HU226771B1 - 2-sulfonyloxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid methyl ester derivatives, process for their preparation and process for the praparation of clopidogrel using the same - Google Patents

2-sulfonyloxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid methyl ester derivatives, process for their preparation and process for the praparation of clopidogrel using the same Download PDF

Info

Publication number
HU226771B1
HU226771B1 HU0004250A HUP0004250A HU226771B1 HU 226771 B1 HU226771 B1 HU 226771B1 HU 0004250 A HU0004250 A HU 0004250A HU P0004250 A HUP0004250 A HU P0004250A HU 226771 B1 HU226771 B1 HU 226771B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chlorophenyl
acetic acid
formula
methyl ester
acid methyl
Prior art date
Application number
HU0004250A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Bousquet
Andree Musolino
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP0004250A2 publication Critical patent/HUP0004250A2/hu
Publication of HUP0004250A3 publication Critical patent/HUP0004250A3/hu
Publication of HU226771B1 publication Critical patent/HU226771B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 226 771 Β1
A jelen találmány általános módon hidroxi-ecetsavészterek új származékaira és szintézisintermedierként való alkalmazásukra vonatkozik.
Közelebbről a találmány tárgya az (I) általános képletű szulfonil-oxi-ecetsav-észterek - ahol R1 jelentése benzilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely egy vagy több halogénatommal, mint klóratom vagy brómatom, lehet szubsztituálva, vagy egy fenilcsoport, mely egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva.
Különösképpen a találmány olyan (I) képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése metil, etil, propil, trifluoro-metil, benzil, fenil, klór-fenil, tolil, trimetilfenil, triizopropil-fenil, diklór-fenil, különösen 2,5-diklórfenil vagy nitro-fenil, különösen p-nitro-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen hasznosak intermedierekként nevezetesen az (S)-2-(2-klórfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridil)-metilacetát vagy clopidogrel szintézise esetében.
A clopidogrel - ami ismert vérlemezke-aggregációt gátló és antitrombotikus tulajdonságairól - (S)-enantiomerjének a szerkezete a (IV) képletnek felel meg.
A 465358 publikációs számú európai szabadalomban egy eljárás került ismertetésre 2-(2-halogén-fenil)2-(4,5,6,7-tetratieno[3,2-c]-5-piridil)-C1-C4-acetátok (R)- és (S)-enantiomerjeinek előállítására, ahol 2-es helyzetben labilis csoportként 2-aril-ecetsav-észtereket használnak.
Ezen eljárás szerint:
a) racém (2-halogén-fenil)-2-halogén-C1_4 alkilacetátot vagy alkil-szulfonil-oxi-acetátot vagy C6_10 alkil-aril-szulfonil-oxi-acetátot kapcsolnak bázis vagy só formájában lévő 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinnel, hogy racém vegyületet kapjanak,
b) az így képződött racemátot rezolválják optikailag aktív savakkal képzett sóinak átkristályosításával, hogy a kívánt (R)- vagy (S)-enantiomert megkapják.
Mindazonáltal erre az eljárásra adott egyetlen példa racém 2-(2-klór-fenil)-2-klór-metil-acetátból indult a clopidogrel előállítására, és nem adtak pontos utalást vagy példát, ami illusztrálja egy 2-(halogén-fenil)-2(bróm- vagy alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-)C^ alkil-acetát előállítását.
A példa szerint dopidogrelt kapnak a következő öt lépés megvalósításával egy 2-hidroxi-ecetsav-észterböl kiindulva:
a) és b) racém 2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-ecetsav reakciója foszfor-pentakloriddal és észterezése metanollal, így racém 2-(2-klór-fenil)-2-klór-metil-acetát képzése 45%-os hozammal,
c) az így képződött 2-(2-klór-fenil)-2-klór-metil-acetát kapcsolása 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinnel kálium-karbonát jelenlétében, ami racém 2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridil)-2-(2-klórfenil)-ecetsav-metil-észtert eredményez 80%-os átlagos hozammal,
d) a kapott racemát rezolválása kámforszulfonsavas só képzésével (hozam 88% a kívánt sóra nézve),
e) clopidogrel regenerálása bázis formájában a kámforszulfonsavas sójának nátrium-hidrogén-karbonátos kezelésével.
Ezt az eljárást alkalmazva a dopidogrelt legfeljebb
30%-os kémiai hozammal állítják elő 2-(2-klór-fenil)-2hidroxi-ecetsavból.
A jelen találmány tárgykörében végzett előzetes kísérletek során megkísérelték a clopidogrel vagy (R)enantiomerjének előállítását a fenti hivatkozott szabadalomban leírtakkal analóg módon, de 2-(2-klór-fenil)2-klór-ecetsav-metil-észter (R)- vagy (S)-enantiomerjéből kiindulva.
Azonban minden kísérlet metanolban, acetonitrilben vagy etil-acetátban, mint oldószerben végezve szobahőmérséklet és 65 °C között, 1 vagy 2 ekvivalens 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint bázis vagy hidroklorid formájában alkalmazva nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy anélkül 72-88% racém 2-(2-klór-fenil)2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridil)-ecetsav-metilészter képződéséhez vezetett.
Más kísérletek 80 °C-on, (S)-2-(2-klór-fenil)-2-klórecetsav-metil-észter és 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin alkalmazásával nátrium-karbonát jelenlétében metil-izobutil-keton/víz elegyben végezve olyan (R)2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridil-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észterhez vezettek, mely csak 20% enantiomertöbbletet mutatott.
Következésképpen egy eljárás fejlesztése clopidogrel előállítására 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridinből, mely sztereoszelektív módszert alkalmaz - ami a lehető legkevesebb lépést foglalja magában, és a kívánt vegyület elfogadható hozamát biztosítja -, vitathatatlan fontosságú marad.
Eléggé meglepő módon felfedezték, hogy a találmány szerint a dopidogrelt elő lehet állítani csupán három lépésben (R)-2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-ecetsavból 80%-os nagyságrendű teljes hozammal az (R)-2(2-klór-fenil)-2-halogén-ecetsav-metil-észter olyan (R)2-(2-klór-fenil)-ecetsav-metil-észterrel történő helyettesítésével, mely a 2-es helyzetben egy szulfonil-oxi-csoportot tartalmaz, vagyis az (I) képletű vegyülettel.
Ez az eljárás még inkább meglepő, mert:
a) Az észterek 2-metánszulfonil-oxi-csoportjáról és a 2-toluolszulfonil-oxi-csoportjáról ismert, hogy racemizálódnak, amikor egy amin általi nukleofil szubsztitúcióban vesznek részt [Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 22 (1) pp 65-66(1983)].
Ezt megerősítik a Tetrahedron 47 (7) p 1109-1135 (1991) cikkben is, ahol azt közük, hogy a karbonsavak 2-metánszulfonil-oxi- és a 2-p-toluolszulfonil-oxi-észterei nem megfelelő szubsztrátok a 2-es helyzetben történő sztereoszelektív nukleofil szubsztitúciós reakcióban.
Hasonló megfigyelés került publikálásra a Liebigs. Ann. Chem. 1986 p 314-333 cikkben, ahol 30%-nál kisebb hozammal közölnek metil-2-p-toluolszulfonil-oxivagy metil-2-metánszulfonil-oxi-propionát benzil-aminnal történő szubsztituálásánál.
HU 226 771 Β1
b) A 2-szulfonil-oxi-ecetsav-észterek (R)- és (S)enantiomerjei, melyek egy járulékos 2-fenilcsoportot foglalnak magukban, ismertek arról, hogy jelentősen csökkentett sztereoszelektivitással eredményeznek vegyületeket a 2-es helyzetben történt nukleofil szubsztitúció után.
Például a Tetrahedron 44 (17) p 5583-5595 (1988) leírja az (S)- vagy (R)-metil-2-trifil-oxi-2-X-acetátszármazékok szubsztitúcióját O-benzil-hidroxil-aminnal diklór-metán oldószerben 0 °C és szobahőmérséklet között (R)- és (S)-2-O-benzil-hidroxil-amino-2-X-ecetsav-észterek előállítására. Amint ismeretes, a trifilcsoport trifluoro-metil-szulfonil-csoportot jelent.
A reakciót nagymértékben szelektívnek találják észterek esetében, ahol X jelentése alkilcsoport, amely helyettesítve lehet például metil- vagy benzilcsoporttal [az enantiomertöbblet (ee)>95%], de a szelektivitás sokkal alacsonyabb, ha X fenilcsoportot jelent, miután az enantiomertöbblet a megfelelő (R)-2-O-benzoil-hidroxil-amino-2-fenil-észter esetében nem több, mint 50%. Nagyon hasonló eredményeket közöltek más kísérletek után, amikor 2-fenil-ecetsav-észterek 2-szulfonil-oxi-származékait alkalmazták.
a) Tetrahedron Letters 31 (21) pp 2953-2956 (1990) leírja (S)-2-trifil-oxi-2-X-ecetsavas metil-észter szubsztitúciós reakcióját t-butil-oxi-karbonil-hidrazinnal vagy BOC-hidrazinnal diklór-metánban 0 °C-on, ami (R)-2BOC-hidrazinil-2-X-ecetsav-észtereket eredményez.
Ennek a reakciónak a szelektivitása is igen jelentősnek mutatkozott, amikor X jelenlétében alkilcsoport, ami szubsztituálva lehet, így metil, izobutil vagy benzoil (ee>95%), de ezzel ellentétben igen korlátozott, ha X jelentése fenil (ee>28%). ee=enantiomeric excess=enantiomerfelesleg.
b) Tetrahedron 48(15) pp 3007-3020 (1992) ismerteti az (S)-2-nozil-oxi-2-X-metil-acetát-származékok helyettesítését azidocsoporttal, amely diklór-metánban szobahőmérsékleten történik (R)-2-azido-2-X-ecetsavészterek képzése céljából.
Még egyszer, a 2-szulfonil-oxi-csoport helyettesítése ebben az esetben a nozil-oxi-csoporttá erősen szelektív módon történik, ha X alkilcsoportot jelent, amely szubsztituálva lehet például metil-, izopropil-, szek-butil- vagy benzilcsoporttal (ee>92%), de kiábrándító, ha X jelentése fenilcsoport (ee: 35%).
Ez utóbbi felismerések vezették ténylegesen a kérdéses publikáció szerzőit annak a következtetésnek a levonására, hogy a fenilcsoport jól ismert arról, hogy csökkenti a sztereoszelektivitást, ha 2-nozil-oxi- és 2-trifil-oxi-észtereket szubsztituálnak nukleofil ágensek különböző csoportjaival. Mint ismeretes, a nozilcsoport p-nitro-fenil-szulfonil-csoportot jelent.
A következő képletű ecetsav-észterek szulfonil-oxiszármazékai különösen érdekes szintézisintermediereknek mutatkoznak mindenekelőtt a clopidogrel előállítása során:
- (R)-2-fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(p-toluolszuIfonil-oxi)ecetsav-metil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-metánszulfonil-oxi-ecetsavmetil-észter
- (R)-2-(4-klór-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-fenil-szulfoniloxi)-ecetsav-metil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(2,4,6-triizopropil-fenil-szulfon i l-oxi )-ecetsav-meti l-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(4-nitro-benzil-szulfonil-oxi)ecetsav-metil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(2,5-diklór-benzil-szulfoniloxi)-ecetsav-metil-észter
Különösen a következők előnyösek:
- (R)-2-fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-fenil-szulfoniloxi)-ecetsav-metil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(2,4,6-triizopropil-fenil-szulfon i l-oxi )-ecetsav-meti l-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(4-nitro-benzil-szulfonil-oxi)ecetsav-metil-észter
- (R)-2-(4-klór-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter
- (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(2,5-diklór-benzil-szulfoniloxi)-ecetsav-metil-észter
A találmány szerinti szulfonil-oxi-származékok a (II) képletű (R)-2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-ecetsav-észter és egy (III) általános képletű szulfonsav-anhidrid vagy -halogenid - ahol
R2 jelentése egy OSO2-R-| csoport vagy előnyösen halogénatom, úgymint klór vagy bróm, és R1 jelentése a fent megadott - reakciójával állíthatók elő lítiumsó és egy aromás amin, ami katalizátorként és savmegkötőként is működik, úgymint piridin vagy 4-dimetil-aminopiridin jelenlétében.
A fenti reakciót általában aprotikus oldószerben, mint például 1-4 szénatomos, előnyösen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy tetraklóretánban 0 °C és szobahőmérséklet között végzik.
Továbbá az előnyösen 6-10 szénatomos aromás amint sztöchiometrikus mennyiségben vagy enyhe feleslegben alkalmazzák, ami elérheti az 1,2 mólekvivalenst a (III) képletű vegyületre számolva.
A (II) képletű és a (III) képletű vegyületek kapcsolási reakciója - ahol R2 jelentése halogénatom - mellékreakcióhoz is vezethet, ami egy halogénezett származékot, azaz 2-(2-klór-fenil)-2-halogén-ecetsav-metilészter-származékot eredményez.
Azonban véletlenül észrevették, hogy egy lítiumsó jelenléte a reakciókeverékben lehetővé teszi ennek a mellékreakciónak a jelentős csökkentését, következésképpen az (I) képletű vegyület nagy arányban való kinyerését.
Például az (R)-2-(2-klór-fenil)-2-hidroxi-metil-acetát és a p-nitro-fenil-szulfonil-klorid vagy p-toluolszulfonilklorid közötti reakció diklór-metánban 20 °C-on piridin és lítium-perklorát jelenlétében 92%-os hozammal eredményezi az (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(p-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-metil-acetátot, illetve 85%-os hozammal az
HU 226 771 Β1 (R)-2-(2-klór-fen i I )-2-(p-tol uolszu Ifon i I-oxi )-meti Iacetátot 5 órás reakcióidő után, míg ugyanezen reakció lítium-perklorát nélkül 28%-os, illetve 30%-os hozammal eredményezi a végterméket.
A lítiumsót, ami például lehet lítium-perklorát (UCIO4) vagy lítium-tetrafluoro-borát (LiBF4), sztöchiometriai arányban alkalmazzák. Mindenesetre előnyös enyhe feleslegét alkalmazni a lítiumsónak, ami 1,2 mólekvivalensig terjedhet a (III) képletű vegyületre számolva.
Ami a (II) képletű észtert illeti, egy nem racemizáló reakciót használva lehet előállítani (R)-2-klór-fenil-2hidroxi-ecetsav vagy (R)-2-klór-mandulasav - ami kereskedelmi termék - metanollal történő észterezésével erős sav, mint például kénsav jelenlétében.
A fenti eljárás egy változata szerint az (I) képletű szulfonil-oxi-származék a (II) képletű észter és a (III) képletű halogenid reakciójával is előállítható 4-dimetilamino-piridin mint katalizátor és egy másik savmegkötő, mint például egy alifás amin, például trietil-amin jelenlétében.
A reakció általában -10 °C és +10 °C között előnyösen 0 °C-on kivitelezhető aprotikus oldószerben, amelyek már említésre kerültek, például diklór-metánban.
A fent leírt eljárások lehetővé teszik az (I) képletű szulfonil-oxi-származékok előállítását különösen jó hozamokkal 90-98% nagyságrendben és egészen figyelemre méltó 99%< enantiomerfelesleggel.
Ahogy az előzőekben jelezve lett, a találmány szerinti szulfonil-oxi-származékok különösen clopidogrel előállítására alkalmazhatók.
Következésképpen a találmány tárgyához tartozik a clopidogrel előállítása, amely eljárásban a 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint bázis vagy só formájában egy (I) képletű szulfonil-oxi-származékkal reagáltatjuk egy bázikus ágens jelenlétében, amelyet magában vagy vizes oldataként alkalmaznak.
Az alkalmazott reakcióközeg szokásosan egy poláros oldószer, úgymint egy C2_5 alifás észter, például etil- vagy izopropil-acetát, C·^ alifás alkohol, Ν,Νdimetil-formamid, egy C4-C6 ciklusos éter vagy C2_6 alifás éter, mint a tetrahidrofurán vagy az izopropiléter, egy C2-C8 alifás keton, például metil-izobutilketon vagy előnyösen egy nem poláros oldószer, mint egy halogénezett szénhidrogén, például diklórmetán, diklór-etán, kloroform, szén-tetraklorid vagy tetraklór-etán vagy egy C6_i0 aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol úgy, hogy kétfázisú rendszer képződik, ha víz van jelen a reakcióközegben.
Az utóbbi esetben, ha szükséges, fázistranszferkatalizátort lehet használni, mint például egy kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsót vagy egy koronaétert.
Hasonlóképpen a bázikus ágens lehet egy alkálifém-karbonát, mint a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy egy alkálifém-hidrogén-karbonát, mint a nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonát, és a reakció végezhető valamely környezeti hőmérséklet és az alkalmazott reakcióközeg refluxhőmérséklete közötti hőfokon.
Ami a 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint illeti mely egy ismert vegyület -, sztöchiometrikus mennyiségben, de szokásosan és előnyösen feleslegben alkalmazzák, ami 2,5 mólekvivalensig terjedhet az (I) képletű szulfonil-oxi-származékra számolva.
Az utóbbi reakciót 80 °C-on toluolban, metilizobutil-ketonban vagy izopropil-acetátban megvalósítva körülbelül 4 óra reakcióidő alatt clopidogrelt 95% feletti hozammal, 80 és 88% enantiomerfelesleggel lehetséges előállítani.
Diklór-metánt használva oldószerként 40 °C-on:
a) az átalakulás clopidogrellé elérheti a 94-95%-ot óra alatt 96%-os enantiomerfelesleggel,
b) (R)-2-(4-klór-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)-acetátból kiindulva a konverzió eléri a 100%-ot 10 óra múlva, és az enantiomerfelesleg 96%,
c) (R)-2-(2-klór-fenil)-2-(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-acetátból kiindulva a clopidogrellé alakulás eléri a 100%-ot 30 perc múlva, és az enantiomerfelesleg >98%-nál.
A találmány szerinti különböző fent leírt eljárások alkalmazásával kapott clopidogrel tisztítható szokásos módszerekkel, ha szükséges, átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel.
A következő nem korlátozó jellegű példák illusztrálják a találmányt.
Példák (R)-2-Hidroxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsav-metil-észter
Egy 1000 ml-es kettős falú, mechanikus keverővei, hőmérővel, hűtővel és alsó leeresztőcsappal ellátott reaktorba bemértek 120 g (0,643 mól) (R)-2-hidroxi-2(2-klór-fenil)-ecetsavat, 480 ml metanolt és 4,8 g 95%-os kénsavat. A kapott oldatot két órán át hevítették refluxhőmérsékleten, majd a metanolfelesleget csökkentett nyomáson lehajtották. Az olajos maradékot 650 ml diklór-metánban és 240 g 10%-os vizes káliumkarbonát-oldatban feloldották. Dekantálás után a diklór-metános fázist 200 ml vízzel mosták, majd bepárolták csökkentett nyomáson.
Ily módon 124,4 g (R)-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észtert kaptak színtelen olajként.
Hozam: 94%
Optikai tisztaság királis fázisú folyadékkromatográfiás módon meghatározva > mint 99%.
NMR (CDCI3): 7,4-7,2 ppm (multiplet, 4 aromás proton) 5,57 ppm (szinglet, 1 CH proton)
3,76 ppm (szinglet, 3 OCH3 proton)
3,59 ppm (széles szinglet, 1 OH proton)
1-6. példák (R)-2-Fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter (1. példa)
Háromnyakú 100 ml-es száraz gömblombikba, mely mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel és hőmérővel felszerelt, és amiben nitrogénatmoszféra biztosítható, bemértek 3,81 g (36 mmol) lítium-perklorátot, 30 mmol benzolszulfonsav-kloridot és 45 ml diklóretánt.
HU 226 771 Β1
A kapott oldathoz 2,9 ml (36 mmol) piridint adtak. A heterogén fehér reakcióelegyet 15 percig keverték, mielőtt 6,0 g (R)-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-metil-acetátot 15 ml diklór-etánban feloldva hozzáadtak.
A kapott tejszerű reakcióelegyet 5 órán át keverték, majd 120 ml 1 N sósavoldat és 240 ml diklór-metán kevertetett elegyéhez öntötték. Dekantálás után a szerves oldószeres fázist 120 ml vízzel mosták és csökkentett nyomáson bepárolták. A keletkező szulfonát színtelen sűrű folyadékként jelent meg. Szilikagél oszlopon analitikailag tiszta mintát eredményezett az anyag tisztítása.
Ezen a módon (R)-2-fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsav-metil-észtert kaptak.
Hozam: 90%
Optikai tisztaság >99% [α]999—53° (2%, metanol)
NMR (CDCI3) 7,88 ppm (duplet, triplet, 2 aromás proton) 7,63-7,55 ppm (multiplet, 1 aromás proton)
7,50-7,38 ppm (multiplet, 3 aromás proton)
7,33-7,17 ppm (multiplet, 3 aromás proton)
6.30 ppm (szinglet, 1 (CH) proton)
3,70 ppm (szinglet, 1 (OCH3) proton)
Az előzőekben leírtakkal azonos eljárással a következő vegyületeket állították elő.
(R)-2-(4-p-Toluolszulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter (2. példa)
Hozam: 85%
Optikai tisztaság: >99% [a]* -58,3° (2%, metanol)
NMR (CDCI3) 7,75-7,25 ppm (multiplet, 8 aromás proton)
5.79 ppm (szinglet, 1 (CH-O) proton)
3,67 ppm (szinglet, 3 (OCH3) proton)
2,41 ppm (szinglet, 3 (CH3-fenil) proton) (R)-2-(Metánszulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter (3. példa)
Hozam: 87%
Optikai tisztaság: >99% [a]* -75,6° (2%, metanol)
NMR (CDCI3) 7,49-7,28 ppm (multiplet, 4 aromás proton)
6,40 ppm (szinglet, 1 (CH) proton)
3.79 ppm (szinglet, 3 (OCH3) proton)
3,14 ppm (szinglet, 3 (SO2CH3) proton) (R)-2-(4-Klór-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter (4. példa)
Hozam: 90%
Optikai tisztaság: >99%
NMR (CDCI3) 7,8 és 7,43 ppm (2 dublet, 4 aromás proton)
7,42-7,18 ppm (multiplet, 4 aromás proton)
6.31 ppm (szinglet, 1 (CH) proton)
3,73 ppm (szinglet, 3 (OCH3) proton) (R)-2-(2,4,6-Trimetil-fenil-szulfoniloxi)-2-(2-klór-fenil)-ecetsav-metilészter (5. példa)
Hozam: 93%
Optikai tisztaság: >99%
NMR (CDCI3) 7,50-7,20 ppm (multiplet, 4 aromás proton)
6,92 ppm (szinglet, 2 aromás proton)
6.21 ppm (szinglet, 1 (CH) proton)
3,69 ppm (szinglet, 3 (OCH3) proton)
2,62 ppm (szinglet, 6 (CH3) proton)
2,30 ppm (szinglet, 3 (CH3) proton) (R)-2-(2,4,6-Triizopropil-fenilszulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter (6. példa)
Hozam: 93%
Optikai tisztaság: >99%
NMR (CDCI3) 7,50-7,20 ppm (multiplet, 4 aromás proton)
7,14 ppm (szinglet, 2 aromás proton)
6,25 ppm (szinglet, 1 (CH) proton)
4,09 ppm (szeptuplet, 2 (2CH-izopropil) proton)
3,71 ppm (szinglet, 3 (OCH3) proton)
2,85 ppm (szeptuplet, 1 (CH izopropil) proton)
1,24 ppm (dublet, 6 (2 CH3) proton)
1.22 ppm (dublet, 6 (2 CH3) proton)
1,10 ppm (dublet, 6 (2 CH3) proton)
7-9. példák (R)-2-Fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter (7. példa)
Száraz, háromnyakú, köpennyel, mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel ellátott, nitrogénatmoszférát biztosító gömblombikba 0,72 g (6 mmol) 4-dimetilamino-piridint, 12,0 g (60 mmol) (R)-2-hidroxi-2(2-klór-fenil)-ecetsav-metil-észtert, 6,06 g (60 mmol) trietil-amint és 20 ml diklór-metánt mértek be. A kapott színtelen oldatot 0 °C-ra hűtötték, és ezen a hőmérsékleten 30 ml diklór-metánban oldott 60 mmol benzolszulfonsav-kloridot adtak hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on kevertették, majd 240 ml 1 N sósavoldat és 240 ml diklór-metán kevertetett elegyéhez öntötték.
Dekantálás után a klórozott oldószeres fázist 120 ml vízzel mosták és csökkentett nyomáson bepárolták. Az így képződött szulfonát színtelen sűrű folyadék.
Analitikailag tiszta mintát kaptak szilikagél oszlopon történő tisztítás után.
Ezen a módon (R)-2-fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsav-metil-észtert kaptak.
Hozam: 97%
Optikai tisztaság: >99% [ajggg -53° (2%, metanol)
A fent leírt módszerrel a szokásos módon a következő vegyületeket kapták.
HU 226 771 Β1 (R)-2-(4-Nitro-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter (8. példa)
Hozam: 88%
Optikai tisztaság: >99% (R)-2-(2,5-Diklór-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter (9. példa)
Hozam: 95%
Optikai tisztaság: >99%
NMR (CDCI3) 7,98 ppm (dublet, 1 aromás proton) 7,15-7,50 ppm (multiplet, 6 aromás proton)
6,38 ppm (szinglet, 1 (CH) proton)
3,74 ppm (szinglet, 3 (OCH3) proton) (R)-2-Fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter (10. példa)
A fenti vegyületet kapták a 8. példa szerinti eljárással, de a diklór-metánt toluollal helyettesítették.
Hozam: 95% (R)-2-Fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter (11. példa)
A 7. példa szerint felszerelt száraz, háromnyakú lombikban 0,72 g (6 mmol, 0,1 ekvivalens) dimetilamino-piridint, 12,0 g (60 mmol, 1 ekvivalens) (R)-2hidroxi-2-(2-klór-fenil)-acetátot, 7,8 g (78 mmol, 1,3 ekvivalens) trietil-amint és 20 ml diklór-metánt mérték be. A kapott színtelen oldatot 0 °C-ra hűtötték, és ezen a hőmérsékleten 30 ml diklór-metánban oldott 6,06 g (60 mmol, 1 ekvivalens) benzolszulfonsav-kloridot adtak hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on kevertették, majd 240 ml 1 N sósavoldat és 240 ml diklór-metán kevertetett elegyéhez öntötték.
Dekantálás után a klórozott oldószeres fázist híg sósavval, majd vízzel mosták, mielőtt csökkentett nyo35 máson bepárolták. Szilikagél oszlopon történő tisztítás után analitikailag tiszta mintát kaptak.
Ilyen módon (R)-2-fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észtert kaptak.
Hozam: 98%
Optikai tisztaság: 100% [S(+)-enantiomert nem találtak] (S)-2-(4,5,6,7-Tetrahidrotieno[3,2-c]5-piridil)-2-(2-klór-fenil)-ecetsav-metilészter (12. példa)
Száraz, 50 ml-es háromnyakú, köpennyel, mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel ellátott lombikba bemértek Y mmol 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint 7,5 ml oldószerben oldva, valamint 2,85 g 30%-os vizes kálium-karbonát-oldatot.
perces keverés után 5 mmol (I) képletű vegyületet adtak hozzá 2,5 ml oldószerben előzőleg feloldva. A kétfázisú közeget forrásig hevítették, és azon tartották a megadott ideig, majd 70 °C-ra hűtötték és dekantálták.
Ily módon (S)-2-(2-klór-fenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridil)-ecetsav-metil-észtert vagy clopidogrelt kaptak.
NMR (CDCI3) 7,70 ppm (multiplet, 1 aromás proton, benzol)
7,41 ppm (multiplet, 1 aromás proton-benzol)
7,33-7,22 ppm (multiplet, 2 aromás proton-benzol)
7,06 ppm (dublet, 1 aromás proton-tiofén)
6,67 ppm (dublet, 1 aromás proton-tiofén)
4,93 ppm (szinglet, 1 CHCO proton)
3,73 ppm (szinglet, 3 OCH3 proton)
3,76 és 3,64 ppm (2 dublet, 2 CH3 proton)
2,89 ppm (szinglet, 4 2 CH2 proton)
Az alkalmazott (I) képletű vegyületekből és a 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin koncentrációjától függően az alábbi oldószereket és reakcióidőket használva a hozamok a következőek:
I képletű vegyület Y (mmol-ok) Oldószer Reakcióidő (óra) Clopidogrel
R1 Hozam (%) Optikai tisztaság (%)
Fenil 5 (1,7 g, 1 ekvivalens) toluol 4,5 85 90
Fenil 6 (1,2 ekvivalens) diklór-metán 5 94,5 96,2
Fenil 12,5 (2,5 ekvivalens) diklór-metán 5 98,5 89
4-Klór-fenil 6 diklór-metán 10 =100 96
4-Nitro-fenil 6 diklór-metán 0,5 =100 >98
(S)-2-(2-Klór-fenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]5-piridil)-ecetsav-metil-észter (13. példa)
Száraz, 50 ml-es, háromnyakú, köpennyel, mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel ellátott gömblombik- 60 ba 1,2 mmol 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint 7,5 ml diklór-metánban oldva és 2,85 g 30% vizes kálium-karbonát-oldatot mértek be. 10 perces keverés után 5 mmol (R)-(2)-(2-klór-fenil)-2-(2,5-diklór-fenil-szulfoniloxi)-ecetsav-metil-észtert adtak az elegyhez 2,5 ml ol6
HU 226 771 Β1 dószerben oldva. Az így kapott kétfázisú közeget 3,5 órán át forralták, majd 70 °C-ra hűtötték és dekantálták.
így (S)-2-(2-klór-fenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]-5-piridil)-ecetsav-metil-észtert kaptak.
Hozam: 89%
Optikai tisztaság: 96%

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű (R)-szulfonil-oxi-ecetsavészterek - amely képletben R1 jelentése benzilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely egy vagy több halogénatommal szubsztituált lehet, vagy fenilcsoport, mely helyettesítve lehet egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy nitrocsoporttal.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű (R)szulfonil-oxi-ecetsav-észterek, ahol R1 jelentése metil-, etil-, propil-, trifluoro-metil-, benzil-, fenil-, klór-fenil-, tolil-, trimetil-feniI-, triizopropil-fenil- vagy nitro-fenil-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű (R)szulfonil-oxi-ecetsav-észterek közül az (R)-2-fenil-szulfonil-oxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsavmetil-észter, (R)-2-(2,4,6-trimetil-feni l-szulfonil-oxi )-2-(2-klórfenilj-ecetsav-metil-észter, (R)-2-(4-klór-fen il-szu Ifon il-oxi )-2-(2-klór-feni I)ecetsav-metil-észter, (R)-2-(4-nitro-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter, (R)-2-(2,4,6-triizopropil-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klórfenil)-ecetsav-metil-észter, (R)-2-(2,5-diklór-fenil-szulfonil-oxi)-2-(2-klór-fenil)ecetsav-metil-észter.
  4. 4. Eljárás valamely 1-3. igénypontok szerinti (R)szulfonil-oxi-ecetsav-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű (R)-2-(2-klór-fenil)-2-hidroxiecetsav-metil-észtert egy (III) általános képletű szulfonsavanhidriddel vagy halogeniddel - ahol R2 jelentése egy OSO2-R1 csoport vagy előnyösen egy halogénatom és R1 jelentése azonos az 1. igénypontbeli jelentésével - reagáltatunk egy lítiumsó és egy aromás amin jelenlétében.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott lítiumsó lítium-perklorát vagy I íti u m-tetrafl uoro-borát.
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lítiumsót 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületre számolva.
  7. 7. A 4-6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott aromás amin piridin vagy 4-dimetil-amino-piridin.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aromás amint 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületre számolva.
  9. 9. A 4-8. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük.
  10. 10. Eljárás az 1-3. igénypontok szerinti (R)-szulfonil-oxi-ecetsav-észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű (R)-2-(2-klór-fenil)-2-hidroxiecetsav-metil-észtert egy (III) általános képletű szulfonsavanhidriddel vagy halogeniddel - ahol R2 jelentése egy OSO2-R1 csoport vagy egy halogénatom, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk 4-dimetil-amino-piridin és egy másik savmegkötő jelenlétében.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savmegkötő egy alifás amin.
  12. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 °C és +10 °C között végezzük.
  13. 13. A 4-12. igénypontok valamelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy aprotikus oldószerben valósítjuk meg.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus oldószer egy halogénezett szénhidrogén.
  15. 15. Eljárás a (IV) képletű clopidogrel előállítására, azzal jellemezve, hogy 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridint bázis vagy egy só formájában reagáltatunk egy, az 1-3. igénypontok szerinti (R)-szulfonil-oxi-ecetsavészter-származékkal, ami történhet magának egy bázikus ágensnek a jelenlétében vagy vizes oldatban.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázikus ágens egy alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát.
  17. 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten végezzük.
  18. 18. A 15-17. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy poláros vagy nem poláros oldószerben végezzük.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer egy 2-5 szénatomos alifás észter, egy 1-4 szénatomos alifás alkohol, N,N-dimetilformamid, egy 4-6 szénatomos ciklusos észter vagy 2-6 szénatomos alifás éter, egy 2-8 szénatomos alifás keton, egy 1-4 szénatomos halogénezett alifás szénhidrogén vagy egy 6-10 szénatomos aromás szénhidrogén.
HU0004250A 1997-10-06 1998-09-29 2-sulfonyloxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid methyl ester derivatives, process for their preparation and process for the praparation of clopidogrel using the same HU226771B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9712441A FR2769313B1 (fr) 1997-10-06 1997-10-06 Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
PCT/FR1998/002082 WO1999018110A1 (fr) 1997-10-06 1998-09-29 Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004250A2 HUP0004250A2 (hu) 2001-10-28
HUP0004250A3 HUP0004250A3 (en) 2001-12-28
HU226771B1 true HU226771B1 (en) 2009-09-28

Family

ID=9511879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004250A HU226771B1 (en) 1997-10-06 1998-09-29 2-sulfonyloxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid methyl ester derivatives, process for their preparation and process for the praparation of clopidogrel using the same

Country Status (15)

Country Link
US (3) US6573381B1 (hu)
EP (1) EP1021449B1 (hu)
JP (3) JP3827946B2 (hu)
AT (1) ATE211476T1 (hu)
AU (1) AU9354498A (hu)
BR (1) BR9813022B1 (hu)
CA (1) CA2306409C (hu)
DE (1) DE69803397T2 (hu)
DK (1) DK1021449T3 (hu)
ES (1) ES2171040T3 (hu)
FR (1) FR2769313B1 (hu)
HU (1) HU226771B1 (hu)
NO (1) NO325150B1 (hu)
PT (1) PT1021449E (hu)
WO (1) WO1999018110A1 (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018357A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Rpg Life Sciences Limited A ONE-POT PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS OF 4, 5, 6, 7 - TETRAHYDROTHIENO (3,2-c) PYRIDINE DERIVATIVES HAVING ANTITHROMBOTIC ACTIVITY
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
ES2316650T3 (es) * 2001-12-18 2009-04-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polimorfos de hidrogenosulfato de clopidogrel.
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
WO2004098593A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate composition
EP1680430B1 (en) 2003-11-03 2010-01-20 Cadila Healthcare Ltd. Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
SI1589019T1 (sl) * 2004-04-20 2008-12-31 Ratiopharm Gmbh Stereoselektivni postopek za pripravo klopidogrela
CZ20041048A3 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
CN100406568C (zh) * 2005-02-18 2008-07-30 淮北市辉克药业有限公司 氯吡格雷新生产工艺
EP1902058A2 (en) * 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
CN101253271A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 第一精密化学株式会社 光学活性α-羟基羧酸的制造方法
KR101235117B1 (ko) 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
WO2007144729A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of clopidogrel
WO2008004249A2 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Msn Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
ATE494289T1 (de) * 2006-08-04 2011-01-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Substituierte pyrazolopyrimidine, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medizin
KR100834967B1 (ko) * 2006-08-11 2008-06-03 에스케이케미칼주식회사 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
BRPI0803101A2 (pt) * 2007-04-18 2014-04-22 Teva Pharma Processos melhores para preparação de clopidogrel
KR20160033792A (ko) 2007-04-27 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
KR100990949B1 (ko) 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
CN102863457B (zh) * 2010-02-02 2013-10-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN102558138A (zh) * 2010-12-08 2012-07-11 湖北成田制药股份有限公司 2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102351877B (zh) * 2011-08-12 2014-07-09 天津药物研究院 噻吩衍生物、其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2652575B1 (fr) 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
US5189170A (en) 1989-09-29 1993-02-23 Sanofi Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines
FR2664276B1 (fr) * 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
JPH06293729A (ja) * 1993-04-06 1994-10-21 Sankyo Co Ltd 光学活性カルボン酸誘導体
US5583147A (en) * 1994-03-23 1996-12-10 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amides for the treatment of atherosclerosis
FR2751540B1 (fr) * 1996-07-26 1998-10-16 Sanofi Sa Composition pharmaceutique antithrombotique
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
NO20001736D0 (no) 2000-04-04
JP2009137989A (ja) 2009-06-25
CA2306409A1 (fr) 1999-04-15
PT1021449E (pt) 2002-06-28
NO20001736L (no) 2000-06-06
JP2006124398A (ja) 2006-05-18
DK1021449T3 (da) 2002-04-22
EP1021449A1 (fr) 2000-07-26
JP3827946B2 (ja) 2006-09-27
DE69803397T2 (de) 2002-08-29
NO325150B1 (no) 2008-02-11
US7153969B2 (en) 2006-12-26
US6894186B2 (en) 2005-05-17
HUP0004250A2 (hu) 2001-10-28
FR2769313B1 (fr) 2000-04-21
ES2171040T3 (es) 2002-08-16
BR9813022B1 (pt) 2010-07-13
CA2306409C (fr) 2010-06-29
JP4264437B2 (ja) 2009-05-20
US20040260110A1 (en) 2004-12-23
DE69803397D1 (de) 2002-02-28
HUP0004250A3 (en) 2001-12-28
JP4903819B2 (ja) 2012-03-28
EP1021449B1 (fr) 2002-01-02
JP2001519353A (ja) 2001-10-23
FR2769313A1 (fr) 1999-04-09
WO1999018110A1 (fr) 1999-04-15
ATE211476T1 (de) 2002-01-15
US6573381B1 (en) 2003-06-03
AU9354498A (en) 1999-04-27
US20030208077A1 (en) 2003-11-06
BR9813022A (pt) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226771B1 (en) 2-sulfonyloxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid methyl ester derivatives, process for their preparation and process for the praparation of clopidogrel using the same
JP2009507842A (ja) フロルフェニコールに対する中間体として有用なオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するためのプロセス
CA2497187C (en) Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen
US6278002B1 (en) Process for the preparation of (2r,3s)-3-amino-1,2-oxirane
EP1218366B1 (fr) Procede de preparation d&#39;inhibiteurs cox-2
EP0258160A2 (fr) Dérivés de 2,3 dihydrofuranne leur procédé de préparation, leur utilisation comme intermédiaire pour la préparation de tétrahydrofuranne
US5194651A (en) Tosylation of alcohols
HU208307B (en) Process for producing 4-methylsulfonyl benzoic acid derivatives
US7078547B2 (en) Catalytic asymmetric cyanosilylation of ketones, aldehydes, thioketones, thioaldehydes, imines and hydrazones
MXPA00003334A (en) Hydroxyacetic ester derivatives, preparation method and use as synthesis intermediates
EP0183797B1 (en) 5-halo-4h-1,3-dioxin-4-one compounds, process for their preparation and their use in the preparation of alpha-halo-acetoacetic esters
CA2065741A1 (en) Asymmetric chemical synthesis and intermediates for making antifungal compounds
KR20000053331A (ko) 옥사졸린 유도체의 제조 방법 및 제조용 중간체
JPH10245355A (ja) 光学活性１−アルコキシ−２，２−ジハロアルコールおよびその誘導体の製造方法
KR100469946B1 (ko) 키랄(s)-2,3-치환-1-프로필아민유도체의제조방법
KR100348100B1 (ko) 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의제조방법
JP2001002667A (ja) 光学活性なグリシドール誘導体の精製方法
JPH02172986A (ja) ３‐ヒドロキシ‐２‐チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
JPH0578553B2 (hu)
HU208309B (en) Process for producing substituted benzoates
KR20010071616A (ko) 페닐알칸산아미드화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체
JPH11171855A (ja) 光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法
KR20040004673A (ko) 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체의 제조방법
JPH02273658A (ja) ２―ニトロ―５―（置換ピリジルオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法
JPS644506B2 (hu)