JP2006525947A - ステロイドスルファターゼ阻害剤としてのベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】ステロイドスルファターゼ阻害剤としてのベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体。
【解決手段】本発明は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ及びｎが明細書中に定義する通りである下記式のベンゾチオフェンスルファミン酸塩化合物に関する。

また、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物及びその使用方法にも関する。

Description

本発明は一般的にステロイドホルモンに関し、より具体的には、酵素ステロイドスルファターゼの阻害剤である新規ベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体に関する。また、本発明は、上記誘導体を含む医薬組成物及びその使用方法にも関する。

酵素ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２．、ＳＴＳ）は、エストロン硫酸からエストロンへの、及び、ＤＨＥＡ硫酸からＤＨＥＡへの加水分解を触媒する（非特許文献１及び２）。

ステロイドスルファターゼ経路は、乳ガンとの関連で、豊富な循環エストロン硫酸（Ｅ_１Ｓ）プールからのエストロゲンの組織内局所的形成に関して、近年関心が集中している（非特許文献３及び４）。

この酵素の阻害により、Ｅ_１Ｓからの遊離のエストロン（Ｅ_１）（酵素的還元によってエストラジオール（Ｅ_２）に転換可能）の生成が妨げられるであろう。エストロンスルファターゼ経路に加えて、現在、ＤＨＥＡ−Ｓが加水分解されたＤＨＥＡから得られるアンドロステンジオール（アジオール（ａｄｉｏｌ））という別の潜在的なエストロゲンが、ホルモン依存性の乳房腫瘍の増殖及び発育を促進するもう一つの重要な経路である可能性があると考えられている。

ヒトにおけるエストロゲンの形成を、図１中に概略的に表す。

現在、ホルモン依存性のガン患者において、エストロゲン合成を阻害するためにアロマターゼ阻害剤が使用される。しかし、臨床試験によって、アロマターゼ阻害剤はエストロゲン受容体陽性腫瘍患者に対する効力が相対的に低いことが示された（非特許文献５及び６）。このことは、ステロイドスルファターゼ経路が乳房腫瘍においてエストロゲン形成の別の重要な経路である可能性があることから説明される。

ＥＭＡＴＥ（非特許文献７）、すなわちエストロン−３−スルファミン酸塩は歴史上標準的なステロイドスルファターゼ阻害剤であるが、その阻害機構（酵素が不活性化される過程でスルファミン酸塩部が切断され、Ｅ_１がＥ_１ＳからではなくＥＭＡＴＥ自身から放出される）からエストロゲン様であるという深刻な問題点を有する（非特許文献８）。

許容される薬剤の候補として、エストロゲン様特性を有さない誘導体を放出する他の非ステロイド系スルファミン酸塩化合物、特に６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥという標準的な非エストロゲン様スルファターゼ阻害剤が、文献中に提示されている（非特許文献９）。

従って、特にエストロゲン依存性疾患の治療という視点から、ステロイドスルファターゼ阻害剤が必要とされている。
Ｄｉｂｂｅｌｔ Ｌ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９１，３７２，１７３−１８５ Ｓｔｅｉｎ Ｃ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６４，１３８６５−１３８７２ Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ ＪＲ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６９，２８７−２９２ Ｐｕｒｏｈｉｔ Ａ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２００１，１７１，１２９−１３５ Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ−Ｇｅｒｔｓｃｈ Ｍ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，３２Ａ，３９３−３９５ Ｊｏｎａｔ Ｗ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，３２Ａ，４０４−４１２ Ａｈｍｅｄ Ｓ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，９，２，２６３−２７３ Ａｈｍｅｄ Ｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，８０，４２９−４４０ Ｐｕｒｏｈｉｔ Ａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００，６０，３３９４−３３９６

本発明の目的は、有力なステロイドスルファターゼ阻害剤であるベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体の提供である。

本発明の別の目的は、有効成分として上記のベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体を含む医薬組成物の提供である。

本発明の更に別の目的は、様々な疾患を治療又は予防するための、並びに、女性、男性、及び、雌及び雄の野生動物又は家畜の生殖機能を管理するための薬の製造における、ベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体の使用の提供である。

本発明のベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体は、下記の一般式（Ｉ）：

（式中：
−Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケン、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルケンであり、上記シクロアルキル基及びシクロアルケンは任意に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により一置換又は二置換されている；
−Ｒ_２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基である；
−Ｒ_３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基又はハロゲンである；
−ｍは０、１、２である；
−ｎは０、１、２である；
−ｍが０である場合、Ｒ_１及びＲ_２は一緒になって、ｐが３、４又は５である−（ＣＨ_２）_ｐ−基も形成可能である；
−破線は、スルファミン酸塩部（ＯＳＯ_２（ＮＨ_２））がベンゾチオフェン環の５位又は６位にあることを示す）
により表すことができる。

式（Ｉ）の化合物のうち、下記条件の少なくとも一つを満たす化合物が特に好ましい：
−Ｒ_１が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は、任意に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により一置換又は二置換された（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基であり、好ましくはＲ_１が任意に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により一置換又は二置換された（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル基である；
−ｍが０又は１である；
−Ｒ_２が水素である；
−Ｒ_３が水素である；
−ｎが０又は２である；
−スルファミン酸塩部がベンゾチオフェン基の６位にある。

本明細書及び特許請求の範囲において、「（Ｃ_１−Ｃ_４）又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基」は、炭素原子をそれぞれ１〜４個又は１〜６個有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖を意味するものとする。このようなアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基又はヘキシル基である。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基」は、Ｒが上記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である−ＯＲ基を意味するものとする。

「（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基」は、炭素原子を３〜１２個有する飽和の単環式又は二環式炭化水素を意味するものとする。（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基又はアダマンチル基である。

「ハロゲン」は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子を意味するものとする。

「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケン」は、炭素原子を２〜６個有する直鎖又は分岐の不飽和炭化水素鎖を意味するものとする。（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケンは、例えば、エチレン、又は、プロペン、ブテン、ペンテン若しくはヘキセンである。

「（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルケン」は、炭素原子を３〜１２個有する不飽和の単環式又は二環式炭化水素を意味するものとする。（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルケンは、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロオクテン、シクロデセン又はアダマンテンである。

ステロイドスルファターゼを阻害でき、従ってアロマターゼ阻害剤と比較して内因性エストロゲンの他の供給源を枯渇させることができることを考慮して、本発明の化合物は、単独で、又は、エストロゲン阻害剤、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン阻害剤、リアーゼ阻害剤、プロゲスチン若しくはＬＨ−ＲＨアゴニスト／アンタゴニスト等の一種又は数種の他の性内分泌腺治療薬と併用して、エストロゲン依存性の障害又は疾患の治療又は予防に使用することができる。また、本発明の化合物は、単独で、又は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、発情妊娠前（ｅｓｔｒｏｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ）避妊薬、プロゲスチン、プロゲスチン阻害剤又はプロスタグランジン等の一種又は数種の他の治療薬と併用して、人間及び野生動物又は家畜の、雄又は雌の生殖能力、妊娠、堕胎又は出産等のエストロゲンに調節される生殖機能の制御又は管理に使用することができる。

乳房はエストロゲンに刺激される増殖及び／又は分化の影響を受けるため、本発明の化合物は、女性の良性胸部疾患、男性の女性化乳房、並びに、女性及び男性における又は雄若しくは雌の家畜における、転移を伴う又は伴わない良性又は悪性の乳房腫瘍の治療又は予防に使用することができる。また、本発明の化合物は、良性又は悪性の子宮又は卵巣の疾患の治療又は予防にも使用することができる。いずれの場合においても、本発明の化合物は、単独で、又は、上記のもの等の一種又は数種の他の性内分泌腺治療薬と併用して使用することができる。

酵素ステロイドスルファターゼがＤＨＥＡ硫酸を活性型男性ホルモン（テストステロン及びジヒドロテストステロン）の前駆体であるＤＨＥＡに転換することから、本発明の化合物は、単独で、又は、アンドロゲン阻害剤、エストロゲン阻害剤、ＳＥＲＭ、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤若しくはＬＨ−ＲＨアゴニスト／アンタゴニスト等の一種又は数種の他の性内分泌腺治療薬と併用して、男性ホルモン性脱毛症（男性型の脱毛）（Ｈｏｆｆｍａｎ Ｒら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００１，１１７，１３４２−１３４８）又は座瘡（Ｂｉｌｌｉｃｈ Ａら，１９９９，ＷＯ９９５２８９０）等の男性ホルモン依存性疾患、前立腺又は睾丸の良性又は悪性疾患（Ｒｅｅｄ ＭＪ，Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，４５，５１−６２）の治療又は予防に使用することができる。

また、ステロイドスルファターゼの阻害剤は、ラットにおいて学習及び空間記憶力を増強できることから、認知機能障害の治療に関与する可能性もある（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＡ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２０００，８６５，２８６−２９０）。神経ステロイドであるＤＨＥＡ硫酸は、アセチルコリン、グルタミン酸塩及びＧＡＢＡに関与するものを含む多くの神経伝達系に影響を及ぼし、その結果、神経細胞の興奮を増大させる（Ｗｏｌｆ ＯＴ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，１９９９，３０，２６４−２８８）。

また、エストロゲンは、主要な免疫機能であるＴｈ_１とＴｈ_２との間のバランス調節に関与しているため、狼瘡、多発性硬化症及び慢性関節リウマチ等の性依存性自己免疫疾患の治療又は予防において有用である可能性がある（Ｄａｙｎｅｓ ＲＡ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１９９０，１７１，９７９−９９６）。ステロイドスルファターゼの阻害は、接触アレルギー及びコラーゲン誘発性関節炎のげっ歯類モデルにおいて保護的な役割を果たすことが分かった（Ｓｕｉｔｔｅｒｓ ＡＪ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９７，９１，３１４−３２１）。

２−ＭｅＯＥＭＡＴＥを使用した研究により、ステロイドスルファターゼ阻害剤は強力なエストラジオール非依存性の増殖阻害効果を有することが示された（ＭａｃＣＡＲＴＨＹ−ＭＯＯＲＯＧＨ Ｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，６０，５４４１−５４５０）。本発明の化合物によって、予想外にも、腫瘍ステロイドスルファターゼはあまり阻害されていないのに腫瘍が小さくなった。これを考慮すると、本発明の化合物により、乳房、子宮内膜、子宮、前立腺若しくは睾丸又は転移組織を含む任意の組織のガン細胞内において上記新規化学物質と微小管ネットワークとが大きく相互作用し、これによって細胞分裂が減少したのであろう。従って、本発明の化合物は、エストロゲン非依存性のガンの治療に有用である可能性がある。

従って、本発明の別の目的は、上記疾患又は障害、特に、エストロゲン依存性疾患又は障害、すなわちエストロゲン誘発性又はエストロゲン刺激性の疾患又は障害を治療する方法の提供である（ＧＯＬＯＢ Ｔ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，３９４１−３９５３）。上記方法は、治療を要する患者（人間又は動物）に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性若しくは油性懸濁液、分散可能粉末若しくは顆粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル、又は、シロップ若しくはエリキシル剤等の、経口使用に適した形態のものであってよい。経口使用するための組成物は、医薬組成物を製造するための従来既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、高品質で味の良好な医薬品とするために、甘味料、着香料、着色料及び防腐剤からなる群より選択される一種以上の物質を含んでいてよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な、医薬品に許容される非毒性の補形薬と有効成分とを混合して含む。上記補形薬は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム等の活性のない賦形剤；例えばコーンスターチ若しくはアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン若しくはアラビアゴム等の結合剤；並びに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルク等の滑剤であってよい。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、公知の方法で被覆して胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることにより効果を長時間持続させたものであってもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の時間遅延用物質を使用してよい。また、米国特許Ｎｏ．４，２５６，１０８、Ｎｏ．４，１６６，４５２又はＮｏ．４，２６５，８７４中に記載されている方法で錠剤を被覆して、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成してもよい。

また、経口使用用の製剤は、（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の）活性のない固体の賦形剤と有効成分とを混合して含む硬質ゼラチンカプセルとして、又は、水若しくは（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油等の）油状媒体と有効成分とを混合して含む軟質ゼラチンカプセルとして提示してもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な補形薬と有効成分とを混合して含むものである。このような補形薬とは、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤；例えば（レシチン等の）天然リン脂質、又は、（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、又は、（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等の）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又は、（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエステル等の）エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合物、又は、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンエステル等の）エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトール無水物との縮合物等の分散剤又は湿潤剤である。また、上記水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル等の一種以上の防腐剤、一種以上の着色料、一種以上の着香料、及び、スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の一種以上の甘味料を含んでいてもよい。

油性懸濁液は、有効成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油等の植物油中に、又は、流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁することによって調製してよい。上記油性懸濁液は、例えば密蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてよい。上記甘味料及び着香料を添加することによって、味の良好な経口製剤を調製してよい。このような組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することによって保存してよい。

水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切な分散可能な粉末及び顆粒において、有効成分は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合されている。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の例としては、既に上述したものが挙げられる。また、上記以外の補形薬、例えば甘味料、着香料及び着色料等を使用してもよい。また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油等の植物油、又は、例えば流動パラフィン等の鉱物油、又は、これらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば大豆レシチン等の天然リン脂質、及び、（例えばモノオレイン酸ソルビタン等の）脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステル又は部分エステル、及び、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってよい。また、上記エマルションは、甘味料及び着香料を含んでいてよい。

本発明の医薬組成物は、注射可能な無菌の水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び上述の懸濁剤を使用して公知の方法によって調製してよい。また、上記注射可能な無菌の製剤は、非経口経路において許容される非毒性の賦形剤又は溶媒中に溶解又は懸濁した、注射可能な無菌の溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液等）であってもよい。許容される媒体及び溶媒のうちで使用できるものとして、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液を挙げることができる。また、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の弱刺激性の不揮発性油を使用してもよい。また、オレイン酸等の脂肪酸を注射可能薬剤の調製に使用することもできる。

本発明の化合物は、一日当たり約０．０００１ｍｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、又は、患者１人につき一日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの投薬量で上記に示す疾患又は障害の治療に使用することができる。

基材物質と併用することにより単回投与用の形態を調製可能な有効成分の量は、治療対象及び各投与法によって異なるであろう。

しかし、当然のことながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量は、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、及び、治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって異なるであろう。

式（Ｉ）のベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体は、次の概略的なスキーム１に従って調製できる。

スキーム１によれば、３−メトキシチオフェノール（１）と２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンとが縮合され、また、チオ化合物中間体（２）が様々な酸（ポリリン酸（Ｂｉｏｏｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１９９９，９，７５９−６４）又はメタンスルホン酸）により環化されて６−メトキシ−ベンゾチオフェン（３）が生成する。また、この化合物は、Ｓ．Ｇｒａｈａｍの記載する条件（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８９，３２，２５４８−５４）に従ってルイス酸（三フッ化ホウ素）と化合物（２）を反応させることによっても調製できる。

６−メトキシ−ベンゾチオフェン（３）は、Ｙ．Ｆｏｒｔの記載する条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９４，５０，１１８９３−９０２）に従い、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＡＰＴＳによってブロモ誘導体（４）に変換される。（４）は有機マグネシウム臭化物に転換され、その後、標準的な条件に従い、ケトン又はアルデヒドと共に縮合されて、一置換ベンゾチオフェン（５）が生成する。

二置換ベンゾチオフェン（９）は、Ｋａｎｏ．Ｓの記載する条件（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，１９，６，１０３３−３７）に従って、一置換化合物（５）をアルキル化することによって調製できる。

７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾチオフェン（ｐ＝４）等の、Ｒ_１及びＲ_２が一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−基を形成する化合物は、Ｏｌｉｖｅｉｒａ．Ｍの記載する条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，１７０９−１８）に従って調製できる。

メトキシベンゾチオフェンの三臭化ホウ素による一置換体（５）又は二置換体（９）を脱保護することによって、ＭｃＯｍｉｅ．Ｊ．Ｆ．Ｗの記載する条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９−９２）に従いヒドロキシ化合物（６）及び（１０）が得られた。これらの化合物は、水素化ナトリウムで処理することによって、クロロスルホン酸アミドで処理することによって（Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ．Ｐ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００２，４５，４３１０−２０）、又は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中においてスルファモイルクロライドと反応させることによって（Ｍａｋｏｔｏ．Ｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，７０４７−５１）、対応するスルファミン酸塩（７）及び（１１）に転換された。

ＧＲＩＶＡＳ Ｓ．及びＲＯＮＮＥ Ｅ．の記載する条件（Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９５，４９，２２５−２２９）に従ってトリフルオロ酢酸中で（７）及び（１１）を過酸化水素によって酸化することにより、最終生成物ベンゾチオフェン（８）及び（１２）が得られた。

スルファミン酸塩部がベンゾチオフェン環の５位にある式（Ｉ）の化合物は、同様の方法で、４−メトキシチオフェノールを出発物質として調製できる。

以下の例示は、本発明の範囲を説明するものであるが、制限を加えるものではない。

「３−ブロモ−６−メトキシベンゾチオフェン（４）の調製」

＜６−メトキシベンゾチオフェン（３）＞
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１６．５０ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を、ｍ−メトキシベンゼンチオール（１）（１５ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６．６０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍｌ）中に混合した混合物に室温で滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した後、ろ過した。固体をアセトンで洗浄し、ろ液を合わせて真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。０．５ＭのＫＯＨ、水及びブラインで有機相を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、暗黄色油状の化合物（２）２７．４０ｇを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１８（ｔ，６Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．４３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），６．６０−７．２７（ｍ，４Ｈ）．

（２）（１３．００ｇ、０．０５１ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中に溶解した溶液を、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（６．７０ｍｌ，０．０５４ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍｌ）中に溶解した溶液に室温で窒素雰囲気下において滴下した。加水分解後、両相が透明になるまでこの反応混合物を撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、暗褐色油状の４−及び６−メトキシベンゾチオフェン（３）の１：１０混合物８．６８ｇを得た。粗生成物は精製せずに使用した。

主要な異性体（３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）．

＜３−ブロモ−６−メトキシベンゾチオフェン（４）＞
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．７０ｇ、８２．５９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．７０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）を、ベンゾチオフェン（３）（１５．１０ｇ、９２．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）中に溶解した溶液に添加した。この混合物を７０℃で３５分間維持して氷浴中で冷却し、スクシンイミドをろ過によって除去した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油状物２２．００ｇを得た。ペンタンから結晶化させることによって、白色の固体（１６．５０ｇ，７４％）を得た（ｍｐ：６２℃）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）

「一置換ベンゾチオフェン（５）の調製」

＜３−シクロヘキシル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
臭化物（４）（２．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解した溶液を、アルゴンガス下でＭｇ（０．２２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解したものに滴下した。この混合物を２時間還流させ、シクロヘキサノン（１．００ｍｌ、９．８７ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（５ｍｌ）中に溶解した溶液を添加し、この混合物を２時間還流させた。これを氷冷水中に添加した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油状物８．００ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから粉砕することによって、白色の粉末状の３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メトキシベンゾチオフェン（０．９０ｇ、６５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．２０−２．００（ｍ，１０Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．

トリエチルシラン（０．２２ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を、アルゴンガス下で３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メトキシベンゾチオフェン（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解したものに滴下した。その後、この溶液を０℃で撹拌し、トリフルオロ酢酸（５．００ｍｌ、６７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間経過した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と氷の中に添加し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油状物０．３０ｇを得た（１００％）。ジイソプロピルエーテルから結晶化させることによって、白色の結晶（０．２０ｇ，７０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．００−２．２０（ｍ，１１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）．

シクロヘキサノンを
・シクロペンタノン、
・シクロヘプタノン、
・シクロオクタノン、
・シクロデカノン、
・４−メチルシクロヘキサノン、
・２−メチルシクロヘキサノン、
・２，２−ジメチルシクロペンタノン、
・２−アダマンタノン（２−ａｄａｍａｎｔａｎｏｎｅ）、
・プロパノン、
・ヘキサノン、
・シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、
・シクロヘプタンカルボキシアルデヒド（Ｊ．Ｇ．Ｔｒａｙｎｈａｍらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，７，１９５９，１６５−７２）に従って調製）
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。

＜３−シクロペンチル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．４０−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．

＜３−シクロヘプチル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．４０−２．２０（ｍ，１２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．

＜３−シクロオクチル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．２０−２．１５（ｍ，１４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）．

＜３−シクロデシル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．２０−２．１５（ｍ，１８Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）．

＜３−（４−メチルシクロヘキシル）−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７０−２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．７２（ｍ，０．５Ｈ，ジアステレオマー），２．９９（ｍ，０．５Ｈ，ジアステレオマー），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）．

＜３−（２−メチルシクロヘキシル）−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７０−２．２０（ｍ，１２Ｈ），２．７０（ｍ，０．５Ｈ，ジアステレオマー），３．０２（ｍ，０．５Ｈ，ジアステレオマー），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）．

＜３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．

＜３−（２−アダマンチル）−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．４０−２．４０（ｍ，１４Ｈ），３．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．

＜３−プロピル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）．

＜３−ヘキシル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）．

＜３−シクロヘキシルメチル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７５−１．８５（ｍ，１１Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）．

＜３−シクロヘプチルメチル−６−メトキシベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．００−１．９０（ｍ，１３Ｈ），２．７１（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）．

「一置換ベンゾチオフェノール（６）の調製」

＜３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
３−シクロヘキシル−６−メトキシベンゾチオフェン（４．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌ中に溶解した溶液を、室温で、三臭化ホウ素溶液（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）に添加する。室温で２時間経過した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空で濃縮して、アルコールを得た（油状で３．６０ｇ、９７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１０−２．１０（ｍ，１０Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

３−シクロヘキシル−６−メトキシベンゾチオフェンを
・３−シクロペンチル−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−シクロヘプチル−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−シクロオクチル−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−シクロデシル−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−（４−メチルシクロヘキシル）−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−（２−メチルシクロヘキシル）−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−（２−アダマンチル）−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−プロピル−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−ヘキシル−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−シクロヘキシルメチル−６−メトキシベンゾチオフェン、
・３−シクロヘプチルメチル−６−メトキシベンゾチオフェン
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。

＜３−シクロペンチル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：１１６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．４５−２．２０（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），９，４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−シクロヘプチル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：１４０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．１５（ｍ，１２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），９，４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−シクロオクチル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：１００℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．１０（ｍ，１４Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），９，４２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−シクロデシル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：１０８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３０−２．１０（ｍ，１８Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），９，４２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−（４−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：１３２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７０−２．１０（ｍ，１２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），９，４２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−（２−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：１２５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．６０−２．２０（ｍ，１２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），９，４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：９０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．４５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−（２−アダマンチル）−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：１８４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．４０−２．４０（ｍ，１４Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），９，４３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−プロピル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：５６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９７（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−ヘキシル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：６８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−シクロヘキシルメチル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：９７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７５−１．８０（ｍ，１１Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−シクロヘプチルメチル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：８２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．００−１．９０（ｍ，１３Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

「一置換ベンゾチオフェニルスルファミン酸エステル（７）の調製」

＜３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
水素化ナトリウム（０．６０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−オール（３．６０ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３６ｍｌ）中に溶解した溶液に０℃において注意深く添加した。室温で３０分間撹拌し、５０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を冷却して（氷／水）、クロロスルホン酸アミド（４．４５ｇ、３８．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間経過した後、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物（油状物４．８０ｇ）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン：８／２）にかけて透明な油状物を得、これをエタノールから結晶化させて、表題の物質（０．５０ｇ、１０％、ｍｐ：１２８℃）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１５−２．２０（ｍ，１０Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

３−シクロヘキシルベンゾチオフェン−６−オールを
・３−シクロペンチルベンゾチオフェン−６−オール、
・３−シクロヘプチルベンゾチオフェン−６−オール、
・３−シクロオクチルベンゾチオフェン−６−オール、
・３−シクロデシルベンゾチオフェン−６−オール、
・３−（４−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−（２−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−（２−アダマンチル）−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−プロピル−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−ヘキシル−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−シクロヘキシルメチル−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−シクロヘプチルメチル−ベンゾチオフェン−６−オール
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。

＜３−シクロペンチルル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１１０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．５０−２．３０（ｍ，８Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロヘプチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１３２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．２０（ｍ，１２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロオクチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１２６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９０−２．２０（ｍ，１４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロデシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：９８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３０−２．１０（ｍ，１８Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（４−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１３２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７５−２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（２−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１１０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．６５−２．３０（ｍ，１２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：７２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４５−２．３０（ｍ，６Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（２−アダマンチル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１８５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．５０−２．４０（ｍ，１２Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−プロピル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１１２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９６（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−ヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１２５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロヘキシルメチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１１５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．８０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロヘプチルメチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：９０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．００−２．００（ｍ，１３Ｈ），２．８２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

「一酸化又は二酸化型の一置換化合物（８）の調製」

＜３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル−１−オキシド，スルファミン酸エステル＞
３５％過酸化水素水（０．３５ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ、１．０５等量）を、３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中に溶解した溶液に添加した。５０℃で２時間経過した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン：６／４）にかけて透明な油状物を得、これをエタノールから結晶化させて、表題の物質（０．２５ｇ，２４％，ｍｐ：１１０℃）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．１０−２．１５（ｍ，１０Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステルを３−シクロデシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステルで置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物を得た。

＜３−シクロデシル−ベンゾチオフェン−６−イル−１−オキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１４６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．１０（ｍ，１８Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

過酸化水素２．２等量を使用する以外は実施例４２と同じ手順で、次の化合物を得た。

＜３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１８０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．１５−２．１５（ｍ，１０Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステルを
・３−シクロヘプチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−シクロオクチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−シクロデシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−（４−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−（２−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−（２−アダマンチル）−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−プロピル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−ヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−シクロヘキシルメチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル、
・３−シクロヘプチルメチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。

＜３−シクロヘプチル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１３７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロオクチル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１２２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．１０（ｍ，１４Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロデシル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１０２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．１０（ｍ，１８Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（４−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１７０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７５−２．２０（ｍ，１２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（２−メチルシクロヘキシル）−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：９２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．７０−２．４５（ｍ，１２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１７２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．５０−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−（２−アダマンチル）−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：２３０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．４５−２．４５（ｍ，１４Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−プロピル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１５９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９９（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−ヘキシル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：９８℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロヘキシルメチル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１３２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．８０−１．９５（ｍ，１１Ｈ），２．４０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロヘプチルメチル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１３５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．００−２．１５（ｍ，１３Ｈ），２．４５（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

「二置換６−メトキシ−ベンゾチオフェン（９）の調製」

＜３−シクロヘプチル−６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチオフェン＞
ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（５ｍｌ、１２．１６ｍｍｏｌ）中に溶解した２．５Ｍ溶液を、３−シクロヘプチル−６−メトキシ−ベンゾチオフェン（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した−７０℃の溶液に滴下した。その後、この混合物を１０分間かけて−３０℃まで加温し、−７０℃に冷却して、ヨードメタン（１．０ｍｌ、１５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩かけて室温まで加温した。これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油状物２．１ｇを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：１／１）にかけて透明な油状物（１．５０ｇ，７２％）を得、これを更に精製せずに使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ_６）：１．３５−２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）．

ヨードメタンをブロモブタンで置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物を得た。

＜３−シクロヘプチル−６−メトキシ−２−ブチル−ベンゾチオフェン＞
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ_６）：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．１０−２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ）．

＜７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン＞
この化合物はＯｌｉｖｅｉｒａ．Ｍの記載する条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，１７０９−１８）に従って調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：１．９２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ）．

「二置換ベンゾチオフェン−オール（１０）の調製」
３−シクロヘキシル−６−メトキシベンゾチオフェンを
・３−シクロヘプチル−２−メチル−６−メトキシ−ベンゾチオフェン、
・３−シクロヘプチル−６−メトキシ−２−ブチル−ベンゾチオフェン、
・７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン
で置き換える以外は一置換化合物の場合と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。

＜３−シクロヘプチル−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
ｍｐ：９６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３０−２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜３−シクロヘプチル−２−ブチル−ベンゾチオフェン−６−オール＞
透明な油状物
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９２（ｔ，３Ｈ），１．１５−２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

＜１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−７−オール＞
ｍｐ：１１６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：１．９０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ）．

「二置換ベンゾチオフェニルスルファミン酸エステル（１１）の調製」
３−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−６−オールを
・３−シクロヘプチル−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−オール、
・３−シクロヘプチル−２−ブチル−ベンゾチオフェン−６−オール、
・１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−７−オール
で置き換える以外は一置換化合物の場合と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。

＜３−シクロヘプチル−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１０７℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．４０−２．２０（ｍ，１２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロヘプチル−２−ブチル−ベンゾチオフェン−６−イル，スルファミン酸エステル＞
透明な油状物
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９１（ｔ，３Ｈ），１．１５−２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−７−イル，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：１６５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ_６）：１．８７（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ）．

「二酸化型の二置換化合物（１２）の調製」
３−シクロヘプチル−ベンゾチオフェン−６−オール，スルファミン酸エステルを
・３−シクロヘプチル−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−オール，スルファミン酸エステル、
・３−シクロヘプチル−２−ブチル−ベンゾチオフェン−６−オール，スルファミン酸エステル、
・１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−７−オール，スルファミン酸エステル
で置き換える以外は一置換化合物の場合と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。

＜３−シクロヘプチル−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：９０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：１．３０−２．２０（ｍ，１２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜３−シクロヘプチル−２−ブチル−ベンゾチオフェン−６−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
透明な油状物
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）：０．９１（ｔ，３Ｈ），１．１５−２．１５（ｍ，１６Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

＜１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−７−イル−１，１−ジオキシド，スルファミン酸エステル＞
ｍｐ：２２９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_６）：１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．７０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）．

「生物学的試験の結果」
＜＜ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるステロイドスルファターゼの阻害＞＞
エストロン硫酸（Ｅ_１Ｓ）は主要な循環血漿エストロゲンであり、酵素ステロイドスルファターゼによってエストロン（Ｅ_１）に変換された後、酵素的還元によってエストラジオール（Ｅ_２）に転換される可能性がある。ステロイドスルファターゼ活性は大部分の組織（子宮、肝臓、乳房等）中に見られるが、正常な乳房組織よりも悪性腫瘍において著しく高い。エストロゲンが乳ガンの増殖及び発育の促進と密接に関連しているということは従来から認識されており、従って、ステロイドスルファターゼは、エストロゲンのｉｎ ｓｉｔｕにおける形成を阻害する際の潜在的なターゲットであるようである。

ステロイドスルファターゼに含まれるスルファミン酸塩部はこの酵素の不可逆的な阻害に関与すると考えられるが、この酵素の効果的な阻害剤が合成された。現在のところ最も活性の高い化合物はＥＭＡＴＥ（エストロン−３−スルファミン酸塩）であるが、この化合物はエストロゲン様活性を有するためにホルモン依存性腫瘍の治療に使用するには適切でない。構造の異なる多数のステロイドスルファターゼ阻害剤が報告されており、この中には、エストロゲン様特性を有していない標準的な非ステロイド系阻害剤である６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥが含まれる。

＜ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける結果＞
全細胞についての二種のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを使用した。ヒト胎盤の絨毛ガン由来のＪＥＧ−３細胞株は、本質的にヒトエストロンスルファターゼを非常に多量に含んでいるため、９６ウェルマイクロプレート中で多数の化合物をスクリーニングしてステロイドスルファターゼ阻害剤と推定される化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて評価する際の有用で実用的な生物系である。また、ステロイドスルファターゼ活性はこれよりも低いが、ＭＣＦ−７細胞も、ステロイドスルファターゼ阻害剤のヒト乳腺ガン細胞に対する効果を試験する際のモデルとして適切である。また、これらの細胞は、ホルモン依存的に誘発された異種移植片のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいても使用した。

＜細胞についてのエストロンスルファターゼアッセイ＞
全細胞アッセイを、Ｄｕｎｃａｎら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９３，５３：２９８−３０３）が当初記載したように完全なＭＣＦ−７細胞単層について実施した。対数増殖期の細胞について９６ウェル（ＪＥＧ−３）又は２４ウェル（ＭＣＦ−７）のマイクロプレート上でアッセイを実施した。アッセイの２４時間前（ＪＥＧ−３）又は７２時間（ＭＣＦ−７）前に、何も補足していないウシ胎仔血清（ｄＦＣＳ）補足培地中に細胞を播種した。その後、播種した培地を除去して細胞をＰＢＳで洗浄し、ｄＦＣＳを完全に除去した。その後、^３Ｈ−Ｅ_１Ｓを添加し、続いて試験化合物を１０^−１２Ｍ〜１０^−５Ｍ添加した。処理して４時間後（ＪＥＧ−３）又は２０時間後（ＭＣＦ−７）に、９６深ウェルマイクロプレート（ＪＥＧ−３）又はプラスチックチューブ（ＭＣＦ−７）のいずれかに培地を移し、２００×ｇで１０分間遠心分離して細胞をペレット状にした後、トルエンで抽出した。培地の分画をトルエンで抽出し、結合している基質と結合していない物質とを分離した。トルエン相中の放射活性を液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ）によって測定した。最後に、エストロンスルファターゼ活性を、４時間又は２０時間でＤＮＡ１μｇ当たりに形成された「（^３Ｈ−Ｅ_１）＋（^３Ｈ−Ｅ_２）」（ｐｍｏｌｅ）で示し、また、エストロンスルファターゼ阻害を阻害剤を使用しないコントロールの活性に対する割合で示した。阻害剤濃度に対する阻害割合％の非線形の適合度分析（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定できる：ＩＣ_５０が最も小さい阻害剤が最も効果的である（表１）。

表１：全細胞アッセイにおけるエストロンスルファターゼの阻害

試験した化合物のうち、実施例４２、実施例４４、実施例４８、実施例４９、実施例５０、実施例５４及び実施例５５について、ＪＥＧ−３細胞においてヒトエストロンスルファターゼ活性が強く阻害された（ＩＣ_５０：約１０ｎＭ）。これらの化合物は、思春期前の雌のラットにおいて経口経路で３日間投与した後に、古典的な子宮アッセイを使用してｉｎ ｖｉｖｏにおける残留エストロゲン様活性を確認した。

＜＜ｉｎ ｖｉｖｏにおけるステロイドスルファターゼの阻害＞＞
＜ｉｎ ｖｉｖｏにおける残留エストロゲン様活性＞
思春期前の雌のラットに、１ｍｇ／ラット／日の割合で３日間経口投与した。最後に投与した翌日に、子宮を摘出して含水重量を記録した。

結果を、コントロールと比較した子宮重量変化の刺激割合％として表す。

表２：残留エストロゲン様活性

＜子宮阻害活性／抗スルファターゼ活性＞
Ｐｕｒｏｈｉｔの方法に由来する簡単なモデルを、非エストロゲン様ステロイドスルファターゼ阻害剤をｉｎ ｖｉｖｏにおいて評価するために開発した。

ウィスター系雌ラットの卵巣を切除し、機能を停止させるために４週間静置した。投与する前に、周期的な機能がないことを膣スミアにより確認した。

単独で、又は、潜在的スルファターゼ阻害剤を１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で４日間経口投与するのと併用して、エストロン硫酸（Ｅ_１Ｓ）を５０μｇ／ｋｇ／日の割合で皮下注射によってラットに投与した。子宮を摘出し、隣接する組織から分離して含水重量を計量した。

結果を、Ｅ_１Ｓに誘発された刺激の阻害割合％で表す。

表３：子宮阻害活性

実施例５５はエストロゲン様でなく、またＥ_１Ｓに刺激された子宮重量変化を著しく阻害しないため、これをステロイドスルファターゼ活性の潜在的な阻害剤として選択した。これらのｉｎ ｖｉｖｏにおける結果は、ＪＥＧ−３及びＭＣＦ−７全細胞アッセイにおいて得られたｉｎ ｖｉｔｒｏにおける結果とよく一致した。

＜実施例５５の効果の評価＞
Ｅ_１Ｓに刺激された子宮重量変化に対する実施例５５の活性を、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で経口投与した標準的な阻害剤６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥについて評価した。

この試験において、最後の投与を解剖の２４時間前に実施して、Ｅ_１Ｓ及びＥ_２の血清中濃度アッセイを実施した。子宮を摘出し、隣接する組織から分離して含水重量を計量し、急速冷凍して、スルファターゼ活性を測定するまで冷凍しておいた。

＊Ｅ_１Ｓに刺激された子宮重量変化の阻害

＊子宮におけるエストロンスルファターゼ活性の測定
エストロンスルファターゼ活性を、Ｐｕｒｏｈｉｔらの記載する方法を少し変えた方法で比較した。簡単に述べると、子宮を解凍して計量し、ホモジナイズした。上清を分取して、デキストランで被覆した炭で処理し、スルファターゼについてアッセイした。基質である５ｎＭの^３Ｈ−Ｅ_１Ｓ及び２０μＭの非標識Ｅ_１Ｓと共に３０分間インキュベートした後に、Ｅ_１Ｓ活性を評価した。放射活性をＬＳＣによって測定した。

エストロンスルファターゼ活性はｐｍｏｌ／時間／タンパク質ｍｇとして表し、Ｅ_１Ｓに対する阻害の割合として報告した。

＊血清中のエストロゲン濃度
Ｅ_１Ｓ及びＥ_２の濃度を、供給元の標準的な分析法によって測定した（ＤＳＬ、アメリカ合衆国テキサス州ウェブスター）。

表６：Ｅ_１Ｓ濃度（ｎｇ／ｍｌ）

表７：Ｅ_２濃度（ｐｇ／ｍｌ）

＜ホルモン依存的に誘発された異種移植片＞
ヒト乳腺ガン由来のＭＣＦ−７細胞を、卵巣を切除してエストロン硫酸（０．５ｍｇ／９０日の割合で放出するペレット剤）を投与した胸腺欠損ヌードマウスに皮下注射した。異種移植片の容積を週一回測定した。腫瘍の容積が著しく増加するようになった際に、６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥ及び実施例５５を０．１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で６週間経口投与した。

異種移植片を測定して取り出し、計量して冷凍し、ステロイドスルファターゼ活性を測定するまで冷凍しておいた。

表８：異種移植片の容積（ｍｍ^３）

Ｅ_１Ｓに誘発された刺激は、６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥを０．１ｍｇ／ｋｇ／日の割合で６週間経口投与しても阻害されなかった。これとは対照的に、同じ投与量の実施例５５では１８％阻害された。

表９：異種移植片の重量（ｍｇ）

６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥによっては異種移植片の重量変化は阻害されなかったが、一方、実施例５５では３５％阻害された。

表１０：異種移植片のステロイドスルファターゼ活性（ｐｍｏｌ／時間／タンパク質ｍｇ）

腫瘍内のステロイドスルファターゼ活性の阻害は、６，６，７−ＣＯＵＭＡＴＥ（６７％）より実施例５５（８４％）の方が高かった。

ヒトにおけるエストロゲンの形成を概略的に表す。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中：
   −Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケン、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルケンであり、前記シクロアルキル基及びシクロアルケンは任意に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により一置換又は二置換されている；
   −Ｒ_２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基である；
   −Ｒ_３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基又はハロゲンである；
   −ｍは０、１、２である；
   −ｎは０、１、２である；
   −ｍが０である場合、Ｒ_１及びＲ_２は一緒になって、ｐが３、４又は５である−（ＣＨ_２）_ｐ−基も形成可能である；
   −破線は、スルファミン酸塩部がベンゾチオフェン環の５位又は６位にあることを示す）の化合物。
2. Ｒ_１が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は、任意に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により一置換又は二置換された（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基である
   ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１が任意に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基により一置換又は二置換された（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル基である
   ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
4. ｍが０又は１である
   ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ_２が水素である
   ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ_３が水素である
   ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. ｎが０又は２である
   ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. スルファミン酸塩部がベンゾチオフェン基の６位にある
   ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、及び、医薬品に許容される基材を含む医薬組成物。
10. 医薬品として使用される
    ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
11. ステロイドスルファターゼ阻害剤として使用される
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
12. エストロゲン依存性の障害を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、
    前記化合物を、エストロゲン阻害剤、ＳＥＲＭ、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン阻害剤、リアーゼ阻害剤、プロゲスチン、及び、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタゴニストからなる群より選択される一種又は数種の性内分泌腺治療薬と任意に併用する
    ことを特徴とする使用。
13. 生殖機能を制御又は管理するための薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、
    前記化合物を、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、発情妊娠前避妊薬、プロゲスチン、プロゲスチン阻害剤及びプロスタグランジンからなる群より選択される一種又は数種の別の治療薬と任意に併用する
    ことを特徴とする使用。
14. 良性又は悪性の乳房、子宮又は卵巣の疾患を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、
    前記化合物を、エストロゲン阻害剤、ＳＥＲＭ、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン阻害剤、リアーゼ阻害剤、プロゲスチン、及び、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタゴニストからなる群より選択される一種又は数種の性内分泌腺治療薬と任意に併用する
    ことを特徴とする使用。
15. 男性ホルモン依存性疾患、前立腺又は睾丸の良性又は悪性疾患を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、
    前記化合物を、アンドロゲン阻害剤、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤、及び、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタゴニストからなる群より選択される一種又は数種の性内分泌腺治療薬と任意に併用する
    ことを特徴とする使用。
16. 認知機能障害を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
17. 免疫機能を治療又は予防するための薬の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。

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