JP2019501208A - 呼吸器合胞体ウイルスワクチン - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2015年10月22日に出願された米国特許仮出願第62/245,208号、2015年10月28日に出願された米国特許仮出願第62/247,563号、及び2015年10月29日に出願された米国特許仮出願第62/248,250号の利益を主張するものであり、各出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。本出願はまた、米国特許法第119条(e)に基づき、2015年10月22日に出願された米国特許仮出願第62/245,031号の利益を主張するものであり、当該出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
有効性=(ARU−ARV)/ARU×100、及び
有効性=(1−RR)×100
有効率=(1−OR)×100
本明細書で提供されるRSVワクチンは、少なくとも1つのRSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つの(1つ以上の)リボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドを含む。「核酸」という用語は、その最も広い意味で、ヌクレオチドの重合体を含む任意の化合物及び/または物質を含む。これらの重合体は、ポリヌクレオチドと呼ばれる。
RSVには、少なくとも2つの抗原サブグループ(A及びB)があることが知られている。この抗原二型性は、主に、表面のG糖タンパク質の違いによるものである。2つの表面糖タンパク質G及びFは、エンベロープ中に存在し、呼吸器上皮細胞との吸着及び融合を媒介する。Fタンパク質はまた、隣接する細胞の融合を媒介して、このウイルスの名前の由来となっている、特徴的な合胞体細胞を形成する。2つのRSV抗原バリアントの疫学的及び生物学的な重要性は、はっきりとわかっていない。しかし、A型感染のほうが重症になる傾向を示唆するいくつかの証拠がある。
本開示は、単一の抗原性ポリペプチドをそれぞれコードする複数のRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドを含むRSVワクチン、及び1つを超える抗原性ポリペプチドを(例えば、融合ポリペプチドとして)コードする単一のRNAポリヌクレオチドを含むRSVワクチンを包含する。したがって、第1のRSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、第2のRSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドとを含むワクチン組成物は、(a)第1のRSV抗原性ポリペプチドをコードする第1のRNAポリヌクレオチドと、第2のRSV抗原性ポリペプチドをコードする第2のRNAポリヌクレオチドとを含むワクチン、ならびに(b)第1及び第2のRSV抗原性ポリペプチドを(例えば、融合ポリペプチドとして)コードする単一のRNAポリヌクレオチドを含むワクチンを包含することを理解されたい。本開示のRSV RNAワクチンは、いくつかの実施形態において、それぞれが異なるRSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する2〜10個(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10個)またはそれ以上のRNAポリヌクレオチド(または2〜10個もしくはそれ以上の異なるRSV抗原性ポリペプチドをコードする単一のRNAポリヌクレオチド)を含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV融合(F)糖タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSV吸着(G)タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSV核タンパク質(N)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSVリンタンパク質(P)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSV大型ポリメラーゼタンパク質(L)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSVマトリックスタンパク質(M)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSV小型疎水性タンパク質(SH)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSV非構造タンパク質1(NS1)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSV非構造タンパク質2(NS2)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドとを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV融合(F)タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドと、RSV吸着タンパク質(G)をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドとを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV Fタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV Nタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV Mタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV Lタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV Pタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV SHタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV NS1タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、RSV NS2タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを有するRNAポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、RSVポリヌクレオチドによってコードされる抗原性ポリペプチドは、シグナルペプチドを含む。シグナルペプチドは、N末端の15〜60アミノ酸タンパク質を含み、典型的に、分泌経路において膜を通過する移行に必要であり、したがって、真核生物及び原核生物の両生物において、大部分のタンパク質が分泌経路へ入ることを普遍的に制御している。シグナルペプチドは、一般に、長さの異なるN末端領域(通常、正に荷電したアミノ酸を含む)と、疎水性領域と、短いカルボキシ末端ペプチド領域の3つの領域からなる。真核生物において、新生前駆タンパク質(プレタンパク質)のシグナルペプチドは、リボソームを粗面小胞体(ER)膜に向かわせ、膜を通過して伸長するペプチド鎖の輸送を開始する。しかしながら、シグナルペプチドは、成熟タンパク質の最終目的地に関与しない。その配列中にアドレスタグを欠いている分泌タンパク質は、普通は外部環境に分泌される。シグナルペプチドは、小胞体(ER)に存在するシグナルペプチダーゼによって前駆タンパク質から切断されるか、切断されないまま膜アンカーとして機能する。近年、シグナルペプチドのより進んだ見解が導き出されており、ある特定のシグナルペプチドの機能及び免疫優性は、これまで予想されていたよりも極めて多岐にわたることが示されている。
本開示のRNA(例えば、mRNA)ワクチンは、いくつかの実施形態において、少なくとも1つの呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドを含み、当該RNAは、少なくとも1つの化学修飾を含む。
b−チオメトキシグアノシンTP、4’−アジドグアノシンTP、4’−炭素環式グアノシンTP、4’−エチニルグアノシンTP、5’−ホモ−グアノシンTP、8−ブロモ−グアノシンTP、9−デアザグアノシンTP、N2−イソブチル−グアノシンTP、1−メチルイノシン、イノシン、1,2’−O−ジメチルイノシン、2’−O−メチルイノシン、7−メチルイノシン、2’−O−メチルイノシン、エポキシクエオシン、ガラクトシル−クエオシン、マンノシルクエオシン、クエオシン、アリルアミノ−チミジン、アザチミジン、デアザチミジン、デオキシ−チミジン、2’−O−メチルウリジン、2−チオウリジン、3−メチルウリジン、5−カルボキシメチルウリジン、5−ヒドロキシウリジン、5−メチルウリジン、5−タウリノメチル−2−チオウリジン、5−タウリノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、(3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウリジン、1−メチル−3−(3−アミノ−5−カルボキシプロピル)プソイドウリジン、1−メチルプソイドウリジン、1−エチル−プソイドウリジン、2’−O−メチルウリジン、2’−O−メチルプソイドウリジン、2’−O−メチルウリジン、2−チオ−2’−O−メチルウリジン、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウリジン、3,2’−O−ジメチルウリジン、3−メチル−プソイド−ウリジンTP、4−チオウリジン、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジン、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジンメチルエステル、5,2’−O−ジメチルウリジン、5,6−ジヒドロ−ウリジン、5−アミノメチル−2−チオウリジン、5−カルバモイルメチル−2’−O−メチルウリジン、5−カルバモイルメチルウリジン、5−カルボキシヒドロキシメチルウリジン、5−カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2’−O−メチルウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5−カルバモイルメチルウリジンTP、5−メトキシカルボニルメチル−2’−O−メチルウリジン、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウリジン、5−メトキシカルボニルメチルウリジン、5−メチルウリジン,)、5−メトキシウリジン、5−メチル−2−チオウリジン、5−メチルアミノメチル−2−セレノウリジン、5−メチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−メチルアミノメチルウリジン、5−メチルジヒドロウリジン、5−オキシ酢酸−ウリジンTP、5−オキシ酢酸−メチルエステル−ウリジンTP、N1−メチル−プソイド−ウラシル、N1−エチル−プソイド−ウラシル、ウリジン5−オキシ酢酸、ウリジン5−オキシ酢酸メチルエステル、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)−ウリジンTP、5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)−2−チオウリジンTP、5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)−2’−O−メチルウリジンTP、5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)ウリジンTP、5−プロピニルウラシル、α−チオ−ウリジン、1(アミノアルキルアミノ−カルボニルエチルエニル)−2(チオ)−プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)−2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)−4(チオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)−プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−2(チオ)−プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−4(チオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−プソイドウラシル、1置換2(チオ)−プソイドウラシル、1置換2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、1置換4(チオ)プソイドウラシル、1置換プソイドウラシル、1−(アミノアルキルアミノ−カルボニルエチルエニル)−2−(チオ)−プソイドウラシル、1−メチル−3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)プソイドウリジンTP、1−メチル−3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)プソイド−UTP、1−メチル−プソイド−UTP、1−エチル−プソイド−UTP、2(チオ)プソイドウラシル、2’デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2−(チオ)ウラシル、2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−グアノシン、2’−アミノ−2’−デオキシ−UTP、2’−アジド−2’−デオキシ−UTP、2’−アジド−デオキシウリジンTP、2’−O−メチルプソイドウリジン、2’デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2’−デオキシ−2’−a−アミノウリジンTP、2’−デオキシ−2’−a−アジドウリジンTP、2−メチルプソイドウリジン、3(3アミノ−3カルボキシプロピル)ウラシル、4(チオ)プソイドウラシル、4−(チオ)プソイドウラシル、4−(チオ)ウラシル、4−チオウラシル、5(1,3−ジアゾール−1−アルキル)ウラシル、5(2−アミノプロピル)ウラシル、5(アミノアルキル)ウラシル、5(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5(メトキシカルボニルメチル)−2−(チオ)ウラシル、5(メトキシカルボニル−メチル)ウラシル、5(メチル)2(チオ)ウラシル、5(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチル)4(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)−2(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)−2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)−4(チオ)ウラシル、5(プロピニル)ウラシル、5(トリフルオロメチル)ウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−(アルキル)−2−(チオ)プソイドウラシル、5−(アルキル)−2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5−(アルキル)−4(チオ)プソイドウラシル、5−(アルキル)プソイドウラシル、5−(アルキル)ウラシル、5−(アルキニル)ウラシル、5−(アリルアミノ)ウラシル、5−(シアノアルキル)ウラシル、5−(ジアルキルアミノアルキル)ウラシル、5−(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5−(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5−(ハロ)ウラシル、5−(l,3−ジアゾール−l−アルキル)ウラシル、5−(メトキシ)ウラシル、5−(メトキシカルボニルメチル)−2−(チオ)ウラシル、5−(メトキシカルボニル−メチル)ウラシル、5−(メチル)2(チオ)ウラシル、5−(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5−(メチル)4(チオ)ウラシル、5−(メチル)−2−(チオ)プソイドウラシル、5−(メチル)−2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5−(メチル)−4(チオ)プソイドウラシル、5−(メチル)プソイドウラシル、5−(メチルアミノメチル)−2(チオ)ウラシル、5−(メチルアミノメチル)−2,4(ジチオ)ウラシル、5−(メチルアミノメチル)−4−(チオ)ウラシル、5−(プロピニル)ウラシル、5−(トリフルオロメチル)ウラシル、5−アミノアリル−ウリジン、5−ブロモ−ウリジン、5−ヨード−ウリジン、5−ウラシル、6(アゾ)ウラシル、6−(アゾ)ウラシル、6−アザ−ウリジン、アリルアミノ−ウラシル、アザウラシル、デアザウラシル、N3(メチル)ウラシル、プソイド−UTP−1−2−エタン酸、プソイドウラシル、4−チオ−プソイド−UTP、1−カルボキシメチル−プソイドウリジン、1−メチル−1−デアザ−プソイドウリジン、1−プロピニル−ウリジン、1−タウリノメチル−1−メチル−ウリジン、1−タウリノメチル−4−チオ−ウリジン、1−タウリノメチル−プソイドウリジン、2−メトキシ−4−チオ−プソイドウリジン、2−チオ−1−メチル−1−デアザ−プソイドウリジン、2−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、2−チオ−5−アザ−ウリジン、2−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、2−チオ−ジヒドロウリジン、2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−プソイドウリジン、4−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、4−チオ−プソイドウリジン、5−アザ−ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、(±)1−(2−ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(2R)−1−(2−ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(2S)−1−(2−ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(E)−5−(2−ブロモ−ビニル)アラ−ウリジンTP、(E)−5−(2−ブロモ−ビニル)ウリジンTP、(Z)−5−(2−ブロモ−ビニル)アラ−ウリジンTP、(Z)−5−(2−ブロモ−ビニル)ウリジンTP、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プソイド−UTP、1−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)プソイドウリジンTP、1−(2,2−ジエトキシエチル)プソイドウリジンTP、1−(2,4,6−トリメチルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(2,4,6−トリメチル−ベンジル)プソイド−UTP、1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)プソイド−UTP、1−(2−アミノ−2−カルボキシエチル)プソイド−UTP、1−(2−アミノ−エチル)プソイド−UTP、1−(2−ヒドロキシエチル)プソイドウリジンTP、1−(2−Mエトキシエチル)プソイドウリジンTP、1−(3,4−ビス−トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(3,4−ジメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)プソイド−UTP、1−(3−アミノ−プロピル)プソイド−UTP、1−(3−シクロプロピル−プロパ−2−イニル)プソイドウリジンTP、1−(4−アミノ−4−カルボキシブチル)プソイド−UTP、1−(4−アミノ−ベンジル)プソイド−UTP、1−(4−アミノ−ブチル)プソイド−UTP、1−(4−アミノ−フェニル)プソイド−UTP、1−(4−アジドベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−ブロモベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−クロロベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−フルオロベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−ヨードベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メタンスルホニルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メトキシ−ベンジル)プソイド−UTP、1−(4−メトキシ−フェニル)プソイド−UTP、1−(4−メチルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メチル−ベンジル)プソイド−UTP、1−(4−ニトロベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−ニトロ−ベンジル)プソイド−UTP、1(4−ニトロ−フェニル)プソイド−UTP、1−(4−チオメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−トリフルオロメチルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(5−アミノ−ペンチル)プソイド−UTP、1−(6−アミノ−ヘキシル)プソイド−UTP、1,6−ジメチル−プソイド−UTP、1−[3−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニル]プソイドウリジンTP、1−{3−[2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−プロピオニル}プソイドウリジンTP、1−アセチルプソイドウリジンTP、1−アルキル−6−(1−プロピニル)−プソイド−UTP、1−アルキル−6−(2−プロピニル)−プソイド−UTP、1−アルキル−6−アリル−プソイド−UTP、1−アルキル−6−エチニル−プソイド−UTP、1−アルキル−6−ホモアリル−プソイド−UTP、1−アルキル−6−ビニル−プソイド−UTP、1−アリルプソイドウリジンTP、1−アミノメチル−プソイド−UTP、1−ベンゾイルプソイドウリジンTP、1−ベンジルオキシメチルプソイドウリジンTP、1−ベンジル−プソイド−UTP、1−ビオチニル−
PEG2−プソイドウリジンTP、1−ビオチニルプソイドウリジンTP、1−ブチル−プソイド−UTP、1−シアノメチルプソイドウリジンTP、1−シクロブチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロブチル−プソイド−UTP、1−シクロヘプチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロヘプチル−プソイド−UTP、1−シクロヘキシルメチル−プソイド−UTP、1−シクロヘキシル−プソイド−UTP、1−シクロオクチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロオクチル−プソイド−UTP、1−シクロペンチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロペンチル−プソイド−UTP、1−シクロプロピルメチル−プソイド−UTP、1−シクロプロピル−プソイド−UTP、1−エチル−プソイド−UTP、1−ヘキシル−プソイド−UTP、1−ホモアリルプソイドウリジンTP、1−ヒドロキシメチルプソイドウリジンTP、1−イソ−プロピル−プソイド−UTP、1−Me−2−チオ−プソイド−UTP、1−Me−4−チオ−プソイド−UTP、1−Me−アルファ−チオ−プソイド−UTP、1−メタンスルホニルメチルプソイドウリジンTP、1−メトキシメチルプソイドウリジンTP、1−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)プソイド−UTP、1−メチル−6−(4−モルホリノ)−プソイド−UTP、1−メチル−6−(4−チオモルホリノ)−プソイド−UTP、1−メチル−6−(置換フェニル)プソイド−UTP、1−メチル−6−アミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−アジド−プソイド−UTP、1−メチル−6−ブロモ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ブチル−プソイド−UTP、1−メチル−6−クロロ−プソイド−UTP、1−メチル−6−シアノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ジメチルアミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−エトキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−エチルカルボキシレート−プソイド−UTP、1−メチル−6−エチル−プソイド−UTP、1−メチル−6−フルオロ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ホルミル−プソイド−UTP、1−メチル−6−ヒドロキシアミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ヒドロキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ヨード−プソイド−UTP、1−メチル−6−イソ−プロピル−プソイド−UTP、1−メチル−6−メトキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−メチルアミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−フェニル−プソイド−UTP、1−メチル−6−プロピル−プソイド−UTP、1−メチル−6−tert−ブチル−プソイド−UTP、1−メチル−6−トリフルオロメトキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−トリフルオロメチル−プソイド−UTP、1−モルホリノメチルプソイドウリジンTP、1−ペンチル−プソイド−UTP、1−フェニル−プソイド−UTP、1−ピバロイルプソイドウリジンTP、1−プロパルギルプソイドウリジンTP、1−プロピル−プソイド−UTP、1−プロピニル−プソイドウリジン、1−p−トリル−プソイド−UTP、1−tert−ブチル−プソイド−UTP、1−チオメトキシメチルプソイドウリジンTP、1−チオモルホリノメチルプソイドウリジンTP、1−トリフルオロアセチルプソイドウリジンTP、1−トリフルオロメチル−プソイド−UTP、1−ビニルプソイドウリジンTP、2,2’−無水−ウリジンTP、2’−ブロモ−デオキシウリジンTP、2’−F−5−メチル−2’−デオキシ−UTP、2’−OMe−5−Me−UTP、2’−OMe−プソイド−UTP、2’−a−エチニルウリジンTP、2’−a−トリフルオロメチルウリジンTP、2’−b−エチニルウリジンTP、2’−b−トリフルオロメチルウリジンTP、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロウリジンTP、2’−デオキシ−2’−a−メルカプトウリジンTP、2’−デオキシ−2’−a−チオメトキシウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−アミノウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−アジドウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−ブロモウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−クロロウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−フルオロウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−ヨードウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−メルカプトウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−チオメトキシウリジンTP、2−メトキシ−4−チオ−ウリジン、2−メトキシウリジン、2’−O−メチル−5−(1−プロピニル)ウリジンTP、3−アルキル−プソイド−UTP、4’−アジドウリジンTP、4’−炭素環式ウリジンTP、4’−エチニルウリジンTP、5−(1−プロピニル)アラ−ウリジンTP、5−(2−フラニル)ウリジンTP、5−シアノウリジンTP、5−ジメチルアミノウリジンTP、5’−ホモ−ウリジンTP、5−ヨード−2’−フルオロ−デオキシウリジンTP、5−フェニルエチニルウリジンTP、5−トリ重水素メチル−6−重水素ウリジンTP、5−トリフルオロメチル−ウリジンTP、5−ビニルアラウリジンTP、6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プソイド−UTP、6−(4−モルホリノ)−プソイド−UTP、6−(4−チオモルホリノ)−プソイド−UTP、6−(置換フェニル)−プソイド−UTP、6−アミノ−プソイド−UTP、6−アジド−プソイド−UTP、6−ブロモ−プソイド−UTP、6−ブチル−プソイド−UTP、6−クロロ−プソイド−UTP、6−シアノ−プソイド−UTP、6−ジメチルアミノ−プソイド−UTP、6−エトキシ−プソイド−UTP、6−エチルカルボキシレート−プソイド−UTP、6−エチル−プソイド−UTP、6−フルオロ−プソイド−UTP、6−ホルミル−プソイド−UTP、6−ヒドロキシアミノ−プソイド−UTP、6−ヒドロキシ−プソイド−UTP、6−ヨード−プソイド−UTP、6−イソ−プロピル−プソイド−UTP、6−メトキシ−プソイド−UTP、6−メチルアミノ−プソイド−UTP、6−メチル−プソイド−UTP、6−フェニル−プソイド−UTP、6−フェニル−プソイド−UTP、6−プロピル−プソイド−UTP、6−tert−ブチル−プソイド−UTP、6−トリフルオロメトキシ−プソイド−UTP、6−トリフルオロメチル−プソイド−UTP、アルファ−チオ−プソイド−UTP、プソイドウリジン1−(4−メチルベンゼンスルホン酸)TP、プソイドウリジン1−(4−メチル安息香酸)TP、プソイドウリジンTP1−[3−(2−エトキシ)]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−(2−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−{2(2−エトキシ)−エトキシ}−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−メチルホスホン酸、プソイドウリジンTP1−メチルホスホン酸ジエチルエステル、プソイド−UTP−N1−3−プロピオン酸、プソイド−UTP−N1−4−ブタン酸、プソイド−UTP−N1−5−ペンタン酸、プソイド−UTP−N1−6−ヘキサン酸、プソイド−UTP−N1−7−ヘプタン酸、プソイド−UTP−N1−メチル−p−安息香酸、プソイド−UTP−N1−p−安息香酸、ワイブトシン、ヒドロキシワイブトシン、イソワイオシン、ペルオキシワイブトシン、低修飾ヒドロキシワイブトシン、4−デメチルワイオシン、2,6−(ジアミノ)プリン、1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル:1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノチアジン−l−イル、1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、1,3,5−(トリアザ)−2,6−(ジオキサ)−ナフタレン、2(アミノ)プリン、2,4,5−(トリメチル)フェニル、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−シチジン、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−アデニン、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−ウリジン、2’−アミノ−2’−デオキシリボース、2−アミノ−6−クロロ−プリン、2−アザ−イノシニル、2’−アジド−2’−デオキシリボース、2’フルオロ−2’−デオキシリボース、2’−フルオロ−修飾塩基、2’−O−メチル−リボース、2−オキソ−7−アミノピリドピリミジン−3−イル、2−オキソ−ピリドピリミジン−3−イル、2−ピリジノン、3ニトロピロール、3−(メチル)−7−(プロピニル)イソカルボスチリリル、3−(メチル)イソカルボスチリリル、4−(フルオロ)−6−(メチル)ベンゾイミダゾール、4−(メチル)ベンゾイミダゾール、4−(メチル)インドリル、4,6−(ジメチル)インドリル、5ニトロインドール、5置換ピリミジン、5−(メチル)イソカルボスチリリル、5−ニトロインドール、6−(アザ)ピリミジン、6−(アゾ)チミン、6−(メチル)−7−(アザ)インドリル、6−クロロ−プリン、6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノチアジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノチアジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(アザ)インドリル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノチアジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキル−ヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノチアジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(プロピニル)イソカルボスチリリル、7−(プロピニル)イソカルボスチリリル、プロピニル−7−(アザ)インドリル、7−デアザ−イノシニル、7−置換1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル、7−置換1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、9−(メチル)−イミジゾピリジニル、アミノインドリル、アントラセニル、ビス−オルト−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ビス−オルト−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ジフルオロトリル、ヒポキサンチン、イミジゾピリジニル、イノシニル、イソカルボスチリリル、イソグアニシン、N2−置換プリン、N6−メチル−2−アミノ−プリン、N6−置換プリン、N−アルキル化誘導体、ナフタレニル、ニトロベンゾイミダゾリル、ニトロイミダゾリル、ニトロインダゾリル、ニトロピラゾリル、ヌブラリン、O6−置換プリン、O−アルキル化誘導体、オルト−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、オルト−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、オキソホルミシンTP、パラ−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、パラ−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ペンタセニル、フェナントラセニル、フェニル、プロピニル−7−(アザ)イン
ドリル、ピレニル、ピリドピリミジン−3−イル、ピリドピリミジン−3−イル、2−オキソ−7−アミノ−ピリドピリミジン−3−イル、ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、スチルベンジル、置換1,2,4−トリアゾール、テトラセニル、ツベルシジン、キサンチン、キサントシン−5’−TP、2−チオ−ゼブラリン、5−アザ−2−チオ−ゼブラリン、7−デアザ−2−アミノ−プリン、ピリジン−4−オンリボヌクレオシド、2−アミノ−リボシド−TP、ホルマイシンATP、ホルマイシンBTP、ピロロシンTP、2’−OH−アラ−アデノシンTP、2’−OH−アラ−シチジンTP、2’−OH−アラ−ウリジンTP、2’−OH−アラ−グアノシンTP、5−(2−カルボメトキシビニル)ウリジンTP、及びN6−(19−アミノ−ペンタオキサノンアデシル)アデノシンTP。
本開示のRSVワクチンは、mRNA(例えば、修飾されたmRNA)などの少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドを含む。mRNAは、例えば、「in vitro転写鋳型」と呼ばれる鋳型DNAからin vitroで転写される。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドは、少なくとも1つの化学修飾を有する。少なくとも1つの化学修飾には、明示的に限定されるものではないが、本明細書に記載の任意の修飾が含まれ得る。
ヒト及び他の動物におけるRSVの予防及び/または治療のための組成物(例えば、医薬組成物)、方法、キット及び試薬が本明細書で提供される。RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、治療薬または予防薬として使用することができる。これは、感染症の予防及び/または治療のための薬剤として使用することができる。例示的な態様において、本開示のRSV RNAワクチンは、RSVからの予防的保護を提供するために使用される。RSVからの予防的保護は、本開示のRSV RNAワクチンの投与後に達成され得る。ワクチンは、1回、2回、3回、4回またはそれ以上投与することができるが、ワクチンを1回投与すれば十分であり得る(その後、任意選択により1回のブースターを行う)。あまり望ましくはないが、感染個体にワクチンを投与して治療応答を達成することが可能である。用量は適宜調整する必要があり得る。
2種以上のRSV株に感染するリスクのある状況が想定される。RNA(例えば、mRNA)治療用ワクチンは、限定するものではないが、製造スピード、認められた地理的脅威に適合するようにワクチンを迅速に調整できる能力などを含むいくつかの因子により、混合ワクチン手法に特に適している。更に、当該ワクチンは、人体を利用して抗原性タンパク質を産生するので、より大きくより複雑な抗原性タンパク質の産生に適しており、これにより、ヒト対象における適切な折り畳み、表面発現、抗原提示などが可能となる。2種以上のRSV株から保護するために、第1のRSVの少なくとも1つの抗原性ポリペプチドタンパク質(またはその抗原性部分)をコードするRNAを含み、第2のRSVの少なくとも1つの抗原性ポリペプチドタンパク質(またはその抗原性部分)をコードするRNAを更に含む、混合ワクチンを投与することができる。RNA(mRNA)は、例えば、単一の脂質ナノ粒子(LNP)中に一緒に製剤化されてもよいし、共投与が予定されている別々のLNP中に製剤化されてもよい。
フラジェリンは、約500アミノ酸の単量体タンパク質であり、重合することにより、細菌の動きに関与する鞭毛を形成する。フラジェリンは、種々の有鞭毛型細菌(例えばSalmonella typhimurium)及び無鞭毛型細菌(Escherichia coliなど)によって発現されている。自然免疫系細胞(樹状細胞、マクロファージなど)によるフラジェリンの感知は、Toll様受容体5(TLR5)ならびにNod様受容体(NLR)Ipaf及びNaip5によって媒介される。TLR及びNLRは、自然免疫応答及び適応免疫応答を活性化する役割を担うことが特定されている。したがって、フラジェリンは、ワクチンにおいて、アジュバント効果をもたらす。
例えば、ヒト及び他の動物におけるRSVの予防、治療及び/または診断のための組成物(例えば、医薬組成物)、方法、キット及び試薬が本明細書で提供される。RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、治療薬または予防薬として使用することができる。これは、感染症の予防及び/または治療のための薬剤として使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明のRSVワクチンは、免疫エフェクター細胞のプライミングにおける使用が想定され得、例えば、末梢血単核細胞(PBMC)をex vivoで活性化させた後、対象に注入(再注入)する。
真核生物の天然mRNA分子は、5’キャップ構造または3’ポリ(A)テールなどの他の構造的特徴に加えて、安定化要素、例えば、限定するものではないが、その5’端にある非翻訳領域(UTR)(5’UTR)及び/またはその3’端にあるUTR(3’UTR)を含有することがわかっている。5’UTR及び3’UTRはいずれも、典型的に、ゲノムDNAから転写されるものであり、未成熟mRNAの要素である。5’キャップ及び3’ポリ(A)テールなどの成熟mRNAの特徴的な構造特徴は、通常、mRNAプロセシング中に、転写された(未成熟)mRNAに付加される。3’ポリ(A)テールは、典型的に、転写されたmRNAの3’端に付加される一続きのアデニンヌクレオチドであり、最大約400個のアデニンヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態において、3’ポリ(A)テールの長さは、個々のmRNAの安定性に関して必須の要素であり得る。
いくつかの実施形態において、RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、ナノ粒子中に製剤化される。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、脂質ナノ粒子中に製剤化される。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、カチオン性脂質ナノ粒子と呼ばれる脂質−ポリカチオン複合体中に製剤化される。脂質ナノ粒子の形成は、当該技術分野において知られている方法及び/または米国特許出願公開第20120178702号(その全体を参照により本明細書に援用する)に記載されている方法によって達成することができる。非限定的な例として、ポリカチオンには、カチオン性のペプチドまたはポリペプチドを挙げることができ、限定するものではないが、ポリリジン、ポリオルニチン及び/またはポリアルギニンならびに国際公開第WO2012013326号または米国特許出願公開第US20130142818号(そのそれぞれの全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているカチオン性ペプチドなどがある。いくつかの実施形態において、RSV RNAワクチンは、限定するものではないが、コレステロールまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)などの非カチオン性脂質を含む脂質ナノ粒子中に製剤化される。
いくつかの実施形態において、RNAワクチン医薬組成物は、限定するものではないが、DiLa2リポソーム(Marina Biotech(Bothell,WA))、SMARTICLES(登録商標)(Marina Biotech(Bothell,WA))、中性DOPC(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)系リポソーム(例えば、卵巣癌のためのsiRNA送達(Landen et al.Cancer Biology&Therapy 2006 5(12)1708−1713)、その全体を参照により本明細書に援用する)及びヒアルロナン被覆リポソーム(Quiet Therapeutics(Israel))などのリポソーム中に製剤化されてもよい。
RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、治療上有効な成果をもたらす任意の経路によって投与され得る。これらには、皮内、筋肉内、鼻腔内及び/または皮下投与が含まれるが、これらに限定されない。本開示は、それを必要とする対象にRNAワクチンを投与することを含む方法を提供する。正確な必要量は、対象の種、年齢及び全身状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて、対象ごとに変化し得る。RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチン組成物は、典型的に、投与の容易性及び用量の均一性のために単位剤形で製剤化される。しかしながら、RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチン組成物の一日の総用量は、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベル、予防上有効な用量レベル、適切なイメージング用量レベルは、治療対象の疾病及び疾病の重症度、採用される特定の化合物の活性、採用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全身状態、性別及び食生活、採用される特定の化合物の投与の時間、投与経路及び排泄速度、治療の継続期間、採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野でよく知られている同様の因子を含む、種々の因子に依存し得る。
本開示のいくつかの態様は、RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンの製剤を提供し、ここで、RSV RNAワクチンは、対象において抗原特異的免疫応答(例えば、抗RSV抗原性ポリペプチドに特異的な抗体の産生)をもたらすのに有効な量で製剤化される。「有効量」は、抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効なRSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンの用量である。また、対象の抗原特異的免疫応答を誘導する方法も本明細書で提供される。
1.5’末端キャップと、少なくとも1つの呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームと、3’ポリAテールとを有する少なくとも1つのメッセンジャーリボ核酸(mRNA)ポリヌクレオチドを含む、RSVワクチン。
本開示によれば,ポリヌクレオチド及び/またはその部分もしくは領域の製造は、「Manufacturing Methods for Production of RNA Transcripts」と題された国際公開第WO2014/152027号(その内容全体を参照により本明細書に援用する)に教示されている方法を利用して達成することができる。
本開示によれば、三リン酸化学反応を使用して、キメラポリヌクレオチドの2つの領域または部分を連結またはライゲートすることができる。例えば、100ヌクレオチド以下の第1の領域または部分は、5’リン酸及び末端3’desOHまたは遮断OHにより、化学的に合成される。領域が80ヌクレオチドよりも長い場合、ライゲーション用の2つの鎖として合成することができる。
一連の出発セグメントを使用してキメラポリヌクレオチドを作製することができる。かかるセグメントには、
(a)通常の3’OHを含む、キャップ及び保護された5’セグメント(SEG.1)、
(b)ポリペプチドのコーディング領域及び通常の3’OHを含み得る、5’三リン酸セグメント(SEG.2)、
(c)コルジセピンを含み、または3’OHを含まない、キメラポリヌクレオチドの3’端(例えばテール)用の5’リン酸セグメント(SEG.3)が含まれる。
cDNAを調製するためのPCR工程は、Kapa Biosystems(Woburn,MA)による2× KAPA HIFI(商標)HotStart ReadyMixを使用して実施することができる。このシステムは、2× KAPA ReadyMix 12.5μl、フォワードプライマー(10μM)0.75μl、リバースプライマー(10μM)0.75μl、鋳型cDNA 100ngを含み、dH2Oで25.0μlに希釈される。反応条件は、95℃で5分であってよく、98℃で20秒、次に58℃で15秒、次に72℃で45秒を25サイクル、次に72℃で5分、次に終了まで4℃で反応を実施することができる。
in vitro転写反応により、RNAポリヌクレオチドが生成される。かかるポリヌクレオチドは、化学修飾RNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドを含む、本開示のポリヌクレオチドの領域または部分を含み得る。化学修飾RNAポリヌクレオチドは、均一に修飾されたポリヌクレオチドであり得る。in vitro転写反応は、カスタムのヌクレオチド三リン酸(NTP)混合物を利用する。NTPは、化学修飾NTP、または天然NTPと化学修飾NTPの混合物を含み得る。
1)鋳型cDNA 1.0μg
2)10×転写バッファー 2.0μl
(400mM Tris−HCl(pH8.0)、190mM MgCl2、50mM DTT、10mM スペルミジン)
3)カスタムNTP(各25mM) 0.2μl
4)RNase阻害剤 20U
5)T7 RNAポリメラーゼ 3000U
6)dH2O 最大20.0μl、及び
7)37℃で3〜5時間のインキュベーション。
RNAポリヌクレオチドのキャッピングは、以下のとおりに実施される。この場合、混合物は、IVT RNA 60μg〜180μg及びdH2Oの最大72μlを含む。混合物を65℃で5分間インキュベートしてRNAを変性させた後、これを直ちに氷に移す。
cDNA中にポリTがない場合は、最終産物のクリーニング前にポリAテーリング反応を実施する必要がある。これは、キャップされたIVT RNA(100μl)、RNase阻害剤(20U)、10×テーリングバッファー(0.5M トリス−HCl(pH8.0)、2.5M NaCl、100mM MgCl2)(12.0μl)、20mM ATP(6.0μl)、ポリAポリメラーゼ(20U)、dH2O 最大123.5μlを混合し、37℃で30分間インキュベートすることによって行われる。ポリAテールが転写産物中に既に存在する場合には、テーリング反応を飛ばして、AmbionのMEGACLEAR(商標)キット(Austin,TX)によるクリーンアップ(500μgまで)に直接進むことができる。ポリ−Aポリメラーゼは、酵母中で発現された組み換え酵素であってよい。
タンパク質発現アッセイ
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を、等しい濃度で細胞にトランスフェクトすることができる。トランスフェクションから6、12、24及び/または36時間後に、培養培地中に分泌されたタンパク質の量を、ELISAによってアッセイすることができる。より高いレベルのタンパク質を培地中に分泌する合成ポリヌクレオチドは、より高い翻訳能力のあるキャップ構造を有する合成ポリヌクレオチドに該当する。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、変性アガロース尿素ゲル電気泳動またはHPLC分析を使用して、純度について比較することができる。電気泳動で単一の統合されたバンドを有するRNAポリヌクレオチドは、複数のバンドまたは縞状のバンドを有するポリヌクレオチドと比較して、純度の高い生成物に該当する。単一のHPLCピークを有する化学修飾RNAポリヌクレオチドも、純度の高い生成物に該当する。キャッピング反応の効率が高いほど、より純粋なポリヌクレオチド集団を与える。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、複数の濃度で細胞にトランスフェクトすることができる。トランスフェクションから6、12、24及び/または36時間後に、培養培地中に分泌されたTNF−α及びIFN−βなどの炎症促進性サイトカインの量を、ELISAによってアッセイすることができる。より高いレベルの炎症誘発性サイトカインを培地中に分泌させるRNAポリヌクレオチドは、免疫活性化キャップ構造を含有するポリヌクレオチドに該当する。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、ヌクレアーゼ処理後にLC−MSによって、キャッピング反応効率について分析することができる。キャップされたポリヌクレオチドのヌクレアーゼ処理により、LC−MSによって検出可能である、遊離ヌクレオチドとキャップされた5’−5−三リン酸キャップ構造との混合物が得られる。LC−MSスペクトルにおけるキャップされた生成物の量は、反応からの総ポリヌクレオチドのパーセントとして表すことができ、キャッピング反応効率に対応する。キャッピング反応効率の高いキャップ構造は、LC−MSによると、キャップされた生成物の量が多い。
個々のRNAポリヌクレオチド(体積20μl中200〜400ng)または逆転写されたPCR産物(200〜400ng)を、非変性1.2%アガロースE−Gel(Invitrogen(Carlsbad,CA))上のウェルにローディングし、製造元のプロトコールに従って12〜15分間、泳動する。
TEバッファー(1μl)中の化学修飾RNAポリヌクレオチドをNanodrop(商標)UV吸光度測定に使用して、化学合成またはin vitro転写反応からの各ポリヌクレオチドの収率を定量する。
RNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドは、細胞に加える前に、設定した比で、ポリヌクレオチドをリピドイドと混合することによって、in vitro実験用に製剤化することができる。in vivo製剤は、全身循環を促進するために追加成分の添加を必要とすることがある。これらのリピドイドのin vivo作用に好適な粒子を形成する能力を試験するために、siRNA−リピドイド製剤に使用される標準的な製剤化プロセスを出発点として使用することができる。粒子の形成後に、ポリヌクレオチドを加え、複合体と一体化させる。封入効率は標準的な色素排除アッセイを使用して決定される。
RSV RNA(例えば、mRNA)ワクチンは、例えば、以下の配列のうちの少なくとも1つ、または以下の配列のうちの少なくとも1つの断片、またはその誘導体及びバリアントによってコードされる、少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドを含み得る。RSV RNAワクチンは、例えば、少なくとも1つの化学修飾を有する少なくとも1つのRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドを含み得、例えば、RSVワクチンは、例えば、以下の(DNA)配列のうちの少なくとも1つまたは以下の配列のうちの少なくとも1つの断片またはその誘導体及びバリアントによってコードされる、少なくとも1つの化学修飾されたRNA(例えば、mRNA)ポリヌクレオチドを含み得る。
RSV#1
RSV#1
RSV#2
本実施例において、mRNA/LNPプラットフォームを使用して送達されたRSVワクチン抗原に対する免疫応答をタンパク質抗原と比較して評価するためにアッセイを実施した。
MRK−1 膜結合RSV Fタンパク質
MRK−4 膜結合DS−CAV1(安定化融合前Fタンパク質)
MRK−5 RSV F構築物
MRK−6 RSV F構築物
MRK−7 RSV F構築物
MRK8 RSV F構築物
MRK9 膜結合RSV Gタンパク質
MRK11 切断型RSV Fタンパク質(細胞外ドメインのみ)、Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾した構築物
MRK12 DS−CAV1(非膜結合型)、Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾
MRK13:Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾したMRK−5構築物
MRK14:Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾したMRK−6構築物
MRK16:Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾したMRK−8構築物
MRK−1 膜結合RSV Fタンパク質/MRK_01_F(完全長、Merck A2株)/SQ−030268:
MRK11切断型RSV Fタンパク質(細胞外ドメインのみ)、Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾した構築物
各群のマウス血清をプールし、以下の手順を使用して、RSV−A(Long株)の中和について評価した。
1.全ての血清試料を、56℃に設定した乾燥浴インキュベーター内に30分間入れることによって熱失活させた。次いで、試料血清及び対照血清をウイルス希釈液(2%FBS含有EMEM)で1:3に希釈し、試料を2連でアッセイプレートに加え、連続希釈した。
2.RSV−Longストックウイルスをフリーザーから取り出し、37℃の水浴中で素早く解凍した。ウイルスをウイルス希釈液で2000pfu/mLに希釈した。
3.希釈したウイルスを96ウェルプレートの各ウェルに加えた(細胞の1列を除く)。
4.HEp−2細胞をトリプシン処理し、洗浄し、ウイルス希釈液中に1.5×105細胞/mlで再懸濁し、100mLの懸濁細胞を96ウェルプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。
5.72時間のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、PBS中に溶解した80%アセトンを使用して16〜24℃で10〜20分間固定した。固定液を除去し、プレートを空気乾燥させた。
6.次いで、プレートをPBS+0.05%Tweenで完全に洗浄した。検出用モノクローナル抗体143−F3−1B8及び34C9を2.5に希釈し、次いで、プレートをPBS+0.05%で完全に洗浄した後、50プレートをPBS+0で完全に洗浄した。96ウェルプレートのウェル。次いで、プレートを16〜24℃の加湿チャンバー中、ロッカー上で60〜75分間インキュベートした。
7.インキュベーション後、プレートを完全に洗浄した。
8.ビオチン化ウマ抗マウスIgGをアッセイ希釈液で1:200に希釈し、96ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを上記のとおりにインキュベートし、洗浄した。
9.IRDye 800CW ストレプトアビジン(1:1000の最終希釈)、Sapphire 700(1:1000の希釈)及び5mM DRAQ5溶液(1:10,000の希釈)のカクテルをアッセイ希釈液中に調製し、50mLのカクテルを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを上記のとおりに暗所でインキュベートし、洗浄し、空気乾燥させた。
10.次いで、Aerius Imagerを使用してプレートを読み取った。次いで、Graphpad Prismの4パラメーター曲線フィッティングを使用して血清中和の力価を算出した。
マウスIFN−γ ELISPOTアッセイ手順
I.脾細胞の調製:
脾臓を60mm組織培養皿に入れ、シリンジハンドルで上下に触れて細胞を取り出した。次いで、細かくなった脾臓を15mLチューブに移し、1200rpmで10分間遠心分離にかけ、アンモニウム−クロリド−カリウム(ACK)溶解バッファー中に再懸濁し、室温で5分間インキュベートした。R10培地をチューブに加え、細胞を1200rpmで10分間遠心分離にかけた後、R10培地でもう1回洗浄した。2回目の遠心分離後、細胞を10mLのR10培地中に再懸濁し、70μmのナイロンセルストレーナーに通して濾過して50mL遠心管に入れた。更なる10mLの培地でストレーナーをすすぎ、これを細胞に加えた。血球計算盤上で細胞を計数し、細胞濃度を群全体で正規化した。
1)96ウェルのMultiScreen−IP滅菌白色濾過プレートを、Bio−Hood中、PBS中10μg/ml(1:100の希釈)のMABTECH精製抗マウスIFN−γクローンAN18でコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。
2)翌朝、プレートを滅菌PBSで洗浄し、R10培地を用いて37℃で4時間ブロックした。
3)脾細胞を4x105細胞/ウェルでプレートに加え、RSV−F及びRSV−Gのペプチドプールで細胞を刺激した。ペプチドプールは、以下のとおりであった。
RSV−Fの場合:
5)翌日、プレートを完全に洗浄し、1ウェル当たり100μLのMABTECH検出用抗体クローンR4−6A2を、PSB/1%FBSが入った各ウェルに0.25μg/mlになるように加えた(1:4000の希釈)。プレートを2時間インキュベートし、次いで、PBS/0.05%Tween20で完全に洗浄した。
6)ストレプトアビジン−APをPSB/1%FBSで1:3000に希釈し、100μLを各ウェルに加えた。
7)プレートを室温で60分間インキュベートし、PBS/Tween20(0.05%)で完全に洗浄した。
8)100μlの1−STEP NBT/BCIPを各ウェルに加え、プレートを室温で数分間維持し、水道水で洗浄し、一晩乾燥させた。
9)AIDイメージャーシステムを使用してプレートの画像を取得し、データを処理して脾細胞100万個当たりのIFN−γ分泌細胞数を算出した。
脾細胞を上記のとおりに採取した。新しく採取した脾細胞を1×107細胞/mLでR10培地中で一晩放置した。翌朝、100μLの細胞をプレートテンプレートに従って1×106細胞/ウェルの最終数で各ウェルに加えた。プールしたRSV−FまたはRSV−Gペプチドを使用して細胞を刺激した。RSV−Fペプチドプールは、上記のとおりであった。RSV−Gペプチドプールは、上記のものか、JPT(カタログPM−RSV−MSG)から購入した。細胞を37℃で1時間インキュベートし、BFA及びモネンシンをそれぞれ5μgの最終濃度になるように各ウェルに加えた。
a)IL−10 FITC:
b)IL−17A PE:
c)IL−2 PCF594:
d)CD4 PerCPcy5.5:
e)TNF PE Cy7:
f)IFNg APC:
g)CD8a BV510:
h)CD3 APC Cy7:
i)Perm Wash:
本実施例において、mRNA/LNPプラットフォームを使用して送達されたRSVワクチン抗原に対する免疫応答をタンパク質抗原と比較して評価するために更なるアッセイを実施した。
MRK−1 膜結合RSV Fタンパク質
MRK−2 分泌型RSV Fタンパク質
MRK−3 分泌型DS−CAV1
MRK−4 膜結合DS−CAV1(安定化融合前Fタンパク質)
MRK−5 RSV F構築物
MRK−7 RSV F構築物
MRK8 RSV F構築物
MRK9 膜結合RSV Gタンパク質
インフルエンザM1
MRK−3 非膜結合型DS−CAV1(安定化融合前Fタンパク質)//MRK_03_DS−CAV1(可溶性、S155C/S290C/S190F/V207L)/SQ−030271:
インフルエンザM−1(A/カリフォルニア/04/2009(H1N1)、ACP44152)+hIgκ
中和抗体の力価を上記のとおりに決定した。力価を図5に示す(PD1=投与後に採取した試料1、PD2=投与後に採取した試料2)。結果は、先の実験で示されたように、mRNA/LNPワクチンが強い免疫原性を有し、高い中和抗体力価をもたらしたことを示した。インフルエンザM1を発現するmRNAと膜結合タンパク質抗原を発現するmRNAとを一緒に送達することによって有意に高い中和抗体を生成させる試みは成功しなかった。
細胞内サイトカイン染色を実施例13に上述した方法と同じように実施した。RSV−F及びGペプチドプールに対するCD4 ICSの応答を図6A、6B及び6Cに示す。先の試験と同様に、ICSの結果は、RSV−F及びRSV−Gを発現するmRNAワクチンが、Th1に偏った強いCD4免疫応答を誘発することを示した。
ウイルス力価の測定手順を以下に概説する。簡潔に述べると、試料を希釈し、これをコンフルエントなHEp−2細胞単層が入った24ウェルプレートに2連で加えた。プレートを37℃で1時間インキュベートした。1時間のインキュベーション後、試料接種物を吸引し、0.75%メチルセルロースを含有する1mlの重層を加えた。プレートを37℃で5日間インキュベートした。5日のインキュベーション後、クリスタルバイオレット/グルタルアルデヒド溶液で細胞を固定して染色した。プラークを計数し、力価を組織1g当たりのpfuとして表した。図8に示されるように、MC3 LNPで製剤化したmRNAワクチンで免疫化したマウスのいずれの肺からもウイルスは回収されず、低用量のDS−CAV1タンパク質/adju phosワクチンの動物1頭だけが鼻内に検出可能なウイルスを有していた。
本実施例において、コットンラットRSV抗原刺激モデルにおけるmRNA/LNPワクチンの免疫原性及び有効性を試験するためにアッセイを実施した。
MRK−1 膜結合RSV Fタンパク質
MRK−2 分泌型RSV Fタンパク質(細胞外ドメインを切断)
MRK−3 分泌型DS−CAV1(三量体細胞外ドメイン)
MRK−4 膜結合DS−CAV1(安定化融合前Fタンパク質)
MRK9 膜結合RSV Gタンパク質
インフルエンザM1タンパク質
中和抗体の力価を上記のとおりに決定した。
中和抗体のRSV F−タンパク質上の特異的エピトープに対する免疫応答を特徴付けた。抗原性部位IIは、リスクのある乳幼児においてRSVによる下気道感染を予防するために開発されたモノクローナル抗体パリビズマブの結合部位である。抗原性部位φは、RSVの自然感染によって誘発される、より強力な中和抗体の結合部位である。種々のmRNA系ワクチンに対する抗原性部位φ及び抗原性部位IIの応答を特徴付けるために競合ELISAを開発した。
ELISAプレートを融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質(McLellan et al.,2013)のいずれかでコーティングした。コーティング後、プレートを洗浄し、ブロッキングバッファー(PBST/3%脱脂粉乳)でブロックした。次いで、コットンラット抗原刺激試験の試験血清をブロッキングバッファーで希釈し、ELISAプレートで滴定した。ビオチン化D25(抗原性部位φに結合するモノクローナル抗体)またはビオチン化パリビズマブ(抗原性部位IIに結合するモノクローナル抗体)をブロッキングバッファーで希釈し、ELISAプレートの各ウェルに加えた(ビオチン化D25は、融合前Fタンパク質をコーティングしたプレートでのみ使用され、ビオチン化パリビズマブは、抗原性部位IIが両方の抗原型に存在するので、融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質をコーティングしたプレートで使用できる)。インキュベーション後、プレートを洗浄し、ストレプトアビジンタグ付き西洋ワサビペルオキシダーゼをELISAプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で1時間インキュベートし、洗浄し、TMB基質(ThermoScientific)とインキュベートした。10分間発色させ、次いで、100μLの2N硫酸でクエンチし、プレートをマイクロプレートリーダーで450nMで読み取った。結果を図10に示す。図10は、融合前Fタンパク質に結合するD25または融合後Fタンパク質に結合するパリビズマブのいずれかと競合するコットンラット血清の能力を示す。
コットンラットの鼻におけるRSV力価を測定する手順は、マウスに関する上記手順に従った。鼻における力価を図11に示す。本アッセイにおいて、検出限界は組織1g当たり40pfuであった。ワクチン接種した動物の1頭(MC3 LNPで封入化したmDS−CAV1(MRK4)mRNAをワクチン接種したマウス1頭)のみが鼻内に検出可能なウイルスを有したことがわかった。対照的に、ワクチン接種を受けていないが、同試験で抗原刺激を行った動物におけるRSV A2ウイルスの幾何平均力価は、10,000pfu超/g組織であった。
本実施例において、アフリカミドリザルRSV抗原刺激モデルにおけるmRNA/LNPワクチンの免疫原性及び有効性を試験するためにアッセイを実施した。
MRK01 膜結合RSV Fタンパク質
MRK04 膜結合DS−Cav1(安定化融合前Fタンパク質)
中和抗体の力価(NT50)を上記のとおりに決定した。
中和抗体のRSV F−タンパク質上の特異的エピトープに対する免疫応答を上記の競合アッセイを使用して特徴付けた。
前述のように、ワクチン有効性を評価するために、ワクチン接種後70日目に、1×105.5PFUのRSV A2でアフリカミドリザルに鼻腔内投与により抗原刺激を行った。抗原刺激後に鼻咽頭スワブ及び肺洗浄液試料を回収し、ウイルスの存在について試験した。
1)実験及び材料:
A.装置
1.Stratagene Mx3005PリアルタイムPCRシステム及びMxProソフトウェア
2.Jouan GR422遠心分離器または同等物
3.Jouanプレートキャリアまたは同等物
B.試薬
1.Quantitect(登録商標)Probe Rt−PCRキット(1000)カタログ番号204445
2.水、分子生物学等級のDNAaseフリー及びプロテアーゼフリー、5 Prime、カタログ番号2900136
3.TEバッファー、10mM Tris 1mM EDTA ph 8.0、Fisher Bioreagents、カタログ番号BP2473−100
4.ウイルスプライマー:RSV Aフォワード及びリバースプライマー、Sigmaカスタム、HPLC精製済み。プライマーストックは、分子学等級の水で100μMに再構築し、−20℃で保存する。
5.RSV二重標識プローブ、Sigmaカスタム、HPLC精製済み。プローブストックは、TEバッファーで100μMに再構成し、遮光で−20℃で保存する。
6.RSV A標準物は、社内で作製し、−20℃で保存した。アッセイ標準物は、RSV AのN遺伝子に対するプライマー対を設計することによって作製した。RSV A標準物の産物長は885bpである。本標準物を作製するために、QIAGEN OneStep RT−PCRを使用した。
C.消耗品
1.Stratageneオプティカルキャップ8×ストリップ、カタログ番号401425
2.Stratagene Mx3000P96ウェルプレート、スカート付き、カタログ番号401334
3.ARTフィルター付ピペットチップ
2)RT−PCR反応及び設定
A.完全Master Mixの調製
1.最終反応体積が50μLになるように、以下の設定に従って、完全Master Mixを調製する。以下の表は、1ウェル当たりの体積である。最終プライマー濃度は300nM、最終プローブ濃度は200nMである。
B.標準曲線の作製
1.−20℃から標準物を取り出す。
2.10倍希釈を使用して、標準物を最終濃度1×106コピー/5μL〜1コピー/5μLに希釈する。
C.試料調製
1.Maxwell(登録商標)16 Viral Total Nucleic Acid Purification Kit(Promega、製品番号AS1150)を使用して、鼻咽頭スワブ及び肺洗浄液試料をRT−PCR反応用に調製する。
2.製造元のプロトコールに従って200μLの試料を抽出し、50μLに溶出してPCR反応に使用する。
D.試料の添加
1.抽出した試料5μLを適切なウェルに加える。試料の添加後、標準曲線を加える前に試料ウェルに慎重に蓋をする。
2.希釈した標準物5μLを適切なウェルに加え、蓋をする。
3.分子学等級の水5μLをテンプレートなしのコントロール(NTC)ウェルに加える。
4.プレートをアルミ箔で包み、プレートを遠心分離器に移す。
5.プレートを100rpmで2分間回転させて、ウェルの側面にある可能性のある試料またはマスターミックスを落とす。
6.プレートをアルミ箔で包み、プレートをStratagene機器に移す。
E.サーマルサイクラー:Stratagene MX 3005P
1.プレートをStratagene Mx3005P内に置き、熱プロファイル条件を以下に設定する。
MC3 LNP中に製剤化したmRNAワクチンの免疫原性について、RSVを経験したアフリカミドリザルで試験した。
アフリカミドリザルのICSアッセイを以下のとおり実施した。
A.1日目:PBMCの解凍
1.PBMCのバイアルを液体窒素から取り出し、解凍の準備が整うまでドライアイス上に置いた。
2.細胞を設定値37℃の水浴中で穏やかに攪拌しながら迅速に解凍した。
3.各対象について、血清学的ピペットを使用して、適切にラベル付けされた15mLチューブまたは50mLチューブに細胞懸濁液を移した。
4.約0.5mLのR10培地を細胞にゆっくり加え、次いで、これを静かに振って培地と細胞懸濁液を混合した。
5.次いで、凍結細胞量の3倍量のR10培地を、0.5mL〜1.0mLのR10培地の添加ごとに振りながら、各チューブに滴加した。
6.次いで、約10〜15mLが各チューブに添加されるまで、R10培地を1.0mL〜2.0mLの割合で一度に加えた。
7.チューブを振って培地と細胞懸濁液を混合し、次いで、250×g(設定値)で室温で8〜10分間遠心分離にかけた。
8.上清を除去し、細胞を5mLのR10培地中に穏やかに再懸濁した。
9.次いで、細胞懸濁液を12ウェル組織培養プレートに移した。
10.組織培養プレートを37℃+/−2℃、4%〜6%CO2のインキュベーター内に一晩置いた。
B.2日目:PBMCの計数及び刺激手順
PBMC計数
1.12ウェル組織培養プレートの各ウェルから得たPBMCを、ラベルを付けた50mLコニカルチューブ中に入れた。
2.次いで、血球計算盤上のトリパンブルー排除法またはGuava PCによって細胞を計数し、1×107細胞/mLになるように再懸濁した。
刺激設定
1.次いで、再懸濁したPBMC 100μLを96ウェル滅菌U底組織培養プレートの各ウェルに、1×106細胞/ウェルの最終数で加えた。
2.RSV Fタンパク質配列に対応するペプチドプールを以下のように作製した。最適の結果を得るために、ペプチドを組み合わせてRSV F1及びRSV F2の2つのプールにした。RSVF1は、以下のリストの最初の71ペプチドを含み、RSV F2は、それ以降の70ペプチドを含む。
4.1つのモックウェルを各対象について用意した。ペプチドプールの体積に対応する体積のDMSOをモックウェルに加えた。
5.陽性対照ウェルをPMA(20ng/mL)/イオノマイシン(1.25μg/mL)溶液で刺激した。
6.CD28/CD49dカクテルを最終濃度2μg/mLで各ウェルに加えた。
7.ペプチド及びCD28/CD49dカクテルの添加後、プレートを37℃のインキュベーター内で30〜60分インキュベートした。
8.次いで、5mLのBrefeldin A(0.5mg/mL)を各ウェルに添加した後、プレートを37℃ 5%CO2インキュベーター内で更に4〜5時間インキュベートした。
9.次いで、プレートを取り出し、20μLの20mM EDTA(1×PBS中に溶解)を各細胞ウェルに加えた。
10.次いで、プレートを4℃で一晩維持した。
C.3日目:染色
1.プレートを500×gで5分間遠心分離にかけ、上清を除去した。
2.各ウェルを175mLのFACS Washで洗浄し、プレートを再度500×gで5分間遠心分離にかけ、上清を除去した。
3.製造元の推奨量に従って、PBMCを以下のように細胞外抗体で染色した。
i. CD8 APCH7: 1試験当たり5μL
ii. CD3 PE: 1試験当たり20μL
iii.CD4 PCF594:1試験当たり5μL
iv. ViViDye: 1試験当たり3μL
4.カクテルを全てのウェルに加えた後、120μLのFACSwashを各ウェルに加え、混合した。プレートを暗所室温で25〜30分間インキュベートした。
5.次いで、プレートを500×gで5分間遠心分離にかけ、1ウェル当たり175μLのFACS washで洗浄した。
6.200μLのBD Cytofix/cytoperm溶液を各ウェルに加え、プレートを4℃で20〜25分間インキュベートした。
7.次いで、プレートを500×gで5分間遠心分離にかけ、1ウェル当たり175μLのPD perm washバッファーで2回洗浄した。
8.次いで、細胞内抗体を用いてPBMCを以下のように染色した。
i. IFN−gFITC 1試験当たり20μL
ii. TNF PEcy7 1試験当たり5μL
iii.IL−2 APC 1試験当たり20μL
9.カクテルを全てのウェルに加えた後、120μLのBD PermWashを各ウェルに加え、プレートを暗所室温で25分間インキュベートした。
10.接種後、プレートを500×gで5分間遠心分離にかけ、175μLのBDperm洗浄バッファーで洗浄し、次いで、1ウェル当たり200μLのBD固定液中に細胞を再懸濁した。次いで、試料を4℃で一晩保存し、固定から24時間以内にLSRIIで取得した。
RSV−Bでの抗原刺激に対する実験用mRNA RSVワクチン製剤の免疫原性及び有効性をコットンラットで試験した。本試験では、MC3脂質ナノ粒子中に封入化した異なる形態のRSV−Fタンパク質をコードするmRNAを比較した。
MRK01 膜結合RSV Fタンパク質
MRK04 膜結合DS−Cav1(安定化融合前Fタンパク質)
本実施例において、非化学修飾型mRNA/LNPプラットフォームを使用して送達されたRSVワクチン抗原に対する免疫応答をタンパク質抗原と比較して評価するためにアッセイを実施する。
MRK−1 膜結合RSV Fタンパク質
MRK−4 膜結合DS−CAV1(安定化融合前Fタンパク質)
MRK−5 RSV F構築物
MRK−6 RSV F構築物
MRK−7 RSV F構築物
MRK8 RSV F構築物
MRK9 膜結合RSV Gタンパク質
MRK11 切断型RSV Fタンパク質(細胞外ドメインのみ)、Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾した構築物
MRK12 DS−CAV1(非膜結合型)、Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾
MRK13:Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾したMRK−5構築物
MRK14:Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾したMRK−6構築物
MRK16:Ig分泌ペプチドシグナル配列を含むように修飾したMRK−8構築物
各群のマウス血清をプールし、以下の手順を使用して、RSV−A(Long株)の中和について評価する。
11.全ての血清試料を、56℃に設定した乾燥浴インキュベーター内に30分間入れることによって熱失活させる。次いで、試料血清及び対照血清をウイルス希釈液(2%FBS含有EMEM)で1:3に希釈し、試料を2連でアッセイプレートに加え、連続希釈する。
12.RSV−Longストックウイルスをフリーザーから取り出し、37℃の水浴中で素早く解凍する。ウイルスをウイルス希釈液で2000pfu/mLに希釈する。
13.希釈したウイルスを96ウェルプレートの各ウェルに加える(細胞の1列を除く)。
14.HEp−2細胞をトリプシン処理し、洗浄し、ウイルス希釈液中に1.5×105細胞/mlで再懸濁し、100mLの懸濁細胞を96ウェルプレートの各ウェルに加える。次いで、プレートを37℃、5%CO2で72時間インキュベートする。
15.72時間のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、PBS中に溶解した80%アセトンを使用して16〜24℃で10〜20分間固定する。固定液を除去し、プレートを空気乾燥させる。
16.次いで、プレートをPBS+0.05%Tweenで完全に洗浄する。検出用モノクローナル抗体143−F3−1B8及び34C9を2.5に希釈し、次いで、プレートをPBS+0.05%で完全に洗浄した後、50プレートをPBS+0で完全に洗浄する。96ウェルプレートのウェル。次いで、プレートを16〜24℃の加湿チャンバー中、ロッカー上で60〜75分間インキュベートする。
17.インキュベーション後、プレートを完全に洗浄する。
18.ビオチン化ウマ抗マウスIgGをアッセイ希釈液で1:200に希釈し、96ウェルプレートの各ウェルに加える。プレートを上記のとおりにインキュベートし、洗浄する。
19.IRDye 800CW ストレプトアビジン(1:1000の最終希釈)、Sapphire 700(1:1000の希釈)及び5mM DRAQ5溶液(1:10,000の希釈)のカクテルをアッセイ希釈液中に調製し、50mLのカクテルを96ウェルプレートの各ウェルに加える。プレートを上記のとおりに暗所でインキュベートし、洗浄し、空気乾燥させる。
20.次いで、Aerius Imagerを使用してプレートを読み取る。次いで、Graphpad Prismの4パラメーター曲線フィッティングを使用して血清中和の力価を算出する。
MRK_04
SQ−030271
SQ−038059
SQ−038058
SQ−038057
当業者であれば、通常の実験を用いるだけで、本明細書に記載される本開示の具体的な実施形態の等価物を数多く認識または確認できるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (167)
- 少なくとも1つの呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片をコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドと、薬学的に許容される担体とを含む、RSVワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、糖タンパク質Gまたはその免疫原性断片である、請求項1に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つの抗原性ポリペプチドが、糖タンパク質Fまたはその免疫原性断片である、請求項1に記載のRSVワクチン。
- アジュバントを更に含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、配列番号1、2、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25及び27からなる群から選択される少なくとも1つの核酸配列によってコードされ、かつ/または前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、配列番号260〜280のうちのいずれかの少なくとも1つの核酸配列を含む、請求項1に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、配列番号1、2、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25及び27からなる群から選択される核酸配列の少なくとも1つの断片によってコードされ、かつ/または前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、配列番号260〜280のうちのいずれかの核酸配列の少なくとも1つの断片を含む、請求項1に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26及び28からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項1に記載のRSVワクチン。
- 前記オープンリーディングフロムがコドン最適化された、請求項1〜7のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 多価である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが少なくとも2つの抗原性ポリペプチドをコードする、請求項1〜9のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが少なくとも10の抗原性ポリペプチドをコードする、請求項10に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが少なくとも100の抗原性ポリペプチドをコードする、請求項11に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが2〜100の抗原性ポリペプチドをコードする、請求項1〜9のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、少なくとも1つの化学修飾を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記化学修飾が、プソイドウリジン、N1−メチルプソイドウリジン、N1−エチルプソイドウリジン、2−チオウリジン、4’−チオウリジン、5−メチルシトシン、2−チオ−1−メチル−1−デアザ−プソイドウリジン、2−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、2−チオ−5−アザ−ウリジン、2−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、2−チオ−ジヒドロウリジン、2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−プソイドウリジン、4−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、4−チオ−プソイドウリジン、5−アザ−ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、5−メトキシウリジン及び2’−O−メチルウリジンからなる群から選択される、請求項14に記載のRSVワクチン。
- ナノ粒子中に製剤化された、請求項1〜15のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記ナノ粒子が50〜200nmの平均直径を有する、請求項16に記載のRSVワクチン。
- 前記ナノ粒子が脂質ナノ粒子である、請求項16または17に記載のRSVワクチン。
- 前記脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質と、PEG修飾脂質と、ステロールと、非カチオン性脂質とを含む、請求項18に記載のRSVワクチン。
- 前記カチオン性脂質がイオン性カチオン性脂質であり、前記非カチオン性脂質が中性脂質であり、前記ステロールがコレステロールである、請求項19に記載のRSVワクチン。
- 前記カチオン性脂質が、2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノエチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、ジリノレイル−メチル−4−ジメチルアミノブチレート(DLin−MC3−DMA)、ジ((Z)−ノナ−2−エン−1−イル)9−((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)、(12Z,15Z)−N,N−ジメチル−2−ノニルヘニコサ−12,15−ジエン−1−アミン(L608)及びN,N−ジメチル−1−[(1S,2R)−2−オクチルシクロプロピル]ヘプタデカン−8−アミン(L530)からなる群から選択される、請求項20に記載のRSVワクチン。
- 前記ナノ粒子が、0.4未満の多分散値を有する、請求項16〜21のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記ナノ粒子が、中性のpH値で中性の正味電荷を有する、請求項16〜21のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 少なくとも1つのRSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームと、少なくとも1つの5’末端キャップと、少なくとも1つの化学修飾とを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドを含み、脂質ナノ粒子内に製剤化された、RSVワクチン。
- 前記5’末端キャップが7mG(5’)ppp(5’)NlmpNpである、請求項24に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つの化学修飾が、プソイドウリジン、N1−メチルプソイドウリジン、N1−エチルプソイドウリジン、2−チオウリジン、4’−チオウリジン、5−メチルシトシン、5−メチルウリジン、2−チオ−1−メチル−1−デアザ−プソイドウリジン、2−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、2−チオ−5−アザ−ウリジン、2−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、2−チオ−ジヒドロウリジン、2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−プソイドウリジン、4−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、4−チオ−プソイドウリジン、5−アザ−ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、5−メトキシウリジン及び2’−O−メチルウリジンからなる群から選択される、請求項24または25に記載のRSVワクチン。
- 前記脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質と、PEG修飾脂質と、ステロールと、非カチオン性脂質とを含む、請求項16〜26のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記カチオン性脂質がイオン性カチオン性脂質であり、前記非カチオン性脂質が中性脂質であり、前記ステロールがコレステロールである、請求項27に記載のRSVワクチン。
- 前記カチオン性脂質が、2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノエチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、ジリノレイル−メチル−4−ジメチルアミノブチレート(DLin−MC3−DMA)、ジ((Z)−ノナ−2−エン−1−イル)9−((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)、(12Z,15Z)−N,N−ジメチル−2−ノニルヘニコサ−12,15−ジエン−1−アミン(L608)及びN,N−ジメチル−1−[(1S,2R)−2−オクチルシクロプロピル]ヘプタデカン−8−アミン(L530)からなる群から選択される、請求項28に記載のRSVワクチン。
- 少なくとも1つのRSV抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドを含み、前記オープンリーディングフレーム中のウラシルの少なくとも80%が化学修飾を有する、RSVワクチン。
- 前記オープンリーディングフレーム中の前記ウラシルの100%が化学修飾を有する、請求項30に記載のRSVワクチン。
- 前記化学修飾が前記ウラシルの5位にある、請求項30または31に記載のRSVワクチン。
- 前記化学修飾がN1−メチルプソイドウリジンである、請求項30〜32のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 脂質ナノ粒子中に製剤化された、請求項30〜33のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 対象において抗原特異的免疫応答を誘導する方法であって、請求項1〜34のいずれか一項に記載のRSVワクチンを、抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記抗原特異的免疫応答がT細胞応答を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記抗原特異的免疫応答がB細胞応答を含む、請求項35に記載の方法。
- 抗原特異的免疫応答を誘導する前記方法が、RSVワクチンの単回投与を伴う、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンのブースター用量を投与することを更に含む、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、皮内注射または筋肉注射によって前記対象に投与される、請求項35〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において抗原特異的免疫応答を誘導する方法にて使用するための請求項1〜34のいずれか一項に記載のRSVワクチンであって、前記方法は、抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で前記RSVワクチンを前記対象に投与することを含む、前記RSVワクチン。
- 対象において抗原特異的免疫応答を誘導する方法にて使用するための薬剤の製造における請求項1〜34のいずれか一項に記載のRSVワクチンであって、前記方法は、抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で前記RSVワクチンを前記対象に投与することを含む、前記RSVワクチン。
- 前記糖タンパク質Fまたはその免疫原性断片が、融合前のコンフォメーションを維持するように設計されている、請求項3に記載のRSVワクチン。
- 対象において抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で製剤化された、請求項1〜34のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも1log増加する、請求項44に記載のRSVワクチン。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、1〜3log増加する、請求項45に記載のRSVワクチン。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも2倍増加する、請求項44に記載のRSVワクチン。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも5倍増加する、請求項47に記載のRSVワクチン。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも10倍増加する、請求項48に記載のRSVワクチン。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、2〜10倍増加する、請求項47に記載のRSVワクチン。
- 前記対照が、RSVワクチンの投与を受けたことがない対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項44〜50のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記対照が、弱毒化生RSVワクチンまたは不活化RSVワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項44〜50のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記対照が、組み換えまたは精製されたRSVタンパク質ワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項44〜50のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記対照が、RSVウイルス様粒子(VLP)ワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項44〜50のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/2に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項44〜54のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/4に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項55に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/10に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項56に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/100に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項57に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/1000に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項58に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を1/2〜1/1000に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項55に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、25〜1000μgまたは50〜1000μgの総用量である、請求項44〜60のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、100μgの総用量である、請求項61に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、25μgの用量である、請求項61に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、100μgの用量である、請求項61に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、400μgの用量である、請求項61に記載のRSVワクチン。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、500μgの用量である、請求項61に記載のRSVワクチン。
- 前記RSVワクチンの前記有効量が、対照と比較して、5〜200倍のRSVに対する血清中和抗体の増加をもたらす、請求項44〜66のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記RSVワクチンの単回用量が、対照と比較して、約2〜10倍のRSVに対する血清中和抗体の増加をもたらす、請求項67に記載のRSVワクチン。
- 前記RSVワクチンの単回用量が、対照と比較して、約5倍のRSVに対する血清中和抗体の増加をもたらす、請求項68に記載のRSVワクチン。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも1log増加する、請求項35に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、1〜3log増加する、請求項70に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも2倍増加する、請求項70に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも5倍増加する、請求項72に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、少なくとも10倍増加する、請求項73に記載の方法。
- 前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価が、対照と比較して、2〜10倍増加する、請求項72に記載の方法。
- 前記対照が、RSVワクチンの投与を受けたことがない対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項70〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、弱毒化生RSVワクチンまたは不活化RSVワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項70〜75のいずれか一項に記載方法。
- 前記対照が、組み換えまたは精製されたRSVタンパク質ワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項70〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照が、RSV VLPワクチンの投与を受けたことがある対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価である、請求項70〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/2に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項70〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/4に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項80に記載の方法。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/10に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項81に記載の方法。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/100に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項82に記載の方法。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を少なくとも1/1000に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項83に記載の方法。
- 前記有効量が、組み換えRSVタンパク質ワクチンの標準治療用量を1/2〜1/1000に減らした用量と同等の用量であり、前記対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価は、組み換えもしくは精製されたRSVタンパク質ワクチン、または弱毒化生RSVワクチンもしくは不活化RSVワクチン、またはRSV VLPワクチンの標準治療用量を投与した対照の対象において産生される抗RSV抗原性ポリペプチド抗体の力価と同等である、請求項80に記載の方法。
- 前記有効量が50〜1000μgの総用量である、請求項70〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が100μgの総用量である、請求項86に記載の方法。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、25μgの用量である、請求項86に記載の方法。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、100μgの用量である、請求項86に記載の方法。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、400μgの用量である、請求項86に記載の方法。
- 前記有効量が、前記対象に合計2回投与される、500μgの用量である、請求項86に記載の方法。
- RSVに対する前記ワクチンの有効性が60%を超える、請求項70〜91のいずれか一項に記載の方法。
- RSVに対する前記ワクチンの有効性が65%を超える、請求項92に記載の方法。
- RSVに対する前記ワクチンの有効性が70%を超える、請求項93に記載の方法。
- RSVに対する前記ワクチンの有効性が75%を超える、請求項94に記載の方法。
- RSVに対する前記ワクチンの有効性が80%を超える、請求項95に記載の方法。
- RSVに対する前記ワクチンの有効性が85%を超える、請求項96に記載の方法。
- RSVに対する前記ワクチンの有効性が90%を超える、請求項97に記載の方法。
- 前記ワクチンが、最大1年間または最大2年間、RSVに対して前記対象を免疫にする、請求項70〜98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、2年を超える間、RSVに対して前記対象を免疫にする、請求項70〜98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、3年を超える間、RSVに対して前記対象を免疫にする、請求項100に記載の方法。
- 前記ワクチンが、4年を超える間、RSVに対して前記対象を免疫にする、請求項101に記載の方法。
- 前記ワクチンが、5〜10年間、RSVに対して前記対象を免疫にする、請求項102に記載の方法。
- 前記対象が約5歳以下であるか、前記対象が約1歳〜約5歳の間の年齢であるか、前記対象が約6ヶ月〜約1歳の間の年齢であるか、前記対象が約6ヶ月以下であるか、前記対象が約12ヶ月以下である、請求項70〜103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、約60歳、約70歳またはそれ以上の年齢の高齢者対象である、請求項70〜103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、約20歳〜約50歳の間の年齢の若年成人である、請求項70〜103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、正期産で生まれている、請求項70〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が妊娠約36週より前の早産で生まれたか、前記対象が妊娠約32週より前に早産で生まれたか、前記対象が妊娠約32週〜約36週の間の早産で生まれている、請求項70〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が妊娠している、請求項70〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、慢性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息)を有する、請求項70〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がRSVに曝露したことがある、前記対象がRSVに感染している、または前記対象がRSVによる感染リスクがある、請求項70〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が免疫不全状態である、請求項70〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RSVワクチンの第2の用量(ブースター用量)及び任意選択により第3の用量を投与することを更に含む、請求項70〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RSVワクチンの前記有効量が、対照と比較して、5〜200倍のRSVに対する血清中和抗体の増加をもたらす、請求項70〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RSVワクチンの単回用量が、対照と比較して、約2〜10倍のRSVに対する血清中和抗体の増加をもたらす、請求項114に記載の方法。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原性ポリペプチドに連結されたシグナルペプチドを含む、RSVワクチン。
- 前記抗原性ポリペプチドが、融合(F)糖タンパク質もしくはその免疫原性断片、吸着(G)タンパク質もしくはその免疫原性断片、核タンパク質(N)もしくはその免疫原性断片、リンタンパク質(P)もしくはその免疫原性断片、大型ポリメラーゼタンパク質(L)もしくはその免疫原性断片、マトリックスタンパク質(M)もしくはその免疫原性断片、小型疎水性タンパク質(SH)もしくはその免疫原性断片、非構造タンパク質1(NS1)もしくはその免疫原性断片、または非構造タンパク質2(NS2)及びその免疫原性断片である、請求項116に記載のRSVワクチン。
- 前記シグナルペプチドが、IgEシグナルペプチドまたはIgGκシグナルペプチドである、請求項116または117に記載のRSVワクチン。
- 前記IgEシグナルペプチドがIgE HC(Ig重鎖ε−1)シグナルペプチドである、請求項118に記載のRSVワクチン。
- 前記IgE HCシグナルペプチドが配列MDWTWILFLVAAATRVHS(配列番号281)を有する、請求項119に記載のRSVワクチン。
- 前記IgGκシグナルペプチドが配列METPAQLLFLLLLWLPDTTG(配列番号282)を有する、請求項118に記載のRSVワクチン。
- 前記シグナルペプチドが、日本脳炎PRMシグナル配列(MLGSNSGQRVVFTILLLLVAPAYS、配列番号283)、VSVgタンパク質シグナル配列(MKCLLYLAFLFIGVNCA、配列番号284)、日本脳炎JEVシグナル配列(MWLVSLAIVTACAGA、配列番号285)及びMELLILKANAITTILTAVTFC(配列番号289)から選択される、請求項116〜119のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 請求項116〜122のいずれか一項に記載のRSVワクチンをコードする核酸。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原性ペプチドに連結されたシグナルペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドを含む、RSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、RSV吸着タンパク質(G)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、RSV融合(F)糖タンパク質またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、核タンパク質(N)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、リンタンパク質(P)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、大型ポリメラーゼタンパク質(L)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、マトリックスタンパク質(M)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、小型疎水性のタンパク質(SH)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、非構造タンパク質1(NS1)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記RSV抗原性ペプチドが、非構造タンパク質2(NS2)またはその免疫原性断片である、請求項124に記載のRSVワクチン。
- 前記シグナルペプチドが、IgEシグナルペプチドまたはIgGκシグナルペプチドである、請求項124〜133のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記IgEシグナルペプチドがIgE HC(Ig重鎖ε−1)シグナルペプチドである、請求項134に記載のRSVワクチン。
- 前記IgE HCシグナルペプチドが配列MDWTWILFLVAAATRVHS(配列番号281)を有する、請求項135に記載のRSVワクチン。
- 前記IgGκシグナルペプチドが配列METPAQLLFLLLLWLPDTTG(配列番号282)を有する、請求項134に記載のRSVワクチン。
- 前記シグナルペプチドが、日本脳炎PRMシグナル配列(MLGSNSGQRVVFTILLLLVAPAYS、配列番号283)、VSVgタンパク質シグナル配列(MKCLLYLAFLFIGVNCA、配列番号284)及び日本脳炎JEVシグナル配列(MWLVSLAIVTACAGA、配列番号285)から選択される、請求項124〜137のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 膜結合呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質、膜結合DS−Cav1(安定した融合前のRSV Fタンパク質)または膜結合RSV Fタンパク質と膜結合DS−Cav1の組み合わせをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つのリボ核酸(RNA)ポリヌクレオチドと、
薬学的に許容される担体と
を含む、RSVワクチン。 - 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、配列番号5に記載される配列を含む、請求項139に記載のRSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのRNAポリヌクレオチドが、配列番号7、257、258または259に記載される配列を含む、請求項139または140に記載のRSVワクチン。
- 前記RSVワクチンの単回用量が、対照と比較して、2〜10倍のRSVに対する血清中和抗体の増加をもたらす、請求項139〜141のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 前記RSVワクチンの単回用量が、対照と比較して、約5倍のRSVに対する血清中和抗体の増加をもたらす、請求項142に記載のRSVワクチン。
- 前記血清中和抗体がRSV A及び/またはRSV Bに対するものである、請求項142または143に記載のRSVワクチン。
- MC3脂質ナノ粒子中に製剤化された、請求項139〜144のいずれか一項に記載のRSVワクチン。
- 対象において抗原特異的免疫応答を誘導する方法であって、請求項139〜145のいずれか一項に記載のRSVワクチンを、対象において抗原特異的免疫応答をもたらすのに有効な量で対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記RSVワクチンのブースター用量を投与することを更に含む、請求項146に記載の方法。
- 前記RSVワクチンの第2のブースター用量を投与することを更に含む、請求項147に記載の方法。
- 5’末端キャップと、少なくとも1つの呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームと、3’ポリAテールとを有する少なくとも1つのメッセンジャーリボ核酸(mRNA)ポリヌクレオチドを含む、RSVワクチン。
- 前記少なくとも1つのmRNAポリヌクレオチドが、配列番号5によって特定される配列によってコードされる、請求項149に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのmRNAポリヌクレオチドが、配列番号262によって特定される配列を含む、請求項149に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRSV抗原性ポリペプチドが、配列番号6によって特定される配列を含む、請求項149に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRSV抗原性ポリペプチドが、配列番号290によって特定される配列を含む、請求項149に記載のワクチン。
- 前記mRNAポリヌクレオチドが、配列番号7によって特定される配列によってコードされる、請求項149に記載のワクチン。
- 前記mRNAポリヌクレオチドが、配列番号263によって特定される配列を含む、請求項149に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRSV抗原性ポリペプチドが、配列番号8によって特定される配列を含む、請求項149に記載のワクチン。
- 前記少なくとも1つのRSV抗原性ポリペプチドが、配列番号291によって特定される配列を含む、請求項149に記載のワクチン。
- 前記5’末端キャップが、7mG(5’)ppp(5’)NlmpNpであるか、これを含む、請求項149〜157のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記オープンリーディングフレーム中のウラシルの100%が、前記ウラシルの5位にN1−メチルプソイドウリジンを含むように修飾されている、請求項149〜158のいずれか一項に記載のワクチン。
- DLin−MC3−DMA、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)及びポリエチレングリコール(PEG)2000−DMGを含む、脂質ナノ粒子中に製剤化された、請求項149〜159のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記脂質ナノ粒子が、クエン酸三ナトリウム緩衝液、スクロース及び水を更に含む、請求項160に記載のワクチン。
- 5’末端キャップ7mG(5’)ppp(5’)NlmpNpと、配列番号262によって特定される配列と、3’ポリAテールとを有する少なくとも1つのメッセンジャーリボ核酸(mRNA)ポリヌクレオチドを含み、DLin−MC3−DMA、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)及びポリエチレングリコール(PEG)2000−DMGを含む脂質ナノ粒子中に製剤化され、前記配列番号262によって特定される配列のウラシルヌクレオチドが、前記ウラシルヌクレオチドの5位にN1−メチルプソイドウリジンを含むように修飾されている、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)ワクチン。
- 5’末端キャップ7mG(5’)ppp(5’)NlmpNpと、配列番号263によって特定される配列と、3’ポリAテールとを有する少なくとも1つのメッセンジャーリボ核酸(mRNA)ポリヌクレオチドを含み、DLin−MC3−DMA、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)及びポリエチレングリコール(PEG)2000−DMGを含む脂質ナノ粒子中に製剤化され、前記配列番号263によって特定される配列のウラシルヌクレオチドが、前記ウラシルヌクレオチドの5位にN1−メチルプソイドウリジンを含むように修飾されている、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)ワクチン。
- 対象のワクチン接種に使用するための医薬組成物であって、
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原をコードするmRNAを有効量で含み、
前記有効量は、投与後1〜72時間に前記対象の血清中で測定したときに検出可能な抗原レベルをもたらすのに十分なものである、前記医薬組成物。 - 前記抗原のカットオフ指数が1〜2である、請求項164に記載の組成物。
- 対象のワクチン接種に使用するための医薬組成物であって、
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗原をコードするmRNAを有効量で含み、
前記有効量は、投与後1〜72時間に前記対象の血清中で測定したときに、前記抗原に対する中和抗体によってもたらされる1,000〜10,000の中和力価をもたらすのに十分なものである前記医薬組成物。 - 7mG(5’)ppp(5’)NlmpNpである5’末端キャップと、配列番号260〜280のうちのいずれか1つによって特定される配列と、3’ポリAテールとを含む少なくとも1つのメッセンジャーリボ核酸(mRNA)ポリヌクレオチドを含む、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)ワクチン。
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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