BRPI0616567A2 - compostos ativadores da atividade de glicoquinases, composição farmacêutica, bem como o uso dos referidos compostos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS ATIVADORES DA ATIVIDADE DE GLICOQUINASES, COMPOSIçãO FARMACEUTICA, BEM COMO O USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula: que são ativadores da atividade de glicocinase e, assim, podem ser empregados como agentes terapêuticos para o tratamento de condições mediadas por glicocinase. Consequentemente, os compostos da fórmula (1) podem ser empregados para a prevenção e tratamento da tolerância à glicose comprometida, diabetes do tipo 2 e obesidade.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ATIVADORES DA ATIVIDADE DE GLICOQUINASES, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, BEM COMO O USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS".
A presente invenção refere-se a determinados derivados de sul-fonamida, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e aos métodosde tratamento das condições mediadas por glicocinase, especificamente,tolerância à glicose comprometida e diabetes do tipo 2, por uso de tais com-postos.
Consequentemente, a presente invenção provê compostos dafórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos; ou
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos;
R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo-gênio, ciano, nitro, alquila opcionalmente substituída, alcóxi, alquiltio, alquil-tiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, aminoopcionalmente substituído, arila ou heterociclila; ouR2 está ausente;
R3 é C3-C6 cicloalquila ou C3-C6 heterociclila;
R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alcóxi inferior; la;
R5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalqui-
R6 é -(CR7Rs)m-W-R9 em queR7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alqui-Ia opcionalmente substituída ou cicloalquila; ou
R7 e R8 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de carbono, ao qual eles estão anexados formam um anel de 3 a 7 ele-mentos;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
W é -NRio- em que
R10 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou heteroci-clila; ou
R10 é -C(O)Ri 1, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12R13 em que
R11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos; ou
W é ausente;
R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila, cicloalquila, arila ou heterociclilaopcionalmente substituídas; ou
R9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos; ou
R6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da presente invenção fornecem agentes farmaco-lógicos que são ativadores de glicocinase e, assim, podem ser empregadospara o tratamento de condições mediadas por glicocinase. Consequente-mente, os compostos da fórmula (I) podem ser empregados para prevençãoe tratamento da tolerância à glicose comprometida, diabetes do tipo 2 e o-besidade.
A seguir são listadas as definições dos vários termos emprega-dos para descrever os compostos da presente invenção. Essas definiçõesse aplicam aos termos conforme os mesmos são empregados através detodo o relatório descritivo, a menos que de outra forma sejam limitados nosexemplos específicos, tanto individualmente como parte de um grupo maior,por exemplo, onde um ponto de anexação de um determinado grupo é limi-tado a um átomo específico dentro daquele grupo, o ponto de anexaçãosendo definido por uma seta no átomo específico.
O termo "alquila opcionalmente substituída" se refere aos gru-pos alquila substituídos ou não-substituídos, isto é, grupos hidrocarbonetode cadeia linear ou ramificada possuindo 1-20 átomos de carbono, preferi-velmente 1-10 átomos de carbono. Grupos alquila não-substituídos exem-plares incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, f-butila, isobutila,pentila, hexila, iso-hexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila e semelhantes.
Grupos alquila substituídos incluem, porém não são limitados aos gruposalquila substituídos por um ou mais dos grupos que se seguem: halogênio,hidróxi, alcanoíla, alcóxi, alcanoilóxi, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, sul-famoíla, carbamoíla, ciano, carbóxi, acila, arila, alquenila, alquinila, aralcóxi,guanidino, amino opcionalmente substituído, heterociclila incluindo imidazoli-la, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila e semelhantes.
O termo "alquila inferior" se refere aos grupos alquila conformedescritos acima possuindo 1-7, preferível mente 2-4 átomos de carbono.
O termo "halogênio" ou "halo" se refere ao flúor, cloro, bromo eiodo.
O termo "alquenila" se refere a qualquer um dos grupos alquilaacima possuindo, pelo menos, dois átomos de carbono e contendo adicio-nalmente uma ligação dupla carbono-carbono no ponto de anexação. Gru-pos possuindo 2-4 átomos de carbono são preferidos.O termo "alquinila" se refere a qualquer um dos grupos alquilaacima possuindo, pelo menos, dois átomos de carbono e contendo adicio-nalmente uma ligação tripla carbono-carbono no ponto de anexação. Grupospossuindo 2-4 átomos de carbono são preferidos.
O termo "alquileno" se refere a uma ligação de cadeia linear de2-6 átomos de carbono conectados por ligações simples, por exemplo, -(CH2)x-, em que χ é 2-6, que pode ser interrompida com um ou mais hetero-átomos selecionados de O, O-C(O)-, S1 S(O)1 S(O)2 ou NR, onde R pode serhidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila,acila, carbamoíla, sulfonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou aralcoxicar-bonila e semelhantes. O alquileno pode ser substituído adicionalmente comum ou mais substituintes selecionados de alquila opcionalmente substituída,cicloalquila, arila, heterociclila, oxo, halogênio, hidróxi, carbóxi, alcóxi, alco-xicarbonila e semelhantes; e pode fazer parte de outro anel.
O termo "cicloalquila" se refere aos grupos hidrocarboneto mo-nocíclicos, bicíclicos ou tricílicos opcionalmente substituídos de 3-12 átomosde carbono, cada um dos quais podendo conter uma ou mais ligações du-plas de carbono ou a cicloalquila pode ser substituída por um ou mais subs-tituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, acilamino,carbamoíla, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carbóxi, alcoxi-carbonila, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, heterociclila e semelhantes.
Grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem, po-rém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila,ciclo-hexila e ciclo-hexenila e semelhantes.
Grupos hidrocarboneto bicíclico exemplares incluem bornila, in-dila, hexa-hidroindila, tetra-hidronaftila, deca-hidronaftila, biciclo[2,1,1]hexila,biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptila,2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1 ]heptila, biciclo[2,2,2]octila e semelhantes.
Grupos hidrocarbonetos tricíclicos exemplares incluem adaman-tila e semelhantes.
O termo "alcóxi" se refere ao alquil-O-.
O termo "alcanoíla" se refere ao alquil-C(O)-.O termo "alcanoilóxi" se refere ao alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" se referem ao alquil-NH- e (alquil)2N-, respectivamente.
O termo "alcanoílamino" se refere ao alquil-C(0)-NH-.
O termo "alquiltio" se refere ao alquil-S-,
O termo "trialquilsilila" se refere ao (alquil)3Si-.
O termo "trialquilsililóxi" se refere ao (alquil)3SiO-.
O termo "alquiltiono" se refere ao alquil-S(O)-.
O termo "alquilsulfonila" se refere ao alquil-S(0)2-.
O termo "alcoxicarbonila" se refere ao alquil-O-C(O)-.
O termo "alcoxicarbonilóxi" se refere ao alquil-0-C(0)0-.
O termo "carbamoíla" se refere ao H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-,(alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, al-quil(heteroaril)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquil(aralquil)-NC(0)- e semelhantes.
O termo "sulfamoíla" se refere ao H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-,(alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(O)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2- e semelhantes.
O termo "sulfonamido" se refere ao alquil-S(0)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aralquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaralquil-S(0)2-NH-, al-quil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)- e semelhantes.
O termo "sulfonila" se refere à alquilsulfonila, arilsulfonila, hete-roarilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroaralquilsulfonila e semelhantes.
O termo "amino opcionalmente substituído" se refere a um grupoamino que pode ser opcionalmente substituído por substituintes, tais como,alquila opcionalmente substituída, acila, sulfonila, alcoxicarbonila, cicloalco-xicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, hetero-aralcoxicarbonila, carbamoíla e semelhantes.
O termo "arila" se refere aos grupos monocíclico ou bicíclico a-romáticos possuindo 6-12 átomos de carbono na porção do anel, tais comofenila, bifenila, naftila e tetra-hidronaftila, cada um dos quais podendo seropcionalmente substituído por 1-4 substituintes, tais como, alquiia opcional-mente substituída, trifluorometila, cicloalquila, halo, hidróxi, alcóxi, acila, al-canoilóxi, arilóxi, amino opcionalmente substituído, tiol, alquiltio, ariltio, nitro,ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquiltiono, sulfonila, sulfonami-do, heterociclila e semelhantes.
O termo "arila monocíclica" se refere à fenila opcionalmentesubstituída, conforme descrita na arila.
O termo "aralquila" se refere a um grupo arila ligado diretamenteatravés de um grupo alquiia, tal como benzila.
O termo "aralcanoíla" se refere ao aralquil-C(O)-.
O termo "aralquiltio" se refere ao aralquil-S-.
O termo "aralcóxi" se refere a um grupo arila ligado diretamenteatravés de um grupo alcóxi.
O termo "arilsulfonila" se refere ao aril-S(0)2-.
O termo "ariltio" se refere ao aril-S-.
O termo "aroíla" se refere ao aril-C(O)-.
O termo "aroilóxi" se refere ao aril-C(0)-0-.
O termo "aroílamino" se refere ao aril-C(0)-NH-.
O termo "ariloxicarbonila" se refere ao aril-O-C(O)-.
O termo "heterociclila" ou "heterociclo" se refere a um grupo cí-clico, aromático ou não-aromático, completamente saturado ou insaturado,opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocí-clico de 4 a 7 elementos, bicíclico de 7 a 12 elementos ou tricíclico de 10 a15 elementos, que possui pelo menos um heteroátomo em pelo menos umanel contendo um átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico con-tendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados deátomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os he-teroátomos de nitrogênio e enxofre podem também ser opcionalmente oxi-dados. O grupo heterocíclico pode ser anexado a um heteroátomo ou umátomo de carbono.
Grupos monocíclicos, heterocílicos exemplares incluem pirrolidi-nila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi-dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli-Ia1 tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetra-hidrofurila,tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila,2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila,piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila,tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano etetra-hidro-1,1-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e semelhantes.
Grupos bicíclicos, heterocíclicos preferidos incluem indolila, di-hidroidolila, benzotiazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazolila, benzoxazinila,benzoxazolila, benzotienila, benzotiazinila, tiazol[5,4-b]piridinila, tiazol[5,4-d]pirimidinila, oxazol[5,4-b]piridinila, 6,7-di-hidro-4H-tiopirano[4,3-d]tiazolila,6,7-di-hidro-4H-pirano[4,3-d]tiazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-tiazol[5,4-c]piridinila,4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[1,5-a]piridinila, 5,6,7,8-tetra-hidro-triazol[1,5-a]piridinila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, deca-hidroquinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila,cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pir-rolopiridila, furopiridinila (tais como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinil] oufuro[2,3-b]piridinil), di-hidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-ila, di-hidroquinazolinila (tais como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinil), ftalazinila e se-melhantes.
Grupos heterocíclicos, tricílicos, exemplares incluem carbazolila,dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe-nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e semelhantes.
O termo "heterociclila" inclui grupos heterocíclicos substituídos.Grupos heterocíclicos substituídos se refere aos grupos heterocíclicos subs-tituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo noque se segue:
(a) alquila opcionalmente substituída;
(b) hidroxila (ou hidroxila protegida);
(c) halo;(d) oxo, isto é, =0;
(e) amino opcionalmente substituído;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carbóxi livre ou esterificado;
(i) heterociclila;
(j) alquiltio;
(k) alquiltiono;
(I) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoíla;
(o) alcanoilóxi;
(p) aroilóxi;
(q) ariltio;
(r) arilóxi;
(s) sulfamoíla;
(t) sulfonila;
(u) carbamoíla;
(v) aralquila; e
(w) arila opcionalmente substituída com alquila, cicloalquila, al-cóxi, hidroxila, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino ou halo.
O termo "heterociclo-óxi" indica um grupo heterocíclico ligadoatravés de uma ponte de oxigênio.
O termo "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático, porexemplo, arila monocíclica ou bicíclica, tal como, pirrolila, pirazolila, imidazo-Iilo, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furila, tienila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, ben-zotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzofurila e semelhan-tes, opcionalmente substituída por exemplo, por alquila inferior, alcóxi inferi-or ou halo.
O termo "heteroarilsulfonila" se refere ao heteroaril-S(0)2-.
O termo "heteroaroíla" se refere ao heteroaril-C(O)-.O termo "heteroariloxicarbonila" se refere ao heteroaril-O-C(O)-.
O termo "heteroaroílamino" se refere ao heteroaril-C(0)NH-.
O termo "heteroaralquila" se refere ao grupo heteroarila ligadoatravés de um grupo alquila.
O termo "heteroaralcanoíla" se refere ao heteroaralquil-C(O)-.
O termo "heteroaralcanoílamino" se refere ao heteroaralquil-C(O)NH-.
O termo "acila" se refere à alcanoíla, aroíla, heteroaroíla, aralca-noíla, heteroaralcanoíla e semelhantes.
O termo "acilamino" se refere ao alcanoílamino, aroílamino, he-teroaroílamino, aralcanoílamino, heteroaralcanoílamino e semelhantes.
O termo "carbóxi esterificado" se refere às alcoxicarbonila, ciclo-alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclo-oxicarbonilaopcionalmente substituídas e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presenteinvenção se referem aos sais formados com ácidos, a saber, sais de adiçãode ácido, tais como, ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos e ácidossulfônicos orgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido maleico e ácidometanossulfônico, respectivamente.
De modo semelhante, os sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da invenção se referem aos sais formados com bases, a saber,sais catiônicos, tais como, sais de metal alcalino e alcalino-terroso, por e-xemplo, sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, bem como sais de amônio,por exemplo, sais de amônio, trimetilamônio, dietilamônio e tris(hidroximetil)-metil-amônio, e sais com aminoácidos, contanto que um grupo ácido façaparte da estrutura.
Conforme descrito aqui, anteriormente, a presente invençãoprovê determinados derivados de sulfonamida da fórmula (I), composiçõesfarmacêuticas contendo os mesmos, métodos para preparação de tais com-postos, e métodos para tratamento das condições mediadas por glicocinase,por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.Os compostos da fórmula (I) são preferidos, indicados como ogrupo A, onde
R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo-gênio, ciano, nitro, alquila opcionalmente substituída, alcóxi, alquiltio, alquíl-tiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, aminoopcionalmente substituído, arila ou heterociclila; ou
R2 está ausente;
R3 é ciclopentila;
R4 é hidrogênio;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior;
R6 é -(CR7R8)m-W-R9 onde
R7 e Rs são independentemente hidrogênio ou alquila inferioropcionalmente substituída;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
W é -NR-io- onde
R10 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R10 é -C(O)Rn, -C(O)OR1!, ou -C(O)NR12Ri3 onde
R11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila;
R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ou
W está ausente;
R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila; ou
R9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ou
R6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos no grupo A são os preferidos, indicados como ogrupo B, onde:
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em
R5 é hidrogênio ou alquila inferior;R6 é -(CR7Re)m-W-R9 ondeR7 e R8 são hidrogênio;m é um número inteiro de 2 a 5;W é -NR-io- onde
Rio é hidrogênio ou alquila inferior; ouR-io é -C(O)Ri 1, -C(O)ORn, ou -C(O)NR12Ri3 ondeR11 e R"(2 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ou
W está ausente;
R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila; ouR9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7 elementos;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos no grupo B possuindo a fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;
R2 está ausente;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior;
R9 é hidrogênio, CrC7 alquila, cicloalquila, arila ou heterociclilaopcionalmente substituídas;
R-10 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R-10 é -C(O)R11, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12R13 onde
R11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ou
R10 e R9 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos da fórmula (IA) no grupo B onde:
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são preferidos os compostos no grupo A1 designadoscomo o grupo C, onde:
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 14</formula>
Rg e Rs combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos no grupo C possuindo a fórmula:<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;
R2 está ausente;
R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ou
R14 é -C(O)R19, -C(O)OR19, ou -C(O)NR20R21 onde
R19 e R20 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R21 e R20 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;
R15, R16, R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos da fórmula (IB) no grupo C onde:
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 15</formula>ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São adicionalmente preferidos os compostos da fórmula (IB) nogrupo C1 onde:
R-14 é metila;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são adicionalmente preferidos os compostos da fórmu-la (IB) no grupo C1 onde:
Ri4l Ri5, Rie, R17 e R18 são, independentemente um do outro,hidrogênio ou metila;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são preferidos os compostos no grupo possuindo afórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;
R2 está ausente;
R22 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ou
R22 é -C(O)R19, -C(O)OR19, ou -C(O)NR20R2I ondeR19 e R2O são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR2I e R2O combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;
R23, R24, R25 e R26 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila; ou
R22 e R25 combinados são alquileno que, em conjunto com osátomos de nitrogênio e carbono ao qual eles estão anexados formam umanel de 4 a 7 elementos; ou
R25 e R26 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de carbono, ao qual eles estão anexados formam um anel de 3 a 7elementos;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos da fórmula (IC) no grupo C, onde:
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São também preferidos os compostos no grupo A, designadoscomo o grupo D, onde:
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
R5 é hidrogênio ou alquila inferior;R6 é -(CR7Rs)m-W-R9 ondeR7 e Rs são hidrogênio;m é um número inteiro de 2 a 5;
W é -NR-io- onde
R10 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR10 é -C(O)R11, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12Ri3 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ou
W está ausente;
R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila, cicloalquila, arila ou heterociclilaopcionalmente substituídas; ou
R9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos no grupo D possuindo a fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;
R2 está ausente;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior;
R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila, cicloalquila, arila ou heterociclilaopcionalmente substituídas;
R10 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R10 é -C(O)R11, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12R13 onde
R11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ou
R10 e Rg combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos da fórmula (IA) no grupo D onde:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São também preferidos os compostos no grupo A, designadoscomo o grupo E, onde:
Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:
N
R6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos no grupo E possuindo a fórmula:
em que
<formula>formula see original document page 21</formula>
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;
R2 está ausente;
R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ou
R14 é -C(O)R19, -C(O)OR19, ou -C(O)NR20Rai ondeR19 e R20 são, independentemente um do outro, alquila, cicloal-quila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila opcionalmente substituídas;
R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R21 e R20 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;
R15, R16, R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos da fórmula (IB) no grupo E ondeQ combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Adicionalmente, são preferidos os compostos da fórmula (IB) nogrupo E onde;
R14 é metila;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são também preferidos os compostos da fórmula (IB)no grupo E onde:
R14, Ris, Rie. R17 e Ri8 são, independentemente um do outro,hidrogênio ou metila;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São também preferidos os compostos no grupo E possuindo afórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;
R2 está ausente;
R22 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ou
R22 é -C(O)R19, -C(O)OR19, ou -C(O)NR20R2I onde
R19 e R20 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;
R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ou
R21 e R20 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;
R23, R24, R25 e R26 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila; ou
R22 e R25 combinados são alquileno que, em conjunto com osátomos de nitrogênio e carbono ao qual eles estão anexados, formam umanel de 4 a 7 elementos; ou
R25 e R26 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de carbono, ao qual eles estão anexados formam um anel de 3 a 7elementos;
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
São preferidos os compostos da fórmula (IC) no grupo E onde:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:
ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da invenção dependendo da natureza dos substi-tuintes possuem um ou mais centros assimétricos. Os diastereoisômerosresultantes, isômeros ópticos, isto é, enantiômeros, e isômeros geométricos,e misturas dos mesmos, são englobados pela presente invenção. São prefe-ridos os compostos da presente invenção onde o substituinte no átomo decarbono adjacente ao grupo amida obtém a configuração R.
As concretizações específicas da invenção são:
3-Ciclopentil-N-isoquinolin-1-il-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;
3-Ciclopentil-N-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;
3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-quinolin-2-il-propionamida;
N-(6-Cloro-piridazin-3-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;
3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida;
Ácido 2-{3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;
Éster t-butílico do ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-6,7-di-hidro-4H-tiazol[5,4-c]piridina-5-carboxílico;
3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(4,5,6,7-tetra-hidro-tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-pirazin-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-pirimidin-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida; e
Ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-nicotínico;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos da fórmula (I) podem ser preparados empregandométodos bem-conhecidos na técnica, por exemplo, de acordo com Método Aou Método B conforme ressaltado aqui a seguir.
Método A:
Os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por acoplamen-to de uma amina da fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou sais de adição de ácido da mesma, onde R-T e R2' representam Ri e R2,respectivamente, conforme definido aqui anteriormente ou R-T e R2' são gru-pos que se convertem em Ri e R2, respectivamente, com um derivado ativa-do de um ácido carboxílico da fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R3 e R4 possuem significados conforme definido aqui, e R5' e Re'representa R5 e R6, respectivamente, conforme definido aqui anteriormenteou R5' e R6' são grupos que se convertem em R5 e R6, respectivamente, pa-ra fornecer um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1', R2', R3, R4, R5' e R6' possuem significados conforme definidospara as fórmulas (II) e (III).
Na reação de acoplamento citada aqui acima, um derivado ati-vado de um ácido carboxílico, por exemplo, aqueles correspondendo aosácidos carboxílicos da fórmula (III), incluem cloretos ácidos, brometos e fluo-retos, anidridos misturados, ésteres de alquila inferior e ésteres ativados dosmesmos, e adutos formados com agentes de acoplamento, tais como, clori-drato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI), 1-hidróxi benzo-triazol (HOBt)1 tetrafluoroborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBOP) e semelhantes. Anidridos mistos são preferivelmente, taiscomo, ácido piválico ou hemiésteres de alquila inferior, tais como, análogode etila ou isobutila. Ésteres ativados incluem, por exemplo, succinimido,ftalimido ou ésteres de 4-nitrofenila. A reação de um derivado ativado deácido carboxílico, por exemplo, aqueles correspondendo aos ácidos carboxí-licos da fórmula (III), com uma amina, por exemplo, aquelas da fórmula (II),pode ser realizada na presença de uma base, tal como, piridina, trietilamina(TEA), di-isopropiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina (NMM) em um sol- vente orgânico inerte, tal como, diclorometano (DCM), Ν,Ν-dimetilformamida(DMF) ou tetra-hidrofurano (THF) ou uma mistura de solventes dos mesmos.Ácidos carboxílicos da fórmula (III) podem ser convertidos em seus deriva-dos ativos empregando métodos descritos aqui ou métodos geralmente co-nhecidos na técnica, por exemplo, um ácido carboxílico da fórmula (III) pode ser tratado com um agente de cloração, tal como, cloreto de tionila ou clore-to de oxalila, para fornecer um cloreto ácido correspondente do mesmo oupor tratamento de um agente de acoplamento, tal como, EDCI ou HOBt ouuma mistura de acoplamento dos mesmos.
Aminas da fórmula (II) e ácidos carboxílicos da fórmula (III) sãoconhecidos ou se eles forem novos, eles podem ser preparados usando mé-todos bem-conhecidos na técnica ou conforme descritos nos Exemplos Ilus-trativos ou modificações dos mesmos. Por exemplo, os compostos da fór-mula (III) podem ser preparados por tratamento de um éster da fórmula:é alquila inferior, preferivelmente, metila ou etila, com ácido clorossulfônico,para fornecer um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R4 e R possuem significados conforme definido aqui anteriormente,opcionalmente na presença de um solvente orgânico intrínseco. Preferivel-mente, a reação é realizada sem um solvente orgânico intrínseco.
Um composto da fórmula (V) pode então ser tratado com umaamina da fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal de adição da mesma, onde R5' e R6' possuem significados con-forme definido aqui anteriormente, na presença de uma base, tais como piri-dina, TEA, DIEA ou NMM, em um solvente orgânico inerte, tal como DCM,DMF ou THF ou uma mistura de solventes dos mesmos, para fornecer umcomposto da fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R4, R5', R6' e R possuem significados conforme definido aqui anteri-ormente. Preferivelmente, a reação é conduzida a uma temperatura varian-do de cerca de -4°C a temperatura ambiente (TA), mais preferivelmente, atemperatura de reação é de cerca de O0C. Aminas da fórmula (VI) são co-nhecidas ou se elas forem novas, elas podem ser preparadas empregandométodos bem-conhecidos na técnica ou conforme descrito aqui nos Exem-pios ilustrativos.
Um composto resultante da fórmula (VII) pode então ser tratadocom uma base, tal como, hidreto de sódio, di-isopropilamida de lítio (LDA)ou bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS), preferivelmente LDA, seguido poradição de um agente alquilante da fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>em que R3 possui um significado conforme definido aqui anteriormente, e Lgrepresenta um grupo de saída, tal como, cloreto, brometo, iodeto, mesilato,tosilato ou triflato, preferivelmente iodeto ou triflato, parafornecer um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R3, R4, R5', R6' e R possuem significados conforme definidos aquianteriormente. A etapa de alquilação é conduzida, preferivelmente, em umsolvente orgânico polar, tal como, THF, DMF, N-metilpirrolidona (NMP), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(íH)-piridona (DMPU) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(7/-/)-pirimidinona (DMTP) ou em uma mistura de solventes da mesma.
Um composto resultante da fórmula (IX) pode então ser hidroli-zado, por exemplo, na presença de uma base aquosa, tal como, hidróxidode sódio, lítio ou potássio e um solvente orgânico, tal como, THF ou álcoolinferior, preferivelmente, metanol ou etanol, para fornecer um ácido carboxí-Iico da fórmula (III) onde R3, R4, Rs' e R6' possuem significados conformedefinidos aqui anteriormente.
Um ácido carboxílico da fórmula (III) pode então ser acoplado auma amina da fórmula (II) ou um sal de adição de ácido do mesmo, sobcondições de reação conforme descritas aqui acima, para fornecer um com-posto da fórmula (I') onde R1', R2', R3, R4, Rs' e R6' possuem significadosconforme definidos aqui anteriormente, por exemplo, através da conversãodo ácido no cloreto ácido correspondente, na presença de um agente deacoplamento, tal como, EDCI, HOBt ou PyBOP ou uma mistura de agentesde acoplamento dos mesmos.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser prepa-rados conforme ressaltado aqui a seguir.
Método B:Os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por reação deum composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R3 e R4 possuem significados conforme definidos aqui anteriormen-te, e R1' e R2' representam Ri e R2, respectivamente, conforme definido aquianteriormente ou Ri' e R2' são grupos que se convertem em Ri e R2, res-pectivamente, com uma amina da fórmula
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um sal de adição de ácido do mesmo, onde R5' e R6' possuem significa-dos conforme definidos aqui anteriormente, na presença de uma base, taiscomo piridina, TEA, DIEA ou NMM, em um solvente orgânico inerte, tal co-mo DCM, DMF ou THF ou uma mistura de solventes dos mesmos, para for-necer um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R1', R2', R3, R4, R5' e R6' possuem significados conforme definidosaqui anteriormente.
Os compostos da fórmula (X) podem ser preparados, por exem-plo, por tratamento de um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R4 e R possuem significados conforme definidos aqui anteriormente,com uma base, tal como, hidreto de sódio, LDA ou LHMDS, preferivelmenteLDA1 seguido por adição de um agente alquilante da fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R3 possui um significado conforme definido aqui anteriormente, e Lgrepresenta um grupo de saída, tal como, cloreto, brometo, iodeto, mesilato,tosilato ou triflato, preferivelmente iodeto ou triflato, para fornecer um com-posto da fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R3, R4 e R possuem significados conforme definidos aqui anterior-mente. A etapa de alquilação é preferivelmente conduzida em um solventeorgânico polar, tal como, THF, DMF1 NMP, DMPU ou DMTP ou em uma mis-tura de solventes dos mesmos.
Um composto resultante da fórmula (XII) pode então ser hidroli-zada, por exemplo, na presença de uma base aquosa, tal como, hidróxidode sódio, lítio ou potássio e um solvente orgânico, tal como, THF ou álcoolinferior, preferivelmente, metanol ou etanol, para fornecer um ácido carboxí-Iico da fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde R3 e R4 possuem significados conforme definidos aqui anteriormente.
Um ácido carboxílico da fórmula (XIII) pode então ser acopladoa uma amina da fórmula (II) sob condições de reação, conforme descritoaqui acima, para fornecer um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1', R2', R3 e R4 possuem significados conforme definidos aqui ante-riormente, por exemplo, através da conversão de ácido carboxílico no clore-to ácido correspondente ou na presença de um agente de acoplamento, talcomo, EDCI1 HOBt ou PyBOP ou uma mistura de agentes de acoplamentodos mesmos.
Um composto resultante da fórmula (XIV) pode ser então con-vertido no derivado de cloreto de sulfonila da fórmula (X) onde R-T, R2', R3 eR4 possuem significados conforme definidos aqui anteriormente, por redu-ção do grupo nitro no grupo amino, por exemplo, empregando pó de ferro,na presença de uma mistura de ácido acético e um álcool inferior, tal comoetanol, seguido por reação de diazotização e tratamento subsequente, porexemplo, com dióxido de enxofre na presença de cloreto de cobre(ll) e ácidoacético.
Um derivado de sulfonila resultante da fórmula (X) pode ser en-tão tratado com uma amina da fórmula (VI) ou um sal de adição de ácido domesmo, onde R5' e R6' possuem significados conforme definidos aqui ante-riormente, sob condições de reação descritas aqui anteriormente para for-necer um composto da fórmula (I') onde R1', R2', R3, R4, Rs' e R6' possuemsignificados conforme definidos aqui anteriormente.
Os processos descritos aqui anteriormente podem ser conduzi-dos sob atmosfera inerte, preferivelmente sob atmosfera de nitrogênio.
Nos compostos de partida e intermediários que são convertidosnos compostos da presente invenção, em um modo descrito aqui, os gruposfuncionais presentes, tais como, grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila sãoopcionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais, que sãocomuns na química orgânica de preparação. Grupos amino, tiol, carboxila ehidroxila protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condiçõesbrandas nos grupos amino tiol, carboxila e hidroxila livres, sem a estruturamolecular ser destruída ou outras reações colaterais indesejáveis.
A finalidade da introdução dos grupos de proteção é proteger osgrupos funcionais das reações indesejadas com componentes de reaçãosob as condições empregadas para realizar uma transformação química de-sejada. A necessidade e escolha dos grupos de proteção para uma reaçãoespecífica é conhecida dos versados na técnica e depende da natureza dogrupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), da estru-tura e estabilidade da molécula da qual o substituinte faz parte e das rea-ções de reação.
Grupos de proteção bem-conhecidos que satisfazem essas con-dições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie1"Protective Grupos in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY(1973); e Greene e Wuts, "Protective Grupos in Organic Synthesis", JohnWiley e Sons, Inc., NY (1999).
As reações mencionadas acima são realizadas de acordo commétodos-padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, talcomo, são inertes aos reagentes, e são solventes dos mesmos, de catalisa-dores, de agentes de condensação e outros, respectivamente e/ou atmosfe-ras inertes, em temperaturas baixas, TA ou temperaturas elevadas, preferi-velmente em ou próximo ao ponto de ebulição dos solventes usados, e empressão atmosférica ou superatmosférica. Os solventes preferidos, catalisa-dores e condições de reação são estabelecidos nos exemplos ilustrativosapensos.
A invenção inclui, adicionalmente, qualquer variante dos presen-tes processos, onde um produto intermediário obtido em qualquer estágiodos mesmos é usado como material de partida e as etapas remanescentessão realizadas ou onde os materiais de partida são formados in situ, sobcondições de reação ou onde os componentes de reação são usados naforma de seus sais ou antípodas opticamente puros.
Os compostos da invenção e intermediários podem também serconvertidos um no outro de acordo com os métodos geral e propriamenteconhecidos.
A invenção também se refere a qualquer um dos novos materi-ais de partida, intermediários e processos para sua fabricação.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, osnovos compostos podem estar na forma de um dos isômeros ou misturaspossíveis dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substan-cialmente puros (eis e trans), diastereômeros, isômeros ópticos (enantiôme-ros, antípodas), racematos ou misturas dos mesmos. Os isômeros possíveismencionados anteriormente ou misturas dos mesmos estão dentro da visãopura dessa invenção.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa-das com base nas diferença físico-químicas dos constituintes, nos isômerosgeométricos ou ópticos puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, porcromatografia e/ou cristalização fracional.
Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou inter-mediários, por exemplo, ácidos das fórmulas (III) e (XIII) podem ser decom-postos em isômeros opticamente puros pelos métodos conhecidos, por e-xemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos comum ácido ou base opticamente ativo e liberação do composto ácido ou bási-co opticamente ativo, respectivamente, por exemplo, ácidos das fórmulas(III) e (XIII) podem ser decompostos usando 1-feniletilamina opticamenteativo. De modo semelhante, os compostos da presente invenção possuindouma fração básica podem ser decompostos em seus isômeros ópticos, porexemplo, por cristalização fracional de um sal formado com um ácido opti-camente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácidodiacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido má-Iico ou ácido cânfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos podem também serdecompostos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia de líquidode alta pressão (HPLC) usando um absorvente quiral. Alternativamente, osisômeros opticamente puros de compostos da presente invenção podem serobtidos por uso dos reagentes quirais. Por exemplo, um isômero óptico, pre-ferivelmente o isômero R1 de um composto da presente invenção, pode serpreparado empregando auxiliares quirais, tais como, auxiliares de Evans.
Finalmente, os compostos da invenção são tanto obtidos naforma livre ou em uma forma de sal dos mesmos, preferivelmente, em umaforma de sal farmaceuticamente aceitável ou como um derivado de profár-maco dos mesmos.
Os compostos da presente invenção que contém grupos ácidospodem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis.Tais incluem sais de metal alcalino, tais como, sais de sódio, lítio e potássio;sais de metal alcalino-terroso, tais como, sais de cálcio e magnésio; sais deamônio com bases orgânicas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais dedietilamina, sais de tris(hidroximetil)metilamina, sais de diciclo-hexilamina esais de N-metil-D-glucamina; sais com aminoácidos, tais como, arginina,lisina e semelhantes. Os sais podem ser formados empregando métodosconvencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alco-ólico, tal como, alcanol inferior. A partir das soluções do último, os sais po-dem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico. Os sais resul-tantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com áci-dos. Esses ou outros sais podem também ser usados para purificação doscompostos obtidos.
Os compostos da invenção, de modo geral, podem se converti-dos nos sais de adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamenteaceitáveis. Esses são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, taiscomo, ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou halo-genídrico ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como, ácidos (C1-4) al-canocarboxílicos que, por exemplo, são substituídos ou não-substituídos porhalogênio, por exemplo, ácido acético, tal como, ácidos dicarboxílicos satu-rados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico ou fu-márico, tais como, ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, glicólico, láctico,málico, tartárico ou cítrico, tais como, aminoácidos, por exemplo, ácido as-pártico ou glutâmico ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos(C1-4)alquilsulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou ácidos aril-sulfônicos que são substituídos ou não-substituídos (por exemplo, por halo-gênio). São preferidos os sais formados com ácido clorídrico, ácido maleicoe ácido metanossulfônico.
Derivados de profármaco de qualquer composto da invençãosão derivados dos compostos que se seguindo à administração, liberam ocomposto de origem in vivo através de algum processo químico ou fisiológi-co, por exemplo, um profármaco que é colocado no pH fisiológico ou atravésda ação da enzima é convertido no composto de origem. Derivados de pro-fármaco exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livrese derivados S-acila ou O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, onde a acila possuium significado conforme definido aqui. São preferidos os derivados de ésterfarmaceuticamente aceitáveis, que podem ser convertidos por solvólise sobcondições fisiológicas no ácido carboxílico de origem. Tais derivados de és-ter incluem, porém não são limitados aos ésteres alquílicos inferiores, éste-res cicloalquílicos, ésteres alquenílicos inferiores, ésteres benzílicos, ésteresalquílicos inferiores mono ou dissubstituídos, tais como, os ésteres ω-(amino, mono ou dialquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferi-or)alquílicos inferiores, os ésteres a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila infe-rior ou dialquilaminocarbonila inferior) alquílicos inferiores, tais como, ésterpivaloiloximetila e outros convencionalmente empregados na técnica.
Em vista da relação estreita entre os compostos livres, os deri-vados de profármaco e os compostos na forma de seus sais, sempre queum composto for referido nesse contexto, um derivado de profármaco e umsal correspondente também serão referidos, contanto que tal seja possívelou apropriado de acordo com as circunstâncias.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidosna forma de seus hidratos ou incluem outros solventes empregados parasua cristalização.
Conforme descrito aqui anteriormente, os compostos da presen-te invenção podem ser empregados para o tratamento de condições media-das por atividade da glicocinase. Tais compostos podem também ser em-pregados terapeuticamente no tratamento de comprometimento da tolerân-cia à glicose, diabetes do tipo 2 e obesidade.A presente invenção também prove composições farmacêuticascompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostofarmacologicamente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinaçãocom um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas apropriadas para administração oral ou retal; transdérmica e paren-teral aos mamíferos, incluindo seres humanos, para o tratamento de condi-ções mediadas por atividade da glicocinase. Tais condições incluem com-prometimento da tolerância à glicose, diabetes do tipo 2 e obesidade.
Assim, os compostos farmacologicamente ativos da invençãopodem ser empregados na fabricação das composições farmacêuticas com-preendendo uma quantidade eficaz dos mesmos, em conjunto ou misturacom excipientes ou veículos apropriados tanto para aplicação enteral quantoparenteral. São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina compre-endendo o ingrediente ativo em conjunto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico; seusal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) ligantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta deamido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódioe/ou polivinilpirrolidona; caso desejado
d) disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal de sódio ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
Composições injetáveis são, preferivelmente, soluções ou sus-pensões isotônicas e supositórios são preferivelmente preparados por emul-sões ou suspensões graxas.
As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes,tais como, preservantes, estabilizantes, agentes umectantes ou emulsionan-tes, promotores de solução, sais para regular a pressa osmótica e/ou tam-pões. Além disso, eles podem conter outras substâncias terapeuticamentevaliosas. As composições são preparadas de acordo com métodos de mistu-ra, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente e podemconter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingredienteativo.
Formulações apropriadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção comveículo. Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis, farmacologica-mente aceitáveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro.
Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos estão na forma de umabandagem compreendendo um elemento de forro, um reservatório contendoo composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira decontrole de taxa para liberar o composto da pele para o hospedeiro em umataxa controlada e predeterminada, por um período de tempo prolongado, emeios para prender o dispositivo na pele.
Consequentemente, a presente invenção provê composiçõesfarmacêuticas, conforme descrito acima, para o tratamento de condiçõesmediadas por atividade da glicocinase, preferivelmente, comprometimentoda tolerância à glicose, diabetes do tipo 2 e obesidade.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção, conforme definidoacima, tanto sozinha quanto em combinação com outro agente terapêutico,por exemplo, cada um em uma dose terapeuticamente eficaz conforme re-portado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos, tais como, insulina, derivados de insu-Iina e miméticos; secretagogos de insulina, tais como as sulfonilureias, porexemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigantes receptores de sulfonilureiainsulitropópica, tais como, meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; derivados de tiazolidona, tais como, glitazonas, por exemplo, pioglitazo-na e rosiglitazona; inibidores da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) i-nhibidores, tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cina-se-3), tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; Iigantes de RXR1 tais como, GW-0791 e AGN-194204; inibidoresco-transportadores de glicose dependente de sódio, tais como T-1095; inibi-dores de glicogênio fosforilase A, tais como BAY R3401; biguanidas, taiscomo, metformina; inibidores de alfa-glicosidase, tais como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 semelhante à glucagon), análogos a GLP-1, tais como, miméti-cos de Exendina-4 e GLP-1; moduladores de PPARs (receptores ativadosde proliferador de peroxissoma), por exemplo, agonistas de PPARy do tiponão-glitazona, tais como, análogos a N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por exem-plo, inibidores de GI-262570, e JTT501; DPPIV (dipeptidil peptidase IV), taiscomo LAF237, MK-0431, saxagliptina e GSK23A; inibidores de SCD-1 (es-tearoil-CoA desaturase-1); inibidores de DGAT1 e DGAT2 (diacilglicerol acil-transferase 1 e 2); inibidores de ACC2 (acetil CoA carboxilase 2); e rompe-dores de AGE (produtos finais de glicação avançada);
b) agentes antidislipidêmicos, tais como, inibidores de coenzima
A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatiana;compostos que aumentam o HDL, tais como, inibidores da proteína detransferência do éster colesterol (CETP), por exemplo, JTT705; análogos emiméticos de Apo-Al; inibidores de esqualeno sintase; Iigantes de FXR (far-nesoide X receptor) e LXR (fígado X receptor); colestiramina; fibratos; ácidonicotínico; e aspirina;
c) agentes antiobesidade, tais como, fentermina, leptina, bromo-criptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutra-mina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietil-propiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietilpropiona, benzfetamina,fenilpropanolamina, ecopipam, efedrina e pseudoefedrina; moduladores deabsorção de colesterol, tais como, ZETIA® e KT6-971; e antagonistas dereceptor canabinoide, tais como rimonabante; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça,tais como, ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima deconversão de angiotensina (ACE)1 tais como, benazeprila, captoprila, enala-prila, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila, ramiprila etrandolaprila; inibidores da bomba da membrana de Na-K-ATPase, tais co-mo digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de A-CE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotrila; antagonistas deangiotensina II, tais como, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan,telmisartan e valsartan, especificamente valsartan; inibidores de renina, taiscomo diteciren, zanciren, terlaciren, alisciren, RO 66-1132 e RO-66-1168;bloqueadores do receptor β-adrenérgico, tais como, acebutolol, atenolol,betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agen-tes inotrópicos, tais como, digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadoresdo canal de cálcio, tais como, amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, ni-cardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas doreceptor de aldosterona, tais como, eplerenona; e inibidores de aldosteronasintase, tais como anastrazol e fadrazol.
Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos porPatel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu-ras 1 a 7, que são incorporadas aqui como referência. Um composto da pre-sente invenção pode ser administrado tanto simultaneamente, antes ou a-pós o outro ingrediente ativo, tanto separadamente pela mesma ou por viadiferente, ou em conjunto com a mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificadas pelos núme-ros de código, denominações genéricas ou marcas registradas podem sertomadas da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou dasbases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMSWorld Publications). O teor correspondente dos mesmos é incorporado aquicomo referência.
Consequentemente, a presente invenção provê composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da invenção, em combinação com uma quantidade terapeuti-camente eficaz de outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado deagentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ouagentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de agentes antidiabéticosou agentes hipolipidêmicos, conforme descrito acima.A presente invenção se refere, adicionalmente, às composiçõesfarmacêuticas, conforme descrito acima, para uso como um medicamento.
A presente invenção se refere, adicionalmente, ao uso das com-posições farmacêuticas ou combinações conforme descrito acima, para apreparação de um medicamento para o tratamento das condições mediadaspor atividade da glicocinase, preferivelmente, comprometimento da tolerân-cia à glicose, diabetes do tipo 2 e obesidade.
Assim, a presente invenção também se refere a um compostoda fórmula (I) para uso como um medicamento; ao uso de um composto dafórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica para a pre-venção e/ou tratamento de condições mediadas por atividade da glicocina-se, e a uma composição farmacêutica para uso nas condições mediadas poratividade da glicocinase compreendendo um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluentefarmaceuticamente aceitável ou veículo para o mesmo.
A presente invenção provê, adicionalmente, um método para aprevenção e/ou tratamento da condições mediadas por atividade da glicoci-nase, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50-70 kgpode conter entre cerca de 1 mg e 1.000 mg, vantajosamente entre cerca de5-500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente ativa do com-posto ativo depende da espécie de animal de sangue quente (mamífero), dopeso corpóreo, idade e condição individual, da forma de administração e docomposto envolvido.
De acordo com o precedente, a presente invenção também pro-vê uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, por e-xemplo, para uso em qualquer método conforme definido aqui, compreen-dendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, a ser usado concomitantemente ou na seqüência com pelo me-nos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos outro agen-te terapêutico, preferivelmente selecionado dos agentes antidiabéticos, a-gentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade e agentes anti-hipertensivosou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O kit pode compreenderinstruções para sua administração.
De modo semelhante, a presente invenção provê um kit de par-tes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica da invenção; e (ii)uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionadode um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesi-dade e um agente anti-hipertensivo ou um sal farmaceuticamente aceitáveldos mesmos, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a(ii).
Da mesma forma, a presente invenção provê a método confor-me definido acima, compreendendo coadministração, por exemplo, conco-mitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, e uma segunda substância medicamentosa, a segunda substânciamedicamentosa sendo um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico,um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exemplo, con-forme indicado acima.
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a ummamífero que precise do mesmo.
Preferivelmente, um composto da invenção é empregado para otratamento de uma doença que responde à modulação da atividade da gli-cocinase.
Preferivelmente, a condição associada à atividade da glicocina-se é selecionada do comprometimento da tolerância à glicose, diabetes dotipo 2 e obesidade.
Finalmente, a presente invenção provê um método ou uso quecompreende administração de um composto da fórmula (I) em combinaçãocom uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético,um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo.
De forma final, a presente invenção provê a método ou uso quecompreende administração de um composto da fórmula (I) na forma de umacomposição farmacêutica conforme descrito aqui.
Conforme usado através de todo o relatório descritivo e nas rei-vindicações, o termo "tratamento" abrange todas as formas diferentes oumodos de tratamento conhecidos dos versados na técnica e especificamen-te inclui prevenção, cura, retardo da progressão e tratamento paliativo.
As propriedades mencionadas acima são demonstráveis em tes-tes in vitro e in vivo, empregando vantajosamente mamíferos, por exemplo,camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepara-ções dos mesmos. Os compostos podem ser aplicados in vitro na forma desoluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo tantoenteral, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo,como uma suspensão ou na solução aquosa. A dosagem in vitro pode variarentre concentrações de cerca de 10"2 molar e 10"9 molar. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de adminis-tração, entre cerca de 0,1 mg/kg e 1.000 mg/kg, preferivelmente entre cercade 1 mg/kg e 100 mg/kg.
A atividade dos compostos de acordo com a invenção pode seravaliada pelos métodos que se seguem ou os métodos bem-conhecidos natécnica:
Por exemplo, a ativação da glicocinase in vitro pode ser deter-minada pela medição da ativação de GST-GK recombinante por um com-posto da presente invenção na ausência ou a presença de GKRP, uma pro-teína inibidora de GK de 68.000 Da. Nesses ensaios, a formação de glicose-6-fosfato é acoplada diretamente à formação de tio-NADH. GST-GK catalisaa reação de glicose e Mg-ATP para produzir glicose-6-fosfato e ADP. A gli-cose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) reduz a tionicotinamida (tio-NAD)em tio-NADH. O ensaio mede a formação de tio-NADH a 405 nM.
Os componentes de ensaio GK básicos são como se segue:HEPES a 25 mM (pH 7,1), KCI a 25 mM, MgCI2 a 2,5 mM, ATP a 1 mM(Sigma A-5394), DTT a 1 mM, tio-NAD a 1 mM (Sigma T-7375), 80 unida-des/mL G6PDH (Sigma G-5885), glicose a 10 mM e GST-GK a 110 nM. Pa-ra reversão da estimativa da inibição de GK por GKRP1 20 μΜ de frutose-6-fosfato (F-6-P) e GKRP a 370 nM recombinante são adicionados aos com-ponentes de ensaio. Fructose-1-fosfato (F-1-P) a 1 μΜ é empregado comoum controle no ensaio de GK/GKRP. F-1-P reverte a inibição de GST-GKpor GKRP.
O ensaio é realizado em placas de fundo redondo, de 96 poços,padrão, (Corning) e o volume de ensaio total é de 25 pL. Os compostos deteste são diluídos em série em DMSO a 100% e 0,5 pl_ de composto diluídoem DMSO a 100% é adicionado à placa de ensaio. Os reagentes de ensaio(24,5 pl_) são adicionados empregando uma plataforma robótica Zymark. Aotampão, contendo HEPES1 MgCI2, KCI, tio-NAD, G6PDH, glicose e GST-GK,são adicionados (5 pl_) empregando a pipeta manual de 8 canais Zymark.
Para o ensaio de GK/GKRP, são incluídos também GKRP e F-6-P. A reaçãoé então iniciada por adição de 19,5 pL de tampão contendo HEPES, MgCI2,KCI, DTT e ATP empregando o Módulo de Adição de Reagente/Estação de
Adição de Reagente Zymark. As placas são lidas cineticamente por 10 minu-tos a 25°C empregando um espectrofotômetro de microplaca SpectraMaxPlus (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para monitorar o aumento na den-sidade óptica a 405 nm. A atividade GK nos poços contendo compostos deteste é comparada à atividade nos pólos de controle de DMSO. A concen-tração do composto que produz um aumento de 50% na atividade de GK écalculada e expressa como EC50. Todos os compostos descritos nos Exem-plos tinham um valor de EC50 inferior ou igual a 200 μΜ e preferivelmenteinferior a 20 pM. São mais preferíveis os compostos com EC5O inferior a 2μΜ que exibiram pelo menos um aumento de duas vezes na ativação de GKversus controle.
A ativação da glicocinase nos hepatócitos de rato pode ser de-terminada como se segue:
Os hepatócitos são isolados por perfusão de colagenease dosfígados de ratos machos Harlen Sprague-Dayley alimentados por toda a noi-te (Charles River Laboratories, Raleigh, NC) conforme descrito anteriormen-te (vide Berry e outros, J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506-520 (1969)). As célulassão lavadas três vezes com 100 de meio Eagle Modificado da Dulbecco i-sento de glicose (DMEM, Gibco BRL) contendo soro bovino fetal a 5% (FBS)e então suspensas em DMEM isento de glicose/ FBS a 5%. As células sãocolocadas em placas de 24 poços revestidas com colágeno (Becton Dickin-son) a uma densidade de 3 χ 105 células/poço em 1 mL de Meio E de Willi-am (Sigma) suplementado com FBS a 5%, e incubado a 37°C em CO2 a5%/ar a 95%. Após anexação da célula (~4 horas), o meio é substituído porDMEM isento de soro, contendo glicose a 5 mM e dexametasona a 10 nM(Sigma), e as células são cultivadas adicionalmente por 16-20 horas antesdo uso.
A razão da fosforilação de glucose é determinada pela liberaçãode 3H2O de [2-3H] glicose. O meio de hepatócitos cultivados é removido e ascélulas são pré-incubadas em 150 pL de DMEM isento de soro fresco con-tendo glicose a 5 mM e composto (1, 10 e 30 μΜ) ou DMSO por 3 horas a 37°C. A concentração final de DMSO é de 0,2%. O meio é então removido e150 pL de uma mistura fresca de DMEM/glicose a 5 mM contendo compostoou DMSO, e 1 pCi de [2-3H]glicose (NEN) é adicionado. Como um controlepositivo para estimulação da fosforilação de glicose, as células são pré-incubadas no DMEM isento de soro/meio de glicose a 5 mM contendo DM-SO por 3 horas e então são incubadas por 1 hora em meio de glicose mar-cado contendo frutose a 0,5 mM/DMSO (precursor de F-1-P, AnalaR® deBDH). Todas as condições são testadas em quadruplicata onde um poçopor placa recebeu 200 pL do meio apropriado mais glicose marcada (ao in-vés de 150 pL) dos quais 50 pL são removidos imediatamente e colocados em um tubo de centrífuga de 1,2 mL (Costar) contendo 10 pL de HCI a 1 N.Essa amostra é empregada como um ponto de tempo de 0 minuto para de-terminar a liberação de 3H2O de base (valores de troca). Seguindo-se a adi-ção dos meios de glicose marcados, os hepatócitos são incubados a 37°Cem uma peneira móvel de movimento lento por 1 hora.
No término da incubação, 50 pL do meio de cultura são coleta-dos nos tubos de microcentrífuga contendo 10 pL de HCI a 1 N, e determi-nação de 3H2O. Os tubos são deixados desencapados e cada um é coloca-do dentro de uma ampola de cintilação de vidro de 20 mL (Wheaton) con-tendo 1,5 mL de água deionizada. As ampolas são tampadas hermetica-mente e incubadas a 37°C em um incubador seco por 2 dias (3H2O de umamistura de reação equilibrará com a água na ampola). Uma curva-padrão égerada empregando [3HJH2O (NEN) para corrigir a troca. Alíquotas de 50 μΙ_das diluições em série da água marcada são adicionadas à 10 μί de HCI a1N e a troca é realizada conforme descrito para as amostras (foi verificadauma troca típica e aproximada de 90%). Os tubos de microcentífuga sãoentão removidos das ampolas cuidadosamente, de modo a minimizar a re-moção de qualquer água da ampola e 18 mL de coquetel de cintilação (Re-ady Safe, Beckman Coulter) são então adicionados a cada ampola. A mar-cação 3H recuperada de [2-3H]glicose na água é determinada empregandoum contador de cintilação Beckman Modelo LS500 e as contagens (menos oponto de tempo 0) são corrigidas para recuperação de 3H2O. A quantidadede glicose destritiada em nanomols/h por 106 células é calculada, e os resul-tados são expressos como aumento percentual em relação ao controle DM-SO.
A ativação da glicocinase in vivo pode ser determinada como sesegue:
Camundongo macho C57BL (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) sãoalojados dois por gaiola em um ambiente de ciclo de luz invertido (luz das 8da noite as 8 da manhã) e acesso a comida e água a vontade. Para induzirDIO, os camundongos recebem uma dieta rica em gordura (D12492 com60% de ingestão calórica de gordura, Research Diets, New Brunswick, NJ) apartir de 4 semanas de idade e mantidos na dieta antes de serem usados.
Os camundongos DIO foram usados com 25 semanas de vida. No dia doestudo, os animais jejuaram a partir de 7:30 da manhã. A medição do pesocorpóreo e coleta de amostra de sangue basal são realizadas as 10 horasda manhã. Os valores de glicose no plasma são então determinados. Osanimais são divididos em cinco grupos (n = 7/grupo) com a média de glicoseno plasma combinada entre os grupos. Às 10:30 da manhã os animais fo-ram dosados com veículo (água) ou composto no veículo com um volume dedose de 5 mL/kg. O composto de teste é fornecido em 3, 10, 30 ou 100mg/kg. Uma hora após a dosagem do veículo ou composto, uma amostra desangue (a 0 min) é coletada seguido por um teste de tolerância à glicoseoral (OGTT) em 1 g/kg (20% de glicose em água) e um volume de dose de 5 mL/kg. As amostras de sangue são coletadas a 30, 60 e 120 min seguindo aadministração da glicose. Os animais são realimentados após OGTT. Asamostras de sangue são coletadas através de sangramento na cauda. Asconcentrações de glicose no plasma são determinadas usando um medidorde glicose (Ascensia Elite, Bayer Corp., Mishawaka, IN). As amostras desangue são coletadas em tubos (Microvette CB300, Aktiengesellschaft &Co., Numbrecht, Alemanha) que contém EDTA (ácido etileno diaminotetra-ácetico) para impedir coagulação do sangue. Após coleta de amostra desangue, os tubos são mantidos no gelo antes de serem centrifugados. Aporção do plasma das amostras de sangue é obtida por centrifugação a 10.000 χ g por 10 minutos a 4°C e então armazenada a -80°C. Os níveis deinsulina do plasma são determinados pelo ensaio Luminex usando o kit Lin-coplex Endócrino de Camundongo (Linco Research, Inc., St. Charles, MO).Os dados são reportados como média ± SEM. A análise estatística é reali-zada usando uma análise de um modo ou dois modos de variação (ANOVA)seguido por um teste pós-hoc Tukey para comparar a diferença entre osgrupos. O significado estatístico é aceito no nível de ρ < 0,05.
Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar a invenção enão devem ser tidos como limitando a mesma. Se não mencionado de outraforma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferi-velmente entre cerca de 50 mmHg e 100 mmHg. A estrutura dos produtosfinais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos deanálise padrão, por exemplo, microanálise, ponto de fusão e característicasespectroscópicas, por exemplo, MS, IR e RMN. As abreviaturas usadas sãoaquelas convencionais na técnica.
Exemplo 1
Cloridrato de 3-ciclopentil-N-isoquinolin-1 -il-2-í4-(4-metil-piperazina-1 -sulfoniQ-fenill-propionamida<formula>formula see original document page 47</formula>
Α. 1 -(4-Bromo-benzenossulfonilM-metil-piperazina
N-metilmorfolina (60 g, 65 mL, 0,6 mol) é dissolvida em DCM(100 mL), a qual foi adicionada 1-metilpiperazina (30,5 g, 0,3 mol). A reaçãoé resfriada para O0C1 após o que uma solução de cloreto de 4-bromo-benzenossulfonila (75,8 g, 0,296 mol) em DCM (100 mL) é adicionada gota-a-gota. A reação é deixada aquecer à temperatura ambiente por toda noite.A mistura de reação é então concentrada e água (1 L) é adicionada. Os só-lidos que são formados são filtrados e o filtrado é extraído com EtOAc (500mL). A camada orgânica é lavada com salmoura saturada, seca sobre Mg-SO4, filtrada e concentrada para fornecer 1-(4-bromo-benzenossulfonil)-4-metil-piperazina como um sólido amarelo-pálido: LC/MS 321,0 (M+1); HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,3 (s, 3 H) 2,5 (m, 4 H) 3,0 (m, 4 H) 7,6 (dt,J= 8,8, 2,0 Hz, 2 H) 7,7 (dt, J=8,8, 2,1 Hz1 2 H).B. Éster etílico do ácido r4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenin-acético
O composto do título A, 1-(4-bromo-benzenossulfonil)-4-metil-piperazina (5,00 g, 15,663 mmols), acetoacetato de etila (2,97 mL, 23,495mmols), 2-(di-terc-butilfosfino)-2-metil bifenila (98 mg, 0,313 mmol), acetatode paládio (105 mg, 0,157 mmol) e fosfato potássio (9,97 g, 46,989 mmols)são carregados a um frasco. Tolueno (60 mL) é adicionado. A reação é a-quecida a 90°C por toda noite, então resfriada para temperatura ambiente. Amistura de reação é derramada em acetato de etila e água. A camada orgâ-nica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para forne-cer um óleo marrom. Esse é cromatografado empregando 0->20% de meta-nol em acetato de etila para fornecer éster etílico do ácido [4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-acético como um sólido castanho que contém~8% do material acilado: LC/MS 327,1 (M+1); 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6)δ 1,2 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 2,1 (s, 3 H) 2,3 (m, 4 H) 2,9 (d, J=4,3 Hz1 4 H) 3,8 (s,2 H) 4,1 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,5 (d, J= 8,3 Hz1 2 H) 7,6 (d, 7,7 (m, 2 H).
C. Éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-r4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenill-propiônico
DIEA (0,742 g, 7,32 mmols) é dissolvido em THF (10 mL) e res-friado para -78°C, sob uma atmosfera de N2. n-BuLi (2,5M em hexanos, 2,25mL, 5,63 mmols) é adicionado ao mesmo lentamente. A solução resultante éagitada a -78°C por 15 minutos. Uma solução do composto do título B, ésteretílico do ácido [4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-acético (1,84 g, 5,63mmols) em THF/DMPU (10 mL/5 mL) é então adicionada gota-a-gota. A re-ação é então agitada a -78°C por uma hora. Uma solução de iodeto de ci-clopentilmetila (1,18 g, 5,63 mmols) em THF/DMPU (10 mL/5 mL) é entãoadicionada, gota a gota e a reação é deixada aquecer à temperatura ambi-ente por toda noite. A reação é então derramada em solução de NH4CI satu-rada e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtra-da e concentrada para fornecer um óleo marrom. Esse é purificado por cro-matografia rápida (0->2% EtOAc em MeOH) para fornecer éster etílico doácido 3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propiônico comoum óleo marrom: 1H RMN (CDCI3) δ 1,12 (m, 2H) 1,24 (m, 3H) 1,50 (m, 2H)1,60 (m, 3H) 1,76 (m, 2H) 2,08 (m, 2H) 2,27 (s, 3H) 2,47 (s, 4H) 3,04 (s, 4H)3,65 (m, 1H) 4,13 (m, 2H) 7,48 (m, 2H) 7,69 (m, 2H); LC/MS 409,3 (M + 1).
D. Cloridrato do ácido 3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-PÍperazina-1-sulfonil)-fenil1-propiônico
O composto do título C, éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propiônico (1,98 g, 4,846 mmols) é dis-solvido em THF. A esse é adicionada uma solução de hidróxido de sódio (94mg, 4,846 mmols) em água. A reação é agitada à temperatura ambiente portoda noite, então concentrada até a secura. O sólido resultante é dissolvidoem ácido clorídrico a 4 N em dioxano e agitado à temperatura ambiente por30 minutos. A concentração fornece sal de cloridrato do ácido 3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propiônico contendo um equivalentede cloreto de sódio: LC/MS 381,3 (M+1); 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ1,1 (m, 2 H) 1,4 (m, 2 H) 1,5 (m, 3 H) 1,7 (m, 3 H) 2,0 (ddd, J=13,3, 7,7, 7,6Hz, 1 H) 2,7 (m, 5 H) 3,1 (d, J=10,1 Hz, 2 H) 3,4 (d, J=12,1 Hz, 2 H) 3,7 (m,3 H) 7,6 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,7 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 11,3 (s, 1 H).
E. Cloridrato de 3-ciclopentil-N-isoauinolin-1-il-2-r4-(4-metil-DÍperazina-1-sulfoniD-fenill-propionamida
O composto do título D, cloridrato do ácido 3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propiônico (150 mg, 0,346 mmol) é trans-formado em pasta em DMF (3 mL) com TEA (97 μΙ_, 0,692 mmol) e resfriadapara O0C. Após 45 minutos, isoquinolin-1-ilamina (50 mg, 0,346 mmol) empiridina (1 mL) é adicionado gota-a-gota. A reação é deixada agitar e aque-cida até a temperatura ambiente por toda noite. A reação é diluída com ace-tato de etila e água. A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato desódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer um óleo marrom. Purifica-ção através de cromatografia rápida empregando 0-»2% metanol em aceta-to de etila fornece o produto puro. Esse é dissolvido em ácido clorídrico a 1M em éter e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos, então concen-trado. Dissolução em água seguido por liofilização fornece sal de cloridratode 3-ciclopentil-N-isoquinolin-1 -il-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida, como um sólido amarelo: LC/MS 507,4 (M+1), 505,5 (M-1);1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,2 (m, 2 H) 1,5 (m, 2 H) 1,6 (m, 2 H) 1,7(m, 2 H) 1,8 (dd, J=13,3, 6,9 Hz, 2 H) 2,2 (dd, J=13,0, 7,5 Hz, 1 H) 2,7 (m, 5H) 2,9 (s, 1 H) 3,1 (s, 1 H) 3,4 (d, J= 11,9 Hz, 2 H) 3,8 (d, J=12,4 Hz, 2 H) 5,0(s, 1 H) 7,8 (m, 2 H) 7,9 (m, 2 H) 8,0 (m, 2 H) 8,1 (t, J= 7,6 Hz, 1 H) 8,2 (d,J=8,1 Hz, 1 H) 8,2 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 9,0 (s, 1 H) 11,1 (s, 1 H). EC50 em en-saio primário de enzima a 50 μΜ.
Exemplo 2
Preparação de (R)-3-ciclopentil-2-í4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonin-fenill-N-(5-morfolin-4-il-tiazolí5,4-blPiridin-2-in-propionamida<formula>formula see original document page 50</formula>
Α. Éster etílico do ácido fenilacético
Uma solução de ácido fenilacético (50 g, 0,36 mol) em etanol(150 mL) é tratada com quantidade catalítica de ácido sulfúrico (4 mL). Amistura de reação é refluxada por 4 horas. A reação é então concentrada novácuo. O resíduo é dissolvido em éter dietílico (300 mL) e lavado com solu-ção de bicarbonato de sódio aquoso, saturado (2 χ 50 mL) e água (1 χ 100mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concen-trada em vácuo para fornecer éster etílico do ácido fenilacético como umóleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,2 (t, J=7,2, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,1(q, J=7,2, 2H), 7,3 (m, 5H); MS 165 [M+1]+.
<formula>formula see original document page 50</formula>
B. Éster etílico do ácido (4-clorossulfonil-fenil)-acético
A 160 mL de ácido clorossulfônico resfriado a O0C sob nitrogênioé adicionado o composto do título A, éster etílico do ácido fenilacético (59 g,0,35 mol) por um período de 1 hora. A temperatura de reação é trazida paratemperatura ambiente (28°C), então agitada à temperatura ambiente por 18horas. A reação é derramada sobre gelo, extraída com acetato de etila, secasobre MgSO4, filtrada e evaporada em um óleo amarelo e usada diretamen-te na próxima etapa.
<formula>formula see original document page 51</formula>
C. Éster t-butílico do ácido 4-(4-Etoxicarbonilmetil-benzenossulfonil)-piperazina-1 -carboxílico
A uma solução de N-BOC-piperazina (21,5 g, 0,114 mol) e DIEA(16,4 g, 22 mL, 0,13 mol) em 250 mL de DCM resfriada a 0°C é adicionadauma solução do composto do título B, éter etílico do ácido 4-clorossulfonil-fenil)-acético (30 g, 0,114 mol) em 50 mL de DCM dentro de 30 minutos. Amistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, e entãoevaporada para um sólido bruto. O resíduo é tratado com 200 mL de HCI a1N e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavadacom salmoura, carbonato de sódio saturado e então com salmoura, secacom MgSO4, filtrada e evaporada para render um óleo amarelo que cristali-zou em assentamento. A massa cristalina bruta foi recristalizada de MTBEpara produzir éster etílico do ácido [4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-acético puro como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25(t, 3 H, J = 7,1 Hz) 1,4 (s, 9 H) 3,0 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3,5 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3,7(s, 2 H) 4,2 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 7,5 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,7 (d, 2 H, J = 8,6 Hz).MS 399 [M+1]+.<formula>formula see original document page 52</formula>
D. Éster t-butílico do ácido 4-f4-(2-ciclopentil-1-etoxicarbonil-etil)-benzenossulfonill-piperazina-l-carboxílico
LDA é preparado recentemente de DIA (1,4 mL, 10,0 mols) e 3,7mL (9,2 mmols) de nBuLi a 2,5 M/hexanos em 50 mL de THF a -78°C sobuma atmosfera inerte. O composto do título C (3,6 g, 9,0 mmols) em 15 mLde THF anidro é adicionado gota a gotae agitado por 1 hora antes do triflatode ciclopentilmetanol preparado recentemente (2,5 g, 10,5 mmols) em 15mL de THF ser adicionado gota-a-gota. A reação é deixada aquecer até atemperatura ambiente e então é extinto em 100 mL de HCI a 1N aquoso. Amistura é extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e a camadaorgânica combinada seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer oproduto como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,06-1,15(m, 2H)1,1 (t, 3 H, J = 7,1Hz) 1,3 (s, 9H) 1,4 (m, 2 H) 1,6 (m, 4 H) 1,7(m, 2 H) 2,0 (m, 1H) 2,8 (t, 4 H, 5 Hz) 3,4 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3,8 (t, 1 H J = 8Hz) 4,1 (q, 2 H, J = 7,1 Hz) 7,6 (d, 2 H, J = 8,3 Hz) 7,7 (d, 2 H, J -= 8,3 Hz)MS 493 [M+1]+.Ε. Ácido 3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfoniO-fenill-propiônico
A uma solução do composto do título D, éster t-butílico do ácido4-[4-(2-ciclopentil-1-etoxicarbonil-etil)-benzenossulfonil]-piperazina-1-carboxílico (2,4 g, 5,1 mmols) em 25 mL de etanol foi adicionado hidróxidode sódio (0,6 g, 15 mmols) e a mistura agitada à temperatura ambiente por15 horas. O etanol é então removido no vácuo a 45-50°C e o resíduo dissol-vido em água (25 mL) e extraída com éter (1 χ 40 mL). A camada aquosa éacidificada para pH 5 com solução de ácido clorídrico aquosa a 3 N e sub-seqüentemente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas com-binadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecercomposto do título E como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6)δ ppm 1,06-1,15(m, 2H) 1,3 (s, 9 H) 1,4 (m, 2 H) 1,6 (m, 3 H) 1,7 (m, 2 H) 2,0(ddd, J=14,2, 7,0, 6,8 Hz, 1 H) 2,8 (t, 4 H, J = 5 Hz) 3,4 (t, 4H, J = 5 Hz) 3,68(t, 1H, J = 8 Hz) 7,6 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,7 (d, 2 H, J = 8,3 Hz) MS 421 [M-C02]~.
<formula>formula see original document page 53</formula>
F. Éster t-butílico do ácido 4-f4-ri-(5-bromo-tiazoir5.4-blpiridin-2-ilcarbamoil)-2-ciclopentil-etil1-benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico
A uma mistura de composto do título E, ácido 3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propiônico (5,Og, 10,7 mmols), HOBt(2,8g, 20,7 mmols) e EDC (4,1 g, 20,7 mmols) em 100 mL de DMF a 0°C fo-ram adicionados 5,3 mL de DIEA, e a mistura é agitada por 30 minutos an-tes da adição de 5-bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-il amina (2,4 g, 10,7 mmols).
A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 18 horas e entãoextinta em salmoura e extraída com acetato de etila. Os extratos combina-dos foram lavados com NaOH a 1N, salmoura e então secos sobre MgSO4.Filtração e evaporação então forneceram uma espuma amarronzada que épurificada por cromatografia sobre sílica para prover o composto do título F:1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,06-1,17 (m, 2 H) 1,3 (s, 9 H) 1,37-1,46 (m, 2 H) 1,5-1,6 (m, 4 H) 1,68 (m, 2H) 1,77-1,84 (m, 1H) 2,8 (m, 4 H)3,4 (m, 4H) 4,1 (t, 1H J = 8,4 Hz) 7,65-7,68 (m, 4 H) 7,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz)9,04 (d, 1H, J =8,5 Hz) 12,9 (m, 1H); δ 1. MS 680 [M+1]\ 678[M-1]-.
<formula>formula see original document page 54</formula>
G. Éster t-butílico do ácido 4-(4-r2-ciclopentil-1-(5-morfolin-4-il-tiazoir5.4-blpiridin-2-ilcarbamoil)-etil1-benzenossulfonil)-pioerazina-1-carboxílico
Ao composto do título F, éster t-butílico do ácido 4-{4-[1-(5-Bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-2-ciclopentil-etil]-benzenossulfonil}-piperazina-1-carboxílico (0,1 g, 0,148 mmol) em um frasco de microondas foiadicionado Pd2dba3 (0,013 g, 0,0148 mmol), Xanfos (0,011 g, 0,0295 mmol),t-butóxido de sódio (0,028 g, 0,295 mmol), morfolina (0,019 g, 0,222 mmol),2 mL de tolueno e 1 ml_ de t-butanol. O recipiente vedado foi aquecido a160°C por 5 minutos em um reator de microondas. A elaboração intitulou aextinção em água e extração com acetato de etila. A camada orgânica com-binada foi seca sobre MgSO4, filtrou e evaporou para fornecer um óleo ama-relo. Purificação sobre sílica (EtOAc/hexano) forneceu o produto como umóleo. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,12 (m, 2H) 1,39 (s, 9H) 1,48 (m, 2H)1,62 (m, 3H) 1,73 (m, 2H) 1,90 (m, 1H) 2,24 (m, 1H) 3,01 (s, 4H) 3,51 (s, 4H)3,54-3,58 (m, 4H) 3,65 (m, 1H) 3,80-3,87 (m, 4H) 6,73 (s, 1H) 7,50 (d, J =8,34 Hz1 2Η) 7,73 (d, J = 8,08 Hz, 3Η) MS 685,3 [Μ+1]+.
Η. 3-Ciclopentil-N-(5-morfolin-4-il-tiazolf5.4-blpiridin-2-il)-2-f4-(piperazina-1·sulfoniD-fenill-propionamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título G, éster butílico do ácido 4-{4-[2-Ciclopentil-1-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazina-1-carboxílico (0,26 g, 0,378 mmol) foi dissolvi-do em 5 mL de DCM e 2 mL de TFA foi adicionado. A solução foi agitadapor 1 hora e então evaporada para fornecer um óleo bruto. O resíduo foidividido entre NaOH a 2N e acetato de etila e extraído várias vezes com a-cetato de etila, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer umsólido verde. Esse material foi usado bruto na próxima reação. 1H RMN (400MHz, DMSO) δ 1,07-1,16 (Μ, 2H) 1,39-1,50 (m, 2H) 1,52-1,63 (m, 3H) 1,68-1,79 (m, 3H) 2,16 (m, 1H) 2,71 (d, J = 4,80Hz, 4H) 2,76 (d, J = 5,05 Hz, 4H)3,43-3,51 (m, 4H) 3,67-3,74 (m, 4H) 4,07 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 6,97 (d, J =9,09 Hz, 1H) 7,64- 7,69 (m, 2H) 7,69-7,73 (m, 2H) 7,88 (d, J = 9,09Hz, 1H)MS 585,31 [M+1]+.
I. (R)-3-ciclopentil-2-í4-(4-metil-piperazina-1-sulfonin-fenin-N-(5-morfolin-4-il-tiazoir5.4-blpiridin-2-il)-propionamida
O composto do título H, 3-ciclopentil-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida (0,21 g, 0,354mmol foi suspenso em formal aldeído (2 mL) ao qual foi adicionado 1 mL deácido fórmico. A mistura foi aquecida a 70°C por 7 horas antes de ser resfri-ada e subseqüentemente extinta em NaOH a 2N e extraída com acetato deetila. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e evapo-rada para prover uma espuma marrom que foi purificada sobre sílica (0-20%EtOAc: metanol) para fornecer uma espuma branca. Esse material foi purifi-cado em uma coluna Chiracel para fornecer (R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida pura como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ1,14 (m, 2H) 1,43 (d, J = 4,80 Hz, 2H) 1,57 (d, J = 8,34 Hz, 3H) 1,72 (d, J =5,05 Hz, 2H) 1,75-1,83 (m, 1H) 2,10 (s, 3H) 2,16 (m, 1H) 2,33 (d, J = 4,04Hz, 4H) 2,87 (s, 4H) 3,41-3,49 (m, 4H) 3,67-3,74 (m, 4H) 4,07 (t, J = 7,58 Hz11H) 6,97 (d, J = 9,09 Hz1 1H) 7,64-7,69 (m, 2H) 7,69-7,75 (m, 2H) 7,87 (d, J= 8,84Hz, 1H) MS 599,2 [M+1]+.
Exemplo 3
Ácido 1 -(4-f2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazoir5,4-blPiridin-2-ilcarbamoil)-etil1-benzenossulfonil)-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
A. Éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiônico
A um frasco de fundo redondo de 1 litro contendo 250 mL de 9:1THF/DMPU a -78°C são adicionados, sob nitrogênio, 11 mL (78,6 mmols) deDIEA anidro seguido por adição rápida de 32 mL de n-BuLi a 2,5 M em he-xanos. Após dez minutos a -78°C é adicionada uma solução de 15,4 g (74mmols) de ácido p-nitrofenil acético, éster etílico em 100 mL de 9:1THF/DMPU, gota a gotapor 30 minutos. Uma solução púrpura profunda re-sulta e a mistura de reação é agitada a -78°C por 30 minutos e então é adi-cionado iodeto de ciclopentil metila (17,6 g, 78 mmols) em 50 mL de 9:1THF/DMPU. A reação é agitada enquanto aquecendo lentamente até a tem-peratura ambiente por toda noite. A mistura é derramada em 1 L de HCI a 1N e extraída duas vezes com MTBE. Os extratos de MTBE combinados sãolavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados ereduzidos a um óleo laranja. Cromatografia rápida sobre sílica eluindo com4:1 hexano/MTBE fornece éster do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiônico como um óleo laranja: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,0-1,1 (m,2H), 1,2 (t, 3H, J=I,2), 1,4-1,8 (m, 5H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H),3,74 (t, 1H, J= 7,8), 4,1 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J=8,8), 8,19 (d, 2H, J=8,8);LC/MS 290 (M-1).
B. Ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-feni0-propiônico
O composto do título A, éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiônico (3,6 g, 12,3 mmols) é dissolvido em 25 ml_ de metanole NaOH aquoso (0,70 g, 17,5 mmoIS em 4 mL de água) é adicionado e amistura é agitada à temperatura ambiente por toda noite. O metanol é re-movido sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com 100 mL de água eextraído com éter. A camada aquosa é então acidificada com HCI a 1N eentão extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combi-nadas são secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e reduzidas sobvácuo em um óleo laranja bruto. O óleo bruto é triturado com 100 mL de he-xano/10-15 mL de éter para produzir ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiônico como um sólido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,0-1,1 (m, 2H),1,4-1,8 (m, 5H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 3,74 (t, 1H, J=7,8), 7,51(d, 2H, J=8,8), 8,19 (d, 2H, J=8,8); LC/MS 218 (-CO2, M-1), 279 (M+NH4+).
C. 3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazolf5.4-blDiridin-2-in-2-(4-nitro-fenil)-propionamida
O composto do título B, ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiônico (7,5 g, 28,5 mmols) é dissolvido em 25 mL de cloreto de tionila euma gota de DMF e a mistura agitada à temperatura ambiente por 5-6 ho-ras. O excesso de cloreto de tionila é removido sob pressão reduzida. O re-síduo é então absorvido em DCM e adicionado, gota a gotaa uma soluçãodo composto do título E no Exemplo 1, 5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilamina(5,2 g, 28,5 mmols) em 25 mL de piridina. A mistura de reação é agitada porhoras antes de ser evaporada para remover a piridina. O resíduo é divididoentre acetato de etila e salmoura, extraído com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com bicarbonato de sódio saturado,salmoura e secas sobre sulfato de magnésio anidro e então reduzidas a umsólido laranja amarronzado. Esse é então seco em vácuo para fornecer 3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-(4-nitro-fenil)-propionamidacomo uma espuma: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,0-1,1 (m, 2H), 1,4-1,8 (m,5H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 3,6 (t, 1H, J=7,8), 4,01 (s, 3H), 6,8 (d,1H, J=8,8), 7,4 (d, 2H, J=8,6), 7,8 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,19 (d, 2H, J= 8,6 Hz),9,3 (s, 1H); LC/MS 427 (M+1).
D. 2-(4-Amino-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazolí5.4-b1piridin-2-il)-propionamida
O composto do título C, 3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-(4-nitro-fenil)-propionamida (12 g, 28,2 mmols) é diluído com160 mL de etanol e 150 mL de ácido acético. Oito gramas de ferro em pó(malha 325, 0,14 mol) são adicionadas e a mistura aquecida ao refluxo.Uma vez que o refluxo começa, a mistura é agitada vigorosamente e então oaquecimento é descontinuado e a mistura deixada resfriar lentamente. Ossolventes são removidos e o resíduo é tratado com 250 mL de água. O bi-carbonato de sódio saturado é adicionado cuidadosamente para trazer amistura para um pH de 8-9. A mistura é extraída com acetato de etila, lava-da com salmoura, seca e evaporada para fornecer um sólido laranja que étriturado de hexano. O sólido resultante é coletado por filtração para forne-cer 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,0-1,1 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 5H),1,8-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 3,6 (t, 1H, J= 7,8), 3,98 (s, 3H), 6,7 (d, 1H,J=8,8), 6,8 (d, 2H, J=8,6), 7,2 (d, 2H, J=8,6), 7,8 (d, 1H, J=8,8); LC/MS 397(M+1).
E. Cloreto de 4-[2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazolf5,4-blpiridin-2-ilcarbamoil)-etill-benzenossulfonila
O composto do título D, 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida (2,0 g, 5,1 mmols) é dissolvidoem 50 mL de ácido acético e 20 mL de HCI concentrado e a mistura é resfri-ada para O0C. Uma solução de 0,35 g (5,1 mmols) de NaNO2 em 5 mL deágua é adicionada gota a gotae a mistura é agitada por 30 minutos. A solu-ção amarela resultante é então adicionada a 180 mL de uma solução prepa-rada por borbulhamento de 74 g de gás dióxido de enxofre em 740 mL deácido acético glacial seguido por adição de 30 g de CuCI2 em 35-40 mL deágua. A mistura resultante é filtrada através de papel filtro para obter umasolução verde-claro e a mistura é agitada à temperatura ambiente por todanoite (a solução verde escuro inicial se transforma em uma solução verde-clara após 24 horas). A mistura resultante é derramada em 500 g de gelo eos sólidos precipitados são coletados por filtração, lavados com água e en-tão dissolvidos em acetato de etila, lavados com salmoura, secos sobre sul-fato de magnésio anidro, filtrados e evaporados para fornecer uma espumaamarela. Esse material passa por cromatografia rápida sobre sílica eluindocom 7:3 hexano/acetato de etila para fornecer cloreto de 4-[2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonila como umaespuma amarela estável: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,0-1,1 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 5H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H), 3,7 (t, 1H, J= 7,8), 4,01 (s,3H), 6,8 (d, 1H, J=8,8), 7,5 (d, 2H, J=8,6), 7,8 (d, 1H, J=8,8), 8,19 (d, 2H,J=8,6), 9,3 (s, 1H); LC/MS 480 (M+1).
F. Éster etílico do ácido 1-(4-r2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5.4-b1piridin-2-ilcarbamoil)-etil1-benzenossulfonil)-piperidina-4-carboxílico
O composto do título E, cloreto de 4-[2-Ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonila (120 mg, 0,2499mmol) foi dissolvido em diclorometano. Ao mesmo foi adicionada uma solu-ção de éster etílico do ácido piperidina-4-carboxílico (38 μί, 0,2499 mmol) edi-isopropiletilamina (87 μΐ, 0,4998 mmol) em diclorometano. A reação foiagitada à temperatura ambiente por 1 hora, então concentrada. O resíduofoi dividido entre ácido clorídrico a 1N e acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentradapara fornecer um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado atravésde cromatografia de coluna, acetato de etila em hexanos 10-90% para for-necer o produto desejado como uma espuma amarela (107 mg, 71%). 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,20 (t, J=7,07 Hz1 3 H) 1,10 -1,22 (m, 2 H) 1,50 (d, J=2,78 Hz, 2 H) 1,49 (br. s., 1 H) 1,63 (dd, J=14,91,7,83 Hz1 2 H) 1,62 (br. s., 1 H) 1,81 (dd, J=13,64, 3,79 Hz1 3 H) 1,95 (t,J=7,07 Hz, 2 H) 1,91 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 2,21 - 2,31 (m, 2 H) 2,53 (td,J=11,43, 2,91 Hz, 2 H) 3,61 - 3,71 (m, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 4,09 (q, J=7,07 Hz12 H) 6,80 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,74 - 7,84 (m, 3 H)LC/MS 601,3 (M+1) 599,4 (M-1)
G. Ácido 1-(4-r2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazolf5,4-b1piridin-2-ilcarbamoil)-etil1-benzenossulfonil)-piperidina-4-carboxílico
Hidróxido de sódio (12 mg, 0,2996 mmol) foi dissolvido em umaquantidade mínima de água e adicionado a uma solução de composto dotítulo F, éster etílico do ácido 1-{4-[2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperidina-4-carboxílico (90 mg,0,1498 mmol) em metanol. A reação foi agitada à temperatura ambiente portoda noite, derramada em ácido clorídrico a 1N e extraída com acetato deetila. Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio ani-dro, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título como umaespuma amarela (63 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,05 -1,16 (m, 2 H) 1,36 - 1,47 (m, 2 H) 1,49 - 1,61 (m, 5 H) 1,66 - 1,72 (m, 3 H)1,75 (s, 1 H) 1,78 - 1,80 (m, 1 H) 1,92 - 2,02 (m, 1 H) 2,08 - 2,18 (m, 1 H)2,40 (t, J=9,85 Hz, 2 H) 3,35 (d, J=11,37 Hz, 2 H) 3,82 - 3,92 (m, 4 H) 6,74(d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 4 H) 7,79 (d, J=8,84 Hz, 1 H) LC/MS573,1 (M+1) 571,4 (M-1) EC50 em ensaio primário de enzima a 7,1 μΜ
Exemplo 4
Os exemplos que se seguem podem ser preparados por umversado na técnica empregando os métodos descritos aqui anteriormente.
4-1 3-Ciclopentil-N-isoquinolin-1 -il-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 507, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δppm 1,14 - 1,25 (m, 2 H) 1,41 - 1,51 (m, 2 H) 1,53 - 1,62 (m, 2 H) 1,67 - 1,78(m, 2 H) 1,79 - 1,90 (m, 2 H) 2,18 - 2,27 (m, 1 H) 2,65 - 2,76 (m, 5 H) 2,88 (s,1 H) 3,10 (br. s„ 1 H) 3,41 (d, J=11,87 Hz, 2 H) 3,76 (d, J=12,38 Hz, 2 H)4,96 (br. s., 1 Η) 7,76 - 7,82 (m, 2 Η) 7,86 - 7,91 (m, 2 Η) 7,92 - 7,98 (m, 2 Η)8,06 (t, J=7,58 Hz, 1 Η) 8,16 (d, J=8,08 Hz, 1 Η) 8,22 (d, J=6,57 Hz, 1 Η)
9.00 (br. s., 1 Η) 11,15 (br. s., 1 H). EC50 em ensaio primário de enzima a1.1 μΜ.
4-2 3-Ciclopentil-N-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 510, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, J=7,07 Hz1 2 H) 1,42 (br. s„ 2 H) 1,56 (br. s„ 2 H)1,76 (dd, J=13,26, 7,20 Hz, 3 H) 2,06 - 2,17 (m, 4 H) 2,32 (br. s., 4 H) 2,85(br. s., 4 H) 3,29 (s, 3 H) 3,42 (br. s., 1 H) 3,54 (br. s., 2 H) 7,14 - 7,23 (m, 210 H) 7,42 (br. s., 2 H) 7,67 (t, J=7,96 Hz, 4 H).
4-3 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-propionamida: MS M+1 464, 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,08 - 1,19 (m, 2 H) 1,38- 1,48 (m, 2 H) 1,51 -1,61 (m, 3 H) 1,64- 1,75 (m, 2 H) 2,08 - 2,19 (m, 1 H) 2,11 (s, 3 H) 2,33 (s, 4H) 2,87 (s, 4H)4,10 (t, J=7,8 Hz, 1H) 7,65 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 9,17 (s, 1H).
4-4 3-CiclopentiI-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-quinolin-2-il-propionamida: MS M+1 507, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,11-1,22 (m, 2 H) 1,15 (dd, J=11,62, 6,06 Hz1 1 H) 1,44 (dd, J=7,20,4,42 Hz, 1 H) 1,56 (dd, J=11,62, 3,28 Hz, 1 H) 1,52 - 1,59 (m, 1 H) 1,73 (dt,J=13,14, 6,57 Hz, 2 H) 2,18 (ddd, J=12,95, 8,53, 6,57 Hz, 1 H) 2,56 - 2,67(m, 2 H) 2,70 (d, J=3,79 Hz, 3 H) 3,13 (br. s„ 2 H) 3,41 (d, J=11,62 Hz1 2 H)3,74 (d, J=12,13 Hz1 2 H) 4,13 (d, J=3,28 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=15,03, 1,14Hz, 1 H) 7,69 - 7,80 (m, 2 H) 7,76 (d, J=2,02 Hz1 3 H) 7,90 (d, J=7,58 Hz1 1H) 8,23 - 8,30 (m, 1 H) 8,32 - 8,37 (m, 1 H) 10,35 (br. s„ 1 H) 11,23 (s, 1 H).
4-5 N-(6-Cloro-piridazin-3-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 493, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J=6,32 Hz, 1 H) 1,27 (br. s„ 1 H) 1,40 - 1,52 (m, 1H) 1,43 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 1,56 (br. s„ 2 H) 1,62 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 1,73(dd, J=13,14, 6,82 Hz, 3 H) 2,13 (dd, J=6,69, 1,89 Hz, 1 H) 2,53 (br. s., 2 H)2,66 - 2,77 (m, 3 H) 3,12 (br. s., 2 H) 3,42 (br. S., 2H) 3,73 (br. s„ 2 H) 4,18(t, J=7,45 Hz, 1 H) 4,13 (dd, J=5,56, 3,28 Hz1 1 H) 7,67 - 7,78 (m, 4 H) 7,85(d, J=9,60 Hz1 1 Η) 8,37 (d, J=9,35 Hz1 1 H) 9,87 (br. s., 1 H) 11,68 (s, 1 H).
4-6 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida: MS M+1 477, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6)δ ppm 1,14 (t, J=10,99 Hz1 2 H) 1,12 (br. s„ 1 H) 1,44 (dd, J=7,33, 4,55 Hz, 2H) 1,57 (dq, J=14,75, 7,46 Hz, 2 H) 1,52 - 1,62 (m, 2 H) 1,66 - 1,77 (m, 1 H)1,73 (dd, J=13,26, 6,44 Hz, 2 H) 2,15 (ddd, J=13,39, 8,46, 7,20 Hz, 1 H) 2,32(d, J=1,26 Hz1 3 H) 2,77 (s, 3 H) 3,15 (br. s„ 2 H) 3,43 (br. s„ 2 H) 3,75 (br.s„ 2 H) 4,05 (dd, J=8,46, 6,69 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,66 - 7,72(m, 2 H) 7,74 - 7,79 (m, 2 H) 12,26 (s, 1 H).
4-7 Ácido 2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico: MS M+1 507, 1H RMN (400 MHz1DMSO-D6) δ ppm 1,02 - 1,13 (m, 2 H) 1,34 - 1,44 (m, 2 H) 1,50 - 1,58 (m, 2H) 1,58 - 1,63 (m, 1 H) 1,64 - 1,69 (m, 2 H) 2,00 - 2,09 (m, 1 H) 2,10 (s, 2 H)2,33 (d, J =4,29 Hz, 4 H) 2,85 (s, 4 H) 3,57 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,73 (s, 1H)7,57 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
4-8 Éster butílico do ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-6,7-di-hidro-4H-tiazol[5,4-c]piridina-5-carboxílico: MSM+1 591, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,15 (t, J=7,07 Hz,7 H) 1,07 - 1,17 (m, 1 H) 1,47 (s, 8 H) 1,57 - 1,65 (m, 6 H) 1,67 - 1,77 (m, 2H) 1,88 (t, J=14,02 Hz, 1 H) 2,22 (dt, J=13,64, 7,45 Hz1 1 H) 2,69 (br. s„ 2 H)3,24 (q, J=7,16 Hz, 4 H) 3,63 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 3,67 - 3,75 (m, 2 H) 4,54 (s,2 H) 7,44 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=8,34 Hz1 2 H) 8,72 (br. s„ 1 H). EC50em ensaio primário de enzima 0,095 μΜ
4-9 3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(4,5,6,7-tetra-hidro-tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 491, 1H RMN (400 MHz, DM-SO-d6) δ ppm 1,03 (t, J=7,07 Hz, 6 H) 1,12 (d, J=19,96 Hz, 1 H) 1,11 (d,J=8,34 Hz, 1 H) 1,43 (dd, J=7,20, 4,67 Hz1 2 H) 1,51 - 1,60 (m, 1 H) 1,56 (t,J=7,58 Hz, 2 H) 1,73 (dt, J=13,20, 6,66 Hz, 2 H) 1,65 (d, J=1,01 Hz, 1 H)2,12 (dd, J=6,95, 4,67 Hz, 1 H) 2,85 (br. s„ 2 H) 3,14 (q, J=7,07 Hz, 4 H)3,40 (br. s., 2 H) 4,03 (dd, J=8,59, 6,57 Hz, 1 H) 4,27 (br. s„ 2 H) 7,58 (d,J=8,34 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 9,39 (br. s„ 1 H) 12,52 (s, 1 H).
4-10 3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 505, 1H RMN (400MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,03 (t, J=7,07 Hz, 6 H) 1,14 (br. s„ 1 H) 1,11 (d,J=11,62 Hz, 2 H) 1,42 (d, J=5,05 Hz, 2 H) 1,51 - 1,62 (m, 3 H) 1,73 (dd,J=13,52, 6,69 Hz, 3 H) 2,12 (dt, J=8,34, 6,82 Hz, 1 H) 2,91 (br. s„ 4 H) 3,14(q, J=7,07 Hz, 4 H) 3,64 (br. s., 1 H) 4,02 (dd, J=8,46, 6,44 Hz, 1 H) 4,26 (br.s., 1 H) 4,51 (br. s„ 1 H) 7,58 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,34 Hz1 2 H)10,59 (br. s., 1 H) 12,55 (s, 1 H).
4-11 3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-pirazin-2-il-propionamida: MS M+1 431, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm1,13 (q, J=7,24 Hz1 6 H) 1,45 - 1,54 (m, 2 H) 1,49 (dd, J=7,58, 4,80 Hz, 2 H)1,63 (td, J=7,52, 3,41 Hz, 2 H) 1,70 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 1,89 (dd, J=13,64,7,33 Hz, 1 H) 2,22 (t, J=6,82 Hz, 1 H) 3,24 (q, J=7,07 Hz, 4 H) 3,67 (t, J=7,58Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,10 (s, 1 H) 8,18(d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 9,54 (s, 1 H).
4-12 3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida: MS M+1 430, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (t,J=7,20 Hz, 6 H) 1,07 - 1,17 (m, 2 H) 1,42 (dd, J=7,33, 4,55 Hz, 2 H) 1,52 -1,61 (m, 3 H) 1,67 (ddd, J=13,26, 6,82, 6,69 Hz, 3 H) 2,11 (ddd, J=12,95,8,78, 6,32 Hz, 1 H) 3,12 (q, J=7,07 Hz, 4 H) 4,07 (dd, J=8,46, 6,44 Hz, 1 H)7,08 (ddd, J=6,69, 5,43, 1,01 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,71 - 7,77(m, 1 H) 7,74 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,05 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,28 (dd, J=4,80,1,01 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H).
4-13 3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 498, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,02 (q, J=7,07 Hz, 6 H) 1,06 - 1,16 (m, J=11,40, 7,63, 7,63, 3,41 Hz, 2H) 1,42 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 2 H) 1,51 - 1,62 (m, 1 H) 1,55 (td, J=8,97, 7,07Hz, 2 H) 1,69 (ddd, J=13,14, 6,95, 6,69 Hz, 3 H) 2,12 (ddd, J=13,20, 8,27,6,82 Hz, 1 H) 3,12 (q, J=7,07 Hz, 4 H) 4,13 (dd, J=8,21, 6,69 Hz, 1 H) 7,61(d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,04 (t,J=7,96 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 11,21 (s, 1 H).
4-14 3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-pirimidin-2-il-propionamida: MS M+1 431, 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm1,12 - 1,17 (m, 8 Η) 1,48 (d, J=7,33 Hz, 3 Η) 1,72 (d, J=11,62 Hz, 2 Η) 1,68(br. s„ 1 Η) 1,85 (dd, J=13,52, 7,20 Hz, 2 H) 2,26 (t, J=14,02 Hz, 1 H) 2,26(d, J=13,39 Hz, 1 H) 3,22 (d, J=7,07 Hz, 4 H) 3,20 (s, 1 H) 7,01 (t, J=4,80 Hz,1H) 7,55 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,75 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,58 (d, J=4,80 Hz, 2H).
4-15 3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propiona-mida: MS M+1 436, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (t, J=7,07Hz, 5 H) 1,10 (ddd, J=19,77, 8,15, 3,66 Hz, 1 H) 1,42 (td, J=7,52, 3,16 Hz, 2H) 1,49 - 1,60 (m, 1 H) 1,55 (d, J=5,05 Hz, 2 H) 1,65 - 1,76 (m, 1 H) 1,71 (dd,J=13,26, 6,69 Hz1 2 H) 2,13 (ddd, J=13,33, 8,53, 6,95 Hz, 1 H) 3,12 (q,J=7,16 Hz, 4 H) 3,31 (s, 2 H) 4,02 (dd, J=8,46, 6,69 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=3,54Hz, 1 H) 7,45 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,75 (d, J=8,34Hz, 2 H) 12,41 (s, 1 H). EC50 em ensaio primário de enzima a 0,06 μΜ
4-16 Ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-nicotínico: MS M+1 474, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,01 (t, J=7,07 Hz, 6 H) 1,13 (m, 2H) 1,42 (br. s., 2 H) 1,55 (br. s., 3 H)1,65 (d, J=19,20 Hz, 3 H) 2,11 (br. s., 1 H) 3,11 (q, J=6,82 Hz1 4 H) 4,05 (br.s„ 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 2 H) 7,73 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,90 (d, J=9,09 Hz, 1 H)8,02 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 10,73 (s, 1 H).
4-17 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(1 H-tetrazol-5-il)-propionamida: MS M+1 448.
4-18 N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 497, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,08-1,19 (m, 2 H) 1,42 (br. s„ 1 H) 1,44 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 1 H)1,51 - 1,61 (m, 3 H) 1,68 (br. s„ 1H) 1,73 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 1,75 - 1,81(m, 1 H) 2,09 - 2,19 (m, 1 H) 2,76 (s, 3 H) 3,15 (br. s„ 2 H) 3,43 (br. s., 2 H)3,75 (br. s„ 2 H) 4,07 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,69 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,75 - 7,79 (m, 2 H) 12,73 (s, 1 H).
4-19 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamida: MS M+1 477, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6)δ ppm - 1,13 (d, J=3,03 Hz, 2 H) 1,44 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 2 H) 1,52 - 1,61(m, 3 H) 1,66 - 1,77 (m, 3 H) 2,16 (ddd, J=13,26, 8,72, 7,07 Hz1 1 H) 2,24 (d,J=1,01 Hz1 3 Η) 2,29 - 2,37 (m, 1 Η) 2,77 (s, 3 Η) 3,15 (br. s., 2 Η) 3,44 (br.s., 1 Η) 3,49 (br. s., 1 H) 3,74 (br. s., 2 H) 4,04 (dd, J=8,59, 6,57 Hz, 1 H)6,75 (d, J= 1,01 Hz1 1 H) 7,63 - 7,72 (m, 2 H) 7,74 - 7,79 (m, 2 H) 9,34 (br. s„1 H) 12,39 (br. s., 1 H).
4-20 3-Ciclopentil-N-(1 H-indazol-3-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 496, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm -1,11 - 1,22 (m, 2 H) 1,42 (dd, J=7,33, 3,79 Hz, 2 H) 1,52 - 1,59 (m, 3H) 1,63 - 1,72 (m, 4 H) 1,84 (dt, J=13,39, 6,69 Hz, 1 H) 2,21 - 2,30 (m, 1 H)2,74 (s, 3 H) 3,13 (br. s„ 2 H) 3,52 (br. s„ 8 H) 3,74 (br. s„ 2 H) 5,16 (dd,J=8,34, 6,82 Hz, 1 H) 6,58 (br. s„ 1 H) 7,35 (t, J= 7,58 Hz, 1 H) 7,53 - 7,58(m, 1 H) 7,72 - 7,78 (m, 4 H) 7,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=8,34 Hz, 1H) 9,28 (br. s„ 1 H).
4-21 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propionamida: MS M+1 533, 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,08-1,19 (m, 2 H) 1,43 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 2 H)1,51 - 1,62 (m, 3 H) 1,64 - 1,74 (m, 2 H) 1,81 - 1,87 (m, 2H) 2,11 - 2,21 (m,4 H) 2,40 (s, 4 H) 2,73 (s, 3 H) 2,89 (s, 4 H) 7,64 (d, J=8,3 Hz,2 H) 7,73 (d,J=8,3 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1H).
4-22 N-(5-Bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 594, 1H RMN (400MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,07-1,19 (m, 2 H) 1,39 - 1,49 (m, 2 H) 1,52 - 1,63(m, 3 H) 1,66 - 1,76 (m, 2 H) 1,79-1,86 (m, 1H) 2,09 - 2,19 (m, 4 H) 2,33 (s, 4H) 2,87 (s, 4 H) 7,65 - 7,70 (m, 3 H) 7,71 - 7,75 (m, 2H) 8,06 (d, J=8,5 Hz,1H). EC5O em ensaio primário de enzima a 0,39 μΜ
4-23 Ácido 6-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-nicotínico: MS M+1 501, 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1,07-1,18 (m, 2 H) 1,43 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 2 H) 1,51 - 1,62(m, 3 H) 1,64 - 1,74 (m, 3 H) 2,06 - 2,16 (m, 4 H) 2,31 (t, J=4,55 Hz, 5 H)2,85 (br. s„ 4 H) 4,08 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 4 H) 7,91 (d, J=8,59Hz, 1 H) 8,03 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=1,26 Hz1 1 H) 10,76 (s, 1H). EC5O em ensaio primário de enzima a 1,4 μΜ
4-24 Éster etílico do ácido (2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-il)-acético: MS M+1 549,1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,04-1,15 (m, 5 H) 1,40 (dd, J=I,07,4,55 Hz, 2 H) 1,47 - 1,57 (m, 3 H) 1,62 - 1,73 (m, 3 H) 2,05 - 2,15 (m, 4 H)2,28 (t, J=4,55 Hz, 4 H) 2,83 (br. s„ 4 H) 3,26 (s, 9 H) 3,26 (s, 6H) 3,62 (s, 2H) 3,95 - 4,05 (m, 1 H) 6,94 (s, 1H) 7,56 - 7,61 (m, 2 H) 7,65 - 7,69 (m, 2 H)12,46 (s, 1H).
4-25 N-Benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 513, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,19-1,30 (m, 2 H) 1,54 (dd, J=6,95, 4,42 Hz, 2 H) 1,62 -1,74 (m, 3 H)1,85 (br. s„ 2 H) 1,90 (ddd, J=13,52, 6,95, 6,82 Hz, 1 H) 2,23 - 2,34 (m, 1 H)2,82 - 2,88 (m, 3 H) 3,24 (br. s., 2 H) 3,52 (br. s„ 2 H) 3,84 (br. s., 2 H) 4,19 -4,27 (m, 1 H) 7,38 -7,43 (m, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 1 H) 7,80 - 7,85 (m, 3 H)7,86 - 7,90 (m, 2 H) 8,06 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 9,36 (br. s„ 1 H) 12,82 (s, 1 H).
4-26 N-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 593, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,01-1,13 (m, 2 H) 1,30 - 1,41 (m, 2 H) 1,44 - 1,55 (m, 3H) 1,57 - 1,64 (m, 2 H) 1,72 (ddd, J=13,58, 7,07, 6,88 Hz, 1 H) 2,09 (dt,J=13,20, 7,80 Hz, 1 H) 2,67 (s, 3 H) 3,06 (br. s., 2 H) 3,34 (br. s„ 2 H) 3,67(br. s„ 2 H) 4,05 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,57 -7,60 (m, 1 H) 7,61 - 7,66 (m, 2 H) 7,68 - 7,72 (m, 2 H) 8,16 (d, J=2,02 Hz, 1H) 9,28 (br. s„ 1 H) 12,75 (s, 1 H).
4-27 3-Ciclopentil-N-(6-metanossulfonil-benzotiazol-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 591, 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (br. s., 2 H) 1,46 (d, J= 7,83 Hz, 27 H) 1,60 (br.s., 3 H) 1,77 (s, 2 H) 1,80 - 1,90 (m, 1 H) 2,21 (d, J=12,88 Hz, 1 H) 2,77 (br.s„ 3 H) 3,26 (s, 3 H) 3,45 (br. s„ 2 H) 3,77 (br. s., 3 H) 4,18 (t, J=7,58 Hz, 1H) 7,72 - 7,78 (m, 2 H) 7,78 - 7,83 (m, 2 H) 7,93 - 7,99 (m, 2 H) 8,65 (s, 1 H)9,32 (br. s„ 1 H) 13,06 (s, 1 H).
4-28 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-fenóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 606, 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1,07-1,18 (m, 2 H) 1,43 (dd, J=7,07, 4,55 Hz, 2 H)1,51 - 1,62 (m, 3 H) 1,70 (br. s„ 1 H) 1,77 (td, J=13,26, 6,32 Hz, 1 H) 2,09 -2,20 (m, 1 Η) 2,57 (br. s„ 2 Η) 2,72 (br. s„ 3 Η) 3,11 (br. s„ 2 H) 3,42 (br. s„2 H) 3,73 (br. s., 2 H) 4,14 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 3 H) 7,22 (t,J=I,Ab Hz, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 7,68 - 7,79 (m, 4 H) 8,16 (d, J=8,84 Hz11 H) 10,01 (br. s„ 1 H) 12,81 (s, 1 H).
4-29 Ácido (2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-il)-acético: MS M+1 521, 1H RMN (400 MHz1DMSO-d6) δ ppm 1,09 (br. s., 2 H) 1,33 - 1,42 (m, 2 H) 1,47 - 1,56 (m, 3 H)1,64 - 1,75 (m, 3 H) 2,03 - 2,13 (m, 4 H) 2,26 - 2,36 (m, 4 H) 2,85 (br. s., 4 H)3,22 (br. s„ 2 H) 4,52 (br. s., 1 H) 6,60 (br. s„ 1 H) 7,64 (d, J=8,34 Hz, 2 H)7,67 - 7,77 (m, 2 H).
4-30 Éster etílico do ácido 2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico: MSM+1 585, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 - 1,20 (m, 2 H)1,42 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,46 - 1,56 (m, 2 H) 1,58 - 1,69 (m, 4 H) 1,69 - 1,81(m, 8 H) 1,87 - 1,98 (m, 1 H) 2,23 - 2,30 (m, 4 H) 2,48 (t, J=4,80 Hz, 4 H)3,05 (br. s„ 4 H) 3,74 (t, J=I,58 Hz, 1 H) 4,41 (q, J=7,24 Hz, 2 H) 7,46 - 7,53(m, 2 H) 7,68 - 7,76 (m, 3 H) 8,12 (dd, J=8,59, 1,77 Hz1 1 H) 8,54 (d, J=1,26Hz, 1 H) 9,23 (br. s., 1 H).
4-31 Ácido 2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico: MS M+1 557, 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1,09 - 1,18 (m, 1 H) 1,42 (dd, J=T,20, 4,93 Hz, 2 H)1,54 (d, J= 7,33 Hz, 1 H) 1,60 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 1,70 (d, J=3,03 Hz, 1 H)1,72 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 2,10 (s, 4 H) 2,32 (t, J=4,29 Hz, 4 H) 2,86 (br. s„ 4H) 3,79 (br. s„ 1 H) 7,31 (br. s„ 1 H) 7,64 (s, 4 H) 7,75 (br. s„ 1 H) 8,13 (br. s., 3 H).
4-32 Ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico: MS M+1 558, 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,06-1,17 (m, 2 H) 1,36 - 1,47 (m, 2 H)1,51 - 1,62 (m, 3 H) 1,66 - 1,74 (m, 3 H) 2,07 - 2,17 (m, 4 H) 2,26 - 2,36 (m,4 H) 2,86 (s, 4 H) 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1H) 7,60 - 7,67 (m, 4 H) 7,74 (d, J=8,08Hz, 1 H).
4-33 Ácido 2-{3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico: MS M+1 625,1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,16 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 1,45 (br. s„ 1H) 1,44 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 1,52 - 1,63 (m, 1 H) 1,58 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 1,74(d, J=12,63 Hz, 2 H) 1,74 (br. s., 1 H) 1,85 (ddd, J=13,52, 6,95, 6,82 Hz, 1 H)2,23 (dd, J=15,54, 13,52 Hz, 1 H) 2,80 (br. s„ 3 H) 3,05 (br. s„ 3 H) 3,31 (br.s„ 2 H) 3,84 (br. s., 2 H) 4,23 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,59 Hz, 1 H)7,96 (dd, J=8,34, 1,52 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1 H) 8,08 (d,J=1,52 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 12,95 (s, 1H).
4-34 (2-metóxi-etil)-amida de ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico:MS M+1 614, 1H RMN (400 MHz, DMSO-Qf6) δ ppm 1,16 (d, J=12,13 Hz, 2H) 1,45 (br. s„ 2 H) 1,62 (d, J=7,83 Hz, 2 H) 1,57 (br. s., 14 H) 1,73 (d,J=1,26 Hz, 2 H) 1,83 (br. s„ 1 H) 2,17 (br. s„ 1 H) 2,69 - 2,78 (m, 4 H) 3,14(br. s., 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,74 (br. s„ 2 H) 4,18 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,70 - 7,81(m, 5 H) 7,93 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,56 (br. s„ 1 H) 10,32 (br. s.,1H) 12,93 (s, 1 H).
4-35 Ácido 3-[(2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carbonil)-amino]-propiônico: MSM+1 629, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,15 (br. s„ 2 H) 1,45 (br. s.,
2H) 1,57 (br. s., 3 H) 1,73 (br. s„ 2 H) 2,17 (br. s„ 1 H) 2,62 (br. s„ 2 H) 2,72(br. s„ 4 H) 3,14 (br. s., 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,45 (dd, J=10,23, 4,67 Hz, 6 H)3,54 (br. s., 4 H) 3,74 (br. s„ 2 H) 4,18 (s, 1 H) 7,71 - 7,82 (m, 5 H) 7,92 (s, 1H) 8,47 (s, 1 H) 8,57 (br. s., 1 H) 10,33 (br. s„ 1 H) 12,93 (s, 2 H).
4-36 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(6-trifluorometóxi-benzotiazol-2-il)-propionamida: MS M+1 598, 1H RMN (400MHz1 DMSO-Cfe) δ ppm 1,16 (br. s., 1 H) 1,10 (d, J=6,82 Hz1 1 H) 1,45 (br. s.,2 H) 1,57 (br. s., 2 H) 1,62 (br. s„ 2 H) 1,72 (br. s„ 1 H) 1,81 (br. s„ 2 H) 2,19(d, v7=5,31 Hz, 1 H) 2,72 (br. s., 4 H) 3,14 (br. s., 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H)3,78 (br. s„ 26 H) 4,19 (t, J=I,07 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,71 -7,76 (m, 2 H) 7,77 - 7,85 (m, 1 H) 7,79 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,12 (br. s„ 1 H)10,61 (br. s„ 1 H) 12,92 (br. s„ 1 H).4-37 N-(5-Cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 548, 1H RMN (400 MHz1DMSO-c/6) δ ppm 0,82 - 0,89 (m, 1 H) 1,14 (t, J=7,20 Hz1 2 H) 1,43 (br. s„ 2H) 1,56 (br. s„ 3 H) 1,70 (br. s., 2 H) 1,75 - 1,85 (m, 1 H) 2,57 (br. s., 2 H)2,73 (br. s., 3 H) 3,13 (br. s„ 2 H) 3,40 (br. s„ 6 H) 3,71 - 3,82 (m, 2 H) 4,12 -4,19 (m, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,69 - 7,80 (m, 3 H) 8,16 (d, J=8,59Hz1 1 H) 9,85 (br. s., 1 H) 13,03 (s, 1 H).
4-38 Ácido (2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi)-acético MS M+1 588, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (br. s., 2 H) 1,40 (d, J=6,32 Hz, 2 H)1,53 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 1,63 - 1,72 (m, 3 H) 2,04 - 2,13 (m, 5 H) 2,32 (d,J=4,04 Hz, 5 H) 2,86 (br. s„ 4 H) 3,58 - 3,64 (m, 1 H) 4,25 (s, 2 H) 6,47 (d,J=8,59 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,57 - 7,65 (m, 4 H).
4-39 3-Ciclopentil-N-(5-flúor-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 532, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 1,43 (d, J=7,07 Hz1 2 H) 1,56 (d,J=4,29 Hz, 3 H) 1,72 (br. s., 2 H) 1,75 - 1,86 (m, 1 H) 2,18 (br. s., 1 H) 2,60(br. s„ 2 H) 2,71 (br. s., 2 H) 3,12 (br. s„ 2 H) 3,32 (br. s„ 4 H) 3,41 (br. s„ 1H) 3,75 (br. s., 1 H) 4,17 (br. s., 1 H) 7,27 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,69 - 7,81 (m,4 H) 8,26 - 8,35 (m, 1 H) 10,22 (br. s., 1 H) 12,97 (s, 1 H).
4-40 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-vinil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 540, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,25 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 1,55 (d, J=7,07 Hz1 3 H) 1,67 (d,J= 7,07 Hz, 4 H) 1,82 (d, J=10,61 Hz, 2 H) 1,94 (d, J=6,57 Hz, 1 H) 2,27 (s, 1H) 2,67 (br. s., 2 H) 2,84 (d, J=3,79 Hz, 4 H) 3,22 (br. s„ 2 H) 3,53 (br. s„ 2H) 3,85 (br. s„ 2 H) 4,28 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 5,60 (dd, J=10,86, 1,26 Hz1 1 H)6,35 (dd, J=17,43, 1,26 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J=17,56, 10,74 Hz, 1 H) 7,74 (d,J=8,34 Hz, 1 H) 7,82 - 7,86 (m, 2 H) 7,87 - 7,93 (m, 2 H) 8,17 (d, J=8,34 Hz,1 H) 10,08 (br. s., 1 H) 13,01 (s, 1 H).
4-41 3-Ciclopentil-N-(5-etil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 542, 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) δ ppm 1,10-1,21 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,45 (dd,J=7,20, 4,67 Hz, 2 Η) 1,52 - 1,64 (m, 3 Η) 1,73 (s, 2 Η) 1,82 (ddd, J=I 3,58,7,07, 6,88 Hz, 1 Η) 2,13 - 2,22 (m, 1 Η) 2,67 (s, 2 Η) 2,72 (d, J=4,04 Hz, 3 Η)2,85 (q, J=7,66 Hz, 2 Η) 3,14 (s, 2 Η) 3,43 (d, J=12,38 Hz, 2 Η) 3,74 (s, 2 Η)4,18 (t, J=7,58 Hz, 1 Η) 7,37 (d, J=8,34 Hz, 1 Η) 7,70 - 7,76 (m, 2 Η) 7,76 -7,81 (m, 2 Η) 8,01 (d, J=8,34 Hz, 1H).
4-42 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 599, 1H RMN(400 MHz1 DMSO) δ 1,14 (m, 2H) 1,43 (d, J = 4,80Hz, 2H) 1,57 (d, J =8,34Hz, 3H) 1,72 (d, J = 5,05Hz, 2H) 1,75-1,83 (m, 1H) 2,10 (s, 3H) 2,16 (m,1H) 2,33 (d, J = 4,04Hz, 4H) 2,87 (s, 4H) 3,41-3,49 (m, 4H) 3,67-3,74 (m,4H) 4,07 (t, J = 7,58Hz, 1H) 6,97 (d, J = 9,09Hz, 1H) 7,64-7,69 (m, 2H) 7,69-7,75 (m, 2H) 7,87 (d, J = 8,84Hz, 1H).
4-43 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-3-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 591, 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 1,14 (d, J=8,34 Hz1 1 H)1,45(dd, J=7,33, 4,80 Hz, 2 H) 1,57 (d, J=2,27 Hz, 2 H) 1,62 (d, J=7,58 Hz, 1 H)1,72 (br. s„ 2 H) 1,85 (d, J=6,82 Hz, 1 H)2,10(s, 3 H) 2,18 (d, J=13,14Hz, 1H) 2,33 (d, J=3,54 Hz, 4 H) 2,88 (br. s„ 4 H) 4,14 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,53(dd, J=7,96, 4,67 Hz, 1 H) 7,67 - 7,76 (m, 4 H) 8,14 - 8,23 (m, 3 H) 8,48(ddd, J=8,34, 2,02, 1,77 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=4,80, 1,77 Hz1 1 H) 9,30 (d,J=I,52 Hz, 1 H) 12,92 (s, 1 H).
4-44 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-fenil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 590, 1H RMN (400 MHz,DMSOd6) δ ppm 1,20 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 1,50 (d, J= 7,33 Hz, 2 H) 1,63 (d,J=4,80 Hz, 1 H) 1,68 (s, 2 H) 1,80 (s, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 2,25 (m, 1 H)2.81 (s, 3 H) 3,20 (br. s„ 2 H) 3,49 (br. s„ 52 H) 3,80 (br. s., 2 H) 4,22 (t,J= 7,58 Hz, 1 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 2 H) 7,77 - 7,82 (m, 2 H)
7.82 - 7,87 (m, 2 H) 8,12 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,15 - 8,19 (m, 2 H) 8,22 (d,J=8,59 Hz, 1 H) 9,39 (br. s., 1 H) 12,96 (s, 1 H). EC50 em ensaio primário deenzima a 0,26 μΜ
4-45 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MSΜ+1 659, 1Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (ddd, J=19,64, 11,68,8,08 Hz1 2 Η) 1,46 (dd, J=7,07, 4,55 Hz, 2 H) 1,53 - 1,64 (m, 3 H) 1,68 (d,J=16,42 Hz1 2 H) 1,88 (ddd, J=13,52, 6,95, 6,82 Hz1 1 H) 2,24 (ddd, J=13,33,7,83, 7,64 Hz, 1 H) 2,76 (s, 3 H) 3,11 (br. s., 1 H) 3,22 (d, J=6,32 Hz, 2 H)3,39 - 3,50 (m, 2 H) 3,84 (d, J=2,53 Hz1 3 H) 4,35 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,99(dd, J=8,34, 1,26 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=1,26 Hz, 1 H)8,33 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,39 - 8,46 (m, 1 H) 8,53 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 8,90(d, J=6,32 Hz, 2 H) 13,21 (s, 1 H).
4-46 3-Ciclopentil-N-[5-(2-metóxi-etóxi)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 588, 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 0,89 (m, 1 H) 1,14 (br. s., 2 H) 1,25 (d,J=19,45 Hz, 2 H) 1,42 (br. s., 2 H) 1,56 (br. s„ 3 H) 1,71 (br. s„ 2 H) 1,81 (s,1 H) 2,73 (br. s„ 2 H) 3,12 (br. s., 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,39 (br. s„ 6 H) 3,61 -3,71 (m, 2 H) 3,77 (br. s„ 1 H) 4,12 (br. s„ 1 H) 4,40 (dd, J=5,18, 3,66 Hz, 2H) 6,91 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,67 - 7,74 (m, 2 H) 7,76 - 7,80 (m, 2 H) 8,02 (d,J=8,84 Hz, 1 H) 9,60 (br. s., 1 H) 12,70 (br. s., 1 H).
4-47 Ácido 4-(2-{3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi)-butírico: MS M+1 616, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (br. s„ 2 H) 1,34 - 1,45 (m, 2 H) 1,54(br. s., 2 H) 1,60 (s, 1 H) 1,63 - 1,73 (m, 3 H) 1,82 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 1,97(br. s., 2 H) 2,03 - 2,13 (m, 5 H) 2,31 (t, J=4,42 Hz, 5 H) 2,85 (br. s„ 4 H)3,65 (s, 1 H) 4,13 (t, J=6,82 Hz, 2 H) 6,54 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,59Hz, 1 H) 7,58 - 7,64 (m, 4 H).
4-48 3-Ciclopentil-N-{5-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-tiazol[5,4-b]piridin-2-il}-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1601, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm -1,13 (ddd, J=16,48, 11,68, 8,21Hz, 2 H) 1,39 - 1,49 (m, 1 H) 1,44 (dd, J=Iy20, 4,67 Hz1 1 H) 1,52 - 1,63 (m,J=15,09, 7,83, 7,61, 7,61 Hz, 3 H) 1,76 (td, J=13,58, 7,20 Hz, 2 H) 1,70 (d,J=3,54 Hz, 1 H) 2,09 - 2,19 (m, 4 H) 2,32 (t, J=4,55 Hz, 4 H) 2,87 (br. s„ 4 H)3,06 (s, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,51 (d, J=11,37 Hz, 1 H) 3,51 (s, 1 H) 3,71 (t,J= 5,68 Hz, 2 H) 4,07 (t, J=I,45 Hz, 1 H) 6,76 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,64 - 7,69(m, 2 H) 7,70 - 7,75 (m, 2 H) 7,80 (d, J=9,09 Hz1 1 H) 12,40 (br. s„ 1 H).4-49 Ácido 3-(2-{(R)-3-cidopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi)-2,2-dimetHpropiônico: MS M+1 630, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-GÍ6) δ ppm 1,05-1,15(m, 7 H) 1,36 - 1,47 (m, 2 H) 1,51 - 1,63 (m, 3 H) 1,69 (d, J=6,06 Hz, 3 H)5 2,07 - 2,15 (m, 4 H) 2,32 (t, J=4,55 Hz1 4 H) 2,86 (br. s„ 4 H) 3,31 (br. s„ 3H) 3,74 (br. s„ 1 H) 4,14 (s, 2 H) 6,58 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,57 - 7,66 (m, 5H).
4-50 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida: MS M+1 613,1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,14 (dd, J=11,87, 7,58 Hz, 1 H) 1,10(br. s„ 1 H) 1,46 (br. s„ 1 H) 1,44 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 1,52 - 1,63 (m, 2 H)
I,57 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 1,69 - 1,81 (m, 2 H) 2,16 (ddd, J=13,20, 7,83, 7,52Hz, 1 H) 2,71 (d, J=3,54 Hz, 5 H) 2,78 (d, J=4,55 Hz, 3 H) 3,07 (d, J=11,12Hz, 4 H) 3,26 - 3,37 (m, 2 H) 3,38 - 3,50 (m, 1 H) 3,74 (br. s„ 2 H) 4,17 (t,J=7,45 Hz, 1 H) 4,39 (d, J=13,39 Hz, 2 H) 7,09 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,68 -7,74 (m, 2 H) 7,74 - 7,81 (m, 2 H) 7,95 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 10,91 (br. s„ 1 H)
II,10 (br. s., 1 H) 12,67 (s, 1 H)
4-51 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piperidin-1-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 597, 1H RMN(400 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 1,09 - 1,19 (m, 2 H) 1,45 (dd, J=I,20, 4,42 Hz, 2H) 1,53 - 1,63 (m, 3 H) 1,57 (dd, J=6,69, 4,17 Hz, 7 H) 1,77 (dd, J=13,52,6,95 Hz, 2 H) 2,16 (ddd, J=13,07, 7,83, 7,64 Hz, 1 H) 2,63 (t, J=12,13 Hz, 2H) 2,73 (d, J=3,79 Hz, 3 H) 3,11 (br. s„ 2 H) 3,43 (d, J= 11,62 Hz, 2 H) 3,54(d, J=5,56 Hz, 3 H) 3,74 (br. s„ 2 H) 4,13 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=9,09Hz, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 2 H) 7,77 - 7,83 (m, 2 H) 7,80 (d, J=4,29 Hz, 1 H)10,37 (br. s„ 1 H) 12,53 (s, 1 H).
4-52 (2-Metóxi-etil)-metil-amida do ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridina-5-carboxílico: MS M+1 629, 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1,15 (br. s„2 H) 1,40 - 1,52 (m, 2 H) 1,57 (br. s„ 3 H) 1,72 (br. s„ 2 H) 2,17 (s, 1 H) 2,57(br. s., 2 H) 2,73 (br. s„ 2 H) 3,01 (d, J=15,16 Hz, 3 H) 3,11 (s, 3 H) 3,31 (d,J= 7,33 Hz, 9 H) 3,45 (d, J=5,81 Hz, 3 H) 3,59 (d, J=5,31 Hz1 1 H) 3,63 (br. s„1Η) 3,76 (br. s„ 1 Η) 4,18 (t, J= 7,96 Hz, 1 Η) 7,64 (d, J=8,34 Hz, 1 Η) 7,70 -7,81 (m, 3 Η) 8,18 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 9,88 (br. s„ 1 H) 13,03 (s, 1 H). EC50em ensaio primário de enzima a 2,1 μΜ.
4-53 3-Ciclopentil-N-[5-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfonil-4-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 627, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,11 -1,21 (m, 2 H) 1,17 (d, J=6,06 Hz, 6 H) 1,45 (dd, J=7,33, 4,55 Hz, 2 H) 1,52 -1,63 (m, 2 H) 1,58 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 1,72 (br. s„ 2 H) 1,78 (dd, J=13,39,7,07 Hz, 1 H) 2,16 (ddd, J=13,33, 7,83, 7,64 Hz, 1 H) 2,43 (dd, J=12,51,10,74 Hz, 3 H) 2,56 - 2,64 (m, 2 H) 2,73 (d, J=3,79 Hz, 3 H) 3,12 (br. s„ 2 H)3,39 - 3,47 (m, 2 H) 3,62 (ddd, J=10,42, 6,38, 2,40 Hz, 2 H) 3,76 (d, J=12,38Hz, 2 H) 4,13 (d, J=13,64 Hz, 2 H) 4,12 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=9,09Hz, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 2 H) 7,79 (d, J=6,32 Hz1 2 H) 7,87 (d, J=8,84 Hz, 1H) 10,22 (br. s., 1 H) 12,57 (s, 1H).
4-54 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[5-(2-metil-piridin-4-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida: MS M+1 605, 1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,11 - 1,24 (m, 2 H) 1,46 (dd, J=7,33, 4,80Hz, 2 H) 1,59 (ddd, J=15,09, 7,39, 7,07 Hz, 3 H) 1,73 (d, J=11,62 Hz, 2 H)1,85 (ddd, J=13,58, 7,07, 6,88 Hz, 1 H) 2,19 (ddd, J=13,20, 7,83, 7,52 Hz, 1H) 2,67 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,80 (s, 3 H) 3,14 (br. s., 2 H) 3,37 -3,48 (m, 2 H) 3,70 - 3,82 (m, 2 H) 3,71 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 4,25 (t, J=7,58Hz, 1 H) 7,72 - 7,82 (m, 4 H) 8,35 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=8,59 Hz, 2H) 8,59 (s, 1 H) 8,82 (d, J=6,06 Hz, 1 H) 10,71 (br. s„ 1 H) 13,23 (s, 1 H).
4-55 3-Ciclopentil-N-(5-etinil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 538, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,15 (t, J=7,07 Hz1 2 H) 1,45 (dd, J=7,33, 4,55 Hz, 2 H)1,53 - 1,64 (m, 2 H) 1,59 (d, J=7,07 Hz1 2 H) 1,72 (d, J=5,05 Hz, 2 H) 1,70(br. s„ 1 H) 1,83 (ddd, J=13,39, 7,07, 6,82 Hz, 1 H) 2,19 (dt, J=13,45, 7,67Hz, 1 H) 2,76 (s, 3 H) 3,15 (br. s„ 2 H) 3,44 (br. s., 2 H) 3,76 (br. s„ 2 H)4,16 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 4,42 (s, 1 H) 7,65 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,71 - 7,75 (m,2H) 7,77 - 7,81 (m, 2 H) 8,10 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 13,01 (s, 1 H).
4-56 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-pirimidin-5-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 593, 1H RMN(400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d, J=7,83 Hz1 2 H) 1,46 (dd, J=7,20, 4,67Hz, 2 H) 1,53 - 1,65 (m, 3 H) 1,76 (br. s„ 1 H) 1,73 (d, J=11,62 Hz, 2 H) 1,84(ddd, J=13,52, 6,95, 6,82 Hz1 1 H) 2,19 (ddd, J=13,33, 7,83, 7,64 Hz, 1 H)2,57 - 2,68 (m, 1 H) 2,67 (d, J=1,77 Hz1 1 H) 2,73 (d, J=4,29 Hz, 3 H) 3,14(br. s., 2 H) 3,42 (br. s„ 2 H) 3,77 (d, J=12,88 Hz, 2 H) 7,72 - 7,82 (m, 4 H)8,23 - 8,29 (m, 2 H) 9,25 (s, 1 H) 9,49 (s, 2 H) 13,05 (s, 1 H).
4-57 (2-Metóxi-etil)-amida do ácido 2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridina-5-carboxíliMS M+1 615, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (br. s„ 2 H) 1,43(br. s., 2 H) 1,52 - 1,63 (m, 4 H) 1,71 (br. s„ 2 H) 1,83 (d, J=13,39 Hz, 1 H)2,17 (s, 1 H) 2,75 (br. s., 3 H) 3,14 (br. s„ 2 H) 3,40 - 3,51 (m, 6 H) 3,61 (s, 3H) 3,75 (br. s„ 3 H) 4,17 (s, 1 H) 7,71 - 7,81 (m, 4 H) 8,13 (d, J=8,59 Hz, 1H) 8,23 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,76 (br. s., 1 H) 9,37 (br. s„ 1 H) 13,08 (s, 1 H).
4-58 Dimetilamida do ácido 2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridina-5-carboxílico:MS M+1 585, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (br. s., 2 H) 1,44(br. s., 2 H) 1,57 (br. s„ 3 H) 1,72 (br. s., 2 H) 1,81 (br. s„ 1 H) 2,18 (br. s„ 1H) 2,74 (br. s„ 3 H) 2,95 (s, 2 H) 2,98 - 3,06 (m, 3 H) 3,12 (br. s„ 2 H) 3,44(br. s., 1 H) 3,60 (br. s„ 4 H) 3,74 (br. s., 2 H) 4,15 (br. s., 1 H) 7,64 (d,J=8,34 Hz, 1 H) 7,70 - 7,82 (m, 4 H) 8,18 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 9,32 (br. s„ 1H) 12,99 (s, 1 H).
4-59 3-Ciclopentil-N-[5-(2-hidróxi-etóxi)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 574, 1H RMN(400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1,14 (br. s., 2 H) 1,43 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 1,51 -1,63 (m, 3 H) 1,73 (d, J=10,11 Hz, 2 H) 2,17 (d, J=6,06 Hz, 1 H) 2,73 (d,J=13,14 Hz, 5 H) 2,88 (s, 2 H) 3,14 (br. s„ 2 H) 3,43 (br. s„ 2 H) 3,71 (t,J=5,05 Hz, 4 H) 4,11 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 4,29 (t, J=4,93 Hz1 2 H) 6,89 (d,J=8,84 Hz, 1 H) 7,69 - 7,81 (m, 4 H) 8,01 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 9,46 (br. s„ 1H) 12,69 (s, 1 H).
4-60 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 591, 1H RMN (400MHz1 DMS0-d6) δ ppm 1,27 (t, J=7,20 Hz1 3 H) 1,54 (br. s., 1 H) 1,53 (d,J=5,05 Hz, 1 H) 1,63 - 1,74 (m, 2 H) 1,66 (d, J=2,27 Hz, 2 H) 1,80 (d, J=3,03Hz, 2 H) 1,89- 1,97 (m, 1 H)2,19(s, 3 H) 2,23 - 2,33 (m, 1 H) 2,41 (t, J=4,42Hz, 4 H) 2,97 (br. s„ 4 H) 4,22 (t, 1 H) 7,74 - 7,84 (m, 4 H) 8,18 (d, J=6,06Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 8,29 (s, 2 H) 8,79 (d, J=6,06 Hz, 1 H) 8,79(d, J=3,03 Hz, 1 H) 13,06 (br. s., 1 H).
4-61 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[5-(morfolina-4-carbonil)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida: MS M+1 627, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 - 1,00 (m, 1 H) 0,94 (d, J=7,58 Hz, 1H) 1,25 (br. s„ 1 H) 1,23 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 1,32 - 1,44 (m, 1 H) 1,38 (d,J=13,39 Hz1 2 H) 1,51 (d, J=11,62 Hz, 2 H) 1,63 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 1,93 -2,02 (m, 1 H) 1,98 (d, J=13,39 Hz, 1 H) 2,32 (br. s., 2 H) 2,53 (br. s„ 3 H)2,92 (br. s„ 2 H) 3,23 - 3,30 (m, 4 H) 3,35 (d, J=5,81 Hz, 2 H) 3,41 - 3,51 (m,4 H) 3,98 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,49 (d, J=8,34 Hz1 2 H)7,56 - 7,62 (m, 2 H) 8,00 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 9,73 (br. s„ 1 H) 12,83 (s, 1 H).
4-62 3-Ciclopentil-N-(5-isopropóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 572, 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,79 - 0,89 (m, 1 H) 1,14 (br. s., 2 H) 1,22 - 1,32 (m,6 H) 1,44 (dd, J=I,07, 4,55 Hz, 2 H) 1,51 - 1,63 (m, 3 H) 1,71 (br. s., 1 H)1,74 - 1,83 (m, 1 H) 2,11 - 2,21 (m, 1 H) 2,72 (br. s„ 2 H) 3,11 (br. s., 2 H)3,41 (br. s„ 3 H) 3,46 (br. s„ 2 H) 3,73 (br. s„ 2 H) 4,09 - 4,17 (m, 1 H) 5,20 -5,29 (m, J=6,19, 6,19, 6,19, 6,19 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,66 -7,73 (m, 2 H) 7,75 - 7,80 (m, 2 H) 7,99 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 10,02 (br. s., 1 H)12,69 (s, 1 H).
4-63 N-(5-Benzil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 604, 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 - 1,20 (m, 1 H) 1,15 (t, J=7,20 Hz, 2 H) 1,44(ddd, J=11,81, 7,14, 6,82 Hz, 3 H) 1,52 - 1,61 (m, 1 H) 1,57 (d, J=4,29 Hz, 2H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 1,71 (d, J=9,35 Hz, 2 H) 1,80 (dd, J=13,52, 6,95 Hz, 1H) 2,17 (ddd, J=13,26, 7,96, 7,83 Hz, 1 H) 2,62 (t, J=12,25 Hz1 1 H) 2,72 (d,J=3,79 Hz1 2 H) 3,14 (br. s., 2 H) 3,39 - 3,48 (m, 1 H) 3,42 (d, J=12,13 Hz1 1H) 3,70 - 3,81 (m, 1 H) 3,76 (d, J=12,88 Hz, 1 H) 4,18 (s, 2 H) 7,20 (dd,J=9,22, 4,42 Hz1 1 Η) 7,29 (d, J=1,26 Hz, 1 Η) 7,26 - 7,31 (m, 2 Η) 7,37 (d,J=8,34 Hz1 1 H) 7,70 - 7,75 (m, 2 H) 7,75 - 7,81 (m, 2 H) 8,02 (d, J=8,34 Hz,1 H) 10,34 (br. s., 1 H) 12,84 (s, 1 H).
4-64 N-(5-Amino-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-5 metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 529, 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,13 (s, 2 H) 1,49 (s, 2 H) 1,62 (s, 3 H) 1,74(s, 2 H) 1,91 (s, 1 H) 2,26 (s, 4 H) 2,48 (s, 4 H) 3,06 (s, 4 H) 3,66 (s, 1 H)4,54 (s, 2 H) 6,57 (d, J=8,72 Hz, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,71 (d, J=8,72 Hz,1 H) 7,74 (d, J=8,46 Hz, 2 H).
4-65 3-Ciclopentil-N-[5-(2-metóxi-etilamino)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 587, 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,24 (s, 2 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,66 (s,3 H) 1,86 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 2,25 (d, J=12,51 Hz, 1 H) 2,53 (s, 2 H) 2,85 (s,3 H) 3,26 (d, J=13,89 Hz, 2 H) 3,36 (s, 3 H) 3,48 - 3,59 (m, 5 H) 3,84 (s, 2 H)4,15 - 4,22 (m, 1 H) 6,72 (d, J=8,97 Hz, 1 H) 7,76 - 7,84 (m, 3 H) 7,85 - 7,90(m, 2 H).
4-66 2-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-propionamida: MS M+1 582, 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 0,91 (m, 1 H) 1,15 (br. s., 2 H) 1,23 (br.s„ 2 H) 1,44 (br. s., 2 H) 1,58 (br. s„ 2 H) 1,63 (br. s„ 1 H) 1,72 (br. s., 2 H)1,77 - 1,88 (m, 1 H) 2,15 (br. s., 1 H) 2,78 (br. s„ 2 H) 3,09 (br. s„ 4 H) 3,45(br. s., 1 H) 3,85 (br. s., 1 H) 4,14 (br. s., 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 2 H) 7,76 (s, 1H) 8,00 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=8,59 Hz, 13 H) 10,08 (br. s., 1 H)13,03 (s, 1 H).
4-67 N-(5-Bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida: MS M+1 661,1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,07 - 1,16 (m, 2 H) 1,39 - 1,49 (m, 2H) 1,52 - 1,64 (m, 3 H) 1,65 - 1,75 (m, 2 H) 1,80 - 1,89 (m, 1 H) 2,16 (s, 3 H)2,18 - 2,25 (m, 1 H) 2,31 - 2,37 (m, 4 H) 3,14 - 3,20 (m, 4 H) 4,20 (t, J=7,58Hz1 1 H) 7,68 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=8,34, 1,52 Hz, 1 H) 8,01 - 8,04(m, 1 H) 8,04-8,08 (m, 2 H).
4-68 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-N-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida: MS M+1 680, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,09 -1,21 (m, 2 H) 1,45 (dd, J=7,33, 4,55 Hz, 2 H) 1,52 - 1,64 (m, 3 H) 1,70 (d,J=16,93 Hz1 2 H) 1,82 (dt, J=13,45, 6,79 Hz1 1 H) 2,20 (t, J=14,40 Hz, 1 H)2,20 (d, J=13,64 Hz, 1 H) 2,77 (br. s„ 3 H) 2,81 (d, J=4,80 Hz, 3 H) 3,09 (br.s„ 4 H) 3,15 (br. s„ 3 H) 3,26 (br. s„ 3 H) 3,39 (br. s„ 4 H) 3,83 (br. s., 2 H)4,24 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 4,40 (d, J=14,40 Hz1 2 H) 7,09 (d, J=9,35 Hz, 1 H)7,96 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 8,06 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=8,34 Hz, 1 H).
4-69 2-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1625, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J= 11,62 Hz, 2 H) 1,23 (s,1 H) 1,40 - 1,50 (m, 2 H) 1,53 - 1,65 (m, 3 H) 1,75 (d, J=10,61 Hz, 2 H) 1,81 -1,90 (m, 1 H) 2,13 - 2,24 (m, 1 H) 2,78 (s, 3 H) 3,12 (d, J=6,32 Hz1 3 H) 3,43(br. s„ 3 H) 3,85 (br. s., 2 H) 4,20 (t, J= 7,58 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=8,34, 1,77Hz, 1 H) 7,78 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 8,27 - 8,35 (m, 1H) 8,37 - 8,47 (m, 3 H) 8,86 (d, J= 6,57 Hz1 2 H) 10,52 (br. s„ 1 H) 13,13 (s, 1 H).
4-70 3-Ciclopentil-N-[5-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1631, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 0,94 - 1,00 (m, 4 H) 1,09 - 1,19(m, 2 H) 1,39 - 1,50 (m, 2 H) 1,53 - 1,64 (m, 3 H) 1,72 (d, J= 11,62 Hz, 2 H)1,84 (ddd, J=13,64, 7,20, 6,95 Hz, 1 H) 2,10 (s, 3 H) 2,17 - 2,28 (m, 2 H)2,33 (s, 4 H) 2,88 (s, 4 H) 4,15 (t, J= 7,58 Hz, 1 H) 7,67 - 7,72 (m, 2 H) 7,72 -7,76 (m, 2 H) 7,81 (dd, J=5,31, 1,77 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,19 - 8,24 (m, 2H) 8,50 (d, J=5,30 Hz, 1 H).
4-71 N-(5-Cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclo-hexil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 563, 1H RMN (400 MHz1DMSO-D6) δ ppm 0,88-1,00 (m, 2 H) 1,06 - 1,17 (m, 6 H) 1,55-1,81 (m, 5 H)2,05 - 2,12 (m, 1H) 2,72 (s, 4 H) 3,13 (m, 1 H) 3,38 (m, 4 H) 3,74 (m, 1 H)4,28 (t, J=7,0 Hz, 1H) 7,57 (d, J=8,6 Hz, 1H) 7,71 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,79 (d,J=8,5 Hz, 2 H) 8,17 (d, J=8,6 Hz, 1H).
4-72 2-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida:MS M+1 646, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,08-1,19 (m, 2H) 1,39-1,49 (m, 2H) 1,53-1,62 (m, 3H) 1,65-1,75 (m, 2H) 1,76-1,84 (m, 1H) 2,09-2,20 (m, 1H) 2,81 (s, 3H) 2,86 (s, 3H) 2,9-3,2 (m, 8H) 3,42-3,9 (m, 6H) 4,05-4,13 (m, 1H) 4,36-4,47 (m, 2H) 7,09 (d, J=8,43 Hz, 1H) 7,61 (dd, J=8,43 Hz,1,77 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 7,94-8,01 (m, 2H).
4-73 Ácido (S)-4-{4-[2-Ciclopentil-1 -(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1-metil-piperazina-2-carboxílico: MS M+1 635, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d,J=8,34 Hz, 2 H) 1,45 (dd, J=I,33, 4,80 Hz, 2 H) 1,58 (d, J=5,05 Hz, 2 H) 1,62(d, J=7,33 Hz, 1 H) 1,73 (br. s„ 2 H) 1,80 - 1,88 (m, 1 H) 2,18 (s, 1 H) 2,69(s, 3 H) 2,99 (br. s„ 1 H) 3,36 (br. s„ 2 H) 3,54 (br. s„ 1 H) 3,97 (br. s„ 1 H)4,12 - 4,22 (m,1 H) 7,72 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,79 - 7,84 (m, 2 H) 8,25 - 8,33(m, 4 H) 8,79 (d, J=6,32 Hz, 1 H) 13,04 (s, 1 H).
4-74 3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3,4-dimetil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 605, 1HRMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,92 (d, J=6,06 Hz, 3 H) 1,10 - 1,20 (m, 3H) 1,39 - 1,48 (m, 2 H) 1,53 - 1,65 (m, 1 H) 1,66- 1,75 (m, 2 H) 1,79 - 1,88(m, 1 H) 1,99 (s, 2 H) 2,00 - 2,07 (m, 1 H) 2,11 - 2,23 (m, 2 H) 2,30 - 2,40 (m,1 H) 2,66 - 2,74 (m, 1 H) 3,28 - 3,32 (m, 3 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 4,15 (t,J= 7,58 Hz, 1 H) 7,67 - 7,76 (m, 4 H) 8,05 - 8,12 (m, 2 H) 8,23 (s, 2 H) 8,66 -8,72 (m, 2 H) 12,98 (br. s„ 1 H).
4-75 3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3,4-dimetil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 613,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (br. s„ 2 H) 1,25 (d, J=6,32 Hz, 3H) 1,44 (d, J=4,55 Hz, 2 H) 1,52 - 1,63 (m, 3 H) 1,74 (d, J=11,37 Hz, 2 H)1,79 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 2,09 - 2,18 (m, 1 H) 2,20 (br. s., 1 H) 2,40 (br. s„ 1H) 2,59 - 2,68 (m, 2 H) 2,74 (d, J=4,55 Hz, 6 H) 3,21 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 3,39(br. s., 1 H) 3,40 - 3,51 (m, 5 H) 3,66 - 3,74 (m, 4 H) 4,09 - 4,16 (m, 1 H) 6,98(d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,75 - 7,81 (m, 2H) 7,88 (d,J=9,09 Hz, 1 H) 12,57 (s, 1 H).
4-76 Éster metílico do ácido (S)-4-{4-[2-Ciclopentil-1-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1 -metil-piperazina-2-carboxílico: MS M+1 649, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,13 (br.s„ 2 H) 1,18 (t, J=I,Ql Hz, 1 H) 1,42 (br. s„ 1 H) 1,45 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 1H) 1,52 - 1,62 (m, 1 H) 1,63 (s, 1 H) 1,70 (br. s„ 1 H) 1,72 (d, J=5,31 Hz, 1H) 1,79 - 1,89 (m, 1 H) 2,15 - 2,24 (m, 3 H) 2,34 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 2,87 (br.s„ 1 H) 2,92 - 3,00 (m, 2 H) 3,08 (d, J=3,28 Hz, 1 H) 3,18 (dd, J=6,69, 3,41Hz, 1 H) 3,27 - 3,33 (m, 2 H) 3,62 (s, 3 H) 4,15 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,71 (d,J= 1,26 Hz, 1 H) 7,72 - 7,78 (m, 2 H) 8,06 - 8,12 (m, 2 H) 8,24 (s, 2 H) 8,66 -8.72 (m, 2 H) 12,97 (s, 1 H).
4-77 Éster metílico do ácido (R)-4-{4-[2-Ciclopentil-1-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1-metil-piperazin2-carboxílico: MS M+1 649, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (t,J=I,20 Hz, 3 H) 1,43 (br. s„ 1 H) 1,45 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 1,57 (br. s„ 2 H)1,63 (s, 1 H) 1,72 (br. s., 2 H) 1,80 - 1,89 (m, 1 H) 2,15 - 2,24 (m, 4 H) 2,29 -2,36 (m, 1 H) 2,94 (d, J= 7,58 Hz, 3 H) 3,08 (br. s„ 1 H) 3,18 (dd, J=6,69,3,41 Hz, 1 H) 3,29 (s, 4 H) 3,62 (s, 3 H) 4,12 - 4,18 (m, 1 H) 7,66 - 7,72 (m, 2H) 7,73 - 7,77 (m, 2 H) 8,08 - 8,12 (m, 2 H) 8,23 (s, 2 H) 8,66 - 8,72 (m, 2 H)12,97 (s, 1 H).
4-78 Ácido (R)-4-{4-[2-Ciclopentil-1 -(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1-metil-piperazina-2-carboxílico: MS M+1 635, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 - 1,22(m, 2 H) 1,45 (dd, J=7,33, 4,80 Hz, 2 H) 1,56 (br. s„ 1 H) 1,57 -1,60 (m, 1 H)1,60 - 1,65 (m, 1 H) 1,68 - 1,78 (m, 2 H) 1,84 (ddd, J=13,58, 7,07, 6,88 Hz, 1H) 2,20 (ddd, J=13,52, 7,83, 7,45 Hz, 1 H) 2,75 (s, 3 H) 2,88 (br. s., 1 H)3,10 (br. s„ 1 H) 3,43 (br. s„ 2 H) 3,58 (br. s., 1 H) 4,18 (t, J=7,45 Hz, 2 H)
7.73 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 8,28 - 8,32 (m, 1 H) 8,33 - 8,40(m, 39 H) 8,83 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 13,08 (s, 1 H).
4-79 Ácido 2-{(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-etilsulfamoil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico: MS M+1 533, 1H RMN (400 MHz,DMSO-de) δ ppm 1,04-1,16 (m, 2 H) 1,41 (dd, J=I,07, 4,80 Hz, 1 H) 1,38(br. s„ 1 H) 1,57 (br. s„ 1 H) 1,54 (dd, J=6,19, 2,65 Hz, 1 H) 1,63 (br. s„ 1 H)1,60 (d, J= 7,33 Hz, 2 H) 1,72 (br. s., 1 H) 1,68 (dd, J=13,14, 6,32 Hz, 8 H)2,04 - 2,12 (m, 1 Η) 2,07 (s, 3 Η) 2,85 (t, J= 5,94 Hz1 2 Η) 3,13 (s, 3 Η) 3,26(t, J=5,94 Hz, 2 Η) 3,60 (t, J= 7,58 Hz, 1 Η) 7,13 (d, J=8,34 Hz, 1 Η) 7,54 (d,J=8,34 Hz1 3 Η) 7,60 - 7,67 (m, 3 Η) 7,99 (d, J= 1,52 Hz1 1 Η).
4-80 Ácido 2-((R)-3-ciclopentil-2-{4-[(2-metóxi-etil)-metil-sulfamoil]-fenil}-propionilamino)-benzotiazol-6-carboxílico: MS M+1 547, 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,04 - 1,16 (m, 2 H) 1,35 - 1,47 (m, 2 H)1,52 - 1,59 (m, 2 H) 1,62 - 1,72 (m, 3 H) 2,05 - 2,15 (m, 1 H) 2,07 (s, 3H)2,86 (s, 3 H) 3,10 (t, J=5,68 Hz, 2 H) 3,19 (s, 3 H) 3,41 (t, J=5,56 Hz, 2 H)3,62 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,59 - 7,66 (m, 4 H) 7,99(m, 1H).
4-81 (R)-N-(5-Cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-etilsulfamoil)-fenil]-propionamida: MS M+1 523, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,08 - 1,20 (m, 2 H) 1,38 - 1,48 (m, 2 H) 1,51 - 1,62 (m, 3H) 1,70 (br. s„ 2 H) 1,75 - 1,86 (m, 1 H) 2,10 - 2,20 (m, 1 H) 2,89 (q, J= 5,73Hz, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 3,25 (t, J=5,81 Hz, 2 H) 4,09 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,58(dd, J=17,18, 8,34 Hz, 3 H) 7,69 (t, J=5,81 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,59 Hz, 2 H)8,15 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 12,95 (s, 1 H).
4-82 N-(5-Bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1619, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,44 (d, J=10,86 Hz1 1 H) 0,44 (d,J=1,77 Hz, 1 H) 0,58 (d, J=10,86 Hz, 1 H) 0,58 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 1,12 (td,J=8,21, 4,80 Hz, 2 H) 1,05 - 1,15 (m, 1 H) 1,43 (dd, J=7,33, 4,80 Hz, 2 H)1,51 - 1,62 (m, 3 H) 1,69 (dd, J=11,49, 4,93 Hz, 2 H) 1,82 (t, J=13,89 Hz, 1H) 1,82 (d, J=13,39 Hz, 1 H) 2,03 (s, 3 H) 2,17 (ddd, J=13,33, 7,58, 7,39 Hz,1 H) 2,73 (s, 2 H) 2,79 (d, J=5,56 Hz, 2 H) 2,77 (br. s„ 1 H) 2,90 (d, J=5,81Hz, 2 H) 4,11 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=2,78 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=2,78 Hz,1 H) 7,71 - 7,75 (m, 2 H) 8,04 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
4-83 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1617, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,44 (d, J=10,86 Hz, 1 H) 0,44 (d,J=1,77 Hz, 1 H) 0,58 (d, J=10,86 Hz1 1 H) 0,58 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 1,12 (td,J=8,21, 4,80 Hz1 2 H) 1,05 - 1,15 (m, 1 H) 1,43 (dd, J=7,33, 4,80 Hz, 2 H)1.51 - 1,62 (m, 3 Η) 1,69 (dd, J=11,49, 4,93 Hz, 2 Η) 1,82 (t, J=13,89 Hz, 1Η) 1,82 (d, J=13,39 Hz, 1 Η) 1,99 (s, 1 H)2,17(ddd, J=13,33, 7,58, 7,39 Hz,1 H) 2,73 (s, 2 H) 2,79 (d, J=5,56 Hz, 2 H) 2,77 (br. s„ 1 H) 2,90 (d, J=5,81Hz, 2 H) 4,11 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=2,78 Hz, 2 H) 7,66 (d, J=2,78 Hz,1 H) 7,71 - 7,75 (m, 2 H) 8,04 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
4-84 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida: MS M+1 638, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70-1,2(m, 6H) 1,38-1,49 (m, 2H) 1,52-1,63 (m, 3H) 1,67-1,83 (m, 3H) 2,11-2,21 (m,1H) 2,85 (s, 3H) 3,12-3,64 (m, 4H) 4,05-4,15 (m, 1H) 4,36-4,46 (m, 2H) 7,09(d, J=9,09 Hz, 1H) 7,66-7,72 (m, 2H) 7,96 (d, J=9,09 Hz, 1H).
4-85 (R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MSM+1 617, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,41-0,46 (m, 2H) 0,55-0,6015 (m, 2H) 1,38-1,48 (m, 3H) 1,54-1,63 (m, 3H) 1,67-1,75 (m, 3H) 1,80-1,88 (m,1H) 2,12 (s, 3H) 2,14-2,24 (m, 1H) 2,73 (s, 2H) 2,77-2,80 (m, 2H) 2,88-2,94(m, 2H) 4,12-4,18 (m, 1H) 7,67-7,72 (m, 2H) 7,74-7,78 (m, 2H) 8,08-8,12 (m,2H) 8,23 (s, 2H) 8,68-8,72 (m, 2H).
4-86 3-Ciclopentil-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(3,3,4-trimetil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 619, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (br. s„ 2 H) 1,30 (d, J=7,58 Hz, 6 H)1,45 (d, J=2,53 Hz, 2 H) 1,59 (br. s„ 3 H) 1,74 (br. s., 2 H) 1,83 (br. s„ 1 H)2,19 (br. s., 1 H) 2,41 (br. s„ 2 H) 2,67 (br. s., 3 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 3,63(br. s., 4 H) 4,18 (br. s„ 1 H) 7,72 - 7,83 (m, 4 H) 8,22 - 8,33 (m, 4 H) 8,77 (d,J=5,05 Hz, 2 H) 9,47 (br. s., 1 H) 13,04 (s, 1H).
4-87 2-(4-Butirilsulfamoil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 531, 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) δ ppm 0,75 (t, J=7,45 Hz, 4 H) 1,13 (s, 3 H) 1,36 - 1,47 (m, 5 H)1.52 - 1,63 (m, 5 H) 1,76 (ddd, J=13,52, 6,95, 6,82 Hz1 5 H) 1,82 (s, 1 H)1,85 (t, J=7,33 Hz, 4 H) 2,09 (ddd, J=13,26, 7,71, 7,58 Hz, 2 H) 3,87 - 3,93(m, 6 H) 6,84 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 7,33 - 7,36 (m, 3 H) 7,63 - 7,67 (m, 3 H).4-88 3-Ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-{4-[4-(2-oxo-2-piperidin-1 -il-etil)-piperazina-1 -sulfonil]-fenil}-propionamida: MS M+1655, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,23 (br. s„ 5 H) 1,41 (br. s., 4 H)1,55 (br. s„ 3 H) 1,70 (br. s„ 2 H) 2,44 (br. s„ 6 H) 2,84 (br. s„ 4 H) 3,07 (s,2 H) 3,24 (br. s., 4 H) 3,90 (s, 3 H) 4,05 (s, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,70 (d,J=14,15 Hz, 4 H) 8,02 (s, 1 H) 12,63 (s, 1 H).
4-89 3-Ciclopentil-2-{4-[4-(isopropilcarbamoil-metil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1629, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=6,57 Hz, 6 H) 1,11 (d,J=3,54 Hz, 1 H) 1,44 (dd, J=7,20, 4,67 Hz1 2 H) 1,51 - 1,63 (m, 4 H) 1,68 -1,76 (m, 2 H) 2,13 - 2,20 (m, 1 H) 2,45 (br. s„ 2 H) 2,46 (d, J=4,55 Hz, 3 H)2,83 (s, 2 H) 2,93 (br. s„ 4 H) 3,80 (dd, J=14,65, 6,82 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H)4,09 (d, J=14,91 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,08 Hz, 1 H)7,65 - 7,69 (m, 2 H) 7,72 - 7,76 (m, 2 H) 8,02 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 12,66 (br.s., 1 H).
Ácido 1 -{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperidina-4-carboxílico: MS M+1 573, 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,05 -1,16 (m, 2 H) 1,36 -1,47 (m, 2 H)1,49-1,61 (m, 5 H) 1,66-1,72 (m, 3 H) 1,75 (s, 1 H) 1,78 - 1,80 (m, 1 H)1,92 - 2,02 (m, 1 H) 2,08 - 2,18 (m, 1 H) 2,40 (t, J=9,85 Hz, 2 H) 3,35 (d,J= 11,37 Hz, 2 H) 3,82 - 3,92 (m, 4 H) 6,74 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,59 - 7,67(m, 4 H) 7,79 (d, J=8,84 Hz, 1 H).
4-90 Ácido 1 -{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperidina-3-carboxílico: MS M+1 573, 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (br. s„ 2 H) 1,18 (t, J=7,20Hz, 1 H) 1,42 (br. s„ 3 H) 1,54 (br. s., 2 H) 1,66 (d, J=14,15 Hz, 2 H) 1,61 (d,J=7,83 Hz, 2 H) 1,78 (br. s., 1 H) 1,83 (dd, J=13,26, 6,69 Hz, 1 H) 1,89 - 2,00(m, 1 H) 2,23 (d, J=6,32 Hz, 1 H) 2,65 (br. s„ 2 H) 2,77 (br. s„ 1 H) 3,41 (s, 1H) 3,78 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 3,91 (s, 4 H) 6,71 (dd, J=8,72, 3,41 Hz, 1 H) 7,55(t, J=7,45 Hz, 2 H) 7,65 (dd, J=8,21, 4,93 Hz, 1 H) 7,71 (br. s„ 2 H).
4-91 Ácido ((S)-1-{4-[2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-pirrolidin-2-il)-acético: MS M+1 573, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (br. s„ 2 H) 1,39 (br. s„ 4 H) 1,54(br. s„ 4 Η) 1,70 (br. s„ 4 Η) 2,11 (br. s„ 2 Η) 3,05 (br. s„ 1 H) 3,26 (br. s., 3H) 3,85 (s, 5 H) 6,71 (s, 1 H) 7,63 (s, 2 H) 7,70 (s, 2 H) 7,75 (s, 1 H).
4-92 Ácido 4-{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazina-2-carboxílico: MS M+1 574, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 - 1,17 (m, 1 H) 1,11 (d, J=4,29 Hz, 1H) 1,42 (dd, J=7,07, 4,80 Hz, 2 H) 1,51 - 1,63 (m, 3 H) 1,70 (dd, J=12,88,6,57 Hz, 3 H) 1,88 (t, J=10,74 Hz, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 2 H) 2,58 (t, J=11,75Hz, 1 H) 2,76 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 2,89 (d, J=11,87 Hz, 1 H) 3,63 (d, J=10,11Hz, 1 H) 3,81 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 6,68 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,57 -7,66 (m, 4 H) 7,71 (d, J=8,08 Hz, 1 H).
4-93 Ácido 1 -{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-4-metil-piperazina-2-carboxílico: MS M+1588, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (br. s„ 2 H) 1,43 (d, J=4,80Hz, 2 H) 1,60 1,57 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,78 (dd, J=13,77, 6,95 Hz, 3 H) 2,15(d, J=13,64 Hz, 2 H) 3,91 (s, 5H) 4,08 - 4,19 (m, 2 H) 4,45 (br. s., 2 H) 6,91(d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 8,03 (d,J=8,59 Hz, 1 H) 12,72 (s, 1 H).
4-94 Ácido 1 -{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazina-2-carboxílico: MS M+1 574, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08-1,19 (m, 2 H) 1,13 (dd, J=11,24,5,43 Hz, 2 H) 1,44 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 2 H) 1,51 - 1,63 (m, 3 H) 1,73 (td,J=14,21, 6,95 Hz, 3 H) 2,15 (d, J=12,88 Hz, 1 H) 2,42 (td, J=11,94, 3,41 Hz,1 H) 2,68 (dd, J=12,13, 4,29 Hz, 1 H) 2,83 (d, J=11,12 Hz, 1 H) 3,38 (br. s„ 2H) 3,52 (s, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,07 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 4,30 (d, J=3,28 Hz, 1H) 6,91 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,83 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=8,34 Hz1 2 H)8,02 (d, J=8,59 Hz, 1 H). EC50 em ensaio primário de enzima a 9,3 μΜ
4-95 Ácido 1 -{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-3-carboxilico: MS M+1 559, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (br. s., 3 H) 1,43 (br. s., 3 H) 1,54(br. s„ 3 H) 1,73 (s, 5 H) 2,13 (br. s„ 1 H) 3,07 (s, 2 H) 3,21 (s, 2 H) 3,87 (s,4 H) 3,96 (br. s„ 1 H) 6,79 (s, 1 H) 7,61 (s, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,85 (s, 1 H).
4-96 Ácido 4-{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1 -metil-piperazina-2-carboxílico: MS M+1588, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,07 - 1,19 (m, 2 H) 1,44 (dd,J=7,33, 4,80 Hz, 2 H) 1,58 (dq, J=15,22, 7,64 Hz, 2 H) 1,56 (br. s„ 2 H) 1,70(dd, J=6,82, 4,55 Hz, 2 H) 1,81 (ddd, J=13,58, 7,07, 6,88 Hz, 1 H) 2,16 (ddd,J=13,26, 7,71, 7,58 Hz, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,42 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 2,75 (t,J=8,08 Hz, 1 H) 2,83 (dd, J=10,86, 7,83 Hz, 1 H) 2,98 - 3,10 (m, 3 H) 3,19 (d,J=11,12 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,10 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=8,59 Hz, 1H) 7,66 - 7,71 (m, 2 H) 7,73 - 7,78 (m, 2 H) 8,03 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 12,68 (s,1H).
4-97 Ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi}-acético: MS M+1 561, 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (t, J=7,07 Hz, 6 H) 1,07 - 1,18 (m, 2 H)1,43 (dd, J=7,20, 4,67 Hz, 2 H) 1,56 (t, J=7,33 Hz, 3 H) 1,69 (d, J=6,32 Hz, 2H) 1,79 (ddd, J=13,58, 7,07, 6,88 Hz, 1 H) 2,15 (dd, J=7,20, 5,43 Hz, 1 H)3,14 (q, J=7,07 Hz, 4 H) 4,07 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 4,88 (s, 2 H) 6,99 (d, J=8,84Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 8,06 (d, J=8,84Hz, 1 H) 12,68 (br. s., 1 H).
4-98 N-(5-Carbamoilmetóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionamida: MS M+1 560, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,03 (t, J=7,20 Hz, 6 H) 1,12 (d, J=11,62 Hz, 2 H) 1,43 (dd,J=7,07, 4,80 Hz, 2 H) 1,59 (br. s., 1 H) 1,57 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 1,70 (br. s„ 2H) 1,79 (ddd, J=13,58, 7,07, 6,88 Hz, 1 H) 2,13 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 3,14 (q,J=7,07 Hz, 4 H) 4,07 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 6,99 (d, J=8,84 Hz, 1H) 7,18 - 7,27 (m, 1 H) 7,50 (br. s„ 1 H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,78 (d,J=8,34 Hz, 2 H) 8,06 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 12,68 (s, 1 H).
4-99 Ácido 3-(4-{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonilamino}-piperidin-1 -il)-propiônico: MS M+1617
4-100 Ácido (R)-1-{4-[2-Ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperidina-2-carboxílico: MSM+1 573, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (br. s„ 4 H) 1,23 (br. s„2H) 1,38 (br. s„ 5 H) 1,70 (br. s„ 4 H) 2,06 (br. s„ 3 H) 3,45 (br. s„ 1 H) 3,87(s, 5 Η) 4,05 (br. s„ 1 Η) 6,77 (br. s„ 1 Η) 7,50 (s, 3 Η) 7,82 (br. s., 3 H).
4-101 Ácido (S)-1 -{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperidina-2-carboxílico: MS M+1 573,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (br. s., 3 H) 1,22 (br. s„ 2 H) 1,35(br. s., 5 H) 1,55 (br. s„ 4 H) 1,69 (br. s.,4H) 2,09 (br. s„ 3 H) 3,87 (s, 4 H)4,05 (br. s., 1 H) 6,78 (br. s., 1 H) 7,50 (s, 2 H) 7,81 (br. s„ 3 H).
4-102 Ácido 3-(4-{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazin-1-il)-propiônico: MS M+1 602,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (br. s., 3 H) 1,55 (br. s„ 4 H) 1,71(br. s., 4 H) 2,09 - 2,20 (m, 4 H) 2,38 (br. s„ 4 H) 2,84 (br. s„ 4 H) 3,86 (s, 5H) 6,76 (s, 1 H) 7,64 (s, 5 H) 7,79 (s, 1 H).
4-103 Ácido 4-(4-{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamo+C1 il)-etil]-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-4-oxo-butírico: MSM+1 630, 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,09 (td, J=8,46, 3,54 Hz, 2H) 1,36 - 1,46 (m, 2 H) 1,50 - 1,61 (m, 3 H) 1,63 - 1,72 (m, 3 H) 2,11 (t,J=I,20 Hz, 3 H) 2,37 (t, J=7,07 Hz, 2 H) 2,91 (s, 4 H) 3,49 (s, 6 H) 3,68 -3,79 (m, 3 H) 3,84 (s, 4 H) 6,64 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,59 - 7,66 (m, 5 H).
4-104 3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 599, 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10-1,20 (m, 5 H) 1,23 (br. s., 1 H) 1,40- 1,50 (m, 2 H) 1,52 -1,63 (m, 3 H) 1,76 (br. s„ 3 H) 2,13 - 2,18 (m, 1 H) 2,20(s, 1 H) 2,32 - 2,42 (m, 1 H) 3,10 (br. s„ 1 H) 3,30 - 3,40 (m, 2 H) 3,44 - 3,51(m, 4 H) 3,65 (br. s., 12 H) 3,70 (d, J=4,80 Hz, 4 H) 3,72 (br. s„ 1 H) 4,13 (t,J=7,45 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 2 H) 7,76 - 7,81 (m,2 H) 7,88 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 12,57 (s, 1 H).
4-105 3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 591, 1H RMN(400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1,14 (d, J=3,28 Hz, 1 H) 1,15 - 1,24 (m, 4 H)1,46 (dd, J=I,20, 4,67 Hz, 2 H) 1,58 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 1,63 (d, J=7,07 Hz, 1H) 1,71 (br. s„ 1 H) 1,74 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 1,83 (dd, J=13,52, 1,64 Hz, 1 H)2,15 - 2,25 (m, 1 H) 2,44 (br. s., 1 H) 3,09 (br. s„ 1 H) 3,33 (br. s„ 1 H) 3,39(br. s„ 1 H) 3,60 - 3,71 (m, 3 H) 4,25 (t, J= 7,58 Hz, 1 H) 7,71 - 7,77 (m, 2 H)7,77 - 7,83 (m, 2 Η) 8,33 (d, J=8,59 Hz, 1 Η) 8,39 - 8,45 (m, 1 Η) 8,52 (d,J=5,81 Hz, 2 Η) 8,90 (d, J=6,57 Hz, 2 Η) 13,20 (s, 1 Η).
4-106 3-Ciclopentil-N-[5-(2-metóxi-etilamino)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 573, 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,09 - 1,20 (m, 2 H) 1,39 - 1,49 (m, 2 H) 1,59(qd, J=7,62, 7,45 Hz, 3 H) 1,68 - 1,79 (m, 3 H) 2,11 - 2,21 (m, 1 H) 3,08 (d,J=4,80 Hz, 4 H) 3,22 (s, 4 H) 3,27 (s, 3 H) 3,41 - 3,49 (m, 4 H) 4,09 (t,J=7,45 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,67 - 7,74 (m, 3 H) 7,76 - 7,81 (m,2 H) 8,52 (s, 2 H) 12,41 (s, 1 H).
4-107 3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-vinil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 526, 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) δ ppm 1,06 (s, 2 H) 1,35 (dd, J=7,07, 4,80 Hz, 2 H) 1,43 - 1,54(m, 3 H) 1,65 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 1,68 - 1,76 (m, 1 H) 2,07 (s, 1 H) 2,99 (d,J=4,80 Hz, 4 H) 3,09 (s, 4 H) 4,06 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 5,40 (dd, J=10,99, 1,39Hz, 1 H) 6,14 (dd, J=17,43, 1,26 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=17,43, 10,86 Hz1 1 H)7,54 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 2 H) 7,67 - 7,72 (m, 2 H) 7,97 (d,J=8,34 Hz, 1 H) 8,42 (s, 2 H) 12,79 (s, 1 H).
4-108 3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 577, 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1,17 (br. s„ 2 H) 1,46 (br. s„ 2 H) 1,58 (d, J=5,81 Hz, 3 H)1,74 (br. s„ 2 H) 1,84 (br. s., 1 H) 2,20 (br. s„ 1 H) 3,13 (br. s., 7 H) 4,23 (br.s„ 1 H) 7,73 - 7,84 (m, 4 H) 8,27 - 8,36 (m, 1 H) 8,41 (d, J=8,59 Hz, 1 H)8,48 (br. s„ 2 H) 8,88 (d, J=5,05 Hz1 4 H) 13,16 (br. s„ 1 H).
4-109 3-Ciclopentil-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 585, 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) δ ppm 1,09 - 1,20 (m, 2 H) 1,45 (dd, J=I,07, 4,55 Hz, 2 H) 1,52 -1,63 (m, 3 H) 1,77 (dd, J=13,52, 6,69 Hz, 3 H) 2,11 - 2,21 (m, 1 H) 3,12 (s, 4H) 3,16 (s, 4 H) 3,42 - 3,50 (m, 4 H) 3,65 - 3,74 (m, 4 H) 4,14 (t, J=7,58 Hz1 1H) 6,98 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,69 - 7,75 (m, 2 H) 7,76 - 7,81 (m, 2 H) 7,89 (d,J=9,09 Hz, 1 H) 8,91 (s, 2 H) 12,59 (s, 1 H).
4-110 3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-piperazin-1-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 585, 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 - 1,20 (m, 1 Η) 1,14 (dd, J=14,78, 3,92 Hz,1H) 1,45 (dd, J=7,33, 4,80 Hz, 2 H) 1,52 - 1,63 (m, 1 H) 1,58 (d, J=7,83 Hz12H) 1,76 (ddd, J=19,26, 7,01, 6,82 Hz, 3 H) 2,16 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 3,14 (d,J=11,37 Hz, 11 H) 3,78 (br. s„ 1 H) 3,76 (d, J=5,31 Hz, 3 H) 4,17 (t, J=7,58Hz, 1 H) 7,06 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,70 - 7,75 (m, 2 H) 7,75 - 7,81 (m, 2 H)7,94 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 9,05 (br. s., 1 H) 9,25 (br. s., 2 H) 12,66 (s, 1H).
4-111 3-Ciclopentil-N-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida: MS M+1 599,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 - 1,21 (m, 2 H) 1,45 (dd, J=7,20,4,67 Hz, 2 H) 1,52 - 1,63 (m, 3 H) 1,76 (td, J=13,89, 6,82 Hz1 2 H) 1,75 (d,J=6,57 Hz1 1 H) 2,15 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 2,80 (d, J=4,55 Hz, 3 H) 3,13 (br. s.,9 H) 3,28 (br. s„ 2 H) 3,47 (br. s., 2 H) 4,37 (br. s., 2 H) 7,09 (d, J=9,09 Hz, 1H) 7,69 - 7,75 (m, 2 H) 7,75 - 7,81 (m, 2 H) 7,95 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 9,01 (br.s„ 2 H) 10,85 (br. s„ 1 H) 12,66 (s, 1 H).
4-112 3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-3-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 577, 1H RMN (400 MHz1DMSO-D6) δ ppm 1,10 - 1,22 (m, 2 H) 1,45 (dd, J=7,33, 4,80 Hz, 2 H) 1,60(td, J=15,22, 7,20 Hz1 3 H) 1,68 - 1,79 (m, 2 H) 1,79 - 1,86 (m, 1 H) 2,20(ddd, J=13,20, 7,96, 7,64 Hz, 1 H) 2,67 - 2,74 (m, 4 H) 2,77 (d, J=4,80 Hz, 4H) 4,14 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H) 7,71 (q, J=8,76Hz, 4 H) 8,13 - 8,22 (m, 2 H) 8,48 (dt, J=8,08, 2,02 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=4,67,1,64 Hz, 1 H) 9,30 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
4-113 3-Ciclopentil-2-[4-(4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS M+1 603, 1HRMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 0,43 (d, J=7,33 Hz1 3 H) 1,16 (br. s„ 2 H)1,24 (s, 1 H) 1,45 (dd, J=7,33, 4,55 Hz, 2 H) 1,53 - 1,65 (m, 3 H) 1,73 (br. s„2 H) 1,82 (ddd, J=13,58, 7,07, 6,88 Hz1 1 H) 2,18 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 2,63 -2,71 (m, 2 H) 2,72 - 2,83 (m, 4 H) 4,08 - 4,16 (m, 1 H) 7,65 - 7,74 (m, 3 H)7,70 (d, J=5,31 Hz, 3 H) 8,10 (d, J=6,32 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=2,78 Hz, 1 H)8,22 (s, 2 H) 8,70 (d, J=6,06 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=3,03 Hz, 1 H).
4-114 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-trifluorometil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: MS MH+ = 582, 1H RMN(400 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 1,15-1,30 (m, 2 Η) 1,45-1,55 (m, 2 Η) 1,58-1,68(m, 3 Η) 1,73- 1,83 (m, 2 Η) 1,88-1,94(m, 1 Η) 2,19 - 2,30 (m, 1 Η) 2,60-2,70(m, 2Η) 2,79 (s, 3 Η) 3,12-3,33 (m, 2 Η) 3,46 (s, 2 Η) 3,81-3,87 (m, 2 Η) 4,28(t, J=7,8 Hz, 1Η) 7,80 (d, J=8,3 Hz, 2 Η) 7,86 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 8,04 (d,J=8,4 Hz, 1H) 8,40 (d, J=8,4 Hz, 1H) 10,26 (amplo s, 1H)
4-115 3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[5-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida MS MH+ =613, 1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ ppm 1,15 (br. s„ 2 H) 1,37 -1,48 (m, 4H) 1,57 (br. s„ 3 H) 1,78 (d, J=17,18 Hz, 1 H) 1,77 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 1,88(br. s„ 2 H) 2,16 (d, J=12,88 Hz, 1 H) 2,76 (s, 3 H) 3,15 (br. s., 2 H) 3,43 (t,J= 11,24 Hz, 5 H) 3,40 (br. s„ 1 H) 3,88 (br. s„ 4 H) 4,03 - 4,12 (m, 1 H) 6,58(d, J=8,84 Hz1 1 H) 7,72 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,76 - 7,81 (m, 2 H)12,40 (s, 1 H)
4-116 3-Ciclopentil-N-[5-(4-dimetilamino-fenil)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida MS MH+ = 633,1H RMN (400 MHz, DMSO-Oi6) δ ppm 1,16 (br. s„ 2 H) 1,45 (dd, J=7,45, 4,93Hz, 2 H) 1,60 (d, J=8,08 Hz, 3 H) 1,75 (br. s„ 1 H) 1,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H)1,84 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 2,18 (t, J= 7,58 Hz, 1 H) 2,76 (s, 3 H) 2,98 (s, 6 H)3,15 (br. s., 2 H) 3,45 (br. s., 4 H) 3,80 (br. s„ 2 H) 4,16 (t, J= 7,58 Hz, 1 H)6,80 (d, J=9,09 Hz, 2 H) 7,72 - 7,82 (m, 4 H) 7,97 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 7,92(d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 12,80 (s, 1 H)
4-117 Ácido 4-(2-{3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-benzóico MS MH+ =634, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,14 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 1,37 -1,48 (m, 1 H) 1,43 (dd, J=7,33, 4,55 Hz, 2 H) 1,62 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 1,56(d, J=2,53 Hz, 2 H) 1,68 - 1,79 (m, 3 H) 2,10 (s, 3 H) 2,16 (dd, J= 7,33, 5,81Hz, 1 H) 2,32 (t, J=4,17 Hz1 4 H) 2,87 (br. s„ 4 H) 3,91 (br. s„ 1 H) 7,67 (s, 4H) 7,94 (d, J=8,34 Hz, 3 H) 7,90 (s, 1 H) 8,01 - 8,07 (m, 2 H).
Todas as Patentes US1 Publicações de Pedido de Patente US,Pedidos de Patente, Patentes Estrangeiras, Pedidos de Patente Estrangeirae Publicações diferentes de Patentes referidos nesse relatório descritivoe/ou listados na Folha de Dados do Pedido são incorporados aqui como re-ferência, em sua totalidade.
Será apreciado do precedente que, embora concretizações es-pecíficas da invenção tenham sido descritas aqui, para fins de ilustração,várias modificações podem ser feitas sem com isto desviar do espírito e es-copo da invenção.7
Consequentemente, a invenção não está limitada exceto pelasreivindicações apensas.
Claims (37)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 90</formula>ondeQ combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos; ouQ combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos;R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo-gênio, ciano, nitro, alquila opcionalmente substituída, alcóxi, alquiltio, alquil-tiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, aminoopcionalmente substituído, arila ou heterociclila; ouR2 está ausente;R3 é C3-C6 cicloalquila ou C3-C6 heterociclila;R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alcóxi inferi-or;R5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalqui-la;R6 é -(CR7R8)m-W-R9 ondeR7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alqui-la opcionalmente substituída ou cicloalquila; ouR7 e R8 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um anel de 3 a 7 ele-mentos;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;W é -NR10- ondeR10 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou heteroci-clila; ouR10 é -C(O)Rn1 -C(O)ORh, ou -C(O)NRi2Ri3 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituídas, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ouRi3 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos; ouW está ausente;R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila; ouR9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos; ouR6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queR1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo-gênio, ciano, nitro, alquila opcionalmente substituída, alcóxi, alquiltio, alquil-tiono, sulfonila, carbóxi livre ou esterificado, carbamoíla, sulfamoíla, aminoopcionalmente substituído, arila ou heterociclila; ouR2 está ausente;R3 é ciclopentila;R4 é hidrogênio;R5 é hidrogênio ou alquila inferior;R6 é -(CR7Rs)m-W-R9 ondeR7 e R8 são independentemente hidrogênio ou alquila inferioropcionalmente substituída;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;W é -NRio- ondeR10 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR10 é -C(O)Rn1 -C(O)ORh, ou -C(O)NR12Ri3 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, opcionalmentesubstituída alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila;R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ouW está ausente;R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila; ouR9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ouR6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a- 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 93</formula>R5 é hidrogênio ou alquila inferior;R6 é -(CR7R8)m-W-R9 ondeR7 e Re são hidrogênio;m é um número inteiro de 2 a 5;W é -NRio- ondeRio é hidrogênio ou alquila inferior; ouR10 é -C(O)Rn, -C(O)ORn, ou -C(O)NR12Ri3 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ouW está ausente;R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila; ouR9 e R1O combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 94</formula>ondeR1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;R2 está ausente;R5 é hidrogênio ou alquila inferior;Rg é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila;R-10 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR10 é -C(O)R11, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12R13 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, opcionalmentesubstituída alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila;R-13 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ouR10 e Rg combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 95</formula>ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 95</formula>R6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 95</formula>ondeR1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;R2 está ausente;R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouR14 é -C(O)R19, -C(O)OR19, ou -C(O)NR20R21 ondeR19 e R2O são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR21 e R20 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;R15, R16, R17 e R18 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 96</formula>ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que:R14 é metila;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que:R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente um do outro,hidrogênio ou metila;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 97</formula>ondeR1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;R2 está ausente;R22 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouR22 é -C(O)R19, -C(O)OR19, ou -C(O)NR20R2i ondeR19 e R20 são, independentemente um do outro, alquila, cicloal-quila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila opcionalmente substituídas;R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR21 e R20 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;R23, R24· R25 e R26 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila; ouR22 e R25 combinados são alquileno que, em conjunto com osátomos de nitrogênio e carbono ao qual eles estão anexados formam umanel de 4 a 7 elementos; ouR25 e R26 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um anel de 3 a 7elementos;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos que é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 98</formula>ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 98</formula><formula>formula see original document page 99</formula>R5 é hidrogênio ou alquila inferior;R6 é -(CR7R8)m-W-R9 ondeR7 e Rs são hidrogênio;m é um número inteiro de 2 a 5;W é -NR-io- ondeR10 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR10 é -C(O)R1I, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12R13 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, opcionalmentesubstituída alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila;R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ouW está ausente;R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila; ouR9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13 caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 100</formula>ondeR1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;R2 está ausente;R5 é hidrogênio ou alquila inferior;R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila;R10 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR10 é -C(O)R11, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12R13 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos; ouR10 e Rg combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 101</formula>ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 101</formula>R6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 102</formula>ondeR1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;R2 está ausente;R14 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouR14 é -C(O)Ri9, -C(O)ORi9, ou -C(O)NR20Rai ondeR19 e R2O são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR2I e R20 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;R15, R16, R17 e R-i8 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 103</formula>ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que:R14 é metila;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que:R14, R15, R16, R17 e R18 são, independentemente um do outro,hidrogênio ou metila;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 103</formula>ondeR1 é hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi, alquiltioou carbóxi;R2 está ausente;R22 é hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, ci-cloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouR22 é -C(O)R19, -C(O)OR19, ou -C(O)NR20R2i ondeR19 e R20 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;R21 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR21 e R2O combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 5 a 7elementos;R23, R24· R25 e R26 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi livre ou esterificado, alquila inferioropcionalmente substituída, cicloalquila, arila, aralquila, heteroaralquila ouheterociclila; ouR22 e R2S combinados são alquileno que, em conjunto com osátomos de nitrogênio e carbono ao qual eles estão anexados formam umanel de 4 a 7 elementos; ouR25 e R26 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um anel de 3 a 7elementos;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que:Q combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos que éselecionado do grupo consistindo em:ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Método para iniciar a atividade da glicocinase em mamífe-ros, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um ma-Imifero1 que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto como definido na reivindicação 1.
24. Método para o tratamento das condições associadas à ativi-dade da glicocinase em mamíferos, caracterizado pelo fato de que compre-ende a administração a um mamífero, que necessite do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 1.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pe-lo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz do composto, em combinação com uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, umagente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo.
26. Método para o tratamento da tolerância à glicose comprome-tida, diabetes do tipo 2 e obesidade, caracterizado pelo fato de que compre-ende a administração a um mamífero, que necessite do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na rei-vindicação 1.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co-mo definido na reivindicação 1, em combinação com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de que é para o tratamento da tolerância à glicosecomprometida, diabetes do tipo 2 e obesidade.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co-mo definido na reivindicação 1, em combinação com uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico,um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo.
30. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que é para o tratamento da tolerância à glicosecomprometida, diabetes do tipo 2 e obesidade.
31. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 27ou 29, caracterizada pelo fato de que é para uso como medicamento.
32. Uso de uma composição farmacêutica como definida na rei-vindicação 27 ou 29, caracterizado pelo fato de que é para a preparação deum medicamento para o tratamento das condições associadas à atividadeda glicocinase.
33. Uso do composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêu-tica para o tratamento das condições associadas à atividade da glicocinase.
34. Uso de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizadopelo fato de que a condição associada à atividade da glicocinase é selecio-nada da tolerância à glicose comprometida, diabetes do tipo 2 e obesidade.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é para uso como um medicamento.
36. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta da fórmula:<formula>formula see original document page 106</formula>ondeQ combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um anel monocíclico, heteroaromático de 5 a 6 ele-mentos; ouQ combinado com os átomos de carbono e nitrogênio aos quaisestá anexado formam um heterociclo bicíclico de 9 a 10 elementos;R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halo-gênio, ciano, nitro, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmen-te substituída, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquiltiono, sulfonila, carbóxi livre ouesterificado, carbamoíla, sulfamoíla, amino opcionalmente substituído, arila,arilóxi ou heterociclila;R3 é C3-C6 cicloalquila ou C3-C6 heterociclila;R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior ou alcóxi inferior;R5 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou cicloalquila;R6 é -(CR7R8)m-W-R9 ondeR7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alqui-la opcionalmente substituída ou cicloalquila; ouR7 e R8 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um anel de 3 a 7 ele-mentos;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;W é -NR-io- ondeR10 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou heterociclila; ouR10 é -C(O)Rn, -C(O)OR11, ou -C(O)NR12R13 ondeR11 e R12 são, independentemente um do outro, alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaral-quila;R13 é hidrogênio ou alquila inferior; ouR13 e R12 combinados são alquileno que, em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos; ouW está ausente;R9 é hidrogênio, C1-C7 alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heterociclila; ouR9 e R10 combinados são alquileno que, em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos; ouR6 e R5 combinados são alquileno que, em conjunto com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 a 7elementos que pode ser opcionalmente substituído ou pode conter mais 1 a-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre ou podemfazer parte de outro anel;ou um enantiômero do mesmo; ou uma mistura enantiomérica do mesmo;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto de acordo com reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:(R)-3-Ciclopentil-N-isoquinolin-1-il-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-quinolin-2-il-propionamida;(R)-N-(6-Cloro-piridazin-3-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida;Ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico;Éster t-butílico do ácido 2-[(R)-3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-6,7-di-hidro-4H-tiazol[5,4-c]piridina-5-carboxílico;(R)-3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(4,5,6,7-tetra-hidro-tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-pirazin-2-il-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-pirimidin-2-il-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida;Ácido 6-[(R)-3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-nicotínico;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(1H-tetrazol-5-il)-propionamida;(R)-N-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(1H-indazol-3-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-N-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-propionamida;(R)-N-(5-Bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina--1-sulfonil)-fenil]-propionamida;Ácido 6-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propioriilamino}-nicotínico;Éster etílico do ácido (2-{(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-il)-acético;(R)-N-Benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-N-(6-Bromo-benzotiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(6-metanossulfonil-benzotiazol-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-fenóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;Ácido {2(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-il)-acético;Éster etílico do ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico;Ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico;Ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico;Ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico;(2-Metóxi-etil)-amida do ácido 2-{(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico;Ácido 3-[(2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carbonil)-amino]-propiônico;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(6-trifluorometóxi-benzotiazol-2-il)-propionamida;(R)-N-(5-Cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida;Ácido (2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi)-acético;(R)-3-Ciclopentil-N-(5-flúor-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-vinil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(5-etil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Cic!opentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-3-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-fenil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-[5-(2-metóxi-etóxi)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;Ácido 4-(2-{(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi)-butírico;(R)-3-Ciclopentil-N-{5-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-tiazol[5,4-b]piridin-2-il}-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;Ácido 3-(2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi)-2,2-dimetil-propiônico;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piperidin-1-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(2-Metóxi-etil)-metil-amida do ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridina-5-carboxílico(R)-3-Ciclopentil-N-[5-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[5-(2-metil-piridin--4-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(5-etinil-tiazol[5^-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-pirimidin-5-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(2-Metóxi-etil)-amida do ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridina-5-carboxílico;Dimetilamida do ácido 2-{(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridina-5-carboxílico;(R)-3-Ciclopentil-N-[5-(2-hidróxi-etóxi)-tiazol[5^-b]piridin-2-il]-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-[5-(morfolina-4-carbonil)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(5-isopropóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-N-(5-Benzil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina--1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-N-(5-Amino-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-- 1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-[5-(2-metóxi-etilamino)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-^metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-2-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-propionamida;(R)-N-(5-Bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-- 1-sulfonil)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3-trifluorometil-fe[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida;(R)-2-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-(5-piridin-- 4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-[5-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-N-(5-Cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclo-hexil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-2-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazoi[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3,4-dimetil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin^- 4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3,4-dimetil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;Éster metílico do ácido (R)-4-{4-[2-Ciclopentil-1-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1-metil-piperazina-2-carboxílico;Ácido (R)-4-{4-[2-Ciclopentil-1 -(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1-metil-piperazina-2-carboxílico;Ácido 2-{(R)-3-ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-etilsulfamoil)fenil]-propionilamino}-benzotiazol-6-carboxílico;Ácido 2-((R)-3-ciclopentil-2-{4-[(2-metóxi-etil)-metil-sulfamoil]-fenil}-propionilamino)-benzotiazol-6-carboxílico;(R)-N-(5-Cloro-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-etilsulfamoil)-fenil]-propionamida;(R)-N-(5-Bromo-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(3,3,4-trimetil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-2-(4-Butirilsulfamoil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-{4-[4-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)^iperazina-1-sulfonil]-fenil}-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-{4-[4-(isopropilcarbamoil-metil)-piperazina-1 -sulfonil]-fenil}-N-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;Ácido 1 -{4-[(R)-2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperidina-4-carboxílico;Ácido 1 -{4-[(R)-2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)- etil]-benzenossulfonil}-piperidina-3-carboxílico;Ácido 4-{4-[(R)-2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazina-2-carboxílico;Ácido 1 -{4-[(R)-2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-4-metil-piperazina-2-carboxílico;Ácido 1 -{4-[(R)-2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazina-2-carboxílico;Ácido 1 -{4-[(R)-2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-3-carboxílico;Ácido 4-{4-[(R)-2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-1 -metil-piperazina-2-carboxílico;Ácido {2-[(R)-3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionilamino]-tiazol[5,4-b]piridin-5-ilóxi}-acético;(R)-N-(5-Carbamoilmetóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-dietilsulfamoil-fenil)-propionamida;Ácido 3-(4-{4-[(R)-2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonilamino}-piperidin-1-il)-propiônico;Ácido (R)-1 -{4-[2-ciclopentil-1 -(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperidina-2-carboxílico;Ácido 3-(4-{4-[(R)-2-Ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazin-1-il)-propiônico;Ácido 4-(4-{4-[(R)-2-ciclopentil-1-(5-metóxi-tiazol[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-benzenossulfonil}-piperazin-1 -il)-4-oxo-butírico;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-((S)-3-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-[5-(2-metóxi-etilamino)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-vinil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-(5-morfolin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piperazin-1-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-3-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4,7-diaza-espiro[2,5]octano-7-sulfonil)-fenil]-N-(5-piridin-4-il-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-trifluorometil-tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida;(R)-3-Ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-N-(5-tetra-hidro-piran-4-ilamino)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]propionamida;(R)-3-Ciclopentil-N-[5-(4-dimetilamino-fenil)-tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-1-[4-(metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]propionamida;Ácido 4-(2-{(R)-3-Ciclopentil-2-{4-(4-metil-piperazina-1 -sulfonil)-fenil]-propionilamino}-tiazol[5,4-b]piridin-5-il)benzoico.
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