JP2009510110A - 耐糖能異常および糖尿病の処置のために有用である3−シクリル−2−(4−スルファモイル−フェニル)−n−シクリル−プロピオンアミド誘導体 - Google Patents
耐糖能異常および糖尿病の処置のために有用である3−シクリル−2−(4−スルファモイル−フェニル)−n−シクリル−プロピオンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、およびこのような化合物を使用することによるグルコキナーゼ介在状態、特に、耐糖能異常および2型糖尿病を処置する方法に関する。
したがって、本発明は、式
〔式中、
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成するか;または
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって9から10員二環式ヘテロ環を形成し;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R2は存在せず;
R3はC3−C6シクロアルキルまたはC3−C6ヘテロシクリルであり;
R4は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;
R5は水素、所望により置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり;
R6は−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR8は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
mは0または1から5の整数であり;
Wは−NR10−であり、
ここで、R10は水素、所望により置換されているアルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7それが員環を形成するか;または
Wは存在せず;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R6およびR5は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成するか;または
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって9から10員二環式ヘテロ環を形成し;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R2は存在せず;
R3はC3−C6シクロアルキルまたはC3−C6ヘテロシクリルであり;
R4は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;
R5は水素、所望により置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり;
R6は−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR8は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
mは0または1から5の整数であり;
Wは−NR10−であり、
ここで、R10は水素、所望により置換されているアルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7それが員環を形成するか;または
Wは存在せず;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R6およびR5は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性剤であり、したがって、グルコキナーゼ介在状態の処置のために使用され得る薬剤を提供する。したがって、式(I)の化合物は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の予防および処置のために使用され得る。
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用され、例えば、ある基のがその基内の特定の原子に制限されているとき、結合点は該特定の基の矢印により定義する。
“所望により置換されているアルキル”なる用語は、1−20個の炭素原子、好ましくは1−10個の炭素原子を有する非置換または置換アルキル基、すなわち、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、1個またはそれ以上の下記の基により置換されているアルキル基を含む:ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されているアミノ、ヘテロシクリル(イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを含む)など。
“低級アルキル”なる用語は、1−7個、好ましくは2−4個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。2−4個の炭素原子を有する基が好ましい。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。2−4個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子および炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。2−4個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している2−6個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(CH2)x−(ここでxは2−6である)を意味し、これはO、−O−C(O)−、S、S(O)、S(O)2またはNR(ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり得る)から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。該アルキレンはさらに所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;そしてそれは他の環の一部であってもよい。
“シクロアルキル”なる用語は、3−12個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、1個またはそれ以上の炭素と炭素の二重結合を含み得るか、またはシクロアルキルはアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような1個またはそれ以上の置換基により置換されていてよい。
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−O−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−C(O)−を意味する。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−O−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−C(O)−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−C(O)−O−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−NH−および(アルキル)2N−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−C(O)−NH−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−S−を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、(アルキル)3Si−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、(アルキル)3SiO−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−S(O)−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−S(O)2−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−O−C(O)−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−NH−および(アルキル)2N−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−C(O)−NH−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−S−を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、(アルキル)3Si−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、(アルキル)3SiO−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−S(O)−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−S(O)2−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−O−C(O)−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
“カルバモイル”なる用語は、H2NC(O)−、アルキル−NHC(O)−、(アルキル)2NC(O)−、アリール−NHC(O)−、アルキル(アリール)−NC(O)−、ヘテロアリール−NHC(O)−、アルキル(ヘテロアリール)−NC(O)−、アラルキル−NHC(O)−、アルキル(アラルキル)−NC(O)−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、H2NS(O)2−、アルキル−NHS(O)2−、(アルキル)2NS(O)2−、アリール−NHS(O)2−、アルキル(アリール)−NS(O)2−、(アリール)2NS(O)2−、ヘテロアリール−NHS(O)2−、アラルキル−NHS(O)2−、ヘテロアラルキル−NHS(O)2−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、H2NS(O)2−、アルキル−NHS(O)2−、(アルキル)2NS(O)2−、アリール−NHS(O)2−、アルキル(アリール)−NS(O)2−、(アリール)2NS(O)2−、ヘテロアリール−NHS(O)2−、アラルキル−NHS(O)2−、ヘテロアラルキル−NHS(O)2−などを意味する。
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−S(O)2−NH−、アリール−S(O)2−NH−、アラルキル−S(O)2−NH−、ヘテロアリール−S(O)2−NH−、ヘテロアラルキル−S(O)2−NH−、アルキル−S(O)2−N(アルキル)−、アリール−S(O)2−N(アルキル)−、アラルキル−S(O)2−N(アルキル)−、ヘテロアリール−S(O)2−N(アルキル)−、ヘテロアラルキル−S(O)2−N(アルキル)−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、所望により置換されているアルキル、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基により所望により置換されていてよいアミノ基を意味する。
“アリール”なる用語は、環部分に6−12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような1−4個の置換基により所望により置換されていてよい。
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−C(O)−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−S−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−S(O)2−を意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−C(O)−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−S−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−S(O)2−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−S−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−C(O)−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−C(O)−O−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−C(O)−NH−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−O−C(O)−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−C(O)−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−C(O)−O−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−C(O)−NH−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−O−C(O)−を意味する。
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、4から7員単環式、7から12員二環式または10から15員三環式環系であり、少なくとも1個の炭素原子含有環中に、少なくとも1個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し得、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イルなどを含む。
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、チアゾール[5,4−b]ピリジニル、チアゾール[5,4−d]ピリミジニル、オキサゾール[5,4−b]ピリジニル、6,7−ジヒドロ−4H−チオピラノ[4,3−d]チアゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾール[5,4−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾール[1,5−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−トリアゾール[1,5−a]ピリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]−ピリジニル]またはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドル−2−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する:
(a)所望により置換されているアルキル;
(b)ヒドロキシル(または保護されているヒドロキシル);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)所望により置換されているアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)遊離またはエステル化カルボキシ;
(i)ヘテロシクリル;
(j)アルキルチオ;
(k)アルキルチオノ;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイル;
(o)アルカノイルオキシ;
(p)アロイルオキシ;
(q)アリールチオ;
(r)アリールオキシ;
(s)スルファモイル;
(t)スルホニル;
(u)カルバモイル;
(v)アラルキル;および
(w)所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
(a)所望により置換されているアルキル;
(b)ヒドロキシル(または保護されているヒドロキシル);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)所望により置換されているアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)遊離またはエステル化カルボキシ;
(i)ヘテロシクリル;
(j)アルキルチオ;
(k)アルキルチオノ;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイル;
(o)アルカノイルオキシ;
(p)アロイルオキシ;
(q)アリールチオ;
(r)アリールオキシ;
(s)スルファモイル;
(t)スルホニル;
(u)カルバモイル;
(v)アラルキル;および
(w)所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリールを意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−S(O)2−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−O−C(O)−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)NH−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)NH−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)−を意味する。
“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリール−O−C(O)−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)NH−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)NH−を意味する。
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されているアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により置換されているアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸と形成した塩、すなわち例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸、各々の酸付加塩を意味する。
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩および酸性基が構造の一部を成すときのアミノ酸との塩を意味する。
上記のとおり、本発明は、式(I)の特定のスルホンアミド誘導体、それらを含む医薬組成物、該化合物を製造するための方法、および治療有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬組成物の投与によりグルコキナーゼ介在状態を処置する方法を提供する。
好ましいものは、A群と命名する、
R1およびR2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R2が存在せず;
R3がシクロペンチルであり;
R4が水素であり;
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が独立して水素または所望により置換されている低級アルキルであり;
mが0または1から5の整数であり;
Wが−NR10−であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13が水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9が水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R6およびR5が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)、式(I)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1およびR2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R2が存在せず;
R3がシクロペンチルであり;
R4が水素であり;
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が独立して水素または所望により置換されている低級アルキルであり;
mが0または1から5の整数であり;
Wが−NR10−であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13が水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9が水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R6およびR5が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)、式(I)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、B群と命名する、
Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成し、
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が水素であり;
mが2から5の整数であり;
Wが−NR10であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する;
A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が水素であり;
mが2から5の整数であり;
Wが−NR10であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する;
A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、式
〔式中、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R5は水素または低級アルキルであり;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R10は水素または低級アルキルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、
R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R10およびR9は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する〕
を有するB群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R5は水素または低級アルキルであり;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R10は水素または低級アルキルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、
R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R10およびR9は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する〕
を有するB群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成する、B群の式(IA)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、また、C群と命名する、
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成し;
R6およびR5は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る);
A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
R6およびR5は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る);
A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、式
〔式中、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R14は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R14は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R15、R16、R17およびR18は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
を有するC群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R14は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R14は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R15、R16、R17およびR18は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
を有するC群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成する、C群の式(IB)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいものは、R14がメチルである、C群の式(IB)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいものは、R14、R15、R16、R17およびR18が、互いに独立して、水素またはメチルである、C群の式(IB)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、式
〔式中、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R22は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R22は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R23、R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R22およびR25は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R25およびR26は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する〕
を有するC群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R22は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R22は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R23、R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R22およびR25は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R25およびR26は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する〕
を有するC群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成する、C群の式(IC)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、また、D群と命名する、
Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される9から10員二環式ヘテロ環を形成し;
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が水素であり;
mは2から5の整数であり;
Wが−NR10−であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13が水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9が水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する、A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が水素であり;
mは2から5の整数であり;
Wが−NR10−であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13が水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9が水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する、A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、式
〔式中、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R5は水素または低級アルキルであり;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R10は水素または低級アルキルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R10およびR9は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する〕
を有するD群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R5は水素または低級アルキルであり;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R10は水素または低級アルキルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R10およびR9は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する〕
を有するD群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される9から10員二環式ヘテロ環を形成する、D群の式(IA)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、また、E群と命名する、
Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される9から10員二環式ヘテロ環を形成し;
R6およびR5が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)、A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
R6およびR5が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)、A群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、式
〔式中、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R14は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R14は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R15、R16、R17およびR18は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
を有するE群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R14は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R14は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R15、R16、R17およびR18は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
を有するE群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される9から10員二環式ヘテロ環を形成する、E群の式(IB)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいものは、R14がメチルである、E群の式(IB)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに好ましいものは、また、R14、R15、R16、R17およびR18が、互いに独立して、水素またはメチルである、E群の式(IB)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、また、式
〔式中、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R22は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R22は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R23、R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R22およびR25は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R25およびR26は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する〕
を有するE群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R22は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R22は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R23、R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R22およびR25は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R25およびR26は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する〕
を有するE群の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
好ましいものは、Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
からなる群から選択される9から10員二環式ヘテロ環を形成する、E群の式(IC)の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、1個またはそれ以上の不斉中心を有する。その結果としてのジアステレオ異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に包含される。好ましいものは、アミド基に隣接した炭素原子で置換基がR配置をとる本発明の化合物である。
本発明の特定の態様は下記のものである:
3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−メチル−チアゾル−2−イル)−プロピオンアミド;
2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリミジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−チアゾル−2−イル−プロピオンアミド;および
6−[3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。
3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−メチル−チアゾル−2−イル)−プロピオンアミド;
2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリミジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−チアゾル−2−イル−プロピオンアミド;および
6−[3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。
式(I)の化合物は当分野で既知の方法を使用して、例えば、下記方法Aまたは方法Bにしたがって製造され得る。
方法A:
式(I)の化合物は式
(R1’およびR2’は各々上記定義のとおりのR1およびR2を示すか、またはR1’およびR2’は各々R1およびR2に変換できる基である)のアミンまたはそれらの酸付加塩を、式
(R3およびR4は上記定義のとおりの意味を有し、そしてR5’およびR6’は各々上記定義のとおりのR5およびR6を示すか、またはR5’およびR6’は各々R5およびR6に変換できる基である)のカルボン酸の活性誘導体と結合し、式
(R1’、R2’、R3、R4、R5’およびR6’は式(II)および(III)に対して定義のとおりの意味を有する)の化合物を得ることにより、得ることができる。
式(I)の化合物は式
上記結合反応において、カルボン酸の活性誘導体、例えば、式(III)のカルボン酸に対応するものは、酸塩化物、酸臭化物および酸フッ化物、混合無水物、低級アルキルエステルおよびそれらの活性エステル、および結合剤と結合した付加物、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(EDCI)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)などを含む。混合無水物は好ましくはピバリン酸由来のもの、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えば、エチルまたはイソブチル類似体である。活性エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは4−ニトロフェニルエステルを含む。カルボン酸の活性誘導体、例えば、式(III)のカルボン酸に対応するものとアミン、例えば、式(II)のものとの反応は、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)またはN−メチルモルホリン(NMM)の存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン(DCM)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)、またはそれらの溶媒の混合物中で実施され得る。式(III)のカルボン酸は、本明細書に記載の方法を使用して、または、例えば、式(III)のカルボン酸を塩素化剤、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと処理し、対応するそれらの酸塩化物を得る、一般に当分野で既知の方法にしたがって、または結合剤、例えば、EDCIまたはHOBt、またはそれらのカップリング剤の混合物での処理によりそれらの活性誘導体に変換し得る。
式(II)のアミンおよび式(III)のカルボン酸は既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例またはそれらの変法のとおりの方法を使用して製造され得る。例えば、式(III)の化合物は式
(R4は上記定義のとおりの意味を有し、そしてRは低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである)のエステルをクロロスルホン酸と反応させることにより製造され、式
(R4およびRは上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を、所望により固有の(intrinsic)有機溶媒の存在下で得る。好ましくは、反応は固有の有機溶媒なしで実施する。
式(V)の化合物を次いで式
R6’−NH−R5’ (VI)
(R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、TEA、DIEAまたはNMMの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、DCM、DMFまたはTHF、またはそれらの溶媒の混合物中で処理し、式
(R4、R5’、R6’およびRは上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を得る。好ましくは、反応は約−4℃から室温(RT)の範囲で実施され、さらに好ましくは、反応温度は約0℃である。式(VI)のアミンは既知であるか、またはそれらが新規であるときそれらは当分野で既知のまたは明細書の実施例のとおりの方法を使用して製造され得る。
R6’−NH−R5’ (VI)
(R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、TEA、DIEAまたはNMMの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、DCM、DMFまたはTHF、またはそれらの溶媒の混合物中で処理し、式
式(VII)の得られた化合物を次いで塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LHMDS)、好ましくはLDAで処理し、次いで式
R3−(CH2)−Lg (VIII)
(R3は上記定義のとおりの意味を有し、そしてLgは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートである)のアルキル化剤を添加し、式
(R3、R4、R5’、R6’およびRは上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、THF、DMF、N−メチルピロリドン(NMP)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリドン(DMPU)または1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMTP)、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
R3−(CH2)−Lg (VIII)
(R3は上記定義のとおりの意味を有し、そしてLgは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートである)のアルキル化剤を添加し、式
式(IX)の得られた化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、THFまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式(III)(R3、R4、R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)のカルボン酸を得る。
例えば、酸を対応する酸塩化物に変換することを介して、または結合剤、例えば、EDCI、HOBtまたはPyBOP、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式(III)のカルボン酸を次いで式(II)のアミン、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で結合させ、式(I’)(R1’、R2’、R3、R4、R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を得る。
あるいは、式(I)の化合物は下記概略のとおりに製造され得る。
あるいは、式(I)の化合物は下記概略のとおりに製造され得る。
方法B:
式(I)の化合物は式
(R3およびR4は上記定義のとおりの意味を有し、そしてR1’およびR2’は上記定義のとおりのR1およびR2各々を示すか、またはR1’およびR2’はR1およびR2各々に変換できる基である)の化合物を式
R6’−NH−R5’ (VI)
(R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、TEA、DIEAまたはNMMの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、DCM、DMFまたはTHF、またはそれらの混合物中で反応させ、式
(R1’、R2’、R3、R4、R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を得ることにより製造され得る。
式(I)の化合物は式
R6’−NH−R5’ (VI)
(R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)のアミンまたはそれらの酸付加塩と、塩基、例えば、ピリジン、TEA、DIEAまたはNMMの存在下で、不活性有機溶媒、例えば、DCM、DMFまたはTHF、またはそれらの混合物中で反応させ、式
式(X)の化合物は、例えば、式
(R4およびRは上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、LDAまたはLHMDS、好ましくはLDAと処理し、次いで式
R3−(CH2)−Lg (VIII)
(R3は上記定義のとおりの意味を有する、そしてLgは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートを示す)のアルキル化剤を加え、式
(R3、R4およびRは上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を得ることにより製造され得る。アルキル化段階は好ましくは極性有機溶媒、例えば、THF、DMF、NMP、DMPUまたはDMTP、またはそれらの溶媒の混合物中で実施される。
R3−(CH2)−Lg (VIII)
(R3は上記定義のとおりの意味を有する、そしてLgは脱離基、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたはトリフラート、好ましくはアイオダイドまたはトリフラートを示す)のアルキル化剤を加え、式
得られた式(XII)の化合物を次いで、例えば、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよび有機溶媒、例えば、THFまたは低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールの存在下で加水分解し、式
(R3およびR4は上記定義のとおりの意味を有する)のカルボン酸を得る。
例えば、カルボン酸の対応する酸塩化物の変換を介して、または結合剤、例えば、EDCI、HOBtまたはPyBOP、またはそれらの結合剤の混合物の存在下で、式(XIII)のカルボン酸を上記反応条件下で式(II)のアミンと結合させ、式
(R1’、R2’、R3およびR4は上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を得る。
得られた式(XIV)の化合物を、例えば、酢酸および低級アルコール、例えば、エタノールの混合物の存在下で鉄粉末を使用するニトロ基のアミノへの還元、次いでジアゾ化反応、次いで、塩化銅(II)および酢酸の存在下で、例えば、二酸化硫黄との処理により式(X)のスルホニルクロライド誘導体(R1’、R2’、R3およびR4は上記定義のとおりの意味を有する)に変換され得る。
得られた式(X)のスルホニルクロライド誘導体を次いで式(VI)のアミン(R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)、またはそれらの酸付加塩と、上記反応条件下で処理し、式(I’)の化合物(R1’、R2’、R3、R4、R5’およびR6’は上記定義のとおりの意味を有する)の化合物を得る。
上記方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施され得る。
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および/または不活性雰囲気中、低温、RTまたは高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(エナンチオマー、アンチポード)、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離できる。
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体、例えば、式(III)および(XIII)の酸を、光学的に純粋な異性体に、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割でき、例えば、式(III)および(XIII)の酸を光学的に活性な1−フェニルエチルアミンを使用して分割できる。同様に、塩基部分を有する本発明の化合物をそれらの光学異性体に、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸で形成された塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。あるいは本発明の化合物の光学的に純粋な異性体は、キラルな試薬を使用することにより得ることができる。例えば、本発明の化合物の光学異性体、好ましくは、R異性体は、キラル補助基、例えば、エバンス補助基を使用して製造され得る。
最後に、本発明の化合物を、遊離形、またはそれらの塩形、好ましくは、それらの薬学的に許容される塩形、またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基で塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN−メチル−D−グルカミン塩;アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
一般に、本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている(C1−4)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、(C1−4)アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸;または非置換または置換(例えば、ハロゲンにより)されているアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボでいくつかの化学的または生理的な過程を介して該親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理的pHにさらされるか、または酵素作用を介して親化合物へと変換される。具体例として、プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのS−アシルおよびO−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。好ましいものは、生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体である。このようなエステル誘導体は、限定はしないが、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルおよびその他、当分野で慣用的に使用されるものである。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが可能または適当であるとの条件下である。
それらの塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
上記定義のとおり、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のために使用され得る。このような化合物はしたがって耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の処置のための治療で使用され得る。
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または1種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、グルコキナーゼ活性が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳動物に対して経腸、例えば、経口または経直腸;経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満を含む。
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは該活性成分を:
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤に関してはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤に関してはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
該組成物は滅菌してよくおよび/または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約0.1−75%、好ましくは約1−50%の本活性成分を含む。
経皮適用のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
したがって、本発明は、グルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の処置のための上記医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は下記を含む:
a)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体;スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤;メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド;グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体;PTP−112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204のようなRXRリガンド;T−1095のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;メトホルミンのようなビグアナイド;アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、Exendin−4のようなGLP−1類似体およびGLP−1摸倣体;PPAR(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)のモジュレーター、例えば、N−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシン類似体のような非グリタゾン型PPARγアゴニスト、例えば、GI−262570、およびJTT501;LAF237、MK−0431、サクサグリプチンおよびGSK23AのようなDPPIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤;SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤;DGAT1およびDGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2)阻害剤;ACC2(アセチルCoAカルボキシラーゼ2)阻害剤;ならびにAGE(終末糖化産物)の分解剤のような抗糖尿病剤;
a)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体;スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤;メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド;グリタゾン、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体;PTP−112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204のようなRXRリガンド;T−1095のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;メトホルミンのようなビグアナイド;アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、Exendin−4のようなGLP−1類似体およびGLP−1摸倣体;PPAR(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)のモジュレーター、例えば、N−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシン類似体のような非グリタゾン型PPARγアゴニスト、例えば、GI−262570、およびJTT501;LAF237、MK−0431、サクサグリプチンおよびGSK23AのようなDPPIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤;SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤;DGAT1およびDGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2)阻害剤;ACC2(アセチルCoAカルボキシラーゼ2)阻害剤;ならびにAGE(終末糖化産物)の分解剤のような抗糖尿病剤;
b)3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリールコエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような;コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤のようなHDL増加化合物、例えば、JTT705;Apo−A1類似体および模倣剤;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミンミン;フィブラート;ニコチン酸;およびアスピリンのような抗高脂血症剤;
c)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびシュードエフェドリンのような抗肥満剤;ZETIA(登録商標)およびKT6−971のようなコレステロール吸収モジュレーター;ならびにリモナバントのようなカンナビノイド受容体アンタゴニスト;ならびに
d)例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンのようなNa−K−ATPase膜ポンプ阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなACE/NEP阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト;ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO66−1132およびRO−66−1168のようなレニン阻害剤;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー;エプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト;ならびにアナストロゾールおよびファドロゾールのようなアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤。
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 - 633の図1から7に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
本発明は、さらにグルコキナーゼ活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための式(I)の化合物;グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および/または処置のための医薬組成物の製造のための式(I)の化合物の使用、ならびに式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて含む、グルコキナーゼ活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、グルコキナーゼ活性が介在する状態の予防および/または処置のための方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
約50−70kgの哺乳動物の単位用量は、約1mgから1000mg、有利には約5−500mgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療有効用量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および関与する化合物に依存する。
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1種の他の治療剤を含む少なくとも1種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
同様に、本発明は、(i)本発明の医薬組成物;ならびに(ii)抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分(i)から(ii)の2個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
同様に、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第2の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性のモジュレーターに応答する疾患の処置のために使用する。
好ましくは、本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性のモジュレーターに応答する疾患の処置のために使用する。
好ましくは、グルコキナーゼ活性と関連する状態は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満から選択される。
最後に、本発明は、式(I)の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態の式(I)の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約10−2モルから10−9モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約0.1mg/kgから1000mg/kg、好ましくは約1mg/kgから100mg/kgであり得る。
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法にしたがい、評価できる:
例えば、グルコキナーゼ活性はインビトロで、68,000Daのグルコキナーゼ(GK)のタンパク質阻害剤であるGKRPの不存在下または存在下で本発明の化合物による組換えGST−GKの活性化を測定することにより、同定され得る。これらのアッセイにおいて、グルコース−6−リン酸の形成は、チオ−NADHの形成に直接関係している。GST−GKはグルコースとMg−ATPの反応を触媒し、グルコース−6−リン酸およびADPを製造する。グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)はチオニコチナミド(チオ−NAD)をチオ−NADHに還元する。アッセイはチオ−NADHの形成を405nMで測定する。
例えば、グルコキナーゼ活性はインビトロで、68,000Daのグルコキナーゼ(GK)のタンパク質阻害剤であるGKRPの不存在下または存在下で本発明の化合物による組換えGST−GKの活性化を測定することにより、同定され得る。これらのアッセイにおいて、グルコース−6−リン酸の形成は、チオ−NADHの形成に直接関係している。GST−GKはグルコースとMg−ATPの反応を触媒し、グルコース−6−リン酸およびADPを製造する。グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)はチオニコチナミド(チオ−NAD)をチオ−NADHに還元する。アッセイはチオ−NADHの形成を405nMで測定する。
基本GKアッセイ成分は下記のとおりである:25mMのHEPES(pH7.1)、25mMのKCl、2.5mMのMgCl2、1mMのATP(Sigma A−5394)、1mMのDTT、1mMのチオ−NAD(Sigma T−7375)、80単位/mLのG6PDH(Sigma G−5885)、10mMのグルコースおよび110nMのGST−GK。GKRPによるGK阻害の反転を評価するために、20μMのフルクトース−16−リン酸(F−6−P)および370nMの組換えGKRP(370nM)をこれらのアッセイ成分に加える。1μMでのフルクトース−1−リン酸(F−1−P)はGK/GKRPアッセイのコントロールとして使用される。F−1−PはGKRPによるGST−GKの阻害を反転する。
アッセイは標準、96−ウェル、丸底プレート(Corning)で実施し、全アッセイ容量は25μLである。試験化合物を100%のDMSOへ連続希釈し、100%のDMSO中の0.5μLの希釈化合物をアッセイプレートに加える。アッセイ試薬(24.5μL)をZymarkのロボットプラットフォームを使用して加える。HEPES、MgCl2、KCl、チオ−NAD、G6PDH、F−6−P、グルコース、GKRPおよびGST−GKを含むバッファー(5μL)を、Zymarkの8−チャネルハンドピペットを使用して加える。GK/GKRPアッセイのために、GKRPおよびF−6−Pをまた含む。次いで反応をZymark Reagent Addition Station/Reagent Addition Moduleを使用して19.5μLのHEPES、MgCl2、KCl、DTTおよびATPを含むバッファーを加えることにより開始する。プレートをSpectraMax Plusマイクロプレート分光光度計(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)を使用して10分間にわたって25℃で動力学的に読み、405nmで光学濃度の増加をモニタリングする。試験化合物を含むウェルのGK活性をDMSOコントロールウェルの活性と比較する。GK活性の50%増加を引き起こす化合物の濃度を計算し、EC50として表す。実施例に記載の化合物の大部分は200μM未満または等しい、好ましくは20μM未満のEC50値を有する。もっとも好ましいものはコントロールに対するGK活性%の少なくとも2倍を示す、2μM未満のEC50を有する化合物である。
ラット肝細胞のグルコキナーゼ活性は下記のとおりに測定され得る:
肝細胞を以前に記載されている(Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506 - 520 (1969)参照)とおり、一晩絶食雄Sprague - Dawleyラット(Charles River Laboratories, Raleigh, NC)の肝臓のコラゲナーゼかん流により単離する。該細胞を3回それぞれ100mLの5%の胎児ウシ血清(FBS)を含むグルコース非含有ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM, Gibco BRL)で洗浄し、次いでグルコース非含有DMEM/5%FBSに懸濁する。細胞を1mLの5%のFBSを補ったウィリアム培地E(Sigma)中で、コラーゲン被覆24−ウェルプレート(Becton Dickinson)に3×105細胞/ウェルの密度で置き、37℃で5%CO2/95%空気中でインキュベートする。細胞接着(〜4時間)後、培地を5mMのグルコースおよび10nMのデキサメタゾン(Sigma)を含む血清非含有DMEMを置き換え、細胞を使用前さらに16−20時間培養する。
肝細胞を以前に記載されている(Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506 - 520 (1969)参照)とおり、一晩絶食雄Sprague - Dawleyラット(Charles River Laboratories, Raleigh, NC)の肝臓のコラゲナーゼかん流により単離する。該細胞を3回それぞれ100mLの5%の胎児ウシ血清(FBS)を含むグルコース非含有ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM, Gibco BRL)で洗浄し、次いでグルコース非含有DMEM/5%FBSに懸濁する。細胞を1mLの5%のFBSを補ったウィリアム培地E(Sigma)中で、コラーゲン被覆24−ウェルプレート(Becton Dickinson)に3×105細胞/ウェルの密度で置き、37℃で5%CO2/95%空気中でインキュベートする。細胞接着(〜4時間)後、培地を5mMのグルコースおよび10nMのデキサメタゾン(Sigma)を含む血清非含有DMEMを置き換え、細胞を使用前さらに16−20時間培養する。
グルコースリン酸化の速度は[2−3H]グルコースからの3H2Oの放出により測定される。肝細胞を培養した培地を除去し、細胞を150μLの5mMのグルコースおよび化合物(1、10および30μM)またはDMSOを含む新鮮血清非含有DMEM中で3時間37℃でプレインキュベートする。DMSOの最終濃度は0.2%である。次いで培地を除去し、150μLの化合物またはDMSOを含むDMEM/5mMのグルコースの新鮮混合物および1μCiの[2−3H]グルコース(NEN)を加える。グルコースリン酸化の刺激のための陽性対照として、細胞をDMSOを含む血清−非含有DMEM/5mMのグルコース培地中で3時間プレインキュベートし、次いで1時間0.5mMのフルクトース/DMSO(F−1−Pの前駆体、BDHのAnalaR(登録商標))を含む標識グルコース培地中でインキュベートする。全ての条件はクアドルプリケートで試験し、ここで200μLの適当な培地+標識グルコース(150μLの代わり)をプレートあたり1つのウェルに入れ、その50μLをすぐに除去し、10μLの1NのHClを含む1.2mLのマイクロフュージチューブ(Costar)に入れる。このサンプルを0分時点として3H2O放出バックグラウウド(交換値)を測定するために使用する。標識グルコース培地の添加後、肝細胞を37℃で1時間、揺動器をゆっくり動かしてインキュベートする。
インキュベーション終了後、50μLの培養培地を10μLの1NのHClを含むマイクロフュージチューブに回収し、3H2Oを測定する。チューブは封せず、それぞれ1.5mLの脱イオン水を含む20mLのガラスシンチレーションバイアル(wheaton)内に入れる。バイアルをしっかり封をし、37℃で乾燥インキュベーターで2日間インキュベートする(反応混合物由来3H2Oとバイアル中の水を平衡にする)。標準曲線を[3H]H2O(NEN)を使用して作製し、交換に対して補正する。50μLの一定量の連続希釈の標識された水を10μLの1NのHClに加え、交換がサンプルに記載のとおりに行われる(一般的に、約90%の交換が観察される)。バイアルからの水の移動を最小にするため、マイクロフュージチューブに次いで注意深くバイアルから除去し、18mLのシンチレーションカクテル(Ready Safe, Beckman Coulter)をそれぞれのバイアルに加える。水中の[2−3H]グルコースから回収した3H−標識をBeckman Model LS500シンチレーションカウンターを使用して測定し、カウント(0時点でマイナス)を3H2Oの回復に対して補正する。脱トリチウム化グルコースの量を106細胞あたりナノモル/hで計算し、結果はDMSOコントロールに対する増加を%で示す。
グルコキナーゼ活性をインビボで下記のとおりに測定し得る:
雄C57BLマウス(Jackson Lab, Bar Harbor, ME)を逆明暗サイクルルーム(8:00p.m.から8:00a.m.明期)でケージあたり2匹収容し、食事および水は自由に利用させる。DIOを誘発するために、マウスに高脂肪食(脂肪で60%のカロリー摂取であるD12492、Research Diets, New Brunswick, NJ)を4週齢から与えるが、使用する前は規定食で維持する。25週齢のDIOマウスを使用する。試験の当日、動物は7:30a.mに絶食させる。体重測定および基礎血液サンプル収集を10:00a.mに行う。血漿グルコース値を次いで測定する。動物をグループ中の血漿グルコースの平均が合うように5つのグループ(n=7/グループ)に割り当てる。10:30a.m.に、動物に5ml/kgの用量でビヒクル(水)またはビヒクル中の化合物を投与する。試験化合物は3、10、30、または100mg/kgで与える。ビヒクルまたは化合物投与1時間後、血液サンプル(0分)を取り、1g/kg(水中の20%グルコース)で5ml/kgの投与用量で経口グルコース負荷試験(OGTT)する。血液サンプルをグルコース投与後30、60および120分に回収する。動物はOGTT後、再供給される。血液サンプルを尾出血を介して得る。血漿グルコース濃度をグルコースメーター(Ascensia Elite, Bayer Corp., Mishawaka, IN)を使用して測定する。血液サンプルをEDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)を含むチューブ(Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht, Germany)に回収し、血液凝固を防ぐ。血液サンプル回収後、チューブを氷上に保存し、遠心する。血液サンプルの血漿部分を10,000×gで10分間4℃で遠心により得、−80℃で保管する。血漿インスリンレベルをMouse Endocrine Lincoplexキット(Linco Research, Inc., St. Charles, MO)を使用するLuminexアッセイにより測定する。データは平均±SEMで記録する。統計分析を一元配置または二元配置分散分析(ANOVA)を使用して実施し、次いでTukeyの多重比較試験をし、グループ間の差を比較する。統計的有意性はp<0.05のレベルと認められる。
雄C57BLマウス(Jackson Lab, Bar Harbor, ME)を逆明暗サイクルルーム(8:00p.m.から8:00a.m.明期)でケージあたり2匹収容し、食事および水は自由に利用させる。DIOを誘発するために、マウスに高脂肪食(脂肪で60%のカロリー摂取であるD12492、Research Diets, New Brunswick, NJ)を4週齢から与えるが、使用する前は規定食で維持する。25週齢のDIOマウスを使用する。試験の当日、動物は7:30a.mに絶食させる。体重測定および基礎血液サンプル収集を10:00a.mに行う。血漿グルコース値を次いで測定する。動物をグループ中の血漿グルコースの平均が合うように5つのグループ(n=7/グループ)に割り当てる。10:30a.m.に、動物に5ml/kgの用量でビヒクル(水)またはビヒクル中の化合物を投与する。試験化合物は3、10、30、または100mg/kgで与える。ビヒクルまたは化合物投与1時間後、血液サンプル(0分)を取り、1g/kg(水中の20%グルコース)で5ml/kgの投与用量で経口グルコース負荷試験(OGTT)する。血液サンプルをグルコース投与後30、60および120分に回収する。動物はOGTT後、再供給される。血液サンプルを尾出血を介して得る。血漿グルコース濃度をグルコースメーター(Ascensia Elite, Bayer Corp., Mishawaka, IN)を使用して測定する。血液サンプルをEDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)を含むチューブ(Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht, Germany)に回収し、血液凝固を防ぐ。血液サンプル回収後、チューブを氷上に保存し、遠心する。血液サンプルの血漿部分を10,000×gで10分間4℃で遠心により得、−80℃で保管する。血漿インスリンレベルをMouse Endocrine Lincoplexキット(Linco Research, Inc., St. Charles, MO)を使用するLuminexアッセイにより測定する。データは平均±SEMで記録する。統計分析を一元配置または二元配置分散分析(ANOVA)を使用して実施し、次いでTukeyの多重比較試験をし、グループ間の差を比較する。統計的有意性はp<0.05のレベルと認められる。
下記の実施例は本発明を説明する目的であり、それらに限定されると解釈してはならない。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約50mmHgから100mmHgで実施する。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析、融点(m.p.)および分光学的特性、例えば、MS、IRおよびNMRにより確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
実施例1
3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミドヒドロクロライド
A.1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン
N−メチルモルホリン(60g、65mL、0.6mol)をDCM(100mL)中に溶解させ、これに1−メチルピペラジン(30.5g、0.3mol)を加える。反応混合物を0℃に冷却し、その後、DCM(100mL)中の4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(75.8g、0.296mol)の溶液を滴下する。反応物をRTに一晩温める。反応混合物を次いで濃縮し、水(1L)を加える。形成した固体を濾過し、濾液をEtOAc(500mL)で抽出する。有機層を飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジンを薄い黄色固体として得る:LC/MS 321.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.3 (s, 3 H) 2.5 (m, 4 H) 3.0 (m, 4 H) 7.6 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2 H) 7.7 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2 H)。
3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミドヒドロクロライド
N−メチルモルホリン(60g、65mL、0.6mol)をDCM(100mL)中に溶解させ、これに1−メチルピペラジン(30.5g、0.3mol)を加える。反応混合物を0℃に冷却し、その後、DCM(100mL)中の4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(75.8g、0.296mol)の溶液を滴下する。反応物をRTに一晩温める。反応混合物を次いで濃縮し、水(1L)を加える。形成した固体を濾過し、濾液をEtOAc(500mL)で抽出する。有機層を飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジンを薄い黄色固体として得る:LC/MS 321.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.3 (s, 3 H) 2.5 (m, 4 H) 3.0 (m, 4 H) 7.6 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2 H) 7.7 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2 H)。
B.[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
表題A化合物、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン(5.00g、15.663mmol)、アセト酢酸エチル(2.97mL、23.495mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2−メチルビフェニル(98mg、0.313mmol)、酢酸パラジウム(105mg、0.157mmol)およびリン酸カリウム(9.97g、46.989mmol)をフラスコに満たす。トルエン(60mL)を加える。反応混合物を90℃で一晩加熱し、次いでRTに冷却する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注ぐ。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。これを酢酸エチル中の0→20%のメタノールを使用してクロマトグラフィーに付し、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステルを〜8%のアシル化物質を含む黄褐色固体として得る:LC/MS 327.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.2 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 2.3 (m, 4 H) 2.9 (d, J = 4.3 Hz, 4 H) 3.8 (s, 2 H) 4.1 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 7.5 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.6 (d, 7.7 (m, 2 H)。
表題A化合物、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペラジン(5.00g、15.663mmol)、アセト酢酸エチル(2.97mL、23.495mmol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2−メチルビフェニル(98mg、0.313mmol)、酢酸パラジウム(105mg、0.157mmol)およびリン酸カリウム(9.97g、46.989mmol)をフラスコに満たす。トルエン(60mL)を加える。反応混合物を90℃で一晩加熱し、次いでRTに冷却する。反応混合物を酢酸エチルおよび水に注ぐ。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。これを酢酸エチル中の0→20%のメタノールを使用してクロマトグラフィーに付し、[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステルを〜8%のアシル化物質を含む黄褐色固体として得る:LC/MS 327.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.2 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 2.3 (m, 4 H) 2.9 (d, J = 4.3 Hz, 4 H) 3.8 (s, 2 H) 4.1 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 7.5 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.6 (d, 7.7 (m, 2 H)。
C.3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル
DIEA(0.742g、7.32mmol)をN2雰囲気下でTHF(10mL)中に溶解させ、−78℃に冷却する。n−BuLi(ヘキサン中の2.5M、2.25mL、5.63mmol)をこれにゆっくり加える。得られる溶液を−78℃で15分間撹拌する。次いでTHF/DMPU(10mL/5mL)中の表題B化合物である[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(1.84g、5.63mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を次いで−78℃で1時間撹拌する。THF/DMPU(10mL/5mL)中のシクロペンチルメチルアイオダイド(1.18g、5.63mmol)の溶液を次いで滴下し、反応物をRTに一晩温める。反応混合物を次いで飽和NH4Cl溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー(MeOH中の0→2%のEtOAc)により精製し、3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルを褐色油状物として得る:1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (m, 2H) 1.24 (m, 3H) 1.50 (m, 2H) 1.60 (m, 3H) 1.76 (m, 2H) 2.08 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 2.47 (s, 4H) 3.04 (s, 4H) 3.65 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 7.48 (m, 2H) 7.69 (m, 2H); LC/MS 409.3 (M + 1)。
DIEA(0.742g、7.32mmol)をN2雰囲気下でTHF(10mL)中に溶解させ、−78℃に冷却する。n−BuLi(ヘキサン中の2.5M、2.25mL、5.63mmol)をこれにゆっくり加える。得られる溶液を−78℃で15分間撹拌する。次いでTHF/DMPU(10mL/5mL)中の表題B化合物である[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(1.84g、5.63mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を次いで−78℃で1時間撹拌する。THF/DMPU(10mL/5mL)中のシクロペンチルメチルアイオダイド(1.18g、5.63mmol)の溶液を次いで滴下し、反応物をRTに一晩温める。反応混合物を次いで飽和NH4Cl溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー(MeOH中の0→2%のEtOAc)により精製し、3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルを褐色油状物として得る:1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (m, 2H) 1.24 (m, 3H) 1.50 (m, 2H) 1.60 (m, 3H) 1.76 (m, 2H) 2.08 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 2.47 (s, 4H) 3.04 (s, 4H) 3.65 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 7.48 (m, 2H) 7.69 (m, 2H); LC/MS 409.3 (M + 1)。
D.3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸ヒドロクロライド
表題C化合物である3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(1.98g、4.846mmol)をTHF中に溶解させる。これに水中の水酸化ナトリウム(94mg、4.846mmol)の溶液を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させる。得られる固体をジオキサン中の4Nの塩酸中に溶解させ、RTで30分間撹拌する。濃縮し、1当量の塩化ナトリウムを含む3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩を得る:LC/MS 381.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (m, 2 H) 1.4 (m, 2 H) 1.5 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.0 (ddd, J = 13.3, 7.7, 7.6 Hz, 1 H) 2.7 (m, 5 H) 3.1 (d, J = 10.1 Hz, 2 H) 3.4 (d, J = 12.1 Hz, 2 H) 3.7 (m, 3 H) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.7 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 11.3 (s, 1 H)。
表題C化合物である3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(1.98g、4.846mmol)をTHF中に溶解させる。これに水中の水酸化ナトリウム(94mg、4.846mmol)の溶液を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させる。得られる固体をジオキサン中の4Nの塩酸中に溶解させ、RTで30分間撹拌する。濃縮し、1当量の塩化ナトリウムを含む3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸塩酸塩を得る:LC/MS 381.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.1 (m, 2 H) 1.4 (m, 2 H) 1.5 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.0 (ddd, J = 13.3, 7.7, 7.6 Hz, 1 H) 2.7 (m, 5 H) 3.1 (d, J = 10.1 Hz, 2 H) 3.4 (d, J = 12.1 Hz, 2 H) 3.7 (m, 3 H) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.7 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 11.3 (s, 1 H)。
E.3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミドヒドロクロライド
表題D化合物である3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸ヒドロクロライド(150mg、0.346mmol)をTEA(97μL、0.692mmol)を有するDMF(3mL)中でスラリーにし、0℃に冷却する。45分後、ピリジン(1mL)中のイソキノリン−1−イルアミン(50mg、0.346mmol)を滴下する。反応混合物を撹拌し、RTに一晩温める。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。酢酸エチル中の0→2%のメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、純粋な生成物を得る。これをエーテル中の1Mの塩酸中に溶解させ、RTで30分間撹拌し、次いで濃縮する。水中に溶解し、その後凍結乾燥し、3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド、塩酸塩を黄色固体として得る:LC/MS 507.4 (M+1), 505.5 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.2 (m, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7 (m, 2 H) 1.8 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2 H) 2.2 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1 H) 2.7 (m, 5 H) 2.9 (s, 1 H) 3.1 (s, 1 H) 3.4 (d, J = 11.9 Hz, 2 H) 3.8 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 5.0 (s, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 7.9 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 8.1 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 11.1 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 50μM。
表題D化合物である3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸ヒドロクロライド(150mg、0.346mmol)をTEA(97μL、0.692mmol)を有するDMF(3mL)中でスラリーにし、0℃に冷却する。45分後、ピリジン(1mL)中のイソキノリン−1−イルアミン(50mg、0.346mmol)を滴下する。反応混合物を撹拌し、RTに一晩温める。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状物を得る。酢酸エチル中の0→2%のメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、純粋な生成物を得る。これをエーテル中の1Mの塩酸中に溶解させ、RTで30分間撹拌し、次いで濃縮する。水中に溶解し、その後凍結乾燥し、3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド、塩酸塩を黄色固体として得る:LC/MS 507.4 (M+1), 505.5 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.2 (m, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7 (m, 2 H) 1.8 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2 H) 2.2 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1 H) 2.7 (m, 5 H) 2.9 (s, 1 H) 3.1 (s, 1 H) 3.4 (d, J = 11.9 Hz, 2 H) 3.8 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 5.0 (s, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 7.9 (m, 2 H) 8.0 (m, 2 H) 8.1 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.2 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 11.1 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 50μM。
実施例2
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミドの製造
A.フェニル酢酸エチルエステル
エタノール(150mL)中のフェニル酢酸(50g、0.36mol)の溶液を触媒量の硫酸(4mL)で処理する。反応混合物を4時間還流する。反応混合物を次いで真空濃縮する。残渣をジエチルエーテル(300mL)中に溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)および水(1×100mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フェニル酢酸エチルエステルを無色油状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.2 (t, J = 7.2, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.1 (q, J = 7.2, 2H), 7.3 (m, 5H); MS 165 [M+1]+。
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミドの製造
エタノール(150mL)中のフェニル酢酸(50g、0.36mol)の溶液を触媒量の硫酸(4mL)で処理する。反応混合物を4時間還流する。反応混合物を次いで真空濃縮する。残渣をジエチルエーテル(300mL)中に溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)および水(1×100mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フェニル酢酸エチルエステルを無色油状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.2 (t, J = 7.2, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.1 (q, J = 7.2, 2H), 7.3 (m, 5H); MS 165 [M+1]+。
0℃に冷却した160mLのクロロスルホン酸に窒素下で表題A化合物であるフェニル酢酸エチルエステル(59g、0.35mol)を1時間にわたって加える。反応温度はRT(28℃)にし、次いで環境温度で18時間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得、直接、次の段階で使用する。
0℃に冷却した250mLのDCM中のN−BOC−ピペラジン(21.5g、0.114mol)およびDIEA(16.4g、22mL、0.13mol)の溶液に50mLのDCM中の表題B化合物である4−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸エチルエステル(30g、0.114mol)の溶液を30分以内に加える。反応混合物を環境温度で18時間撹拌し、次いで粗固体まで蒸発させる。残渣を200mLの1NのHClで処理し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム塩水、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、黄色油状物まで蒸発させ、これを放置して結晶化する。この粗結晶状塊をMTBEから再結晶し、粗[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸エチルエステルを白色固体として製造した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, 3 H, J = 7.1 Hz) 1.4 (s, 9 H) 3.0 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.5 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.7 (s, 2 H) 4.2 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 7.5 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.7 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) MS 399 [M+1]+。
LDAを新しくDIA(1.4mL、10.0mol)および50mLのTHF中の3.7mL(9.2mmol)の2.5MのnBuLi/ヘキサンから−78℃で不活性雰囲気下で製造する。15mLの無水THF中の表題化合物C(3.6g、9.0mmol)を滴下し、1時間撹拌し、新たに15mLのTHF中のシクロペンチルメタノールのトリフラート(2.5g、10.5mmol)を滴下する。反応混合物を環境温度に温め、次いで100mLの1Nの水性HClへ入れてクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物を白色固体として得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.15(m, 2H)1.1 (t, 3 H, J = 7.1Hz) 1.3 (s, 9H) 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 2.0 (m, 1H) 2.8 (t, 4 H, 5 Hz) 3.4 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.8 (t, 1 H J = 8 Hz) 4.1 (q, 2 H, J = 7.1 Hz) 7.6 (d, 2 H, J = 8.3 Hz) 7.7 (d, 2 H, J - = 8.3 Hz) MS 493 [M+1]+。
25mLのエタノール中の表題D化合物である4−[4−(2−シクロペンチル−1−エトキシカルボニル−エチル)−ベンゼンスルホニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.4g、5.1mmol)の溶液に水酸化ナトリウム(0.6g、15mmol)を加え、混合物を環境温度で15時間撹拌した。エタノールを次いで45−50℃で真空除去し、残渣を水(25mL)中に溶解させ、エーテル(1×40mL)で抽出する。水性層をpH5まで3Nの塩酸水溶液で酸性化し、その後酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物Eを白色固体として得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.15(m, 2H) 1.3 (s, 9 H) 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 2 H) 2.0 (ddd, J = 14.2, 7.0, 6.8 Hz, 1 H) 2.8 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3.4 (t, 4H, J = 5 Hz) 3.68 (t, 1H, J = 8 Hz) 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.7 (d, 2 H, J = 8.3 Hz) MS 421 [M - CO2] - 。
100mLのDMF中の表題化合物Eである3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオン酸(5.0g、10.7mmol)、HOBt(2.8g、20.7mmol)およびEDC(4.1g、20.7mmol)の混合物に0℃で5.3mLのDIEAを加え、混合物を30分間撹拌し、5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン(2.4g、10.7mmol)を加える。反応混合物を環境温度で18時間撹拌し、次いで塩水に入れクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を1NのNaOH塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させる。濾過し、蒸発し、次いで褐色がかった泡状物を得、これをシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物Fを得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.3 (s, 9 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.5 - 1.6 (m, 4 H) 1.68 (m, 2H) 1.77 - 1.84 (m, 1H) 2.8 (m, 4 H) 3.4 (m, 4H) 4.1 (t, 1H J = 8.4 Hz) 7.65 - 7.68 (m, 4 H) 7.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz) 9.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz) 12.9 (m, 1H); δ 1. MS 680 [M+1]+, 678[M-1] - ,
マイクロ波バイアル中の表題化合物Fである4−{4−[1−(5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−シクロペンチル−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.1g、0.148mmol)にPd2dba3(0.013g、0.0148mmol)、Xanphos(0.011g、0.0295mmol)、t−ブトキシドナトリウム(0.028g、0.295mmol)、モルホリン(0.019g、0.222mmol)、2mLのトルエンおよび1mLのt−ブタノールを加えた。密封した容器を160℃に5分間マイクロ波反応装置中で加熱した。水へ入れてクエンチする後処理をし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得た。シリカ(EtOAc/ヘキサン)で精製し、生成物を油状物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (m, 2H) 1.39 (s, 9H) 1.48 (m, 2H) 1.62 (m, 3H) 1.73 (m, 2H) 1.90 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 3.01 (s, 4H) 3.51 (s, 4H) 3.54 - 3.58 (m, 4H) 3.65 (m, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 4H) 6.73 (s, 1H) 7.50 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.73 (d, J = 8.08Hz, 3H) MS 685.3 [M+1]+。
H.3−シクロペンチル−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
表題化合物Gである4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.26g、0.378mmol)を5mLのDCM中に溶解させ、2mLのTFAを加えた。溶液を1時間撹拌し、次いで蒸発させ、粗油状物を得た。残渣を2NのNaOHと酢酸エチルで分配し、酢酸エチルで長時間抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、緑色の固体を得た。この物質をそのまま次の反応に使用する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.16 (M, 2H) 1.39 - 1.50 (m, 2H) 1.52 - 1.63 (m, 3H) 1.68 - 1.79 (m, 3H) 2.16 (m, 1H) 2.71 (d, J = 4.80Hz, 4H) 2.76 (d, J = 5.05Hz, 4H) 3.43 - 3.51 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 4.07 (d, J = 8.84Hz, 1H) 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 7.69 - 7.73 (m, 2H) 7.88 (d, J = 9.09Hz, 1H) MS 585.31 [M+1]+。
I.(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
表題化合物Hである3−シクロペンチル−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド(0.21g、0.354mmol)をホルムアルデヒド(2mL)中に懸濁し、これに1mLのギ酸を加えた。混合物を70℃に7時間加熱し、冷却し、後に2NのNaOHへ入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色泡状物を得、これをシリカ(0−20%のEtOAc:メタノール)で精製し、白色泡状物を得た。この物質をキラセルカラムで精製し、純(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (m, 2H) 1.43 (d, J = 4.80Hz, 2H) 1.57 (d, J = 8.34Hz, 3H) 1.72 (d, J = 5.05Hz, 2H) 1.75 - 1.83 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.16 (m, 1H) 2.33 (d, J = 4.04Hz, 4H) 2.87 (s, 4H) 3.41 - 3.49 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 4.07 (t, J = 7.58Hz, 1H) 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 7.69 - 7.75 (m, 2H) 7.87 (d, J = 8.84Hz, 1H) MS 599.2 [M+1]+。
表題化合物Hである3−シクロペンチル−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド(0.21g、0.354mmol)をホルムアルデヒド(2mL)中に懸濁し、これに1mLのギ酸を加えた。混合物を70℃に7時間加熱し、冷却し、後に2NのNaOHへ入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色泡状物を得、これをシリカ(0−20%のEtOAc:メタノール)で精製し、白色泡状物を得た。この物質をキラセルカラムで精製し、純(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (m, 2H) 1.43 (d, J = 4.80Hz, 2H) 1.57 (d, J = 8.34Hz, 3H) 1.72 (d, J = 5.05Hz, 2H) 1.75 - 1.83 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.16 (m, 1H) 2.33 (d, J = 4.04Hz, 4H) 2.87 (s, 4H) 3.41 - 3.49 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 4.07 (t, J = 7.58Hz, 1H) 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 7.69 - 7.75 (m, 2H) 7.87 (d, J = 8.84Hz, 1H) MS 599.2 [M+1]+。
実施例3
1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
A.3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
250mLの9:1THF/DMPUを含む1Lの丸底フラスコに−78Cで窒素下で11mL(78.6mmol)の無水DIEAを加え、次いで迅速にヘキサン中の32mLの2.5Mのn−BuLiを添加する。−78℃で10分後、100mLの9:1THF/DMPU中の15.4g(74mmol)のp−ニトロフェニル酢酸エチルエステル溶液を30分にわたって滴下する。濃い紫色溶液を得、反応混合物を−78℃で30分間撹拌させ、次いで50mLの9:1THF/DMPU中のシクロペンチルメチルアイオダイド(17.6g、78mmol)を加える。反応物をRTに一晩ゆっくり温める間撹拌する。混合物を1Lの1NのHClに注ぎ、2回MTBEで抽出する。合わせたMTBE抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、橙色油状物に減少させる。4:1ヘキサン/MTBEで溶離するシリカでフラッシュクロマトグラフィーに付し、3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを橙色油状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H, J = 7.2), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 4.1 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 290 (M-1)。
1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
250mLの9:1THF/DMPUを含む1Lの丸底フラスコに−78Cで窒素下で11mL(78.6mmol)の無水DIEAを加え、次いで迅速にヘキサン中の32mLの2.5Mのn−BuLiを添加する。−78℃で10分後、100mLの9:1THF/DMPU中の15.4g(74mmol)のp−ニトロフェニル酢酸エチルエステル溶液を30分にわたって滴下する。濃い紫色溶液を得、反応混合物を−78℃で30分間撹拌させ、次いで50mLの9:1THF/DMPU中のシクロペンチルメチルアイオダイド(17.6g、78mmol)を加える。反応物をRTに一晩ゆっくり温める間撹拌する。混合物を1Lの1NのHClに注ぎ、2回MTBEで抽出する。合わせたMTBE抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、橙色油状物に減少させる。4:1ヘキサン/MTBEで溶離するシリカでフラッシュクロマトグラフィーに付し、3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを橙色油状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H, J = 7.2), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 4.1 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 290 (M-1)。
B.3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸
表題A化合物である3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(3.6g、12.3mmol)を25mLのメタノール中に溶解させ、水性NaOH(0.70g、4mLの水中の17.5mmol)を加え、混合物をRTで一晩撹拌する。メタノールを減圧下除去し、残渣を100mLの水で希釈し、エーテルで抽出する。水性層を次いで1NのHClで酸化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で減少させ、粗橙色油状物を得る。粗油状物を100mLのヘキサン/10−15mLのエーテルでトリチュレートし、3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸を固体として製造する:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 218 (-CO2, M-1), 279 (M+NH4 +)。
表題A化合物である3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(3.6g、12.3mmol)を25mLのメタノール中に溶解させ、水性NaOH(0.70g、4mLの水中の17.5mmol)を加え、混合物をRTで一晩撹拌する。メタノールを減圧下除去し、残渣を100mLの水で希釈し、エーテルで抽出する。水性層を次いで1NのHClで酸化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で減少させ、粗橙色油状物を得る。粗油状物を100mLのヘキサン/10−15mLのエーテルでトリチュレートし、3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸を固体として製造する:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J = 7.8), 7.51 (d, 2H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.8); LC/MS 218 (-CO2, M-1), 279 (M+NH4 +)。
C.3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミド
表題B化合物である3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(7.5g、28.5mmol)を25mLの塩化チオニルおよび1滴のDMFに溶解させ、混合物をRTで5−6時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下除去する。残渣をDCM中にとり、25mLのピリジン中の本実施例の表題E化合物である1、5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン(5.2g、28.5mmol)の溶液に滴下する。反応混合物を5時間撹拌し、蒸発させ、ピリジンを除去する。残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで橙色−褐色固体に減少させる。これを真空乾燥させ、3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミドを泡状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.4 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.3 (s, 1H); LC/MS 427 (M+1)。
表題B化合物である3−シクロペンチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(7.5g、28.5mmol)を25mLの塩化チオニルおよび1滴のDMFに溶解させ、混合物をRTで5−6時間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧下除去する。残渣をDCM中にとり、25mLのピリジン中の本実施例の表題E化合物である1、5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イルアミン(5.2g、28.5mmol)の溶液に滴下する。反応混合物を5時間撹拌し、蒸発させ、ピリジンを除去する。残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで橙色−褐色固体に減少させる。これを真空乾燥させ、3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミドを泡状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.4 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.3 (s, 1H); LC/MS 427 (M+1)。
D.2−(4−アミノ−フェニル)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
表題C化合物である3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミド(12g、28.2mmol)を160mLのエタノールおよび150mLの酢酸で希釈する。8gの鉄粉末(325メッシュ、0.14mol)を加え、混合物を還流温度に加熱する。還流し、混合物を激しく撹拌し、次いで加熱をやめ、混合物をゆっくり冷却する。溶媒を除去し、残渣を250mLの水で処理する。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をpH8−9にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、橙色固体を得、これをヘキサンでトリチュレートする。得られた固体を濾過により回収し、2−(4−アミノ−フェニル)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミドを得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 3.98 (s, 3H), 6.7 (d, 1H, J = 8.8), 6.8 (d, 2H, J = 8.6), 7.2 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8); LC/MS 397 (M+1)。
表題C化合物である3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオンアミド(12g、28.2mmol)を160mLのエタノールおよび150mLの酢酸で希釈する。8gの鉄粉末(325メッシュ、0.14mol)を加え、混合物を還流温度に加熱する。還流し、混合物を激しく撹拌し、次いで加熱をやめ、混合物をゆっくり冷却する。溶媒を除去し、残渣を250mLの水で処理する。飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をpH8−9にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、橙色固体を得、これをヘキサンでトリチュレートする。得られた固体を濾過により回収し、2−(4−アミノ−フェニル)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミドを得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, J = 7.8), 3.98 (s, 3H), 6.7 (d, 1H, J = 8.8), 6.8 (d, 2H, J = 8.6), 7.2 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8); LC/MS 397 (M+1)。
E.4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライド
表題D化合物である2−(4−アミノ−フェニル)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(2.0g、5.1mmol)を50mLの酢酸および20mLの濃HClに溶解させ、混合物を0℃に冷却する。5mLの水中の0.35g(5.1mmol)のNaNO2の溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌する。得られた黄色溶液を次いで180mLの74gの二酸化硫黄ガスを740mLの氷酢酸へバブリングし、次いで35−40mLの水中の30gのCuCl2の添加することにより製造される溶液に加える。得られた混合物を濾紙を介して濾過し、明るい緑色溶液を得、混合物をRTで一晩撹拌する(最初、黒−緑色溶液が明るい緑色溶液に24時間後、変化する)。得られた混合物を500gの氷に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色泡状物を得る。この物質を7:3ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフに付し、4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライドを安定な黄色泡状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.7 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.5 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.6), 9.3 (s, 1H); LC/MS 480 (M+1)。
表題D化合物である2−(4−アミノ−フェニル)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(2.0g、5.1mmol)を50mLの酢酸および20mLの濃HClに溶解させ、混合物を0℃に冷却する。5mLの水中の0.35g(5.1mmol)のNaNO2の溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌する。得られた黄色溶液を次いで180mLの74gの二酸化硫黄ガスを740mLの氷酢酸へバブリングし、次いで35−40mLの水中の30gのCuCl2の添加することにより製造される溶液に加える。得られた混合物を濾紙を介して濾過し、明るい緑色溶液を得、混合物をRTで一晩撹拌する(最初、黒−緑色溶液が明るい緑色溶液に24時間後、変化する)。得られた混合物を500gの氷に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色泡状物を得る。この物質を7:3ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフに付し、4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾール[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライドを安定な黄色泡状物として得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.4 - 1.8 (m, 5H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 - 2.25 (m, 2H), 3.7 (t, 1H, J = 7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, J = 8.8), 7.5 (d, 2H, J = 8.6), 7.8 (d, 1H, J = 8.8), 8.19 (d, 2H, J = 8.6), 9.3 (s, 1H); LC/MS 480 (M+1)。
F.1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
表題化合物Eである4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライド(120mg、0.2499mmol)をジクロロメタン中に溶解させる。これにジクロロメタン中のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(38μL、0.2499mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.4998mmol)の溶液を加える。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を1Nの塩酸と酢酸エチルで分配する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油状物を得る。粗物質を次いでヘキサン中の10−90%の酢酸エチルを有するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物(107mg、71%)として得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.20 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.10 - 1.22 (m, 2 H) 1.50 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.63 (dd, J = 14.91, 7.83 Hz, 2 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.81 (dd, J = 13.64, 3.79 Hz, 3 H) 1.95 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.91 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 2.53 (td, J = 11.43, 2.91 Hz, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.09 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 6.80 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.74 - 7.84 (m, 3 H) LC/MS 601.3 (M+1) 599.4 (M-1)。
表題化合物Eである4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルクロライド(120mg、0.2499mmol)をジクロロメタン中に溶解させる。これにジクロロメタン中のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(38μL、0.2499mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.4998mmol)の溶液を加える。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を1Nの塩酸と酢酸エチルで分配する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油状物を得る。粗物質を次いでヘキサン中の10−90%の酢酸エチルを有するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、所望の生成物を黄色泡状物(107mg、71%)として得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.20 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.10 - 1.22 (m, 2 H) 1.50 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.63 (dd, J = 14.91, 7.83 Hz, 2 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.81 (dd, J = 13.64, 3.79 Hz, 3 H) 1.95 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.91 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 2.53 (td, J = 11.43, 2.91 Hz, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.09 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 6.80 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.74 - 7.84 (m, 3 H) LC/MS 601.3 (M+1) 599.4 (M-1)。
G.1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
水酸化ナトリウム(12mg、0.2996mmol)を少量の水中に溶解させ、メタノール中の表題化合物Fである1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(90mg、0.1498mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、1Nの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色泡状物(63mg、73%)として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 5 H) 1.66 - 1.72 (m, 3 H) 1.75 (s, 1 H) 1.78 - 1.80 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.40 (t, J = 9.85 Hz, 2 H) 3.35 (d, J = 11.37 Hz, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 6.74 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) LC/MS 573.1 (M+1) 571.4 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてEC50 7.1μM。
水酸化ナトリウム(12mg、0.2996mmol)を少量の水中に溶解させ、メタノール中の表題化合物Fである1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(90mg、0.1498mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、1Nの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色泡状物(63mg、73%)として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 5 H) 1.66 - 1.72 (m, 3 H) 1.75 (s, 1 H) 1.78 - 1.80 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.40 (t, J = 9.85 Hz, 2 H) 3.35 (d, J = 11.37 Hz, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 6.74 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) LC/MS 573.1 (M+1) 571.4 (M-1)。一次酵素アッセイにおいてEC50 7.1μM。
実施例4
下記実施例は上記方法を使用して当業者により製造され得る。
4−1 3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 5 H) 2.88 (s, 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.41 (d, J = 11.87 Hz, 2 H) 3.76 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 4.96 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 8.06 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 11.15 (br. s., 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 1.1μM。
下記実施例は上記方法を使用して当業者により製造され得る。
4−1 3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 5 H) 2.88 (s, 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.41 (d, J = 11.87 Hz, 2 H) 3.76 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 4.96 (br. s., 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 2 H) 7.86 - 7.91 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 8.06 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 11.15 (br. s., 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 1.1μM。
4−2 3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 510, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.56 (br. s., 2 H) 1.76 (dd, J = 13.26, 7.20 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 4 H) 2.32 (br. s., 4 H) 2.85 (br. s., 4 H) 3.29 (s, 3 H) 3.42 (br. s., 1 H) 3.54 (br. s., 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.42 (br. s., 2 H) 7.67 (t, J = 7.96 Hz, 4 H)。
4−3 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−プロピオンアミド:MS M+1 464, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.33 (s, 4H) 2.87 (s, 4H) 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 9.17 (s, 1H)。
4−4 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド:MS M+1 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.15 (dd, J = 11.62, 6.06 Hz, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.42 Hz, 1 H) 1.56 (dd, J = 11.62, 3.28 Hz, 1 H) 1.52 - 1.59 (m, 1 H) 1.73 (dt, J = 13.14, 6.57 Hz, 2 H) 2.18 (ddd, J = 12.95, 8.53, 6.57 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 2 H) 2.70 (d, J = 3.79 Hz, 3 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.41 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 3.74 (d, J = 12.13 Hz, 2 H) 4.13 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J = 15.03, 1.14 Hz, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H) 7.76 (d, J = 2.02 Hz, 3 H) 7.90 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 8.23 - 8.30 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H) 10.35 (br. s., 1 H) 11.23 (s, 1 H)。
4−5 N−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 493, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 1.27 (br. s., 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 1 H) 1.43 (d, J = 4.55 Hz, 1 H) 1.56 (br. s., 2 H) 1.62 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 1.73 (dd, J = 13.14, 6.82 Hz, 3 H) 2.13 (dd, J = 6.69, 1.89 Hz, 1 H) 2.53 (br. s., 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 3 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.42 (br. S., 2H) 3.73 (br. s., 2 H) 4.18 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 4.13 (dd, J = 5.56, 3.28 Hz, 1 H) 7.67 - 7.78 (m, 4 H) 7.85 (d, J = 9.60 Hz, 1 H) 8.37 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 9.87 (br. s., 1 H) 11.68 (s, 1 H)。
4−6 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−メチル−チアゾル−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 477, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J = 10.99 Hz, 2 H) 1.12 (br. s., 1 H) 1.44 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.57 (dq, J = 14.75, 7.46 Hz, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.73 (dd, J = 13.26, 6.44 Hz, 2 H) 2.15 (ddd, J = 13.39, 8.46, 7.20 Hz, 1 H) 2.32 (d, J = 1.26 Hz, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.05 (dd, J = 8.46, 6.69 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 12.26 (s, 1 H)。
4−7 2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸:MS M+1 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.58 - 1.63 (m, 1 H) 1.64 - 1.69 (m, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.33 (d, J = 4.29 Hz, 4 H) 2.85 (s, 4 H) 3.57 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1H) 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)。
4−8 2−[3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル:MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.15 (t, J = 7.07 Hz, 7 H) 1.07 - 1.17 (m, 1 H) 1.47 (s, 8 H) 1.57 - 1.65 (m, 6 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 (t, J = 14.02 Hz, 1 H) 2.22 (dt, J = 13.64, 7.45 Hz, 1 H) 2.69 (br. s., 2 H) 3.24 (q, J = 7.16 Hz, 4 H) 3.63 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 7.44 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.78 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.72 (br. s., 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 0.095μM。
4−9 3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 491, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.12 (d, J = 19.96 Hz, 1 H) 1.11 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.56 (t, J = 7.58 Hz, 2 H) 1.73 (dt, J = 13.20, 6.66 Hz, 2 H) 1.65 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 2.12 (dd, J = 6.95, 4.67 Hz, 1 H) 2.85 (br. s., 2 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.40 (br. s., 2 H) 4.03 (dd, J = 8.59, 6.57 Hz, 1 H) 4.27 (br. s., 2 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 9.39 (br. s., 1 H) 12.52 (s, 1 H)。
4−10 3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.14 (br. s., 1 H) 1.11 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.42 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.73 (dd, J = 13.52, 6.69 Hz, 3 H) 2.12 (dt, J = 8.34, 6.82 Hz, 1 H) 2.91 (br. s., 4 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.64 (br. s., 1 H) 4.02 (dd, J = 8.46, 6.44 Hz, 1 H) 4.26 (br. s., 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.77 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 10.59 (br. s., 1 H) 12.55 (s, 1 H)。
4−11 3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド:MS M+1 431, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.13 (q, J = 7.24 Hz, 6 H) 1.45 - 1.54 (m, 2 H) 1.49 (dd, J = 7.58, 4.80 Hz, 2 H) 1.63 (td, J = 7.52, 3.41 Hz, 2 H) 1.70 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.89 (dd, J = 13.64, 7.33 Hz, 1 H) 2.22 (t, J = 6.82 Hz, 1 H) 3.24 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.67 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.51 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.18 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 8.34 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H)。
4−12 3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド:MS M+1 430, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 6 H) 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 3 H) 1.67 (ddd, J = 13.26, 6.82, 6.69 Hz, 3 H) 2.11 (ddd, J = 12.95, 8.78, 6.32 Hz, 1 H) 3.12 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.07 (dd, J = 8.46, 6.44 Hz, 1 H) 7.08 (ddd, J = 6.69, 5.43, 1.01 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 7.74 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.05 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J = 4.80, 1.01 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1 H)。
4−13 3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 498, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (q, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, J = 11.40, 7.63, 7.63, 3.41 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.55 (td, J = 8.97, 7.07 Hz, 2 H) 1.69 (ddd, J = 13.14, 6.95, 6.69 Hz, 3 H) 2.12 (ddd, J = 13.20, 8.27, 6.82 Hz, 1 H) 3.12 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.13 (dd, J = 8.21, 6.69 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.04 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 8.35 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 11.21 (s, 1 H)。
4−14 3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリミジン−2−イル−プロピオンアミド:MS M+1 431, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.12 - 1.17 (m, 8 H) 1.48 (d, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.72 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.68 (br. s., 1 H) 1.85 (dd, J = 13.52, 7.20 Hz, 2 H) 2.26 (t, J = 14.02 Hz, 1 H) 2.26 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 3.22 (d, J = 7.07 Hz, 4 H) 3.20 (s, 1 H) 7.01 (t, J = 4.80 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.58 (d, J = 4.80 Hz, 2 H)。
4−15 3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−チアゾル−2−イル−プロピオンアミド:MS M+1 436, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J = 7.07 Hz, 5 H) 1.10 (ddd, J = 19.77, 8.15, 3.66 Hz, 1 H) 1.42 (td, J = 7.52, 3.16 Hz, 2 H) 1.49 - 1.60 (m, 1 H) 1.55 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 1.71 (dd, J = 13.26, 6.69 Hz, 2 H) 2.13 (ddd, J = 13.33, 8.53, 6.95 Hz, 1 H) 3.12 (q, J = 7.16 Hz, 4 H) 3.31 (s, 2 H) 4.02 (dd, J = 8.46, 6.69 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 12.41 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 0.06μM。
4−16 6−[3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸:MS M+1 474, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.13 (m, 2H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.55 (br. s., 3 H) 1.65 (d, J = 19.20 Hz, 3 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.11 (q, J = 6.82 Hz, 4 H) 4.05 (br. s., 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H)。
4−17 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 448。
4−18 N−(5−クロロ−チアゾル−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 497, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.42 (br. s., 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 1 H) 1.51 - 1.61 (m, 3 H) 1.68 (br. s., 1H) 1.73 (d, J = 12.13 Hz, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.07 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.69 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.75 - 7.79 (m, 2 H) 12.73 (s, 1 H)。
4−19 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(4−メチル−チアゾル−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 477, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 1.13 (d, J = 3.03 Hz, 2 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 2.16 (ddd, J = 13.26, 8.72, 7.07 Hz, 1 H) 2.24 (d, J = 1.01 Hz, 3 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.49 (br. s., 1 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.04 (dd, J = 8.59, 6.57 Hz, 1 H) 6.75 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 9.34 (br. s., 1 H) 12.39 (br. s., 1 H)。
4−20 3−シクロペンチル−N−(1H−インダゾ−ル−3−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 496, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.42 (dd, J = 7.33, 3.79 Hz, 2 H) 1.52 - 1.59 (m, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 4 H) 1.84 (dt, J = 13.39, 6.69 Hz, 1 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.52 (br. s., 8 H) 3.74 (br. s., 2 H) 5.16 (dd, J = 8.34, 6.82 Hz, 1 H) 6.58 (br. s., 1 H) 7.35 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 4 H) 7.89 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 8.26 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.28 (br. s., 1 H)。
4−21 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.81 - 1.87 (m, 2H) 2.11 - 2.21 (m, 4 H) 2.40 (s, 4 H) 2.73 (s, 3 H) 2.89 (s, 4 H) 7.64 (d, J = 8.3 Hz,2 H) 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1H)。
4−22 N−(5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 594, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1H) 2.09 - 2.19 (m, 4 H) 2.33 (s, 4 H) 2.87 (s, 4 H) 7.65 - 7.70 (m, 3 H) 7.71 - 7.75 (m, 2H) 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 0.39μM。
4−23 6−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸:MS M+1 501, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 4 H) 2.31 (t, J = 4.55 Hz, 5 H) 2.85 (br. s., 4 H) 4.08 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 4 H) 7.91 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J = 8.46, 2.15 Hz, 1 H) 8.64 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 1.4μM。
4−24 (2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾル−4−イル)−酢酸エチルエステル:MS M+1 549, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 5 H) 1.40 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.47 - 1.57 (m, 3 H) 1.62 - 1.73 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 2.28 (t, J = 4.55 Hz, 4 H) 2.83 (br. s., 4 H) 3.26 (s, 9 H) 3.26 (s, 6H) 3.62 (s, 2 H) 3.95 - 4.05 (m, 1 H) 6.94 (s, 1H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 2 H) 12.46 (s, 1H)。
4−25 N−ベンゾチアゾル−2−イル−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 513, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.54 (dd, J = 6.95, 4.42 Hz, 2 H) 1.62 - 1.74 (m, 3 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.90 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 2.82 - 2.88 (m, 3 H) 3.24 (br. s., 2 H) 3.52 (br. s., 2 H) 3.84 (br. s., 2 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 3 H) 7.86 - 7.90 (m, 2 H) 8.06 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 12.82 (s, 1 H)。
4−26 N−(6−ブロモ−ベンゾチアゾル−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 593, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.13 (m, 2 H) 1.30 - 1.41 (m, 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.57 - 1.64 (m, 2 H) 1.72 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.09 (dt, J = 13.20, 7.80 Hz, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 3.06 (br. s., 2 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.67 (br. s., 2 H) 4.05 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.68 - 7.72 (m, 2 H) 8.16 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 9.28 (br. s., 1 H) 12.75 (s, 1 H)。
4−27 3−シクロペンチル−N−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾル−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.46 (d, J = 7.83 Hz, 27 H) 1.60 (br. s., 3 H) 1.77 (s, 2 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.21 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.77 (br. s., 3 H) 4.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H) 7.93 - 7.99 (m, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H) 13.06 (s, 1 H)。
4−28 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−フェノキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 606, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.77 (td, J = 13.26, 6.32 Hz, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 3 H) 3.11 (br. s., 2 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.73 (br. s., 2 H) 4.14 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.22 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 4 H) 8.16 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.01 (br. s., 1 H) 12.81 (s, 1 H)。
4−29 (2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾル−4−イル)−酢酸:MS M+1 521, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.33 - 1.42 (m, 2 H) 1.47 - 1.56 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 4 H) 2.85 (br. s., 4 H) 3.22 (br. s., 2 H) 4.52 (br. s., 1 H) 6.60 (br. s., 1 H) 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H)。
4−30 2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸エチルエステル:MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.42 (t, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 4 H) 1.69 - 1.81 (m, 8 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.23 - 2.30 (m, 4 H) 2.48 (t, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.74 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.41 (q, J = 7.24 Hz, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 7.68 - 7.76 (m, 3 H) 8.12 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.54 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 9.23 (br. s., 1 H)。
4−31 2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸:MS M+1 557, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 1 H) 1.42 (dd, J = 7.20, 4.93 Hz, 2 H) 1.54 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.60 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.70 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 1.72 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 2.10 (s, 4 H) 2.32 (t, J = 4.29 Hz, 4 H) 2.86 (br. s., 4 H) 3.79 (br. s., 1 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.64 (s, 4 H) 7.75 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 3 H)。
4−32 2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸:MS M+1 558, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 4 H) 2.86 (s, 4 H) 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.60 - 7.67 (m, 4 H) 7.74 (d, J = 8.08 Hz, 1 H)。
4−33 2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸:MS M+1 625, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 1 H) 1.44 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 1.52 - 1.63 (m, 1 H) 1.58 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 1.74 (d, J = 12.63 Hz, 2 H) 1.74 (br. s., 1 H) 1.85 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 (dd, J = 15.54, 13.52 Hz, 1 H) 2.80 (br. s., 3 H) 3.05 (br. s., 3 H) 3.31 (br. s., 2 H) 3.84 (br. s., 2 H) 4.23 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.80 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 12.95 (s, 1 H)。
4−34 2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド:MS M+1 614, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J = 12.13 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 2 H) 1.62 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.57 (br. s., 14 H) 1.73 (d, J = 1.26 Hz, 2 H) 1.83 (br. s., 1 H) 2.17 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 4 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.18 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 5 H) 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.56 (br. s., 1 H) 10.32 (br. s., 1 H) 12.93 (s, 1 H)。
4−35 3−[(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸:MS M+1 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.45 (br. s., 2 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.73 (br. s., 2 H) 2.17 (br. s., 1 H) 2.62 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.45 (dd, J = 10.23, 4.67 Hz, 6 H) 3.54 (br. s., 4 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.18 (s, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 5 H) 7.92 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.57 (br. s., 1 H) 10.33 (br. s., 1 H) 12.93 (s, 2 H)。
4−36 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾル−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 598, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (br. s., 1 H) 1.10 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 1.45 (br. s., 2 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.81 (br. s., 2 H) 2.19 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.78 (br. s., 26 H) 4.19 (t, J = 7.07 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 7.77 - 7.85 (m, 1 H) 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 10.61 (br. s., 1 H) 12.92 (br. s., 1 H)。
4−37 N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 548, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.89 (m, 1 H) 1.14 (t, J = 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (br. s., 2 H) 1.56 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 3 H) 3.13 (br. s., 2 H) 3.40 (br. s., 6 H) 3.71 - 3.82 (m, 2 H) 4.12 - 4.19 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 3 H) 8.16 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 9.85 (br. s., 1 H) 13.03 (s, 1 H)。
4−38 (2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ)−酢酸:MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.40 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 1.53 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 3 H) 2.04 - 2.13 (m, 5 H) 2.32 (d, J = 4.04 Hz, 5 H) 2.86 (br. s., 4 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 6.47 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H)。
4−39 3−シクロペンチル−N−(5−フルオロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 532, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.43 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.56 (d, J = 4.29 Hz, 3 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 2.18 (br. s., 1 H) 2.60 (br. s., 2 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.32 (br. s., 4 H) 3.41 (br. s., 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 4.17 (br. s., 1 H) 7.27 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 4 H) 8.26 - 8.35 (m, 1 H) 10.22 (br. s., 1 H) 12.97 (s, 1 H)。
4−40 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ビニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 540, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.55 (d, J = 7.07 Hz, 3 H) 1.67 (d, J = 7.07 Hz, 4 H) 1.82 (d, J = 10.61 Hz, 2 H) 1.94 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 2.27 (s, 1 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.84 (d, J = 3.79 Hz, 4 H) 3.22 (br. s., 2 H) 3.53 (br. s., 2 H) 3.85 (br. s., 2 H) 4.28 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 5.60 (dd, J = 10.86, 1.26 Hz, 1 H) 6.35 (dd, J = 17.43, 1.26 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J = 17.56, 10.74 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 2 H) 7.87 - 7.93 (m, 2 H) 8.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 10.08 (br. s., 1 H) 13.01 (s, 1 H)。
4−41 3−シクロペンチル−N−(5−エチル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 542, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 2 H) 1.26 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.73 (s, 2 H) 1.82 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 2.67 (s, 2 H) 2.72 (d, J = 4.04 Hz, 3 H) 2.85 (q, J = 7.66 Hz, 2 H) 3.14 (s, 2 H) 3.43 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 4.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 8.01 (d, J = 8.34 Hz, 1H)。
4−42 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (m, 2H) 1.43 (d, J = 4.80Hz, 2H) 1.57 (d, J = 8.34Hz, 3H) 1.72 (d, J = 5.05Hz, 2H) 1.75 - 1.83 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 2.16 (m, 1H) 2.33 (d, J = 4.04Hz, 4H) 2.87 (s, 4H) 3.41 - 3.49 (m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 4.07 (t, J = 7.58Hz, 1H) 6.97 (d, J = 9.09Hz, 1H) 7.64 - 7.69 (m, 2H) 7.69 - 7.75 (m, 2H) 7.87 (d, J = 8.84Hz, 1H)。
4−43 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−3−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 1.14 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.57 (d, J = 2.27 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.85 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.18 (d, J = 13.14 Hz, 1 H) 2.33 (d, J = 3.54 Hz, 4 H) 2.88 (br. s., 4 H) 4.14 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J = 7.96, 4.67 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 4 H) 8.14 - 8.23 (m, 3 H) 8.48 (ddd, J = 8.34, 2.02, 1.77 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1 H) 9.30 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 12.92 (s, 1 H)。
4−44 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−フェニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 590, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.50 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.63 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) 1.68 (s, 2 H) 1.80 (s, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 3.20 (br. s., 2 H) 3.49 (br. s., 52 H) 3.80 (br. s., 2 H) 4.22 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H) 8.12 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.15 - 8.19 (m, 2 H) 8.22 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 9.39 (br. s., 1 H) 12.96 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 0.26μM。
4−45 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 659, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (ddd, J = 19.64, 11.68, 8.08 Hz, 2 H) 1.46 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.68 (d, J = 16.42 Hz, 2 H) 1.88 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.24 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.11 (br. s., 1 H) 3.22 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.84 (d, J = 2.53 Hz, 3 H) 4.35 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 8.33 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.39 - 8.46 (m, 1 H) 8.53 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 8.90 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 13.21 (s, 1 H)。
4−46 3−シクロペンチル−N−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.89 (m, 1 H) 1.14 (br. s., 2 H) 1.25 (d, J = 19.45 Hz, 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.56 (br. s., 3 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.81 (s, 1 H) 2.73 (br. s., 2 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.39 (br. s., 6 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.77 (br. s., 1 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.40 (dd, J = 5.18, 3.66 Hz, 2 H) 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H) 8.02 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 9.60 (br. s., 1 H) 12.70 (br. s., 1 H)。
4−47 4−(2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ)−酪酸:MS M+1 616, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.54 (br. s., 2 H) 1.60 (s, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 3 H) 1.82 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 5 H) 2.31 (t, J = 4.42 Hz, 5 H) 2.85 (br. s., 4 H) 3.65 (s, 1 H) 4.13 (t, J = 6.82 Hz, 2 H) 6.54 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 4 H)。
4−48 3−シクロペンチル−N−{5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 601, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 1.13 (ddd, J = 16.48, 11.68, 8.21 Hz, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 1 H) 1.52 - 1.63 (m, J = 15.09, 7.83, 7.61, 7.61 Hz, 3 H) 1.76 (td, J = 13.58, 7.20 Hz, 2 H) 1.70 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 4 H) 2.32 (t, J = 4.55 Hz, 4 H) 2.87 (br. s., 4 H) 3.06 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.51 (d, J = 11.37 Hz, 1 H) 3.51 (s, 1 H) 3.71 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 4.07 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.76 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.80 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 12.40 (br. s., 1 H)。
4−49 3−(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸:MS M+1 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.15 (m, 7 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.69 (d, J = 6.06 Hz, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 4 H) 2.32 (t, J = 4.55 Hz, 4 H) 2.86 (br. s., 4 H) 3.31 (br. s., 3 H) 3.74 (br. s., 1 H) 4.14 (s, 2 H) 6.58 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 5 H)。
4−50 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド:MS M+1 613, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (dd, J = 11.87, 7.58 Hz, 1 H) 1.10 (br. s., 1 H) 1.46 (br. s., 1 H) 1.44 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 1.57 (d, J = 4.04 Hz, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.16 (ddd, J = 13.20, 7.83, 7.52 Hz, 1 H) 2.71 (d, J = 3.54 Hz, 5 H) 2.78 (d, J = 4.55 Hz, 3 H) 3.07 (d, J = 11.12 Hz, 4 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 1 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.17 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 4.39 (d, J = 13.39 Hz, 2 H) 7.09 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.95 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.91 (br. s., 1 H) 11.10 (br. s., 1 H) 12.67 (s, 1 H)。
4−51 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピペリジン−1−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 597, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.42 Hz, 2 H) 1.53 - 1.63 (m, 3 H) 1.57 (dd, J = 6.69, 4.17 Hz, 7 H) 1.77 (dd, J = 13.52, 6.95 Hz, 2 H) 2.16 (ddd, J = 13.07, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.63 (t, J = 12.13 Hz, 2 H) 2.73 (d, J = 3.79 Hz, 3 H) 3.11 (br. s., 2 H) 3.43 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 3.54 (d, J = 5.56 Hz, 3 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.13 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.96 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 7.80 (d, J = 4.29 Hz, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H) 12.53 (s, 1 H)。
4−52 2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド:MS M+1 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 2 H) 2.17 (s, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 2 H) 3.01 (d, J = 15.16 Hz, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.31 (d, J = 7.33 Hz, 9 H) 3.45 (d, J = 5.81 Hz, 3 H) 3.59 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.76 (br. s., 1 H) 4.18 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 3 H) 8.18 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.88 (br. s., 1 H) 13.03 (s, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 2.1μM。
4−53 3−シクロペンチル−N−[5−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 627, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2 H) 1.17 (d, J = 6.06 Hz, 6 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 1.58 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, J = 13.39, 7.07 Hz, 1 H) 2.16 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J = 12.51, 10.74 Hz, 3 H) 2.56 - 2.64 (m, 2 H) 2.73 (d, J = 3.79 Hz, 3 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 3.62 (ddd, J = 10.42, 6.38, 2.40 Hz, 2 H) 3.76 (d, J = 12.38 Hz, 2 H) 4.13 (d, J = 13.64 Hz, 2 H) 4.12 (d, J = 4.55 Hz, 1 H) 6.99 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.79 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 7.87 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.22 (br. s., 1 H) 12.57 (s, 1H)。
4−54 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド:MS M+1 605, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.46 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.59 (ddd, J = 15.09, 7.39, 7.07 Hz, 3 H) 1.73 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.85 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.19 (ddd, J = 13.20, 7.83, 7.52 Hz, 1 H) 2.67 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 3.71 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 4.25 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 4 H) 8.35 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.46 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.82 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H) 13.23 (s, 1 H)。
4−55 3−シクロペンチル−N−(5−エチニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 538, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.59 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 1.72 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.83 (ddd, J = 13.39, 7.07, 6.82 Hz, 1 H) 2.19 (dt, J = 13.45, 7.67 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 2 H) 3.76 (br. s., 2 H) 4.16 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 7.65 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 7.77 - 7.81 (m, 2 H) 8.10 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 13.01 (s, 1 H)。
4−56 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 593, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.46 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 3 H) 1.76 (br. s., 1 H) 1.73 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.84 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 1 H) 2.19 (ddd, J = 13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 2.67 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 2.73 (d, J = 4.29 Hz, 3 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.77 (d, J = 12.88 Hz, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 4 H) 8.23 - 8.29 (m, 2 H) 9.25 (s, 1 H) 9.49 (s, 2 H) 13.05 (s, 1 H)。
4−57 2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド:MS M+1 615, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.43 (br. s., 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 4 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.83 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.17 (s, 1 H) 2.75 (br. s., 3 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 6 H) 3.61 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 3 H) 4.17 (s, 1 H) 7.71 - 7.81 (m, 4 H) 8.13 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.23 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 9.37 (br. s., 1 H) 13.08 (s, 1 H)。
4−58 2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸ジメチルアミド:MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 2 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.81 (br. s., 1 H) 2.18 (br. s., 1 H) 2.74 (br. s., 3 H) 2.95 (s, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 3 H) 3.12 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.60 (br. s., 4 H) 3.74 (br. s., 2 H) 4.15 (br. s., 1 H) 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 4 H) 8.18 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H) 12.99 (s, 1 H)。
4−59 3−シクロペンチル−N−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 574, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (br. s., 2 H) 1.43 (d, J = 6.82 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (d, J = 10.11 Hz, 2 H) 2.17 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 2.73 (d, J = 13.14 Hz, 5 H) 2.88 (s, 2 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.71 (t, J = 5.05 Hz, 4 H) 4.11 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 4.29 (t, J = 4.93 Hz, 2 H) 6.89 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 4 H) 8.01 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 9.46 (br. s., 1 H) 12.69 (s, 1 H)。
4−60 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 1.54 (br. s., 1 H) 1.53 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.66 (d, J = 2.27 Hz, 2 H) 1.80 (d, J = 3.03 Hz, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 1 H) 2.41 (t, J = 4.42 Hz, 4 H) 2.97 (br. s., 4 H) 4.22 (t, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 4 H) 8.18 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 8.29 (s, 2 H) 8.79 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 8.79 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 13.06 (br. s., 1 H)。
4−61 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド:MS M+1 627, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 1 H) 0.94 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 1.25 (br. s., 1 H) 1.23 (d, J = 4.80 Hz, 1 H) 1.32 - 1.44 (m, 1 H) 1.38 (d, J = 13.39 Hz, 2 H) 1.51 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.63 (d, J = 6.82 Hz, 1 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 1.98 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.32 (br. s., 2 H) 2.53 (br. s., 3 H) 2.92 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 4 H) 3.35 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 4 H) 3.98 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.49 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 8.00 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 9.73 (br. s., 1 H) 12.83 (s, 1 H)。
4−62 3−シクロペンチル−N−(5−イソプロポキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 572, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.89 (m, 1 H) 1.14 (br. s., 2 H) 1.22 - 1.32 (m, 6 H) 1.44 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 3.11 (br. s., 2 H) 3.41 (br. s., 3 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.73 (br. s., 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 1 H) 5.20 - 5.29 (m, J = 6.19, 6.19, 6.19, 6.19 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 2 H) 7.75 - 7.80 (m, 2 H) 7.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 10.02 (br. s., 1 H) 12.69 (s, 1 H)。
4−63 N−(5−ベンジル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド: MS M+1 604, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 1 H) 1.15 (t, J = 7.20 Hz, 2 H) 1.44 (ddd, J = 11.81, 7.14, 6.82 Hz, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 1 H) 1.57 (d, J = 4.29 Hz, 2 H) 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 1.71 (d, J = 9.35 Hz, 2 H) 1.80 (dd, J = 13.52, 6.95 Hz, 1 H) 2.17 (ddd, J = 13.26, 7.96, 7.83 Hz, 1 H) 2.62 (t, J = 12.25 Hz, 1 H) 2.72 (d, J = 3.79 Hz, 2 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.42 (d, J = 12.13 Hz, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.76 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 4.18 (s, 2 H) 7.20 (dd, J = 9.22, 4.42 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.37 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 8.02 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 10.34 (br. s., 1 H) 12.84 (s, 1 H)。
4−64 N−(5−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 529, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - D) δ ppm 1.13 (s, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.62 (s, 3 H) 1.74 (s, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 2.26 (s, 4 H) 2.48 (s, 4 H) 3.06 (s, 4 H) 3.66 (s, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 6.57 (d, J = 8.72 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.71 (d, J = 8.72 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 8.46 Hz, 2 H)。
4−65 3−シクロペンチル−N−[5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 587, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.24 (s, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.66 (s, 3 H) 1.86 (d, J = 6.82 Hz, 3 H) 2.25 (d, J = 12.51 Hz, 1 H) 2.53 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 3.26 (d, J = 13.89 Hz, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.48 - 3.59 (m, 5 H) 3.84 (s, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 6.72 (d, J = 8.97 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 3 H) 7.85 - 7.90 (m, 2 H)。
4−66 2−[3−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−プロピオンアミド:MS M+1 582, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.91 (m, 1 H) 1.15 (br. s., 2 H) 1.23 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 2 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 2.15 (br. s., 1 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.09 (br. s., 4 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.85 (br. s., 1 H) 4.14 (br. s., 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 8.00 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 8.59 Hz, 13 H) 10.08 (br. s., 1 H) 13.03 (s, 1 H)。
4−67 N−(5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 661, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.18 - 2.25 (m, 1 H) 2.31 - 2.37 (m, 4 H) 3.14 - 3.20 (m, 4 H) 4.20 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.04 - 8.08 (m, 2 H)。
4−68 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド:MS M+1 680, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.70 (d, J = 16.93 Hz, 2 H) 1.82 (dt, J = 13.45, 6.79 Hz, 1 H) 2.20 (t, J = 14.40 Hz, 1 H) 2.20 (d, J = 13.64 Hz, 1 H) 2.77 (br. s., 3 H) 2.81 (d, J = 4.80 Hz, 3 H) 3.09 (br. s., 4 H) 3.15 (br. s., 3 H) 3.26 (br. s., 3 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.83 (br. s., 2 H) 4.24 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.40 (d, J = 14.40 Hz, 2 H) 7.09 (d, J = 9.35 Hz, 1 H) 7.96 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 8.06 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 8.12 (d, J = 8.34 Hz, 1 H)。
4−69 2−[3−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−3−シクロペンチル−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 625, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.23 (s, 1 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 3 H) 1.75 (d, J = 10.61 Hz, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.12 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 3.43 (br. s., 3 H) 3.85 (br. s., 2 H) 4.20 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J = 8.34, 1.77 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.37 - 8.47 (m, 3 H) 8.86 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 10.52 (br. s., 1 H) 13.13 (s, 1 H)。
4−70 3−シクロペンチル−N−[5−(2−シクロプロピル−ピリジン−4−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 631, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.94 - 1.00 (m, 4 H) 1.09 - 1.19 (m, 2 H) 1.39 - 1.50 (m, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.72 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.84 (ddd, J = 13.64, 7.20, 6.95 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s, 4 H) 2.88 (s, 4 H) 4.15 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.81 (dd, J = 5.31, 1.77 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.19 - 8.24 (m, 2 H) 8.50 (d, J = 5.30 Hz, 1 H)。
4−71 N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 563, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 1.06 - 1.17 (m, 6 H) 1.55 - 1.81 (m, 5 H) 2.05 - 2.12 (m, 1H) 2.72 (s, 4 H) 3.13 (m, 1 H) 3.38 (m, 4 H) 3.74 (m, 1 H) 4.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 8.5 Hz,2 H) 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
4−72 2−[3−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−3−シクロペンチル−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド:MS M+1 646, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2H) 1.39 - 1.49 (m, 2H) 1.53 - 1.62 (m, 3H) 1.65 - 1.75 (m, 2H) 1.76 - 1.84 (m, 1H) 2.09 - 2.20 (m, 1H) 2.81 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 2.9 - 3.2 (m, 8H) 3.42 - 3.9 (m, 6H) 4.05 - 4.13 (m, 1H) 4.36 - 4.47 (m, 2H) 7.09 (d, J = 8.43 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 8.43 Hz, 1.77 Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.94 - 8.01 (m, 2H)。
4−73 (S)−4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸:MS M+1 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 2.18 (s, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 2.99 (br. s., 1 H) 3.36 (br. s., 2 H) 3.54 (br. s., 1 H) 3.97 (br. s., 1 H) 4.12 - 4.22 (m,1 H) 7.72 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H) 8.25 - 8.33 (m, 4 H) 8.79 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 13.04 (s, 1 H)。
4−74 3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 605, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (d, J = 6.06 Hz, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.66 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.99 (s, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.30 - 2.40 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 4.15 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 4 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H) 8.23 (s, 2 H) 8.66 - 8.72 (m, 2 H) 12.98 (br. s., 1 H)。
4−75 3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 613, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (br. s., 2 H) 1.25 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 1.44 (d, J = 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.74 (d, J = 11.37 Hz, 2 H) 1.79 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.20 (br. s., 1 H) 2.40 (br. s., 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.74 (d, J = 4.55 Hz, 6 H) 3.21 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.40 - 3.51 (m, 5 H) 3.66 - 3.74 (m, 4 H) 4.09 - 4.16 (m, 1 H) 6.98 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.71 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2H) 7.88 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 12.57 (s, 1 H)。
4−76 (S)−4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル:MS M+1 649, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (br. s., 2 H) 1.18 (t, J = 7.07 Hz, 1 H) 1.42 (br. s., 1 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 1 H) 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.63 (s, 1 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.72 (d, J = 5.31 Hz, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 3 H) 2.34 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 2.87 (br. s., 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 3.08 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J = 6.69, 3.41 Hz, 1 H) 3.27 - 3.33 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 4.15 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.71 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H) 8.24 (s, 2 H) 8.66 - 8.72 (m, 2 H) 12.97 (s, 1 H)。
4−77 (R)−4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル:MS M+1 649, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 1.43 (br. s., 1 H) 1.45 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.63 (s, 1 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 4 H) 2.29 - 2.36 (m, 1 H) 2.94 (d, J = 7.58 Hz, 3 H) 3.08 (br. s., 1 H) 3.18 (dd, J = 6.69, 3.41 Hz, 1 H) 3.29 (s, 4 H) 3.62 (s, 3 H) 4.12 - 4.18 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 8.08 - 8.12 (m, 2 H) 8.23 (s, 2 H) 8.66 - 8.72 (m, 2 H) 12.97 (s, 1 H)。
4−78 (R)−4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸:MS M+1 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.56 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.60 (m, 1 H) 1.60 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.84 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.20 (ddd, J = 13.52, 7.83, 7.45 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.88 (br. s., 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.58 (br. s., 1 H) 4.18 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 7.73 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 8.28 - 8.32 (m, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 39 H) 8.83 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 13.08 (s, 1 H)。
4−79 2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸:MS M+1 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H) 1.41 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 1 H) 1.38 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 1 H) 1.54 (dd, J = 6.19, 2.65 Hz, 1 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.60 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.68 (dd, J = 13.14, 6.32 Hz, 8 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.85 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.26 (t, J = 5.94 Hz, 2 H) 3.60 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 3 H) 7.60 - 7.67 (m, 3 H) 7.99 (d, J = 1.52 Hz, 1 H)。
4−80 2−((R)−3−シクロペンチル−2−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸:MS M+1 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H) 1.52 - 1.59 (m, 2 H) 1.62 - 1.72 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.07 (s, 3H) 2.86 (s, 3 H) 3.10 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.41 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 3.62 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 4 H) 7.99 (m, 1H)。
4−81 (R)−N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 523, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.89 (q, J = 5.73 Hz, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.25 (t, J = 5.81 Hz, 2 H) 4.09 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J = 17.18, 8.34 Hz, 3 H) 7.69 (t, J = 5.81 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.15 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 12.95 (s, 1 H)。
4−82 N−(5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.44 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 1.12 (td, J = 8.21, 4.80 Hz, 2 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.69 (dd, J = 11.49, 4.93 Hz, 2 H) 1.82 (t, J = 13.89 Hz, 1 H) 1.82 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.17 (ddd, J = 13.33, 7.58, 7.39 Hz, 1 H) 2.73 (s, 2 H) 2.79 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.90 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 4.11 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 7.66 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
4−83 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.44 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 10.86 Hz, 1 H) 0.58 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 1.12 (td, J = 8.21, 4.80 Hz, 2 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 1.69 (dd, J = 11.49, 4.93 Hz, 2 H) 1.82 (t, J = 13.89 Hz, 1 H) 1.82 (d, J = 13.39 Hz, 1 H) 1.99 (s, 1 H) 2.17 (ddd, J = 13.33, 7.58, 7.39 Hz, 1 H) 2.73 (s, 2 H) 2.79 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.90 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 4.11 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 2.78 Hz, 2 H) 7.66 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。
4−84 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド:MS M+1 638, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 1.2 (m, 6H) 1.38 - 1.49 (m, 2H) 1.52 - 1.63 (m, 3H) 1.67 - 1.83 (m, 3H) 2.11 - 2.21 (m, 1H) 2.85 (s, 3H) 3.12 - 3.64 (m, 4H) 4.05 - 4.15 (m, 1H) 4.36 - 4.46 (m, 2H) 7.09 (d, J = 9.09 Hz, 1H) 7.66 - 7.72 (m, 2H) 7.96 (d, J = 9.09 Hz, 1H)。
4−85 (R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.41 - 0.46 (m, 2H) 0.55 - 0.60 (m, 2H) 1.38 - 1.48 (m, 3H) 1.54 - 1.63 (m, 3H) 1.67 - 1.75 (m, 3H) 1.80 - 1.88 (m, 1H) 2.12 (s, 3H) 2.14 - 2.24 (m, 1H) 2.73 (s, 2H) 2.77 - 2.80 (m, 2H) 2.88 - 2.94 (m, 2H) 4.12 - 4.18 (m, 1H) 7.67 - 7.72 (m, 2H) 7.74 - 7.78 (m, 2H) 8.08 - 8.12 (m, 2H) 8.23 (s, 2H) 8.68 - 8.72 (m, 2H)。
4−86 3−シクロペンチル−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(3,3,4−トリメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.30 (d, J = 7.58 Hz, 6 H) 1.45 (d, J = 2.53 Hz, 2 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.83 (br. s., 1 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.41 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 3 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.63 (br. s., 4 H) 4.18 (br. s., 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 4 H) 8.22 - 8.33 (m, 4 H) 8.77 (d, J = 5.05 Hz, 2 H) 9.47 (br. s., 1 H) 13.04 (s, 1H)。
4−87 2−(4−ブチリルスルファモイル−フェニル)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 531, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.75 (t, J = 7.45 Hz, 4 H) 1.13 (s, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 5 H) 1.52 - 1.63 (m, 5 H) 1.76 (ddd, J = 13.52, 6.95, 6.82 Hz, 5 H) 1.82 (s, 1 H) 1.85 (t, J = 7.33 Hz, 4 H) 2.09 (ddd, J = 13.26, 7.71, 7.58 Hz, 2 H) 3.87 - 3.93 (m, 6 H) 6.84 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 7.33 - 7.36 (m, 3 H) 7.63 - 7.67 (m, 3 H)。
4−88 3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−{4−[4−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオンアミド:MS M+1 655, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (br. s., 5 H) 1.41 (br. s., 4 H) 1.55 (br. s., 3 H) 1.70 (br. s., 2 H) 2.44 (br. s., 6 H) 2.84 (br. s., 4 H) 3.07 (s, 2 H) 3.24 (br. s., 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.70 (d, J = 14.15 Hz, 4 H) 8.02 (s, 1 H) 12.63 (s, 1 H)。
4−89 3−シクロペンチル−2−{4−[4−(イソプロピルカルバモイル−メチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−N−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (d, J = 6.57 Hz, 6 H) 1.11 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 4 H) 1.68 - 1.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.46 (d, J = 4.55 Hz, 3 H) 2.83 (s, 2 H) 2.93 (br. s., 4 H) 3.80 (dd, J = 14.65, 6.82 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.09 (d, J = 14.91 Hz, 1 H) 6.90 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 2 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 8.02 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H)。
1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸:MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 5 H) 1.66 - 1.72 (m, 3 H) 1.75 (s, 1 H) 1.78 - 1.80 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 2.40 (t, J = 9.85 Hz, 2 H) 3.35 (d, J = 11.37 Hz, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 4 H) 6.74 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.79 (d, J = 8.84 Hz, 1 H)。
4−90 1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−3−カルボン酸:MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム - d) δ ppm 1.08 (br. s., 2 H) 1.18 (t, J = 7.20 Hz, 1 H) 1.42 (br. s., 3 H) 1.54 (br. s., 2 H) 1.66 (d, J = 14.15 Hz, 2 H) 1.61 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.78 (br. s., 1 H) 1.83 (dd, J = 13.26, 6.69 Hz, 1 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 2.23 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 2.65 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.78 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) 3.91 (s, 4 H) 6.71 (dd, J = 8.72, 3.41 Hz, 1 H) 7.55 (t, J = 7.45 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J = 8.21, 4.93 Hz, 1 H) 7.71 (br. s., 2 H)。
4−91 ((S)−1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−2−イル)−酢酸:MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 4 H) 1.54 (br. s., 4 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.11 (br. s., 2 H) 3.05 (br. s., 1 H) 3.26 (br. s., 3 H) 3.85 (s, 5 H) 6.71 (s, 1 H) 7.63 (s, 2 H) 7.70 (s, 2 H) 7.75 (s, 1 H)。
4−92 4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−2−カルボン酸:MS M+1 574, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 1 H) 1.11 (d, J = 4.29 Hz, 1 H) 1.42 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.70 (dd, J = 12.88, 6.57 Hz, 3 H) 1.88 (t, J = 10.74 Hz, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.58 (t, J = 11.75 Hz, 1 H) 2.76 (d, J = 9.60 Hz, 1 H) 2.89 (d, J = 11.87 Hz, 1 H) 3.63 (d, J = 10.11 Hz, 1 H) 3.81 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.68 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 4 H) 7.71 (d, J = 8.08 Hz, 1 H)。
4−93 1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸:MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (br. s., 2 H) 1.43 (d, J = 4.80 Hz, 2 H) 1.60 1.57 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) 1.78 (dd, J = 13.77, 6.95 Hz, 3 H) 2.15 (d, J = 13.64 Hz, 2 H) 3.91 (s, 5H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 4.45 (br. s., 2 H) 6.91 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.81 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.03 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 12.72 (s, 1 H)。
4−94 1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−2−カルボン酸:MS M+1 574, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.13 (dd, J = 11.24, 5.43 Hz, 2 H) 1.44 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (td, J = 14.21, 6.95 Hz, 3 H) 2.15 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 2.42 (td, J = 11.94, 3.41 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J = 12.13, 4.29 Hz, 1 H) 2.83 (d, J = 11.12 Hz, 1 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.52 (s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.07 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.30 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 6.91 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.02 (d, J = 8.59 Hz, 1 H)。一次酵素アッセイにおいてEC50 9.3μM。
4−95 1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−3−カルボン酸:MS M+1 559, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (br. s., 3 H) 1.43 (br. s., 3 H) 1.54 (br. s., 3 H) 1.73 (s, 5 H) 2.13 (br. s., 1 H) 3.07 (s, 2 H) 3.21 (s, 2 H) 3.87 (s, 4 H) 3.96 (br. s., 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 7.71 (s, 2 H) 7.85 (s, 1 H)。
4−96 4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸:MS M+1 588, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.44 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (dq, J = 15.22, 7.64 Hz, 2 H) 1.56 (br. s., 2 H) 1.70 (dd, J = 6.82, 4.55 Hz, 2 H) 1.81 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.16 (ddd, J = 13.26, 7.71, 7.58 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.42 (t, J = 8.21 Hz, 1 H) 2.75 (t, J = 8.08 Hz, 1 H) 2.83 (dd, J = 10.86, 7.83 Hz, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 3 H) 3.19 (d, J = 11.12 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.10 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 2 H) 8.03 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.68 (s, 1 H)。
4−97 {2−[3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ}−酢酸:MS M+1 561, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.07 Hz, 6 H) 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.56 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 1.79 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J = 7.20, 5.43 Hz, 1 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.07 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 6.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 8.06 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.68 (br. s., 1 H)。
4−98 N−(5−カルバモイルメトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド:MS M+1 560, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 6 H) 1.12 (d, J = 11.62 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.59 (br. s., 1 H) 1.57 (d, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.79 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.13 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 3.14 (q, J = 7.07 Hz, 4 H) 4.07 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 6.99 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.61 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 8.06 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 12.68 (s, 1 H)。
4−99 3−(4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸:MS M+1 617。
4−100 (R)−1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−2−カルボン酸:MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (br. s., 4 H) 1.23 (br. s., 2 H) 1.38 (br. s., 5 H) 1.70 (br. s., 4 H) 2.06 (br. s., 3 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.87 (s, 5 H) 4.05 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.50 (s, 3 H) 7.82 (br. s., 3 H)。
4−101 (S)−1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−2−カルボン酸:MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (br. s., 3 H) 1.22 (br. s., 2 H) 1.35 (br. s., 5 H) 1.55 (br. s., 4 H) 1.69 (br. s., 4 H) 2.09 (br. s., 3 H) 3.87 (s, 4 H) 4.05 (br. s., 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 7.50 (s, 2 H) 7.81 (br. s., 3 H)。
4−102 3−(4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸:MS M+1 602, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.55 (br. s., 4 H) 1.71 (br. s., 4 H) 2.09 - 2.20 (m, 4 H) 2.38 (br. s., 4 H) 2.84 (br. s., 4 H) 3.86 (s, 5 H) 6.76 (s, 1 H) 7.64 (s, 5 H) 7.79 (s, 1 H)。
4−103 4−(4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモ+C1イル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸:MS M+1 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 (td, J = 8.46, 3.54 Hz, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 3 H) 2.11 (t, J = 7.20 Hz, 3 H) 2.37 (t, J = 7.07 Hz, 2 H) 2.91 (s, 4 H) 3.49 (s, 6 H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.84 (s, 4 H) 6.64 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 5 H)。
4−104 3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 5 H) 1.23 (br. s., 1 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.76 (br. s., 3 H) 2.13 - 2.18 (m, 1 H) 2.20 (s, 1 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 4 H) 3.65 (br. s., 12 H) 3.70 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.72 (br. s., 1 H) 4.13 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.98 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 12.57 (s, 1 H)。
4−105 3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 1.15 - 1.24 (m, 4 H) 1.46 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.58 (t, J = 7.33 Hz, 2 H) 1.63 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.74 (d, J = 4.55 Hz, 1 H) 1.83 (dd, J = 13.52, 1.64 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.44 (br. s., 1 H) 3.09 (br. s., 1 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 3 H) 4.25 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 8.33 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.39 - 8.45 (m, 1 H) 8.52 (d, J = 5.81 Hz, 2 H) 8.90 (d, J = 6.57 Hz, 2 H) 13.20 (s, 1 H)。
4−106 3−シクロペンチル−N−[5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 573, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m, 2 H) 1.59 (qd, J = 7.62, 7.45 Hz, 3 H) 1.68 - 1.79 (m, 3 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.08 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.22 (s, 4 H) 3.27 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 4 H) 4.09 (t, J = 7.45 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 3 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 8.52 (s, 2 H) 12.41 (s, 1 H)。
4−107 3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ビニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 526, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 2 H) 1.35 (dd, J = 7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 3 H) 1.65 (d, J = 8.34 Hz, 2 H) 1.68 - 1.76 (m, 1 H) 2.07 (s, 1 H) 2.99 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 3.09 (s, 4 H) 4.06 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 5.40 (dd, J = 10.99, 1.39 Hz, 1 H) 6.14 (dd, J = 17.43, 1.26 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J = 17.43, 10.86 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.97 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 8.42 (s, 2 H) 12.79 (s, 1 H)。
4−108 3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.46 (br. s., 2 H) 1.58 (d, J = 5.81 Hz, 3 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.20 (br. s., 1 H) 3.13 (br. s., 7 H) 4.23 (br. s., 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 4 H) 8.27 - 8.36 (m, 1 H) 8.41 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.48 (br. s., 2 H) 8.88 (d, J = 5.05 Hz, 4 H) 13.16 (br. s., 1 H)。
4−109 3−シクロペンチル−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.07, 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.77 (dd, J = 13.52, 6.69 Hz, 3 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 3.12 (s, 4 H) 3.16 (s, 4 H) 3.42 - 3.50 (m, 4 H) 3.65 - 3.74 (m, 4 H) 4.14 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.98 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 7.89 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.91 (s, 2 H) 12.59 (s, 1 H)。
4−110 3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 585, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 1 H) 1.14 (dd, J = 14.78, 3.92 Hz, 1 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 1 H) 1.58 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 1.76 (ddd, J = 19.26, 7.01, 6.82 Hz, 3 H) 2.16 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 3.14 (d, J = 11.37 Hz, 11 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.76 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 4.17 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.06 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 7.94 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 9.05 (br. s., 1 H) 9.25 (br. s., 2 H) 12.66 (s, 1 H)。
4−111 3−シクロペンチル−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド:MS M+1 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 3 H) 1.76 (td, J = 13.89, 6.82 Hz, 2 H) 1.75 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 2.15 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 2.80 (d, J = 4.55 Hz, 3 H) 3.13 (br. s., 9 H) 3.28 (br. s., 2 H) 3.47 (br. s., 2 H) 4.37 (br. s., 2 H) 7.09 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 2 H) 7.95 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 9.01 (br. s., 2 H) 10.85 (br. s., 1 H) 12.66 (s, 1 H)。
4−112 3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−3−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 - 1.22 (m, 2 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.60 (td, J = 15.22, 7.20 Hz, 3 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1 H) 2.20 (ddd, J = 13.20, 7.96, 7.64 Hz, 1 H) 2.67 - 2.74 (m, 4 H) 2.77 (d, J = 4.80 Hz, 4 H) 4.14 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J = 8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.71 (q, J = 8.76 Hz, 4 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.48 (dt, J = 8.08, 2.02 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J = 4.67, 1.64 Hz, 1 H) 9.30 (d, J = 2.27 Hz, 1 H)。
4−113 3−シクロペンチル−2−[4−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS M+1 603, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 (d, J = 7.33 Hz, 3 H) 1.16 (br. s., 2 H) 1.24 (s, 1 H) 1.45 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 3 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.82 (ddd, J = 13.58, 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 3 H) 7.70 (d, J = 5.31 Hz, 3 H) 8.10 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 2.78 Hz, 1 H) 8.22 (s, 2 H) 8.70 (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 8.70 (d, J = 3.03 Hz, 1 H)。
4−114 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−トリフルオロメチル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:MS MH+ = 582, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.88 - 1.94(m, 1H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 2H) 2.79 (s, 3 H) 3.12 - 3.33 (m, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 3.81 - 3.87 (m, 2 H) 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 10.26 (broad s, 1H)。
4−115 3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド MS MH+ = 613, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br. s., 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 4 H) 1.57 (br. s., 3 H) 1.78 (d, J = 17.18 Hz, 1 H) 1.77 (d, J = 6.06 Hz, 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.16 (d, J = 12.88 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.43 (t, J = 11.24 Hz, 5 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.88 (br. s., 4 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 6.58 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 12.40 (s, 1 H)。
4−116 3−シクロペンチル−N−[5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド MS MH+ = 633, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (br. s., 2 H) 1.45 (dd, J = 7.45, 4.93 Hz, 2 H) 1.60 (d, J = 8.08 Hz, 3 H) 1.75 (br. s., 1 H) 1.73 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 1.84 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 2.18 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.98 (s, 6 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.45 (br. s., 4 H) 3.80 (br. s., 2 H) 4.16 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.80 (d, J = 9.09 Hz, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 4 H) 7.97 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 12.80 (s, 1 H)。
4−117 4−(2−{3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−安息香酸 MS MH+ = 634, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J = 6.32 Hz, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 1 H) 1.43 (dd, J = 7.33, 4.55 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 7.33 Hz, 1 H) 1.56 (d, J = 2.53 Hz, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.16 (dd, J = 7.33, 5.81 Hz, 1 H) 2.32 (t, J = 4.17 Hz, 4 H) 2.87 (br. s., 4 H) 3.91 (br. s., 1 H) 7.67 (s, 4 H) 7.94 (d, J = 8.34 Hz, 3 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 2 H)。
本明細書に記載のおよび/または出願データシートに記載の全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献はその内容を出典明示により本明細書に包含させる。
上記のとおり、本発明の特定の態様は説明の目的のために本明細書に記載されており、様々な変法が本発明の精神および範囲内から逸脱しないと理解される。
したがって、本発明は請求の範囲以外では制限されない。
したがって、本発明は請求の範囲以外では制限されない。
Claims (37)
- 式
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成するか;または
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって9から10員二環式ヘテロ環を形成し;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R2は存在せず;
R3はC3−C6シクロアルキルまたはC3−C6ヘテロシクリルであり;
R4は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;
R5は水素、所望により置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり;
R6は−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR8は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
mは0または1から5の整数であり;
Wは−NR10−であり、
ここで、R10は水素、所望により置換されているアルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
Wは存在せず;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R6およびR5は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R1およびR2が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R2が存在せず;
R3がシクロペンチルであり;
R4が水素であり;
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が独立して水素または所望により置換されている低級アルキルであり;
mが0または1から5の整数であり;
Wが−NR10−であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13が水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9が水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R6およびR5が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)、請求項1に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が水素であり;
mが2から5の整数であり;
Wが−NR10であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する;
請求項2に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R5は水素または低級アルキルであり;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R10は水素または低級アルキルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、
R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R10およびR9は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する〕
で示される請求項3に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R14は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R14は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R15、R16、R17およびR18は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
で示される請求項7に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R14がメチルである、請求項8に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。
- R14、R15、R16、R17およびR18が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項8に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 式
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R22は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R22は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R23、R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R22およびR25は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R25およびR26は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する〕
で示される請求項6に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - Qがそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって
R5が水素または低級アルキルであり;
R6が−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8が水素であり;
mは2から5の整数であり;
Wが−NR10−であり、
ここで、R10が水素または低級アルキルであるか;または
R10が−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12が、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13が水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
Wが存在せず;
R9が水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する、請求項2に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R5は水素または低級アルキルであり;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R10は水素または低級アルキルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成するか;または
R10およびR9は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成する〕
で示される請求項13に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 式
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R14は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R14は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R15、R16、R17およびR18は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである〕
で示される請求項16に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R14がメチルである、請求項18に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。
- R14、R15、R16、R17およびR18が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項18に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 式
R1は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオまたはカルボキシであり;
R2は存在せず;
R22は水素、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか;または
R22は−C(O)R19、−C(O)OR19、または−C(O)NR20R21であり、
ここで、R19およびR20は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R21は水素または低級アルキルであるか;または
R21およびR20は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって5から7員環を形成し;
R23、R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離またはエステル化カルボキシ、所望により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R22およびR25は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R25およびR26は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成する〕
で示される請求項16に記載の化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 哺乳動物のグルコキナーゼ活性の活性化のための方法であって、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物のグルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための方法であって、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
- 治療有効量の該化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、請求項24に記載の方法。
- 耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の処置のための方法であって、必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
- 治療有効量の請求項1の化合物を1種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の処置のための請求項27に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の処置のための請求項29に記載の医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項27または29に記載の医薬組成物。
- グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項27または29に記載の医薬組成物の使用。
- グルコキナーゼ活性と関連する状態の処置のための医薬組成物の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- グルコキナーゼ活性と関連する状態が耐糖能異常、2型糖尿病および肥満から選択される、請求項32または33に記載の使用。
- 薬剤として使用するための請求項1に記載の化合物。
- 式
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって5から6員単環式ヘテロ芳香環を形成するか;または
Qはそれが結合している炭素および窒素原子と一緒になって9から10員二環式ヘテロ環を形成し;
R1およびR2は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離またはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されているアミノ、アリール、アリールオキシまたはヘテロシクリルであり;
R3はC3−C6シクロアルキルまたはC3−C6ヘテロシクリルであり;
R4は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;
R5は水素、所望により置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり;
R6は−(CR7R8)m−W−R9であり、
ここで、R7およびR8は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであるか;または
R7およびR8は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員環を形成し;
mは0または1から5の整数であり;
Wは−NR10−であり、
ここで、R10は水素、所望により置換されているアルキルまたはヘテロシクリルであるか;または
R10は−C(O)R11、−C(O)OR11、または−C(O)NR12R13であり、
ここで、R11およびR12は、互いに独立して、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
R13は水素または低級アルキルであるか;または
R13およびR12は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
Wは存在せず;
R9は水素、所望により置換されているC1−C7アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか;または
R9およびR10は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成するか;または
R6およびR5は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員環を形成する(これは所望により置換されており、または酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個の他のヘテロ原子を含み得、または他の環の一部であり得る)〕
で示される化合物またはそれらのエナンチオマー;またはそれらのエナンチオマー混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩。 - (R)−3−シクロペンチル−N−イソキノリン−1−イル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
(R)−N−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−メチル−チアゾル−2−イル)−プロピオンアミド;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−ピリミジン−2−イル−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−N−チアゾル−2−イル−プロピオンアミド;
6−[(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−クロロ−チアゾル−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(4−メチル−チアゾル−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(1H−インダゾ−ル−3−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
6−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾル−4−イル)−酢酸エチルエステル;
(R)−N−ベンゾチアゾル−2−イル−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−N−(6−ブロモ−ベンゾチアゾル−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(6−メタンスルホニル−ベンゾチアゾル−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−フェノキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾル−4−イル)−酢酸;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸エチルエステル;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
3−[(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(6−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾル−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ)−酢酸;
(R)−3−シクロペンチル−N−(5−フルオロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ビニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(5−エチル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−3−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−フェニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
4−(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ)−酪酸;
(R)−3−シクロペンチル−N−{5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピペリジン−1−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(5−エチニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリミジン−5−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−カルボン酸ジメチルアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(5−イソプロポキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−ベンジル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−アミノ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−2−[3−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−2−[3−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−3−シクロペンチル−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−(2−シクロプロピル−ピリジン−4−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−2−[3−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−3−シクロペンチル−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(R)−4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸;
2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸;
2−((R)−3−シクロペンチル−2−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸;
(R)−N−(5−クロロ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−N−(5−ブロモ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(3,3,4−トリメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−2−(4−ブチリルスルファモイル−フェニル)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−{4−[4−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−{4−[4−(イソプロピルカルバモイル−メチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−N−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
1−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−4−カルボン酸;
1−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−3−カルボン酸;
4−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−2−カルボン酸;
1−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸;
1−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−2−カルボン酸;
1−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−3−カルボン酸;
4−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸;
{2−[(R)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ}−酢酸;
(R)−N−(5−カルバモイルメトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−プロピオンアミド;
3−(4−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニルアミノ}−ピペリジン−1−イル)−プロピオン酸;
(R)−1−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペリジン−2−カルボン酸;
3−(4−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸;
4−(4−{4−[(R)−2−シクロペンチル−1−(5−メトキシ−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルカルバモ+C1イル)−エチル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ビニル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−(5−モルホリン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピペラジン−1−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−3−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン−7−スルホニル)−フェニル]−N−(5−ピリジン−4−イル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−(5−トリフルオロメチル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−N−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
(R)−3−シクロペンチル−N−[5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオンアミド
4−(2−{(R)−3−シクロペンチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−安息香酸からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。
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