CN106255684B - 氮杂环庚烷衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗有需要的受试者中的HBV感染的化合物、其药物组合物及抑制、遏制或预防所述受试者中的HBV感染的方法。

Description

氮杂环庚烷衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
相关申请
本申请要求2013年11月14日提交的美国临时申请No.61/904,042的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重要的全球卫生问题，影响超过5％的全球人口(全球超过3.50亿人和美国125万个个体)。
尽管预防性HBV疫苗可获得，但由于在大部分的发展中国家的次优选治疗选项和持续的新感染率，慢性HBV感染的负担仍然是一个重大未解决的世界医学问题。当前的治疗不提供治愈并且仅限于两类药剂(干扰素和病毒聚合酶的核苷类似物/抑制剂)；耐药性、低功效和耐受性问题限制了它们的效果。HBV的低治愈率至少部分归因于在感染的肝细胞的核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续。然而，持续抑制HBV DNA减缓了肝病进展并有助于预防肝细胞癌。针对HBV-感染的患者的当前疗法目标涉及减少血清HBV DNA至低或不可检测的水平，并最终减少或预防硬化和肝细胞癌出现。
本领域需要治疗、缓解或预防HBV感染的新型治疗剂。将这些治疗剂作为单一疗法或与其它HBV治疗或辅助治疗组合施用给HBV感染的患者将导致显著改善的预后、减退的疾病进展和增强的血清转换率。
发明概述
本文提供了用于治疗有需要的受试者中的HBV感染的治疗的化合物。
因此，在一方面，本文提供了式I化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了式Ia化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了式II化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了式IIa化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式II化合物或其药学上可接受的盐具有式III：
其中m是0、1或2。
在另一个实施方案中，式II化合物或其药学上可接受的盐具有式IV：
其中m是0、1或2。
在另一方面，本文提供了式V化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体。
在一方面，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本文提供了根除有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本文提供了减少有需要的个体中的与HBV感染相关的病毒载量的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在又一个方面，本文提供了减少有需要的个体中的HBV感染的复发的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在又一个方面，本文提供了减少有需要的个体中的HBV感染的不利生理影响的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本文还提供了诱导有需要的个体中的由HBV感染导致的肝损伤缓解的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本文提供了减少有需要的个体中的针对HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本文提供了预防性治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其中所述个体罹患潜伏性HBV感染，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
以上的任何方法可另外包括向个体施用至少一种另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂可选自但不限于由以下组成的组：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、聚乙二醇化干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环素/TNF抑制剂、TLR-激动剂、HBV疫苗及具有不同或未知的机制的药剂及其组合。
以上的任何方法可另外包括向个体施用至少一种另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂和具有不同或未知的机制的药剂及其组合。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂是逆转录酶抑制剂，并且是以下的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿普瑞西他滨、阿替韦拉平(Atevirapine)、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶或依曲韦林。
在组合疗法的另一个实施方案中，另外的治疗剂是TLR激动剂。在一个优选的实施方案中，TLR激动剂是选自由以下组成的组的TLR-7激动剂：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在组合疗法的另一个实施方案中，另外的治疗剂是干扰素，其中干扰素是可被任选地聚乙二醇化的任何干扰素。在又一个实施方案中，所述干扰素是干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)或干扰素γ(IFN-γ)。在一个优选的实施方案中，所述干扰素是干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、聚乙二醇化干扰素-α-2a或聚乙二醇化干扰素-α-2b。
在以上提供的任何方法中，所述方法可另外包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂或其任何组合。在一个实施方案中，所述HBV疫苗是以下的至少一种：Recombivax HB、Engerix-B、Elovac B、GeneVac-B或Shanvac B。
在本文提供的方法的另一个实施方案中，施用本发明的化合物允许以与单独施用至少一种另外的治疗剂的剂量或频率相比更低的在预防性治疗有需要的个体中的HBV感染方面获得类似结果所需的剂量或频率施用至少一种另外的治疗剂。
在本文提供的方法的另一个实施方案中，与施用选自由以下组成的组的化合物相比，施用本发明的化合物较大程度地减少了个体中的病毒载量：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、具有不同或未知的机制的抗病毒化合物及其任何组合。
在本文提供的方法的另一个实施方案中，与施用选自由以下组成的组的化合物相比，施用本发明的化合物更大程度或以更快的速率减少了所述个体中的病毒载量：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、具有不同或未知的机制的抗病毒化合物及其任何组合。
在本文提供的方法的另一个实施方案中，施用本发明的化合物比施用选自由以下组成的组的化合物引起更低的病毒突变和/或病毒耐受性发生率：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、具有不同或未知的机制的抗病毒化合物及其组合。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括通过向个体单独或与逆转录酶抑制剂组合施用治疗有效量的本发明的化合物；和向个体另外施用治疗有效量的HBV疫苗来减少HBV病毒载量。在一个实施方案中，所述逆转录酶抑制剂是以下的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿普瑞西他滨、阿替韦拉平、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶或依曲韦林
在本文提供的方法的另一个实施方案中，所述方法还包括监测HBV病毒载量，并且其中所述方法进行一段时间使得所述HBV病毒不可检测。
发明详述
本文提供了可用于治疗和预防人HBV感染的化合物。在一个非限制性方面，这些化合物可通过与HBV衣壳相互作用来调节和/或破坏产生感染性颗粒所必需的HBV组装和其它HBV核心蛋白质功能以得到具有极大减少的病毒性的缺陷性病毒颗粒。本发明的化合物具有有效的抗病毒活性，展现出了有利的代谢、组织分布、安全性和药学性质并适用于人。
HBV衣壳蛋白在病毒生命周期内起必需功能。HBV衣壳/核心蛋白质形成亚稳态病毒颗粒或蛋白质壳，其在胞内传代期间保护病毒基因组并还在病毒复制过程中起到重要作用，包括基因组衣壳化、基因组复制及病毒体形态发生和释放。衣壳结构还对环境条件响应以使得病毒进入后能够脱壳。一致地，适当的衣壳组装和核心蛋白质功能已被发现对病毒感染性很重要。
HBV衣壳蛋白的至关重要功能对病毒衣壳蛋白序列施加了严格的进化限制，导致了观察到低序列可变性和高保守性。一致地，HBV衣壳中破坏其组装的突变是致死的，并且扰乱衣壳稳定性的突变严重减弱了病毒复制。药物靶标越保守，患者获得的可复制耐受性突变越少。的确，针对慢性感染的患者的HBV衣壳中的天然突变仅在全长蛋白质中183个残基的四个残基中积累。因此，HBV衣壳组装抑制剂相对于现有HBV抗病毒可引起更低的耐药性出现率。此外，当与靶向传统的NA酶活性位点的药物相比，靶向HBV衣壳的药物疗法不太易于耐药性突变。描述结合病毒衣壳并抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物的报告为作为抗病毒药物靶标的病毒衣壳蛋白提供了较强的概念药理学证明。
在一方面，本发明的化合物可通过破坏、加速、减少、延缓和/或抑制不成熟或成熟颗粒的正常病毒衣壳组装和/或解体，从而诱导异常衣壳形态学并导致抗病毒作用诸如破坏病毒体组装和/或解体、病毒体成熟和/或病毒释放用于HBV治疗。在一个实施方案中，衣壳组装的破坏子(disruptor)与成熟或不成熟病毒衣壳相关作用以扰乱衣壳的稳定性，从而影响组装和/或解体。在另一个实施方案中，衣壳组装的破坏子扰乱病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态学所需的蛋白质折叠和/或盐桥，从而破坏和/或加速衣壳组装和/或解体。在又一个实施方案中，本发明的化合物结合衣壳并改变细胞多蛋白质和前体的代谢，从而导致蛋白质单体和/或寡聚体和/或异常颗粒的异常积累，这导致感染的细胞的细胞毒性和死亡。在另一个实施方案中，本发明的化合物导致最佳稳定性的衣壳形成失败，影响了有效的病毒脱壳和/或解体(如在感染性期间)。
在一个实施方案中，当衣壳蛋白是不成熟的时，本发明的化合物破坏和/或加快衣壳组装和/或解体。在另一个实施方案中，当衣壳蛋白是成熟的时，本发明的化合物破坏和/或加快衣壳组装和/或解体。在又一个实施方案中，本发明的化合物在病毒感染性期间破坏和/或加快衣壳组装和/或解体。在又一个实施方案中，破坏和/或加速衣壳组装和/或解体减弱了HBV病毒感染性和/或减少了病毒载量。在又一个实施方案中，破坏、加速、抑制、延缓和/或减少衣壳组装和/或解体从宿主生物体根除了病毒。在又一个实施方案中，从宿主根除HBV有利地消除了对慢性长期疗法的需求和/或减少了长期疗法的持续时间。
在一个实施方案中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并针对天然或自体HBV菌株及针对对当前已知药物耐受的HBV菌株是有效的。在另一个实施方案中，本文所述的化合物适用于组合疗法。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于调节(如抑制或破坏)HBV cccDNA的活性、稳定性、功能和病毒复制性质的方法中。在又一个实施方案中，本发明的化合物可用于消除或预防HBV cccDNA形成的方法中。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于调节(如抑制、破坏或加速)HBVcccDNA的活性的方法中。在又一个实施方案中，本发明的化合物可用于消除或预防HBVcccDNA形成的方法中。
定义
以下列出了用于描述本发明的各个术语的定义。这些定义应用于术语就如同它们在本说明书和权利要求中使用那样，除非另外在特定情况下限制，单独或作为更大组的一部分。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属技术领域的普通技术人员所理解的含义相同的含义。通常，本文所用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域熟知且通常采用的那些。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”是指一个或多于一个(即至少一个)冠词的语法对象。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其它形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的用途并非限制性的。
如本文所用，术语“约”将由本领域普通技术人员所理解并将，并将在其所用的语境下作出一定程度的变化。如本文所用，当指代可测量的值诸如量、时距等时，术语“约”意在涵盖与指定值±20％或±10％、更优选±5％、甚至更优选±1％及又更优选±0.1％的变化，因此此类变化适于进行所公开的方法。
如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏和/或加速和/或抑制和/或阻碍和/或延缓和或减少和/或修饰正常衣壳组装(如在成熟期间)和/或正常衣壳解体(如在感染期间)和/或扰乱衣壳稳定性、从而诱导异常衣壳形态学和功能的化合物。在一个实施方案中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装和/或解体，从而诱导异常衣壳形态学。在另一个实施方案中，衣壳组装调节剂与主要衣壳组装蛋白质(CA)相互作用(如结合在活性位点，结合在变构位点，修饰和/或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装和/或解体。在又一个实施方案中，衣壳组装调节剂引起CA结构和/或功能扰乱(如CA组装、解体、结合至底物、折叠成适合的构象等的能力)，这减弱了病毒感染性和/或对病毒致死。
如本文所用，术语“文献描述的衣壳组装调节剂”是指并非本发明化合物的衣壳组装调节剂。
如本文所用，术语“treatment(治疗)”或“治疗(treating)”被定义为施加或施用治疗剂，即本发明的化合物(单独或与另一种药剂组合)给患者，或者施加或施用治疗剂给具有HBV感染、HBV感染症状或出现HBV感染潜力的患者经分离的组织或细胞系(如用于诊断或离体施加)，目的是治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、缓解、改善或影响HBV感染、HBV感染症状或出现HBV感染的潜力。此类治疗可基于药物基因组学领域获得的知识经特定定制或修改。
如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”意指如果什么都没有发生则没有病症或疾病出现，或者如果已经出现了病症或疾病则没有另外的病症或疾病出现。还考虑的是人们预防与所述病症或疾病相关的一些或所有症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如牲畜和宠物，诸如羊科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物和鼠科动物哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，术语“有效量”、“药学上有效量”和“治疗有效量”是指提供所需的生物结果的无毒但有效量。此结果可为提供所需生物结果的无毒但足够量的药剂。此结果可为体征、症状或病因的减少和/或缓解，或者生物系统的任何其它所需的改变。在任何各个情况下，适当的治疗量可由本领域的普通技术人员使用常规实验决定。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质且相对无毒的材料，诸如载体或稀释剂，即所述材料可施用给个体而不引起不利的生物作用或与包含其的组合物的任何组分以有害方式相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物盐或有机盐；酸性残基诸如羧酸的碱性或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒无机或有机酸形成的常见母体化合物无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或是优选的。适合的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中，其每一个通过引用以其整体并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指可在本发明内与药学上可接受的载体一起使用的至少一种化合物的混合物。所述药物组合物促进施用化合物给患者或受试者。施用化合物的多种技术存在于本领域内，包括但不限于静脉内、经口、气雾剂、胃肠外、眼部、经肺和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指运载或运输本发明内所用化合物至患者体内或至患者中涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，使得其可进行其预期功能。通常，此类构建体被从一个器官或身体的一部分运载或运输至另一个器官或身体的一部分。每种载体在与制剂的其它组分相容(包括本发明内可用的化合物)和不对患者有害的意义来说必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓存溶液；和药物制剂中采用的其它无毒相容性物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括可与本发明内可用的化合物的活性相容且对于患者生理学上可接受的任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、及吸收延缓剂、等。补充的活性化合物还可被掺入组合物。“药学上可接受的载体”还可包括在本发明内可用的化合物的药学上可接受的盐。可包含在本发明实施过程中所用的药物组合物中的其它另外的成分是本领域已知的，并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro编，Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其通过引用并入本文。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指具有指定数目的碳原子的直链或支链烃(即C1-6意至一至六个碳原子)，并包含直链、支链或环状取代基基团。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、新苯基、己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-6)烷基、特别是乙基、甲基、异丙基、异丁基、正苯基、正己基和环丙基甲基。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环非-芳族基，其中形成环的原子(即骨架原子)的每一个是碳原子。在一个实施方案中，环烷基基团是饱和或部分饱和的。在另一个实施方案中，环烷基基团与芳族环稠合。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团(C3-10环烷基)或具有3至7个环原子的基团(C3-7环烷基)。环烷基基团的说明性实例包括但不限于以下部分：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基和四氢戊搭烯。多环环烷基包括金刚烷(adamantine)和降冰片烷。术语环烷基包括“不饱和非芳族碳环基”或“非芳族不饱和碳环基”基团，这两者是指如本文所定义的非芳族碳环，其含有至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有一至四个选自O、S和N的环杂原子的杂脂环族基团。在一个实施方案中，每个杂环烷基基团在其环系统中具有4至10个原子，前提是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团与芳族环稠合。在一个实施方案中，所述氮和硫杂原子可被任选地氧化，并且所述氮原子可被任选地季铵化。除非另外说明，否则杂环系统可连接在任何杂原子或碳原子处，这得到了稳定的结构。所述杂环在性质上可为芳族或非芳族。在一个实施方案中，所述杂环是杂芳基。
3-元杂环烷基基团的实例包括且不限于氮丙啶。4-元杂环烷基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷和β内酰胺。5-元杂环烷基基团的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6-元杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。杂环烷基基团的其它非限制性实例是：
非芳族杂环的实例包括单环基团，诸如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂(dioxepin)和环氧己烷(hexamethyleneoxide)。
如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环且具有芳族特征、即具有(4n+2)个离域π(pi)电子的碳环或杂环，其中n是整数。
除非另外说明，否则单独或与其它术语组合使用的本文所用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常是一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中此类环可以悬垂形式连接在一起诸如联苯基，或可稠合诸如萘。芳基基团的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的实例是苯基和萘基，最优选的是苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。多环杂芳基可包括一个或多个部分饱和的环。实例包括以下部分：
杂芳基基团的实例还包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(特别是2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(特别是2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(特别是3-和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环杂环和杂芳基的实例包括吲哚基(特别是3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(特别是1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(特别是2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(特别是2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、噻吨基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷基(pyrrolizidinyl)和喹嗪烷基(quinolizidinyl)。
如本文所用，术语“经取代的”意指原子或原子的基团将氢替换为连接至另一基团的取代基。术语“经取代的”还指任何水平的取代，即单-、二-、三-、四-或五-取代，其中此类取代被允许。所述取代基经独立选择，并且取代可在任何化学可接近的位置处。在一个实施方案中，所述取代基数目在一至四个之间变化。在另一个实施方案中，所述取代基数目在一至三个之间变化。在又一个实施方案中，所述取代基数目在一至两个之间变化。
本发明的化合物
本发明涉及发现可用于治疗和预防人中的HBV感染的化合物。在一方面，本发明的化合物可通过破坏、加速、减少、延缓和/或抑制不成熟或成熟颗粒的正常病毒衣壳组装和/或解体、从而诱导异常衣壳形态学并导致抗病毒作用诸如破坏病毒体组装和/或解体和/或病毒体成熟和/或病毒释放而用于HBV治疗中。
在另一方面，本发明的化合物结合至核心蛋白质，从而诱导异常病毒体并导致抗病毒作用诸如破坏病毒体组装、解体、成熟或病毒释放。
本文公开的衣壳组装破坏子可用作单一疗法和/或用于跨类组合方案中以用于治疗人中的HBV感染。其中药物展现了在病毒生命周期中不同步骤中起作用的不同作用机制(MOA)的组合疗法可由于叠加或协同抗病毒作用而递送更佳的功效。临床上评估的HIV治疗方案已经显示，组合疗法改善了病毒载量减少的功效，并显著降低了抗病毒耐受性的出现。用于治疗丙型肝炎(HCV)病毒感染的组合疗法还导致了持续抗病毒响应和根除率显著改善。因此，与例如NA药物组合使用本发明的HBV衣壳组装抑制剂可能比当前的护理标准递送更深刻的抗病毒作用和更佳的根除率。
衣壳组装在HBV基因组复制中起到主要作用。HBV聚合酶结合前基因组HBV RNA(pgRNA)，并且pgRNA衣壳化必须在HBV DNA合成之前发生。此外，已经确定在核苷抑制疗法的存在下负责维持慢性HBV复制的cccDNA复制中间体的核积累需要衣壳将HBV DNA穿梭至核。因此，本发明的HBV衣壳组装破坏子当单独或与现存核苷药物组合使用时，具有通过协同或叠加遏制病毒基因组复制提高HBV根除率并进一步减少cccDNA积累的潜力。本发明的衣壳组装破坏子还可改变正常的核心蛋白质功能或降解，潜在地导致改变的MHC-1抗原呈递，这可通过免疫刺激活性继而提高血清转化/根除率，从而更有效地清除经感染的细胞。
在一方面，耐药性对针对慢性HBV感染的当前疗法构成了主要威胁，并且跨类组合疗法是一种证实用于延缓耐药性菌株出现的策略。本发明的衣壳组装破坏子可当单独或与其它HBV疗法组合施用时提供增强的耐药性特征并改善了慢性HBV管理。
在本发明内使用的化合物可使用有机合成领域熟知的技术合成。合成所需的原料和中间体可从商业来源获得或根据本领域已知的方法合成。
在一方面，本发明的化合物是式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
线表示任选的双键；
X是C或N；
Y或Z之一是N，并且另一个是C；
L1是-C(O)NR1-、-SO2NR1-、-C(O)-、-C(O)O-或-SO2-；
A是C1-6烷基、-(L2)q-OR3、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)，其中A被一次或多次出现的Rx任选地取代；
Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)qCO2R3或-(L2)q-C(＝O)N(R3)2；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
或：
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
L2在每次出现时独立为选自以下的二价基：-(C1-3亚烷基)-、-(C3-7亚环烷基)-、-(C1-3亚烷基)q-O-(C1-3亚烷基)q-或-(C1-3亚烷基)q-NH-(C1-3亚烷基)q-；
R1是H或C1-6-烷基；
R2是C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
n是0、1、2或3；
p是1、2或3；且
q是0或1。
在式I的一个实施方案中，表示双键。
在另一方面，本发明的化合物是式Ia化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
线表示任选的双键；
X是C或N；
每个Y和Z独立选自N和C；
L1是-C(O)NR1-、-SO2NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-4烷基或-SO2-；
A是C1-6烷基、-(L2)q-OR3、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)，其中A被一次或多次出现的Rx任选地取代；
Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)qCO2R3或-(L2)q-C(＝O)N(R3)2；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
或：
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
L2在每次出现时独立为选自以下的二价基：-(C1-3亚烷基)-、-(C3-7亚环烷基)-、-(C1-3亚烷基)q-O-(C1-3亚烷基)q-或-(C1-3亚烷基)q-NH-(C1-3亚烷基)q-；
R1是H或C1-6-烷基；
R2是C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
n是0、1、2或3；
p是1、2或3；且
q是0或1。
在式Ia的一个实施方案中，表示双键。
在另一方面，本文提供了式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是C或N；
Y或Z之一是N且另一个是C；
L1是-C(O)NR1-、-SO2NR1-、-C(O)-、-C(O)O-或-SO2-；
Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)qCO2R3或-(L2)q-C(＝O)N(R3)2；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
或：
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
L2在每次出现时独立为选自以下的二价基：-(C1-3亚烷基)-、-(C3-7亚环烷基)-、-(C1-3亚烷基)q-O-(C1-3亚烷基)q-或-(C1-3亚烷基)q-NH-(C1-3亚烷基)q-；
R1是H或C1-6-烷基。
R2是C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是1、2或3；且
q是0或1。
在式II的一个实施方案中，表示双键。
在另一方面，本文提供了式IIa化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是C或N；
Y或Z的之一是N且另一个是C；
L1是-C(O)NR1-、-SO2NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-4烷基或-SO2-；
Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)qCO2R3或-(L2)q-C(＝O)N(R3)2；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
或：
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
L2在每次出现时独立为选自以下的二价基：-(C1-3亚烷基)-、-(C3-7亚环烷基)-、-(C1-3亚烷基)q-O-(C1-3亚烷基)q-或-(C1-3亚烷基)q-NH-(C1-3亚烷基)q-；
R1是H或C1-6-烷基。
R2是C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-10环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是1、2或3；且
q是0或1。
在本文提供的式I、Ia、II和IIa化合物的一个实施方案中，
X是C或N；
Y或Z之一是N且另一个是C；
L1是-C(O)NR1-或-SO2NR1-；
Rx在每次出现时独立为卤基；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3、-C1-4亚烷基-(芳基)；或
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、C3-7环烷基；
L2在每次出现时独立为选自-(C1-3亚烷基)-的二价基；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-(芳基)；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是1、2或3；且
q是0或1。
在式IIa的一个实施方案中，表示双键。
在本文提供的式I和式II化合物的另一个实施方案中，X是N。在本文提供的式I和式II化合物的另一个实施方案中，X是C。
在本文提供的式I和式II化合物的一个实施方案中，Y是N且Z是C。
在本文提供的式I和式II化合物的另一个实施方案中，L1是-C(O)NR1-或-SO2NR1-。在一个优选的实施方案中，L1是–C(O)NR1或在一个更优选的实施方案中是-C(O)NH-。
在本文提供的式I和式II化合物的一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基或-C1-6三卤代烷基。在另一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为卤基。在另一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为-F或-Cl。
在本文提供的式I和式II化合物的一个实施方案中，Ry是C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3或-C1-4亚烷基-(芳基)。在本文提供的式I和式II化合物的另一个实施方案中，相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)。在本文提供的式I和式II化合物的又一个实施方案中，相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环，并且其中所述环是C3-10-环烷基或苯基。在本文提供的式I和式II化合物的另一个实施方案中，非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥，并且其中所述桥是C1-3-烷基链。
在本文提供的式I和式II化合物的一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、C3-7环烷基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)。在另一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3或C3-7环烷基。在又一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基或卤基。在又一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为-Cl、-F、-CH3、-OCH3或环丙基。
在本文提供的式I和式II化合物的另一个实施方案中，L2是-(C1-3亚烷基)-。
在本文提供的式I和式II化合物的另一个实施方案中，R3是H、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-(芳基)。
在又一个实施方案中，-(L2)q-OR3是-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
在本文提供的式I和式II化合物的一个实施方案中，X是N；Ry是-C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3或-C1-4亚烷基-(芳基)；Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基或C3-7环烷基；Rx在每次出现时独立为卤基；且n是0或1。
在一个实施方案中，式II化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐，
其中m是0、1或2，并且其中所有其它变量，如X、Rx、Ry、Rz、n和p具有如对于式II提供的定义。
在本文提供的式III化合物的一个实施方案中，X是N。在本文提供的式III化合物的另一个实施方案中，X是C。
在本文提供的式III化合物的一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基或-C1-6三卤代烷基。在另一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为卤基。在另一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为-F或-Cl。
在本文提供的式III化合物的一个实施方案中，Ry是C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3或-C1-4亚烷基-(芳基)。在本文提供的式III化合物的另一个实施方案中，相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)。在本文提供的式III化合物的又一个实施方案中，相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环，并且其中所述环是C3-10-环烷基或苯基。在本文提供的式III化合物的另一个实施方案中，非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥，并且其中所述桥是C1-3-烷基链。
在本文提供的式III化合物的一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、C3-7环烷基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)。在另一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3或C3-7环烷基。在又一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基或卤基。在又一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为-Cl、-F、-CH3、-OCH3或环丙基。
在本文提供的式III化合物的另一个实施方案中，L2是-(C1-3亚烷基)-。
在本文提供的式III化合物的另一个实施方案中，R3是H、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-(芳基)。
在又一个实施方案中，-(L2)q-OR3是-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
在本文提供的式III化合物的一个实施方案中，X是N；Ry是-C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3或-C1-4亚烷基-(芳基)；Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基或C3-7环烷基；Rx在每次出现时独立为卤基；且n是0或1。
在另一个实施方案中，式II化合物具有式IV：
或其药学上可接受的盐，
其中m是0、1或2，并且其中所有其它变量如X、Rx、Ry、Rz和n具有如对式II提供的定义。
在本文提供的式IV化合物的一个实施方案中，X是N。在本文提供的式IV化合物的另一个实施方案中，X是C。
在本文提供的式IV化合物的一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基或-C1-6三卤代烷基。在另一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为卤基。在另一个实施方案中，Rx在每次出现时独立为-F或-Cl。
在本文提供的式IV化合物的一个实施方案中，Ry是H、C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3或-C1-4亚烷基-(芳基)。在本文提供的式IV化合物的另一个实施方案中，相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)。在本文提供的式IV化合物的又一个实施方案中，相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环，并且其中所述环是C3-10-环烷基或苯基。在本文提供的式IV化合物的另一个实施方案中，非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥，并且其中所述桥是C1-3-烷基链。
在本文提供的式IV化合物的一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、C3-7环烷基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)。在另一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3或C3-7环烷基。在又一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为C1-6烷基或卤基。在又一个实施方案中，Rz在每次出现时独立为-Cl、-F、-CH3、-OCH3或环丙基。
在本文提供的式IV化合物的另一个实施方案中，L2是-(C1-3亚烷基)-。
在本文提供的式IV化合物的另一个实施方案中，R3是H、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-(芳基)。
在又一个实施方案中，-(L2)q-OR3是-OH、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3或-CH2CH2OCH3。
在本文提供的式IV化合物的一个优选实施方案中，X是N；Ry是-C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3或-C1-4亚烷基-(芳基)；Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基或C3-7环烷基；Rx在每次出现时独立为卤基；且n是0或1。
在式IV或或其药学上可接受的盐的又一个实施方案中，
X是C或N；
Rx在每次出现时独立为卤基；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3、-C1-4亚烷基-(芳基)；或
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子合在一起上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、C3-7环烷基；
L2在每次出现时独立为选自-(C1-3亚烷基)-的二价基；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-(芳基)；且
q是0或1。
在一方面，本发明的化合物是式V化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
X是C或N；
每个Y和Z独立选自N和C；
L1是-C(O)NR1-或-SO2NR1-；
Rx在每次出现时独立为卤基；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3、-C1-4亚烷基-(芳基)；或
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同的碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、C3-7环烷基；
L2在每次出现时独立为选自-(C1-3亚烷基)-的二价基；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基或-C1-4亚烷基-(芳基)；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是1、2或3；且
q是0或1。
在式V的一个实施方案中，表示双键，Y是N且Z是C。
式I-V的优选的实施方案，包括其药学上可接受的盐显示于下表1中。式I、Ia、II、IIa、III、IV和V的所有化合物以及其药学上可接受的盐，和表1的化合物以及其药学上可接受的盐被认为是“本发明的化合物”。
合成方法编码是指实验章节中提供的合成方法。例如，“A01B01C01D01”是指对于区域A使用中间体A01、对于区域B使用中间体B01、对于区域C使用中间体C01及对于区域D使用中间体D01。
表1.
本发明的化合物可具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可独立地以R或S构型存在。在一个实施方案中，本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应理解本文所述的化合物涵盖外消旋、光学活性、区域异构体和立体异构形式或具有本文所述的治疗有用性质的其组合。
光学活性形式的制备以任何适合的方式实现，所述方式包括但不限于通过用再结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性原料合成、手性合成或使用手性固定相色谱分离。在一个实施方案中，一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗化合物。在另一个实施方案中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式制备，所述方式包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物的分离。拆分化合物及其异构体通过任何方式实现，其包括但不限于化学工艺、酶促工艺、分步结晶、蒸馏和色谱法。
在一个实施方案中，本发明的化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体被包含在本文呈现的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。适用于包含在本文所述的化合物内的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一个实施方案中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在另一个实施方案中，用更重的同位素诸如氘进行取代得到更佳的代谢稳定(例如，体内半寿期增加或剂量需求减少)。在又一个实施方案中，用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N进行取代可用于正电子发射断层成像(PET)研究中以用于检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通过任何适合的方法或通过工艺使用适当的同位素标记的试剂替代另外采用的非标记的试剂制备。
在一个实施方案中，本文所述的化合物通过其它方式标记，所述方式包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标签或化学发光标签。
本文所述的化合物及具有不同取代基的其它相关的化合物使用本文所述且如以下文献中所述的技术和材料合成：例如Fieser和Fieser's Reagents for OrganicSynthesis,第1-17卷(John Wiley和Sons,1991)；Rodd's Chemistry of CarbonCompounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley和Sons,1991)，Larock's Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版,第A和B卷(Plenum 2000,2001)，及Green和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版,(Wiley 1999)(其都通过引用此类公开内容并入)。用于制备如本文所述的化合物的一般方法通过使用适当的试剂和条件修改，以用于引入如本文所提供的各式中存在的各个部分。
本文所述的化合物使用任何适合的程序从可从商业来源获得或使用本文所述程序制备的化合物开始合成。
在一个实施方案中，保护反应性官能团，诸如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基基团，以避免它们不必要地参加反应。保护基团用于阻断一些或所有反应性部分和预防此类基团参与化学反应直至移除保护基团。在另一个实施方案中，每个保护基团可通过不同的方式移除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差异移除的要求。
在一个实施方案中，保护基团通过酸、碱、还原条件(诸如例如氢解)和/或氧化条件移除。基团诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的并且在用Cbz基团(其通过氢解可去除)和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团的存在下用于保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分被碱不稳定基团诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基在胺的存在下阻断，所述胺被酸不稳定基团诸如氨基甲酸叔丁酯或为酸和碱稳定的但可水解去除的氨基甲酸苄基酯阻断。
发明方法
本发明提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了根除有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了减少有需要的个体中的与HBV感染相关的病毒载量的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了一种减少有需要的个体中HBV感染复发的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了减少有需要的个体中的HBV感染的生理影响的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了减少、减缓或抑制有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了诱导有需要的个体中的由HBV感染导致的肝损伤缓解的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了减少有需要的个体中的针对HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了根除有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了预防性治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其中所述个体罹患潜伏性HBV感染，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本文所述的方法还包括施用至少一种选自由以下组成的组的另外的治疗剂：核苷酸/核苷类似物、进入抑制剂、融合抑制剂和这些或其它抗病毒机制的任何组合。在另一个实施方案中，本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂被共同配制。在又一个实施方案中，本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂被共同施用。
在一个实施方案中，所述个体对其它治疗类别的HBV药物(如HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、具有不同或未知的机制的抗病毒化合物等，或其组合)是难治性的。在另一个实施方案中，与其它治疗类别的HBV药物减少个体中的病毒载量的程度相比，本发明的方法更大程度地减少了患有HBV感染的个体中的病毒载量。
在一个实施方案中，本发明的方法减少了患有HBV感染的个体中的病毒载量，因而使得使用更低剂量或改变组合疗法的方案。
在一个实施方案中，与其它类别的HBV药物相比，本发明的方法引起更低的病毒突变和/或病毒耐受性发生率，从而允许长期疗法和使对治疗方案做出改变的需要最小化。
在一个实施方案中，本发明的方法提高血清转化率超过当前治疗方案的血清转化率。
在一个实施方案中，本发明的方法增加和/或标准化和/或恢复有需要的个体中的正常健康，引发正常健康完全恢复，恢复预期寿命和/或使病毒感染消退。
在一个实施方案中，本发明的方法从感染有HBV的个体根除HBV，从而消除对长期和/或终生治疗的需要或缩短治疗持续时间和/或允许其它抗病毒剂的给药减少。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的Ia化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其向所述个体施用治疗有效量的式IIa化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式IV化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式V化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物005。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物010。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物044。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物045。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物091。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物092。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物098。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物099。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物100。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物107。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物108。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物109。
因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的化合物110。
组合疗法
本发明的化合物意在与用于治疗HBV感染的一种或多种另外的化合物组合使用。这些另外的化合物可包括本发明的化合物或已知治疗、预防或减少HBV感染的症状或影响的化合物。此类化合物包括但不限于HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂及具有影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的不同或未知的机制的其它药剂。
在非限制性实例中，本发明的化合物可与选自由以下组成的组的一种或多种药物(或其盐)组合使用
HBV逆转录酶抑制剂及DNA和RNA聚合酶抑制剂，包括但不限于：拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir和Epivir-HBV)、恩替卡韦(贝乐克、Entavir)、阿德福韦二匹伏酯(Hepsara、Preveon、双-POM PMEA)、富马酸替诺福韦二匹伏酯(Viread、TDF或PMPA)；
干扰素，包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)；
病毒进入抑制剂；
病毒成熟抑制剂；
文献描述的衣壳组装调节剂，诸如但不限于BAY 41-4109；
具有不同或未知的机制的化合物，诸如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)及其类似物。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫响应的高度同源物种-特异性蛋白质家族的任何成员。人干扰素可被分为三类；I型，其包括干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)和干扰素-ω(IFN-ω)，II型，其包括干扰素-γ(IFN-γ)及III型，其包括干扰素-λ(IFN-λ)。已经开发和商购获得的重组形式的干扰素由如本文所用的术语“干扰素”涵盖。干扰素的亚型，诸如化学修饰的或突变干扰素，也由如本文所用的术语“干扰素”涵盖。化学修饰的干扰素包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的实例包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2和干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的实例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2b。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激物疗法，其包括属于干扰素类别的生物剂。
此外，所述另外的治疗剂可为具有不同或未知的机制的药剂，其包括破坏HBV复制或持久性所需的其它必需病毒蛋白质或宿主蛋白质功能的药剂。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂是阻断病毒进入或成熟或者靶向HBV聚合酶的抗病毒剂，诸如核苷或核苷酸或非核苷(核苷酸)聚合酶抑制剂。在组合疗法的另一个实施方案中，逆转录酶抑制剂和/或DNA和/或RNA聚合酶抑制剂是齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿普瑞西他滨、阿替韦拉平、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶或依曲韦林。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂是TLR调节剂诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在组合疗法的另外实施方案中，TLR-7激动剂选自由以下组成的组：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在以上提供的任何方法中，所述方法可另外包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。在一个实施方案中，HBV疫苗是RecombivaxElovac 或Shanvac的至少一种。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的个体中的HBV感染的方法，所述方法包括通过向所述个体施用单独或与逆转录酶抑制剂组合的治疗有效量的本发明的化合物；和向所述个体另外施用治疗有效量的HBV疫苗来减少HBV病毒载量。逆转录酶抑制剂可为齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿普瑞西他滨、阿替韦拉平、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶或依曲韦林的一种。
对于本文所述的任何组合疗法，协同作用可使用例如适合的方法诸如Sigmoid-Emax方程(Holford&Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)，Loewe相加模型方程(Loewe&Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)及中效方程(Chou&Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)计算。以上提及的每个方程可应用于实验数据以产生相应的图表以有助于评估药物组合的作用。与以上提及的方程相关的相应图表分别是浓度效应曲线、等效曲线和组合指数曲线。
施用/剂量/制剂
施用方案可影响构成有效量的组分。治疗性制剂可在HBV感染起始之前或之后被施用给患者。此外，若干分次剂量以及交错剂量可每日或连续施用，或者所述剂量可被连续输注或可为推注注射。此外，如由治疗性或预防性情形的紧急状态所表明，治疗性制剂的剂量可成比例地增加或减少。
以有效治疗患者中的HBV感染的剂量和时间段向患者、优选哺乳动物、更优选人施用本发明的组合物可使用已知的程序进行。获得治疗效果所必需的治疗性化合物的有效量可根据以下因子变化：诸如患者中的疾病或病症状态；患者的年龄、性别和重量；及治疗性化合物治疗患者中HBV感染的能力。可调节剂量方案以提供最佳治疗响应。例如，若干分次剂量可每日施用，或者如由治疗性情形的紧急状态所表明，所述剂量可成比例减少。本发明的治疗性化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约1和5,000mg/体重kg/天。本领域的普通技术人员将能够研究相关因素并就在无需过多实验的情况下治疗性化合物的有效量作出决定。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化以获得活性成分有效实现针对特定患者、组合物和施用模式的所需治疗响应而对患者无毒的量。
特别地，所选的剂量水平将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、施用时间、化合物排泄速率、治疗持续时间、与所述组合物组合使用的其它药物、化合物或材料、正在治疗的患者的年龄、性别、重量、情况、一般健康状况和先前医疗史及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技艺的医师，如医生或兽医，可容易地确定和开出所需的有效量的药物组合物。例如，医生或兽医可以低于所需水平的水平开始药物组合物中采用的本发明的化合物的剂量以实现所需的治疗效果并逐渐逐渐剂量直至实现所需的效果。
在特定的实施方案中，特别有利的是配制剂量单位形式的化合物以便于施用和剂量均一性。如本文所用的剂量单位形式是指适用作待治疗的患者的单位剂量的物理离散单元；每个单位含有经计算与所需的药物媒介物结合产生所需治疗效果的预定量的治疗性化合物。本发明的剂量单位形式由以下因素决定并直接取决于以下因素：(a)治疗性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)混配/配制用于治疗患者中的HBV感染的此类治疗性化合物的领域内固有的局限性。
在一个实施方案中，本发明的组合物使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
所述载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油的溶剂或分散介质。例如，可通过包衣诸如卵磷脂的使用、在分散体的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等实现对微生物作用的预防。在许多情况下，可优选地在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(诸如甘露醇和山梨糖醇)。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝或明胶引起。在一个实施方案中，药学上可接受的载体不仅是DMSO。
在一个实施方案中，本发明的组合物被以每天一至五次或更多的剂量范围施用给患者。在另一个实施方案中，本发明的组合物被以一定范围的剂量施用给患者，所述剂量范围包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至每周一次及每两周一次。本领域的技术人员将显而易见，施用本发明的各种组合组合物的频率将在个体与个体之间变化，这取决于许多因素，包括但不限于待治疗的年龄、疾病或病症、性别、总体健康及其它因素。因此，本发明不应理解为限于任何特定剂量方案，并且待施用给任何患者的精确剂量和组合物将由主治医生考虑患者的所有其它因素决定。
用于施用的本发明的化合物可在以下范围内：约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约3050μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg及介于其间的任何和所有全部或部分增量。
在一些实施方案中，本发明的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方案中，用于本文所述的组合物中的本发明的化合物的剂量是小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方案中，如本文所述的第二化合物(即用于HBV治疗的另一种药物)的剂量是小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。
在一个实施方案中，本发明涉及经包装的药物组合物，其包含保持单独或与第二药剂组合的治疗有效量的本发明的化合物的容器；及使用化合物治疗、预防或减少患者中HBV感染的一种或多种症状的说明书。
制剂可与常见赋形剂掺混使用，所述常见赋形剂即适用于经口、胃肠外、经鼻、静脉内、皮下、肠内施用或本领域已知的任何其它适合的施用模式的药学上可接受的有机或无机载体物质。所述药学制剂可为无菌的，并且如果需要可与辅助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳族物质等混合。当需要时，它们还可与其它活性剂如其它镇痛剂组合。
本发明的任何组合物的施用途径包括经口、经鼻、经直肠、阴道内、胃肠外、经颊、舌下或局部。用于本发明的化合物可经配制用于通过任何适合的途径施用，诸如经口或胃肠外，例如经皮、经粘膜(如舌下、经舌、(经)颊、(经)尿道、经阴道(如经阴道和阴道周)、(鼻内)经鼻和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、灌胃、硬膜内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
适合的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶盖、含片、分散液、混悬剂、溶液、糖浆剂、粒剂、珠粒、经皮贴剂、凝胶剂、粉剂、小丸、乳浆剂、锭剂、霜剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、圆盘剂(discs)、栓剂、用于经鼻或经口施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉剂或气雾制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应理解将用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的特定制剂和组合物。
对于经口施加，特别适合的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂、或胶囊、囊片和囊形片。意在经口使用的组合物可根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可含有选自由以下组成的组的一种或多种药剂：适用于制造片剂的惰性药学上无毒的赋形剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂诸如乳糖；制粒剂和崩解剂诸如玉米淀粉；结合剂诸如淀粉；和润滑剂诸如硬脂酸镁。片剂可为未包衣的，或者它们可通过用于精确或延缓活性成分释放的已知技术包衣。用于经口使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于胃肠外施用，本发明的化合物可经配制用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或者用于以推注剂量和/或连续输注施用。可使用于任选含有其它配制剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂。
本领域的技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文所述的特定程序、实施方案、权利要求和实施例的多种等效物。此类等效物被认为在本发明的范围内且由附加于此的权利要求涵盖。例如，应理解在领域公认的改变的且仅使用常规实验的情况下对反应条件的修改，包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积及实验试剂，诸如溶剂、催化剂、压力、大气条件(如氮气氛)及还原剂/氧化剂在本领域的范围内。
应理解无论本文提供了任何值和范围，由这些值和范围涵盖的所有值和范围意在涵盖在本发明的范围内。此外，本申请也考虑了落入这些范围内的所有值以及一定范围值的上限或下限。
以下实施例进一步说明了本发明的各个方面。然而，它们不限于如本文所示的本发明的教导内容或公开内容。
实施例
本发明现在参考以下实施例描述。这些实施例仅为了说明目的提供，并且本发明不限于这些实施例，而是涵盖由于本文提供的所有教导内容而显著的所有变化。
材料：
除非另外指定，否则所有原料和树脂从商业提供商获得并且不经纯化就使用。
文库一般设计
区域A：
区域B：
区域C：
区域D：
部分I中间体合成(区域A和B)
1区域A中间体的制备
1.1A09的制备
向LDA于无水THF(40mmol,50mL)中的溶液在-78℃下滴加化合物1(5.0g,34.0mmol)于THF(30mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后在-78℃下滴加I2(10g,40mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。添加水性NH4Cl(50mL)以猝灭反应。将混合物用EA(乙酸乙酯)(300mL)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝50:1)纯化以得到呈白色固体的产物A09(4.3g,46.5％)。LCMS:274/276[M+1]。
1.2A13的制备
向LDA于无水THF(12mmol,20mL)中的溶液在-78℃下滴加化合物1(1.3g,1.0mmol)在THF(30mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后在-78℃下滴加I2(3.8g,1.5mmol)于THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。添加水性NH4Cl(50mL)以猝灭反应。将混合物用EA(300mL)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝50:1)纯化以得到产物A13(2.1g，产率：84％)。LCMS:258/260[M+1]。
1.3A16的制备
将ZnCl2(540mg,4mmol)溶解于THF(10mL)中并在N2气氛下冷却至-78℃。滴加t-BuLi(5.6mL,8mmol)并使溶液在-78℃下搅拌40分钟。在含有TMPH(4mmol)和THF(10mL)的经分离的小瓶中，在-78℃下滴加n-BuLi(4mmol)并使溶液搅拌40分钟至达到室温。然后将LiTMP溶液在-78℃下引入至原位t-Bu2Zn溶液，搅拌30分钟并逐渐升温至0℃。添加化合物1(436mg,4mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃，并添加于THF(10mL)中的I2(1g,4mmol)和搅拌1小时。添加Na2S2O3的10％溶液并将混合物用EA萃取。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，并通过柱纯化以得到产物A1。(185mg，产率：19％)。LCMS:236[M+1]。
2区域B中间体的制备
B03的制备
2.1化合物3的制备
向化合物1和K2CO3(4.2g,30mmol)(3.8g,22mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液添加化合物2(3.6g,20mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2小时。真空浓缩混合物。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝2:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物3(2.7g,50.2％)。
LCMS:275[M+1]。
2.2化合物4的制备
向化合物3(2.7g,10mmol)和Na2CO3(2.1g,20mmol)在二噁烷(30mL)和水(30mL)中的溶液添加CbzCl(1.93g,11mmol。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝8:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物4(4.1g,100％)。
LCMS:409[M+1]。
2.3化合物5的制备
向化合物4(4.1g,10mmol)于DCM(30mL)中的溶液添加CF3CO2H(30mL)。将混合物在30℃下搅拌2小时。真空浓缩混合物。将残余物用饱和NaHCO3调节pH至8，然后用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈无色油状物的化合物5(3.1g,100％)，其不经纯化即用于下一步。LCMS:309[M+1]。
2.4化合物6的制备
向化合物5(3.1g,10mmol)于MeOH(50mL)中的溶液添加NaOCH3(1.62g,30mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。将混合物用1N HCl中和并真空浓缩。将合并的有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物6(2.1g，产率：79％)。LCMS:309[M+1]。
2.5B03的制备
将化合物6(1.3g,5mmol)溶解于THF(20mL)中，然后添加BH3-Me2S(1mL,10mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌5小时。添加2N HCl(3mL)并将混合物回流30分钟。真空浓缩混合物。将残余物用NaHCO3中和并用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化以得到呈黄色固体的化合物B03(750mg，产率：60.2％)。LCMS:249[M+1]。
B20的制备
2.6化合物2的制备
将化合物1(10.8g,100mmol)和丙烯酸(10.8g,150mmol)于EtOH(300mL)中的溶液加热至90℃持续24小时。真空浓缩混合物。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝2:1)纯化以得到呈黄色固体的化合物2(6.9g，产率：42.5％)。LCMS:163[M+1]。
2.7化合物B20的制备
向化合物2(3.3g,20mmol)于THF(50mL)中的溶液添加BH3-Me2S(3mL,30mmol)。将混合物加热至60℃持续5小时。真空浓缩混合物。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化以得到呈黄色固体的B20(2.1g，产率：73.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:6.85-6.71(m,4H),3.09-2.97(m,4H),1.95-1.86(m,2H)。LCMS:149[M+1]。
B16/17的制备
2.8化合物3的制备
向化合物1(12.37g,56.5mmol)和化合物2(13.56g,56.5mmol)在甲苯(800mL)中的溶液添加Et3N(17.17g,170mmol)。将混合物加热至120℃持续48小时。真空浓缩混合物。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝2:1)纯化以得到呈黄色固体的化合物3(6.9g,41.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.47-7.21(m,10H),3.87-3.61(m,5H),2.97-2.41(m,8H)。
LCMS:297[M+1]。
2.9B16的制备
将化合物3(2.2g,7.5mmol)和Pd(OH)2/C(500mg)在MeOH(80mL)中的混合物在H2气球气氛下氢化过夜。将催化剂过滤并将滤液浓缩以得到呈无色油状物的所需产物B16(0.8g,100％)。1H NMR(400MHz,MeOD):δppm:3.89-3.71(m,1H),2.97-2.63(m,8H)。
2.10化合物5的制备
向化合物4(2.97g,10mmol)于DCM(50mL)中的溶液在-78℃下在N2气氛下添加DAST(1.94g,12mmol)。将混合物升温回至20℃并搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3(50mL)猝灭并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈白色固体的化合物5(2.3g,77.2％)。LCMS:299[M+1]。
2.11B17的制备
向化合物5(1.5g,5mmol)于MeOH(80mL)中的混合物添加Pd(OH)2/C(500mg)。将混合物在H2气球气氛下氢化过夜。将催化剂过滤并将滤液浓缩以得到呈无色油状物的所需产物B17(510mg,98％)。1H NMR(400MHz,MeOD):δppm:4.51-4.11(m,1H),2.97-2.63(m,8H)。
B23的制备
2.12化合物2的制备
向化合物1(15.0g,64.5mmol)于THF(130mL)中的溶液添加N2CH2COOEt(8.79mL,84.0mmol)，然后在-78℃下添加BF3-Et2O(8.1mL,64.5mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温回至25-30℃再持续1小时以得到澄清黄色溶液。将混合物滴加K2CO3饱和水溶液直至观察到没有气体放出。将混合物浓缩以去除溶剂。将水层用DCM(100mL×4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝30:1至PE:EA＝12:1)纯化以得到呈黄色油状物的所需化合物2(14.8g,70.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.45-7.31(m,5H),5.23-5.06(m,2H),4.29-4.17(m,2H),3.98-3.70(m,3H),3.69-3.36(m,6H),2.97-2.43(m,2H),2.18-1.98(m,2H),1.66(s,2H),1.38-1.23(m,4H).LCMS:320[M+1]。
2.13化合物3的制备
向化合物2(5.0g,15.6mmol)于EtOH(50mL)中的溶液在0℃下分批添加NaBH4(237mg,6.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌15分钟。将混合物用1N aq HCl中和。将混合物真空浓缩以去除EtOH。将水层用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、并真空浓缩以得到呈黄色油状物的化合物3(4.9g,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.43-7.30(m,5H),5.22-5.09(m,2H),4.31-4.11(m,3H),3.84-3.60(m,2H),3.54-3.38(m,4H),3.37-3.00(m,1H),2.66-2.48(m,1H),2.43-2.24(m,1H),2.20-1.86(m,2H),1.85-1.67(m,3H),1.38-1.23(m,3H).LCMS:322[M+1]。
2.14化合物4的制备
在0℃下向化合物3(5.0g,15.6mmol)和TEA(6.3g,62.4mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加MsCl(5.34g,46.8mmol)，并在25℃下在N2下搅拌16小时。将混合物用H2O(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到所需的化合物4(6.5g粗黄色油状物)，其不经进一步纯化而直接用于下一步中。
2.15化合物5的制备
将化合物4(6.5g,16.3mmol)和DBU(3.72g,24.5mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在120℃下搅拌5小时。TLC监测到反应完成。将混合物用水性HCl(1N)调节pH至6。然后将混合物浓缩以去除溶剂。将残余物溶解于DCM(60mL)中，并用H2O洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝50:1至PE:EA＝20:1)纯化以得到呈黄色油状物的化合物5(2.1g,43％)。LCMS:304[M+1]。
2.16B23的制备
将化合物5(2.1g,6.9mmol)和Pd/C(0.4g)在EtOH(25mL)中的混合物在25℃下在H2(50psi)下搅拌24小时。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到呈无色油状物的所需产物B23(1.1g,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.24-4.08(m,2H),3.51-3.34(m,1H),3.32-3.03(m,3H),3.01-2.80(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.44-2.29(m,1H),2.20-2.03(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.90-1.76(m,1H),1.27(m,4H)
B24的制备
2.17化合物3的制备
在0℃下向化合物1(5.0g,40.0mmol)和NaOH(1.8g,45.0mmol)在H2O(80mL)中的溶液添加化合物2(2.5g,50.0mmol)。将反应混合物加热至75℃持续3小时，然后冷却至25℃。添加(Boc)2O(10.5g,50.0mmol)并将混合物持续搅拌16小时。将形成的混合物用水稀释，并用EA(100mL×2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到粗产物，其通过快速柱色谱纯化以得到所需产物(5.5g,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.03(s,2H),3.78–3.77(m,3H),3.60–3.57(m,2H),2.72–2.67(m,2H),1.51–1.45(m,9H)
2.18化合物4的制备
向化合物3(2.8g,11.6mmol)在EtOH-CHCl3(90mL/2mL)中的溶液添加PtO2(560mg)。将形成的混合物在25℃下在50Psi H2气氛压力下氢化16小时。将催化剂过滤并将滤液浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步中(2.8g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:8.45–8.43(m,2H),3.91–3.89(m,2H),3.76–3.73(m,3H),3.51–3.48(m,2H),3.21–3.19(m,2H),2.10–1.99(m,2H),1.50–1.44(m,9H)。
2.19B24的制备
将化合物4(2.3g,9.3mmol)于MeOH(20mL)和NaOH(3N,4mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。TLC监测到反应完成。将混合物用EA(150mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，其通过柱色谱纯化以得到所需产物B24(1.25g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.10–4.05(m,2H),3.60–3.58(m,2H),3.31–3.28(m,2H),1.91–1.85(m,2H),1.63–1.45(m,9H)。
B26/27的制备
2.20化合物2的制备
在210℃下解聚化合物1(80.4g)，并将混合物真空蒸馏(210℃,0.1MPa)以得到呈无色液体的纯产物(68.4g,84.5％)。
2.21化合物3的制备
将NH4Cl(167g,3.09mol)在水(500mL)中的溶液添加至水性福尔马林(125mL,1.54mmol)。添加新蒸馏的化合物2(720mg,2mmol)并将混合物在室温下搅拌3天。将混合物用1M NaOH碱化直至pH约9并添加Boc2O(224g,1.03mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用(PE:EA＝5:1)萃取，将有机层浓缩以得到粗产物，其通过蒸馏、然后通过色谱纯化以得到纯产物化合物3(9.1g,4.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:6.26(s,1H),4.71(d,J＝5.5Hz,1H),3.30(dd,J＝2.8Hz,8.8Hz,1H),3.15(s,1H),2.58-2.64(m,1H),1.51-1.57(m,2H),1.44(s,9H)。
2.22化合物4的制备
将O3流在-50～60℃下通过化合物3(8.0g,41mmol)于CH3CO2H(21mL)和DCM(350mL)中的溶液鼓泡直至溶液变蓝。用O2移除过量的O3并滴加Me2S(7.7mL)至溶液。使混合物逐渐升温至室温并在N2下搅拌16小时。将溶液浓缩并将残余物直接用于下一步中。
2.23化合物5的制备
在冰浴中，向化合物4(40g,41mmol)在MeOH(210mL)中的溶液添加BnNH2(10.5mL,98mmol)和NaBH3CN。然后将混合物在室温下在N2下搅拌过夜。将NaHCO3水溶液添加至反应混合物中，并将挥发物真空蒸发。将残余物用EA(400mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化以得到所需产物(8.0g,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.27-7.31(m,4H),7.23-7.25(m,1H),3.91-4.04(m,1H),3.43-3.62(m,3H),3.28-3.36(m,1H),3.01-3.21(m,1H),2.76-2.85(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.26(t,J＝12Hz,1H),2.01(t,J＝10Hz,1H),1.83-1.94(m,2H),1.54(s,4H),1.42(s,5H)。
2.24B26的制备
将化合物5(1.0g,3.3mmol)用4M HCl-MeOH(20mL)处理。然后将混合物在室温下搅拌0.5小时并真空蒸发。将残余物直接用于下一步。
2.25B27的制备
向化合物5(450mg,1.49mmol)于MeOH(20mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(150mg)。将混合物在H2气球下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到呈油状物的所需产物B27(260g,82.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:3.88-4.02(d,J＝54.8Hz,1H),3.33-3.47(m,2H),2.80-3.01(m,3H),2.63-2.67(d,J＝13.2Hz,1H),2.22-2.25(m,1H),1.96(m,1H),1.79(m,1H),1.48(s,9H)。
B34/35的制备
2.26化合物2的制备
向化合物1(8.6g,33.2mmol)和AcONa(8.1g,99.6mmol)在EtOH(170mL)和H2O(9mL)中的溶液添加NH2OH HCl(11.4g,165mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残余物用EA(200mL×2)萃取。将有机层用NaHCO3洗涤并浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步中(8.9g,97％)。
2.27化合物3的制备
向化合物2(9.4g,34.3mmol)于丙酮(100mL)中的溶液添加Na2CO3(10.9g,103mmol)于H2O(60mL)中的溶液，然后添加TosCl(9.8g,51.6mmol)于丙酮(50mL)中的溶液。然后将混合物在75℃下搅拌4小时。将混合物真空浓缩并将残余物用DCM(200mL×2)萃取。将有机层用盐水稀释并真空浓缩以得到粗产物，其通过色谱纯化以得到所需产物(8.4g,89％)。
2.28B34的制备
在冰浴中，向化合物3(7.4g,27mmol)于THF(100mL)中的溶液滴加BH3-Me2S(12.1ml,121mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用MeOH猝灭并真空浓缩。将残余物溶解于2M HCl(160mL)中并加热至回流持续3小时。将混合物用Na2CO3碱化至约9的pH。将混合物用DCM萃取并将有机层浓缩以得到粗产物，其通过色谱纯化以得到所需产物B34(4.0g,56.9％)。LCMS:261.0[M+1]。
2.29化合物4的制备
向B34(2.0g,7.7mmol)和Et3N(1.16g,11.5mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加Boc2O(2.0g,9.2mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。将其通过硅胶色谱纯化以得到呈油状物的纯产物(2.3g,83％)。
2.30B35的制备
向化合物4(1.88g,5.2mmol)于MeOH(50mL)中的溶液添加Pd(OH)2/C(210mg)。将混合物在H2气球下在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到呈油状物的所需化合物3(260g,82.2％)。LCMS:227[M+1]。
部分II针对靶标的一般程序
一般程序A：
3.1化合物3的制备
将化合物1(5.00g,27.50mmol)和化合物2(13.75g,137.50mmol)在没有溶剂的情况下合并，并将混合物在90-100℃下搅拌2小时。将混合物用DCM(250mL)稀释并用NH4Cl(100mL×2)洗涤。将合并的有机层浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化以得到所需产物(5.80g,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:8.43(s,2H),3.40(m,4H),3.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.09(m,2H),1.99(m,2H)。
3.2A01B01C01D的制备
向化合物4(0.40mmol)和Et3N(202mg,2.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加三光气(72mg,0.24mmol)。在混合物搅拌5分钟后，添加化合物3(98mg,0.40mmol)并在室温下搅拌30分钟。去除溶剂并将残余物通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
一般程序B：
3.3化合物3的制备
化合物3如一般程序A的章节3.1所述制备。
3.4A01B01C01R的制备
方案1：
向化合物2(98mg,0.40mmol)和Et3N(81mg,0.80mmol)于DCM(2mL)中的溶液添加酰氯(0.40mmol)并在室温下搅拌30分钟。去除溶剂并将残余物溶解于CH3CN中，其通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
方案2：
向化合物3(55mg,0.40mmol)和DIPEA(77mg,0.60mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液在N2下添加HATU(198mg,0.52mmol)。在混合物在室温下搅拌30分钟后，添加羧酸(0.40mmol)并再搅拌30分钟。将混合物用EA(50mL)稀释并用水(20mL×2)洗涤。将有机层浓缩以得到粗产物，其通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
一般程序C：
3.5化合物3的制备
化合物3如一般程序A的3.1所述制备。
3.6A01B01C02R的制备
向化合物3(98mg,0.40mmol)和Et3N(81mg,0.80mmol)于CH3CN(4mL)中的溶液添加RSO2Cl(0.40mmol)并在室温下搅拌30分钟。将其通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
一般程序D：
3.7化合物2的制备
在-40℃下，向化合物1(2.78g,11.30mmol)和Et3N(2.29g,22.70mmol)在DCM(50mL)中的溶液在N2下添加SO2Cl2(3.06g,22.7mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水猝灭并用DCM(200mL)萃取。将有机层浓缩以得到粗产物(3.39g,96.7％)。
3.8化合物031-038和052(A01B01C02R)的制备
向RNH2(0.35mmol)和Et3N(58mg,0.58mmol)于CH3CN(4mL)中的溶液添加化合物2(100mg,0.29mmol)并将反应物在室温下搅拌。为了未反应的胺和苯胺，将反应物加热至80℃。LCMS用于监测反应完成。将混合物通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
一般程序E：
3.9化合物3的制备
将化合物1(1.5g,10mmol)和化合物2(5.0g,50mmol)的混合物加热至90-100℃持续2小时。将混合物用DCM(250mL)稀释并用NH4Cl(50mL×2)洗涤。将合并的有机层浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步。
3.10化合物4的制备
向化合物3(468mg,2.21mmol)于MeCN/H2O(10ml/2ml)中的溶液添加(Boc)2O(703mg,3.32mmol)，然后添加Et3N(1.02g,10.1mmol)。将反应混合物在26℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩并用EA萃取，经Na2SO4干燥。将粗产物通过硅胶上的柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以得到呈褐色油状物的产物(467mg,74.4％)。LCMS:312/314[M+1]。
3.11化合物5的制备
向化合物4(467mg,1.5mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(115mg,0.225mmol)在THF(5.0mL)中的溶液在26℃下在N2下一次性添加AlMe3(2.0M,1.13mL)。将混合物加热至70℃持续2小时。将混合物用NH4Cl猝灭，并用EA萃取。将合并的有机层用水性Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得的粗产物通过硅胶上的柱色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化以得到呈褐色油状物的产物(306mg,69.8％)。LCMS:292[M+1]。
3.12化合物6的制备
向化合物5(306mg,1.05mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(10mL)，并在25℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩以得到呈褐色油状物的产物(199mg,99％)。LCMS:192[M+1]。
3.13化合物043的制备
向化合物7(73mg,0.50mmol)和Et3N(255mg,2.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加三光气(90mg,0.3mmol)。在混合物搅拌5分钟后，添加化合物6(90mg,0.50mmol)并在室温下搅拌30分钟。去除溶剂并将残余物通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物(54mg,30％)。LCMS:363/365[M+1]。
一般程序F：
3.14化合物2的化合物
向化合物1(2g,10mmol)和TEA(2g,20mmol)于DCM(40mL)中的溶液在0℃下添加PhNCO(1.19g,10mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用水洗涤。将有机相真空浓缩以得到呈无色油状物的化合物2。(2.5g，产率：78％)。LCMS:320[M+1]。
3.15化合物3的制备
将化合物2(638mg,2mmol)用于甲醇(10mL)中的4N HCl处理，并在室温下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩以得到HCl盐(500mg,99％)。
3.16化合物018-020的制备
向化合物3(0.6mmol)和ArBr(0.66mmol)于甲苯/t-BuOH(6mL,5:1)中的溶液添加Pd(OAc)2(0.03mmol)、X-Phos(0.06mmol)和t-BuONa(0.72mmol)，并将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌16小时。真空浓缩混合物。将残余物用DCM(20mL)稀释并用水洗涤。将有机相真空浓缩以得到粗产物，其通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
3.17化合物021的制备
向化合物3(0.6mmol)和化合物4(0.72mmol)于DCE(5mL)中的溶液添加NaBH(OAc)3(1.2mmol)，并将混合物在室温下在N2气氛下搅拌16小时。将饱和NH4Cl水性添加以猝灭反应。将混合物用EA(50mL×3)萃取。将有机相真空浓缩以得到粗产物，其通过制备-HPLC(FA)纯化以得到呈白色固体的所需产物化合物021。(22mg,产率：11％)。LCMS:317[M+1]。
3.18化合物022和023的制备
向化合物3(0.6mmol)和TEA(1.2mmol)于MeCN(10mL)中的溶液添加RBr(0.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释并用水洗涤。将有机相真空浓缩以得到粗产物，其通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
一般程序G：
3.19化合物2的制备
向化合物1(1.0g,4.0mmol)和Et3N(0.49g,4.8mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加Boc2O(1.14g,5.2mmol)。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将其通过硅胶色谱纯化以得到纯产物(1.38g,98.5％)。
3.20化合物3A&3B的制备
在N2下向化合物1(345mg,1.0mmol)于THF(5mL)中的溶液添加AlMe3(0.77mg,1.54mmol)和Pd[P(t-Bu)3]2(79mg,0.15mmol)。然后将混合物加热至回流持续1.5小时。将混合物倾倒至水性Na2CO3中并用EA(50mL×2)萃取。将有机层浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化以得到3A(207mg,68％)。LCMS:306[M+1]。
在N2下向化合物2(345mg,1.0mmol)于THF(5mL)中的溶液添加AlMe3(0.4mL,0.8mmol)和Pd[P(t-Bu)3]2(79mg,0.15mmol)。然后将混合物加热至回流持续2小时。将混合物倾倒至水性Na2CO3中并用EA(50mL×2)萃取。将有机层浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化以得到3B(33mg,10％)。LCMS:326[M+1]。
3.21化合物4A&4B的制备
将4M HCl-MeOH(15mL)添加至化合物3A(207mg,0.68mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂以得到呈残余物的化合物4A，其直接用于下一步。
化合物4B用与从化合物3A制备化合物4A的程序类似的程序从化合物3B制备，并且直接用于下一步。
3.22化合物047&044的制备
向3-氯-4-氟苯胺(55mg,0.38mmol)和Et3N(171mg,1.70mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加三光气(61mg,0.20mmol)。在混合物搅拌2分钟后，添加化合物4A(82mg,0.34mmol)并在室温下搅拌30分钟。去除溶剂并将残余物溶解于CH3CN中，其通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物化合物047(44mg,34％)。1H NMR(400MHz,MeOD):δppm:8.19(s,2H),7.56(dd,J＝2.8Hz,6.4Hz,1H),7.22(m,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.62(s,1H),3.72(m,4H),3.22(m,4H),2.24(s,6H),1.98(m,2H)。
化合物044用与从化合物4A制备化合物047的程序类似的程序从化合物4B制备。(产率：7mg,18％)。LCMS:397[M+1]。
一般程序H：
3.23化合物7的制备
将化合物5(650mg,3.8mmol)、化合物6(650mg,3.6mol)和DIPEA(981mg,7.6mol)于NMP(10mL)中的混合物在180℃下通过微波辐射0.5小时。将混合物用EA(100mL)稀释并用水洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，其通过快速柱色谱纯化以得到所需产物(370mg,31％)。LCMS:317/319[M+1]。
3.24化合物8的制备
将化合物7(370mg,1.2mmol)和NaOH(71mg,1.8mmol)于EtOH/H2O(5/1,mL)中的混合物在85℃下搅拌1小时。将反应混合物用HCl(2N)酸化至pH＝5并用EA(100mL)萃取。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步(320mg,95％)。LCMS:289/291[M+1]。
3.25化合物054-056和106的制备
向化合物8(100mg,0.35mmol)、HATU(158mg,0.42mmol)和DIPEA(67mg,0.52mmol)于MeCN(4mL)中的溶液添加3-氯-4-氟苯胺(55mg,0.38mmol)并将混合物加热至70℃持续16小时。将混合物过滤，并将滤液通过制备-HPLC纯化以得到所需产物化合物055(99mg,69％)。LCMS:416.0/418.0[M+1]。
化合物054、056和106根据与用于制备化合物055的程序相同的程序制备。
一般程序I：
3.26化合物3的制备
将化合物1(600mg,2.7mmol)、化合物2(600mg,2.8mmol)、Pd(OAc)2(90mg,0.4mmol)、Xantphos(460mg,0.8mmol)和t-BuONa(510mg,5.3mmol)于甲苯(50mL)中的混合物在N2下加热至115℃持续16小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用EA(150mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，其通过快速柱色谱纯化以得到所需产物化合物3(190mg,20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:8.59(s,2H),4.28–4.26(m,2H),3.73–3.67(m,4H),2.14–2.12(m,2H),1.51(s,9H)。
3.27化合物4的制备
向化合物3(190mg,0.53mmol)于MeOH(5mL)中的溶液添加HCl/MeOH(4N,5mL)，并在25℃下搅拌0.5小时。将形成的混合物浓缩以得到粗产物，其直接用于下一步中(156mg,100％)。
3.28化合物化合物059的制备
向化合物4(50mg,0.17mmol)于DCM(15mL)中的溶液在0℃下在N2下添加TEA(0.5mL,3.5mmol)和三光气(31mg,0.10mmol)。在搅拌5分钟后，添加化合物5(25mg,0.17mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将所得混合物用DCM(50mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，其通过制备-HPLC纯化以得到所需产物(42.11mg,58％)。LCMS:431/433[M+1]。
化合物057和058根据与用于制备化合物059的程序相同的程序制备。
一般程序J：
3.29化合物3的制备
向化合物1(200mg,0.78mmol)和K2CO3(214mg,1.56mmol)于MeCN(10mL)中的溶液添加化合物2(234mg,2.34mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶解于水(20mL)中并用EA(30mL)萃取。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，并通过柱纯化以得到产物(130mg,产率：73％)。LCMS:230/232[M+1]。
3.30化合物045的制备
向化合物3(46mg,0.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液在0℃下在N2下添加TEA(202mg,2mmol)和三光气(36mg,0.12mmol)。在搅拌5分钟后，添加化合物4(28mg,0.2mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将所得混合物用DCM(50mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，其通过制备-HPLC纯化以得到所需产物(40mg,50％)。LCMS:401/403[M+1]。
一般程序K：
3.31化合物3的制备
将化合物1(1.6g,16.0mmol)、化合物2(2.85g,10.4mmol)和K2CO3(2.87g,20.8mmol)于MeCN(40mL)中的混合物加热至70℃持续20小时，添加(Boc)2O(6.6g,31.2mmol)至混合物中并在室温下再搅拌5小时。将混合物用EA和水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝8:1)纯化以得到呈黄色油状物的产物(400mg,11.8％)。LCMS:346/348[M+1]。
3.32化合物4的制备
向化合物3(200mg,0.56mmol)和Pd(P(t-Bu)3)2(42.9mg,0.084mmol)于THF(5.0ml)中的溶液在30℃下在N2下一次性添加AlMe3(2.0M,0.56ml)。将混合物加热至70℃持续2小时。添加另一批的AlMe3(2.0M,0.56ml)和Pd(P(t-Bu)3)2(42.9mg,0.084mmol)。将混合物再持续加热至70℃持续2小时。将混合物用饱和NH4Cl猝灭并用EA萃取。将合并的有机层用水性Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶上的柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化以得到呈黄色油状物的产物(80mg,43.8％)。LCMS:326/328[M+1]。
3.33化合物5的制备
将化合物4(80mg,0.245mmol)用HCl/二噁烷(4N,2.0mL)处理。将混合物在25℃下搅拌3小时。然后，将混合物真空浓缩以得到如直接用于下一步的粗产物。LCMS:226/228[M+1]。
3.34化合物046的制备
向化合物5(45mg,0.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液在0℃下在N2下添加TEA(202mg,2mmol)和三光气(36mg,0.12mmol)。在搅拌5分钟后，添加化合物6(28mg,0.2mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将所得混合物用DCM(50mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，其通过制备-HPLC纯化以得到所需产物(40mg,50％)。LCMS:397/399[M+1]。
一般程序L：
3.35化合物3的制备
在N2下向化合物1(707mg,3.5mmol)、化合物2(795mg,3.5mmol)和NaO(t-Bu)(672mg,7.0mmol)于甲苯(20mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(78mg,0.35mmol)和Ruphos(244mg,0.52mmol)。然后将混合物加热至回流过夜。去除溶剂并将残余物用EA(80mL×2)萃取。将有机层用水洗涤并浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化以得到所需产物化合物3(480mg,39％)。LCMS:348/350[M+1]。
3.36化合物5的制备
向化合物3(200mg,0.57mmol)于DCM(5mL)中的溶液添加化合物4(408mg,2.86mmol)和Et3N(172mg,1.71mmol)。然后将混合物加热至回流过夜。去除溶剂并将残余物溶解于MeOH中。将所得混合物再加热至回流持续2小时。将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱纯化以得到所需产物(180mg,81％)。LCMS:258/260[M+1]。
3.37化合物063-065的制备
向ArNH2(0.15mmol)和Et3N(76mg,0.75mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加三光气(25mg,0.08mmol)。在混合物搅拌2分钟后，添加化合物5(40mg,0.15mmol)并在室温下搅拌30分钟。去除溶剂并通过制备-HPLC(FA)纯化以得到所需产物。
一般程序M：
3.38化合物2的制备
向化合物1(100mg,0.28mmol)于DMF(10mL)中的溶液在0℃下添加NaH(17mg,0.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加MeI(78mg,0.55mmol)并将混合物搅拌4小时。将混合物用水猝灭并用EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱(PE:EA＝15:1)纯化以得到化合物2(91mg,87％)。LCMS:376(M+1)。
3.39化合物3的制备
向化合物2(91mg,0.24mmol)于MeOH(10mL)中的溶液添加HCl/MeOH(5mL)。将所得混合物在26℃下搅拌5小时。然后将混合物真空浓缩以得到直接用于下一步的粗产物。
3.40化合物130的制备
向化合物4(41.3mg,0.32mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加TEA(161mg,1.6mmol)和三光气(57.6mg,0.19mmol)。将所得混合物搅拌15分钟。然后，添加化合物3(100mg,0.32mmol)并将混合物再搅拌0.5小时。真空浓缩混合物。将残余物通过制备-HPLC纯化以得到化合物130(42.09mg,29％)。LCMS:447/449(M+1)。
实施例：HBV组装测定
根据由Zlotnick及同事(Nature Biotechnology 2006,24:358)描述的方法开发荧光猝灭体外组装HBV测定。该测定基于以下观察：HBV核心蛋白质的C端在衣壳形成期间聚集在一起。该测定利用突变C150HBV衣壳蛋白，其中所有野生型半胱氨酸突变为丙氨酸，但C-末端半胱氨酸残余物是保守的且用荧光BoDIPY-FL染料标记。HBV C150Bo蛋白质是高度荧光的，然而荧光在衣壳组装过程中显著减小。因此，该测定通过监测经标记的衣壳C150Bo蛋白质的荧光测量了测试化合物调节衣壳组装的能力和效力。
在一个典型的测定中，将突变HBV C150蛋白质(氨基酸1-150、C49A、C61A、C107A、150C)克隆至基于T7RNA-聚合酶的表达载体中，在大肠杆菌(E.coli)中表达并纯化至同质性，为二聚体。将经纯化的HBV核心蛋白质脱盐并用BODIPY-FL染料标记。
在一个非限制性实施方案中，该组装测定以96-孔板格式进行。组装反应在50mMHepes缓冲液，pH 7.5和150mM NaCl中进行。将所述化合物与HBV CA蛋白质预孵育15分钟，并将组装反应通过添加NaCl启动。使反应在室温下继续进行1小时。
为了测定对衣壳组装的作用，每种测试化合物起初以至少4种不同的浓度一式两份筛选。主要命中物(Primary hits)是在组装测定中在10uM下显示活性的化合物。经鉴定的主要命中物在如本文其它地方所述的随访研究中得以确认。已知的HBV CA组装调节剂，诸如HAP-1和BAY 41-4109，在这些实验中用作对照化合物，并展现出与文献一致的EC50值。测试化合物的EC50值经由剂量响应曲线分析确定。
本发明的所选的化合物在HBV组装测定中如上所述测定。该组装测定以96-孔板格式进行。组装反应在50mM Hepes缓冲液，pH 7.5和150mM NaCl中进行。将所述化合物与HBVCA蛋白质预孵育15分钟，并将组装反应通过添加NaCl启动。使反应在室温下继续进行1小时。96-孔板组装测定一致地具有大于0.7的Z’因子，并且在不同板之间和不同天之间是稳健和可重复的。
为了确定对衣壳组装的作用，每种测试化合物起初以5种不同的浓度一式两份筛选：约30μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。主要命中物是在组装测定中在约10μM下显示>50％活性的化合物，并且这些活性化合物的代表性组显示于表2中。
表2.
HBV组装测定(‘+’表示在约10μM下>50％活性)
表3.
下表中的化合物具有HBV组装效力(IC50<20μM)。
化合物 活性
091 +
092 +
107 +
108 +
109 +
110 +
实施例：斑点印迹测定
在细胞测定中测试HBV组装测定中活性的化合物的活性和毒性。在第一抗-病毒测定中，化合物抑制HBV-产生肝癌细胞系中HBV复制的能力使用斑点印迹方法评估。
简而言之，将HepG2-2.2.15细胞的汇合单层与含有各种浓度的测试化合物的完全培养基孵育。三天后，将培养基用含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基替换。在初始施用测试化合物后六天，收集细胞培养物上清液并进行细胞裂解。将样品施加至Nylos膜上，并将DNA通过UV交联固定在膜上。在预杂交后，添加HBV探针，并且杂交过夜进行。将膜暴露于柯达胶片；抗病毒活性根据HBV DNA水平(EC50)减少计算。抗病毒活性的EC50根据活性化合物的剂量响应曲线计算。随时间推移的测定性能通过使用标准阳性对照化合物ETV、BAY41-4109和HAP-1监测。
化合物细胞毒性(TC50)在该相同的HepG2-2.2.15细胞系中使用由制造商(Promega)推荐采用的基于CellTiter Blue的细胞毒性测定来测量。为了确认和展开这些结果，使用稳定HBV细胞系HepG2.2.15及通过实时PCR测量抗-HBV效力和通过CellTiterBlue测量细胞毒性，对活性化合物进行第二抗病毒测定。在该测定中，细胞接种后24小时，将HepG2-2.2.15细胞与含有各种浓度的测试化合物的完全培养基孵育，其中BAY 41-4109和HAP-1用作阳性对照。三天后，将培养基用含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基替换。在起始施用测试化合物后六天收集细胞培养物，然后使用QIAamp 96DNA Blood Kit(Qiagen)进行HBV DNA提取。将提取的HBV DNA稀释并通过实时PCR分析。标准曲线通过用Ct值对HBV质粒标准品的量作图产生。细胞毒性通过应用染料摄入法(CellTiter Blue试剂盒，Promega)测定与上述方法类似。
在细胞测定中测试显示出在HBV组装测定中有活性的所选的化合物测试的活性和毒性。在第一抗-病毒测定中，化合物抑制HBV-产生肝癌细胞系中HBV复制的能力使用斑点印迹方法评估。
将HepG2-2.2.15细胞的汇合单层与含有各种浓度的测试化合物的完全培养基孵育。三天后，将培养基用含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基替换。在起始施用测试化合物后六天收集细胞培养物上清液，并进行细胞裂解。将样品施加至Nylos膜上，并将DNA通过UV交联而固定在膜上。在预杂交后，添加HBV探针，并且杂交过夜进行。将膜暴露于柯达胶片；抗病毒活性根据HBV DNA水平(EC50)减少计算。抗病毒活性的EC50根据活性化合物的剂量响应曲线计算。随时间推移的测定性能通过使用标准阳性对照化合物ETV、BAY41-4109和HAP-1监测。结果示于表4中。
在该相同的HepG2-2.2.15细胞系中，使用如由制造商(Promega)推荐采用的基于CellTiter Blue的细胞毒性测定，测量细胞毒性(CC50)。表4中的所有化合物在5μM下显示低毒性。
表4
“活性”代表在斑点印迹测定中的活性(‘+’表示10μM下的>50％活性)
本文引用的每个和每一个专利、专利申请和公布的公开内容在此通过引用以其整体并入本文。
尽管参考特定实施方案公开了本发明，但是，显然本发明的其它实施方案和变化可由本领域的其它技术人员想到而不偏离本发明的真正精神和范围。随附权利要求意在解释为包括所有此类实施方案和等效变化。

Claims (35)

1.一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是C或N；
Y或Z之一是N，且另一个是C；
L1是-C(O)NR1-、-SO2NR1-、或-C(O)O-；
Rx在每次出现时独立为卤基、-CN、-NO2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)qCO2R3或-(L2)q-C(＝O)N(R3)2；
Ry在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
或：
相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环；或
非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥；或
相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)；
Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-CN、-NO2、-(L2)q-OR3、-(L2)q-SR2、-(L2)q-S(＝O)R2、-(L2)q-S(＝O)2R2、-(L2)q-NHS(＝O)2R2、-(L2)q-C(＝O)R2、-(L2)q-OC(＝O)R2、-(L2)qCO2R3、-(L2)q-OCO2R3、-(L2)q-N(R3)2、-(L2)q-C(＝O)N(R3)2、-(L2)q-OC(＝O)N(R3)2、-(L2)q-NHC(＝O)NH(R3)、-(L2)q-NHC(＝O)R2、-(L2)q-NHC(＝O)OR2、-(L2)q-C(OH)(R3)2、-(L2)qC(NH2)(R3)2、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
L2在每次出现时独立为选自以下的二价基：-(C1-3亚烷基)-、-(C3-7亚环烷基)-、-(C1-3亚烷基)q-O-(C1-3亚烷基)q-或-(C1-3亚烷基)q-NH-(C1-3亚烷基)q-；
R1是H或C1-6-烷基；
R2是C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
每个R3在每次出现时独立为H、C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6二卤代烷基、-C1-6三卤代烷基、C3-7环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4亚烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4亚烷基-(C3-10杂环烷基)、-C1-4亚烷基-(芳基)或-C1-4亚烷基-(杂芳基)；
m是1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是1、2或3；且
q是0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是N且Z是C。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1是-C(O)NR1-或-SO2NR1-。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1是-C(O)NH-。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rx在每次出现时独立为卤基。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ry是H、C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3、-(L2)qCO2R3或-C1-4亚烷基-(芳基)。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中在相同碳原子上的两个Ry基团连同此碳原子形成C(O)。
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成稠环，并且其中所述环是C3-10-环烷基或苯基。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中非相邻的碳原子上的两个Ry基团合在一起形成桥接双环基团的桥，并且其中所述桥是C1-3-烷基链。
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rz在每次出现时独立为C1-6烷基、卤基、-(L2)q-OR3或C3-7环烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rz在每次出现时独立为卤基或C1-6烷基。
12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式III：
其中m是0、1或2。
13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IV：
其中m是0、1或2。
14.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于治疗有需要的个体中的HBV感染的药物中的用途。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于根除有需要的个体中的HBV感染的药物中的用途。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于减少有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的药物中的用途。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于减少有需要的个体中HBV感染复发的药物中的用途。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于减少有需要的个体中的HBV感染的不利生理影响的药物中的用途。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于诱导有需要的个体中的由HBV感染导致的肝损伤缓解的药物中的用途。
22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于减少有需要的个体中针对HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的药物中的用途。
23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于预防性治疗有需要的个体中的HBV感染的药物中的用途。
24.如权利要求16-23中任一项所述的用途，其中所述化合物还联合由以下组成的组的至少一种另外的治疗剂：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、及其组合。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述治疗剂是逆转录酶抑制剂，并且是以下的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿普瑞西他滨、阿替韦拉平、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶和依曲韦林。
26.如权利要求24所述的用途，其中所述治疗剂是TLR激动剂，并且其中所述TLR激动剂是选自由以下组成的组的TLR-7激动剂：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
27.如权利要求24所述的用途，其中所述治疗剂是干扰素并且其中所述干扰素是可被任选地聚乙二醇化的任何干扰素。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述干扰素是干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)或干扰素γ(IFN-γ)。
29.如权利要求27所述的用途，其中所述干扰素是干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、聚乙二醇化干扰素-α-2a或聚乙二醇化干扰素-α-2b。
30.如权利要求24所述的用途，其中根据权利要求1-14中任一项所述的化合物允许以与单独施用所述至少一种另外的治疗剂相比更低的在预防性治疗有需要的个体中的HBV感染方面获得类似结果所需的剂量或频率施用所述至少一种另外的治疗剂。
31.如权利要求16所述的用途，其中与选自由以下组成的组的化合物相比，根据权利要求1-14中任一项所述的化合物更大程度地减少了所述个体中的病毒载量：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、具有不同或未知的机制的抗病毒化合物及其任何组合。
32.如权利要求16所述的用途，其中与选自由以下组成的组化合物相比，根据权利要求1-14中任一项所述的化合物引起更低的病毒突变和/或病毒耐受性发生率：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、具有不同或未知的机制的抗病毒化合物及其组合。
33.如权利要求16所述的用途，其还包括向所述个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述HBV疫苗选自由以下组成的组：RecombivaxHB、Engerix-B、Elovac B、GeneVac-B和Shanvac B。
35.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物联合HBV疫苗用于制备治疗有需要的个体中的HBV感染的药物中的用途，包括任选进一步联合逆转录酶抑制剂。
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