JP2016537368A - アゼパン誘導体及びb型肝炎感染の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年11月14日出願の米国仮出願第61/904,042号に対する優先権を請求し、当該米国仮出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を説明するために使用する種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、具体的な場合において、個々にまたはより大きな群の一部としてのいずれかで、別段に制限されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の至る所で使用する場合に当該用語へ適用する。
本発明は、人間におけるHBV感染の治療及び予防において有用な化合物の発見に関する。一態様において、本発明の化合物は、未熟なまたは成熟した粒子の正常なウイルスカプシド集合及び/または解体を崩壊、加速、低下、遅延及び/または阻害し、それにより異常なカプシド形態を誘導し、ビリオン集合及び/もしくは解体ならびに/またはビリオン成熟、ならびに/あるいはウイルス放出の崩壊のような抗ウイルス効果をもたらすことによるHBV治療において有用である。
XはCまたはNであり、
YまたはZのうちの1つはNであり、もう1つはCであり、
L1は、−C(O)NR1−、−SO2NR1−、−C(O)−、−C(O)O−、または−SO2−であり、
Aは、C1〜6アルキル、−(L2)q−OR3、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、この中でAはRxの1つ以上の発生と任意に置換され、
Rxは独立して、各発生において、ハロ、−CN、−NO2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)qCO2R3、または−(L2)q−C(=O)N(R3)2であり。
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、もしくは−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、もしくは
同じ炭素原子上の2つのRy基は、当該炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−、−(C3〜7シクロアルキレン)−、−(C1〜3アルキレン)q−O−(C1〜3アルキレン)q−、または−(C1〜3アルキレン)q−NH−(C1〜3アルキレン)q−から選択される二価のラジカルであり、
R1はHまたはC1〜6−アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜10 シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
nは0、1、2、または3であり、
pは1、2、または3であり、かつ
qは0または1である)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である。
XはCまたはNであり、
各Y及びZは独立して、N及びCから選択され、
L1は、−C(O)NR1−、−SO2NR1−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜4アルキル、または−SO2−であり、
Aは、C1〜6アルキル、−(L2)q−OR3、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、この中でAはRxの1つ以上の発生と任意に置換され、
Rxは独立して、各発生において、ハロ、−CN、−NO2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)qCO2R3、または−(L2)q−C(=O)N(R3)2であり、
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、もしくは−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、もしくは
同じ炭素原子上の2つのRy基は、当該炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−、−(C3〜7シクロアルキレン)−、−(C1〜3アルキレン)q−O−(C1〜3アルキレン)q−、または−(C1〜3アルキレン)q−NH−(C1〜3アルキレン)q−から選択される二価のラジカルであり、
R1は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
nは0、1、2、または3であり、
pは1、2、または3であり、かつ
qは0または1である)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である。
Xは、CまたはNであり、
YまたはZのうちの1つはNであり、かつもう1つはCであり、
L1は、−C(O)NR1−、−SO2NR1−、−C(O)−、−C(O)O−、または−SO2−であり、
Rxは独立して、各発生において、ハロ、−CN、−NO2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)qCO2R3、または−(L2)q−C(=O)N(R3)2であり、
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、もしくは−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、もしくは
同じ炭素原子上の2つのRy基は当該炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−、−(C3〜7シクロアルキレン)−、−(C1〜3アルキレン)q−O−(C1〜3アルキレン)q−、または−(C1〜3アルキレン)q−NH−(C1〜3アルキレン)q−から選択される二価のラジカルであり、
R1は、HまたはC1〜6アルキルである。
R2は、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
mは、1、2、または3であり、
nは、0、1、2、または3であり、
pは、1、2、または3であり、かつ
qは、0または1である)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
XはCまたはNであり、
YまたはZのうちの1つはNであり、かつもう1つはCであり、
L1は、−C(O)NR1−、−SO2NR1−、−C(O)−、−C(O)O−、C1〜4アルキル、または−SO2−であり、
Rxは独立して、各発生において、ハロ、−CN、−NO2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)qCO2R3、もしくは −(L2)q−C(=O)N(R3)2であり、
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、もしくは−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、もしくは
同じ炭素原子上の2つのRy基は当該炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−、−(C3〜7シクロアルキレン)−、−(C1〜3アルキレン)q−O−(C1〜3アルキレン)q−、または−(C1〜3アルキレン)q−NH−(C1〜3アルキレン)q−から選択される二価のラジカルであり、
R1はHまたはC1〜6−アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜10シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
mは1、2、または3であり、
nは0、1、2、または3であり、
pは1、2、または3であり、かつ
qは0または1である)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
XはCまたはNであり、
YまたはZのうちの1つはNであり、かつもう1つはCであり、
L1は、−C(O)NR1−、または−SO2NR1−であり、
Rxは独立して、各発生において、ハロであり、
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、−(L2)qCO2R3、−C1〜4アルキレン−(アリール)であり、または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、または
隣接していない炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、または
同じ炭素原子上の2つのRy基は当該炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、C3〜7シクロアルキルであり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−から選択される二価のラジカルであり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、または−C1〜4アルキレン−(アリール)であり、
mは1、2、または3であり、
nは0、1、2、または3であり、
pは1、2、または3であり、かつ
qは0または1である。
またはその医薬として許容し得る塩を有する。
またはその医薬として許容し得る塩を有する。
XはCまたはNであり、
Rxは独立して、各発生において、ハロであり、
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、−(L2)qCO2R3、−C1〜4アルキレン−(アリール)であり、または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、または
隣接していない炭素原子上の2つの2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、または
同じ炭素原子上の2つのRy基は前記炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、C3〜7シクロアルキルであり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−から選択される二価のラジカルであり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、または−C1〜4アルキレン−(アリール)であり、かつ
qは0または1である。
XはCまたはNであり、
各Y及びZは独立して、N及びCから選択され、
L1は、−C(O)NR1−、または−SO2NR1−であり、
Rxは独立して、各発生において、ハロであり、
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、−(L2)qCO2R3、−C1〜4アルキレン−(アリール)であり、または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、または
隣接していない炭素原子上の2つの2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、または
同じ炭素原子上の2つのRy基は前記炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、C3〜7シクロアルキルであり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−から選択される二価のラジカルであり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、または−C1〜4アルキレン−(アリール)であり、
mは、1、2、または3であり、
nは、0、1、2、または3であり、
pは、1、2、または3であり、かつ
qは0または1である)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である。
本発明は、HBV感染の治療を必要とする個体へ、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該治療の方法を提供する。
本発明の化合物は、HBV感染を治療するのに有用な1つ以上の追加の化合物と併用する上で有用であるよう企図されている。これらの追加の化合物は、本発明の化合物またはHBV感染の症状もしくは効果を治療、予防、もしくは低下させることが公知の化合物を含み得る。このような化合物には、HBVポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、文献に説明されているカプシド集合調節薬、ならびにHBVの生活環に影響し及び/もしくはHBV感染の結果に影響する異なる機序または未知の機序を有する他の薬剤が含まれるが、これらに限定しない。
ラミブジン(3TC、ゼフィックス、ヘプトビル、エピビル、及びエピビル−HBV)、エンテカビル(バラクルード、エンタビル)、アデホビルジピボキシル(ヘプセラ、プレベオン、ビス−POM PMEA)、テノホビルジソプロキシルフマラート(ビリアード、TDFまたはPMPA)を含むがこれらに限定しない、HBV逆転写酵素阻害薬、ならびにDNA及びRNAポリメラーゼ阻害薬、
インターフェロンα(IFN−α)、インターフェロンλ(IFN−λ)、及びインターフェロンγ(IFN−γ)を含むがこれらに限定しないインターフェロン、
ウイルス侵入阻害薬、
ウイルス成熟阻害薬、
BAY41−4109のような、しかしこれに限定しない文献に説明されているカプシド集合調節薬、
AT−61((E)−N−(1−クロロ−3−オキソ−1−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロパ−1−エン−2−イル)ベンズアミド)、AT−130((E)−N−(1−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロパ−1−エン−2−イル)−4−ニトロベンズアミド)、及び類似の類似体のような、しかしこれらに限定しない異なる機序または未知の機序の化合物
からなる群から選択される1つ以上の薬剤(またはその塩)と併用して使用され得る。
投与計画は、何が有効量を構成しているのかに影響し得る。治療用製剤は、HBV感染の発症の前または後のいずれかに患者へ投与され得る。さらに、いくつかの分割された薬用量、及び変化する薬用量は、毎日または連続的に投与され得、あるいは用量は持続的に注入され得、あるいはボーラス注射であり得る。さらに、治療用製剤の薬用量は、治療状態または予防状態の急務によって示されるように比例的に増減し得る。
(1 領域A中間体の調製)
(1.1 A09の調製)
LCMS:275[M+1]。
LCMS:409[M+1]。
LCMS:297[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.43−7.30(m,5H),5.22−5.09(m,2H),4.31−4.11(m,3H),3.84−3.60(m,2H),3.54−3.38(m,4H),3.37−3.00(m,1H),2.66−2.48(m,1H),2.43−2.24(m,1H),2.20−1.86(m,2H),1.85−1.67(m,3H),1.38−1.23(m,3H)。LCMS:322[M+1]。
DCM(2mL)中の化合物2(98mg、0.40mmol)及びEt3N(81mg、0.80mmol)の溶液へ、塩化アシル(0.40mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH3CN中に溶解し、これを調製用HPLC(ホルムアルデヒド)によって精製して、所望の生成物を得た。
CH3CN(2mL)中の化合物3(55mg、0.40mmol)及びDIPEA(77mg、0.60mmol)の溶液へ、HATU(198mg、0.52mmol)をN2下で添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、カルボン酸(0.40mmol)を添加し、さらに30分間撹拌した。この混合物をEA(50mL)で希釈し、水(20mL×2)で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを調製用HPLC(ホルムアルデヒド)によって精製して、所望の生成物を得た。
蛍光消光インビトロ集合HBVアッセイは、Zlotnick及び共同研究者(Nature Biotechnology 2006,24:358)によって説明された方法により開発した。当該アッセイは、HBVコアタンパク質のC末端がカプシド形成中に互いにクラスター形成するという観察に基づいている。本アッセイは、野生型システインがすべてアラニンへ突然変異するが、C末端システイン残基が保存され、蛍光BODIPY−FL色素で標識される、突然変異体C150HBVカプシドを利用する。HBV C150Boタンパク質は、高度に蛍光性であるが、この蛍光は、カプシド集合過程の間に劇的に低下する。したがって、本アッセイは、標識したカプシドC150Boタンパク質の蛍光をモニターすることによって、カプシド集合を調節する検査化合物の能力及び効能を測定する。
HBV集合アッセイにおいて活性のある化合物を、細胞アッセイにおける当該化合物の活性及び毒性について検査する。第一の抗ウイルスアッセイにおいて、ドットブロット法を用いてHBV産生肝細胞腫細胞株におけるHBV複製を阻害する化合物の能力を評価する。
Claims (36)
- 式II
Xは、CまたはNであり、
YまたはZのうちの1つはNであり、かつもう1つはCであり、
L1は、−C(O)NR1−、−SO2NR1−、−C(O)−、−C(O)O−、または−SO2−であり、
Rxは独立して、各発生において、ハロ、−CN、−NO2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)qCO2R3、または−(L2)q−C(=O)N(R3)2であり、
Ryは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、もしくは−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
または
隣接する炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の2つのRy基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、もしくは
同じ炭素原子上の2つのRy基は前記炭素原子とともに、C(O)を形成し、
Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−CN、−NO2、−(L2)q−OR3、−(L2)q−SR2、−(L2)q−S(=O)R2、−(L2)q−S(=O)2R2、−(L2)q−NHS(=O)2R2、−(L2)q−C(=O)R2、−(L2)q−OC(=O)R2、−(L2)qCO2R3、−(L2)q−OCO2R3、−(L2)q−N(R3)2、−(L2)q−C(=O)N(R3)2、−(L2)q−OC(=O)N(R3)2、−(L2)q−NHC(=O)NH(R3)、−(L2)q−NHC(=O)R2、−(L2)q−NHC(=O)OR2、−(L2)q−C(OH)(R3)2、−(L2)qC(NH2)(R3)2、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
L2は独立して、各発生において、−(C1〜3アルキレン)−、−(C3〜7シクロアルキレン)−、−(C1〜3アルキレン)q−O−(C1〜3アルキレン)q−、または−(C1〜3アルキレン)q−NH−(C1〜3アルキレン)q−から選択される二価のラジカルであり、
R1は、HまたはC1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
各R3は独立して、各発生において、H、C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6ジハロアルキル、−C1〜6トリハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜4アルキレン−(C3〜7シクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(C3〜10ヘテロシクロアルキル)、−C1〜4アルキレン−(アリール)、または−C1〜4アルキレン−(ヘテロアリール)であり、
mは、1、2、または3であり、
nは、0、1、2、または3であり、
pは、1、2、または3であり、かつ
qは、0または1である)
の化合物またはその医薬として許容し得る塩。 - YはNであり、かつZはCである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- L1は、−C(O)NR1−または−SO2NR1−である、請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- L1は−C(O)NH−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- Rxは独立して、各発生においてハロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- RyはH、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、−(L2)qCO2R3、または−C1〜4アルキレン−(アリール)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- 同じ炭素原子上の2つのRy基は、前記炭素原子とともにC(O)を形成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- 隣接する炭素原子上の2つのRy基は、一緒になって、縮合環を形成し、かつ前記環は、C3〜10−シクロアルキルまたはフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- 隣接していない炭素原子上の2つのRy基は、一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、かつ前記架橋は、C1〜3−アルキル鎖である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- Rzは独立して、各発生において、C1〜6アルキル、ハロ、−(L2)q−OR3、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- Rzは独立して、各発生において、ハロまたはC1〜6アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩を医薬として許容し得る担体とともに含む、医薬組成物。
- HBV感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染の治療方法。
- HBV感染を根絶する必要のある個体へ、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染の根絶方法。
- HBV感染と関係したウイルス量を減少させる必要のある個体へ、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染と関係したウイルス量の減少方法。
- HBV感染の再発を低下させることを必要とする個体へ治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染の再発の低下方法。
- HBV感染の有害な生理学的影響を低下させることを必要とする個体へ、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染の有害な生理学的影響の低下方法。
- HBV感染由来の肝損傷の緩解を誘導することを必要とする個体へ、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染由来の肝損傷の緩解の誘導方法。
- HBV感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響を低下させる必要のある個体へ、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低下方法。
- HBV感染を予防的に治療する必要のある個体は潜伏性HBV感染に罹患している、前記個体へ治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるHBV感染の予防的治療方法。
- 前記個体へ、HBVポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、文献に説明されているカプシド集合調節薬、逆転写酵素阻害薬、TLR−アゴニスト、及び異なる機序または未知の機序の薬剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項16〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療薬は、逆転写酵素阻害薬であり、かつジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、PMPA、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少なくとも1つである、請求項24に記載の方法。
- 前記治療薬はTLRアゴニストであり、かつ前記TLRアゴニストは、SM360320(9−ベンジル−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)アデニン)及びAZD8848([3−({[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル][3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル)からなる群から選択されるTLR−7アゴニストである、請求項24に記載の方法。
- 前記治療薬は、インターフェロンであり、かつ前記インターフェロンは、任意のインターフェロンであり、任意にペグ化されてい得る、請求項24に記載の方法。
- 前記インターフェロンは、インターフェロンα(IFN−α)、インターフェロンβ(IFN−β)、インターフェロンλ(IFN−λ)、またはインターフェロンγ(IFN−γ)である、請求項27に記載の方法。
- 前記インターフェロンは、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンαn1、ペグ化インターフェロンα2a、またはペグ化インターフェロンα2bである、請求項27に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を投与することは、HBV感染を予防的に治療することを必要とする個体における前記治療することにおける類似の結果を達成するのに必要とされる少なくとも1つの追加の治療薬の単独投与と比較して低用量または低頻度で前記少なくとも1つの追加の治療薬の投与を可能にする、請求項24〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の投与は、HBVポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、異なるカプシドの集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して前記個体におけるウイルス量をより減少させる、請求項16〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜14のうちのいずれか一項に記載の化合物の投与は、HBVポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、異なるカプシドの集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりもウイルス成熟及び/またはウイルス耐性の低い出現率を生じる、請求項16〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体へ、少なくとも1つのHBVワクチン、ヌクレオシドHBV阻害薬、インターフェロンまたはこれらの任意の組み合わせを投与することをさらに含む、請求項16〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HBVワクチンは、Recombivax HB、Engerix−B、Elovac B、GeneVac−B、及びShanvac Bからなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- HBV感染を治療することを必要とする個体へ、治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を単独または逆転写酵素阻害薬との併用で投与すること、及び前記個体へ治療有効量のHBVワクチンをさらに投与することによって、前記HBVウイルス量を減少させることを含む、前記個体におけるHBV感染の治療方法。
- 前記対象者のHBVウイルス量をモニターすることをさらに含む請求項16〜35のいずれか一項に記載の方法であって、前記HBVウイルスが検出不可能であるように、ある時間実施される、前記方法。
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