアデノシン受容体拮抗薬である。いくつかの態様において、拮抗薬は、アデノシン受容体、例えばA2a、A2bまたはA3受容体の低分子または化学物質化合物である。いくつかの態様において、拮抗薬は、アデノシン受容体に結合するがGiタンパク質依存性細胞内経路を誘発しないペプチドまたはペプチド模倣物である。そのような拮抗薬の例は、米国特許第5,565,566号；同第5,545,627、5,981,524号；同第5,861,405号；同第6,066,642号；同第6,326,390号；同第5,670,501号；同第6,117,998号；同第6,232,297号；同第5,786,360号；同第5,424,297号；同第6,313,131号、同第5,504,090号；および同第6,322,771号に記載されている。
いくつかの態様において、追加の作用物質はA2受容体（A2R）拮抗薬、例えばA2a拮抗薬である。例示的なA2R拮抗薬としては、限定するわけではないが、KW6002（イストラデフィリン）、SCH58261、カフェイン、パラキサンチン、3,7-ジメチル-1-プロパルギルキサンチン（DMPX）、8-（m-クロロスチリル）カフェイン（CSC）、MSX-2、MSX-3、MSX-4、CGS-15943、ZM-241385、SCH-442416、プレラデナント、ビパデナント（BII014）、V2006、ST-1535、SYN-115、PSB-1115、ZM241365、FSPTP、およびA2R発現を標的とする阻害性核酸、例えばsiRNAもしくはshRNA、またはA2Rを標的とするいずれかの抗体もしくはその抗原結合断片が挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質は、例えば、Ohta et al., Proc Natl Acad Sci U S A（2006）103:13132-13137；Jin et al., Cancer Res.（2010）70（6）:2245-2255；Leone et al., Computational and Structural Biotechnology Journal（2015）13:265-272；Beavis et al., Proc Natl Acad Sci U S A（2013）110:14711-14716；およびPinna, A., Expert Opin Investig Drugs（2009）18:1619-1631；Sitkovsky et al., Cancer Immunol Res（2014）2（7）:598-605；US 8,080,554；US 8,716,301；US 20140056922；WO2008/147482；US 8,883,500；US 20140377240；WO02/055083；US 7,141,575；US 7,405,219；US 8,883,500；US 8,450,329およびUS 8,987,279）に記載されたA2R拮抗薬である。
特定の態様において、アデノシン受容体をコードするmRNAに特異的に結合するアンチセンス分子、阻害性核酸分子（例えば、低分子阻害性RNA（siRNA））または触媒性核酸分子（例えば、リボザイム）であるアデノシン受容体拮抗薬。いくつかの態様において、アンチセンス分子、阻害性核酸分子または触媒性核酸分子は、A2a、A2bまたはA3をコードする核酸に結合する。いくつかの態様において、アンチセンス分子、阻害性核酸分子または触媒性核酸は、アデノシン受容体の下流の生化学的経路を標的とする。例えば、アンチセンス分子または触媒性核酸は、Gsタンパク質依存性細胞内経路またはGiタンパク質依存性細胞内経路に関与する酵素を阻害し得る。いくつかの態様において、追加の作用物質は、アデノシン受容体、例えばA2a、A2bまたはA3のドミナントネガティブ変異型形態を含む。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は細胞外アデノシンを阻害する作用物質である。細胞外アデノシンを阻害する作用物質としては、細胞外アデノシンを非機能性にする（またはそのような機能を低下させる）作用物質、例えば、アデノシンの構造を、アデノシンがアデノシン受容体を介してシグナル伝達する能力が阻害されるように修飾する物質が挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質は細胞外アデノシン生成酵素もしくはアデノシン分解酵素、その修飾形態またはそのモジュレーターである。例えば、いくつかの態様において、追加の作用物質は、アデノシンに選択的に結合して破壊し、それにより、内因的に形成されたアデノシンがアデノシン受容体を介してシグナル伝達し、炎症を終結させる能力を無効にするか、または有意に低下させる酵素（例えば、アデノシンデアミナーゼ）または別の触媒性分子である。
いくつかの態様において、追加の作用物質はアデノシンデアミナーゼ（ADA）またはその修飾形態、例えば、細胞外アデノシンの局所組織蓄積を阻害し得る、組換えADAおよび/またはポリエチレングリコール修飾ADA（ADA-PEG）である。ADA-PEGは、ADA SCIDを有する患者の処置に使用されている（Hershfield（1995）Hum Mutat.5:107）。いくつかの態様において、細胞外アデノシンを阻害する作用物質としては、細胞外アデノシンの形成を抑制もしくは減少させる、および/または細胞外アデノシンの蓄積を抑制もしくは減少させ、それによりアデノシンの免疫抑制効果を無効にするか、または実質的に減少させる作用物質が挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質は、炎症促進性分子の合成および/または分泌の調節に関与する酵素およびタンパク質、例えば核内転写因子のモジュレーターを特異的に阻害する。アデノシン受容体発現あるいはGsタンパク質依存性細胞内経路もしくはGiタンパク質依存性細胞内経路またはcAMP依存性細胞内経路の抑制により、免疫応答の亢進/増強がもたらされ得る。
いくつかの態様において、追加の作用物質は、細胞外アデノシンを生成または産生する外酵素を標的とし得る。いくつかの態様において、追加の作用物質は、細胞外アデノシン生成させるためにタンデムに機能するCD39およびCD73外酵素を標的とする。CD39（エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼとも称される）は細胞外ATP（またはADP）を5’AMPに変換させる。続いて、CD73（5’ヌクレオチダーゼとも称される）が5’AMPをアデノシンに変換させる。CD39の活性はNDPキナーゼおよびアデニル酸キナーゼの作用によって可逆的であるがCD73の活性は不可逆的である。CD39およびCD73は、腫瘍間質細胞、例えば内皮細胞およびTreg上、また、多くのがん細胞上にも発現される。例えば、内皮細胞上のCD39およびCD73の発現は腫瘍微小環境の低酸素条件下において高い。腫瘍低酸素は、不充分な血液供給および無秩序な腫瘍血管系、酸素送達の障害に起因し得る（Carroll and Ashcroft（2005）, Expert.Rev.Mol.Med.7（6）:1-16）。また、低酸素により、アデノシンをAMPに変換するアデニル酸キナーゼ（AK）が阻害され、非常に高い細胞外アデノシン濃度がもたらされる。したがって、低酸素に応答してアデノシンが高濃度で放出され、これは、充実性腫瘍内または充実性腫瘍周囲の腫瘍微小環境（TME）に高頻度に起こる状態である。いくつかの態様において、追加の作用物質は、抗CD39 抗体もしくはその抗原結合断片、抗CD73抗体もしくはその抗原結合断片、例えばMEDI9447またはTY/23、α-β-メチレン-アデノシン二リン酸（ADP）、ARL 67156、POM-3、IPH52のうちの1つまたは複数である（例えば、Allard et al.Clin Cancer Res（2013）19（20）:5626-5635；Hausler et al., Am J Transl Res（2014）6（2）:129-139；Zhang, B., Cancer Res.（2010）70（16）:6407-6411参照）。
いくつかの態様において、提供される方法に従って、および/または提供される製造物品もしくは組成物で投与される追加の作用物質は化学療法剤（場合によっては細胞傷害剤と称される）である。特定の態様において、化学療法剤は、過剰増殖性障害、例えばがんの処置、予防または軽快に有効であることが当業者に公知の任意の作用物質である。化学療法剤としては、限定するわけではないが、低分子、合成の薬物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、DNAおよびRNA ポリヌクレオチド、例えば限定するわけではないが、アンチセンスヌクレオチド配列、三重らせんおよび生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドをコードするヌクレオチド配列）、抗体、合成または天然の無機分子、模倣因子および合成または天然の有機分子が挙げられる。特定の態様において、化学療法薬としては、アルキル化剤、アントラサイクリン系、細胞骨格破壊薬（タキサン）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログおよび前駆体アナログ、ペプチド抗生物質、白金ベースの作用物質およびビンカアルカロイドならびに誘導体が挙げられる。
化学療法剤としては、限定するわけではないが、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、BCG生菌、ベバセイズマブ（bevaceizumab）、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セロコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エリオットB液（Elliott’s B solution）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、ゲフィチニブ、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、メチルプレドニゾロン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトザントロン、ナンドロロン、ノフェツモマブ（nofetumomab）、オブリメルセン、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポリフェプロサン、ポルフィマー、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、タルセバ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびゾレドロネートが挙げられ得る。
いくつかの態様において、追加の作用物質は、低酸素誘導因子1アルファ（HIF-1α）シグナル伝達の阻害剤である。HIF-1αの例示的な阻害剤としては、ジゴキシン、アクリフラビン、サーチュイン-7およびガネテスピブが挙げられる。
いくつかの態様において、追加の作用物質としては、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、例えば本明細書に記載されるプロテインチロシンホスファターゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの態様において、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤はSHP-1阻害剤、例えば本明細書に記載されるSHP-1阻害剤、例えばスチボグルコン酸ナトリウムなどである。いくつかの態様において、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤はSHP-2阻害剤、例えば本明細書に記載されるSHP-2阻害剤である。
いくつかの態様において、追加の作用物質はキナーゼ阻害剤である。キナーゼ阻害剤、例えばCDK4キナーゼ阻害剤、BTKキナーゼ阻害剤、MNKキナーゼ阻害剤またはDGKキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞に存在する構成的に活性な生存経路を調節し得る、および/または免疫細胞の機能を調節し得る。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤、例えばイブルチニブである。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ（PI3K）阻害剤である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はCDK4阻害剤、例えばCDK4/6阻害剤である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はmTOR阻害剤、例えばラパマイシン、ラパマイシンアナログOSI-027などである。mTOR阻害剤は、例えばmTORC1阻害剤および/またはmTORC2阻害剤、例えばmTORC1阻害剤および/またはmTORC2阻害剤であり得る。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はMNK阻害剤または二重PI3K/mTOR阻害剤である。いくつかの態様において、他の例示的キナーゼ阻害剤としては、AKT阻害剤ペリホシン、mTOR阻害剤テムシロリムス、Srcキナーゼ阻害剤ダサチニブおよびホスタマチニブ、JAK2阻害剤パクリチニブおよびルキソリチニブ、PKCβ阻害剤エンザスタウリンおよびブリオスタチン、ならびにAAK阻害剤アリセルチブが挙げられる。
いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（PCI- 32765）；GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；およびLFM-A13から選択されるBTK阻害剤である。いくつかの態様において、BTK阻害剤は、インターロイキン-2誘導性キナーゼ（ITK）のキナーゼ活性を低減または阻害せず、GDC-0834；RN-486；CGI-560；CGI-1764；HM-71224；CC-292；ONO-4059；CNX-774；およびLFM-A13から選択される。
いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はBTK阻害剤、例えばイブルチニブ（1-[（3R）-3-[4-アミノ-3-（4-フェノキシフェニル）-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン；PCI-32765としても知られる）である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はBTK阻害剤、例えばイブルチニブ（PCI-32765）であり、イブルチニブは、約250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、420 mg、440 mg、460 mg、480 mg、500 mg、520 mg、540 mg、560 mg、580 mg、600 mg（例えば、250 mg、420 mgまたは560 mg）の用量で毎日ある期間、例えば毎日21日サイクルで、または毎日28日サイクルで投与される。いくつかの態様において、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12回またはそれより多くのサイクルのイブルチニブが投与される。いくつかの態様において、BTK阻害剤は、国際出願WO 2015/079417に記載されたBTK阻害剤である。
いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤はPI3K阻害剤である。PI3Kは、細胞周期の調節およびリンパ腫の生存に関与するPI3K/Akt/mTOR経路の中心である。例示的なPI3K阻害剤としてはイデラリシブ（PI3Kδ阻害剤）が挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質はイデラリシブおよびリツキシマブである。
いくつかの態様において、追加の作用物質は、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）の阻害剤である。いくつかの態様において、キナーゼ阻害剤は、テムシロリムス；リダホロリムス（AP23573およびMK8669としても知られる）；エベロリムス（RAD001）；ラパマイシン（AY22989）；シマピモド（simapimod）；AZD8055；PF04691502；SF1126；およびXL765から選択されるmTOR阻害剤である。いくつかの態様において、追加の作用物質は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の阻害剤、例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブである。
いくつかの態様において、追加の作用物質は、アポトーシス促進性タンパク質または抗アポトーシスタンパク質を調節する作用物質である。いくつかの態様において、追加の作用物質としては、B細胞リンパ腫2（BCL-2）阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ABT-199もしくはGDC-0199とも称される；またはABT-737）が挙げられる。ベネトクラクスは、抗アポトーシスタンパク質BCL-2を阻害する低分子（4-（4-{[2-（4-クロロフェニル）-4,4-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]メチル}-1-ピペラジニル）-N-（{3-ニトロ-4-[（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル）アミノ]フェニル}スルホニル）-2-（1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ）ベンズアミド）である。アポトーシス促進性タンパク質または抗アポトーシスタンパク質を調節する他の作用物質としては、BCL-2阻害剤ABT-737、ナビトクラクス（navitoclax）（ABT-263）；最大有効性のためのMcl-1 siRNAまたはMcl-1阻害剤レチノイドN-（4-ヒドロキシフェニル）レチナミド（4-HPR）が挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質は、アポトーシス促進性刺激、例えば、腫瘍細胞表面上のTRAILデスレセプターDR-4およびDR-5に結合することによってアポトーシス経路を活性化し得る組換え腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）、またはTRAIL-R2アゴニスト抗体をもたらす。
いくつかの態様において、追加の作用物質としては、細胞傷害剤、例えばCPX-351（Celator Pharmaceuticals）、シタラビン、ダウノルビシン、ボサロキシン（Sunesis Pharmaceuticals）、サパシタビン（Cyclacel Pharmaceuticals）、イダルビシンまたはミトザントロンが挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質としては、低メチル化剤、例えばDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビンが挙げられる。
別の態様において、追加の治療は移植、例えば同種異系幹細胞移植である。
いくつかの態様において、追加の治療はリンパ球除去療法である。いくつかの態様において、リンパ球除去は対象に対して、例えば、改変細胞、例えばCAR発現細胞投与する前に行われる。いくつかの態様において、リンパ球除去は、メルファラン、シトキサン、シクロホスファミドおよびフルダラビンのうちの1つまたは複数を投与することを含む。いくつかの態様において、リンパ球除去化学療法は対象に、改変細胞、例えばCAR発現細胞の投与（例えば、輸注）前、当該投与（例えば、輸注）と並行して、または該投与（例えば、輸注）後に施行される。一例において、リンパ球除去化学療法は対象に、改変細胞、例えばCAR発現細胞の投与前に施行される。
いくつかの態様において、追加の作用物質は腫瘍溶解性ウイルスである。いくつかの態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞内で選択的に複製され、がん細胞の死を誘発するか、またはがん細胞の成長を遅滞させることができる。いくつかの場合において、腫瘍溶解性ウイルスは非がん細胞に対して、効果を有しないか、または有する効果が最小限である。腫瘍溶解性ウイルスとしては、限定するわけではないが、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンビス（Sinbis）ウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス、または腫瘍溶解性RNAウイルス（例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス（NDV）、腫瘍溶解性麻疹ウイルスもしくは腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス（VSV））が挙げられる。
他の例示的併用療法、処置および/または作用物質としては、抗アレルギー剤、制吐剤、鎮痛薬および補助療法が挙げられる。いくつかの態様において、追加の作用物質としては、細胞保護作用物質、例えば神経保護物質、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護物質、アントラサイクリン系管外遊出中和剤（neutralizer）および栄養物が挙げられる。
いくつかの態様において、追加の作用物質として使用される抗体は治療剤に、例えば化学療法剤（例えば、シトキサン、フルダラビン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、脱メチル化剤、ペプチドワクチン、抗腫瘍抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤もしくは有糸分裂阻害剤）、抗アレルギー剤、吐き気止め剤（または制吐剤）、疼痛軽減薬、または本明細書に記載される細胞保護作用物質にコンジュゲートされるか、または別の様式で結合される。いくつかの態様において、追加の作用物質は抗体-薬物コンジュゲートである。
本明細書に記載されるいずれかの追加の作用物質は、提供される方法、使用、製造物品または組成物で、例えば、併用療法薬の1つまたは複数の作用物質と薬学的に許容される担体、例えば本明細書に記載されるいずれかのものを含む薬学的組成物で、記載された併用療法薬として調製され、投与され得る。いくつかの態様において、提供される方法、使用、製造物品または組成物での併用療法は、追加の作用物質、治療もしくは処置と同時に、並行して、または任意の順序で逐次施行され得、ここで、そのような投与は、対象の体内で該作用物質の各々の治療上有効なレベルをもたらす。いくつかの態様において、追加の作用物質は、提供される方法、使用、製造物品または組成物での併用療法と、例えば、同じ薬学的組成物の一部として、または同じ送達方法を用いて共投与され得る。いくつかの態様において、追加の作用物質は、細胞療法、例えば改変T細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量と同時だが別々の組成物で投与される。いくつかの態様において、追加の作用物質は、改変細胞、例えばCAR発現細胞とともに、当該細胞の投与前にインキュベートされる。
いくつかの例では、当該1つまたは複数の追加の作用物質は、細胞療法、例えば改変T細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量の投与後または投与前に、選択された期間をあけて投与される。いくつかの例では、当該期間は1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月または3ヶ月である。いくつかの例では、当該1つまたは複数の追加の作用物質は、複数回投与される。いくつかの態様において、追加の作用物質は、細胞療法、例えば改変T細胞（CAR＋T細胞）用量の前に、提供される方法、使用、製造物品または組成物で、例えば、当該投与の2週間、12日、10日、8日、1週間、6日、5日、4日、3日、2日または1日前に投与される。いくつかの態様において、追加の作用物質は、細胞療法、例えば改変T細胞（例えば、CAR＋T細胞）用量の後に、提供される方法、使用、製造物品または組成物で、例えば、当該投与の2週間、12日、10日、8日、1週間、6日、5日、4日、3日、2日または1日後に投与される。
追加の作用物質の用量は、治療上有効な任意の量、例えば、本明細書に記載される任意の用量の量であり得、追加の作用物質の適切な投与量は、処置される疾患の型、投与される結合分子、組換え受容体、細胞および/または組成物の型、用量および/または頻度、疾患の重症度および経過、前の治療、患者の病歴および細胞療法、例えば改変T細胞（CAR＋T細胞）用量に対する奏効、ならびに担当医の裁量に依存し得る。
VI. 製造物品およびキット
また、組換え受容体を発現する改変細胞またはその組成物、ならびに任意で、使用の説明書、例えば、提供される方法に従って投与するための説明書を備える、製造物品およびキットが提供される。
また、組換え受容体を発現する改変細胞またはその組成物、ならびに任意で、使用の説明書、例えば、提供される方法に従って投与するための説明書を備える、製造物品およびキットが提供される。
いくつかの態様において、治療上有効な量の本明細書に記載される改変細胞のいずれかを含む組成物、および疾患または病態を処置するために対象に投与するための説明書を備える、製造物品および/またはキットが提供される。いくつかの態様において、説明書は、本明細書において提供する方法の要素のいくつかまたは全部を指定し得る。いくつかの態様において、説明書は、細胞療法用の細胞を投与するための具体的な指示、例えば、用量、タイミング、投与する対象および投与のための病態の選択および/または特定を指定する。いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、治療（例えばリンパ球除去療法および/または併用療法）用の1つまたは複数の追加の作用物質、例えば本明細書に記載されるいずれかのものをさらに備え、治療用の該追加の作用物質を投与するための説明書を任意でさらに備える。いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、リンパ球除去療法用の作用物質をさらに備え、リンパ球除去療法を適用するための説明書を任意でさらに備える。いくつかの態様において、説明書は、投与用組成物に付随するラベル表示または添付文書として備え得る。
いくつかの態様において、説明書は、治療する対象の選択または特定の基準を指定する。いくつかの態様において、そのような基準としては、NHLもしくはそのサブタイプおよび/または高リスクNHLを有する対象が挙げられる。いくつかの態様において、説明書は、処置される対象としては、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）であると性状診断または判定された疾患または病態を有する対象が挙げられることを指定する。特定の態様において、処置される対象としては、アグレッシブNHLを有する、特に、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、非特定型（NOS）ならびにいくつかの局面において、例えばデノボおよびインドレントからの形質転換型）を有する対象が挙げられる。いくつかの局面において、処置される対象または集団には、原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）もしくは濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）を有する対象が含まれ得る、および/または原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）もしくは濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）を有する対象がさらに含まれ得る。いくつかの態様において、処置される対象または集団には、不良パフォーマンスステータスを有する対象が含まれる。いくつかの局面において、処置される集団には、例えば、0〜2のいずれかである米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）を有する対象が含まれる。諸態様のいずれかの他の局面において、処置される対象にECOG 0〜1の対象を含めるか、またはECOG2の対象を含めない。諸態様のいずれかのいくつかの態様において、処置される対象は、2回またはそれより多くの前治療が不奏効であった。いくつかの態様において、対象は、辺縁帯リンパ腫（MZL）および慢性リンパ球性白血病（CLL；リヒター）から形質転換したDLBCLを有さず、かつ/またはデノボもしくはインドレント疾患からの形質転換型として特徴づけられるDLBCLを有する。いくつかの態様において、対象はマントル細胞リンパ腫（MCL）を有する。いくつかの態様において、説明書は、細胞療法の適用は、ダブル/トリプルヒットリンパ腫（あるいはDLBCL組織学を有するMYCならびにBCL2および/またはBCL6の再編成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫）を有する状態であるか、あるいはダブル/トリプルヒットリンパ腫（あるいはDLBCL組織学を有するMYCならびにBCL2および/またはBCL6の再編成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫）を有すると特定されている対象、化学療法抵抗性リンパ腫（例えば、化学療法抵抗性DLBCL）を有すると特定されている対象、および/または前治療の奏効による完全寛解（CR）を達成していない対象のためのものであることを指定する。
いくつかの態様において、説明書は、投与されるべき細胞用量を指定する。例えば、いくつかの態様において、説明書が指定する用量としては、約1×106〜約3×108個の全組換え受容体（例えば、CAR）発現細胞、例えば、約1×107〜約2×108個の範囲の当該細胞、例えば1×107、5×107、1×108、もしくは1.5×108個の当該全細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲が挙げられる。いくつかの態様において、患者は反復用量を投与され、当該用量の各々または総用量は、前記の値のいずれかの範囲内であり得る。
いくつかの態様において、製造物品またはキットは、組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞を含む容器（任意でバイアル）、および組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞を含む容器（任意でバイアル）を備える。いくつかの態様において、製造物品またはキットは、組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞を含む容器（任意でバイアル）を備え、同じ容器内に、組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞をさらに備える。いくつかの態様において、凍結保護物質が該細胞とともに含められる。いくつかの局面において、容器はバッグである。
いくつかの態様において、容器（例えばバイアル）は、10×106または約10×106個より多くの、15×106または約15×106個より多くの、25×106または約25×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞を含む。いくつかの局面において、バイアルは、約1000万個/ml〜約7000万個/ml、約1000万個/ml〜約5000万個/ml、約1000万個/ml〜約2500万個/ml、約1000万個/ml〜約1500万個/ml、1500万個/ml〜約7000万個/ml、約1500万個/ml〜約5000万個/ml、約1500万個/ml〜約2500万個/ml、約2500万個/ml〜約7000万個/ml、約2500万個/ml〜約5000万個/ml、および約5000万個/ml〜約7000万個/mlの細胞を含む。
いくつかの態様において、投与のための指定された該複数のバイアルまたは該複数の細胞もしくは単位用量の細胞は合わせて、1×105もしくは約1×105〜5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105〜1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む。いくつかの局面において、当該物品は、1つまたは複数の単位用量のCD4＋およびCD8＋細胞またはCD4＋受容体＋細胞およびCD8＋受容体＋細胞を備え、ここで、当該単位用量は、1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個の組換え受容体発現T細胞、5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞、5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞、1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞を含み、ここで任意で、当該物品の該情報には、1つもしくは複数の単位用量および/またはそのような1つもしくは複数の単位用量に相当する体積の投与が指定されている。いくつかの場合において、当該物品は1つまたは複数の単位用量のCD8＋細胞を備え、当該用量が、5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、当該用量が、1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、当該用量が、2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、または該用量が、5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、または該用量が、0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含み、ここで任意で、当該物品の該情報には、1つもしくは複数の単位用量および/またはそのような1つもしくは複数の単位用量に相当する体積の投与が指定されている。いくつかの態様において、当該物品内の細胞が、合わせて、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含む。
いくつかの態様において、投与のための指定された各バイアルもしくは該複数のバイアルまたは該複数の細胞もしくは単位用量の細胞には合わせて、細胞用量が対象の体表面積もしくは体重に関係しない、または対象の体表面積もしくは体重を基準にしないような一律用量の細胞または固定用量の細胞が含まれる。
いくつかの態様において、細胞の単位用量は、対象もしくは患者に単回用量で投与され得る細胞、例えば改変T細胞の数もしくは量であるか、または対象もしくは患者に単回用量で投与され得る細胞、例えば改変T細胞の数もしくは量を含む。
いくつかの態様において、投与のための指定された各バイアルもしくは該複数のバイアルまたは該複数の細胞もしくは単位用量の細胞には合わせて、約5×108個より少ない全組換え受容体（例えば、CAR）発現細胞、T細胞、または末梢血単核球（PBMC）、例えば、約1×106〜5×108個の範囲のそのような細胞、例えば2×106、5×106、1×107、5×107、1×108、もしくは5×108個のそのような全細胞、または前述の値のいずれか2つの間の範囲を含む用量が含まれる。
いくつかの態様において、投与のための指定された各バイアルもしくは該複数のバイアルまたは該複数の細胞もしくは単位用量の細胞には合わせて、1×105もしくは約1×105〜5×108個の全CAR発現T細胞、1×105〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、1×105〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×105〜5×107個の全CAR発現T細胞、1×105〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、1×105〜1×107個の全CAR発現T細胞、1×105〜5×106個の全CAR発現T細胞、1×105〜2.5×106個の全CAR発現T細胞、1×105〜1×106個の全CAR発現T細胞、1×106〜5×108個の全CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、1×106〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×106〜5×107個の全CAR発現T細胞、1×106〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、1×106〜1×107個の全CAR発現T細胞、1×106〜5×106個の全CAR発現T細胞、1×106〜2.5×106個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜1×108個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜5×107個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜1×107個の全CAR発現T細胞、2.5×106〜5×106個の全CAR発現T細胞、5×106〜5×108個の全CAR発現T細胞、5×106〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、5×106〜1×108個の全CAR発現T細胞、5×106〜5×107個の全CAR発現T細胞、5×106〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、5×106〜1×107個の全CAR発現T細胞、1×107〜5×108個の全CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、1×107〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×107〜5×107個の全CAR発現T細胞、1×107〜2.5×107個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜1×108個の全CAR発現T細胞、2.5×107〜5×107個の全CAR発現T細胞、5×107〜5×108個の全CAR発現T細胞、5×107〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、5×107〜1×108個の全CAR発現T細胞、1×108〜5×108個の全CAR発現T細胞、1×108〜2.5×108個の全CAR発現T細胞、または2.5×108〜5×108個の全CAR発現T細胞を含む用量の遺伝子改変細胞が含まれる。
いくつかの態様において、投与のための指定された各バイアルもしくは該複数のバイアルまたは該複数の細胞もしくは単位用量の細胞には合わせて、少なくとも1×105もしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×105もしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとも5×105もしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとも1×106もしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×106もしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとも5×106もしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×107もしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとも5×107もしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとも1×108もしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×108もしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとも5×108もしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む用量の遺伝子改変細胞が含まれる。
いくつかの態様において、ある用量の改変細胞の投与のための説明書に、1×105もしくは約1×105〜5×108個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、5×105もしくは約5×105〜1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）または1×106もしくは約1×106〜1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）の細胞数を投与することが指定されており、各々は両端の値を含む。いくつかの態様において、細胞療法は、少なくとも1×105もしくは少なくとも約1×105個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、そのような少なくとも1×106もしくは少なくとも1×106、少なくとも1×107もしくは少なくとも約1×107、少なくとも1×108もしくは少なくとも約1×108個のそのような細胞の細胞数を含む、ある用量の細胞の投与を含む。いくつかの態様において、数は、CD3＋もしくはCD8＋、また、いくつかの場合において組換え受容体発現（例えば、CAR＋）細胞の総数に関するものである。いくつかの態様において、細胞療法は、1×105もしくは約1×105〜5×108のCD3＋もしくはCD8＋の全T細胞またはCD3＋もしくはCD8＋組換え受容体発現細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107のCD3＋もしくはCD8＋の全T細胞またはCD3＋もしくはCD8＋組換え受容体発現細胞、1×106もしくは約1×106〜1×107のCD3＋もしくはCD8＋の全T細胞またはCD3＋もしくはCD8＋組換え受容体発現細胞の細胞数を含む用量の投与を含み、各々は両端の値を含む。いくつかの態様において、細胞療法は、1×105もしくは約1×105〜5×108の全CD3＋/CAR＋もしくはCD8＋/CAR＋細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107の全CD3＋/CAR＋もしくはCD8＋/CAR＋細胞、1×106もしくは約1×106〜1×107の全CD3＋/CAR＋もしくはCD8＋/CAR＋細胞の細胞数を含む用量の投与を含み、各々は両端の値を含む。
いくつかの態様において、説明書に、投与の投与レジメンおよびタイミングが指定され得る。例えば、いくつかの態様において、説明書に、当該対象に反復用量、例えば、2回またはそれより多くの用量の細胞を投与することが指定され得る。いくつかの態様において、説明書に、反復用量のタイミング、例えば、第2の用量は第1の用量の約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18, 19、20もしくは21日後に投与されること；および/または各用量の投与量の量が指定されている。
いくつかの態様において、製造物品またはキットは、組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞、および疾患または病態を有する対象に該複数のCD4＋T細胞の全部または一部を投与し、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞をさらに投与するための説明書を備える。いくつかの態様において、説明書に、CD4＋T細胞を、CD8＋細胞を投与する前に投与することが指定されている。いくつかの場合において、当該説明書に、CD8＋T細胞を、CD4＋細胞を投与する前に投与することが指定されている。いくつかの態様において、製造物品またはキットは、組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞、および疾患または病態を有する対象に該複数のCD8＋T細胞の全部または一部と組換え受容体を発現するCD4＋T細胞とを投与するための説明書を備える。いくつかの態様において、説明書に、細胞投与の投与レジメンおよびタイミングが指定されている。
いくつかの局面において、当該説明書に、CD4＋T細胞の全部または一部とCD8＋T細胞の全部または一部を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、または0〜2時間あけて投与することが指定されている。いくつかの場合において、当該説明書に、CD4＋T細胞とCD8＋T細胞を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することが指定されている。
いくつかの態様において、細胞あるいは細胞型（1つもしくは複数）の用量あるいは数および/または細胞型、例えば個々の集団もしくはサブタイプの比、例えばCD4＋：CD8＋の比が説明書に指定されている。いくつかの態様において、集団またはサブタイプの細胞、例えばCD8＋およびCD4＋T細胞。例えば、いくつかの態様において、細胞は、5:1もしくは約5:1〜5:1もしくは約5:1（あるいは約1:5より大きく約5:1より小さい）または1:3もしくは約1:3〜3:1もしくは約3:1（あるいは約1:3より大きく約3:1より小さい）、例えば2:1もしくは約2:1〜1:5もしくは約1:5（あるいは約1:5より大きく約2:1より小さい）、例えば5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、もしくは1:5、または概ねそれらの比の複数の細胞集団もしくはサブタイプ、例えばCD4＋およびCD8＋細胞またはサブタイプのアウトプット比で、またはその許容範囲内で投与されることが、説明書に指定されている。いくつかの局面において、許容差は、所望の比の約1％、約2％、約3％、約4％ 約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％以内であり、これらの範囲間のいずれかの値を含む。
いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、本明細書に記載されるような、治療、例えばリンパ球除去療法および/または併用療法用の1つまたは複数の追加の作用物質、ならびに任意で該追加の作用物質を投与するための説明書をさらに含む。いくつかの例では、製造物品は1つまたは複数の治療剤をさらに含み得る。いくつかの態様において、治療剤は免疫調節剤、細胞傷害剤、抗がん剤または放射線療法薬である。
いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置および/または対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに含む。いくつかの態様において、作用物質は、抗IL-6抗体もしくは抗IL-6受容体抗体であるか、またはそれを含む。例えば、いくつかの態様において、作用物質または処置は、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む。例えば、いくつかの態様において、作用物質または処置は、ステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはそれを含む。
いくつかの態様において、ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質は、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、もしくはマイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する。いくつかの場合において、作用物質は、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド（任意でWIN55または212-2）、静注用免疫グロブリン（IVIg）、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸（LNA）、MCS110、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択される。いくつかの態様において、作用物質はコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤である。例えば、作用物質 PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ；エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003あるいはその抗原結合断片、または前記のもののいずれかの組合せである。
いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、生物学的試料（例えば、治療法の適用候補の対象または治療法が適用されている対象に由来する生物学的試料）をアッセイするための1つまたは複数の試薬、ならびに任意で該試薬またはアッセイを使用するための説明書をさらに含む。いくつかの態様において、生物学的試料は、血液試料、血漿試料、もしくは血清試料であるか、またはそれから得られる。いくつかの態様において、試薬は、細胞療法の適用前または適用後に、診断目的で、対象を特定するため、ならびに/または処置転帰および/もしくは毒性を評価するために使用され得る。例えば、いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、毒性と関連する特定のバイオマーカー、例えばサイトカインまたは分析物のレベルを測定するための試薬、および測定のための説明書をさらに含む。いくつかの態様において、試薬としては、バイオマーカー（例えば、分析物）を測定するためのインビトロアッセイ、例えばイムノアッセイ、アプタマーベースのアッセイ、組織学的もしくは細胞学的アッセイまたはmRNA発現レベルアッセイを行うための構成成分が挙げられる。いくつかの態様において、インビトロアッセイは、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ELISA）、イムノブロッティング、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（RIA）、免疫染色、フローサイトメトリーアッセイ、表面プラズモン共鳴（SPR）、化学発光アッセイ、ラテラルフローイムノアッセイ、阻害アッセイ、およびアビディティアッセイの中から選択される。いくつかの局面において、試薬は、バイオマーカー（例えば、分析物）に特異的に結合する結合試薬である。いくつかの場合において、結合試薬は、抗体もしくはその抗原結合断片、アプタマー、または核酸プローブである。
いくつかの態様において、製造物品および/またはキットは、1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬、および処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書を備え、ここで、当該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される。また、いくつかの態様において、対象の分析物の有無、レベル、量、または濃度を、当該分析物の閾値レベルと比べてアッセイするための説明書も含められる。
いくつかの態様において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル以上である場合は、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に、対象に投与すること、を指定する説明書が含められる。いくつかの場合において、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル以上である場合は、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（当該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法が対象に適用されることが、当該説明書に指定されている。いくつかの場合において、説明書には、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル以上である場合は、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、対象に細胞療法を適用し、任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、指定されている。
いくつかの態様において、細胞療法を適用するための説明書には、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用することが、指定されている。いくつかの態様において、細胞療法を適用するための説明書には、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合、当該細胞療法の適用の前に、もしくは該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を対象に投与しないことが、指定されている。いくつかの局面において、細胞療法を適用するための説明書に、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に細胞療法の適用は、外来患者の状況で、かつ/または対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、対象に行われるべきであるか、または行われ得ることが指定されている。
製造物品および/またはキットは、細胞療法をさらに含み得、かつ/または該細胞療法での処置とともに、当該細胞療法での処置の前に、および/または該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書をさらに含み得る。いくつかの態様において、作用物質を投与するための説明書を含め、当該説明書に、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、対象に該作用物質を投与することが指定されている。いくつかの局面において、説明書に、細胞療法を対象に適用すること、ここで、作用物質の投与は（i）対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであることがさらに指定されている。
製造物品および/またはキットは、容器と、当該容器上または該容器に付随させた ラベル表示または添付文書とを含み得る。適切な容器としては、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、IV液バッグなどが挙げられる。容器は、さまざまな材質、例えばガラスまたはプラスチックで形成されたものであり得る。容器にはいくつかの態様において、単独または別の組成物との併用で病態を処置、予防および/または診断するのに有効な組成物が保持される。いくつかの態様において、容器は滅菌アクセスポートを有する。例示的な容器としては、静注液バッグ、バイアル、例えば、注射用の針が貫通可能なストッパーを有するもの、または作用物質の経口投与用のビンもしくはバイアルが挙げられる。ラベル表示または添付文書には、当該組成物が疾患または病態を処置するために使用されることが示され得る。製造物品は（a）内部に組成物が収納された第1の容器、ここで、当該組成物は組換え受容体を発現する改変細胞を含む；ならびに（b）内部に組成物が収納された第2の容器、ここで、当該組成物は第2の作用物質を含む、を含むものであり得る。いくつかの態様において、製造物品は、（a）内部に第1の組成物が収納された第1の容器、ここで、当該組成物は組換え受容体を発現する改変細胞のサブタイプを含む；ならびに（b）内部に組成物が収納された第2の容器、ここで、当該組成物は組換え受容体を発現する改変細胞の異なるサブタイプを含む、を含むものであり得る。製造物品は、当該組成物が特定の病態を処置するために使用され得ることが示された添付文書をさらに含み得る。代替的または追加的に、製造物品は、薬学的に許容されるバッファーを含む別の容器または同じ容器をさらに含み得る。製造物品は、他の物質、例えば他のバッファー、希釈剤、フィルター、針および/またはシリンジをさらに含み得る。
VII. 例示的な態様
提供される態様は以下のとおりである。
1. 疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法であって、ある用量のCD4＋およびCD8＋T細胞を該対象に投与する工程を含み、該CD4＋および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する受容体を含み、該投与が、複数の別々の組成物の投与を含み、該複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物、および該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、方法。
2. 前記CD4＋T細胞に含まれる受容体および/または前記CD8＋T細胞に含まれる受容体が組換え受容体を含み、かつ/または前記CD4＋T細胞および/または前記CD8＋T細胞が、該受容体を発現するように遺伝子改変されている、態様1の方法。
3. 前記第1の組成物の投与と前記第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われるか；または
前記第1の組成物の投与の開始と前記第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
態様1または態様2の方法。
4. 前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、態様1〜3のいずれかの方法。
5. 前記第1の組成物がCD4＋T細胞を含む、態様1〜4のいずれかの方法。
6. 前記第1の組成物がCD8＋T細胞を含む、態様1〜5のいずれかの方法。
7. 前記第1の組成物の投与の開始が、前記第2の組成物の投与の開始の前に行われる、態様1〜6のいずれかの方法。
8. 前記用量の細胞が、規定の比の、組換え受容体を発現するCD4＋細胞と組換え受容体を発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が、任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
前記第1および第2の組成物のうちの一方における該受容体を含むCD4＋T細胞と、第1および第2の組成物のうちの他方における該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
前記第1および第2の組成物で投与される該受容体を含むCD4＋T細胞と、該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、
態様1〜7のいずれかの方法。
9. 前記規定の比が1:1または約1:1である、態様8の方法。
10. 前記用量のT細胞が、単回用量として対象に投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれより長い期間内に1回だけ対象に投与される、態様1〜9のいずれかの方法。
11. 前記用量のT細胞が、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方が、T細胞の前記複数の組成物の投与を構成する、態様1〜9のいずれかの方法。
12. 前記後続用量が、第1の用量の細胞の投与の開始の少なくとも約7日後もしくは約7日超後または少なくとも約14日後もしくは約14日超後であって、第1の用量の細胞の投与の開始後、約28日より前の時点で投与される、態様11の方法。
13. 前記用量の細胞が、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含み、各々が両端の値を含む、態様1〜12のいずれかの方法。
14. 前記用量のT細胞が、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞の投与を含む、態様1〜13のいずれかの方法。
15. 前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が、
各々両端の値を含む、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞；
1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞；または
1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞
を含むか；あるいは
該用量が、1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；および/または
0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞
を含む、態様1〜14のいずれかの方法。
16. 前記組換え受容体が、前記疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、態様1〜15のいずれかの方法。
17. 前記疾患または病態ががんである、態様1〜16のいずれかの方法。
18. 前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様1〜17のいずれかの方法。
19. 前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様1〜18のいずれかの方法。
20. 前記抗原がCD19である、態様1〜19のいずれかの方法。
21. 前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様1〜20のいずれかの方法。
22. 前記疾患または病態がNHLであり、該NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、態様1〜21のいずれかの方法。
23. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）であり、ここで任意で、該組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）であり、任意で、該CARが、該抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいは該CARが、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様1〜22のいずれかの方法。
24. （1）組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞を含む組成物を含むバイアル；および
（2）該複数のCD4＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
25. （1）組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞を含む組成物を含むバイアル；ならびに
（2）該複数のCD8＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
26. 前記CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と前記CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じであるか；
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が異なるか；または
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じ抗原に結合し、該抗原が、前記疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現されるか、あるいは該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織と関連する、態様24または態様25の製造物品。
27. 前記バイアルが、10×106または約10×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、15×106または約15×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、25×106個または約25×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞を含む、態様24〜26のいずれかの製造物品。
28. 前記バイアルが、約1000万個/mL〜約7000万個/mL、約1000万個/mL〜約5000万個/mL、約1000万個/mL〜約2500万個/mL、約1000万個/mL〜約1500万個/mL、1500万個/mL〜約7000万個/mL、約1500万個/mL〜約5000万個/mL、約1500万個/mL〜約2500万個/mL、約2500万個/mL〜約7000万個/mL、約2500万個/mL〜約5000万個/mL、および約5000万個/mL〜約7000万個/mLの細胞を含む、態様24〜27のいずれかの製造物品。
29. 前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または前記物品が、前記対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、態様24〜28のいずれかの製造物品。
30. 前記物品内の前記組換え受容体を発現する複数のCD4＋細胞と該組換え受容体を発現する該複数のCD8＋細胞、および/または前記バイアル内のCD4＋細胞とCD8＋細胞が規定の比で存在し、該比が、任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
該物品が、該複数の細胞を、該組換え受容体を発現する該複数のCD4＋細胞である細胞:
該組換え受容体を発現する該複数のCD8＋細胞である細胞の規定の比、かつ/または該CD4＋細胞：該CD8＋細胞の規定の比で投与すること、該比が任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する情報または説明書をさらに備え；かつ/あるいは
該物品が、該バイアル内の製剤を体積測定ベースもしくは重量ベースの規定の比で投与すること、該比は任意で体積基準もしくは重量基準で1:1もしくは約1:1および/または3:1もしくは約3:1〜1:3もしくは約1:3であり、かつ/または任意で該組換え受容体を発現するCD4＋細胞：該組換え受容体を発現するCD8＋細胞の比、および/もしくはCD4＋細胞：CD8＋細胞の比に相当する、該比が、任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する情報もしくは説明書をさらに備える、
態様24〜29のいずれかの製造物品。
31. 前記規定の比が、1:1または約1:1である、態様30の製造物品。
32. 前記投与のための指定された該複数のバイアルまたは該複数の細胞もしくは単位用量の細胞が、合わせて、1×105もしくは約1×105〜5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105〜1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または5×105もしくは約5×105〜1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む；
該物品は、1つもしくは複数の単位用量のCD4＋およびCD8＋細胞または1つもしくは複数の単位用量のCD4＋受容体＋細胞およびCD8＋受容体＋細胞を備え、該単位用量が、1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個の組換え受容体発現T細胞、5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞、5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞、1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞を含み、ここで任意で、該物品の該情報が、1つもしくは複数の単位用量および/またはそのような1つもしくは複数の単位用量に相当する体積の投与を指定する；
該物品は、1つまたは複数の単位用量のCD8＋細胞を備え、該用量が5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、該用量が1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、該用量が2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、または該用量が5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、または該用量が0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含み、ここで任意で、該物品の該情報が、1つもしくは複数の単位用量および/またはそのような1つもしくは複数の単位用量に相当する体積の投与を指定する、
態様24〜31のいずれかの製造物品。
33. 前記物品の細胞が、合わせて、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含む、態様24〜32のいずれかの製造物品。
34. 前記複数の容器が、合わせて、
各々両端の値を含む、5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞；
1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞；
1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞；
1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；または
0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞
を含む、ある用量の細胞を含む、態様24〜33のいずれかの製造物品。
35. 前記説明書が、CD4＋T細胞の全部または一部とCD8＋T細胞の全部または一部を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与することを指定する、態様24〜34のいずれかの製造物品。
36. 前記説明書が、CD4＋T細胞とCD8＋T細胞を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することを指定する、態様24〜34のいずれかの製造物品。
37. 前記説明書が、CD4＋T細胞を、CD8＋細胞を投与する前に投与することを指定する、態様24〜36のいずれかの製造物品。
38. 前記説明書が、CD8＋T細胞を、CD4＋細胞を投与する前に投与することを指定する、態様24〜36のいずれかの製造物品。
39. 前記組換え受容体が、前記疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様24〜38のいずれかの製造物品。
40. 前記疾患または病態ががんである、態様24〜39のいずれかの製造物品。
41. 前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様24〜40のいずれかの製造物品。
42. 前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様24〜41のいずれかの製造物品。
43. 前記抗原がCD19である、態様24〜42のいずれかの製造物品。
44. 前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様24〜43のいずれかの製造物品。
45. 前記疾患または病態がNHLであり、該NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、態様24〜44のいずれかの製造物品。
46. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様24〜45のいずれかの製造物品。
47. 前記T細胞が対象の自家細胞である、態様24〜46のいずれかの製造物品。
48. 前記T細胞が対象にとって同種異系である、態様24〜46のいずれかの製造物品。
49. B細胞悪性腫瘍、任意で非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するかまたはその疑いがある対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、ここで、
該用量のT細胞が、2.5×107または約2.5×107個〜2×108または約2×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、任意で5×107または約5×107個〜1×108または約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；かつ
該悪性腫瘍、任意で該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、該対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されており、ここで任意で、該対象を、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを有し、ECOGステータス0または1を有すると特定する工程をさらに含む、方法。
50. 前記用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、態様49の方法。
51. 非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、該用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり、該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、方法。
52. 前記対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有する状態であるか、または米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されている、態様51の方法。
53. 前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有する状態であるか、またはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されている、態様51または態様52の方法。
54. 前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％もしくは少なくとも50％が完全奏効（CR）を達成し、ここで任意で、該CRは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、あるいはCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月より長くもしくは3ヶ月超より長くおよび/または6ヶ月より長くもしくは6ヶ月超より長くおよび/または9ヶ月より長くもしくは9ヶ月超より長く、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存している、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し、ここで任意で、該ORは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、あるいは、ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月より長くもしくは3ヶ月超より長くおよび/または6ヶ月より長くもしくは6ヶ月超より長く、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）の施行後の再発、任意で12ヶ月以内の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、ORを達成し、任意で、該ORが、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である、
態様49〜53のいずれかの方法。
55. 前記細胞が前記対象の自家細胞であり、かつアフェレーシスのための最小限のリンパ球絶対数（ALC）は、必要とされず、かつ/または前記治療法の生産のために指定されず；かつ/あるいは
疾患もしくは病態を有する対象または選定された対象集団の少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または100％のための、前記方法による投与および転帰のための細胞産物を生成することができるプロセスによって、前記細胞が生産される、態様49〜54のいずれかの方法。
56. 前記方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％、70％超もしくは約70％、または80％超もしくは約80％が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さず、かつ/または40％超もしくは50％超もしくは55％超がいずれの神経毒性もCRSも示さない、態様49〜55のいずれかの方法。
57. 非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、
該用量のT細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現T細胞を含み、前記用量が、規定の比の、該組換え受容体を発現するCD4＋細胞と該組換え受容体を発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり；
該方法が、（1）処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％において完全奏効（CR）をもたらし、かつ/または処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％において客観的奏効（OR）をもたらし、かつ（2）対象の50％以下が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）および/またはグレード2より高い神経毒性を示すことをもたらす、
方法。
58. 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）施行後の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、ORを達成し、任意で、該ORが、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である、態様57の方法。
59. 前記CRもしくはORが、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的であり；かつ/または
前記方法に従って処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、持続的なCRを達成し；かつ/または
該方法で処置されてCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上、もしくは6ヶ月以上、もしくは9ヶ月以上にわたって、依然としてCR状態であるか、もしくは依然として奏効状態であるか、もしくは依然として生存しており；かつ/または
該方法で処置されて1ヶ月までにおよび/もしくは3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/もしくは生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/または
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し、任意で、該ORが、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって、持続的であるか、または、ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において持続的であり；かつ/または
該方法で処置されてORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかもしくは生存している、
態様57の方法。
60. 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、前記対象が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/または
該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された、当該方法に従って処置された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは少なくとも95％が、該CNS疾患の消退を達成した、態様49〜59のいずれかの方法。
61. リンパ腫を有する対象に、該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を含み、該対象のリンパ腫が中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴う、対象を処置する方法。
62. 前記用量の細胞の投与時または投与前に、前記対象が、脳病変、任意で側頭葉の脳病変を含む、態様60または態様61の方法。
63. 前記リンパ腫がB細胞悪性腫瘍である、態様62の方法。
64. 前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（NHL）である、態様61または態様62の方法。
65. 前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％がCNS疾患の完全奏効（CR）または寛解を達成し、ここで任意で、該CNS疾患のCRまたは寛解が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、またはCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRまたは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、CNS疾患の客観的奏効（OR）または寛解を達成し、任意で、該CNS疾患のORまたは寛解が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって、持続的であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
CNS疾患のORもしくは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
脳病変のサイズもしくは体積が、任意で25もしくは約25％より大きく、50もしくは約50％より大きく、75もしくは約75％より大きく、低減し；かつ/あるいは
CNS疾患の軽減もしくは寛解もしくは消失が達成され、任意で、該方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％において達成される、
態様60〜64のいずれかの方法。
66. 前記方法に従って処置された対象の30もしくは約30％より多く、35もしくは約35％より多く、40もしくは約40％より多く、または50もしくは約50％より多くが、いずれのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）も神経毒性も示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも45もしくは約45％、少なくとも50もしくは約50％、少なくとも60もしくは約60％、少なくとも65もしくは約65％、少なくとも70もしくは約70％、少なくとも75もしくは約75％、少なくとも80もしくは約80％、少なくとも85もしくは約85％、少なくとも90もしくは約90％、または少なくとも95もしくは約95％が、早期発現型CRSもしくは神経毒性を示さず、かつ/または該投与の開始後3日目より早くにCRSの発現を示さず、かつ/または該投与の開始後5日目より早くに神経毒性の発現を示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現中央値が、該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後であり、かつ/または該方法に従って処置された対象の神経毒性の発現中央値が、8もしくは約8日より後、9もしくは約9日より後、10もしくは約10日より後、または11もしくは約11日より後である、
態様49〜65のいずれかの方法。
67. 前記用量の細胞の投与の開始前に、対象が、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されておらず；かつ/あるいは
神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置が、該用量の投与後のある期間内には対象に投与されず、該期間が、任意で1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日であるか、あるいは任意で6日もしくは約6日、7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日であるか、あるいは任意で1、2、3、もしくは4週間であり；かつ/あるいは
神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置が、該用量の投与後、対象が毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、および/または対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、対象に適用されず、任意で該熱が、稽留熱でないか、または解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっており；かつ/あるいは
投与および任意の追跡が、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、行われる、
態様49〜66のいずれかの方法。
68. 前記用量の細胞の投与の開始前に、対象に、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）は投与されておらず、かつ/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されておらず；かつ/あるいは
対象に、該用量の投与後のある期間内には抗IL-6も抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）も投与されず、かつ/または該用量の投与後のある期間内にはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されず、該期間が、任意で1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日であるか、あるいは任意で6日もしくは約6日、7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日であるか、あるいは任意で1、2、3もしくは4週間であり；かつ/あるいは
該細胞用量の投与後、対象が毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示さない限り、および/または対象が熱以外の毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が熱以外の毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示さない限り対象に、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）は投与されておらず、かつ/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されておらず、任意で該熱が、稽留熱でないか、または解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっており；かつ/あるいは
投与および任意の追跡が、任意で該対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、行われる、
態様49〜67のいずれかの方法。
69. 前記投与が、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われ；かつ
前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、
態様49〜67のいずれかの方法。
70. 前記NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、態様49〜60および64〜69のいずれかの方法。
71. 前記NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、態様49〜60および64〜70のいずれかの方法。
72. 前記NHLがDLBCLを含む、態様49〜60および64〜71のいずれかの方法。
73. 前記DLBCLが、MZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象が、デノボもしくはインドレントからの形質転換を特徴とするDLBCLを有し、かつ/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを含まない、態様49〜60および70〜72のいずれかの方法。
74. 前記NHLがPMBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象がPMBCLを含まない、態様49〜60および64〜73のいずれかの方法。
75. 前記対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有する状態であるか、または米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されている、態様57〜73のいずれかの方法。
76. 前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有する状態であるか、またはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されている、態様49〜75のいずれかの方法。
77. 前記用量の細胞の投与時またはその直前において、前記対象が、NHL用の1回もしくは複数回の前治療、任意で該CARを発現する別の用量の細胞以外の1回、2回、もしくは3回の前治療での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている、態様49〜76のいずれかの方法。
78. 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、
前記対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/あるいは
前記対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/あるいは
前記対象が、前治療の奏効による完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
前記対象が、自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している、
態様49〜77のいずれかの方法。
79. 前記方法が、前記用量の細胞の投与前に、該用量の細胞を投与するための対象を特定または選定する工程を含み、該対象が、
ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有し；
化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有し；
悪性腫瘍、任意でNHL、を処置するための前治療の奏効による完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発しており；かつ/あるいは
中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有する、
態様49〜78のいずれかの方法。
80. 追加の治療剤または治療法、任意で細胞療法以外のもの、任意でCAR＋T細胞療法以外のもの、を適用する工程をさらに含む、態様49〜79のいずれかの方法。
81. 前記追加の治療剤または治療法が、NHLもしくは悪性腫瘍を処置するためのものであり、かつ/または該用量の細胞の持続、活性および/または有効性を高める、態様80の方法。
82. 前記追加の治療剤または治療法が、対象が、当該用量の細胞の投与後、該細胞療法に対して1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に奏効を示さない、任意でCRまたはORを示さない場合に投与される、態様80または態様81の方法。
83. 前記追加の治療剤または治療法が:
前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有することになるか、もしくは前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有すると特定されている対象；
米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であるか、もしくは米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であると特定されている対象；
形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有する状態であるか、もしくは形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有すると特定されている対象；または
MZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する状態であるか、もしくはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有すると特定されている対象
に投与される、態様80または態様81の方法。
84. 前記用量の細胞または該追加の治療剤または治療法の適用前に:
前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）；
米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2；
形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）；または
MZLおよびCLLから形質転換したDLBCL
を有する対象を、当該用量の細胞の投与のために特定または選定する工程
を含む、態様80〜83のいずれかの方法。
85. 前記追加の治療剤または治療法が、当該用量の細胞の投与の開始の前、当該用量の細胞の投与の開始とともに、もしくは該用量の細胞の投与の開始と同時に、および/または該用量の細胞の投与の開始の後に投与される、態様80〜84のいずれかの方法。
86. 前記CARが、該抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが任意で、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、もしくは免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型からなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
該共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvは、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvは、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
態様49〜85のいずれかの方法。
87. 前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、態様49〜86のいずれかの方法。
88. 前記投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、態様1〜23および49〜87のいずれかの方法。
89. 前記投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を対象に適用する工程をさらに含む、態様1〜23および49〜88のいずれかの方法。
90. 前記リンパ球除去療法が、両端の値を含む約200〜約400 mg/m2、任意で300 mg/m2もしくは約300 mg/m2、のシクロホスファミド、および/または約20〜約40 mg/m2、任意で30 mg/m2、のフルダラビンの2〜4日間、任意で3日間、にわたる毎日の投与を含むか、あるいは該リンパ球除去療法が約500 mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、態様88または態様89の方法。
91. 前記リンパ球除去療法が、300 mg/m2もしくは約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの3日間にわたる毎日の投与を含み；かつ/あるいは
該リンパ球除去療法が、500 mg/m2または約500 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの3日間にわたる毎日の投与を含む、
態様88または態様89の方法。
92. 前記細胞用量および/またはリンパ球除去療法の適用が、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者の通院によって行われる、態様49〜91のいずれかの方法。
93. 前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、態様92の方法。
94. 前記用量の細胞が非経口で、任意で静脈内投与される、態様49〜92のいずれかの方法。
95. 前記方法に従って処置された対象の少なくとも40％もしくは少なくとも50％が完全寛解（CR）を達成し、3もしくは約3ヶ月より長い、6もしくは約6ヶ月より長い、または12もしくは約もしくは12ヶ月より長い無増悪生存期間（PFS）および/または全生存期間（OS）を示し；
平均して、該方法に従って処置された対象が、6もしくは約6ヶ月より長い、12もしくは約12ヶ月より長い、または18もしくは約18ヶ月より長いPFSまたはOSの中央値を示し；かつ/あるいは
該対象が、少なくとも6もしくは約6ヶ月、少なくとも12もしくは約12ヶ月、少なくとも18もしくは約18ヶ月、またはそれより長い、治療後PFSまたはOSを示す、
態様49〜94のいずれかの方法。
96. 前記用量の細胞の投与の開始後14日目もしくは約14日目または28日目、対象の血中で検出可能な、または該方法によってそのように処置された対象の大部分において検出可能なCAR＋T細胞、任意でCAR＋CD8＋T細胞および/またはCAR＋CD4＋T細胞の数が、1μLあたり1個より多くの細胞、1μLあたり5個より多くの細胞または1μLあたり10個より多くの細胞である、態様1〜23および49〜95のいずれかの方法。
97. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様1〜23および49〜96のいずれかの方法。
98. 前記T細胞が、対象の自家細胞である、態様1〜23および49〜97のいずれかの方法。
99. 前記T細胞が、対象にとって同種異系である、態様1〜23および49〜97のいずれかの方法。
100. 前記T細胞が、該CARを発現するCD4＋T細胞および該CARを発現するCD8＋T細胞を含み、前記投与が複数の別々の組成物の投与を含み、前記複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物および該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、態様49〜99のいずれかの方法。
101. 前記第1の組成物と第2の組成物が、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与されるか、あるいは第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われる；かつ/あるいは
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
態様100の方法。
102. 前記第1の組成物と第2の組成物が2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下または5分以下あけて投与される、態様100または態様101の方法。
103. 前記第1の組成物がCD4＋T細胞を含む、態様100〜102のいずれかの方法。
104. 前記第1の組成物がCD8＋T細胞を含む、態様100〜102のいずれかの方法。
105. 前記第1の組成物が第2の組成物の前に投与される、態様100〜104のいずれかの方法。
106. 前記用量のT細胞が対象に単回用量として投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年もしくはそれより長い期間内に1回だけ投与される、態様49〜105のいずれかの方法。
107. 前記用量のT細胞が、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方が、T細胞の該複数の組成物の投与を構成する、態様49〜106のいずれかの方法。
108. 前記後続用量が、第1の用量の細胞の投与の開始の少なくとも約7日後もしくは約7日超後または14日後であって第1の用量の細胞の投与の開始後、約28日より前の時点で投与される、態様107の方法。
109. 細胞療法の奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物は、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料は該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法の奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
110. 前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様109の方法。
111. 処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。
112. 処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様111の方法。
113. （a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む処置方法。
114. 前記分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は対象が奏効を達成する可能性が高く、該分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は対象が奏効を達成する可能性が低い、態様109〜113のいずれかの方法。
115. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である、態様109〜114のいずれかの方法。
116. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定（SD）および/または進行性疾患（PD）を示した対象である、態様109〜114のいずれかの方法。
117. 前記奏効が客観的奏効を含む、態様109〜116のいずれかの方法。
118. 前記客観的奏効が完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、態様117の方法。
119. 細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
120. 前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様119の方法。
121. 処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。
122. 前記処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様121の方法。
123. （a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む、処置方法。
124. 前記分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は前記対象が持続的奏効を達成する可能性が高く、該分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は該対象が持続的奏効を達成する可能性が低い、態様120〜123のいずれかの方法。
125. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である、態様120〜124のいずれかの方法。
126. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である、態様120〜124のいずれかの方法。
127. 前記持続的奏効が、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、態様120〜126のいずれかの方法。
128. 前記持続的奏効が、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRを含む、態様120〜127のいずれかの方法。
129. 細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程
を含む、方法。
130. 対象を特定する方法であって、
（a）該対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較することにより、該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを有する対象を特定する工程
を含む、方法。
131. （a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程；ならびに
（c）該評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該対象に該細胞療法および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程
を含む、処置方法。
132. 前記生物学的試料が、血液試料または血漿試料である、態様129〜131のいずれかの方法。
133. 前記腫瘍負荷のボリューム測定値が二方向積和（SPD）であるか、あるいは身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である、態様129〜132のいずれかの方法。
134. 前記腫瘍負荷のボリューム測定が処置の前、アフェレーシスの前、または細胞産物の製造の前に行われる、態様133の方法。
135. 前記対象に細胞療法が適用され、該対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、該対象を毒性の症状についてモニタリングすることをさらに含む、態様129〜134のいずれかの方法。
136. 前記1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、対象が毒性を発現するリスクを有し、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、対象が有する毒性を発現するリスクが低い、
態様129〜135のいずれかの方法。
137. 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性を発現しなかった対象である、態様129〜136のいずれかの方法。
138. 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様129〜137のいずれかの方法。
139. 前記毒性が、神経毒性またはCRSである、態様129〜138のいずれかの方法。
140. 前記毒性が、グレード1以上の神経毒性またはCRSである、態様129〜139のいずれかの方法。
141. 前記毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性であるか、またはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性である；あるいは
前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード2以上もしくはグレード3以上のCRSを含む、
態様129〜140のいずれかの方法。
142. 前記毒性が神経毒性であり、該腫瘍負荷のボリューム測定値がSPDであり、該1つまたは複数の分析物は、LDH、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
143. 前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、該分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
144. 前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、該分析物が、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
145. 前記神経毒性が重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、態様144の方法。
146. 前記毒性がCRSであり、該1つまたは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値が、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
147. 前記CRSが、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである、態様146の方法。
148. 前記対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、
（a）（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を該対象に適用し、ここで、該作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われ；かつ/あるいは
（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用し；かつ/あるいは
（c）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を該対象に適用し、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該細胞療法を対象に適用する、
態様129〜147のいずれかの方法。
149. 前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、態様148の方法。
150. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、態様149の方法。
151. 前記作用物質または他の処置が、ステロイド（任意でデキサメタゾン）であるか、またはそれを含む、態様148の方法。
152. 前記ボリューム測定値が評価され、該ボリューム測定値がSPDであり、閾値レベルが30 cm2であるか、もしくは約30 cm2である、40 cm2であるか、もしくは約40 cm2である、50 cm2であるか、もしくは約50 cm2である、60 cm2であるか、もしくは約60 cm2である、または70 cm2であるか、もしくは約70 cm2である、態様129〜142および148〜151のいずれかの方法。
153. 前記ボリューム測定値がSPDであり、閾値レベルが50 cm2であるか、または約50 cm2である、態様152の方法。
154. 前記1つまたは複数の分析物がLDHであるか、またはLDHを含み、閾値レベルが300単位/リットルであるか、もしくは約300単位/リットルである、400単位/リットルであるか、もしくは約400単位/リットルである、500単位/リットルであるか、もしくは約500単位/リットルである、または600単位/リットルであるか、もしくは約600単位/リットルである、態様129〜151のいずれかの方法。
155. 前記分析物がLDHであり、閾値レベルが500単位/リットルであるか、または約500単位/リットルである、態様154のいずれかの方法。
156. 前記組換え受容体が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様109〜155のいずれかの方法。
157. 前記疾患または病態ががんである、態様109〜156のいずれかの方法。
158. 前記疾患または病態が骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様109〜157のいずれかの方法。
159. 前記疾患または病態がB細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様109〜158のいずれかの方法。
160. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、態様109〜159のいずれかの方法。
161. 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、態様109〜160のいずれかの方法。
162. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞であるか、または対象の自家細胞である、態様161の方法。
163. 処置に対する対象を選定する方法であって:
（a）生物学的試料を、1つまたは複数の分析物を検出することができるか、または1つまたは複数の分析物に特異的である1つまたは複数の試薬と接触させること、該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、
ここで、
該生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含み；
該生物学的試料は該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない；ならびに
（b）（i）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上であり、それにより、該細胞療法に対する毒性を発現するリスクがある対象を特定する；あるいは
（ii）分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベルより下である
のいずれかである対象を選定する工程
を含む方法。
164. （a）前記（i）の対象が、（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を、該対象に適用するために選定され、ここで、該作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われ；かつ/あるいは
（b）（i）の対象が、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用するために選定され；かつ/あるいは
（c）（i）の対象が、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該対象に細胞療法を適用するために選定され、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用する、
態様163の方法。
165. 前記（i）の対象が選定され、前記方法が、
（a）（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を該対象に適用する工程であって、該作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われる、工程；ならびに/あるいは
（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用する工程；ならびに/あるいは
（c）細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない、細胞療法またはある用量の細胞療法の遺伝子改変細胞を、該対象に適用する工程；ならびに/あるいは
（d）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該対象に細胞療法を適用する工程であって、任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用する、工程
をさらに含む、態様163または態様164の方法。
166. （a）前記（ii）の対象が、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用するために選定され；
（b）（ii）の対象が、該対象に細胞療法を行うために選定され、該細胞療法が、該細胞療法を行う前に、もしくは該細胞療法を行うのと並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
（c）（ii）の対象が、外来患者の状況で、および/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、細胞療法を適用するために選定される、
態様163または態様164の方法。
167. 前記（ii）の対象が選定され、前記方法が、該対象に細胞療法を、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで適用する工程をさらに含む、態様163、164または166の方法。
168. 前記（ii）の対象が選定され、前記方法が、該対象に細胞療法を適用する工程をさらに含み、ここで、
該細胞療法の適用が、該細胞療法の適用の前に、もしくは該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
該細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得る、
態様163、164、166および167のいずれかの方法。
169. （a）生物学的試料を1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度についてアッセイする工程であって、該生物学的試料が、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は任意で、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、工程；ならびに
（b）該アッセイの結果に従い、または該アッセイの結果に基づいて、該対象に該細胞療法および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程
を含む、処置方法。
170. 疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法であって:
（1）該対象に、該疾患もしくは病態を処置するための組換え受容体または該疾患もしくは病態を特異的に認識する組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変型を含む細胞療法を適用する工程、および任意で（2）該対象に、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置をさらに適用する工程を含み、ここで
該投与が、1つもしくは複数の処置前パラメーターの評価後に行われるか、または1つもしくは複数の処置前パラメーターの評価の結果に基づいた方法で行われ:
（a）該1つまたは複数の処置前パラメーターが、該対象の該疾患部もしくは病態部の量に関連するか、または該対象の該疾患部もしくは病態部の量と相関しているか、あるいは該対象の該疾患部もしくは病態部の量の代理であるパラメーターを含み、該パラメーターが、1つもしくは複数の分析物および/または1つもしくは複数のボリューム測定値もしくは他の体測定値を任意で含み、
（b）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象から得られた試料である生物学的試料または該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の量またはレベル、1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価を含み、該生物学的試料が、細胞療法を適用する前に該対象から得られ、このとき、該試料が、細胞療法の適用の前、および任意でアフェレーシスの前もしくは投与用の細胞の製造の前に、該対象から得られ、かつ/または該1つまたは複数の分析物は疾病負荷と関連し、かつ/または該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択され；かつ/あるいは
（c）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象の該疾患または病態のボリューム測定値の評価を任意で含み、これは任意で、処置の前および任意でアフェレーシスまたは細胞の製造の前に行われる任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた画像診断によって得られる測定値、任意で二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）である
方法。
171. 前記1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が1つまたは複数の分析物のアッセイを含み、該アッセイは、該分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む、態様170の方法。
172. 前記1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、（A）処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料であるか、または処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の、任意で疾病負荷と関連する1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価、ならびに（B）疾病負荷のボリューム測定値の評価、ここで、疾病負荷の該測定値は任意で、任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）であり、かつ/または処置の前、アフェレーシスの前もしくは細胞産物の製造の前に行われるものである、を含む、態様170または態様171の方法。
173. 処置前評価によりもたらされた、または処置前評価によって得られた前記レベル、量、または濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベル以上である場合は、
該投与は、対象への毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置のさらなる投与を含む、ここで任意で、前記さらなる投与は（i）該対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内あるいは4 5もしくは6日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われる；かつ/あるいは
対象に投与される細胞療法が、（A）該レベル、量、もしくは濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベルより下である場合と比べて低い用量で、あるいは（B）細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、あるいは（C）該疾患もしくは病態を有する対象における使用のための最大耐用量もしくは承認用量もしくは最大承認用量または該疾患もしくは病態の処置のための最大耐用量もしくは承認用量もしくは最大承認用量と比べて少ない用量で、適用され；かつ/あるいは
対象に対する細胞療法の適用が、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って行われるか、あるいは入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って行われるように指定され、ここで任意で、それ以外の場合、該レベル、量、濃度、測定値もしくは組合せが閾値未満である場合、または該レベル、量、濃度、測定値もしくは組合せが評価されていない場合は、外来患者ベースで、あるいは病院への1日もしくは複数日または一晩の入院なしで、該細胞療法が対象に適用されるべきである、
態様169〜172のいずれかの方法。
174. 処置前評価によりもたらされた、または処置前評価によって得られた前記レベル、量、または濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベル未満である場合に
細胞療法の適用が、該細胞療法の適用の前に、もしくは該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得；かつ/あるいは
対象に投与される細胞療法が、（A）該レベル、量、または濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベル以上である場合に投与され得るであろうものより高いT細胞または改変T細胞または指定表現型のT細胞の用量、任意で該T細胞量で、あるいは（B）該疾患または病態を有する対象を処置するための使用に承認された最大耐用量もしくは最大用量であるか、または大体最大耐用量もしくは大体最大用量であるT細胞または改変T細胞または指定表現型のT細胞の用量、任意で該T細胞量で投与される、
態様169〜173のいずれかの方法。
175. 毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に適用する工程を含む、予防的処置の方法であって、
該対象が、任意で細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含み；
該対象が、1つまたは複数の処置前パラメーターの評価に従って、または該評価に基づいて、毒性を発現するリスクがあると特定されており、ここで
（a）該1つまたは複数の処置前パラメーターが、該対象の該疾患部もしくは病態部の量に関連するか、または該対象の該疾患部もしくは病態部の量と相関しているか、あるいは該対象の該疾患部もしくは病態部の量の代理であるパラメーターを含み、該パラメーターが、1つもしくは複数の分析物および/または1つもしくは複数のボリューム測定値もしくは他の体測定値を任意で含む、あるいは
（b）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象から得られた試料である生物学的試料または該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の量またはレベルの評価、対象から得られた生物学的試料または対象由来の試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価、1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度についての評価を含み、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、ここで、
（i）該1つまたは複数の処置前パラメーターが、該対象の該疾患部もしくは病態部の量に関連するか、または該対象の該疾患部もしくは病態部の量と相関しているか、あるいは該対象の該疾患部もしくは病態部の量の代理であるパラメーターを含み、該パラメーターは、1つもしくは複数の分析物および/または1つもしくは複数のボリューム測定値もしくは他の体測定値を任意で含み、
（ii）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価は、該対象から得られた試料である生物学的試料または該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の量またはレベル、1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価を含み、該生物学的試料は該対象から細胞療法を適用する前に得られ、このとき、該試料は該対象から、細胞療法の適用の前、および任意でアフェレーシスの前もしくは投与用の細胞の製造の前に得られ、かつ/または該1つまたは複数の分析物が疾病負荷と関連し、かつ/または該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択され；かつ/あるいは
（ii）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象の該疾患または病態のボリューム測定値の評価を任意で含み、これは任意で、処置の前および任意でアフェレーシスまたは細胞の製造の前に行われる任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた画像診断によって得られる測定値、任意で二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）である；あるいは
該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される
方法。
176. 前記アッセイが、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含み、かつ/または該作用物質が対象に、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合に投与される、任意で該作用物質は（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与される、
態様175の方法。
177. 前記1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、（A）処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料であるか、または処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の、任意で疾病負荷と関連する1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価、ならびに（B）疾病負荷のボリューム測定値の評価、ここで、疾病負荷の該測定値は任意で、任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）であり、かつ/または処置の前、アフェレーシスの前もしくは細胞産物の製造の前に行われるものである、を含む、態様175または態様176の方法。
178. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の標準偏差以内である、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様169〜177のいずれかの方法。
179. 前記試薬が分析物に特異的に結合する結合分子である、態様169〜178のいずれかの方法。
180. 前記試薬が抗体またはその抗原結合断片である、態様169〜179のいずれかの方法。
181. 前記生物学的試料が血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる、態様169〜180のいずれかの方法。
182. 前記細胞のアッセイまたは評価 分析物はイムノアッセイを含む、態様169〜181のいずれかの方法。
183. 前記毒性が、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む、態様169〜182のいずれかの方法。
184. 前記毒性が、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり；かつ/あるいは
前記毒性が、、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上の、もしくはグレード3以上のCRSを含む、
態様169〜183のいずれかの方法。
185. 前記毒性が脳浮腫と関連する、態様169〜184のいずれかの方法。
186. 前記作用物質または他の処置が、ステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数を含む、態様169〜185のいずれかの方法。
187. 前記拮抗薬または阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、または抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む、態様186の方法。
188. 前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、態様169〜187のいずれかの方法。
189. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、態様169〜188のいずれかの方法。
190. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む、態様169〜189のいずれかの方法。
191. 前記作用物質または他の処置が、シルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む、態様169〜190のいずれかの方法。
192. 前記ステロイドが、デキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む、態様186の方法。
193. 前記ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、もしくはマイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する、態様186の方法。
194. 前記ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である、態様193の方法。
195. 前記作用物質が、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド（任意でWIN55または212-2）、静注用免疫グロブリン（IVIg）、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸（LNA）、MCS110、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択される、態様193または態様194の方法。
196. 前記作用物質がコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤である、態様193〜195のいずれかの方法。
197. 前記作用物質が:PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ；
エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片；または前記のもののいずれかの組合せである、
態様193〜196のいずれかの方法。
198. 前記阻害剤がPLX-3397である、態様193〜197のいずれかの方法。
199. 前記組換え受容体が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様1〜23および109〜198のいずれかの方法。
200. 前記疾患または病態ががんである、態様1〜23および109〜199のいずれかの方法。
201. 前記疾患または病態が骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様1〜23および109〜200のいずれかの方法。
202. 前記疾患または病態がB細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様1〜23および109〜201のいずれかの方法。
203. 前記抗原がROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様1〜23および109〜202のいずれかの方法。
204. 前記組換え受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、態様1〜23および109〜203のいずれかの方法。
205. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、態様1〜23および109〜204のいずれかの方法。
206. 前記CARが、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいは該CARが、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様205の方法。
207. 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、態様1〜23および109〜206のいずれかの方法。
208. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様207の方法。
209. 前記細胞療法が、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）（各々は両端の値を含む）の投与を含む、態様1〜23および109〜208のいずれかの方法。
210. 前記細胞療法が、1×108個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、1×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、0.5×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、1×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、0.5×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）の投与を含む、態様1〜23および109〜209のいずれかの方法。
211. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が、5×107個未満または約5×107個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107個未満もしくは約2.5×107個未満、1.0×107個未満もしくは約1.0×107個未満、5.0×106個未満もしくは約5.0×106個未満、1.0×106個未満もしくは約1.0×106個未満、5.0×105個未満もしくは約5.0×105個未満、または1×105個未満もしくは約1×105個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む、態様109〜210のいずれかの方法。
212. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、または2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む、態様109〜211のいずれかの方法。
213. 前記改変細胞が対象の自家細胞である、態様109〜212のいずれかの方法。
214. 前記改変細胞が対象にとって同種異系である、態様109〜213のいずれかの方法。
215. 前記試薬が検出可能に標識され、任意で蛍光標識される、態様109〜214のいずれかの方法。
216. 前記1つまたは複数の分析物がLDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-アルファ、IFN-アルファ2、MCP-1およびMCP-1ベータである、態様163〜215のいずれかの方法。
217. 前記1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、MCP-1およびMIP-1ベータから選択され、毒性が神経毒性である、態様163〜215のいずれかの方法。
218. 前記1つまたは複数の分析物が、IL-8およびIL-10から選択され、毒性が神経毒性、任意で重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、態様163〜215のいずれかの方法。
219. 前記1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βの中から選択され、毒性がCRSまたは神経毒性である、態様163〜215のいずれかの方法。
220. 前記1つまたは複数の分析物が、LDHであるか、またはLDHを含む、態様109〜219のいずれかの方法。
221. 1つまたは複数の用量の細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含み、
該説明書が、該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、該対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、ことを指定し；
該説明書が、T細胞もしくは指定された表現型の細胞の投与数を指定するか、または該指定された数の細胞に相当するもしくはそれを含有する、ある量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、ここで、該指定された数の細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個〜1.5×108もしくは約1.5×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108個のCAR発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個のCAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜5×107もしくは約5×107個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜0.75×108もしくは約0.75×108個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、または2.5×107もしくは約2.5×107個のCD8＋CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、または0.75×108もしくは約0.75×108個のCD8＋CAR発現T細胞を含む、あるいは前記のもののいずれかの生存集団の投与を指定する、
製造物品。
222. 前記説明書が、前記CARを発現するCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で細胞療法を適用することを指定するか、または該規定の比に相当する量もしくは体積の製剤の投与を指定するか、あるいは前記製造物品が、該比の該細胞を有する製剤を含むか、または該CARを発現する該比の該細胞および/もしくは該比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、態様221の製造物品。
223. キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法または該細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、該説明書が、
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1または1:1であること；ならびに
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されること
を指定する、製造物品。
224. キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法または該細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、該説明書が、
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または非ホジキンリンパ腫（NHL）を有すると特定されている対象に投与されるべきであり、任意でNHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択されること；
投与される該用量のT細胞は、両端の値を含む5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞〜1×108個のCAR発現T細胞を含むこと；ならびに
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1または1:1であること
を指定する、製造物品。
225. 前記説明書が、細胞療法は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、もしくは米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されている対象および/またはECOGステータス0もしくは1であるか、もしくはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されている対象に投与されるべきであることをさらに指定する、態様222または態様223の製造物品。
226. 前記説明書が、前記適用が、前記用量の細胞の投与の直前または該用量の細胞の1ヶ月以内もしくは約1ヶ月以内に、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置の適用を受けていない対象に対するものであることを指定し；かつ/あるいは
該説明書が、該用量の細胞の投与の開始前に抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）が投与されている対象および/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）が投与されていない対象に対する投与を指定せず；かつ/あるいは
該説明書が、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）である作用物質、ステロイド（任意でデキサメタゾン）である作用物質、および/またはCRSもしくは神経毒性のリスクを予防的に低減させるもしくは処置する目的の作用物質を投与することは指定せず、かつ/または該用量の細胞の投与後のある期間内に該作用物質を投与することを指定せず、該期間が、任意で1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日であるか、あるいは任意で6日もしくは約6日、7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日であるか、あるいは任意で1、2、3、もしくは4週間であり、かつ/または対象が任意で熱以外の神経毒性および/もしくはCRSの徴候もしくは症状を示す前には、または該徴候もしくは症状を示さない限り、該作用物質を投与することを指定せず、任意で該熱が、稽留熱でないか、または解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっており；かつ/あるいは
該説明書が、任意で対象もしくは対象の細胞に特異的なリスクファクターが該物品の説明書もしくは情報において特に特定されていない限り、または任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、該細胞用量を投与することを指定する、
態様221〜225のいずれかの製造物品。
227. 前記説明書が、外来患者ベースで病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく前記細胞用量を投与した後、対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象は、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められるべきであり、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用されべきであることをさらに指定する、態様226の製造物品。
228. 前記作用物質が、抗IL-6または抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）、および/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）であるか、あるいはそれを含む、態様226または態様227の製造物品。
229. 前記説明書に、対象が、デノボもしくはインドレント疾患からの形質転換型として特徴づけられるDLBCLを有し、かつ/またはMZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを有しないことが指定されている、態様221〜228のいずれかの製造物品。
230. 前記説明書に、対象が原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）を有しないことが指定されている、態様221〜229のいずれかの製造物品。
231. 前記説明書が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、または有すると特定されている対象に前記細胞が投与されることを指定する、態様221〜230のいずれかの製造物品。
232. 前記説明書が、細胞療法の適用が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されている対象、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくは有すると特定されている対象；前治療の奏効による完全寛解（CR）を達成していない対象；および/または自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している対象のためのものであることを指定する、態様221〜231のいずれかの製造物品。
233. 前記説明書が、対象に任意で細胞療法以外の、任意でCAR＋T細胞療法以外の追加の治療剤または治療法をさらに適用することを指定する、態様221〜232のいずれかの製造物品。
234. 前記追加の治療剤または治療法が、NHLもしくは悪性腫瘍を処置するための作用物質および/または該用量の細胞の持続、活性および/または有効性を高める作用物質である、態様233の製造物品。
235. 前記説明書が、前記追加の治療剤または治療法の適用が、前記用量の細胞の投与後、前記細胞療法に対して1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に奏効を示さない、任意でCRまたはORを示さない、対象におけるものであることを指定する、態様233または態様234の製造物品。
236. 前記説明書が、前記追加の治療剤または治療法の適用が、
前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有することになるか、もしくは前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有すると特定されている対象；
米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であるか、もしくは米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であると特定されている対象；
形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有する状態であるか、もしくは形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有すると特定されている対象；または
MZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する状態であるか、もしくはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有すると特定されている対象
におけるものであることを指定する、態様233〜235のいずれかの製造物品。
237. 前記説明書が、前記追加の治療剤または治療法が、前記用量の細胞の投与の開始の前に、開始とともに、もしくは開始と同時に、および/または開始の後に適用するためのものであることを指定する、態様233〜236のいずれかの製造物品。
238. 前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータである一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含む、態様221〜237のいずれかの製造物品。
239. 前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、態様221〜238のいずれかの製造物品。
240. 前記製造物品が、前記リンパ球除去療法と共に、該リンパ球除去療法の後に、または該リンパ球除去療法と関連して使用するための説明書をさらに備え、該リンパ球除去療法が任意でフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む、態様221〜239のいずれかの製造物品。
241. 前記リンパ球除去療法が、両端の値を含む、約200〜400 mg/m2、任意で300 mg/m2もしくは約300 mg/m2、のシクロホスファミド、および/または約20〜40 mg/m2、任意で30 mg/m2、のフルダラビンの、2〜4日間、任意で3日間、にわたる毎日の投与を含む、態様240の製造物品。
242. 前記リンパ球除去療法が、300 mg/m2または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの3日間にわたる毎日の投与を含む、態様240または態様241の製造物品。
243. 前記細胞療法の適用が、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得ることが、前記説明書にさらに指定されている、態様221〜242のいずれかの製造物品。
244. 前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象は、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められるべきであり、かつ/または神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質もしくは処置を適用されるべきであることが、前記説明書にさらに指定されている、態様243の製造物品。
245. 前記説明書が、前記細胞療法は非経口投与用、任意で静脈内投与用であることをさらに指定する、態様221〜244のいずれかの製造物品。
246. 前記細胞療法が、対象から得られた初代T細胞を含む、態様221〜245のいずれかの製造物品。
247. 前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、態様221〜246のいずれかの製造物品。
248. 前記T細胞が、前記対象にとって同種異系である、態様221〜246のいずれかの製造物品。
249. 前記製造物品が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞を含む遺伝子改変細胞の第1の組成物を含む細胞療法の複数の組成物のうちの1つを備え、ここで、前記説明書が、第1の組成物が、該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と共に使用するためのものであることを指定し、任意で第1の組成物の細胞と第2の組成物の細胞は同じ対象に由来する、態様221〜248のいずれかの製造物品。
250. 前記説明書が、前記第1の組成物および第2の組成物は、前記組換え受容体を発現するCD4＋細胞：該組換え受容体を発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する、態様249の製造物品。
251. 前記規定の比が、1:1または約1:1である、態様250の製造物品。
252. 前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または該物品が、対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、態様221〜251のいずれかの製造物品。
253. 前記説明書が、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与することを指定する、態様249〜252のいずれかの製造物品。
254. 前記説明書が、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することを指定する、態様249〜253のいずれかの製造物品。
255. 前記説明書が、CD4＋T細胞を含む組成物を、CD8＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することを指定する、態様249〜254のいずれかの製造物品。
256. 前記説明書が、CD8＋T細胞を含む組成物を、CD4＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することを指定する、態様249〜254のいずれかの製造物品。
257. 1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える製造物品であって、前記細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、製造物品。
258. 前記細胞療法をさらに備え、かつ/または該細胞療法での処置とともに、該細胞療法での処置の前に、および/または該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様257の製造物品。
259. 毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置および/または該対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える、態様257または態様258の製造物品。
260. 前記説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル以上である場合は、
毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること；ならびに/あるいは
低用量で、あるいは該細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、該細胞療法を対象に適用すること；ならびに/あるいは
入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該細胞療法を対象に適用すること
をさらに指定する、態様257〜259のいずれかの製造物品。
261. 前記説明書が、分析物のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル未満である場合に、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用することをさらに指定する、態様257〜259のいずれかの製造物品。
262. 前記説明書が、前記細胞療法を前記対象に適用することをさらに指定し、かつ該説明書が、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に
該細胞療法の適用が、該細胞療法の適用の前もしくは適用と並行して、および/または熱以外の毒性の症状の徴候の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
該細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得る
ことをさらに指定する、態様257〜261のいずれかの製造物品。
263. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、もしくは濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様257〜262のいずれかの製造物品。
264. 組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、説明書
を備える、製造物品。
265. 前記評価が、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む、態様264の製造物品。
266. 前記試薬をさらに備え、かつ/または分析物を検出するための該試薬とともに、分析物を検出するための該試薬の前に、および/または分析物を検出するための該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様265の製造物品。
267. 毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置および/または該対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える、態様264〜266のいずれかの製造物品。
268. 前記細胞療法を適用するための説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、
毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の前、（ii）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始と並行して、および/または（iv）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること；ならびに/あるいは
低用量で、あるいは該細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、該細胞療法を対象に適用すること；ならびに/あるいは
入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該細胞療法を対象に適用すること
を指定する、態様264〜267のいずれかの製造物品。
269. 前記細胞療法を適用するための説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、前記対象に該細胞療法を適用することを指定する、態様264〜268のいずれかの製造物品。
270. 前記説明書が、前記対象に前記細胞療法を適用することをさらに指定しており、かつ該説明書が、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に
該細胞療法の適用の前もしくは該細胞療法の適用と並行して、かつ/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用しないこと；および/あるいは
該細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得ること
をさらに指定している、態様264〜269のいずれかの製造物品。
271. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様264〜270のいずれかの製造物品。
272. 毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質と、生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物の生物学的試料中のレベル、量、もしくは濃度の評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該作用物質を投与するための説明書とを備える製造物品であって、該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される製造物品。
273. 前記評価が、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む、態様272の製造物品。
274. 前記説明書が、前記作用物質は、i）前記対象に対する前記細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与されるべきであることを指定し、かつ/または該細胞療法での処置とともに、該細胞療法での処置の前に、および/または該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書をさらに含む、態様272または態様273の製造物品。
275. 前記生物学的試料が、作用物質または細胞療法を適用する前に対象から得られる、態様272〜274のいずれかの製造物品。
276. 前記試薬が分析物に特異的に結合する結合分子である、態様257〜275のいずれかの製造物品。
277. 前記試薬が抗体またはその抗原結合断片である、態様257〜276のいずれかの製造物品。
278. 前記生物学的試料が血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる、態様257〜277のいずれかの製造物品。
279. 分析物を検出するための該試薬をさらに備え、かつ/または分析物を検出するための該試薬とともに、分析物を検出するための該試薬の前に、および/または分析物を検出するための該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様272〜278のいずれかの製造物品。
280. 前記細胞療法をさらに備え、かつ/または、該細胞療法での処置とともに、該細胞療法での処置の前に、および/または該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様272〜279のいずれかの製造物品。
281. 前記作用物質を投与するための説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合に、前記対象に該作用物質を投与することを指定する、態様272〜280のいずれかの製造物品。
282. 前記説明書が、前記対象に細胞療法を適用することをさらに指定し、前記作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであることをさらに指定する、態様281の製造物品。
283. 前記作用物質を投与するための説明書が、レベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に該対象に細胞療法を適用することを指定しており、任意で、該説明書が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、細胞療法を対象に適用するべきであるか、または適用し得ることを指定している、態様272〜282のいずれかの製造物品。
284. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様272〜283のいずれかの製造物品。
285. 前記分析物の細胞のアッセイまたは評価がイムノアッセイによるものである、態様257〜284のいずれかの製造物品。
286. 前記毒性が、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む、態様257〜285のいずれかの製造物品。
287. 前記毒性が、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり；かつ/あるいは
該毒性が、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上の、もしくはグレード3以上のCRSを含む、
態様257〜286のいずれかの製造物品。
288. 前記毒性が脳浮腫と関連する、態様257〜287のいずれかの製造物品。
289. 前記作用物質または他の処置が、ステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数を含む、態様257〜288のいずれかの製造物品。
290. 前記拮抗薬または阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、または抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む、態様289の製造物品。
291. 前記作用物質または他の処置が抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、態様257〜290のいずれかの製造物品。
292. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、態様257〜291のいずれかの製造物品。
293. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む、態様257〜292のいずれかの製造物品。
294. 前記作用物質または他の処置が、シルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む、態様257〜293のいずれかの製造物品。
295. 前記ステロイドが、デキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む、態様289の製造物品。
296. 前記ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、もしくはマイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する、態様289の製造物品。
297. 前記ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である、態様296の製造物品。
298. 前記作用物質が、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド、任意でWIN55または212-2、静注用免疫グロブリン（IVIg）、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸（LNA）、MCS110、PLX-3297、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択される、態様296または態様297の製造物品。
299. 前記作用物質がコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤である、態様296〜298のいずれかの製造物品。
300. 前記阻害剤が:
PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ；
エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片；または前記のもののいずれかの組合せである、態様296〜299のいずれかの製造物品。
301. 前記阻害剤がPLX-3397である、態様296〜300のいずれかの製造物品。
302. 前記組換え受容体が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様24〜48および257〜301のいずれかの製造物品。
303. 前記疾患または病態ががんである、態様24〜48および257〜302のいずれかの製造物品。
304. 前記疾患または病態が骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様24〜48および257〜303のいずれかの製造物品。
305. 前記疾患または病態がB細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様24〜48および257〜304のいずれかの製造物品。
306. 前記抗原がROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様302〜305のいずれかの製造物品。
307. 前記組換え受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、態様24〜48および257〜306のいずれかの製造物品。
308. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、態様24〜48および257〜307のいずれかの製造物品。
309. 前記CARが、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいは該CARが、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様308の製造物品。
310. 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、態様24〜48および257〜309のいずれかの製造物品。
311. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様310の製造物品。
312. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が5×107未満または約5×107未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107未満もしくは約2.5×107未満、1.0×107未満もしくは約1.0×107未満、5.0×106未満もしくは約5.0×106未満、1.0×106未満もしくは約1.0×106未満、5.0×105未満もしくは約5.0×105未満、または1×105未満もしくは約1×105未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいは5×107未満または約5×107未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107未満もしくは約2.5×107未満、1.0×107未満もしくは約1.0×107未満、5.0×106未満もしくは約5.0×106未満、1.0×106未満もしくは約1.0×106未満、5.0×105未満もしくは約5.0×105未満、または1×105未満もしくは約1×105未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）を含む、態様257〜311のいずれかの製造物品。
313. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、または2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む、態様257〜312のいずれかの製造物品。
314. 前記試薬が検出可能に標識され、任意で蛍光標識される、態様257〜313のいずれかの製造物品。
315. 前記1つまたは複数の分析物がLDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-アルファ、IFN-アルファ2、MCP-1およびMCP-1ベータである、態様257〜314のいずれかの製造物品。
316. 前記1つまたは複数の分析物がLDHであるか、またはLDHを含む、態様257〜315のいずれかの製造物品。
317. 前記CARが、前記抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが任意で、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
該共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域とFMC63の軽鎖可変領域および/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
態様221〜316のいずれかの製造物品。
318. 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置の奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項221〜317のいずれか一項記載の製造物品。
319. 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項221〜317のいずれか一項記載の製造物品。
320. 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項221〜317のいずれか一項記載の製造物品。
提供される態様は以下のとおりである。
1. 疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法であって、ある用量のCD4＋およびCD8＋T細胞を該対象に投与する工程を含み、該CD4＋および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する受容体を含み、該投与が、複数の別々の組成物の投与を含み、該複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物、および該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、方法。
2. 前記CD4＋T細胞に含まれる受容体および/または前記CD8＋T細胞に含まれる受容体が組換え受容体を含み、かつ/または前記CD4＋T細胞および/または前記CD8＋T細胞が、該受容体を発現するように遺伝子改変されている、態様1の方法。
3. 前記第1の組成物の投与と前記第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われるか；または
前記第1の組成物の投与の開始と前記第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
態様1または態様2の方法。
4. 前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、態様1〜3のいずれかの方法。
5. 前記第1の組成物がCD4＋T細胞を含む、態様1〜4のいずれかの方法。
6. 前記第1の組成物がCD8＋T細胞を含む、態様1〜5のいずれかの方法。
7. 前記第1の組成物の投与の開始が、前記第2の組成物の投与の開始の前に行われる、態様1〜6のいずれかの方法。
8. 前記用量の細胞が、規定の比の、組換え受容体を発現するCD4＋細胞と組換え受容体を発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が、任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
前記第1および第2の組成物のうちの一方における該受容体を含むCD4＋T細胞と、第1および第2の組成物のうちの他方における該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
前記第1および第2の組成物で投与される該受容体を含むCD4＋T細胞と、該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、
態様1〜7のいずれかの方法。
9. 前記規定の比が1:1または約1:1である、態様8の方法。
10. 前記用量のT細胞が、単回用量として対象に投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、もしくはそれより長い期間内に1回だけ対象に投与される、態様1〜9のいずれかの方法。
11. 前記用量のT細胞が、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方が、T細胞の前記複数の組成物の投与を構成する、態様1〜9のいずれかの方法。
12. 前記後続用量が、第1の用量の細胞の投与の開始の少なくとも約7日後もしくは約7日超後または少なくとも約14日後もしくは約14日超後であって、第1の用量の細胞の投与の開始後、約28日より前の時点で投与される、態様11の方法。
13. 前記用量の細胞が、1×105もしくは約1×105〜5×108もしくは約5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含み、各々が両端の値を含む、態様1〜12のいずれかの方法。
14. 前記用量のT細胞が、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞の投与を含む、態様1〜13のいずれかの方法。
15. 前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が、
各々両端の値を含む、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞；
1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞；または
1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞
を含むか；あるいは
該用量が、1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；および/または
0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞
を含む、態様1〜14のいずれかの方法。
16. 前記組換え受容体が、前記疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、態様1〜15のいずれかの方法。
17. 前記疾患または病態ががんである、態様1〜16のいずれかの方法。
18. 前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様1〜17のいずれかの方法。
19. 前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様1〜18のいずれかの方法。
20. 前記抗原がCD19である、態様1〜19のいずれかの方法。
21. 前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様1〜20のいずれかの方法。
22. 前記疾患または病態がNHLであり、該NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、態様1〜21のいずれかの方法。
23. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）であり、ここで任意で、該組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）であり、任意で、該CARが、該抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいは該CARが、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様1〜22のいずれかの方法。
24. （1）組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞を含む組成物を含むバイアル；および
（2）該複数のCD4＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
25. （1）組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞を含む組成物を含むバイアル；ならびに
（2）該複数のCD8＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。
26. 前記CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と前記CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じであるか；
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が異なるか；または
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じ抗原に結合し、該抗原が、前記疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現されるか、あるいは該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織と関連する、態様24または態様25の製造物品。
27. 前記バイアルが、10×106または約10×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、15×106または約15×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞、25×106個または約25×106個より多くのT細胞または組換え受容体発現T細胞を含む、態様24〜26のいずれかの製造物品。
28. 前記バイアルが、約1000万個/mL〜約7000万個/mL、約1000万個/mL〜約5000万個/mL、約1000万個/mL〜約2500万個/mL、約1000万個/mL〜約1500万個/mL、1500万個/mL〜約7000万個/mL、約1500万個/mL〜約5000万個/mL、約1500万個/mL〜約2500万個/mL、約2500万個/mL〜約7000万個/mL、約2500万個/mL〜約5000万個/mL、および約5000万個/mL〜約7000万個/mLの細胞を含む、態様24〜27のいずれかの製造物品。
29. 前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または前記物品が、前記対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、態様24〜28のいずれかの製造物品。
30. 前記物品内の前記組換え受容体を発現する複数のCD4＋細胞と該組換え受容体を発現する該複数のCD8＋細胞、および/または前記バイアル内のCD4＋細胞とCD8＋細胞が規定の比で存在し、該比が、任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
該物品が、該複数の細胞を、該組換え受容体を発現する該複数のCD4＋細胞である細胞:
該組換え受容体を発現する該複数のCD8＋細胞である細胞の規定の比、かつ/または該CD4＋細胞：該CD8＋細胞の規定の比で投与すること、該比が任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する情報または説明書をさらに備え；かつ/あるいは
該物品が、該バイアル内の製剤を体積測定ベースもしくは重量ベースの規定の比で投与すること、該比は任意で体積基準もしくは重量基準で1:1もしくは約1:1および/または3:1もしくは約3:1〜1:3もしくは約1:3であり、かつ/または任意で該組換え受容体を発現するCD4＋細胞：該組換え受容体を発現するCD8＋細胞の比、および/もしくはCD4＋細胞：CD8＋細胞の比に相当する、該比が、任意で1:1もしくは約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する情報もしくは説明書をさらに備える、
態様24〜29のいずれかの製造物品。
31. 前記規定の比が、1:1または約1:1である、態様30の製造物品。
32. 前記投与のための指定された該複数のバイアルまたは該複数の細胞もしくは単位用量の細胞が、合わせて、1×105もしくは約1×105〜5×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×105〜1×108個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または5×105もしくは約5×105〜1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、または1×106もしくは約1×106〜1×107個の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含み、各々は両端の値を含む；
該物品は、1つもしくは複数の単位用量のCD4＋およびCD8＋細胞または1つもしくは複数の単位用量のCD4＋受容体＋細胞およびCD8＋受容体＋細胞を備え、該単位用量が、1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個の組換え受容体発現T細胞、5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞、5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞、1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞を含み、ここで任意で、該物品の該情報が、1つもしくは複数の単位用量および/またはそのような1つもしくは複数の単位用量に相当する体積の投与を指定する；
該物品は、1つまたは複数の単位用量のCD8＋細胞を備え、該用量が5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、該用量が1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、該用量が2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、または該用量が5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含むか、または該用量が0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞を含み、ここで任意で、該物品の該情報が、1つもしくは複数の単位用量および/またはそのような1つもしくは複数の単位用量に相当する体積の投与を指定する、
態様24〜31のいずれかの製造物品。
33. 前記物品の細胞が、合わせて、1×108個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×107個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、1×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞、0.5×106個以下の全組換え受容体発現T細胞もしくは全T細胞を含む、ある用量の細胞を含む、態様24〜32のいずれかの製造物品。
34. 前記複数の容器が、合わせて、
各々両端の値を含む、5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞；
1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現T細胞；
1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現T細胞；
1.5×108もしくは約1.5×108個の組換え受容体発現T細胞；
5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；または
0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞
を含む、ある用量の細胞を含む、態様24〜33のいずれかの製造物品。
35. 前記説明書が、CD4＋T細胞の全部または一部とCD8＋T細胞の全部または一部を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与することを指定する、態様24〜34のいずれかの製造物品。
36. 前記説明書が、CD4＋T細胞とCD8＋T細胞を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することを指定する、態様24〜34のいずれかの製造物品。
37. 前記説明書が、CD4＋T細胞を、CD8＋細胞を投与する前に投与することを指定する、態様24〜36のいずれかの製造物品。
38. 前記説明書が、CD8＋T細胞を、CD4＋細胞を投与する前に投与することを指定する、態様24〜36のいずれかの製造物品。
39. 前記組換え受容体が、前記疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様24〜38のいずれかの製造物品。
40. 前記疾患または病態ががんである、態様24〜39のいずれかの製造物品。
41. 前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様24〜40のいずれかの製造物品。
42. 前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様24〜41のいずれかの製造物品。
43. 前記抗原がCD19である、態様24〜42のいずれかの製造物品。
44. 前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様24〜43のいずれかの製造物品。
45. 前記疾患または病態がNHLであり、該NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（TCHRBCL）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、態様24〜44のいずれかの製造物品。
46. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様24〜45のいずれかの製造物品。
47. 前記T細胞が対象の自家細胞である、態様24〜46のいずれかの製造物品。
48. 前記T細胞が対象にとって同種異系である、態様24〜46のいずれかの製造物品。
49. B細胞悪性腫瘍、任意で非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するかまたはその疑いがある対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、ここで、
該用量のT細胞が、2.5×107または約2.5×107個〜2×108または約2×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、任意で5×107または約5×107個〜1×108または約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；かつ
該悪性腫瘍、任意で該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、該対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されており、ここで任意で、該対象を、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを有し、ECOGステータス0または1を有すると特定する工程をさらに含む、方法。
50. 前記用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、態様49の方法。
51. 非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、該用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり、該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、方法。
52. 前記対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有する状態であるか、または米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されている、態様51の方法。
53. 前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有する状態であるか、またはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されている、態様51または態様52の方法。
54. 前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％もしくは少なくとも50％が完全奏効（CR）を達成し、ここで任意で、該CRは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、あるいはCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月より長くもしくは3ヶ月超より長くおよび/または6ヶ月より長くもしくは6ヶ月超より長くおよび/または9ヶ月より長くもしくは9ヶ月超より長く、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存している、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し、ここで任意で、該ORは、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、あるいは、ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月より長くもしくは3ヶ月超より長くおよび/または6ヶ月より長くもしくは6ヶ月超より長く、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
該用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）の施行後の再発、任意で12ヶ月以内の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、ORを達成し、任意で、該ORが、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である、
態様49〜53のいずれかの方法。
55. 前記細胞が前記対象の自家細胞であり、かつアフェレーシスのための最小限のリンパ球絶対数（ALC）は、必要とされず、かつ/または前記治療法の生産のために指定されず；かつ/あるいは
疾患もしくは病態を有する対象または選定された対象集団の少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または100％のための、前記方法による投与および転帰のための細胞産物を生成することができるプロセスによって、前記細胞が生産される、態様49〜54のいずれかの方法。
56. 前記方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％、70％超もしくは約70％、または80％超もしくは約80％が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さず、かつ/または40％超もしくは50％超もしくは55％超がいずれの神経毒性もCRSも示さない、態様49〜55のいずれかの方法。
57. 非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、
該用量のT細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現T細胞を含み、前記用量が、規定の比の、該組換え受容体を発現するCD4＋細胞と該組換え受容体を発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり；
該方法が、（1）処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％において完全奏効（CR）をもたらし、かつ/または処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％において客観的奏効（OR）をもたらし、かつ（2）対象の50％以下が、グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）および/またはグレード2より高い神経毒性を示すことをもたらす、
方法。
58. 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）施行後の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、ORを達成し、任意で、該ORが、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的である、態様57の方法。
59. 前記CRもしくはORが、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的であり；かつ/または
前記方法に従って処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、持続的なCRを達成し；かつ/または
該方法で処置されてCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上、もしくは6ヶ月以上、もしくは9ヶ月以上にわたって、依然としてCR状態であるか、もしくは依然として奏効状態であるか、もしくは依然として生存しており；かつ/または
該方法で処置されて1ヶ月までにおよび/もしくは3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/もしくは生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/または
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し、任意で、該ORが、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって、持続的であるか、または、ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において持続的であり；かつ/または
該方法で処置されてORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかもしくは生存している、
態様57の方法。
60. 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、前記対象が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/または
該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された、当該方法に従って処置された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは少なくとも95％が、該CNS疾患の消退を達成した、態様49〜59のいずれかの方法。
61. リンパ腫を有する対象に、該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を含み、該対象のリンパ腫が中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴う、対象を処置する方法。
62. 前記用量の細胞の投与時または投与前に、前記対象が、脳病変、任意で側頭葉の脳病変を含む、態様60または態様61の方法。
63. 前記リンパ腫がB細胞悪性腫瘍である、態様62の方法。
64. 前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（NHL）である、態様61または態様62の方法。
65. 前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％がCNS疾患の完全奏効（CR）または寛解を達成し、ここで任意で、該CNS疾患のCRまたは寛解が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であるか、またはCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRまたは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、CNS疾患の客観的奏効（OR）または寛解を達成し、任意で、該CNS疾患のORまたは寛解が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって、持続的であるか、またはORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％において3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的であり；かつ/あるいは
CNS疾患のORもしくは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
脳病変のサイズもしくは体積が、任意で25もしくは約25％より大きく、50もしくは約50％より大きく、75もしくは約75％より大きく、低減し；かつ/あるいは
CNS疾患の軽減もしくは寛解もしくは消失が達成され、任意で、該方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％において達成される、
態様60〜64のいずれかの方法。
66. 前記方法に従って処置された対象の30もしくは約30％より多く、35もしくは約35％より多く、40もしくは約40％より多く、または50もしくは約50％より多くが、いずれのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）も神経毒性も示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも45もしくは約45％、少なくとも50もしくは約50％、少なくとも60もしくは約60％、少なくとも65もしくは約65％、少なくとも70もしくは約70％、少なくとも75もしくは約75％、少なくとも80もしくは約80％、少なくとも85もしくは約85％、少なくとも90もしくは約90％、または少なくとも95もしくは約95％が、早期発現型CRSもしくは神経毒性を示さず、かつ/または該投与の開始後3日目より早くにCRSの発現を示さず、かつ/または該投与の開始後5日目より早くに神経毒性の発現を示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現中央値が、該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後であり、かつ/または該方法に従って処置された対象の神経毒性の発現中央値が、8もしくは約8日より後、9もしくは約9日より後、10もしくは約10日より後、または11もしくは約11日より後である、
態様49〜65のいずれかの方法。
67. 前記用量の細胞の投与の開始前に、対象が、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されておらず；かつ/あるいは
神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置が、該用量の投与後のある期間内には対象に投与されず、該期間が、任意で1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日であるか、あるいは任意で6日もしくは約6日、7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日であるか、あるいは任意で1、2、3、もしくは4週間であり；かつ/あるいは
神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質または処置が、該用量の投与後、対象が毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、および/または対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が熱以外の毒性の徴候もしくは症状を示さない限り、対象に適用されず、任意で該熱が、稽留熱でないか、または解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっており；かつ/あるいは
投与および任意の追跡が、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、行われる、
態様49〜66のいずれかの方法。
68. 前記用量の細胞の投与の開始前に、対象に、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）は投与されておらず、かつ/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されておらず；かつ/あるいは
対象に、該用量の投与後のある期間内には抗IL-6も抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）も投与されず、かつ/または該用量の投与後のある期間内にはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されず、該期間が、任意で1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日であるか、あるいは任意で6日もしくは約6日、7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日であるか、あるいは任意で1、2、3もしくは4週間であり；かつ/あるいは
該細胞用量の投与後、対象が毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示さない限り、および/または対象が熱以外の毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示す前には、あるいは対象が熱以外の毒性、任意で神経毒性もしくはCRSの徴候もしくは症状を示さない限り対象に、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）は投与されておらず、かつ/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）は投与されておらず、任意で該熱が、稽留熱でないか、または解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっており；かつ/あるいは
投与および任意の追跡が、任意で該対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、行われる、
態様49〜67のいずれかの方法。
69. 前記投与が、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われ；かつ
前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、
態様49〜67のいずれかの方法。
70. 前記NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、態様49〜60および64〜69のいずれかの方法。
71. 前記NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、態様49〜60および64〜70のいずれかの方法。
72. 前記NHLがDLBCLを含む、態様49〜60および64〜71のいずれかの方法。
73. 前記DLBCLが、MZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象が、デノボもしくはインドレントからの形質転換を特徴とするDLBCLを有し、かつ/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを含まない、態様49〜60および70〜72のいずれかの方法。
74. 前記NHLがPMBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象がPMBCLを含まない、態様49〜60および64〜73のいずれかの方法。
75. 前記対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有する状態であるか、または米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されている、態様57〜73のいずれかの方法。
76. 前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有する状態であるか、またはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されている、態様49〜75のいずれかの方法。
77. 前記用量の細胞の投与時またはその直前において、前記対象が、NHL用の1回もしくは複数回の前治療、任意で該CARを発現する別の用量の細胞以外の1回、2回、もしくは3回の前治療での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている、態様49〜76のいずれかの方法。
78. 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、
前記対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/あるいは
前記対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/あるいは
前記対象が、前治療の奏効による完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
前記対象が、自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している、
態様49〜77のいずれかの方法。
79. 前記方法が、前記用量の細胞の投与前に、該用量の細胞を投与するための対象を特定または選定する工程を含み、該対象が、
ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有し；
化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有し；
悪性腫瘍、任意でNHL、を処置するための前治療の奏効による完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発しており；かつ/あるいは
中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有する、
態様49〜78のいずれかの方法。
80. 追加の治療剤または治療法、任意で細胞療法以外のもの、任意でCAR＋T細胞療法以外のもの、を適用する工程をさらに含む、態様49〜79のいずれかの方法。
81. 前記追加の治療剤または治療法が、NHLもしくは悪性腫瘍を処置するためのものであり、かつ/または該用量の細胞の持続、活性および/または有効性を高める、態様80の方法。
82. 前記追加の治療剤または治療法が、対象が、当該用量の細胞の投与後、該細胞療法に対して1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に奏効を示さない、任意でCRまたはORを示さない場合に投与される、態様80または態様81の方法。
83. 前記追加の治療剤または治療法が:
前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有することになるか、もしくは前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有すると特定されている対象；
米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であるか、もしくは米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であると特定されている対象；
形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有する状態であるか、もしくは形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有すると特定されている対象；または
MZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する状態であるか、もしくはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有すると特定されている対象
に投与される、態様80または態様81の方法。
84. 前記用量の細胞または該追加の治療剤または治療法の適用前に:
前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）；
米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2；
形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）；または
MZLおよびCLLから形質転換したDLBCL
を有する対象を、当該用量の細胞の投与のために特定または選定する工程
を含む、態様80〜83のいずれかの方法。
85. 前記追加の治療剤または治療法が、当該用量の細胞の投与の開始の前、当該用量の細胞の投与の開始とともに、もしくは該用量の細胞の投与の開始と同時に、および/または該用量の細胞の投与の開始の後に投与される、態様80〜84のいずれかの方法。
86. 前記CARが、該抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが任意で、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、もしくは免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型からなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
該共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvは、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvは、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
態様49〜85のいずれかの方法。
87. 前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、態様49〜86のいずれかの方法。
88. 前記投与の前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、態様1〜23および49〜87のいずれかの方法。
89. 前記投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を対象に適用する工程をさらに含む、態様1〜23および49〜88のいずれかの方法。
90. 前記リンパ球除去療法が、両端の値を含む約200〜約400 mg/m2、任意で300 mg/m2もしくは約300 mg/m2、のシクロホスファミド、および/または約20〜約40 mg/m2、任意で30 mg/m2、のフルダラビンの2〜4日間、任意で3日間、にわたる毎日の投与を含むか、あるいは該リンパ球除去療法が約500 mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、態様88または態様89の方法。
91. 前記リンパ球除去療法が、300 mg/m2もしくは約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの3日間にわたる毎日の投与を含み；かつ/あるいは
該リンパ球除去療法が、500 mg/m2または約500 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの3日間にわたる毎日の投与を含む、
態様88または態様89の方法。
92. 前記細胞用量および/またはリンパ球除去療法の適用が、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者の通院によって行われる、態様49〜91のいずれかの方法。
93. 前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、態様92の方法。
94. 前記用量の細胞が非経口で、任意で静脈内投与される、態様49〜92のいずれかの方法。
95. 前記方法に従って処置された対象の少なくとも40％もしくは少なくとも50％が完全寛解（CR）を達成し、3もしくは約3ヶ月より長い、6もしくは約6ヶ月より長い、または12もしくは約もしくは12ヶ月より長い無増悪生存期間（PFS）および/または全生存期間（OS）を示し；
平均して、該方法に従って処置された対象が、6もしくは約6ヶ月より長い、12もしくは約12ヶ月より長い、または18もしくは約18ヶ月より長いPFSまたはOSの中央値を示し；かつ/あるいは
該対象が、少なくとも6もしくは約6ヶ月、少なくとも12もしくは約12ヶ月、少なくとも18もしくは約18ヶ月、またはそれより長い、治療後PFSまたはOSを示す、
態様49〜94のいずれかの方法。
96. 前記用量の細胞の投与の開始後14日目もしくは約14日目または28日目、対象の血中で検出可能な、または該方法によってそのように処置された対象の大部分において検出可能なCAR＋T細胞、任意でCAR＋CD8＋T細胞および/またはCAR＋CD4＋T細胞の数が、1μLあたり1個より多くの細胞、1μLあたり5個より多くの細胞または1μLあたり10個より多くの細胞である、態様1〜23および49〜95のいずれかの方法。
97. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様1〜23および49〜96のいずれかの方法。
98. 前記T細胞が、対象の自家細胞である、態様1〜23および49〜97のいずれかの方法。
99. 前記T細胞が、対象にとって同種異系である、態様1〜23および49〜97のいずれかの方法。
100. 前記T細胞が、該CARを発現するCD4＋T細胞および該CARを発現するCD8＋T細胞を含み、前記投与が複数の別々の組成物の投与を含み、前記複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物および該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、態様49〜99のいずれかの方法。
101. 前記第1の組成物と第2の組成物が、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与されるか、あるいは第1の組成物の投与と第2の組成物の投与が同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われる；かつ/あるいは
第1の組成物の投与の開始と第2の組成物の投与の開始が約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
態様100の方法。
102. 前記第1の組成物と第2の組成物が2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下または5分以下あけて投与される、態様100または態様101の方法。
103. 前記第1の組成物がCD4＋T細胞を含む、態様100〜102のいずれかの方法。
104. 前記第1の組成物がCD8＋T細胞を含む、態様100〜102のいずれかの方法。
105. 前記第1の組成物が第2の組成物の前に投与される、態様100〜104のいずれかの方法。
106. 前記用量のT細胞が対象に単回用量として投与されるか、または2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年もしくはそれより長い期間内に1回だけ投与される、態様49〜105のいずれかの方法。
107. 前記用量のT細胞が、T細胞の第1の用量およびT細胞の後続用量を含む二重用量として投与され、ここで、第1の用量および第2の用量の一方または両方が、T細胞の該複数の組成物の投与を構成する、態様49〜106のいずれかの方法。
108. 前記後続用量が、第1の用量の細胞の投与の開始の少なくとも約7日後もしくは約7日超後または14日後であって第1の用量の細胞の投与の開始後、約28日より前の時点で投与される、態様107の方法。
109. 細胞療法の奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物は、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料は該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法の奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
110. 前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様109の方法。
111. 処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。
112. 処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様111の方法。
113. （a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む処置方法。
114. 前記分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は対象が奏効を達成する可能性が高く、該分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は対象が奏効を達成する可能性が低い、態様109〜113のいずれかの方法。
115. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である、態様109〜114のいずれかの方法。
116. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定（SD）および/または進行性疾患（PD）を示した対象である、態様109〜114のいずれかの方法。
117. 前記奏効が客観的奏効を含む、態様109〜116のいずれかの方法。
118. 前記客観的奏効が完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、態様117の方法。
119. 細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。
120. 前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様119の方法。
121. 処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。
122. 前記処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、態様121の方法。
123. （a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法の持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む、処置方法。
124. 前記分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベル未満である場合は前記対象が持続的奏効を達成する可能性が高く、該分析物のレベル、量、または濃度のうちの1つまたは複数が閾値レベルより上である場合は該対象が持続的奏効を達成する可能性が低い、態様120〜123のいずれかの方法。
125. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である、態様120〜124のいずれかの方法。
126. 前記閾値レベルが細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である、態様120〜124のいずれかの方法。
127. 前記持続的奏効が、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、態様120〜126のいずれかの方法。
128. 前記持続的奏効が、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRを含む、態様120〜127のいずれかの方法。
129. 細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程
を含む、方法。
130. 対象を特定する方法であって、
（a）該対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較することにより、該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを有する対象を特定する工程
を含む、方法。
131. （a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程；ならびに
（c）該評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該対象に該細胞療法および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程
を含む、処置方法。
132. 前記生物学的試料が、血液試料または血漿試料である、態様129〜131のいずれかの方法。
133. 前記腫瘍負荷のボリューム測定値が二方向積和（SPD）であるか、あるいは身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である、態様129〜132のいずれかの方法。
134. 前記腫瘍負荷のボリューム測定が処置の前、アフェレーシスの前、または細胞産物の製造の前に行われる、態様133の方法。
135. 前記対象に細胞療法が適用され、該対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、該対象を毒性の症状についてモニタリングすることをさらに含む、態様129〜134のいずれかの方法。
136. 前記1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、対象が毒性を発現するリスクを有し、1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、対象が有する毒性を発現するリスクが低い、
態様129〜135のいずれかの方法。
137. 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性を発現しなかった対象である、態様129〜136のいずれかの方法。
138. 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様129〜137のいずれかの方法。
139. 前記毒性が、神経毒性またはCRSである、態様129〜138のいずれかの方法。
140. 前記毒性が、グレード1以上の神経毒性またはCRSである、態様129〜139のいずれかの方法。
141. 前記毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性であるか、またはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性である；あるいは
前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード2以上もしくはグレード3以上のCRSを含む、
態様129〜140のいずれかの方法。
142. 前記毒性が神経毒性であり、該腫瘍負荷のボリューム測定値がSPDであり、該1つまたは複数の分析物は、LDH、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
143. 前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、該分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
144. 前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、該分析物が、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
145. 前記神経毒性が重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、態様144の方法。
146. 前記毒性がCRSであり、該1つまたは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値が、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択される、態様129〜141のいずれかの方法。
147. 前記CRSが、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである、態様146の方法。
148. 前記対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、
（a）（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を該対象に適用し、ここで、該作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われ；かつ/あるいは
（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用し；かつ/あるいは
（c）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を該対象に適用し、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該細胞療法を対象に適用する、
態様129〜147のいずれかの方法。
149. 前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、態様148の方法。
150. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、態様149の方法。
151. 前記作用物質または他の処置が、ステロイド（任意でデキサメタゾン）であるか、またはそれを含む、態様148の方法。
152. 前記ボリューム測定値が評価され、該ボリューム測定値がSPDであり、閾値レベルが30 cm2であるか、もしくは約30 cm2である、40 cm2であるか、もしくは約40 cm2である、50 cm2であるか、もしくは約50 cm2である、60 cm2であるか、もしくは約60 cm2である、または70 cm2であるか、もしくは約70 cm2である、態様129〜142および148〜151のいずれかの方法。
153. 前記ボリューム測定値がSPDであり、閾値レベルが50 cm2であるか、または約50 cm2である、態様152の方法。
154. 前記1つまたは複数の分析物がLDHであるか、またはLDHを含み、閾値レベルが300単位/リットルであるか、もしくは約300単位/リットルである、400単位/リットルであるか、もしくは約400単位/リットルである、500単位/リットルであるか、もしくは約500単位/リットルである、または600単位/リットルであるか、もしくは約600単位/リットルである、態様129〜151のいずれかの方法。
155. 前記分析物がLDHであり、閾値レベルが500単位/リットルであるか、または約500単位/リットルである、態様154のいずれかの方法。
156. 前記組換え受容体が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様109〜155のいずれかの方法。
157. 前記疾患または病態ががんである、態様109〜156のいずれかの方法。
158. 前記疾患または病態が骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様109〜157のいずれかの方法。
159. 前記疾患または病態がB細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様109〜158のいずれかの方法。
160. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、態様109〜159のいずれかの方法。
161. 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、態様109〜160のいずれかの方法。
162. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞であるか、または対象の自家細胞である、態様161の方法。
163. 処置に対する対象を選定する方法であって:
（a）生物学的試料を、1つまたは複数の分析物を検出することができるか、または1つまたは複数の分析物に特異的である1つまたは複数の試薬と接触させること、該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、
ここで、
該生物学的試料は、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含み；
該生物学的試料は該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない；ならびに
（b）（i）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上であり、それにより、該細胞療法に対する毒性を発現するリスクがある対象を特定する；あるいは
（ii）分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベルより下である
のいずれかである対象を選定する工程
を含む方法。
164. （a）前記（i）の対象が、（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を、該対象に適用するために選定され、ここで、該作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われ；かつ/あるいは
（b）（i）の対象が、低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用するために選定され；かつ/あるいは
（c）（i）の対象が、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該対象に細胞療法を適用するために選定され、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用する、
態様163の方法。
165. 前記（i）の対象が選定され、前記方法が、
（a）（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）細胞療法を該対象に適用する工程であって、該作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われる、工程；ならびに/あるいは
（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用する工程；ならびに/あるいは
（c）細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない、細胞療法またはある用量の細胞療法の遺伝子改変細胞を、該対象に適用する工程；ならびに/あるいは
（d）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該対象に細胞療法を適用する工程であって、任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用する、工程
をさらに含む、態様163または態様164の方法。
166. （a）前記（ii）の対象が、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用するために選定され；
（b）（ii）の対象が、該対象に細胞療法を行うために選定され、該細胞療法が、該細胞療法を行う前に、もしくは該細胞療法を行うのと並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
（c）（ii）の対象が、外来患者の状況で、および/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、細胞療法を適用するために選定される、
態様163または態様164の方法。
167. 前記（ii）の対象が選定され、前記方法が、該対象に細胞療法を、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで適用する工程をさらに含む、態様163、164または166の方法。
168. 前記（ii）の対象が選定され、前記方法が、該対象に細胞療法を適用する工程をさらに含み、ここで、
該細胞療法の適用が、該細胞療法の適用の前に、もしくは該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
該細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得る、
態様163、164、166および167のいずれかの方法。
169. （a）生物学的試料を1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度についてアッセイする工程であって、該生物学的試料が、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来し、前記細胞療法は任意で、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、工程；ならびに
（b）該アッセイの結果に従い、または該アッセイの結果に基づいて、該対象に該細胞療法および任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程
を含む、処置方法。
170. 疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法であって:
（1）該対象に、該疾患もしくは病態を処置するための組換え受容体または該疾患もしくは病態を特異的に認識する組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変型を含む細胞療法を適用する工程、および任意で（2）該対象に、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置をさらに適用する工程を含み、ここで
該投与が、1つもしくは複数の処置前パラメーターの評価後に行われるか、または1つもしくは複数の処置前パラメーターの評価の結果に基づいた方法で行われ:
（a）該1つまたは複数の処置前パラメーターが、該対象の該疾患部もしくは病態部の量に関連するか、または該対象の該疾患部もしくは病態部の量と相関しているか、あるいは該対象の該疾患部もしくは病態部の量の代理であるパラメーターを含み、該パラメーターが、1つもしくは複数の分析物および/または1つもしくは複数のボリューム測定値もしくは他の体測定値を任意で含み、
（b）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象から得られた試料である生物学的試料または該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の量またはレベル、1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価を含み、該生物学的試料が、細胞療法を適用する前に該対象から得られ、このとき、該試料が、細胞療法の適用の前、および任意でアフェレーシスの前もしくは投与用の細胞の製造の前に、該対象から得られ、かつ/または該1つまたは複数の分析物は疾病負荷と関連し、かつ/または該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択され；かつ/あるいは
（c）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象の該疾患または病態のボリューム測定値の評価を任意で含み、これは任意で、処置の前および任意でアフェレーシスまたは細胞の製造の前に行われる任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた画像診断によって得られる測定値、任意で二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）である
方法。
171. 前記1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が1つまたは複数の分析物のアッセイを含み、該アッセイは、該分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む、態様170の方法。
172. 前記1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、（A）処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料であるか、または処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の、任意で疾病負荷と関連する1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価、ならびに（B）疾病負荷のボリューム測定値の評価、ここで、疾病負荷の該測定値は任意で、任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）であり、かつ/または処置の前、アフェレーシスの前もしくは細胞産物の製造の前に行われるものである、を含む、態様170または態様171の方法。
173. 処置前評価によりもたらされた、または処置前評価によって得られた前記レベル、量、または濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベル以上である場合は、
該投与は、対象への毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置のさらなる投与を含む、ここで任意で、前記さらなる投与は（i）該対象に対する細胞療法の適用の開始の前、（ii）対象に対する細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内あるいは4 5もしくは6日以内、（iii）対象に対する細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）対象に対する細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われる；かつ/あるいは
対象に投与される細胞療法が、（A）該レベル、量、もしくは濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベルより下である場合と比べて低い用量で、あるいは（B）細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、あるいは（C）該疾患もしくは病態を有する対象における使用のための最大耐用量もしくは承認用量もしくは最大承認用量または該疾患もしくは病態の処置のための最大耐用量もしくは承認用量もしくは最大承認用量と比べて少ない用量で、適用され；かつ/あるいは
対象に対する細胞療法の適用が、入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って行われるか、あるいは入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って行われるように指定され、ここで任意で、それ以外の場合、該レベル、量、濃度、測定値もしくは組合せが閾値未満である場合、または該レベル、量、濃度、測定値もしくは組合せが評価されていない場合は、外来患者ベースで、あるいは病院への1日もしくは複数日または一晩の入院なしで、該細胞療法が対象に適用されるべきである、
態様169〜172のいずれかの方法。
174. 処置前評価によりもたらされた、または処置前評価によって得られた前記レベル、量、または濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベル未満である場合に
細胞療法の適用が、該細胞療法の適用の前に、もしくは該細胞療法の適用と並行して、および/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得；かつ/あるいは
対象に投与される細胞療法が、（A）該レベル、量、または濃度および/または測定値あるいはその組合せが閾値レベル以上である場合に投与され得るであろうものより高いT細胞または改変T細胞または指定表現型のT細胞の用量、任意で該T細胞量で、あるいは（B）該疾患または病態を有する対象を処置するための使用に承認された最大耐用量もしくは最大用量であるか、または大体最大耐用量もしくは大体最大用量であるT細胞または改変T細胞または指定表現型のT細胞の用量、任意で該T細胞量で投与される、
態様169〜173のいずれかの方法。
175. 毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を対象に適用する工程を含む、予防的処置の方法であって、
該対象が、任意で細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が、疾患または病態を処置するための組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含み；
該対象が、1つまたは複数の処置前パラメーターの評価に従って、または該評価に基づいて、毒性を発現するリスクがあると特定されており、ここで
（a）該1つまたは複数の処置前パラメーターが、該対象の該疾患部もしくは病態部の量に関連するか、または該対象の該疾患部もしくは病態部の量と相関しているか、あるいは該対象の該疾患部もしくは病態部の量の代理であるパラメーターを含み、該パラメーターが、1つもしくは複数の分析物および/または1つもしくは複数のボリューム測定値もしくは他の体測定値を任意で含む、あるいは
（b）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象から得られた試料である生物学的試料または該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の量またはレベルの評価、対象から得られた生物学的試料または対象由来の試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価、1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度についての評価を含み、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または前記改変細胞を含まない、ここで、
（i）該1つまたは複数の処置前パラメーターが、該対象の該疾患部もしくは病態部の量に関連するか、または該対象の該疾患部もしくは病態部の量と相関しているか、あるいは該対象の該疾患部もしくは病態部の量の代理であるパラメーターを含み、該パラメーターは、1つもしくは複数の分析物および/または1つもしくは複数のボリューム測定値もしくは他の体測定値を任意で含み、
（ii）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価は、該対象から得られた試料である生物学的試料または該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の1つまたは複数の分析物の量またはレベル、1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価を含み、該生物学的試料は該対象から細胞療法を適用する前に得られ、このとき、該試料は該対象から、細胞療法の適用の前、および任意でアフェレーシスの前もしくは投与用の細胞の製造の前に得られ、かつ/または該1つまたは複数の分析物が疾病負荷と関連し、かつ/または該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択され；かつ/あるいは
（ii）該1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、該対象の該疾患または病態のボリューム測定値の評価を任意で含み、これは任意で、処置の前および任意でアフェレーシスまたは細胞の製造の前に行われる任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた画像診断によって得られる測定値、任意で二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）である；あるいは
該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される
方法。
176. 前記アッセイが、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含み、かつ/または該作用物質が対象に、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合に投与される、任意で該作用物質は（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与される、
態様175の方法。
177. 前記1つまたは複数の処置前パラメーターの評価が、（A）処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料であるか、または処置の前および/またはアフェレーシスもしくは細胞処理の前に該対象から得られた試料に由来する生物学的試料中の、任意で疾病負荷と関連する1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度の評価、ならびに（B）疾病負荷のボリューム測定値の評価、ここで、疾病負荷の該測定値は任意で、任意で体のCTおよび/またはMRI画像診断あるいは他の画像診断に基づいた二方向積和（SPD）の結果または他のボリューム測定値（1つもしくは複数）であり、かつ/または処置の前、アフェレーシスの前もしくは細胞産物の製造の前に行われるものである、を含む、態様175または態様176の方法。
178. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物もしくは該生物学的試料におけるパラメーターの平均のレベル、量、もしくは濃度もしくは測定値の標準偏差以内である、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様169〜177のいずれかの方法。
179. 前記試薬が分析物に特異的に結合する結合分子である、態様169〜178のいずれかの方法。
180. 前記試薬が抗体またはその抗原結合断片である、態様169〜179のいずれかの方法。
181. 前記生物学的試料が血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる、態様169〜180のいずれかの方法。
182. 前記細胞のアッセイまたは評価 分析物はイムノアッセイを含む、態様169〜181のいずれかの方法。
183. 前記毒性が、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む、態様169〜182のいずれかの方法。
184. 前記毒性が、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり；かつ/あるいは
前記毒性が、、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上の、もしくはグレード3以上のCRSを含む、
態様169〜183のいずれかの方法。
185. 前記毒性が脳浮腫と関連する、態様169〜184のいずれかの方法。
186. 前記作用物質または他の処置が、ステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数を含む、態様169〜185のいずれかの方法。
187. 前記拮抗薬または阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、または抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む、態様186の方法。
188. 前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、態様169〜187のいずれかの方法。
189. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、態様169〜188のいずれかの方法。
190. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む、態様169〜189のいずれかの方法。
191. 前記作用物質または他の処置が、シルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む、態様169〜190のいずれかの方法。
192. 前記ステロイドが、デキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む、態様186の方法。
193. 前記ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、もしくはマイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する、態様186の方法。
194. 前記ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である、態様193の方法。
195. 前記作用物質が、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド（任意でWIN55または212-2）、静注用免疫グロブリン（IVIg）、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸（LNA）、MCS110、PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択される、態様193または態様194の方法。
196. 前記作用物質がコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤である、態様193〜195のいずれかの方法。
197. 前記作用物質が:PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ；
エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片；または前記のもののいずれかの組合せである、
態様193〜196のいずれかの方法。
198. 前記阻害剤がPLX-3397である、態様193〜197のいずれかの方法。
199. 前記組換え受容体が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様1〜23および109〜198のいずれかの方法。
200. 前記疾患または病態ががんである、態様1〜23および109〜199のいずれかの方法。
201. 前記疾患または病態が骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様1〜23および109〜200のいずれかの方法。
202. 前記疾患または病態がB細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様1〜23および109〜201のいずれかの方法。
203. 前記抗原がROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様1〜23および109〜202のいずれかの方法。
204. 前記組換え受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、態様1〜23および109〜203のいずれかの方法。
205. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、態様1〜23および109〜204のいずれかの方法。
206. 前記CARが、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいは該CARが、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様205の方法。
207. 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、態様1〜23および109〜206のいずれかの方法。
208. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様207の方法。
209. 前記細胞療法が、1×105もしくは約1×105〜1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、5×105もしくは約5×105〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、または1×106もしくは約1×106〜1×107もしくは約1×107個の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）（各々は両端の値を含む）の投与を含む、態様1〜23および109〜208のいずれかの方法。
210. 前記細胞療法が、1×108個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、1×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、0.5×107個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、1×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）、0.5×106個以下の全組換え受容体発現細胞、全T細胞、もしくは全末梢血単核球（PBMC）の投与を含む、態様1〜23および109〜209のいずれかの方法。
211. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が、5×107個未満または約5×107個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107個未満もしくは約2.5×107個未満、1.0×107個未満もしくは約1.0×107個未満、5.0×106個未満もしくは約5.0×106個未満、1.0×106個未満もしくは約1.0×106個未満、5.0×105個未満もしくは約5.0×105個未満、または1×105個未満もしくは約1×105個未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む、態様109〜210のいずれかの方法。
212. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、または2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む、態様109〜211のいずれかの方法。
213. 前記改変細胞が対象の自家細胞である、態様109〜212のいずれかの方法。
214. 前記改変細胞が対象にとって同種異系である、態様109〜213のいずれかの方法。
215. 前記試薬が検出可能に標識され、任意で蛍光標識される、態様109〜214のいずれかの方法。
216. 前記1つまたは複数の分析物がLDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-アルファ、IFN-アルファ2、MCP-1およびMCP-1ベータである、態様163〜215のいずれかの方法。
217. 前記1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、MCP-1およびMIP-1ベータから選択され、毒性が神経毒性である、態様163〜215のいずれかの方法。
218. 前記1つまたは複数の分析物が、IL-8およびIL-10から選択され、毒性が神経毒性、任意で重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、態様163〜215のいずれかの方法。
219. 前記1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βの中から選択され、毒性がCRSまたは神経毒性である、態様163〜215のいずれかの方法。
220. 前記1つまたは複数の分析物が、LDHであるか、またはLDHを含む、態様109〜219のいずれかの方法。
221. 1つまたは複数の用量の細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含み、
該説明書が、該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、該対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、ことを指定し；
該説明書が、T細胞もしくは指定された表現型の細胞の投与数を指定するか、または該指定された数の細胞に相当するもしくはそれを含有する、ある量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、ここで、該指定された数の細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個〜1.5×108もしくは約1.5×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108個のCAR発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個のCAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜5×107もしくは約5×107個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜0.75×108もしくは約0.75×108個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、または2.5×107もしくは約2.5×107個のCD8＋CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、または0.75×108もしくは約0.75×108個のCD8＋CAR発現T細胞を含む、あるいは前記のもののいずれかの生存集団の投与を指定する、
製造物品。
222. 前記説明書が、前記CARを発現するCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で細胞療法を適用することを指定するか、または該規定の比に相当する量もしくは体積の製剤の投与を指定するか、あるいは前記製造物品が、該比の該細胞を有する製剤を含むか、または該CARを発現する該比の該細胞および/もしくは該比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、態様221の製造物品。
223. キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法または該細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、該説明書が、
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1または1:1であること；ならびに
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されること
を指定する、製造物品。
224. キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む細胞療法または該細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、該説明書が、
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または非ホジキンリンパ腫（NHL）を有すると特定されている対象に投与されるべきであり、任意でNHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択されること；
投与される該用量のT細胞は、両端の値を含む5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞〜1×108個のCAR発現T細胞を含むこと；ならびに
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1または1:1であること
を指定する、製造物品。
225. 前記説明書が、細胞療法は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、もしくは米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されている対象および/またはECOGステータス0もしくは1であるか、もしくはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されている対象に投与されるべきであることをさらに指定する、態様222または態様223の製造物品。
226. 前記説明書が、前記適用が、前記用量の細胞の投与の直前または該用量の細胞の1ヶ月以内もしくは約1ヶ月以内に、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置の適用を受けていない対象に対するものであることを指定し；かつ/あるいは
該説明書が、該用量の細胞の投与の開始前に抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）が投与されている対象および/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）が投与されていない対象に対する投与を指定せず；かつ/あるいは
該説明書が、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）である作用物質、ステロイド（任意でデキサメタゾン）である作用物質、および/またはCRSもしくは神経毒性のリスクを予防的に低減させるもしくは処置する目的の作用物質を投与することは指定せず、かつ/または該用量の細胞の投与後のある期間内に該作用物質を投与することを指定せず、該期間が、任意で1日もしくは約1日、2日もしくは約2日、3日もしくは約3日、4日もしくは約4日、5日もしくは約5日であるか、あるいは任意で6日もしくは約6日、7日もしくは約7日、8日もしくは約8日、9日もしくは約9日、10日もしくは約10日、11日もしくは約11日であるか、あるいは任意で1、2、3、もしくは4週間であり、かつ/または対象が任意で熱以外の神経毒性および/もしくはCRSの徴候もしくは症状を示す前には、または該徴候もしくは症状を示さない限り、該作用物質を投与することを指定せず、任意で該熱が、稽留熱でないか、または解熱薬での処置後に下がるもしくは下がっているまたは1℃より大きく下がるもしくは下がっており；かつ/あるいは
該説明書が、任意で対象もしくは対象の細胞に特異的なリスクファクターが該物品の説明書もしくは情報において特に特定されていない限り、または任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者ベースで、かつ/または対象を病院に入院させずに、かつ/または病院での1泊滞在を伴うことなく、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく、該細胞用量を投与することを指定する、
態様221〜225のいずれかの製造物品。
227. 前記説明書が、外来患者ベースで病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく前記細胞用量を投与した後、対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象は、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められるべきであり、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用されべきであることをさらに指定する、態様226の製造物品。
228. 前記作用物質が、抗IL-6または抗IL-6R抗体（任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ）、および/またはステロイド（任意でデキサメタゾン）であるか、あるいはそれを含む、態様226または態様227の製造物品。
229. 前記説明書に、対象が、デノボもしくはインドレント疾患からの形質転換型として特徴づけられるDLBCLを有し、かつ/またはMZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを有しないことが指定されている、態様221〜228のいずれかの製造物品。
230. 前記説明書に、対象が原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）を有しないことが指定されている、態様221〜229のいずれかの製造物品。
231. 前記説明書が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、または有すると特定されている対象に前記細胞が投与されることを指定する、態様221〜230のいずれかの製造物品。
232. 前記説明書が、細胞療法の適用が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されている対象、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくは有すると特定されている対象；前治療の奏効による完全寛解（CR）を達成していない対象；および/または自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している対象のためのものであることを指定する、態様221〜231のいずれかの製造物品。
233. 前記説明書が、対象に任意で細胞療法以外の、任意でCAR＋T細胞療法以外の追加の治療剤または治療法をさらに適用することを指定する、態様221〜232のいずれかの製造物品。
234. 前記追加の治療剤または治療法が、NHLもしくは悪性腫瘍を処置するための作用物質および/または該用量の細胞の持続、活性および/または有効性を高める作用物質である、態様233の製造物品。
235. 前記説明書が、前記追加の治療剤または治療法の適用が、前記用量の細胞の投与後、前記細胞療法に対して1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に奏効を示さない、任意でCRまたはORを示さない、対象におけるものであることを指定する、態様233または態様234の製造物品。
236. 前記説明書が、前記追加の治療剤または治療法の適用が、
前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有することになるか、もしくは前治療、任意で化学療法剤を用いる前治療での処置後、安定もしくは進行性疾患（SD/PD）を有すると特定されている対象；
米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であるか、もしくは米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス2であると特定されている対象；
形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有する状態であるか、もしくは形質転換濾胞性リンパ腫（tFL）を有すると特定されている対象；または
MZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有する状態であるか、もしくはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを有すると特定されている対象
におけるものであることを指定する、態様233〜235のいずれかの製造物品。
237. 前記説明書が、前記追加の治療剤または治療法が、前記用量の細胞の投与の開始の前に、開始とともに、もしくは開始と同時に、および/または開始の後に適用するためのものであることを指定する、態様233〜236のいずれかの製造物品。
238. 前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBである共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータである一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含む、態様221〜237のいずれかの製造物品。
239. 前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、態様221〜238のいずれかの製造物品。
240. 前記製造物品が、前記リンパ球除去療法と共に、該リンパ球除去療法の後に、または該リンパ球除去療法と関連して使用するための説明書をさらに備え、該リンパ球除去療法が任意でフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む、態様221〜239のいずれかの製造物品。
241. 前記リンパ球除去療法が、両端の値を含む、約200〜400 mg/m2、任意で300 mg/m2もしくは約300 mg/m2、のシクロホスファミド、および/または約20〜40 mg/m2、任意で30 mg/m2、のフルダラビンの、2〜4日間、任意で3日間、にわたる毎日の投与を含む、態様240の製造物品。
242. 前記リンパ球除去療法が、300 mg/m2または約300 mg/m2のシクロホスファミドおよび約30 mg/m2のフルダラビンの3日間にわたる毎日の投与を含む、態様240または態様241の製造物品。
243. 前記細胞療法の適用が、任意で対象が稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示さない限り、あるいは該熱を示すまで、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得ることが、前記説明書にさらに指定されている、態様221〜242のいずれかの製造物品。
244. 前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象は、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められるべきであり、かつ/または神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質もしくは処置を適用されるべきであることが、前記説明書にさらに指定されている、態様243の製造物品。
245. 前記説明書が、前記細胞療法は非経口投与用、任意で静脈内投与用であることをさらに指定する、態様221〜244のいずれかの製造物品。
246. 前記細胞療法が、対象から得られた初代T細胞を含む、態様221〜245のいずれかの製造物品。
247. 前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、態様221〜246のいずれかの製造物品。
248. 前記T細胞が、前記対象にとって同種異系である、態様221〜246のいずれかの製造物品。
249. 前記製造物品が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞を含む遺伝子改変細胞の第1の組成物を含む細胞療法の複数の組成物のうちの1つを備え、ここで、前記説明書が、第1の組成物が、該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と共に使用するためのものであることを指定し、任意で第1の組成物の細胞と第2の組成物の細胞は同じ対象に由来する、態様221〜248のいずれかの製造物品。
250. 前記説明書が、前記第1の組成物および第2の組成物は、前記組換え受容体を発現するCD4＋細胞：該組換え受容体を発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が任意で約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する、態様249の製造物品。
251. 前記規定の比が、1:1または約1:1である、態様250の製造物品。
252. 前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または該物品が、対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、態様221〜251のいずれかの製造物品。
253. 前記説明書が、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与することを指定する、態様249〜252のいずれかの製造物品。
254. 前記説明書が、CD4＋T細胞を含む組成物とCD8＋T細胞を含む組成物を、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与することを指定する、態様249〜253のいずれかの製造物品。
255. 前記説明書が、CD4＋T細胞を含む組成物を、CD8＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することを指定する、態様249〜254のいずれかの製造物品。
256. 前記説明書が、CD8＋T細胞を含む組成物を、CD4＋細胞を含む組成物を投与する前に投与することを指定する、態様249〜254のいずれかの製造物品。
257. 1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、任意で細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える製造物品であって、前記細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、製造物品。
258. 前記細胞療法をさらに備え、かつ/または該細胞療法での処置とともに、該細胞療法での処置の前に、および/または該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様257の製造物品。
259. 毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置および/または該対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える、態様257または態様258の製造物品。
260. 前記説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル以上である場合は、
毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること；ならびに/あるいは
低用量で、あるいは該細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、該細胞療法を対象に適用すること；ならびに/あるいは
入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該細胞療法を対象に適用すること
をさらに指定する、態様257〜259のいずれかの製造物品。
261. 前記説明書が、分析物のレベル、量、または濃度が該分析物の閾値レベル未満である場合に、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該対象に細胞療法を適用することをさらに指定する、態様257〜259のいずれかの製造物品。
262. 前記説明書が、前記細胞療法を前記対象に適用することをさらに指定し、かつ該説明書が、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に
該細胞療法の適用が、該細胞療法の適用の前もしくは適用と並行して、および/または熱以外の毒性の症状の徴候の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用することを含まず；かつ/あるいは
該細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得る
ことをさらに指定する、態様257〜261のいずれかの製造物品。
263. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、もしくは濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様257〜262のいずれかの製造物品。
264. 組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を任意で含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または前記生物学的試料が該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される、説明書
を備える、製造物品。
265. 前記評価が、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む、態様264の製造物品。
266. 前記試薬をさらに備え、かつ/または分析物を検出するための該試薬とともに、分析物を検出するための該試薬の前に、および/または分析物を検出するための該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様265の製造物品。
267. 毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置および/または該対象における毒性の発現もしくはそのリスクを処置するため、予防するため、遅延させるため、低減させるため、もしくは減弱させるための1つもしくは複数の作用物質もしくは処置の適用のための説明書をさらに備える、態様264〜266のいずれかの製造物品。
268. 前記細胞療法を適用するための説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合は、
毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を、（i）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の前、（ii）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始と並行して、および/または（iv）治療用細胞組成物もしくは遺伝子改変細胞の投与の投与の開始後の最初の発熱時に、対象に適用すること；ならびに/あるいは
低用量で、あるいは該細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または疾患もしくは病態（該対象が有するかもしくは有する疑いがあるもの）を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、該細胞療法を対象に適用すること；ならびに/あるいは
入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、該細胞療法を対象に適用すること、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、該細胞療法を対象に適用すること
を指定する、態様264〜267のいずれかの製造物品。
269. 前記細胞療法を適用するための説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に、任意で非低用量で、任意で外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、前記対象に該細胞療法を適用することを指定する、態様264〜268のいずれかの製造物品。
270. 前記説明書が、前記対象に前記細胞療法を適用することをさらに指定しており、かつ該説明書が、分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に
該細胞療法の適用の前もしくは該細胞療法の適用と並行して、かつ/または熱以外の毒性の徴候もしくは症状の発現の前に、毒性の発現を処置する、予防する、遅延させる、もしくは減弱させることができる作用物質もしくは処置を適用しないこと；および/あるいは
該細胞療法の適用が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、該対象に行われるべきであるか、または行われ得ること
をさらに指定している、態様264〜269のいずれかの製造物品。
271. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様264〜270のいずれかの製造物品。
272. 毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質と、生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物の生物学的試料中のレベル、量、もしくは濃度の評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該作用物質を投与するための説明書とを備える製造物品であって、該1つまたは複数の分析物は、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-アルファ、IFN-ガンマ、MCP-1、MIP-1ベータ、エオタキシン、G-CSF、IL-1Rアルファ、IL-1Rベータ、IP-10、パーフォリン、およびD-ダイマー（フィブリン分解産物）から選択される製造物品。
273. 前記評価が、分析物を直接または間接的に検出することができる試薬を生物学的試料と接触させること、および該生物学的試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を調べることを任意で含む検出を含む、態様272の製造物品。
274. 前記説明書が、前記作用物質は、i）前記対象に対する前記細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に投与されるべきであることを指定し、かつ/または該細胞療法での処置とともに、該細胞療法での処置の前に、および/または該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書をさらに含む、態様272または態様273の製造物品。
275. 前記生物学的試料が、作用物質または細胞療法を適用する前に対象から得られる、態様272〜274のいずれかの製造物品。
276. 前記試薬が分析物に特異的に結合する結合分子である、態様257〜275のいずれかの製造物品。
277. 前記試薬が抗体またはその抗原結合断片である、態様257〜276のいずれかの製造物品。
278. 前記生物学的試料が血液試料、血漿試料もしくは血清試料であるか、または血液試料、血漿試料もしくは血清試料から得られる、態様257〜277のいずれかの製造物品。
279. 分析物を検出するための該試薬をさらに備え、かつ/または分析物を検出するための該試薬とともに、分析物を検出するための該試薬の前に、および/または分析物を検出するための該試薬と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様272〜278のいずれかの製造物品。
280. 前記細胞療法をさらに備え、かつ/または、該細胞療法での処置とともに、該細胞療法での処置の前に、および/または該細胞療法での処置と関連して使用するための説明書をさらに備える、態様272〜279のいずれかの製造物品。
281. 前記作用物質を投与するための説明書が、試料中の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル以上である場合に、前記対象に該作用物質を投与することを指定する、態様272〜280のいずれかの製造物品。
282. 前記説明書が、前記対象に細胞療法を適用することをさらに指定し、前記作用物質の投与が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われるべきであることをさらに指定する、態様281の製造物品。
283. 前記作用物質を投与するための説明書が、レベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合に該対象に細胞療法を適用することを指定しており、任意で、該説明書が、外来患者の状況で、かつ/または該対象が病院に一晩または1日もしくは複数の連続日入院することなく、かつ/または該対象が病院に1日もしくは複数日入院することなく、細胞療法を対象に適用するべきであるか、または適用し得ることを指定している、態様272〜282のいずれかの製造物品。
284. 前記閾値レベルが、組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または組換え受容体発現治療用細胞組成物を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物の平均のレベル、量、または濃度の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、態様272〜283のいずれかの製造物品。
285. 前記分析物の細胞のアッセイまたは評価がイムノアッセイによるものである、態様257〜284のいずれかの製造物品。
286. 前記毒性が、神経毒性またはサイトカイン放出症候群（CRS）、任意でグレード1以上の神経毒性またはCRSを含む、態様257〜285のいずれかの製造物品。
287. 前記毒性が、重度の神経毒性を含み、かつ/またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性を含むか、あるいはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性であり；かつ/あるいは
該毒性が、重度のCRSを含み、かつ/またはグレード2以上の、もしくはグレード3以上のCRSを含む、
態様257〜286のいずれかの製造物品。
288. 前記毒性が脳浮腫と関連する、態様257〜287のいずれかの製造物品。
289. 前記作用物質または他の処置が、ステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数であるか、あるいはステロイド；IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFアルファ、TNFR1、IL-1およびIL-1Rアルファ/IL-1ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインの拮抗薬もしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質のうちの1つまたは複数を含む、態様257〜288のいずれかの製造物品。
290. 前記拮抗薬または阻害剤が、抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質であるか、または抗体もしくは抗原結合断片、低分子、タンパク質またはペプチドおよび核酸の中から選択される作用物質を含む、態様289の製造物品。
291. 前記作用物質または他の処置が抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、態様257〜290のいずれかの製造物品。
292. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、態様257〜291のいずれかの製造物品。
293. 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブであるか、またはトシリズマブを含む、態様257〜292のいずれかの製造物品。
294. 前記作用物質または他の処置が、シルツキシマブであるか、またはシルツキシマブを含む、態様257〜293のいずれかの製造物品。
295. 前記ステロイドが、デキサメタゾンであるか、またはデキサメタゾンを含む、態様289の製造物品。
296. 前記ミクログリア細胞の活性もしくは機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、抗炎症性剤、NADPHオキシダーゼ（NOX2）の阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬から選択される、GM-CSFを阻害する、CSF1Rを阻害する、CSF-1に特異的に結合する、IL-34に特異的に結合する、核内因子カッパB（NF-κB）の活性化を阻害する、CB2受容体を活性化させる、および/またはCB2作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤である、マイクロRNA-155（miR-155）を阻害する、もしくはマイクロRNA-124（miR-124）を上方調節する、態様289の製造物品。
297. 前記ミクログリア細胞の活性化または機能を抑制する、ブロックする、もしくは低減させることができる作用物質が、低分子、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはその抗原結合断片、抗体模倣物、アプタマー、または核酸分子である、態様296の製造物品。
298. 前記作用物質が、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、リルゾール、MOR103、レナリドミド、カンナビノイド、任意でWIN55または212-2、静注用免疫グロブリン（IVIg）、イブジラスト、抗miR-155ロックド核酸（LNA）、MCS110、PLX-3297、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945、エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択される、態様296または態様297の製造物品。
299. 前記作用物質がコロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤である、態様296〜298のいずれかの製造物品。
300. 前記阻害剤が:
PLX-3397、PLX647、PLX108-D1、PLX7486、JNJ-40346527、JNJ28312141、ARRY-382、AC-708、DCC-3014、5-（3-メトキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン-2,4-ジアミン（GW2580）、AZD6495、Ki20227、BLZ945またはその薬学的塩もしくはプロドラッグ；
エマクツヅマブ、IMC-CS4、FPA008、LY-3022855、AMG-820およびTG-3003から選択されるか、あるいはその抗原結合断片；または前記のもののいずれかの組合せである、態様296〜299のいずれかの製造物品。
301. 前記阻害剤がPLX-3397である、態様296〜300のいずれかの製造物品。
302. 前記組換え受容体が、該疾患もしくは病態に関連する抗原または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に特異的に結合する、態様24〜48および257〜301のいずれかの製造物品。
303. 前記疾患または病態ががんである、態様24〜48および257〜302のいずれかの製造物品。
304. 前記疾患または病態が骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、態様24〜48および257〜303のいずれかの製造物品。
305. 前記疾患または病態がB細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、態様24〜48および257〜304のいずれかの製造物品。
306. 前記抗原がROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、態様302〜305のいずれかの製造物品。
307. 前記組換え受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、態様24〜48および257〜306のいずれかの製造物品。
308. 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、態様24〜48および257〜307のいずれかの製造物品。
309. 前記CARが、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含み、任意で、該細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含み；かつ/あるいは該CARが、CD28もしくは4-1BBのシグナル伝達ドメインを任意で含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様308の製造物品。
310. 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、態様24〜48および257〜309のいずれかの製造物品。
311. 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様310の製造物品。
312. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が5×107未満または約5×107未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107未満もしくは約2.5×107未満、1.0×107未満もしくは約1.0×107未満、5.0×106未満もしくは約5.0×106未満、1.0×106未満もしくは約1.0×106未満、5.0×105未満もしくは約5.0×105未満、または1×105未満もしくは約1×105未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいは5×107未満または約5×107未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば2.5×107未満もしくは約2.5×107未満、1.0×107未満もしくは約1.0×107未満、5.0×106未満もしくは約5.0×106未満、1.0×106未満もしくは約1.0×106未満、5.0×105未満もしくは約5.0×105未満、または1×105未満もしくは約1×105未満の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）を含む、態様257〜311のいずれかの製造物品。
313. 毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない前記用量が、1×105または約1×105〜5×107または約5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞、または全末梢血単核球（PBMC）、例えば、1×105〜2.5×107、1×105〜1.0×107、1×105〜5.0×106、1×105〜1.0×106、1.0×105〜5.0×105、5.0×105〜5×107、5×105〜2.5×107、5×105〜1.0×107、5×105〜5.0×106、5×105〜1.0×106、1.0×106〜5×107、1×106〜2.5×107、1×106〜1.0×107、1×106〜5.0×106、5.0×106〜5×107、5×106〜2.5×107、5×106〜1.0×107、1.0×107〜5×107、1×107〜2.5×107、または2.5×107〜5×107個の全組換え受容体発現細胞、任意でCAR＋細胞、全T細胞もしくは全末梢血単核球（PBMC）であるか、あるいはそれを含む、態様257〜312のいずれかの製造物品。
314. 前記試薬が検出可能に標識され、任意で蛍光標識される、態様257〜313のいずれかの製造物品。
315. 前記1つまたは複数の分析物がLDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-アルファ、IFN-アルファ2、MCP-1およびMCP-1ベータである、態様257〜314のいずれかの製造物品。
316. 前記1つまたは複数の分析物がLDHであるか、またはLDHを含む、態様257〜315のいずれかの製造物品。
317. 前記CARが、前記抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、該抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが任意で、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
該共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域とFMC63の軽鎖可変領域および/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
態様221〜316のいずれかの製造物品。
318. 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置の奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項221〜317のいずれか一項記載の製造物品。
319. 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項221〜317のいずれか一項記載の製造物品。
320. 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項221〜317のいずれか一項記載の製造物品。
VIII. 定義
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを示すために互換的に使用され、最小限の長さに限定はない。ポリペプチド、例えば提供される受容体および他のポリペプチド、例えばリンカーまたはペプチドは、天然および/または非天然のアミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含み得る。この用語は、ポリペプチドの発現後修飾、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化およびリン酸化もまた包含している。いくつかの局面において、ポリペプチドは、そのタンパク質が所望の活性を維持している限り、天然状態の配列または天然の配列に対する修飾を含み得る。このような修飾は、部位特異的変異誘発によるような意図的なものであってもよく、例えばPCR増幅によるタンパク質またはエラーをもたらす宿主の変異による偶発的なものであってもよい。
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを示すために互換的に使用され、最小限の長さに限定はない。ポリペプチド、例えば提供される受容体および他のポリペプチド、例えばリンカーまたはペプチドは、天然および/または非天然のアミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含み得る。この用語は、ポリペプチドの発現後修飾、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化およびリン酸化もまた包含している。いくつかの局面において、ポリペプチドは、そのタンパク質が所望の活性を維持している限り、天然状態の配列または天然の配列に対する修飾を含み得る。このような修飾は、部位特異的変異誘発によるような意図的なものであってもよく、例えばPCR増幅によるタンパク質またはエラーをもたらす宿主の変異による偶発的なものであってもよい。
本明細書において使用する場合、「対象」は哺乳動物、例えばヒトまたは他の動物であり、典型的にはヒトである。いくつかの態様において、作用物質（1つもしくは複数）、細胞、細胞集団または組成物が投与される対象、例えば患者は哺乳動物、典型的には霊長類、例えばヒトである。いくつかの態様において、霊長類はサルまたは類人猿である。対象は男性/雄または女性/雌であり得、任意の適切な年齢、例えば幼児/幼獣、年少、青年期、成人/成獣および老齢期の対象であり得る。いくつかの態様において、対象は非霊長類哺乳動物、例えば齧歯類である。
本明細書において使用する場合、「処置」（およびその文法的語尾変化形、例えば「処置する」または「処置すること」）は、疾患もしくは病態もしくは障害または症状、有害効果もしくは転帰またはこれらに関連する表現型の完全軽快もしくは一部軽快または低減を示す。望ましい処置効果としては、限定するわけではないが、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患のいずれかの直接または間接的な病理学的帰結の減衰、転移の予防、疾患進行の減速、疾患状態の軽快または待期、および寛解または予後の改善が挙げられる。この用語は、疾患の完全な治癒あるいはいずれかの症状またはすべての症状もしくは転帰に対する効果（1つもしくは複数）の完全な消去を示唆するものではない。
本明細書において使用する場合、「疾患の発病を遅延させる」とは、疾患（例えば、がん）の発病を延ばす、妨害する、遅滞させる、遅らせる、安定させる、抑制する、および/または延期することを意味する。この遅延は、処置対象の疾患および/または個体の病歴に応じていろいろな長さの時間であり得る。いくつかの態様において、充分または有意な遅延には、事実上、個体が疾患を発病しないという点で予防が包含され得る。例えば、末期がん、例えば転移の発生が遅延され得る。
「予防する」とは、本明細書において使用する場合、疾患に対して素因があるかもしれないが、まだ該疾患と診断されていない対象において、疾患の発生または再発に関して予防をもたらすことを包含している。いくつかの態様において、提供される細胞および組成物は、疾患の発病を遅延させるため、または疾患の進行を遅滞させるために使用される。
本明細書において使用する場合、機能または活性を「抑制する」とは、関心対象の条件もしくはパラメーター以外、その他は同じ条件と比べた場合、または代替的に、別の条件と比べて該機能または活性を低下させることである。例えば、腫瘍の成長を抑制する細胞は、腫瘍の成長速度を、該細胞の非存在下での腫瘍の成長速度と比べて低下させる。
投与の状況における作用物質、例えば薬学的製剤、細胞または組成物の「有効な量」は、必要な投与量/量および期間で、所望の結果、例えば治療結果または予防結果が得られるのに有効な量を示す。
作用物質、例えば薬学的製剤または細胞の「治療上有効な量」は、必要な投与量および期間で、例えば疾患、病態、もしくは障害の処置および/または処置の薬物動態的もしくは薬力学的効果のための所望の治療結果が得られるのに有効な量を示す。治療上有効な量は、対象の疾患状態、年齢、性別および体重ならびに投与される細胞集団などの要素に応じて異なり得る。いくつかの態様において、提供される方法は、細胞および/または組成物を有効な量、例えば治療上有効な量で投与することを伴う。
「予防上有効な量」は、必要な投与量および期間で、所望の予防結果が得られるのに有効な量を示す。典型的には、必ずしもそうではないが、予防用量は疾患前または疾患の初期の対象に使用されるため、予防上有効な量は治療上有効な量より少ない。低腫瘍負荷の状況では、いくつかの局面における予防上有効な量は治療上有効な量より高い。
用語「約」は、本明細書において使用する場合、この技術分野における当業者には容易に理解されるそれぞれの値についての通常の誤差範囲を示す。「約」を伴って値またはパラメーターが本明細書において示される場合、その値またはパラメーターそのものに向けられる態様が含まれる（記載される）。
本明細書において使用する場合、単数形である「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、文脈がそうではないことを明確に示す場合を除き、複数形の言及物を包含する。例えば、「1つの（a）」または「1つの（an）」は、「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」を意味する。
本開示の全体を通して、請求項に記載されている主題のさまざまな局面が範囲形式で示される。範囲形式での記載は単に便宜および簡潔性のためであり、請求項に記載されている主題の範囲に関して柔軟性のない限定として解釈してはならないことを理解しなければならない。したがって、範囲の記載は、可能な部分範囲、同様にまた、その範囲に含まれる個々の数値をすべて具体的に開示しているとみなされなければならない。例えば、値の範囲が与えられる場合、その範囲の上限と、下限との間におけるそれぞれの中間の値、およびその指定された範囲における任意の他の指定された値または中間の値が、請求項に記載されている主題の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限がこれらのより小さい範囲に独立して含まれてもよく、これらもまた、指定された範囲における任意の具体的に除外された限界点に従うことを条件にして、請求項に記載されている主題の範囲内に包含される。指定された範囲が限界点の一方または両方を含む場合、そのような含まれる限界点のどちらかまたは両方を除外する範囲もまた、請求項に記載されている主題の範囲内に含まれる。このことは、範囲の広さにかかわらず、当てはまる。
本明細書において使用する場合、組成物は、細胞を含めて、2つ以上の製造物、物質または化合物の混合物をどのようなものであっても示す。組成物は、溶液、懸濁物、液体、粉末、ペースト、水性、非水性、またはそれらの任意の組合せであり得る。
本明細書において使用する場合、「濃縮する」とは、1つまたは複数の特定の細胞型または細胞集団に言及している場合、細胞型または細胞集団の数または割合（％）を、例えば、組成物中の細胞総数もしくは容量と比べて、または他の細胞型と比べて、例えば該集団もしくは細胞により発現されるマーカーに基づいた陽性選択によって、または枯渇させる該細胞集団もしくは細胞上に存在するマーカーがないことに基づいた陰性選択によって増大させることを示す。この用語は、組成物からの他の細胞、細胞型または集団の完全な除去を必要とするものではなく、そのように濃縮された細胞が、濃縮された組成物中に100％またはさらにはほぼ100％で存在することを必要とするものではない。
本明細書において使用する場合、細胞または細胞の集団が特定のマーカーについて「陽性」であると述べられることは、特定のマーカー（典型的には表面マーカー）が細胞表面または細胞において検出可能に存在していることを示す。表面マーカーが言及されるとき、この用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体を用いて染色し、前記抗体を検出することによって検出されるような表面発現の存在を示し、この場合、染色が、イソタイプの一致する対照または蛍光数-1の（FMO）ゲーティングコントロールを、それ以外の点では同一の条件のもとで用いる、同じ手順を行って検出される染色を実質的に超えるレベルでフローサイトメトリーによって検出可能であり、かつ/またはマーカーについて陽性であることが知られている細胞についてのレベルと実質的に類似するレベルであり、かつ/またはマーカーについて陰性であることが知られている細胞についてのレベルよりも実質的に高いレベルである。
本明細書において使用する場合、細胞または細胞の集団が特定のマーカーについて「陰性」であると述べられることは、特定のマーカー（典型的には表面マーカー）が細胞表面または細胞において実質的に検出可能に存在していることが認められないことを示す。表面マーカーが言及されるとき、この用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体を用いて染色し、前記抗体を検出することによって検出されるような表面発現の非存在を示し、この場合、染色が、イソタイプの一致する対照または蛍光数-1の（FMO）ゲーティングコントロールを、それ以外の点では同一の条件のもとで用いる、同じ手順を行って検出される染色を実質的に超えるレベルでフローサイトメトリーによって検出されず、かつ/またはマーカーについて陽性であることが知られている細胞についてのレベルよりも実質的に低いレベルであり、かつ/またはマーカーについて陰性であることが知られている細胞についてのレベルと比較して実質的に類似するレベルである。
用語「ベクター」は、本明細書において使用する場合、連結される別の核酸を増やすことができる核酸分子を示す。この用語には、自己複製する核酸構造物としてのベクター、同様にまた、導入されている宿主細胞のゲノムに組み込まれるベクターが含まれる。ある種のベクターは、機能的に連結される核酸の発現を導くことができる。そのようなベクターは本明細書において「発現ベクター」として示される。
別途定義される場合を除き、本明細書において使用するすべての専門用語、表記法、ならびに他の技術用語および科学用語または用語法は、請求項に記載された主題が関係する一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合には、一般に理解されている意味を有する用語が、明快さのために、かつ/または即座の参照のために本明細書において定義されており、そして、そのような定義が本明細書に含まれることは、当技術分野において一般に理解されていることを超える実質的な違いを表すように必ずしも解釈されなければならないことはない。
特許文書、科学論文およびデータベースを含めて、本出願において参照されるすべての刊行物は、あたかもそれぞれの個々の刊行物が個々に参照により組み入れられているかのように、すべての目的のためにその全体が参照により組み入れられる。本明細書において示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる特許、特許出願、公開特許出願および他の刊行物において示される定義と相反するかまたは他の形で矛盾する場合は、本明細書において示される定義が、参照により本明細書に組み入れられる定義に優先する。
本明細書において使用するセクション見出しは構成上の目的のためだけであり、記載される主題を限定するものとして解釈してはならない。
IX. 実施例
以下の実施例は、例示を目的として含まれるにすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
以下の実施例は、例示を目的として含まれるにすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
実施例1：再発性および難治性の非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象への抗CD19 CAR発現細胞の投与
A. 対象および処置
CD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む治療用CAR＋T細胞組成物を、B細胞悪性腫瘍を有する対象に投与した。
A. 対象および処置
CD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む治療用CAR＋T細胞組成物を、B細胞悪性腫瘍を有する対象に投与した。
実施例1.A.1
この実施例1.A.1には、B細胞悪性腫瘍を有する患者に当該治療法を適用する継続中の臨床試験における特定の時点（1.A.1）までの評価の結果を記載する。具体的には、2ラインの治療の不奏効後、再発性または難治性の（R/R）アグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）、例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型（NOS）、DLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（CLL）または辺縁帯リンパ腫（MZL）から形質転換したDLBCL、原発性縦隔大細胞型b細胞リンパ腫（PMBCL）および濾胞性リンパ腫グレード3b（FL3B）を有する（この時点で、55）例の成人ヒト対象のコホート（フルコホート）。処置された対象の中には、米国東海岸癌臨床試験グループ（ECOG）スコア0〜2を有する対象があった（追跡中央値3.2ヶ月）。フルコホートに、マントル細胞リンパ腫（MCL）を有する対象は含めなかった。事前の同種異系幹細胞移植（SCT）、二次性中枢神経系（CNS）浸潤またはECOGスコア2に基づいた対象の除外はなく、アフェレーシスのための最小限のリンパ球絶対数（ALC）は必要とされなかった。
この実施例1.A.1には、B細胞悪性腫瘍を有する患者に当該治療法を適用する継続中の臨床試験における特定の時点（1.A.1）までの評価の結果を記載する。具体的には、2ラインの治療の不奏効後、再発性または難治性の（R/R）アグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）、例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型（NOS）、DLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（CLL）または辺縁帯リンパ腫（MZL）から形質転換したDLBCL、原発性縦隔大細胞型b細胞リンパ腫（PMBCL）および濾胞性リンパ腫グレード3b（FL3B）を有する（この時点で、55）例の成人ヒト対象のコホート（フルコホート）。処置された対象の中には、米国東海岸癌臨床試験グループ（ECOG）スコア0〜2を有する対象があった（追跡中央値3.2ヶ月）。フルコホートに、マントル細胞リンパ腫（MCL）を有する対象は含めなかった。事前の同種異系幹細胞移植（SCT）、二次性中枢神経系（CNS）浸潤またはECOGスコア2に基づいた対象の除外はなく、アフェレーシスのための最小限のリンパ球絶対数（ALC）は必要とされなかった。
転帰を、フルコホート内の対象（不良パフォーマンスステータス（ECOG 2）、辺縁帯リンパ腫（MZL）および/または慢性リンパ球性白血病（CLL、リヒター）から形質転換したDLBCLを有する対象、ならびに原発性縦隔大細胞型b細胞リンパ腫（PMBCL）および濾胞性リンパ腫グレード3b（FL3B）を有する対象（コアコホート）を除外したフルコホート内の対象）のコアサブセットで別々に評価した。コアコホートには、DLBCL、NOSおよび形質転換型濾胞性リンパ腫（tFL）または高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）またはDLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫を有し、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ECOG PS）0または1を有する対象を含める。実施例1.A.1の時点では、このコアコホート内の44例の対象の転帰を評価した。
実施例1.A.1の時点のフルコホートおよびコアコホートの対象の個体群統計およびベースライン特性を表E1に示す。
（表E1）個体群統計およびベースライン特性
＊最後の化学療法を含むレジメンまでSDもしくはPDまたは自家SCT後＜12ヶ月で再発
（表E1）個体群統計およびベースライン特性
投与した治療用T細胞組成物は、処置される個々の対象由来の白血球アフェレーシス試料からのCD4＋およびCD8＋細胞の免疫親和性ベース（例えば、免疫磁気選択）濃縮を含むプロセスによって生成させておいた。単離したCD4＋およびCD8＋T細胞を別々に活性化させ、抗CD19 CARをコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター）で独立して形質導入した後、改変細胞集団を低容量で別々に拡大増殖し、凍結保存した。CARには、マウス抗体に由来する抗CD19 scFv（FMC63に由来する可変領域、VL-リンカー-VHの向き）、免疫グロブリン由来スペーサー、CD28に由来する膜貫通ドメイン、4-1BBに由来する共刺激領域、およびCD3-ゼータ細胞内シグナル伝達ドメインを含めた。ウイルスベクターには、CAR発現の代理マーカーとして使用した短縮型受容体をコードする配列をさらに含め；T2Aリボソームスキップ配列によるCAR配列から離した。
凍結保存細胞組成物を静脈内投与の前に解凍した。治療用T細胞用量を規定の細胞組成物として、目標約1:1の比で投与される製剤化CD4＋CAR＋細胞集団と製剤化CD8＋CAR＋集団を投与することにより投与した。対象に、単回用量もしくは二重用量のCAR発現T細胞（それぞれCD4＋CAR発現T細胞およびCD8＋CAR発現T細胞の別々の輸注による各単回用量）を以下のとおりに投与した:5×107の全CAR発現T細胞を含む用量レベル1（DL-1）の単回用量（実施例1.A.1で評価した対象についてn＝30）、各用量を約14日あけて投与したDL1での二重用量（実施例1.A.1で評価した対象についてn＝6、1日目と14日目に投与、投薬過誤のため2回用量スケジュールによる2回のDL2用量を不注意で受けた1例の対象を含む）、または1×108の全CAR発現T細胞を含む用量レベル2（DL-2）の単回用量（実施例1.A.1で評価した対象についてn＝18）。投与する組成物のT細胞サブセットの目標用量レベルおよび数を表E2に示す。
（表E2）抗CD19 CAR T細胞を含む細胞組成物のT細胞サブセットの目標用量レベルおよび数
（表E2）抗CD19 CAR T細胞を含む細胞組成物のT細胞サブセットの目標用量レベルおよび数
CAR＋T細胞輸注前の時点から始めて、対象は、フルダラビン（flu、30 mg/m2）およびシクロホスファミド（Cy、300mg/m2）を用いるリンパ球除去化学療法を3日間受けた。対象は、リンパ球除去後2〜7日目にCAR発現T細胞の投与を受けた。
実施例1.A.2
実施例1.A.2では、この実施例1に前記の臨床試験の後続の時間点において結果を解析した。実施例1.A.2のこの解析時点で、74人の患者が処置されていた（51人の男性、23人の女性）。対象には、DLBCLフルコホートの69例の対象（67例のDLBCL NOS（45例のデノボ、14例のFLからの形質転換型、8例のCLLまたはMZLからの形質転換型）、1例のFL グレード3Bおよび1例のPMBCLを含む）ならびにMCLコホートの5例の対象を含めた。フル（DLBCL）コホートの対象において、年齢中央値は61歳（範囲26, 82）であり、前治療中央値は3回（範囲1, 12）であり、46人（67％）が化学療法抵抗性であり、32人（46％）が何らかの移植歴を有し、少なくとも16人（23％）の患者がダブル/トリプルヒットリンパ腫を有した。1.A.2のこの時点でコアコホートの49例の対象を評価した。
実施例1.A.2では、この実施例1に前記の臨床試験の後続の時間点において結果を解析した。実施例1.A.2のこの解析時点で、74人の患者が処置されていた（51人の男性、23人の女性）。対象には、DLBCLフルコホートの69例の対象（67例のDLBCL NOS（45例のデノボ、14例のFLからの形質転換型、8例のCLLまたはMZLからの形質転換型）、1例のFL グレード3Bおよび1例のPMBCLを含む）ならびにMCLコホートの5例の対象を含めた。フル（DLBCL）コホートの対象において、年齢中央値は61歳（範囲26, 82）であり、前治療中央値は3回（範囲1, 12）であり、46人（67％）が化学療法抵抗性であり、32人（46％）が何らかの移植歴を有し、少なくとも16人（23％）の患者がダブル/トリプルヒットリンパ腫を有した。1.A.2のこの時点でコアコホートの49例の対象を評価した。
B. 安全性
CAR-T細胞療法の適用後の治験治療下で発現した有害事象（TEAE）の有無を評価した。また、対象を神経毒性（錯乱、失語、脳障害、ミオクローヌス発作、痙攣、無気力および/または精神状態の変化の症状を含む神経系の合併症）について評価およびモニタリングし、米国立がん研究所の共通毒性規準（CTCAE）スケール、バージョン4.03（NCI-CTCAE v4.03）に従って1〜5段階で評点付けした。共通毒性規準（CTCAE）スケール、バージョン4.03（NCI-CTCAE v4.03）。有害事象共通用語（CTCAE）バーション4、アメリカ合衆国保健福祉省、発行:2009年5月28日（v4.03:2010年6月14日）；およびGuido Cavaletti & Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666（2010年12月）を参照のこと。また、サイトカイン放出症候群（CRS）も調べ、モニタリングし、重症度に基づいて評点付けした。Lee et al, Blood.2014;124（2）:188-95を参照のこと。いくつかの場合において、有害事象データを報告し、リンパ球除去の時点から始めてCAR＋T細胞の投与後90日目まで収集した。
CAR-T細胞療法の適用後の治験治療下で発現した有害事象（TEAE）の有無を評価した。また、対象を神経毒性（錯乱、失語、脳障害、ミオクローヌス発作、痙攣、無気力および/または精神状態の変化の症状を含む神経系の合併症）について評価およびモニタリングし、米国立がん研究所の共通毒性規準（CTCAE）スケール、バージョン4.03（NCI-CTCAE v4.03）に従って1〜5段階で評点付けした。共通毒性規準（CTCAE）スケール、バージョン4.03（NCI-CTCAE v4.03）。有害事象共通用語（CTCAE）バーション4、アメリカ合衆国保健福祉省、発行:2009年5月28日（v4.03:2010年6月14日）；およびGuido Cavaletti & Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666（2010年12月）を参照のこと。また、サイトカイン放出症候群（CRS）も調べ、モニタリングし、重症度に基づいて評点付けした。Lee et al, Blood.2014;124（2）:188-95を参照のこと。いくつかの場合において、有害事象データを報告し、リンパ球除去の時点から始めてCAR＋T細胞の投与後90日目まで収集した。
実施例1.B.1
実施例1.B.1に、実施例1.A.1の解析時点に基づいた結果を記載する。
実施例1.B.1に、実施例1.A.1の解析時点に基づいた結果を記載する。
図1は、対象の≧20％で起こった検査異常値およびTEAEが起こったことが観測されたそのような対象の割合（％）を示す。図1に示したTEAEに加え、以下の事象事項:白血球数減少（13.6％）、脳障害（12％）、高血圧（7％）がグレード3〜4において患者の≧5％で観測された。観測された毒性の度合は用量レベル1と2の間で一貫性があった。
実施例1.B.1の解析のフルコホートの対象の84％において、重度の（グレード3以上の）サイトカイン放出症候群（CRS）および重度の神経毒性は観測されなかった。さらに、フルコホートの対象の60％は、いずれのグレードのCRSも神経毒性も示さないことが観測された。CRS、神経毒性（NT）、sCRS、または重度の神経毒性（sNT）の発生率において、用量レベル間で差は観測されなかった。表E3に、少なくとも1回の用量のCAR-T細胞の投与を受けた後、28日目の患者におけるサイトカイン放出症候群（CRS）および神経毒性の有害事象の発生率をまとめる。表E3に示すように、sCRS（グレード3〜4）は、単回用量のDL2または二重用量のDL1での投与を受けたいずれの対象にも観測されなかった。重度の神経毒性または重度のCRS（グレード3〜4）は、フルコホートの対象の16％（9/55）およびコアサブセットの対象の18％（8/44）において観測された。トシリズマブの投与を受けた対象の11％（n＝6）、デキサメタゾンの投与を受けた対象の24％（n＝13）。ECOG2フルコホート内の対象において、観測されたCRSおよび神経毒性の割合はそれぞれ71％および29％であった。
（表E3）実施例1.B.1でのCRSおよび神経毒性有害事象の有無の評価
†投薬過誤のためDL2での2回用量スケジュールで処置された1人の患者を含む
（表E3）実施例1.B.1でのCRSおよび神経毒性有害事象の有無の評価
図2は、1.B.1の解析でのCRSおよび/または神経毒性の発現までの観測時間を示すカプランマイヤー曲線を示す。図示のように、CRSの発現および神経毒性の発現までの観測時間の中央値はそれぞれ5日および11日であり、患者の11％のみで、細胞療法の適用の開始後72時間目より前にCRSの発現が起こった。CRSおよび神経毒性のグレード1またはそれより良好な消退までの時間中央値はそれぞれ5日および7日であった。CRSおよび神経毒性の完全消退までの時間の中央値はそれぞれ5日および11日であった。この結果は、対象におけるいずれかのCRSまたは神経毒性の早期発現率は低いという結論と整合した。
実施例1.B.2
実施例1.B.2に、実施例1.B.2の時点の評価を記載する。この時点まで、有害事象（AE）データをリンパ球除去（LD）からCAR発現T細胞の投与後90日目まで収集した。第2の時点で、DL1を単回用量で受けた38例、DL2を単回用量で受けた25例およびDL1を二重用量スケジュールで受けた6例のDLBCLコホート（フルコホート）の69例の対象を安全性について評価した。CRSまたはNT以外の最も一般的なTEAEとしては、好中球減少症（41％、28/69）、疲労感（30％、21/69）、血小板減少症（30％、21/69）および貧血（26％、18/69）が挙げられた。びまん性肺胞障害のグレード5のTEAEが1例、観測された。
実施例1.B.2に、実施例1.B.2の時点の評価を記載する。この時点まで、有害事象（AE）データをリンパ球除去（LD）からCAR発現T細胞の投与後90日目まで収集した。第2の時点で、DL1を単回用量で受けた38例、DL2を単回用量で受けた25例およびDL1を二重用量スケジュールで受けた6例のDLBCLコホート（フルコホート）の69例の対象を安全性について評価した。CRSまたはNT以外の最も一般的なTEAEとしては、好中球減少症（41％、28/69）、疲労感（30％、21/69）、血小板減少症（30％、21/69）および貧血（26％、18/69）が挙げられた。びまん性肺胞障害のグレード5のTEAEが1例、観測された。
急性輸注関連毒性は観測されず、フルコホートの対象の大部分である64％（44/69）はCRSまたはNTを有しないことが観測され、CAR発現T細胞の外来患者への送達が可能であり得ることが示された。CRSおよびNTを含むCAR T細胞関連毒性の割合は用量レベル間で異ならなかった。安全性プロフィールはコホート間および用量レベル間で同様であることが観測された。いずれかのグレードCRSまたはNTが起こったフルコホートの25例の対象（36％）において、21例（30％）はCRSを有し、14例（20％）はNTを有した。グレード3のCRSを有した対象はおらず、1例のみ（1％、1/69）がグレード4のCRSを有し、ICUでの治療が必要とされた；その他の29％（20/69）はグレード1〜2のCRSを有した。NTを有する20％の対象のうち、6％（4/69）がグレード1〜2を有し、14％（10/69）がグレード3〜4を有し；2例（3％）が発作を有した。グレード5のCRSまたはグレード5のNTは観測されなかった。脳浮腫の発生は観測されなかった。解析時に継続中であった1例のグレード1の振戦症例を除き、CRS事象およびNT事象はすべて消退した。最初のCRSおよびNTの発現までの時間の中央値はそれぞれ5日（範囲2, 12）および10日（範囲5, 23）であった。輸注後最初の72時間において、NTを有することが観測された対象はおらず、10％（7/69）のみCRS（すべてグレード1）を有することが観測され；対象の＞70％でNTの前にCRSが起こった。全体として、13例の対象（19％）で、CRSまたはNTのための抗サイトカイン療法を用いた介入が必要とされ（トシリズマブ単独1例（1％）、デキサメタゾン単独6例（9％）または両方6例（9％））、1例のみで、何らかの昇圧補助が必要とされた。トシリズマブおよびデキサメタゾンの投薬中央値はそれぞれ1回および6回であった。CRSおよびNTの持続期間の中央値はそれぞれ5日および11日であった。また、コアコホート（n＝49）の解析では、CRSおよびNTが同様の割合で示された。
この評価では、CRSおよび/またはNTの低発生率および後期発現が両方の用量レベルで観測され、例えば最初の熱の徴候または一定期間を超えて持続する熱の際に病院への入院を伴って外来患者への輸注の実現可能性が裏付けられた。グレード5のCRSまたはグレード5のNTは観測されず、重度のCRSおよび重度のNTはすべて消退した。さらに、3人の患者のうち約2人はCRSまたはNTを有さず、該細胞を外来患者ベースで投与することができることが裏付けられた。1.B.2での評価時点で、4例の対象が外来患者の状況で処置されていた。さらに、DL1またはDL2での投与を受けた対象で、毒性において意味のある差は観測されず、毒性または安全性の懸念のリスク上昇を伴わずに高奏効率が得られることが示された。
C. 処置後の奏効転帰
対象を、例えばCAR＋T細胞の投与後1、3、6、7、12、18、および24ヶ月目の腫瘍負荷を評価することにより、奏効についてモニタリングした。
対象を、例えばCAR＋T細胞の投与後1、3、6、7、12、18、および24ヶ月目の腫瘍負荷を評価することにより、奏効についてモニタリングした。
実施例1.C.1
実施例1.C.1に、実施例1.A.1および1.B.1の解析時点に基づいた結果を記載する。
実施例1.C.1に、実施例1.A.1および1.B.1の解析時点に基づいた結果を記載する。
奏効率を表E4に示す。高い持続的奏効率が、重度に前処置された、または予後不良を有し、かつ/または再発性もしくは難治性の疾患を有する対象を含めたコホートの対象において観測された。コア（n＝44）コホートの全用量の対象で、観測された全奏効率（ORR）は86％であり、観測された完全奏効（CR）率は59％であった。3ヶ月目、コアコホートでは、全奏効率（ORR）が66％であり；3ヶ月CR率はコアコホートにおいて50％であった。コアコホートにおいて、3ヶ月ORRは用量レベル1で58％（11/19）、および用量レベル2で78％であった；3ヶ月CR率は、用量レベル1で42％（8/19）、および用量レベル2で56％（5/9）であり、処置転帰に対する示唆された用量応答効果と整合した。さらに、この結果は、用量と奏効持続性との間の関係と整合した。
（表E4）奏効
DL1S:DL1での1回用量スケジュール；DL2S:DL2での1回用量スケジュール；DL1D:DL1での2回用量スケジュール；
a PD、死亡または28日間の病期再分類スキャン（restaging scan）の事象を有する患者を含む。データスナップショットの28日前の処置患者は含めなかった。
b 分母は、データスナップショット日前の≧3ヶ月前にCAR T細胞療法の適用を受け、3ヶ月目またはそれより前の評価時にPDまたは死亡の有効性評価を有した患者の数である。
c 投薬過誤のためDL2での2回用量スケジュールで処置された1人の患者を含む。
（表E4）奏効
a PD、死亡または28日間の病期再分類スキャン（restaging scan）の事象を有する患者を含む。データスナップショットの28日前の処置患者は含めなかった。
b 分母は、データスナップショット日前の≧3ヶ月前にCAR T細胞療法の適用を受け、3ヶ月目またはそれより前の評価時にPDまたは死亡の有効性評価を有した患者の数である。
c 投薬過誤のためDL2での2回用量スケジュールで処置された1人の患者を含む。
フルコホートおよびコアコホートの対象の種々のサブグループにおける全奏効率を、それぞれ図3Aおよび3Bに示す。プアリスクDLBCLサブグループにおいて、奏効率はおおむね高かった。ダブル/トリプルヒット分子サブタイプを有する患者、原発性難治性もしくは化学療法抵抗性のDLBCLを有した患者、または以前はCRを達成しなかった患者において、3ヶ月目に50％を超えるORRが観測された。リンパ腫によるCNS浸潤の完全消退が2人の患者において観測された。
特定の評価時点の前に6ヶ月またはそれを超えて処置された対象において、3ヶ月目に奏効状態であった10人の患者のうち、9人（90％）が6ヶ月目も奏効状態のままであった。この評価時点で、奏効していたコアサブセットの対象の97％が生存していて追跡中であり、追跡期間の中央値は3.2ヶ月であった。
フルコホートおよびコアコホートの対象についての奏効持続期間および全生存期間（最良総合効果によってグループ分けした（非奏効者、CR/PR、CR、および/またはPR））の結果を、それぞれ図4Aおよび4Bに示す。図示のように、奏効者において生存期間の延長が観測され、CRを有する対象では奏効持続性が高まった。3ヶ月目に奏効状態の患者はすべて、評価時点で生き残っていたが、不良パフォーマンスステータス（ECOG 2）を有する6例中5例の対象は亡くなっていた。
図8は、フルコホートおよびコアコホート内の個々の対象について無増悪期間（ヶ月）をプロットしたグラフを示す。各バーは単一の患者を表す。斜線部は最良総合効果を示す（各場合において、特に記載のない限り、1ヶ月目に得られたもの）；テクスチャ部（texture）は、用量（ベタ＝用量レベル1、単回用量；クロスハッチ、用量レベル2、単回用量；縦ハッチ（vertical hatched）＝用量レベル1、2回用量）を示す。横方向矢印は奏効継続中を示す。一部の特定の個々の対象は、最初は（例えば、1ヶ月目）安定（SD）または一部奏効（PR）を示すと評価され、後に、PR（例えば、SDのPRへの転換）またはCRを達成していると観測された。そのような場合は、記載のような個々の患者バーの陰影は最良総合効果を示し、個々の各対象バーに沿った点（得られた奏効に対して陰影の同じ対応）は、その対象において各SD、PRおよび/またはCRが起こっていることが観測された場合を示す。
リンパ腫によるCNS浸潤の完全消退が2人の患者において観測された。1例の対象のCAR＋細胞は、再発後の生検後、拡大増殖していることが観測された。生検後に拡大増殖を示した対象は、化学療法抵抗性の形質転換型DLBCL（BCL2再編成ならびに多コピーのMYCおよびBCL6を有する胚中心サブタイプ）を有した。この対象は、CAR＋T細胞がDL-1で投与されており、末梢血中のCD3＋/CAR＋、CD4＋/CAR＋、CD8＋/CAR＋T細胞の数を特定の時点で測定し、図6Aに示す。この対象は以前に、用量調整エトポシド、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドとともにビンクリスチンおよびプレドニゾン＋リツキシマブ（DA-EPOCH-R）ならびに8/8 HLA適合非血縁ドナーからの中強度同種異系幹細胞移植を含む5回の前治療で処置されて難治性であった。同種異系幹細胞移植後、CAR＋T細胞の投与を受ける前、対象は、全血液系統において100％のドナーキメラ性を示し、免疫抑制療法を受けるのを止め、移植片対宿主病（GVHD）を有しなかった。CAR＋T細胞の投与前、対象は、陽電子放出断層撮影とコンピュータ断層撮影（PET-CT）によって観測され（図6B）、磁気共鳴画像診断（MRI）によって確認された（図6D）耳周囲の塊状物および側頭葉の病変を有した。
抗CD19 CAR-T細胞処置を受けた後、PET-CT（図6C）および脳のMRI（図6E）によって示されるように、輸注後28日目に対象でCRが得られ、神経毒性もCRSの徴候も観測されなかった。CAR-T細胞の輸注後3ヶ月目、耳周囲の塊状物の再発がこの対象において認められ（図6F）、切開生検を行った。図6Aに示すように、生検後、視認可能な腫瘍は消え、さらなる治療はしなかった。薬物動態解析により、末梢血中においてCAR＋T細胞の顕著な再拡大増殖が示され（観測された初期拡大増殖より高いレベルまで、ピークレベルは輸注後約113日目に観測された）i、これは腫瘍の退縮と一致した。次いで対象は、生検後1ヶ月目の病期再分類PET-CTによって確認されるように2回目のCRを達成し（図6G）、CAR-T細胞輸注後6ヶ月目、CR状態のままであった。対象のさらなる評価により、CNS奏効は持続的であり、対象は12ヶ月目においてCR状態のままであることが示された。
生検を受けた後、CAR＋T細胞の再拡大増殖が観測された対象における結果は、CAR＋T細胞の再拡大増殖および活性化が、CAR-T細胞療法に対する抗腫瘍応答後、機能性の、もしくは活性なCAR＋T細胞の減少もしくは喪失および/または再発後にインビボで開始され得るという結論と整合する。さらに、最初のCAR＋T細胞輸注後、後のインビボでの再拡大増殖後、CAR＋T細胞は、再度、抗腫瘍活性を奏することができる。この結果は、CAR＋T細胞の再拡大増殖および活性化がインビボで誘発され得ること、ならびにCAR＋T細胞の再活性化方法はその有効性をさらに増強させ得ることを裏付ける。
CNS浸潤を有する2例のDLBCL対象における完全奏効は、いずれかのグレードの神経毒性も発現することなく観測された。このような結果は、本明細書において提供する態様CAR＋T細胞はCNSに容易に到達して、毒性、例えば神経毒性のリスクを高めることなく、または該リスクを実質的に高めることなく、CNS腫瘍を低減または消去するためのエフェクター機能を奏効することができるという観測結果と整合する。他の試験において、抗CD19 CAR T細胞で処置されたALLを有する対象において、神経毒性の発生率と脳内のCNS白血病（これは、そのようなCAR T細胞療法が奏効することが観測される）の存在間に明白な相関は観測されない。したがって、いくつかの状況において、CAR-T療法での処置後に神経毒性が起こり得るが、そのような神経毒性は必ずしも脳内での標的発現またはCNS内のCAR T細胞の活性の結果ではないかもしれず、CAR＋T細胞による「オン-ターゲット」毒性に起因するものでないかもしれない。
実施例1.C.2
実施例1.C.2に、実施例1.A.2および1.B.2の解析時点に基づいた結果を記載する。
実施例1.C.2に、実施例1.A.2および1.B.2の解析時点に基づいた結果を記載する。
実施例1.C.2の時点まで、DLBCLフルコホートの68例の対象を奏効について評価した。全奏効率または客観的奏効（OR）の3ヶ月および6ヶ月客観的奏効率はそれぞれ75％（51/68）、49％（27/55）および40％（14/35）であった。完全奏効（CR）率、3ヶ月CR率および6ヶ月CR率はそれぞれ56％（38/68）、40％（22/55）および37％（13/35）であった。DL2で処置された対象において、DL1と比べて3ヶ月目に奏効率の改善傾向が観測された:ORRでは63％（12/19；95％ CI 38、84）に対して40％（12/30；95％ CI 23、59）、p＝0.148およびCRでは58％（11/19；95％ CI 34、80）に対して27％（8/30；95％ CI:12、46）、p＝0.0385。16例のダブル/トリプルヒットリンパ腫の対象において、ORRは81％であり、3ヶ月CR率は60％であった。
コアコホート（実施例1.C.2の時点でn＝49）において、OR率、3ヶ月OR率および6ヶ月OR率はそれぞれ84％（41/49）、65％（26/40）および57％（13/23）であった。CR率、3ヶ月CR率および6ヶ月CR率はそれぞれ61％（30/49）、53％（21/40）および52％（12/23）であった。3ヶ月目、高用量で、持続的ORRおよびCRの同様の改善傾向が観測された。具体的には、DL2で投与されたコアコホートの患者では、3ヶ月ORRが80％（12/15；95％ CI 52, 96）であり、3ヶ月CRが73％（11/15；95％ CI 45, 92）であったのに対して、DL1で投与されたコアコホートの対象では、3ヶ月ORR率およびCR率が52％（11/21；95％ CI 30, 74）および33％（7/21；95％ CI 15, 57）であり、それぞれp＝0.159およびp＝0.0409であった。DL2での投与を受け、3ヶ月追跡を有するコアコホートの対象（n＝15）において、3ヶ月ORRは80％であり、3ヶ月CRは73％であった。
1.C.2のこの時点でのフルコホートおよびコアコホートにおけるDOR中央値はそれぞれ5.0ヶ月および9.2ヶ月であり；CRの持続期間の中央値はフルコホートにおいて9.2ヶ月であった。コアコホートではCRの持続期間の中央値は得られなかった。全生存期間（OS）の中央値は、フルコホートでは13.7ヶ月であり、コアコホートでは得られなかった。6ヶ月OSはフルコホートでは75％であり、追跡中央値は5.8ヶ月であった。コアコホートでの6ヶ月OSは88％であり、追跡中央値は5.6ヶ月であった。
D. 血中のCAR＋T細胞の評価
実施例1.A.1、1.B.1および1.C.1に記載の時点のデータに基づいて薬物動態解析を行い、処置後の種々の時点における末梢血中のCAR＋T細胞の数を評価した。実施例1.A.1の時点で評価したDLBCLコホートの55例の対象および以下の実施例2に記載のマントル細胞リンパ腫（MCL）コホートの4例の対象（同じ時点で評価）の結果を解析した。薬物動態（PK）測定を行い、有効フローサイトメトリーを用いてCAR構築物に発現されるマーカーを検出し、定量PCRベースのアッセイを用いてCAR構築物の組込みを検出した。B細胞形成不全をフローサイトメトリーにより抗CD19抗体を用いて評価した。図5Aに示すように、対数目盛上にプロットされる細胞数/μL血液（中央値±四分位数）によって測定されるCD4＋およびCD8＋CAR発現細胞は、両投与用量レベルで、評価過程全体を通して検出された。DL2での投与を受けた対象は、末梢血中のCD3＋/CAR＋、CD4＋/CAR＋およびCD8＋/CAR＋T細胞サブセットについてDL1での投与を受けた対象と比べて高い中央値Cmaxおよび中央値AUC0-28有した（AUC0-28:DL2対DL1は、CD3＋、CD4＋およびCD8＋について、それぞれ、1836対461、350対182および1628対114であった；CD8＋ではp＜0.05；Cmax:DL2対DL1はそれぞれ99.8対27.9、15.1対5.2および73.1対5.5細胞/μLであった）。CD3＋CAR＋T細胞の最大拡大増殖までの時間中央値は15日（範囲8〜29日）であり、用量レベル間で異ならなかった。CD4＋およびCD8＋CAR発現T細胞は比較的同様のレベルで骨髄にホーミングした
実施例1.A.1、1.B.1および1.C.1に記載の時点のデータに基づいて薬物動態解析を行い、処置後の種々の時点における末梢血中のCAR＋T細胞の数を評価した。実施例1.A.1の時点で評価したDLBCLコホートの55例の対象および以下の実施例2に記載のマントル細胞リンパ腫（MCL）コホートの4例の対象（同じ時点で評価）の結果を解析した。薬物動態（PK）測定を行い、有効フローサイトメトリーを用いてCAR構築物に発現されるマーカーを検出し、定量PCRベースのアッセイを用いてCAR構築物の組込みを検出した。B細胞形成不全をフローサイトメトリーにより抗CD19抗体を用いて評価した。図5Aに示すように、対数目盛上にプロットされる細胞数/μL血液（中央値±四分位数）によって測定されるCD4＋およびCD8＋CAR発現細胞は、両投与用量レベルで、評価過程全体を通して検出された。DL2での投与を受けた対象は、末梢血中のCD3＋/CAR＋、CD4＋/CAR＋およびCD8＋/CAR＋T細胞サブセットについてDL1での投与を受けた対象と比べて高い中央値Cmaxおよび中央値AUC0-28有した（AUC0-28:DL2対DL1は、CD3＋、CD4＋およびCD8＋について、それぞれ、1836対461、350対182および1628対114であった；CD8＋ではp＜0.05；Cmax:DL2対DL1はそれぞれ99.8対27.9、15.1対5.2および73.1対5.5細胞/μLであった）。CD3＋CAR＋T細胞の最大拡大増殖までの時間中央値は15日（範囲8〜29日）であり、用量レベル間で異ならなかった。CD4＋およびCD8＋CAR発現T細胞は比較的同様のレベルで骨髄にホーミングした
高用量レベルで投与された対象では、低用量レベルと比べて高い曲線下面積（AUC）（血中の経時的なCD8＋CAR＋T細胞数）中央値が観測され、毒性の増大は観測されなかった。非奏効者（PD）よりも奏効者（CR/PR）の方が高いピークCD8＋/CAR＋ T細胞曝露が観測され；3ヶ月および6ヶ月まで（out to）を含む評価期間における細胞の持続が、疾患が進行していた対象においてさえ観測された（図5B）。CD8＋CAR＋T細胞の中央値Cmaxおよび中央値AUC0-28は、応答性を示す対象の方が高く、3ヶ月目も持続的奏効であった（3ヶ月目のCR/PR対3ヶ月目のPDはCD8＋Cmax中央値＝20.8対5.5；CD8＋AUC0-28中央値＝235対55）。CAR T細胞持続について評価した対象において、3ヶ月目では29例の対象のうち90％および93％が、それぞれ検出可能なCD8＋CAR＋T細胞およびCD4＋CAR＋T細胞を有し；6ヶ月目では、19例の対象のうち63％および58％が、それぞれ検出可能なCD8＋CAR＋T細胞およびCD4＋CAR＋T細胞を有した。3ヶ月目および6ヶ月目において、持続的奏効または再発を有する対象間でCAR＋ T細胞の持続に統計学的有意差は観測されなかった。CAR＋T細胞は、B細胞形成不全（＜1個の細胞/μl）が3ヶ月目ではほぼすべての97％（34/35）、6ヶ月目では100％（24/24）の対象で示されていたにもかかわらず、再発時に11例の対象のうち89％においてPKにより検出可能であった。
DL2ではDL1と比べて、CRSまたはNTの増大と関連する高いCmaxおよびAUC0-28は観測されなかった。いずれかのNTまたは＞グレード2のCRSでは、CD4＋/CAR＋T細胞およびCD8＋/CAR＋ T細胞の中央値AUCはそれぞれ、DL2での中央値AUCより5〜10倍および3〜5倍高かった。疾病負荷および炎症性サイトカインのベースラインレベルがより高いことは、CAR＋T細胞のより高いピークレベル、より高いサイトカインピークレベル、ならびにCRSおよびNTのより高い発生率と関連することが観測された。この結果は、DL2での方がCmaxおよび中央値AUC0-28が高いことはCRSまたはNTを増大させないという結論と整合した。
この結果は、処置により、奏効が不充分な対象においてさえ、改変された該細胞の曝露および持続の延長がもたらされるという結論と整合した。いくつかの態様において、併用アプローチが、例えば、免疫チェックポイントモジュレーターまたは他の免疫調節剤の投与が、例えば、再発または疾患進行後、例えば末梢血中の細胞レベルの測定時に改変された該細胞が対象において持続している時点で使用される。いくつかの局面において、長期間持続している該細胞は、その他の作用物質または処置の適用後、再拡大増殖するか、もしくは活性化状態になる、および/または抗腫瘍機能を示す。神経毒性を発現した対象の血中で経時的に、より高い中央値CD4＋およびCD8＋ CAR＋T細胞数が一般的に観測された（図5C）。結果により、CAR＋T細胞は、3ヶ月目に、高用量レベルの方が高い拡大増殖および持続、奏効持続性を、毒性の増大を伴うことなく示すことが示された。高いCAR＋T細胞のピークレベルおよび血中サイトカインはNTおよびCRSと関連し得る、ならびにベースラインの対象要因に影響され得るという示唆と整合する結果が観測された。CAR＋T細胞は再発時に存在することが観測され、併用アプローチまたは再処置アプローチが一定の利点をもたらし得ることが示された。
E. 血液分析物ならびに神経毒性、CRSおよび奏効
サイトカインを含む種々の処置前血液分析物を、対象（実施例1.A.1の時点で評価した対象）の血清において、CAR＋T細胞の投与前に測定した。サイトカインは、マルチプレックスサイトカインアッセイを用いて測定した。神経毒性の発現リスクとの潜在的相関を、単変量ノンパラメトリック検定に基づいた統計解析を用いて評価した。
サイトカインを含む種々の処置前血液分析物を、対象（実施例1.A.1の時点で評価した対象）の血清において、CAR＋T細胞の投与前に測定した。サイトカインは、マルチプレックスサイトカインアッセイを用いて測定した。神経毒性の発現リスクとの潜在的相関を、単変量ノンパラメトリック検定に基づいた統計解析を用いて評価した。
図7は、CAR＋ T細胞療法後に神経毒性を発現しなかった対象対神経毒性（neurotoxcity）を発現した対象における、評価された分析物のレベルの単位（LDH、U/L；フェリチン、ng/mL；CRP、mg/L；サイトカイン、pg/mL）の中央値を示す。LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βを含む一定レベルの血中分析物は、神経毒性の発現リスクレベルと関連することが観測された（ウィルコクソンp値＜0.05,多重性の調整なし）。特に、この結果は、いくつかの態様において疾病負荷の代理であるLDHの処置前レベルが、特定の対象の潜在的神経毒性リスクの評価および/またはリスク適合投薬もしくは処置の調整に有用であり得るという結論と整合した。加えて、CAR-T細胞組成物の投与前に測定された腫瘍負荷は神経毒性の発現リスクと相関していた（スピアマンp値＜0.05）。いくつかの局面において、LDHレベルは、単独で、および/または別の処置前パラメーターとの組合せで、例えば疾病負荷の別の測定値または指標、例えば腫瘍のボリューム測定の測定値、例えば疾病負荷の二方向積和（SPD）または他のCTベースもしくはMRIベースのボリューム測定値との組合せで評価され得る。いくつかの局面において、疾病負荷を示す1つまたは複数のパラメーターが評価され、いくつかの状況では、T細胞療法後の神経毒性の発現リスクの有無または度合が示され得る。いくつかの局面において、該1つまたは複数のパラメーターとしては、LDHおよび/または腫瘍のボリューム測定の測定値が挙げられる。
追加の解析では、実施例1.A.1の時点のDLBCLコホートの55例の対象および以下の実施例2に記載のマントル細胞リンパ腫（MCL）の4例の対象を安全性評価との相関の解析に含めた。安全性について評価した59例の対象において、CRSは32％（30％ グレード1〜2、0％ グレード3、2％ グレード4）において観測され；NTは20％（5％ グレード1〜2、10％ グレード3、5％ グレード4）において観測された。用量レベルはCRSまたはNTと相関していなかった（それぞれ、p＝0.565およびp＝1.00）。いずれかのグレードCRSおよびNTと相関する対象要因はパフォーマンスステータス不良（例えば、ECOGステータス2）（p＝0.03）および画像診断結果に基づいて二方向積和（SPD）によって測定される疾病負荷が大きいこと（p＜0.05）であった。CAR＋T細胞輸注前のいずれかのグレードNTの発生と関連することが観測された臨床検査パラメーターおよびCAR＋T細胞輸注前のサイトカイン測定値には、高値の血清LDH、フェリチンおよびCRP、ならびに高値の血漿IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1β（各々でp＜0.05）が含まれた。また、CAR＋T細胞輸注前に高値のIL-8、IL-10、およびCXCL10血漿レベルはグレード3〜4のNTと関連していた（各々でp＜0.05）。
奏効について評価したDLBCLコホートの54例の対象のうち、より高いECOGスコアおよびDLBCL CLLまたはMZLからの形質転換型は、3ヶ月目におけるより低い持続的奏効と相関していた（どちらもp＝0.02）。最良ORRと関連するCAR＋T細胞輸注前パラメーターには、低値のフェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10が含まれ、3ヶ月目における持続的奏効と関連するものには、低値のフェリチン、CRP、LDH、CXCL10、IL-8、IL-10、IL-15、MCP-1、MIP-1β、TNF-αならびに高値のCAR＋T輸注前ヘモグロビンおよびアルブミンが含まれた（各々でp＜0.05）。
いくつかの場合において、アフェレーシス試料および投与用のCAR＋T細胞組成物を評価し、臨床転帰と相関させた。結果により、メモリーT細胞サブセットおよびT細胞の機能性が特定の臨床転帰と相関しているかもしれないことが示された。
結果により、処置前における炎症状態および高腫瘍負荷を含む特定のベースライン患者特性が、CAR発現T細胞の投与後に毒性の増大のリスクがある患者の特定に有用であり得ることが示された。低腫瘍負荷および低炎症状態は、毒性プロフィールの改善およびより良好な奏効持続性と関連することが観測された。この結果は、対象を治療過程の早期で処置すること、および/または臨床バイオマーカーパネルおよび検査バイオマーカーパネルを評価し、早期介入の可能性のために対象をリスク層別化することにより、毒性リスクが軽減され得、奏効持続性が改善され得ることを裏付ける。
実施例2：マントル細胞リンパ腫（MCL）を有する対象に対する抗CD19 CAR発現細胞の投与
実施例1に記載のようにして生成させた、CD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む治療用CAR＋T細胞組成物を、1ラインの治療が不奏効であったマントル細胞リンパ腫（MCL）を有する4人のヒト対象に投与した。凍結保存細胞組成物を静脈内投与の前に解凍した。治療用T細胞組成物を、目標約1:1の比で投与される同じ対象に由来するCAR＋改変T細胞の製剤化されたCD4＋およびCD8＋集団を有する規定組成の細胞産物として投与した。対象に、5×107 CAR発現T細胞を含む用量のCAR発現T細胞（CD4＋CAR発現T細胞とCD8＋CAR発現T細胞の分割用量として）を用量レベル1（DL1）の単回用量で投与した。CAR＋T細胞輸注の3日前の時点から始めて、対象は、フルダラビン（flu、30 mg/m2）およびシクロホスファミド（Cy、300mg/m2）を用いるリンパ球除去化学療法を受けた。
実施例1に記載のようにして生成させた、CD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む治療用CAR＋T細胞組成物を、1ラインの治療が不奏効であったマントル細胞リンパ腫（MCL）を有する4人のヒト対象に投与した。凍結保存細胞組成物を静脈内投与の前に解凍した。治療用T細胞組成物を、目標約1:1の比で投与される同じ対象に由来するCAR＋改変T細胞の製剤化されたCD4＋およびCD8＋集団を有する規定組成の細胞産物として投与した。対象に、5×107 CAR発現T細胞を含む用量のCAR発現T細胞（CD4＋CAR発現T細胞とCD8＋CAR発現T細胞の分割用量として）を用量レベル1（DL1）の単回用量で投与した。CAR＋T細胞輸注の3日前の時点から始めて、対象は、フルダラビン（flu、30 mg/m2）およびシクロホスファミド（Cy、300mg/m2）を用いるリンパ球除去化学療法を受けた。
対象を、奏効および毒性について、実施例1に記載のようにしてモニタリングした。CRSまたは神経毒性は、いずれの対象にも観測されなかった。処置された4例の対象のうち、2例の対象がPR（持続的でない）を達成し、2人の患者が進行性疾患を有した。
実施例3：再発性および難治性の非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象における抗CD19 CAR発現細胞の投与後の奏効性、安全性、薬物動態、薬力学、および血液分析物のさらなる評価
奏効転帰、安全性転帰、薬物動態および薬力学のパラメーター、ならびに血液分析物を、前記の実施例1に記載の臨床試験の後続の時間点の患者において評価した。
奏効転帰、安全性転帰、薬物動態および薬力学のパラメーター、ならびに血液分析物を、前記の実施例1に記載の臨床試験の後続の時間点の患者において評価した。
A.対象および処置
この実施例に示すこの時点の解析は、抗CD19 CAR発現細胞が投与されているDLBCLフルコホート（奏効について評価した88例（65例はコアコホート）および安全性について評価した91例（67例はコアコホート））の合計91例の対象の評価に基づく。フルコホートには、DLBCL, NOSデノボおよびいずれかのインドレントリンパ腫からの形質転換型、ECOG 0〜2を含め；解析用のコアコホートには、DLBCL, NOSおよび濾胞性リンパ腫（tFL）からの形質転換型または高悪性度B細胞リンパ腫を有し、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ECOG PS）0または1を有する対象を含めた。コアコホートの処置患者の約90％が、3〜6ヶ月の短い全生存期間（OS）の中央値、例えばダブル/トリプルヒット発現、原発性難治性疾患、2ライン以上の治療に難治性、CRを達成しないこと、または自家幹細胞移植（ASCT）が受けられないことを予測する少なくとも1のプアリスク疾患特徴を有した。いくつかの態様において、ECOGスコア2を有する対象または以前に造血幹細胞移植（HSCT）の投与を受けた対象を除くびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）非特定型（NOS；デノボおよび濾胞性リンパ腫からの形質転換型tFL））あるいはDLBCL組織学を有するMYCならびにBCL2および/またはBCL6の再編成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫を有する対象のコホートに、本明細書において提供するCAR-T組成物を投与する。いくつかの態様において、コアコホートの対象に、抗CD19 CAR＋T細胞を単回用量のDL2（1×108の全CAR発現T細胞）で投与する。
この実施例に示すこの時点の解析は、抗CD19 CAR発現細胞が投与されているDLBCLフルコホート（奏効について評価した88例（65例はコアコホート）および安全性について評価した91例（67例はコアコホート））の合計91例の対象の評価に基づく。フルコホートには、DLBCL, NOSデノボおよびいずれかのインドレントリンパ腫からの形質転換型、ECOG 0〜2を含め；解析用のコアコホートには、DLBCL, NOSおよび濾胞性リンパ腫（tFL）からの形質転換型または高悪性度B細胞リンパ腫を有し、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ECOG PS）0または1を有する対象を含めた。コアコホートの処置患者の約90％が、3〜6ヶ月の短い全生存期間（OS）の中央値、例えばダブル/トリプルヒット発現、原発性難治性疾患、2ライン以上の治療に難治性、CRを達成しないこと、または自家幹細胞移植（ASCT）が受けられないことを予測する少なくとも1のプアリスク疾患特徴を有した。いくつかの態様において、ECOGスコア2を有する対象または以前に造血幹細胞移植（HSCT）の投与を受けた対象を除くびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）非特定型（NOS；デノボおよび濾胞性リンパ腫からの形質転換型tFL））あるいはDLBCL組織学を有するMYCならびにBCL2および/またはBCL6の再編成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫を有する対象のコホートに、本明細書において提供するCAR-T組成物を投与する。いくつかの態様において、コアコホートの対象に、抗CD19 CAR＋T細胞を単回用量のDL2（1×108の全CAR発現T細胞）で投与する。
この時点で、合計140例の対象が白血球アフェレーシスを受けており、そのうち10例は、製造された組成物の投与を待っており、2例は製造前に離脱しており、2例は組成物が入手不可能であった。製造物が入手可能であった別の18例の対象のうち、4例は処置を待っており、4例は離脱しており、10例は進行性疾患を発症していたか、または死亡していた。合計108例の対象に抗CD19 CAR発現細胞が投与されており、そのうち6例は評価可能でなく、11例は、不適合抗CD19 CAR発現細胞（必ずしも一定の仕様を満たしていないが投与には安全であるとみなされる組成物）を受けた。対象は、DL1（n＝45）、二重用量のDL1（n＝6）またはDL2（n＝40）での投与を受けていた。マントル細胞リンパ腫（MCL）を有する6例の対象は、CAR＋細胞がDL1で投与されており（5例は適合製造物で処置、1例は不適合製造物で処置）、5例は28日間の追跡を終了していた。1例のMCL対象はCRSが発現しており、いずれもトシリズマブまたはデキサメタゾンの投与を受けていなかった。DLBCLコホートのアフェレーシスを受けた対象の98％（126/128）で製造物が入手可能であった。
この時点の対象には、外来患者の状況で処置されていた5人の患者が含まれた（DL1で処置された4例の対象、DL2で処置された1例を含む；このうち4例をコアコホートに含めた）。外来患者の状況で処置された対象について、年齢中央値は57歳（範囲26〜61歳）であり、3例がDLBCL、NOSを有し、1例がtFLを有し、1例がPMBCLを有した。5例すべての対象がECOGスコア0または1を有した。外来患者に関するデータの結果には、外来患者の状況で処置されていた3例の追加の対象（合計8例の対象）の結果が含まれ、そのデータは、この実施例での解析時点後に入手可能となった。
この時点のフルコホートおよびコアコホートの対象の個体群統計およびベースライン特性を表E5に示す。
（表E5）患者特性:DLBCLコホート
HSCT、造血幹細胞移植；LD、リンパ球除去.
a 治験開始時、DLBCL, NOS組織学に含めた；最新のWHO基準（Swerdlow et al., （2016）Blood 127（20）:2375-2390）に基づき、現在は、「DLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫とみなす。
b 最後の化学療法を含むレジメンまでSDもしくはPDまたは自家SCT後＜12ヶ月で再発。
a 治験開始時、DLBCL, NOS組織学に含めた；最新のWHO基準（Swerdlow et al., （2016）Blood 127（20）:2375-2390）に基づき、現在は、「DLBCL組織学を有するMYCとBCL2および/またはBCL6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫とみなす。
b 最後の化学療法を含むレジメンまでSDもしくはPDまたは自家SCT後＜12ヶ月で再発。
B.処置後の安全性転帰および奏効転帰
表E6に示すように、客観的奏効率（ORR）は、完全奏効（CR）を示した52％の対象を含む74％であった。いずれかのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）の発生率は35％であり、1％が重度のCRSであり；いずれかのグレードの神経毒性（NT）の発生率は19％であり、1％が重度のNTであった。
（表E6）CAR＋細胞投与後の奏効および安全性
a DL1D（用量レベル1, 2回用量スケジュール）で処置され、同様の転帰を有する4人の患者。
b PD、死亡または28日間の病期再分類スキャンの事象を有する患者を含む。1人の患者は入手可能な病期再分類スキャンを有しなかった。
c 少なくとも1回の用量の適合CAR発現細胞産物の投与をデータスナップショット日の28日前に受けた、または死亡したすべての対象を含む。
表E6に示すように、客観的奏効率（ORR）は、完全奏効（CR）を示した52％の対象を含む74％であった。いずれかのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）の発生率は35％であり、1％が重度のCRSであり；いずれかのグレードの神経毒性（NT）の発生率は19％であり、1％が重度のNTであった。
（表E6）CAR＋細胞投与後の奏効および安全性
b PD、死亡または28日間の病期再分類スキャンの事象を有する患者を含む。1人の患者は入手可能な病期再分類スキャンを有しなかった。
c 少なくとも1回の用量の適合CAR発現細胞産物の投与をデータスナップショット日の28日前に受けた、または死亡したすべての対象を含む。
表E7に示すように、高い奏効率および低い重度毒性率がフルDLBCL集団において観測された。
（表E7）CAR＋細胞投与後の奏効
a PD、死亡または28日間の病期再分類スキャンの事象を有する患者を含む.1人の患者は入手可能な病期再分類スキャンを有しなかった。
b 少なくとも1回の用量の適合CAR＋発現細胞の投与をデータスナップショット日の28日前に受けた、または死亡したすべての対象を含む。
（表E7）CAR＋細胞投与後の奏効
b 少なくとも1回の用量の適合CAR＋発現細胞の投与をデータスナップショット日の28日前に受けた、または死亡したすべての対象を含む。
表E8に示すように、高い奏効率および用量依存的奏効がコアコホートの対象において観測された。
（表E8）CAR＋細胞投与後の持続的奏効
a DL1Dで処置され、同様の転帰を有する4人の患者（コア）。
b PD、死亡または28日間の病期再分類スキャンの事象を有する患者を含む.1人の患者は入手可能な病期再分類スキャンを有しなかった。
c 分母は、データスナップショット日前の≧3ヶ月前にCAR＋細胞の投与を受け、3ヶ月目またはそれより前の評価時にPDまたは死亡の有効性評価を有した患者の数である。
d 分母は、データスナップショット日前の≧6ヶ月前にCAR＋細胞の投与を受け、6ヶ月目またはそれより前の評価時にPDまたは死亡の有効性評価を有した患者の数である。
（表E8）CAR＋細胞投与後の持続的奏効
b PD、死亡または28日間の病期再分類スキャンの事象を有する患者を含む.1人の患者は入手可能な病期再分類スキャンを有しなかった。
c 分母は、データスナップショット日前の≧3ヶ月前にCAR＋細胞の投与を受け、3ヶ月目またはそれより前の評価時にPDまたは死亡の有効性評価を有した患者の数である。
d 分母は、データスナップショット日前の≧6ヶ月前にCAR＋細胞の投与を受け、6ヶ月目またはそれより前の評価時にPDまたは死亡の有効性評価を有した患者の数である。
コアコホートの全用量レベルで処置された全DLBCL患者が含まれるプアリスクDLBCLサブグループの対象の種々のサブグループにおける3ヶ月客観的奏効率（ORR）を図22に示す。結果により、プアリスクDLBCLサブグループにおける高い持続的ORRが示された。
奏効持続期間（DOR）および全生存期間（最良総合効果によってグループ分けした（非奏効者、CR/PR、CRおよび/またはPR））の結果を、フルコホートおよびコアコホートのコホートの対象について図23A〜23Dに示す。結果により、3ヶ月目にCRを有する対象の80％（16/20）が6ヶ月目もCRのままであり、6ヶ月目に奏効（CRまたはPR）を有する対象の92％（11/12）が長期間、奏効を示し続けることもまた示された。
図24は、この時点で検査異常値および治験治療下で発現した有害事象（TEAE）が起こったことが観測された対象の割合（％）を示す（DL1での適合製造物で処置され、少なくとも28日間の追跡が行われたMCLを有する5人の患者のデータは含まれない）。図24に示したTEAEに加え、以下の事象事項:脳障害（8％）、汎血球減少症（5％）および発熱性好中球減少症（7％）がグレード3〜4において患者の≧5％で観測された。8人の患者（9％）が、CAR＋細胞の投与関連のAEと定義される輸注関連毒性、例えば顔面紅潮、頭痛、熱、発熱、悪寒、硬直、嘔吐、発疹、蕁麻疹、掻痒、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、息切れ、悪心、嘔吐、腰痛、咳および輸注関連反応を投与日に有した。事象には、悪寒（2）、発熱（5）、顔面紅潮（1）、頭痛（1）、低血圧（1）、輸注関連反応（1）、発疹（1）、掻痒（1）および嘔吐（1）が含まれ、6例がグレード1の事象、1例がグレード2（悪寒）、1例がグレード3（低血圧）の事象であった。コアコホートにおけるTEAEはフルコホートのものと実質的に異ならなかった。外来患者の状況で処置された対象の群における最も一般的な関連TEAEはCRS、低血圧、嘔吐、貧血および呼吸困難であった。
表E9に、フルコホートまたはコアコホートの25パーセントまたはそれより多くの対象において、DL1SおよびDL2Sでの投与を受けた対象で起こったTEAEおよび神経毒性を示す。DLBCL集団において明らかな用量-毒性関係は観測されなかった。
（表E9）フルコホート、コアコホートおよび用量レベルごとのコアコホートの≧25％におけるTEAE.
a 用量レベル1, 2回用量スケジュールで処置された4人の患者を含む。
b 検査異常値。
（表E9）フルコホート、コアコホートおよび用量レベルごとのコアコホートの≧25％におけるTEAE.
b 検査異常値。
図25は、CAR＋細胞の投与後の種々の時点でCRSおよび/またはNTを有することが観測された対象の数および割合（％）を示す。この評価では、最初のCRSまたはNT事象の発生までの時間の中央値はそれぞれ5（範囲1〜14）日または10（範囲3〜23）日であることが観測された。CAR＋細胞の投与後、最初の72時間以内に、1人の患者がNT（グレード1）を有し、14％（91例のうち13例）のみがCRS（7例がグレード1；6例がグレード2）を有した。CRSまたはNTの持続期間の中央値（Q1,Q3）はそれぞれ5（4, 8）日または10.5（7, 19）日であった。17例のうち12例（71％）で、NTの前にCRSが起こった。1例のグレード1の振戦を除くすべての評価可能なNT事象は解析時に消退し、2人の患者は、継続中のNTを伴う進行性疾患で死亡した（この実施例に記載の解析時点後に解析した追加の対象を含む報告された事象の安全性のデータベースに基づく）。
フルコホート（n＝91）では、CRSまたはNTの発現を有する選出対象に、トシリズマブおよび/またはデキサメタゾンを用いた抗サイトカイン療法を以下のとおりに行った:トシリズマブ単独、4％（n＝ 4）；デキサメタゾン単独、9％（n＝8）；トシリズマブとデキサメタゾン、8％（n＝7）。デキサメタゾンの投薬回数の中央値は6（範囲, 2〜99）回であり；トシリズマブの投薬回数の中央値は1（範囲, 1〜3）回であった。
表E10は、DL1またはDL2での単回用量の投与を受けたコアコホートの対象における毒性転帰を示す。CRSまたはNTによる死亡は起こらなかった。CRSの発現までの時間の中央値は5（範囲, 2〜14）日であり、NTは11.5（範囲, 5〜23）日であった。コアコホートにおいて、13％（n＝9）がトシリズマブの投与を受け、18％（n＝12）がデキサメタゾンの投与を受け、毒性が軽快した。18パーセントの対象（67例のうち12例）が、脳障害（13％）を含む脳障害と整合する神経毒性期間を示し、6％（67例のうち4例）が失語を有し、3％（67例のうち2例）が発作を有した。表E10に、毒性転帰の表示を示す対象の数または全対象に対する％（括弧内）を、全用量レベルで、または具体的にはDL1またはDL2で投与された対象において示す。また、角括弧内に95％信頼区間の上限値と下限値を示す。
（表E10）いろいろな用量レベルでの投与を受けたコアコホートにおける毒性
a DL1Dで処置され、同様の転帰を有する4人の患者。
b 錯乱状態、脳障害、失語、運動失調、小脳症候群、せん妄、意識レベルの低下、目眩、平坦な情動、視覚と手の協調の障害、記憶障害、振戦、動揺、注意障害、構音障害、精神状態の変化、筋力低下、発作、嗜眠および尿失禁を含む。
（表E10）いろいろな用量レベルでの投与を受けたコアコホートにおける毒性
b 錯乱状態、脳障害、失語、運動失調、小脳症候群、せん妄、意識レベルの低下、目眩、平坦な情動、視覚と手の協調の障害、記憶障害、振戦、動揺、注意障害、構音障害、精神状態の変化、筋力低下、発作、嗜眠および尿失禁を含む。
不適合製造物の投与を受けた12例の対象のうち、10例はDL1で、2例はDL2であり、全員が28日間の追跡を受けた。CRSは33％の対象（4/12）において観測され、NTは、いずれの対象にも観測されなかった。2例の対象がトシリズマブの投与を受け、3例の対象がデキサメタゾンの投与を受けた。毒性率は、適合製造物を投与された大きい方のコホートの対象で観測されたものと同等であった。不適合製造物の投与を受けた対象では、薬物動態（PK）拡張（expansion）は、高腫瘍負荷またはLDHレベルを有する対象であるCRS/NTを有する対象の方が高かった。
C.外来患者への投与の評価
この実施例の目的のためにデータが解析時点の後に入手可能であった3例の対象を含む、外来患者の状況で処置されていた複数の治験施設の合計8例の対象（年齢中央値58.5歳およびECOGは0または1）のデータを、この時点で評価した。入院期間の平均長さは、入院患者の状況で処置された対象では15.6日（SD 9.6、n＝86）であり、外来患者の状況で処置された対象では9.3日（SD 11.9、n＝8）であった。入院期間の長さの40％短縮が、外来患者の状況で処置された対象において観測された。外来患者がCAR＋T細胞の投与を受けた後、入院するまでの日数の中央値は5（範囲:4〜22）日であった。外来患者への投与後、集中治療室（ICU）への入院が必要とされる者はいなかった。
この実施例の目的のためにデータが解析時点の後に入手可能であった3例の対象を含む、外来患者の状況で処置されていた複数の治験施設の合計8例の対象（年齢中央値58.5歳およびECOGは0または1）のデータを、この時点で評価した。入院期間の平均長さは、入院患者の状況で処置された対象では15.6日（SD 9.6、n＝86）であり、外来患者の状況で処置された対象では9.3日（SD 11.9、n＝8）であった。入院期間の長さの40％短縮が、外来患者の状況で処置された対象において観測された。外来患者がCAR＋T細胞の投与を受けた後、入院するまでの日数の中央値は5（範囲:4〜22）日であった。外来患者への投与後、集中治療室（ICU）への入院が必要とされる者はいなかった。
外来患者の状況で処置された8例の対象のうち、28日間を超える投与後追跡を受けた対象において、1例は、用量制限毒性期間の持続期間全体を通して外来患者のままであった。7人の患者は熱で入院し（1人は試験4日目、残りは試験5日目以降）、6人の患者はCRS（4人はグレード1、2人はグレード2）で入院し、2人の患者はグレード1のNTで入院した。重度のCRSまたはNTが起こった患者はいなかった。1人の患者は、CRS（グレード2）をデキサメタゾンなしのトシリズマブで処置され、CRSまたはNTをデキサメタゾンで処置された患者はいなかった。1人の患者は、CAR＋T細胞の投与の3日後に入院した。
入院患者および外来患者の状況で処置された91例の対象において、11例の対象（12％）で毒性のマネージメントのためのICU入院が必要とされ；8例の対象（9％）でCRSまたはNTのマネージメントのためのICU入院が必要とされ；2例の対象（2％）で急性呼吸器事象（1例はCAR＋T細胞の投与と関連、1例は無関連）のマネージメントのためのICU入院が必要とされた。6例の対象（6％）は挿管され（この実施例に記載の解析時点の後に解析された追加の対象を含む報告された事象の安全性のデータベースに基づく；n＝94）；7例の対象（7％）が昇圧剤の投与を受け（報告された事象の安全性のデータベースに基づく、TEAE評価でCAR＋T細胞の投与後の最初の28日間に低血圧を示すと規定）；2例の対象（2％）は血液濾過を受けた（報告された事象の安全性のデータベースに基づく）。結果により、ICUレベルの治療および関連処置が必要とされる患者はごくわずかであることが示された。この結果により、外来患者の状況で安全な毒性マネージメント、適切な教育および外来患者のモニタリングを伴う外来患者への投与の実現可能性が裏付けられた。
外来患者への投与の評価により、安全な外来患者への投与の実現可能性が裏付けられた。30％の対象が再入院しなかった。
D. 薬物動態の評価
代理マーカーとして使用される短縮型受容体に特異的な抗体を用いるフローサイトメトリー、およびキメラ抗原受容体（CAR）をコードするベクター内に存在させるウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（WPRE）に特異的なプライマーを用いる定量ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）により評価可能なPKを有するDLBCLコホートの87例の対象における投与前（処置前またはリンパ球除去化学療法（LDC）前）の時点および処置後（投与日を1日目とする）の種々の時点での末梢血中および骨髄中のCAR＋T細胞の数。0日目〜28日目における表示したCAR＋細胞集団の1マイクロリットルあたりの数をプロットした曲線下面積（AUC0-28）およびCAR＋細胞の最大またはピーク血中濃度（Cmax；CAR＋細胞/μL血液）を評価した。B細胞形成不全を末梢血中において、フローサイトメトリーによりCD19で染色することによって評価した。サイトカインは、マルチプレックスサイトカインアッセイを用いて測定した。安全性解析のため、いろいろな用量レベルでの投与を受けたすべての対象のデータをプールした。奏効解析のため、データを用量レベルごとに層別化した。統計解析は両側で、多重性の調整なしであった。
代理マーカーとして使用される短縮型受容体に特異的な抗体を用いるフローサイトメトリー、およびキメラ抗原受容体（CAR）をコードするベクター内に存在させるウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（WPRE）に特異的なプライマーを用いる定量ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）により評価可能なPKを有するDLBCLコホートの87例の対象における投与前（処置前またはリンパ球除去化学療法（LDC）前）の時点および処置後（投与日を1日目とする）の種々の時点での末梢血中および骨髄中のCAR＋T細胞の数。0日目〜28日目における表示したCAR＋細胞集団の1マイクロリットルあたりの数をプロットした曲線下面積（AUC0-28）およびCAR＋細胞の最大またはピーク血中濃度（Cmax；CAR＋細胞/μL血液）を評価した。B細胞形成不全を末梢血中において、フローサイトメトリーによりCD19で染色することによって評価した。サイトカインは、マルチプレックスサイトカインアッセイを用いて測定した。安全性解析のため、いろいろな用量レベルでの投与を受けたすべての対象のデータをプールした。奏効解析のため、データを用量レベルごとに層別化した。統計解析は両側で、多重性の調整なしであった。
図9Aは、qPCRまたはフローサイトメトリーによって評価した、表示した種々の時点での血液1マイクロリットルあたりの検出されたCAR T細胞の数を示す。図9Bは、11 ± 3日目の血液1マイクロリットルあたりのCAR＋細胞対骨髄1マイクロリットルあたりのCAR＋細胞を示す。図9Aに示すように、対象由来の試料中のCAR発現細胞レベルは、フローサイトメトリーベースのアッセイとqPCRベースのアッセイの両方によって観測した。図9Bに示すように、評価されたPK結果を有するすべての対象（フローサイトメトリーおよびqPCRでそれぞれn＝86および85、入手可能なフローサイトメトリー結果を有しなかった1人の患者および入手可能なqPCR結果を有しなかった2人の患者を除外）が、血中および骨髄中において検出可能な数のCAR発現細胞を示した。結果は、CAR＋T細胞が骨髄および血液に同様に輸送されるという観測結果と整合した。
経時的なCD4＋およびCD8＋CAR発現細胞レベル（AUC0-28およびCmaxによって評価）を、DL1でCAR発現T細胞の投与を受けていた、用量レベル1（DL1）での投与を受けた異なる患者サブグループ:デノボ（DLBCL, NOS）もしくは濾胞性リンパ腫（tFL）から形質転換したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（コア；N＝32）、辺縁帯リンパ腫もしくは慢性リンパ球性白血病から形質転換したDLBCL（tMZL/tCLL；N＝4）、またはマントル細胞リンパ腫（MCL；N＝5）において比較した。図10Aおよび10Bに示すように、AUC0-28およびCmaxは、異なる疾患サブグループの対象間で異なり、CD4＋およびCD8＋CAR発現細胞の拡大増殖は非コアサブセットの方が低い傾向がみられた。PMBCL（n＝2）およびFL3B（n＝1）は、患者数が限定的なため図示していない。DL2での投与を受けた対象における拡大増殖はDL1での投与を受けた対象におけるものと同様であった。
E. 用量レベルごとの薬物動態の評価
また、CD3＋、CD4＋およびCD8＋CAR発現細胞のAUC0-28およびCmaxを、コアコホート（DLBCL, NOSまたは高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）を有する対象；N＝59）内の用量レベル1での投与を受けた対象（DL1；n＝32）と用量レベル2での投与を受けた対象（DL2；n＝27）で比較した。図11Aおよび11Bならびに表E11に示すように、DL1での投与を受けた対象と比べてDL2での投与を受けた対象の方が高いCD3＋、CD4＋およびCD8＋CAR発現細胞の中央値AUC0-28が観測された。同様に、DLBCLフルコホートにおいて、DL2での投与を受けた対象の方が、拡大増殖が高い傾向が観測された。また、DL1での投与を受けた対象と比べてDL2での投与を受けた対象において3ヶ月目の奏効持続性（DOR）が高いことが観測され、毒性の増大はなかった。CD4＋およびCD8＋CAR＋細胞のCmax（Tmax）までの時間の中央値はDL1での投与を受けた対象とDL2での投与を受けた対象間で同様であった。
また、CD3＋、CD4＋およびCD8＋CAR発現細胞のAUC0-28およびCmaxを、コアコホート（DLBCL, NOSまたは高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）を有する対象；N＝59）内の用量レベル1での投与を受けた対象（DL1；n＝32）と用量レベル2での投与を受けた対象（DL2；n＝27）で比較した。図11Aおよび11Bならびに表E11に示すように、DL1での投与を受けた対象と比べてDL2での投与を受けた対象の方が高いCD3＋、CD4＋およびCD8＋CAR発現細胞の中央値AUC0-28が観測された。同様に、DLBCLフルコホートにおいて、DL2での投与を受けた対象の方が、拡大増殖が高い傾向が観測された。また、DL1での投与を受けた対象と比べてDL2での投与を受けた対象において3ヶ月目の奏効持続性（DOR）が高いことが観測され、毒性の増大はなかった。CD4＋およびCD8＋CAR＋細胞のCmax（Tmax）までの時間の中央値はDL1での投与を受けた対象とDL2での投与を受けた対象間で同様であった。
DL1に対してDL2において高いCAR＋ T細胞曝露が観測され、DL2対象における毒性の増大を伴わない奏効持続性の増大に対応した。
（表E11）用量レベルごとにグループ分けしたコアコホートの対象における薬物動態
（表E11）用量レベルごとにグループ分けしたコアコホートの対象における薬物動態
F. 持続
CAR発現細胞およびCD19＋ B細胞形成不全（CD19＋B細胞の数が少ないか、または存在しない）の持続を種々の時点で、CAR＋T細胞が投与されたDLBCLを有する評価可能な対象において、それぞれ、検出可能なCD3＋、CD4＋またはCD8＋CAR発現細胞レベルおよび血中で検出されたCD19＋B細胞レベルに基づいて評価した。結果を表E12に示す。進行時（BORにかかわらず進行時；n＝37）に評価した対象において、中央値0.17個のCD4＋CAR＋細胞/μL（範囲, 0〜65.5個の細胞/μL）および中央値0.15個のCD8＋CAR＋細胞/μL（範囲, 0〜131.8個の細胞/μL）が進行時に観測された。再発時（CRを達成した後の進行時）に評価した対象（n＝12）において、中央値0.17/μL（範囲, 0〜35.1個の細胞/μL）のCD4＋ CAR発現細胞および中央値0.20個の細胞/μL（範囲, 0-131.8個の細胞/μL）のCD8＋CAR発現細胞が再発時に観測されたCAR発現細胞の長期持続は、12ヶ月目、DLBCLを有する評価可能な対象の75％において観測された。また、B細胞形成不全の長期持続も、12ヶ月目、対象の75％において、再発状態にかかわらず対象において観測された。この結果は、抗CD19 CAR発現細胞がほとんどの対象において長期持続を示したという結論と整合し、再発患者においてさえ継続中の低レベル疾患管理の可能性が示唆される。
CAR発現細胞およびCD19＋ B細胞形成不全（CD19＋B細胞の数が少ないか、または存在しない）の持続を種々の時点で、CAR＋T細胞が投与されたDLBCLを有する評価可能な対象において、それぞれ、検出可能なCD3＋、CD4＋またはCD8＋CAR発現細胞レベルおよび血中で検出されたCD19＋B細胞レベルに基づいて評価した。結果を表E12に示す。進行時（BORにかかわらず進行時；n＝37）に評価した対象において、中央値0.17個のCD4＋CAR＋細胞/μL（範囲, 0〜65.5個の細胞/μL）および中央値0.15個のCD8＋CAR＋細胞/μL（範囲, 0〜131.8個の細胞/μL）が進行時に観測された。再発時（CRを達成した後の進行時）に評価した対象（n＝12）において、中央値0.17/μL（範囲, 0〜35.1個の細胞/μL）のCD4＋ CAR発現細胞および中央値0.20個の細胞/μL（範囲, 0-131.8個の細胞/μL）のCD8＋CAR発現細胞が再発時に観測されたCAR発現細胞の長期持続は、12ヶ月目、DLBCLを有する評価可能な対象の75％において観測された。また、B細胞形成不全の長期持続も、12ヶ月目、対象の75％において、再発状態にかかわらず対象において観測された。この結果は、抗CD19 CAR発現細胞がほとんどの対象において長期持続を示したという結論と整合し、再発患者においてさえ継続中の低レベル疾患管理の可能性が示唆される。
再発した対象のうち、91.7％（11/12）が再発時に血中に検出可能なCAR発現細胞を有した。この結果は、併用療法または他の介入がいくつかの態様において、消耗され得るものなどのCAR発現細胞を増強させるため、および/またはブーストするために使用され得るという結論と整合する。
（表E12）CAR＋細胞の長期持続およびCD19形成不全
（表E12）CAR＋細胞の長期持続およびCD19形成不全
G 薬物動態の評価と毒性
また、CD4＋およびCD8＋CAR発現細胞のAUC0-28およびCmaxを、いずれかのグレード（この評価では、グレード1〜4のいずれか；グレード5のCRSまたはNTは観測せず）のサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）を有するコアコホートの対象について、いずれかのグレードのCRSまたはNTを示すと評価されていない対象と比較した。中央値CD4＋ CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、CRSなし（グレード0；n＝43）では59（18, 210）、いずれかのCRS（グレード1〜4；n＝20）では267（91, 1510）（p＝0.001）であり；中央値CD8＋CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、CRSなし（グレード0；n＝43）では310（36, 900）、いずれかのCRS（グレード1〜4；n＝20）では605（174, 5619）（p＝0.021）であり；中央値CD4＋CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、NTなし（グレード0；n＝50）では71（23, 244）、いずれかのNT（グレード1〜4；n＝13）（p＝0.003）では1269（184, 3057）であり；中央値CD8＋CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、NTなし（グレード0；n＝50）では304（43, 799）、いずれかのNT（グレード1〜4；n＝13）（p＝0.004）では2463（607, 7691）であった。前記および図12A〜12Dに図示のように、経時的なCD4＋およびCD8＋ CAR発現細胞の高レベルはCRSおよびNTと関連していた。
また、CD4＋およびCD8＋CAR発現細胞のAUC0-28およびCmaxを、いずれかのグレード（この評価では、グレード1〜4のいずれか；グレード5のCRSまたはNTは観測せず）のサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）を有するコアコホートの対象について、いずれかのグレードのCRSまたはNTを示すと評価されていない対象と比較した。中央値CD4＋ CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、CRSなし（グレード0；n＝43）では59（18, 210）、いずれかのCRS（グレード1〜4；n＝20）では267（91, 1510）（p＝0.001）であり；中央値CD8＋CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、CRSなし（グレード0；n＝43）では310（36, 900）、いずれかのCRS（グレード1〜4；n＝20）では605（174, 5619）（p＝0.021）であり；中央値CD4＋CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、NTなし（グレード0；n＝50）では71（23, 244）、いずれかのNT（グレード1〜4；n＝13）（p＝0.003）では1269（184, 3057）であり；中央値CD8＋CAR＋AUC0-28（Q1, Q3）は、NTなし（グレード0；n＝50）では304（43, 799）、いずれかのNT（グレード1〜4；n＝13）（p＝0.004）では2463（607, 7691）であった。前記および図12A〜12Dに図示のように、経時的なCD4＋およびCD8＋ CAR発現細胞の高レベルはCRSおよびNTと関連していた。
H. 薬物動態の評価と奏効
ピークCD3＋CAR＋細胞数/μL（CD3＋Cmax）を、CR、PRまたはPDの最良総合効果（BOR）を有する対象において経時的に評価した。図13Aおよび13Bに示すように、高拡大増殖を有する対象の方が、BORが良好である傾向が観測され、対象間にばらつきがみられた。
ピークCD3＋CAR＋細胞数/μL（CD3＋Cmax）を、CR、PRまたはPDの最良総合効果（BOR）を有する対象において経時的に評価した。図13Aおよび13Bに示すように、高拡大増殖を有する対象の方が、BORが良好である傾向が観測され、対象間にばらつきがみられた。
I. 血液分析物および患者パラメーターによる薬物動態の評価
インターロイキン-7（IL-7）、IL-15、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP-1α）を含むCAR＋T細胞処置前（リンパ球除去化学療法前）血漿サイトカインレベルを、CAR＋CD3＋血中Cmax＞500 CAR＋T細胞/μLを示す対象（N＝55）において、CAR＋CD3＋血中Cmax＜500 CAR＋T細胞/μLを示す対象（N＝7）と比べて評価した。図14Aに示すように、高いCAR＋T細胞処置前血漿サイトカインレベルは、CAR＋CD3＋Cmax＞500 CAR＋T細胞/μLと関連することが観測された（ウィルコクソンP値＜.05（多重性の調整なし）；IL-7 p＝0.07を除く）。
インターロイキン-7（IL-7）、IL-15、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP-1α）を含むCAR＋T細胞処置前（リンパ球除去化学療法前）血漿サイトカインレベルを、CAR＋CD3＋血中Cmax＞500 CAR＋T細胞/μLを示す対象（N＝55）において、CAR＋CD3＋血中Cmax＜500 CAR＋T細胞/μLを示す対象（N＝7）と比べて評価した。図14Aに示すように、高いCAR＋T細胞処置前血漿サイトカインレベルは、CAR＋CD3＋Cmax＞500 CAR＋T細胞/μLと関連することが観測された（ウィルコクソンP値＜.05（多重性の調整なし）；IL-7 p＝0.07を除く）。
また、種々の血漿サイトカイン（IL-6、IL-10、IL-16、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、MIP-1α、MIP-1β、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）およびC-X-Cモチーフ型ケモカイン10（CXCL10））のピークレベルも、CAR＋CD3＋血中Cmax＞500 CAR＋T細胞/μLを示す対象（N＝68）において、CAR＋CD3＋血中Cmax＜500 CAR＋T細胞/μLを示す対象；N＝9）と比べて評価した。図14Bに示すように、高ピークサイトカインレベルは、CAR＋CD3＋Cmax＞500 CAR＋T細胞/μLと関連することが観測された（ウィルコクソンP値＜0.05；多重性の調整なし）。
腫瘍負荷の指標としてのCAR＋T細胞処置前（リンパ球除去化学療法（LDC）前）の腫瘍のボリューム測定の測定値である二方向積和（SPD）と経時的なCAR＋T曝露を表すCD3＋CAR＋T細胞のAUC0-28間の関係を評価した。図15に示すように、ベースラインSPDとCD3＋AUC0-28間に正相関が観測され、スピアマン相関は0.32、p＝0.019であった。
J.処置前患者パラメーターと奏効および毒性転帰
サイトカインおよび炎症マーカー、例えばフェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βを含むCAR＋T細胞処置前（LDC前）の分析物レベルを、いずれかのグレード（ここでは、グレード1〜4）のサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）を有する対象について、いずれかのCRSまたはNTを有しない（グレード0）対象と比較した。このコホートでは、グレード1〜4のCRSを有する対象において、1例以外のすべてのCRS事象がグレード1または2であると判定された。図16A（CRS）および図16B（NT）に示すように、高ピーク血漿サイトカインレベルおよび炎症マーカーレベルは、単変量解析に基づいてCRSおよびNTと関連することが観測された（フェリチンのCRS（p＝0.14）およびCRPのCRS（p＝0.09）を除くすべての分析物でウィルコクソンP値＜0.05）。CRSについて、多変量解析で腫瘍負荷を調整後、MIP-1β、IL-10およびTNFはp＜0.05を有し；NTでは、IL-15、IL-6、MIP-1αおよびTNFはp＜0.05を有した。
サイトカインおよび炎症マーカー、例えばフェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、MIP-1α、およびMIP-1βを含むCAR＋T細胞処置前（LDC前）の分析物レベルを、いずれかのグレード（ここでは、グレード1〜4）のサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）を有する対象について、いずれかのCRSまたはNTを有しない（グレード0）対象と比較した。このコホートでは、グレード1〜4のCRSを有する対象において、1例以外のすべてのCRS事象がグレード1または2であると判定された。図16A（CRS）および図16B（NT）に示すように、高ピーク血漿サイトカインレベルおよび炎症マーカーレベルは、単変量解析に基づいてCRSおよびNTと関連することが観測された（フェリチンのCRS（p＝0.14）およびCRPのCRS（p＝0.09）を除くすべての分析物でウィルコクソンP値＜0.05）。CRSについて、多変量解析で腫瘍負荷を調整後、MIP-1β、IL-10およびTNFはp＜0.05を有し；NTでは、IL-15、IL-6、MIP-1αおよびTNFはp＜0.05を有した。
処置前（LDC前）患者パラメーター、例えば乳酸脱水素酵素（LDH）レベルおよび腫瘍負荷の指標としての腫瘍のボリューム測定の測定値、例えば二方向積和（SPD）を、CRSまたは神経毒性を発現したことが観測されない対象対CRSまたはNTが発現したことが観測される対象間で比較した。図17に示すように、CRSまたはNTを有する対象の方が、高レベルの処置前患者パラメーター、例えばSPD（cm2）およびLDH（U/L）レベルを示し；そのようなレベルは単変量統計解析により、CRSまたはNTと相関していることが観測された。CRSおよびNTと関連することが観測された他の患者パラメーターとしては、診断からの時間が短いこと（CRSおよびNTについて、それぞれp＝0.05およびp＝0.09）が挙げられる。CRSまたはNTと関連していないと観測された患者パラメーターとしては、年齢（それぞれ、p＝0.19およびp＝0.54）ならびに以前の処置回数（それぞれ、p＝0.67およびp＝0.59）、疾患の病期0〜2対3〜4（p＝0.79、p＝0.51）、ならびに患者の体重（それぞれ、p＝0.35およびp＝0.44）が挙げられる。
図18Aは、個々の患者における処置前のSPDおよびLDHレベルを示す（点；陰影を伴う個々の点は、個々の患者がいずれかのグレード神経毒性を示したか、もしくはいずれかのグレード神経毒性を示し、いずれかのグレード神経毒性を示さなかったか（左側パネル）、またはいずれかのグレードCRSを示したか、もしくはいずれかのグレードCRSを示さなかったか（右側パネル）を示す。図18Aにおいて、y軸上およびx軸上の点線はそれぞれSPD≧50 cm2およびLDH≧500 U/Lを表す。図18Aに示すように、約50 cm2以上のSPDおよび/または約500 U/L以上のLDHは、NTおよびCRSリスクと関連することが観測された。図18Aにおいて95％信頼区間（CI）で点線によって示されたSPDおよびLDHレベルより上または下の対象におけるCRSまたはNTの発現について計算されたオッズ比の推定値を図18Bおよび18Cに示す。1を超えるオッズ比は、CRSまたはNTを発現する確率または可能性が高いことを示した。図示のように、50 cm2またはそれより高いSPDおよび500 U/Lまたはそれより高いLDHは、CRSまたはNTを発現する高いリスクと関連することが観測された。50 cm2またはそれより高いSPDおよび500 U/Lまたはそれより高いLDHは、いずれかのグレードCRSおよびNTの発現において約8倍高いリスクと関連することが観測され、50 cm2より低いSPDおよび500 U/Lより低いLDHは、いずれかのグレードCRSおよびNTのリスクが低いことを示した。この結果は、高値の腫瘍負荷および炎症性バイオマーカーを含むベースライン患者パラメーターと、CAR＋T細胞の拡大増殖および高率のCRSおよび神経毒性との関連と整合した。
腫瘍負荷と関連するマーカー（SPD）、炎症性サイトカインならびに他の血液分析物、例えばLDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1αおよびCXCL10を含む種々の処置前（LDC前）患者パラメーターを、3ヶ月目に持続的奏効を有する対象と3ヶ月目に持続的奏効を有しない対象について、単変量統計解析により比較した。図19に示すように、特定の腫瘍負荷マーカー、炎症マーカーまたは炎症性サイトカインは、持続的奏効を示す対象の方が低いことが観測された（SPD（p＝0.1274）を除くすべてのパラメーターでp値＜0.05）。同様の結果がDL2での投与を受けた対象でも、単独で解析した場合に観測された。高腫瘍負荷および炎症性バイオマーカーを含むベースライン患者パラメーターの持続的奏効との逆の関連性が観測された。いくつかの局面において、そのような逆の関連性は、CAR＋T細胞の高拡大増殖および消耗のためであり得る。
CRSおよびNTの発現度合に対する患者要因、臨床関連指標および血液分析物間の関係を、単変量ノンパラメトリック検定に基づいた統計解析を用いて評価した。表E13に単変量解析の結果を示す。この評価では、年齢＜40歳および以前にHSCTなしがCRSまたはNTの発生率と相関した。年齢＜40歳の対象は、この年齢より上の患者より、統計学的に異なる割合で高い腫瘍負荷を有することは観測されなかった。ECOGスコア2を有する対象は、ECOGスコア0〜1を有する対象と比べて統計学的に異なる割合で高い腫瘍負荷を有しなかった。以前にHSCTまたはダブル/トリプルヒットまたは二重発現（double expressor）なしの者は、CRSまたはNTと関連していなかった。
（表E13）主要なサブグループの単変量解析
（表E13）主要なサブグループの単変量解析
K.ピーク血液分析物、奏効および毒性
サイトカインおよび炎症マーカー、例えばCRP、血清アミロイドA1（SAA-1）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNF-α、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10およびC-Cモチーフ型ケモカインリガンド13（CCL13）を含む血液分析物のピーク処置後血漿レベルを、グレード1〜4のサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）を有する対象について、いずれかのCRSまたはNTを有することが観測されない対象と比較した。図20A（CRS；CRSグレード0、n＝51；CRSグレード1〜4、n＝28）および図20B（NT；NTグレード0、n＝63；NTグレード1〜4、n＝16）に示すように、高ピーク血漿サイトカインレベルおよび炎症マーカーレベルは、CRSおよびNTと関連することが観測された（IL-15（それぞれ、P＝0.05および0.006）を除くCRSなし対いずれかのCRSおよびNTなし対いずれかのNTでウィルコクソンP値＜0.001）。
サイトカインおよび炎症マーカー、例えばCRP、血清アミロイドA1（SAA-1）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNF-α、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10およびC-Cモチーフ型ケモカインリガンド13（CCL13）を含む血液分析物のピーク処置後血漿レベルを、グレード1〜4のサイトカイン放出症候群（CRS）または神経毒性（NT）を有する対象について、いずれかのCRSまたはNTを有することが観測されない対象と比較した。図20A（CRS；CRSグレード0、n＝51；CRSグレード1〜4、n＝28）および図20B（NT；NTグレード0、n＝63；NTグレード1〜4、n＝16）に示すように、高ピーク血漿サイトカインレベルおよび炎症マーカーレベルは、CRSおよびNTと関連することが観測された（IL-15（それぞれ、P＝0.05および0.006）を除くCRSなし対いずれかのCRSおよびNTなし対いずれかのNTでウィルコクソンP値＜0.001）。
サイトカインおよび炎症マーカー、例えばCRP、SAA-1、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、リンホトキシン-アルファ（LT-α）、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10およびトランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）を含む血液分析物のピーク血漿レベルを、完全奏効（CR）もしくは部分奏効（PR）の最良総合効果（BOR）を有する対象（N＝57）について、安定（SD）または進行性疾患（PD）を有する対象（N＝17）におけるレベルと比べて、；または3ヶ月間SDもしくはPD（SD/PD）を有する対象（N＝31）について、3ヶ月目にCR/PRを示した対象（N＝35）と比べて評価した。図21A（最良総合効果（BOR））および図21B（3ヶ月目に奏効）に示すように、低ピーク血漿サイトカインレベルおよび炎症マーカーレベルは、3ヶ月目におけるより良好なBORおよび奏効と関連することが観測された（ウィルコクソンP値＜0.05 多重性の調整なし）。
この試験では、抗CD19 CAR＋細胞組成物の投与が、プアリスク疾患特徴を有する再発/難治性のアグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象に対して行われた。持続的奏効を含む奏効が観測され、DL2での81％のORR、63％のCRを含み、全用量レベルで、3ヶ月目にCRの患者の80％が6ヶ月目もCRのままであり、全用量レベルにおける処置された対象のDOR中央値は9.2ヶ月であり、CRのメジアム（mediam）持続期間は、この実施例の解析時点では得られなかった。また、この結果は、いくつかの態様において外来患者への投与と整合し得るマネージメント可能な毒性レベルおよび好都合な安全性プロフィールと整合した。重度のCRS（1％）および重度の神経毒性（12％）は低率であり、最初の72時間に観測された事象はほとんどなかった。結果は、外来患者への投与の実現可能性と整合した。
薬物動態の評価により、CAR＋T細胞の高拡大増殖は一般的に高率のCRSおよびNTと関連することが示された。DL2での投与を受けた対象は、DL2での投与を受けた対象と比べて高いCAR T曝露を示し、これは一般的に毒性の発生率の増大なしの奏効持続性の増大に対応した。いくつかの局面において、処置前、例えばLDC前の恒常性サイトカインおよび炎症性サイトカインならびに腫瘍負荷を含む患者要因は、非常に高い拡大増殖および毒性と関連し、かつ/または非常に高い拡大増殖および毒性を駆動することが観測された。投与されたCAR＋T細胞は、すべての患者の血中および骨髄中において拡大増殖することが示され、対象間および疾患型間にばらつきがみられた。また、投与されたCAR＋T細胞は長期持続も示し、評価可能な患者の75％（9/12）が12ヶ月目に検出可能なCAR T細胞を有した。CAR T細胞およびB細胞形成不全は再発時もなお存在することが観測され（それぞれ、11人/12人および12人/12人の患者）、腫瘍がCAR T細胞の作用を回避している可能性があること、および再発を予防するため、または消耗されたCAR T細胞を増強、ブーストもしくは向上させるために併用戦略が有効であり得ることが裏付けられた。一般に、高拡大増殖で高奏効の傾向が観測され、対象間にばらつきがみられ、他の患者要因および/または疾患特性、例えば腫瘍負荷が奏効の決定に寄与している可能性があることが裏付けられた。
実施例4：組成物の投与および生成方法のための治療用T細胞組成物の属性
前記の実施例1および2での投与のために使用した、CD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む例示的な治療用T細胞組成物を、100を超える表現型属性、機能的属性および細胞健常性関連属性について、フローサイトメトリーおよびインビトロアッセイを用いて評価した。再発/難治性のB細胞非ホジキンリンパ腫の処置用の抗CD19 CAR-T細胞療法を評価する臨床試験に登録された対象のために生成させた治療用細胞組成物を調べた（N＝63；コアコホート）。細胞を、改変の前と後に種々の属性について評価した。評価した例示的な属性を表E14に示す。CAR T細胞のメモリーおよび細胞健常性表現型を、フローサイトメトリーを用いて調べた。T細胞の機能性は、インビトロ抗原特異的バイオアッセイを用いて評価した。性状診断およびリリース試験を、代表的な回数の凍結-解凍サイクルが行われた治療用T細胞組成物において実施した。
（表E14）抗CD19 CAR T細胞を含む治療用細胞組成物において測定される代表的な性状診断属性
前記の実施例1および2での投与のために使用した、CD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む例示的な治療用T細胞組成物を、100を超える表現型属性、機能的属性および細胞健常性関連属性について、フローサイトメトリーおよびインビトロアッセイを用いて評価した。再発/難治性のB細胞非ホジキンリンパ腫の処置用の抗CD19 CAR-T細胞療法を評価する臨床試験に登録された対象のために生成させた治療用細胞組成物を調べた（N＝63；コアコホート）。細胞を、改変の前と後に種々の属性について評価した。評価した例示的な属性を表E14に示す。CAR T細胞のメモリーおよび細胞健常性表現型を、フローサイトメトリーを用いて調べた。T細胞の機能性は、インビトロ抗原特異的バイオアッセイを用いて評価した。性状診断およびリリース試験を、代表的な回数の凍結-解凍サイクルが行われた治療用T細胞組成物において実施した。
（表E14）抗CD19 CAR T細胞を含む治療用細胞組成物において測定される代表的な性状診断属性
投与用の細胞組成物の生成のため、自己細胞を対象から白血球アフェレーシスによって単離した。白血球アフェレーシス試料を、CAR発現細胞の生成のためのプロセスに供した。このプロセスは、CD4＋およびCD8＋T細胞の精製のための自動化された洗浄および免疫親和性ベースの選択を用いて細胞を洗浄し、それぞれCD8＋（その中央値99％、四分位数範囲（IQR）98〜100％、細胞はCD8＋であった）およびCD4＋（その中央値99％、IQR 99〜100％、細胞はCD4＋であった）細胞が濃縮された2つの組成物を得ることを伴った。
濃縮されたCD4＋およびCD8＋の組成物の細胞を別々に、41BB共刺激ドメインを有する抗CD19 CARをコードするベクターを用いたレンチウイルスでの形質導入に供した。次いで、形質導入された集団を別々に、細胞の拡大増殖のための刺激試薬の存在下でインキュベートした。拡大増殖したCD8＋およびCD4＋細胞を別々に製剤化して凍結保存し、投与まで保存した。ロット間および/または異なる患者、例えば異なる患者属性を有する患者に由来する細胞組成物間での細胞健常性を示すパラメーターにおける変動を最小限にするため、細胞をロット間で一定の容量で保持した。細胞産物は狭い範囲の生存濃度を示した（1つの対象群での細胞組成物の評価に基づいて、CD8＋:中央値31×106細胞/mL、IQR 28〜40×106細胞/mL、N＝38；CD4＋:中央値35×106細胞/mL、IQR 31〜40×106、N＝36）。
図26に示し、表E15にまとめたように、この自動化T細胞精製により純粋なCD8＋およびCD4＋T細胞集団がもたらされた。この戦略によって非T細胞が形質導入される確率が下がり、拡大増殖の持続期間に関係なく治療用細胞組成物において高いT細胞純度がもたらされた。
（表E15）プロセス段階ごとのT細胞の純度（全白血球に対する％）
（表E15）プロセス段階ごとのT細胞の純度（全白血球に対する％）
投与の場所では、細胞組成物を別々に解凍し、CD8＋CAR＋細胞数およびCD4＋CAR＋細胞数に相当する各組成物の目標容量に従って適切な用量で（例えば、5×107の全CAR発現T細胞（2.5×107ずつのCAR発現CD4＋およびCAR発現CD8＋細胞）を含むDL1、または1×108の全CAR発現T細胞（5×107ずつのCAR発現CD4＋およびCAR発現CD8＋細胞）を含むDL2で）投与した。
臨床試験中、高容量製剤から低容量製剤への工程変更があった。変更後の治療用細胞組成物は、狭く制御された範囲の生存濃度で一定の低容量で製剤化した。いくつかの場合において、高容量製剤ではなく低容量製剤を使用した。投与用組成物中のCAR発現T細胞の健常性を示すパラメーター（例えば、解凍後の生存性、細胞表面アネキシンV発現、および活性細胞内カスパーゼ3レベル）を、高容量および低容量で製剤化した細胞組成物において測定することによって評価した。
高容量製剤から低容量製剤への工程変更により、工程ロバストネスの向上および細胞健常性属性のばらつきの低減がもたらされた。個々の細胞組成物のCD4＋およびCD8＋T細胞における生存細胞の濃度、割合（％）および活性カスパーゼ-3陰性細胞の割合の値（％）を図27A〜27Cに示し、表E16にまとめる。アネキシンV発現細胞の割合中央値（％）はCD8＋CAR＋T細胞で11％（IQR 9〜18％；N＝33）およびCD4＋CAR＋T細胞で10％（IQR 8〜17％；N＝31）であった。カスパーゼ3発現はアネキシンV発現と同様であることが観測された。低容量製剤へのシフトにより工程のロバストネスの向上および細胞健常性属性の分散の低減がもたらされた。
（表E16）細胞健常性の属性
（表E16）細胞健常性の属性
投与用組成物中のCAR＋CD4＋およびCAR＋CD8＋T細胞の四分位数を厳密に制御した。例示的対象セットに実際に投与された細胞の数は、所与の用量について目標細胞数の8％以内または8％未満であることが観測された:
・細胞をDL1で投与された対象（n＝48）では2.4〜2.7×107個（目標±8％）のCD4＋CAR＋T細胞および2.4〜2.7×107個（目標±8％）のCD8＋CAR＋T細胞
・細胞をDL2で投与された対象（n＝20）では4.6〜5.1×107個（目標±8％）のCD4＋CAR＋T細胞または4.6〜5.1×107個（目標±8％）のCD8＋CAR＋T細胞。
・細胞をDL1で投与された対象（n＝48）では2.4〜2.7×107個（目標±8％）のCD4＋CAR＋T細胞および2.4〜2.7×107個（目標±8％）のCD8＋CAR＋T細胞
・細胞をDL2で投与された対象（n＝20）では4.6〜5.1×107個（目標±8％）のCD4＋CAR＋T細胞または4.6〜5.1×107個（目標±8％）のCD8＋CAR＋T細胞。
投与された用量の範囲は、異なる例示的対象セットにおけるばらつきが少ないことがわかった:
・DL1（n＝34）では48〜52×106個のCD3＋CAR＋T細胞
・DL2（n＝29）では96〜101×106個のCD3＋CAR＋T細胞
・DL1（n＝34）では24〜27×106個のCD4＋CAR＋またはCD8＋CAR＋T細胞
・DL2（n＝29）では46〜51×106個のCD4＋CAR＋またはCD8＋CAR＋T細胞。
・DL1（n＝34）では48〜52×106個のCD3＋CAR＋T細胞
・DL2（n＝29）では96〜101×106個のCD3＋CAR＋T細胞
・DL1（n＝34）では24〜27×106個のCD4＋CAR＋またはCD8＋CAR＋T細胞
・DL2（n＝29）では46〜51×106個のCD4＋CAR＋またはCD8＋CAR＋T細胞。
図28Aに示すように、対象に投与されたCAR発現T細胞組成物は高T細胞純度およびロット間の低分散を示すことが観測された。例えば工程管理および製造物管理に鑑みると、CAR T細胞を含む治療用細胞組成物は細胞特異的T細胞機能において低いロット間のばらつきを有することが観測された。
インビトロ抗原特異的サイトカイン蓄積および細胞内サイトカイン染色（ICS）では、複数のサイトカイン（IL-2、TNF-αおよびIFN-γ）のサイトカイン産生についてロット間での同様の低分散が示された。例示的ICS実験において、組成物の細胞をCD19で刺激し、TNF-αおよびメモリー表現型マーカーとしての表面タンパク質、例えばC-Cケモカイン受容体7型（CCR7）を含むサイトカインについて染色し、フローサイトメトリーによって解析した。サイトカインまたは表面タンパク質について陽性である投与用組成物中の細胞の数を調べた。図28Bは、CD4＋CAR＋およびCD8＋CAR＋細胞、CD4＋CAR＋TNF-α＋およびCD8＋CAR＋TNF-α＋細胞、CD4＋CAR＋CCR7＋およびCD8＋CAR＋CCR7＋の数ならびにDL1およびDL2での投与用のCAR T細胞組成物中に存在する数を示す。この結果を表E17にまとめる。この結果は、CD4＋CAR＋およびCD8＋CAR＋細胞、CD4＋CAR＋TNF-α＋およびCD8＋CAR＋TNF-α＋細胞、CD4＋CAR＋CCR7＋およびCD8＋CAR＋CCR7＋細胞の数におけるばらつきが少ないことを示す。例えば、TNF-α産生について陽性である細胞の数について狭い範囲が観測された（n＝61）。
（表E17）制御用量、T細胞表現型および細胞特異的機能（×106細胞）
（表E17）制御用量、T細胞表現型および細胞特異的機能（×106細胞）
CD19での刺激後のCAR＋細胞による腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）の産生を示すパラメーターは、異なるロット間で狭小範囲を示し、相対標準偏差（RSD）はCD4＋CAR＋T細胞（N＝59）で37％およびCD8＋CAR＋T細胞（N＝61）で51％であった。
この結果は、CD4＋およびCD8＋CAR T細胞の厳密で一貫性のある用量、CD4＋およびCD8＋T細胞の培養条件の制御および最適化、サイトカイン産生の少ないばらつき、および/または投与用組成物の定常的な製剤および容量を含む組成物は、該組成物において一貫性のある細胞健常性をもたらし得るという観測結果と整合した。提供される態様において、そのような製造および管理工程の局面は、数例の異なる対象に由来する細胞を用いて改変され、数例の異なる対象への投与のために生成されるそのような細胞組成物の属性におけるばらつきの少なさに寄与する。いくつかの局面におけるそのような局面は、対象間で厳密で一貫性のある一律用量の投与CD4＋およびCD8＋細胞の使用；CD4＋およびCD8＋T細胞の培養条件制御および最適化、例えば異なる対象間などで表現型（例えば、CCR7）ならびにインビトロ機能（例えば、抗原刺激後のIL-2、TNF-αおよびIFN-γ産生）の薬物製造物ロット間の少ないばらつきをもたらすもの；ならびに該方法によって生成される治療用細胞組成物間での細胞健常性を示す属性における一貫性をもたらし得るか、または該一貫性に寄与し得る、薬物製造物の定常的な製剤および容量の使用を含む
実施例5：抗CD19 CAR発現細胞の投与のための再発性および難治性の非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象由来の投与前および投与後の腫瘍生検材料におけるバイオマーカーの評価
いくつかのバイオマーカーの発現を、CAR発現細胞の投与前および/または後の対象から収集した腫瘍生検材料において評価した。
いくつかのバイオマーカーの発現を、CAR発現細胞の投与前および/または後の対象から収集した腫瘍生検材料において評価した。
A.腫瘍生検試料
腫瘍生検材料は、実施例1.A.2の評価時点に基づいて前記の実施例1および2に前記のCD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む治療用CAR＋T細胞組成物での処置を受けた、再発性もしくは難治性の（R/R）びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）またはマントル細胞リンパ腫（MCL）を有する選出対象から収集した。腫瘍生検材料は、CAR＋T細胞の投与前（処置前）および投与後7〜20日目（処置後）に採取した。結果をこの実施例に、継続中の試験における実施例1.A.2の時点までの評価について記載する。28例の全対象（25例のDLBCLおよび3例のMCL）に由来する43例の生検材料（26例の処置前；17例の処置後および15対の組合せ）の結果を検討した。
腫瘍生検材料は、実施例1.A.2の評価時点に基づいて前記の実施例1および2に前記のCD19に特異的なキメラ抗原受容体（CAR）を発現する自己T細胞を含む治療用CAR＋T細胞組成物での処置を受けた、再発性もしくは難治性の（R/R）びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）またはマントル細胞リンパ腫（MCL）を有する選出対象から収集した。腫瘍生検材料は、CAR＋T細胞の投与前（処置前）および投与後7〜20日目（処置後）に採取した。結果をこの実施例に、継続中の試験における実施例1.A.2の時点までの評価について記載する。28例の全対象（25例のDLBCLおよび3例のMCL）に由来する43例の生検材料（26例の処置前；17例の処置後および15対の組合せ）の結果を検討した。
B.バイオマーカー、奏効および安全性の転帰の評価
生検腫瘍内のCAR＋T細胞浸潤を、抗CD19 CARをコードするmRNAに特異的なインサイチュハイブリダイゼーション（ISH）プローブを用いて定量した。CAR＋T細胞、非CAR T細胞およびB細胞を、CAR発現細胞の細胞表面代理マーカーCD4、CD8、CD19、CD20、CD73、FOXP3、CD163、IDO、およびPD-L1を検出するマルチプレックス免疫蛍光（IF）アッセイを用いて計数した。腫瘍生検切片をヘマトキシリンとエオシン（H&E）で染色し、組織の質および腫瘍確認について評価した。免疫蛍光画像を、画像解析ソフトウェアを用いて解析した。奏効転帰との潜在的相関を、単変量t-検定に基づく統計解析を用いて評価し、p-値は両側で、多重性の調整なしとした。
生検腫瘍内のCAR＋T細胞浸潤を、抗CD19 CARをコードするmRNAに特異的なインサイチュハイブリダイゼーション（ISH）プローブを用いて定量した。CAR＋T細胞、非CAR T細胞およびB細胞を、CAR発現細胞の細胞表面代理マーカーCD4、CD8、CD19、CD20、CD73、FOXP3、CD163、IDO、およびPD-L1を検出するマルチプレックス免疫蛍光（IF）アッセイを用いて計数した。腫瘍生検切片をヘマトキシリンとエオシン（H&E）で染色し、組織の質および腫瘍確認について評価した。免疫蛍光画像を、画像解析ソフトウェアを用いて解析した。奏効転帰との潜在的相関を、単変量t-検定に基づく統計解析を用いて評価し、p-値は両側で、多重性の調整なしとした。
対象を奏効転帰および安全性転帰について、例えば、腫瘍負荷をCAR＋T細胞の投与後の種々の時点で、例えば投与後3ヶ月目に評価し、対象が進行性疾患（PD）、安定（SD）、部分奏効（PR）または完全奏効（CR）のどれを有するのかを調べることにより評価した。評価する安全性転帰には、神経毒性（錯乱、失語、脳障害、ミオクローヌス発作、痙攣、無気力および/または精神状態の変化の症状を含む神経系の合併症）を含め、米国立がん研究所の共通毒性規準（CTCAE）スケール、バージョン4.03（NCI-CTCAE v4.03）に従って1〜5段階で評点付けした。
C. 結果
観測された客観的奏効率（ORR；CRおよびPRを含む）は、生検材料を評価した対象において71％（20/28）であった。グレード1、2のCRSが、生検材料を評価した対象の36％（10/28；グレード1、2）において観測され、グレード2〜4のNTが、生検材料を評価した対象の18％（5/28）において観測された。
観測された客観的奏効率（ORR；CRおよびPRを含む）は、生検材料を評価した対象において71％（20/28）であった。グレード1、2のCRSが、生検材料を評価した対象の36％（10/28；グレード1、2）において観測され、グレード2〜4のNTが、生検材料を評価した対象の18％（5/28）において観測された。
処置前腫瘍生検材料は、さまざまな細胞組成:腫瘍細胞（中央値:77％；範囲5〜96％）、CD4＋細胞（0.90％；0.02〜15％）およびCD8＋細胞（1.5％；0〜23％）を含むことが観測された。結果により、CAR＋T細胞の投与後3ヶ月目にCRまたはPRを有する対象は、PDを有する対象と比べて高い割合（％）の内在性CD4＋細胞を処置前腫瘍内に有することが示された（CR、PR中央値:7.9％；PD中央値:0.38％；p＜0.0001）。処置前腫瘍内のCD8＋細胞の割合（％）は3ヶ月奏効群間で異ならなかった（CR、PR中央値:1.9％；PD中央値:0.47％；p＝0.6496）。
処置後生検材料では、CAR＋T細胞は、腫瘍内に浸潤しており、生検試料内の細胞の最大22％を構成していることが観測された。処置後試料（投与の7〜20日後）における腫瘍浸潤レベルは、SDまたはPD（中央値:0.51％）の最良総合効果（BOR）を達成した対象と比べてCR（中央値:3.9％）またはPR（中央値:1.1％）を達成した対象において高いことが観測された。CD4＋CAR T細胞およびCD8＋CAR T細胞はどちらも、処置後の時点で（投与の7〜20日後）腫瘍領域内に浸潤していることが観測されたが、CRを達成した対象は、この処置後の時点で、SDまたはPDのBORを達成した対象と比べて高いCD4＋ CAR＋T細胞に対するCD8＋CAR＋T細胞の比を有することが観測された（CR中央値:0.83；SD、PD中央値:0.14；p＝0.0097）。
個々の対象の対の処置前生検材と処置後生検材料を比較すると、結果により、最終的にCRまたはPRのBORを達成した対象は、最終的にSDまたはPDのBORを達成した対象と比べて、腫瘍内でのCD8＋細胞（CAR＋Tおよび非CAR T）のより大きな処置後増加を有する傾向が示された（CR、PR中央値変化:＋5.3％；SD、PD中央値変化:＋0.06％；p＝0.1225）。
免疫抑制因子、例えばCD73、FOXP3、CD163、IDO、およびPD-L1の発現は、処置前（CD73（中央値:1.5％；範囲0〜42％）、FOXP3（0.10％；0〜1.5％）、IDO（0.06％；0〜11％）、CD163（1.2％；0〜24％）およびPD-L1（0.16％；0〜56％））ならびに処置後（CD73（1.6％；0〜53％）、FOXP3（0.09％；0〜4.3％）、IDO（0.28％；0〜15％）、CD163（3.6％；0〜22％）およびPD-L1（3.3％；0〜65％））において対象間で異なった。対の生検材料におけるCD8＋細胞の処置後増加は、IDO（R2＝0.64）およびPD-L1（R2＝0.61）の発現の処置後増大と関連することが観測された。この結果は、評価時のCD8＋CAR＋細胞の浸潤が、ある度合の奏効または奏効持続期間が得られる（achieven）潜在的可能性を示している可能性があるという結論、およびそのような細胞の存在および/または活性によってTME因子の上方調節がもたらされ得るという結論と整合する。
D. 結論
CAR＋T細胞の投与後3ヶ月目の持続的奏効は、処置前腫瘍における高CD4＋細胞レベルと関連することが観測された。処置後腫瘍細胞において、CAR＋T細胞は、CD4＋もCD8＋もどちらも腫瘍および隣接組織内に浸潤することが観測された。ORRは、生検腫瘍内のCAR＋T細胞の増加と関連していた。処置前生検腫瘍におけるCD8＋レベルと比べて処置後生検腫瘍におけるCD8＋レベルの上昇はIDOおよびPD-L1の高発現と関連していた。いくつかの態様において、このような経路を標的とする治療（例えば、CAR-T細胞の投与時または投与後に投与されるもの）は、CAR＋T細胞の投与後に1つまたは複数の治療転帰またはその持続期間を向上させ得る。
CAR＋T細胞の投与後3ヶ月目の持続的奏効は、処置前腫瘍における高CD4＋細胞レベルと関連することが観測された。処置後腫瘍細胞において、CAR＋T細胞は、CD4＋もCD8＋もどちらも腫瘍および隣接組織内に浸潤することが観測された。ORRは、生検腫瘍内のCAR＋T細胞の増加と関連していた。処置前生検腫瘍におけるCD8＋レベルと比べて処置後生検腫瘍におけるCD8＋レベルの上昇はIDOおよびPD-L1の高発現と関連していた。いくつかの態様において、このような経路を標的とする治療（例えば、CAR-T細胞の投与時または投与後に投与されるもの）は、CAR＋T細胞の投与後に1つまたは複数の治療転帰またはその持続期間を向上させ得る。
実施例6：抗CD19 CAR発現細胞の投与後の再発性および難治性の非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象における奏効および安全性の転帰のさらなる評価
奏効転帰および安全性転帰を、前記の実施例1および3に記載の臨床試験の後続の時間点の患者において評価した。
奏効転帰および安全性転帰を、前記の実施例1および3に記載の臨床試験の後続の時間点の患者において評価した。
A. 対象および処置
この実施例に示すこの時点の解析は、抗CD19 CAR発現細胞が投与されているフルコホートの合計102例（コアコホートの73例）の対象の評価に基づく。フルコホートには、2ラインの治療後、DLBCL, NOS、および濾胞性リンパ腫からの形質転換型；高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）；DLBCL CLLまたはMZLからの形質転換型；PMBCL；ならびにFL3B、ECOG 0〜2を有する対象を含め；解析用のコアコホートには、DLBCL、NOSおよび濾胞性リンパ腫（tFL）からの形質転換型または高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）を有し、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ECOG PS）0または1を有する対象を含めた。フルコホートおよびコアコホートの処置された患者の約90％が、中央値3〜6ヶ月の短い全生存期間（OS）を予測する少なくとも1つのプアリスク疾患特徴（Crump et al., Blood（2017）130:1800-1808およびVan de Neste et al., Bone Marrow Transplant.（2016）51（1）:51-7参照）、例えばダブル/トリプルヒット発現、原発性難治性疾患、2ライン以上の治療に難治性、CRを達成しないこと、自家幹細胞移植（ASCT）が受けられないこと、またはECOG PSが2を有した。
この実施例に示すこの時点の解析は、抗CD19 CAR発現細胞が投与されているフルコホートの合計102例（コアコホートの73例）の対象の評価に基づく。フルコホートには、2ラインの治療後、DLBCL, NOS、および濾胞性リンパ腫からの形質転換型；高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）；DLBCL CLLまたはMZLからの形質転換型；PMBCL；ならびにFL3B、ECOG 0〜2を有する対象を含め；解析用のコアコホートには、DLBCL、NOSおよび濾胞性リンパ腫（tFL）からの形質転換型または高悪性度B細胞リンパ腫（ダブル/トリプルヒット）を有し、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ECOG PS）0または1を有する対象を含めた。フルコホートおよびコアコホートの処置された患者の約90％が、中央値3〜6ヶ月の短い全生存期間（OS）を予測する少なくとも1つのプアリスク疾患特徴（Crump et al., Blood（2017）130:1800-1808およびVan de Neste et al., Bone Marrow Transplant.（2016）51（1）:51-7参照）、例えばダブル/トリプルヒット発現、原発性難治性疾患、2ライン以上の治療に難治性、CRを達成しないこと、自家幹細胞移植（ASCT）が受けられないこと、またはECOG PSが2を有した。
この時点で、合計134例の対象が白血球アフェレーシスを受けており、そのうち2例は組成物が入手不可能であった。製造物は、DLBCLコホートのアフェレーシスを受けた対象の99％（132/134）で入手可能であった。製造物が入手可能であった別の18例の対象のうち、5例は離脱しており、13は進行性疾患を発症していたか、または死亡していた。合計114例の対象に抗CD19 CAR発現細胞が投与されており、そのうち12は、不適合抗CD19 CAR発現細胞（必ずしも一定の仕様を満たしていないが投与には安全であるとみなされる組成物）の投与を受けた。対象は、DL1（n＝45）、二重用量のDL1（n＝6）またはDL2（n＝51）での投与を受けていた。マントル細胞リンパ腫（MCL）を有する7例の対象にはCAR＋細胞がDL1で投与されていた。この時点で、8例の対象が外来患者の状況で処置された。
この時点のフルコホートおよびコアコホートの対象の個体群統計およびベースライン特性を表E18に示す。
（表E18）患者特性:DLBCLコホート
HSCT、造血幹細胞移植。IPI、国際予後指標；SD、安定；WHO、世界保健機関。
a 治験開始時、DLBCL、NOS組織学に含めた；最新のWHO基準（Swerdlow et al., （2016）Blood 127（20）:2375-2390）に基づき、現在は、DLBCL組織学を有するmycとbcl2および/またはbcl6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫とみなす。
b 最後の化学療法を含むレジメンまでSDもしくはPDまたは自家SCT後＜12ヶ月で再発。
（表E18）患者特性:DLBCLコホート
a 治験開始時、DLBCL、NOS組織学に含めた；最新のWHO基準（Swerdlow et al., （2016）Blood 127（20）:2375-2390）に基づき、現在は、DLBCL組織学を有するmycとbcl2および/またはbcl6の再編成（ダブル/トリプルヒット）を伴う高悪性度B細胞リンパ腫とみなす。
b 最後の化学療法を含むレジメンまでSDもしくはPDまたは自家SCT後＜12ヶ月で再発。
B. 処置後の安全性転帰および奏効転帰
表E19は、フルコホートおよびコアコホートの安全性転帰を示す。図示のように、CRSまたはNTによる死亡は観測されなかった。フルコホートにおいて、CRSの発現までの時間の中央値は5日（範囲, 2〜12日）であり、NTまでは10日（範囲, 3〜23日）であった。フルコホートにおいて、毒性介入として17％（n＝17）がトシリズマブの投与を受け、21％（n＝21）がコルチコステロイドの投与を受けた。コアコホートにおいて、DL1と比べてDL2においてCRSまたはNTの増加は観測されなかった。
（表E19）CAR＋細胞投与後の安全性転帰
a DL1D（用量レベル1, 2回用量スケジュール）で処置され、同様の転帰を有する3人の患者。
表E19は、フルコホートおよびコアコホートの安全性転帰を示す。図示のように、CRSまたはNTによる死亡は観測されなかった。フルコホートにおいて、CRSの発現までの時間の中央値は5日（範囲, 2〜12日）であり、NTまでは10日（範囲, 3〜23日）であった。フルコホートにおいて、毒性介入として17％（n＝17）がトシリズマブの投与を受け、21％（n＝21）がコルチコステロイドの投与を受けた。コアコホートにおいて、DL1と比べてDL2においてCRSまたはNTの増加は観測されなかった。
（表E19）CAR＋細胞投与後の安全性転帰
図29は、検査異常値および治験治療下で発現した有害事象（TEAE）が起こったことが観測されたこの時点におけるフルコホートの対象（n＝102）の割合（％）を示す（DL1での適合製造物で処置され、少なくとも28日間の追跡が行われたMCLを有する6例の対象のデータは含まれない；対象の20％またはそれより多くに起こったTEAEおよび検査異常値を示す）。
表E20に示すように、高い奏効率が、再発性または難治性の（R/R）DLBCLを有する対象において観測された。この結果は、コアコホートにおける処置転帰に対する用量応答効果と整合する。閾値（50 cm2より大きい二方向積和（SPD）である腫瘍のボリューム測定の測定値によって示される）より上の腫瘍負荷を有する対象も同様に、DL1での投与を受けた対象とDL2での投与を受けた対象間に分布した（各群の対象の約1/3）。
（表E20）CAR＋細胞投与後の奏効
a DL1D（用量レベル1, 2回用量スケジュール）で処置され、同様の転帰を有する3人の患者。
（表E20）CAR＋細胞投与後の奏効
コアコホートの全用量レベルで処置された全DLBCL患者が含まれるプアリスクDLBCLサブグループの対象の種々のサブグループにおける6ヶ月客観的奏効率（ORR）を図30に示す。結果により、プアリスクDLBCLサブグループにおける抗CD19 CAR＋T細胞の投与の高い持続的ORRが示された。
奏効持続期間（DOR、追跡中央値は8ヶ月）および全生存期間（最良総合効果によってグループ分けした（非奏効者、CR/PR、CRおよび/またはPR）、追跡中央値は12ヶ月）の結果を、フルコホートおよびコアコホートのコホートの対象について図31A〜31Dに示す。結果により、コアコホートにおいて、3ヶ月目にCRを有する対象の88％が6ヶ月目に継続してCRを示し、6ヶ月目にCRを示した対象の93％が継続して長期間の奏効を示すことが示された。
この結果は、厳密で一貫性のある用量のCD4＋およびCD8＋CAR＋T細胞を含む抗CD19 CAR＋細胞組成物の投与により、予後不良および/または重い前処置を伴うR/RアグレッシブNHLを有する対象において持続的奏効がもたらされるという観測結果と整合した。結果により、コアコホートにおいて好都合な持続的奏効率が示され、6ヶ月目において49％のORRおよび46％のCR率であり、6ヶ月目にCRの対象（全用量レベルの）の93％がこの時点で奏効状態のままであった。また、この結果は、低率の重度のCRS（1％）および重度の神経毒性（13％）を含むマネージメント可能な毒性および好都合な安全性プロフィールと整合し、これは、いくつかの局面において、外来患者への投与を裏付ける。
本発明は、例えば、本発明の種々の局面を例示するために提供される特定の開示された態様に範囲が限定されることは意図されない。記載される組成物および方法に対する種々の改変が本明細書における説明および教示から明らかになるであろう。そのような変形は、本開示の真の範囲および精神から逸脱することなく実施されてよく、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
配列
Claims (158)
- 疾患もしくは病態を有するか、または疾患もしくは病態を有する疑いがある対象を処置する方法であって、ある用量のCD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を該対象に投与する工程を含み；該CD4＋T細胞および該CD8＋T細胞の各々が個々に、該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現される標的抗原および/あるいは該疾患もしくは病態に関連する標的抗原に特異的に結合する受容体を含み、該投与が、複数の別々の組成物の投与を含み、該複数の別々の組成物が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物、および該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を含む、方法。
- 前記CD4＋T細胞に含まれる受容体および/もしくは前記CD8＋T細胞に含まれる受容体が、同じ組換え受容体を含み、かつ/または該CD4＋T細胞および/もしくは該CD8＋T細胞が、同じ組換え受容体を発現するように遺伝子改変されている、請求項1記載の方法。
- 前記第1の組成物の投与と前記第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われるか；または
該第1の組成物の投与の開始と該第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
請求項1または請求項2記載の方法。 - 前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記第1の組成物が前記CD4＋T細胞を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記第1の組成物が前記CD8＋T細胞を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記第1の組成物の投与の開始が、前記第2の組成物の投与の開始の前に行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が、規定の比の組換え受容体発現CD4＋細胞と組換え受容体発現CD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
前記第1および第2の組成物のうちの一方における該受容体を含むCD4＋T細胞と、該第1および第2の組成物のうちの他方における該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1であり；かつ/あるいは
該第1および第2の組成物で投与される該受容体を含むCD4＋T細胞と、該受容体を含むCD8＋T細胞とが規定の比で存在し、該比が、1:1もしくは約1:1、または約1:3〜約3:1である、
請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。 - 前記規定の比が1:1または約1:1である、請求項8記載の方法。
- 前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が
5×107もしくは約5×107〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の全組換え受容体発現T細胞；
1×107もしくは約1×107〜2×108もしくは約2×108個（両端の値を含む）の全組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107〜1.5×108もしくは約1.5×108個の全組換え受容体発現T細胞；
5×107もしくは約5×107個の全組換え受容体発現T細胞；または
1×108もしくは約1×108個の全組換え受容体発現T細胞；または
1.5×108もしくは約1.5×108個の全組換え受容体発現T細胞
を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。 - 前記用量のCD4＋およびCD8＋T細胞が
5×106もしくは約5×106〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
1×107もしくは約1×107〜0.75×108もしくは約0.75×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
2.5×107もしくは約2.5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；
5×107もしくは約5×107個の組換え受容体発現CD8＋T細胞；または
0.75×108もしくは約0.75×108個の組換え受容体発現CD8＋T細胞
を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。 - 前記組換え受容体が、前記疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態ががんである、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗原がCD19である、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARが、前記抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖を含む細胞内シグナル伝達ドメインと、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域とを含む、請求項17記載の方法。
- 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- （1）組換え受容体を発現する複数のCD4＋T細胞を含む組成物を含む、バイアル；および
（2）該複数のCD4＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD8＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。 - （1）組換え受容体を発現する複数のCD8＋T細胞を含む組成物を含むバイアル；および
（2）該複数のCD8＋T細胞の全部または一部を含む単位用量の該組成物の細胞と、該バイアルには含まれていない、組換え受容体を発現するCD4＋T細胞を含む単位用量の組成物とを、疾患または病態を有する対象に投与するための説明書
を備える、製造物品。 - 前記CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と前記CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じであるか；
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が異なるか；または
該CD4＋細胞によって発現される組換え受容体と該CD8＋T細胞によって発現される組換え受容体が同じ抗原に結合し、該抗原が、前記疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織によって発現されるか、あるいは該疾患もしくは病態またはその細胞もしくは組織と関連する、
請求項21または請求項22記載の製造物品。 - 前記バイアルが、10×106もしくは約10×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、15×106もしくは約15×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞、25×106もしくは約25×106個より多くのT細胞もしくは組換え受容体発現T細胞を含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記バイアルが、約1000万個/mL〜約7000万個/mL、約1000万個/mL〜約5000万個/mL、約1000万個/mL〜約2500万個/mL、約1000万個/mL〜約1500万個/mL、1500万個/mL〜約7000万個/mL、約1500万個/mL〜約5000万個/mL、約1500万個/mL〜約2500万個/mL、約2500万個/mL〜約7000万個/mL、約2500万個/mL〜約5000万個/mL、および約5000万個/mL〜約7000万個/mLの細胞を含む、請求項21〜24のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記組成物が凍結保護物質をさらに含み、かつ/または前記物品が、前記対象への投与前に該組成物を解凍するための説明書をさらに備える、請求項21〜25のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体である、請求項21〜26のいずれか一項記載の製造物品。
- 非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有する疑いがある対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、
該用量のT細胞が、2.5×107または約2.5×107個〜2×108または約2×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含み；かつ
該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含み、該対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、方法。 - 前記用量のT細胞が、規定の比の、前記CARを発現するCD4＋細胞と前記CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1であるか、または約1:3〜約3:1である、請求項28記載の方法。
- 非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、該用量のT細胞が、規定の比の、該CARを発現するCD4＋細胞と該CARを発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり、該NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、方法。
- 前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項30記載の方法。
- 前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が完全奏効（CR）を達成し；
CRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的なCRを示し；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、CR達成後、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上および/または9ヶ月以上にわたって依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し；
ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって持続的なORを示し；かつ/あるいは
ORを達成する対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、OR達成後、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
前記用量の細胞の投与時もしくは投与前にダブル/トリプルヒットリンパ腫もしくは再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、自家幹細胞移植（ASCT）の施行後に、OR、または3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成した、
請求項28〜31のいずれか一項記載の方法。 - 前記細胞が前記対象の自家細胞であり、かつ
アフェレーシスのための最小限のリンパ球絶対数（ALC）は、必要とされず、かつ/または当該治療法の生産のために指定されず；かつ/あるいは
疾患もしくは病態を有する対象または選定された対象集団の少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、または100％のための、前記方法による投与のための細胞産物を生成することができるプロセスによって、前記細胞が生産される、
請求項28〜32のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法に従って処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、かつ/またはグレード3以上の神経毒性を示さず、かつ/あるいは40％超もしくは50％超もしくは55％超がいずれの神経毒性もCRSも示さない、
請求項28〜33のいずれか一項記載の方法。 - 非ホジキンリンパ腫（NHL）を有する対象を処置する方法であって、該NHLによって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を該対象に投与する工程を含み、
該用量のT細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）の組換え受容体発現T細胞を含み、該用量が、規定の比の、該組換え受容体を発現するCD4＋細胞と該組換え受容体を発現するCD8＋細胞、および/または規定の比のCD4＋細胞とCD8＋細胞を含み、該比が約1:1または1:1であり；かつ
該方法によって、（1）処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％において完全奏効（CR）がもたらされ、かつ/または処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％において客観的奏効（OR）がもたらされ、かつ（2）グレード2より高いサイトカイン放出症候群（CRS）および/またはグレード2より高い神経毒性を示す対象が50％以下になる、
方法。 - 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、ダブル/トリプルヒットリンパ腫、もしくは自家幹細胞移植（ASCT）施行後の再発を有したか、またはそれを有すると特定された対象の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％が、OR、または3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成した、請求項35記載の方法。
- 前記CRもしくは前記ORが、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的であり；かつ/または
前記方法に従って処置された対象の少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、3ヶ月超もしくは6ヶ月超にわたって持続的なCRを達成し；かつ/または
該方法で処置されてCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上、もしくは6ヶ月以上、もしくは9ヶ月以上にわたって、依然としてCR状態であるか、もしくは依然として奏効状態であるか、もしくは依然として生存しており；かつ/または
該方法で処置されて1ヶ月までにおよび/もしくは3ヶ月までにCRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/もしくは生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/または
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、もしくは少なくとも70％が客観的奏効（OR）を達成し；
該対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、もしくは95％が、3ヶ月以上もしくは6ヶ月以上にわたって持続的なORを達成し；かつ/または
該方法で処置されてORを達成する対象の少なくとも少なくとも35％、少なくとも40％、もしくは少なくとも50％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかもしくは生存している、
請求項35または請求項36記載の方法。 - 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、前記対象が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくはそれを伴うリンパ腫を有すると特定されるか、もしくは有すると特定されており；かつ/または
前記方法に従って処置されて該用量の細胞の投与時もしくは投与前にCNS浸潤を伴うリンパ腫を示したか、もしくはそれを示すと特定された対象の少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、もしくは少なくとも95％が、該CNS疾患の消退を達成した、請求項28〜37のいずれか一項記載の方法。 - 対象を処置する方法であって、リンパ腫を有する対象に、該リンパ腫によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む、ある用量のT細胞を投与する工程を含み、該対象のリンパ腫が、中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかまたはそれを伴う、方法。
- 前記用量の細胞の投与時または投与前に、前記対象が、脳病変、任意で側頭葉の脳病変を含む、請求項38または請求項39記載の方法。
- 前記リンパ腫がB細胞悪性腫瘍である、請求項39または請求項40記載の方法。
- 前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（NHL）である、請求項39〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％が、CNS疾患の完全奏効（CR）または寛解を達成し；
CRを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上にわたって依然としてCR状態であり；かつ/あるいは
1ヶ月までにおよび/または3ヶ月までにCNS疾患のCRもしくは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上および/もしくは6ヶ月以上および/もしくは9ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であり、依然としてCR状態であり、かつ/または生存しているか、もしくは進行なしで生存しており；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも50％、少なくとも60％、または少なくとも70％が、CNS疾患の客観的奏効（OR）または寛解を達成し；
ORを達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上または6ヶ月以上；かつ/あるいは
CNS疾患のORまたは寛解を達成する対象の少なくとも60％、70％、80％、90％、または95％が、3ヶ月以上および/または6ヶ月以上にわたって、依然として奏効状態であるかまたは生存しており；かつ/あるいは
脳病変のサイズまたは体積が、25もしくは約25％より大きく、50もしくは約50％より大きく、75もしくは約75％より大きく、またはそれより大きく低減し；かつ/あるいは
CNS疾患の軽減または寛解または消失が、該方法に従って処置された対象の少なくとも35％、少なくとも40％、または少なくとも50％において達成される、
請求項38〜42のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法に従って処置された対象の30もしくは約30％より多く、35もしくは約35％より多く、40もしくは約40％より多く、または50もしくは約50％より多くが、いずれのグレードのサイトカイン放出症候群（CRS）も神経毒性も示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象の少なくとも45もしくは約45％、少なくとも50もしくは約50％、少なくとも60もしくは約60％、少なくとも65もしくは約65％、少なくとも70もしくは約70％、少なくとも75もしくは約75％、少なくとも80もしくは約80％、少なくとも85もしくは約85％、少なくとも90もしくは約90％、または少なくとも95もしくは約95％が、前記投与の開始後3日目より早くにCRSの発現を示さず、かつ/または該投与の開始後5日目より早くに神経毒性の発現を示さず；かつ/あるいは
該方法に従って処置された対象における神経毒性の発現中央値が、該方法に従って処置された対象におけるCRSのピーク中央値もしくはその後であるか、または該方法に従って処置された対象におけるCRSの消退までの時間中央値もしくはその後であり、かつ/または該方法に従って処置された対象の神経毒性の発現中央値が、8もしくは約8日より後、9もしくは約9日より後、10もしくは約10日より後、または11もしくは約11日より後である、
請求項28〜43のいずれか一項記載の方法。 - 前記用量の細胞の投与の開始前に、前記対象が、該用量の細胞の投与後の毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または処置を適用されていない、
請求項28〜44のいずれか一項記載の方法。 - 前記作用物質が、抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体、またはステロイドであるか、またはそれを含む、請求項45記載の方法。
- 前記作用物質が、トシリズマブ、シルツキシマブ、またはデキサメタゾンであるか、またはそれを含む、請求項45または請求項46記載の方法。
- 前記投与および任意の追跡が、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行われ；かつ
前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、
請求項28〜47のいずれか一項記載の方法。 - 前記NHLが、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）からなる群より選択される、請求項28〜38および42〜48のいずれか一項記載の方法。
- 前記NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bを含む、請求項28〜38および42〜49のいずれか一項記載の方法。
- 前記NHLがDLBCLを含む、請求項28〜38および42〜50のいずれか一項記載の方法。
- 前記DLBCLが、MZLおよびCLL（リヒター）から形質転換したDLBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象が、デノボもしくはインドレントからの形質転換を特徴とするDLBCLを有し、かつ/またはMZLおよびCLLから形質転換したDLBCLを含まない、請求項51記載の方法。
- 前記NHLがPMBCLを含まず、かつ/または前記用量の細胞を投与された対象がPMBCLを含まない、請求項28〜38および42〜52のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）のステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項35〜53のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、請求項28〜54のいずれか一項記載の方法。
- 前記用量の細胞の投与時点またはその直前において、前記対象が、NHL用の1回もしくは複数回の前治療、任意で該CARを発現する別の用量の細胞以外の1回、2回、もしくは3回の前治療での処置後の寛解後に再発しているか、または該前治療に難治性になっている、請求項28〜55のいずれか一項記載の方法。
- 前記用量の細胞の投与時もしくは投与前に、
前記対象が、ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており；かつ/あるいは
該対象が、化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されており；かつ/あるいは
該対象が、前治療に応答した完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
該対象が、自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発している、
請求項28〜56のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法が、前記用量の細胞の投与前に、該用量の細胞を投与するための対象を特定または選定する工程を含み、該対象が、
ダブル/トリプルヒットリンパ腫を有し；
化学療法抵抗性リンパ腫、任意で化学療法抵抗性DLBCLを有し；
悪性腫瘍、任意でNHL、を処置するための前治療に応答した完全寛解（CR）を達成しておらず；かつ/あるいは
自家幹細胞移植（ASCT）を受けた後1年以内もしくは1年未満で再発しており；かつ/あるいは
中枢神経系（CNS）浸潤と関連するかもしくは中枢神経系（CNS）浸潤を伴うリンパ腫を有する、
請求項28〜57のいずれか一項記載の方法。 - 追加の治療剤または治療法、任意で細胞療法以外のもの、任意でCAR＋T細胞療法以外のもの、を前記対象に適用する工程をさらに含む、請求項28〜58のいずれか一項記載の方法。
- 前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
請求項28〜59のいずれか一項記載の方法。 - 前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、請求項28〜60のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与の前に、前記対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法で前処置されている、請求項1〜20および28〜61のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を前記対象に適用する工程をさらに含む、請求項1〜20および28〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞用量および/またはリンパ球除去療法の適用が、外来患者の通院によって行われ；かつ
前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象が、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められ、かつ/あるいは神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置または予防または低減または減弱のための作用物質または処置を適用される、
請求項63記載の方法。 - 前記用量の細胞が、非経口投与、任意で静脈内投与される、請求項28〜64のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項28〜65のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が、前記対象の自家細胞である、請求項28〜66のいずれか一項記載の方法。
- 前記用量のT細胞が、前記CARを発現するCD4＋T細胞および前記CARを発現するCD8＋T細胞を含み、かつ前記投与が、該CD4＋T細胞と該CD8＋T細胞のうちの一方を含む第1の組成物および該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物を別々に投与することを含む、
請求項28〜67のいずれか一項記載の方法。 - 前記第1の組成物と前記第2の組成物が、0〜12時間あけて、0〜6時間あけて、もしくは0〜2時間あけて投与されるか、または該第1の組成物の投与と該第2の組成物の投与が、同日に行われ、約0〜約12時間あけて、約0〜約6時間あけて、もしくは約0〜2時間あけて行われ；かつ/あるいは
該第1の組成物の投与の開始と該第2の組成物の投与の開始が、約1分〜約1時間あけて、もしくは約5分〜約30分あけて行われる、
請求項68記載の方法。 - 前記第1の組成物と前記第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下あけて投与される、請求項67または請求項68記載の方法。
- 前記第1の組成物が前記CD4＋T細胞を含む、請求項67〜70のいずれか一項記載の方法。
- 前記第1の組成物が前記CD8＋T細胞を含む、請求項67〜71のいずれか一項記載の方法。
- 前記第1の組成物が前記第2の組成物の前に投与される、請求項67〜72のいずれか一項記載の方法。
- 細胞療法に対する奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。 - 前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に該細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項74記載の方法。
- 処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置に対して奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。 - 処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項76記載の方法。
- （a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、該細胞療法での処置に対して奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む、処置方法。 - 前記分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は前記対象が奏効を達成する可能性が高く、該分析物のうちの1つまたは複数のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は該対象が奏効を達成する可能性が低い、請求項74〜78のいずれか一項記載の方法。
- 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に奏効を達成した対象である、請求項74〜79のいずれか一項記載の方法。
- 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に安定（SD）および/または進行性疾患（PD）を示した対象である、請求項74〜79のいずれか一項記載の方法。
- 前記奏効が客観的奏効を含む、請求項74〜81のいずれか一項記載の方法。
- 前記客観的奏効が、完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、請求項82記載の方法。
- 細胞療法に対する持続的奏効の可能性を評価する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求める、工程
を含む、方法。 - 前記対象が奏効を達成する可能性が高い場合に該対象に該細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項84記載の方法。
- 処置に対する対象を選定する方法であって、
（a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が該細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程
を含む、方法。 - 処置に対して選定された対象に前記細胞療法を適用する工程をさらに含む、請求項86記載の方法。
- （a）生物学的試料中の1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度を閾値レベルと個々に比較することにより、対象が細胞療法に対する持続的奏効を達成する可能性を求めた結果に基づいて、該細胞療法での処置が奏効する可能性が高い対象を選定する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該生物学的試料が、該細胞療法での処置の候補である対象に由来し、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）処置に対して選定された対象に該細胞療法を適用する工程
を含む、処置方法。 - 前記1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベル未満である場合は前記対象が持続的奏効を達成する可能性が高く、該1つまたは複数の分析物のレベル、量、または濃度が閾値レベルより上である場合は該対象が持続的奏効を達成する可能性が低い、請求項85〜88のいずれか一項記載の方法。
- 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成した対象である、請求項85〜88のいずれか一項記載の方法。
- 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、11％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物の投与後に持続的奏効を達成しなかった対象である、請求項85〜88のいずれか一項記載の方法。
- 前記持続的奏効が、3ヶ月以上、4ヶ月以上、5ヶ月以上、または6ヶ月以上にわたって持続的な完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を含む、請求項85〜91のいずれか一項記載の方法。
- 前記持続的奏効が、少なくとも3ヶ月にわたって持続的なCRまたはPRを含む、請求項85〜92のいずれか一項記載の方法。
- 細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを評価する方法であって、
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程
を含む、方法。 - 対象を特定する方法であって、
（a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または対象における腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が、該細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み；かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較することにより、該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを有する対象を特定する工程
を含む、方法。 - （a）対象の生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該対象の腫瘍負荷のボリューム測定値を評価する工程であって、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択され、ここで、
該対象が細胞療法での処置の候補であり、該細胞療法が任意で、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、かつ
該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に該対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まない、工程；ならびに
（b）該試料中の該分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該腫瘍負荷のボリューム測定値を閾値レベルと個々に比較する工程であって、それにより該細胞療法の適用後に毒性を発現するリスクを求める、工程；ならびに
（c）該評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該対象に該細胞療法を適用する工程であって、任意で、毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、または減弱させることができる作用物質または他の処置を適用する工程
を含む、処置方法。 - 前記生物学的試料が、血液試料または血漿試料である、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍負荷のボリューム測定値が、二方向積和（SPD）であるか、あるいは身体のCTおよび/もしくはMRI画像診断または他の画像診断に基づいたボリューム測定値である、請求項94〜97のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍負荷のボリューム測定が、処置の前、アフェレーシスの前、または細胞産物の製造の前に行われる、請求項98記載の方法。
- 前記対象が前記細胞療法を適用されかつ毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、該対象を毒性の症状についてモニタリングする工程をさらに含む、請求項94〜99のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベルより上である場合は、前記対象が毒性を発現するリスクを有し、該1つもしくは複数の分析物のレベル、量、もしくは濃度または該腫瘍負荷のボリューム測定値が閾値レベル未満である場合は、該対象が有する毒性を発現するリスクが低い、請求項94〜100のいずれか一項記載の方法。
- 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より上の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より上の標準偏差以内であるか、あるいは該中央値もしくは該平均値であるか、または概ね該中央値もしくは概ね該平均値であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に全く毒性発現しなかった対象である、請求項94〜101のいずれか一項記載の方法。
- 前記閾値レベルが、細胞療法を受ける前の対象の群から得られた生物学的試料中の分析物のレベル、量、もしくは濃度、または該生物学的試料における腫瘍負荷のボリューム測定値の中央値もしくは平均値より下の25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内であり、かつ/または該中央値もしくは該平均値より下の標準偏差以内であり、ここで、該群の各対象が、同じ疾患または病態を処置するための組換え受容体発現治療用細胞組成物を受けた後に毒性を発現した対象である、請求項94〜102のいずれか一項記載の方法。
- 前記毒性が、神経毒性またはCRSである、請求項94〜103のいずれか一項記載の方法。
- 前記毒性が、グレード1以上の神経毒性またはCRSである、請求項94〜104のいずれか一項記載の方法。
- 前記毒性が、重度の神経毒性であるか、またはグレード2以上の神経毒性、グレード3以上の神経毒性、少なくともグレード3の長引く神経毒性であるか、またはグレード4以上もしくはグレード5以上の神経毒性である；あるいは
前記毒性が、重度のCRSであるか、またはグレード2以上もしくはグレード3以上のCRSを含む、
請求項94〜105のいずれか一項記載の方法。 - 前記毒性が神経毒性であり、前記腫瘍負荷のボリューム測定値がSPDであり、かつ前記1つまたは複数の分析物が、LDH、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、およびMIP-1βから選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。
- 前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、かつ該分析物が、LDH、フェリチン、CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。
- 前記毒性が神経毒性であり、1つまたは複数の分析物が評価され、かつ該分析物が、IL-8、IL-10、およびCXCL10から選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。
- 前記神経毒性が、重度の神経毒性またはグレード3以上の神経毒性である、請求項109記載の方法。
- 前記毒性がCRSであり、かつ前記1つまたは複数の分析物または腫瘍負荷のボリューム測定値が、LDH、SPD、CRP、d-ダイマー、IL-6、IL-15、TNF-αおよびMIP-1αから選択される、請求項94〜106のいずれか一項記載の方法。
- 前記CRSが、重度のCRSまたはグレード3以上のCRSである、請求項111記載の方法。
- 対象が毒性を発現するリスクを有すると特定される場合、
（a）（1）毒性の発現またはそのリスクを処置する、予防する、遅延させる、低減させる、もしくは減弱させることができる作用物質または他の処置、および（2）前記細胞療法を該対象に適用し、ここで、該作用物質の適用が、（i）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の前、（ii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始の1、2、もしくは3日以内、（iii）該対象に対する該細胞療法の適用の開始と並行して、および/または（iv）該対象に対する該細胞療法の適用の開始後の最初の発熱時に行われ；かつ/あるいは
（b）低用量で、あるいは細胞療法の適用後に、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わないか、あるいは対象の大部分において、および/または対象が有するもしくは有する疑いがある疾患もしくは病態を有する対象の大部分において、毒性または重度の毒性を発現するリスクを伴わない用量で、細胞療法を該対象に適用し；かつ/あるいは
（c）入院患者の状況で、かつ/または病院への1日もしくは複数日の入院を伴って、細胞療法を該対象に適用し、ここで任意で、それ以外の場合は、外来患者ベースで、または病院への1日もしくは複数日の入院なしで、対象に細胞療法を適用する、
請求項94〜112のいずれか一項記載の方法。 - 前記作用物質または他の処置が、抗IL-6抗体または抗IL6受容体抗体である、請求項113記載の方法。
- 前記作用物質または他の処置が、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（CDP6038）、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ（CNTO 136）、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101の中から選択される作用物質であるか、またはそれを含む、請求項114記載の方法。
- 前記作用物質または他の処置が、ステロイド、任意でデキサメタゾンであるか、またはそれを含む、請求項113記載の方法。
- ボリューム測定値が評価され、該ボリューム測定値がSPDであり、かつ前記閾値レベルが、30 cm2もしくは約30 cm2、40 cm2もしくは約40 cm2、50 cm2もしくは約50 cm2、60 cm2もしくは約60 cm2、または70 cm2もしくは約70 cm2である、請求項94〜107および113〜116のいずれか一項記載の方法。
- 前記ボリューム測定値がSPDであり、かつ前記閾値レベルが50 cm2または約50 cm2である、請求項117記載の方法。
- 前記1つまたは複数の分析物がLDHであるかまたはLDHを含み、かつ前記閾値レベルが、300もしくは約300単位/リットル、400単位/リットルもしくは約400単位/リットル、500単位/リットルもしくは約500単位/リットル、または600単位/リットルもしくは約600単位/リットルである、請求項94〜116のいずれか一項記載の方法。
- 前記分析物がLDHであり、かつ前記閾値レベルが500単位/リットルまたは約500単位/リットルである、請求項119のいずれか一項記載の方法。
- 前記組換え受容体が、疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、請求項74〜120のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態ががんである、請求項74〜121のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項74〜122のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、請求項74〜123のいずれか一項記載の方法。
- 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項74〜124のいずれか一項記載の方法。
- 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、請求項74〜125のいずれか一項記載の方法。
- 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞であるか、または該対象の自家細胞である、請求項126記載の方法。
- 1つまたは複数の用量の細胞療法と、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含み、
該説明書が、該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、またはそれを有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択され、該対象は、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0もしくは1を有すると特定されるか、またはそれを有すると特定されている、こと
を指定し；かつ
該説明書が、T細胞の投与数を指定するか、または該指定された数の細胞に相当するもしくはそれを含有するある量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、ここで、該指定された数の細胞が、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個〜1.5×108もしくは約1.5×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、1×108もしくは約1×108個のCAR発現T細胞、または1.5×108もしくは約1.5×108個のCAR発現T細胞、両端の値を含む2.5×107もしくは約2.5×107個〜5×107もしくは約5×107個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、2.5×107もしくは約2.5×107個〜0.75×108もしくは約0.75×108個（両端の値を含む）のCD8＋CAR発現T細胞、または2.5×107もしくは約2.5×107個のCD8＋CAR発現T細胞、5×107もしくは約5×107個のCAR発現T細胞、または0.75×108もしくは約0.75×108個のCD8＋CAR発現T細胞を含む、あるいは前記のもののいずれかの生存集団の投与を指定する、
製造物品。 - 前記説明書が、前記CARを発現するCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で前記細胞療法を適用することを指定する、請求項128記載の製造物品。
- キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法、または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、該説明書が、
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であること；ならびに
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または有すると特定されている対象に投与されるべきであり、該NHLは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、NOS（デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型）、または濾胞性リンパ腫グレード3Bから選択されること
を指定する、製造物品。 - キメラ抗原受容体（CAR）を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法、または細胞療法の複数の組成物のうちの1つと、該細胞療法を適用するための説明書とを含む製造物品であって、該説明書が、
該用量の細胞は、非ホジキンリンパ腫（NHL）を有するか、または非ホジキンリンパ腫（NHL）を有すると特定されている対象に投与されるべきであり、任意でNHLは、アグレッシブNHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、NOS（デノボおよびインドレントからの形質転換型）、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、および/または濾胞性リンパ腫（FL）、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B（FL3B）から選択されること；
投与される該用量のT細胞は、5×107もしくは約5×107個〜1×108もしくは約1×108個（両端の値を含む）のCAR発現T細胞を含むこと；ならびに
該用量のT細胞は、該CARを発現するCD4＋細胞：該CARを発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または1:1であること
を指定する、製造物品。 - 前記説明書が、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス（ECOG）ステータス0、1、もしくは2を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されている対象、および/またはECOGステータス0もしくは1を有すると特定されるか、もしくはそれを有すると特定されている対象に細胞療法を適用するべきであることをさらに指定する、請求項130または請求項131記載の製造物品。
- 前記説明書が、前記細胞用量の投与を、外来患者ベースで、かつ/または病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく行ってもよいことを指定する、請求項128〜132のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記説明書が、前記細胞用量を外来患者ベースで病院への入院もしくは病院での1泊滞在を必要とすることなく投与した後に、前記対象が、稽留熱、あるいは解熱薬での処置後に下がらないもしくは下がっていないまたは1℃より大きく下がらないもしくは下がっていない熱を示す場合、該対象は、病院への入院もしくは病院での1泊滞在を認められるべきであり、かつ/または神経毒性および/もしくはサイトカイン放出症候群またはそのリスクの処置もしくは予防もしくは低減もしくは減弱のための作用物質もしくは処置を適用されるべきであることをさらに指定する、請求項133記載の製造物品。
- 前記作用物質が、抗IL-6もしくは抗IL-6R抗体、任意でトシリズマブもしくはシルツキシマブ、および/またはステロイド、任意でデキサメタゾンであるか、あるいはそれを含む、請求項133または請求項134記載の製造物品。
- 前記製造物品が、リンパ球除去療法と共に、リンパ球除去療法の後に、またはリンパ球除去療法と関連して使用するための説明書をさらに備え、該リンパ球除去療法が、任意でフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含む、請求項128〜135のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記製造物品が、CD4＋T細胞またはCD8＋T細胞を含む遺伝子改変細胞の第1の組成物を含む細胞療法の複数の組成物のうちの1つを備え、前記説明書が、第1の組成物は、該CD4＋T細胞または該CD8＋T細胞のうちの他方を含む第2の組成物と共に使用するためのものであることを指定し、任意で該第1の組成物の細胞と該第2の組成物の細胞は同じ対象に由来する、請求項128〜136のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記説明書が、前記第1の組成物および第2の組成物は、前記組換え受容体を発現するCD4＋細胞：該組換え受容体を発現するCD8＋細胞の規定の比、かつ/またはCD4＋細胞：CD8＋細胞の規定の比で投与されるべきであり、該比が約1:1であるか、または約1:3〜約3:1であることを指定する、請求項137記載の製造物品。
- 1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される、製造物品。
- 組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、フェリチン、LDH、CXCL10、G-CSF、およびIL-10から選択される、説明書
を備える、製造物品。 - 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が細胞療法での処置に対する奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項139または請求項140記載の製造物品。
- 1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、製造物品。
- 組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、CRP、D-ダイマー、SAA-1、IL-6、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α、CXCL-10、IL-8、MCP-1、およびMIP-1βから選択される、説明書
を備える、製造物品。 - 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が前記細胞療法の適用後に持続的奏効を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項142または請求項143記載の製造物品。
- 1つまたは複数の分析物を検出することができる1つまたは複数の試薬と、細胞療法での処置の候補である対象に由来する生物学的試料をアッセイするために該試薬を使用するための説明書とを備える、製造物品であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現する、ある用量または組成の遺伝子改変細胞を含み、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、製造物品。
- 組換え受容体を発現する、ある用量の遺伝子改変細胞を含む、細胞療法；ならびに
生物学的試料中の1つもしくは複数の分析物のレベルもしくは量もしくは濃度の生物学的試料における評価の結果に従って、または該評価の結果に基づいて、該細胞療法を適用するための説明書であって、該生物学的試料が、該細胞療法を適用する前に対象から得られ、かつ/または該生物学的試料が、該組換え受容体および/または該改変細胞を含まず、該1つまたは複数の分析物が、LDH、フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、D-ダイマー（フィブリン分解産物）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、TNF-α、IFN-α2、MCP-1、MIP-1α、およびMIP-1βから選択される、説明書
を備える、製造物品。 - 前記説明書が、前記1つまたは複数の分析物の各々について個々に、対象が前記細胞療法の適用後に毒性を示す可能性が高いかどうかを示す閾値レベルに関する情報を提供する、請求項145または請求項146記載の製造物品。
- 前記組換え受容体が、疾患もしくは病態に関連する抗原、または該疾患もしくは病態に関連する病変部の環境の細胞において発現する抗原に、特異的に結合する、請求項139〜147のいずれか一項記載の製造物品。
- 疾患または病態ががんである、請求項139〜148のいずれか一項記載の製造物品。
- 疾患または病態が、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項139〜149のいずれか一項記載の製造物品。
- 疾患または病態が、B細胞悪性腫瘍であり、かつ/または急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である、請求項139〜150のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、およびB型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児型アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、カッパ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマ優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体アルファ2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児型AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、がん精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、腫瘍胎児性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、または病原体特異的抗原である、請求項148〜151のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記組換え受容体が、T細胞受容体または機能的非T細胞受容体である、請求項138〜152のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項138〜153のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくは4-1BBを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み、かつ任意で該膜貫通ドメインと該scFvの間にスペーサーをさらに含むか；
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含むか；あるいは
該CARが、順番に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質内シグナル伝達ドメインとを含み；ここで、
該スペーサーが、（a）免疫グロブリンのヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなるか、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；（b）免疫グロブリンのヒンジ、任意でIgG4のヒンジ、の全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなり、かつ/あるいは約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない；あるいは（c）12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリン、任意でIgG4、のヒンジの全部もしくは一部またはその改変型を含むか、またはそれからなる；あるいは（d）SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34によってコードされる配列、またはこれらと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有する前記のもののいずれかのバリアントを有するか、またはそれからなる；あるいは（e）式X1PPX2Pを含むか、またはそれからなり、式中、X1はグリシン、システイン、またはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、ポリペプチドスペーサーであり；かつ/あるいは
該共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12、またはそれと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するそのバリアントを含み；かつ/あるいは
該一次シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:13もしくは14もしくは15、それと少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、もしくはそれより高い配列同一性を有するものを含み；かつ/あるいは
該scFvが、RASQDISKYLN（SEQ ID NO:35）のCDRL1配列、SRLHSGV（SEQ ID NO:36）のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG（SEQ ID NO:37）のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS（SEQ ID NO:38）のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS（SEQ ID NO:39）のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG（SEQ ID NO:40）のCDRH3配列を含むか、あるいは該scFvが、FMC63の重鎖可変領域およびFMC63の軽鎖可変領域、ならびに/またはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含むか、あるいは前記のもののいずれかと同じエピトープに結合するか、もしくは結合に関して前記のもののいずれかと競合し、任意で該scFvが、順番に、VHと、任意でSEQ ID NO:24を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/または該scFvが、可撓性リンカーを含み、かつ/またはSEQ ID NO:24として示されるアミノ酸配列を含む、
請求項128〜154のいずれか一項記載の製造物品。 - 前記抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、請求項156記載の製造物品。
- 前記改変細胞が、T細胞、任意でCD4＋および/またはCD8＋を含む、請求項128〜156のいずれか一項記載の製造物品。
- 前記T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項157記載の製造物品。
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