HU198473B - Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198473B
HU198473B HU86891A HU89186A HU198473B HU 198473 B HU198473 B HU 198473B HU 86891 A HU86891 A HU 86891A HU 89186 A HU89186 A HU 89186A HU 198473 B HU198473 B HU 198473B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
tetrahydroquinoline
compound
acid addition
thiol
Prior art date
Application number
HU86891A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43586A (en
Inventor
Stephen Clements-Jewery
Peter D Kennewell
Robert Westwood
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT43586A publication Critical patent/HUT43586A/hu
Publication of HU198473B publication Critical patent/HU198473B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

A találmány szerinti vegyületek allergiás megbetegedések, például allergiás asztma és allergiás eredetű bronchitis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására használhatók.
A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált 8-tiotetrahidro-kinolin-származékok és savaddiciós sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények (gyógyászati készítmények) előállítására.
Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben
X jelentése oxigén-, vagy kénatom, vagy -NH-, -NH-C(=O)- csoport, vagy -NAlk- általános képletű csoport, amely képletben Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Rl és R? azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy ado_tt esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-cjöporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egy -CH2-C(=Ó)-0-Alk általános képletű csoporttal - amelyben
Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” metil-, etil-, π-propil, izopropilcsoportot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-csoport jelent;
az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, vagy izoproxicsoportot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-csoportot jelent;
az „1-4 szénatomos alkil-tio-csoport” metil-tio-, etil-tio-, η-propil-tio-, izopropil-tio-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-tio-csoport jelent; és a „halogénatom” előnyösen klór-, vagy brómatomot jelent.
Nyilvánvaló, hogy terápiás alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói vehetők számításba; azonban más sók is felhasználhatók, például az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítása során.
A „savaddíciós sók” meghatározás mind szerves, mind szervetlen savakkal alkotott sókra vonatkozik. E célra alkalmas savak például:
a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, valamint az alkánszulfonsavak — így a metánszulfosav - és az aril-szulfonsavak, például a benzolszulfonsav.
A találmány szerinti eljárás előnyösen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak az előállítására vonatkozik, ahol
X jelentése a fentiekben meghatározott, és
Rl valamint Rz azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal vagy -CH2-C(=0)-0-Alk általános képletű csoporttal - amely képletben Alk 1-4 szénatomos al2 kilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben:
X jelentése a fentiekben meghatározott: és
Rl és R2 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy vagy több halogénatommal, vagy nitro-, trifluor-metil-csoporttal vagy egy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik is, amelyekben:
X jelentése kénatom vagy -NH-csoport; és
Rl és R2 jelentése a fentiekben meghatározott.
Különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik:
8-[(2~benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil) tioI-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(5-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etoxi-2 benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etil-tio-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-nitro-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
és [(4,5-difenil-1 Η-2-imidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
Az 0) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol X, Ri és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (Hl) általános képletű vegyülettel, amelyben R3 jelentése halogénatom, például klór-, bróm-, vagy jódatom, reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott 0) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
A fenti reakciót célszerűen alkalmas szerves oldószer, például éter vegy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre.
A (Π) általános képletű vegyületeket célszerűen valamely sójuk alakjában reagáltatjuk. Ezeket a sókat úgy kapjuk, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet olyan reagenssel hozzuk kölcsönhatásba, amely képes a (Π) általános képletű vegyületet anionná alakítani. Ilyen aníonképző reagensek például az alkálifém-hidridek így a nátrium-hidrid.
A találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, s így kívánt esetben savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók. A sókat előállíthatjuk általánosan ismert módszerekkel, például úgy, hogy a bázisokat a megfelelő sav alkalmas oldószerben oldott sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk.
Ezek a sók magában a reakcióelegyben is előállíthatók, a szabad bázisok közbenső elkülönítése nélkül. Megfordítva, az 0) általános képletű vegyületek
HU 198473 Β savaddíciós sói kívánt esetben átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületekké (bázisokká) vagy azok más savaddíciós sóivá.
A találmány szerinti vegyületek igen érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: elsősorban figyelemreméltó hatást mutatnak az 5-lipoxigenáz gátlásában, valamint a D4-leukotrién receptoraihoz való specifikus kötődésének a gátlásában; allergia elleni hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerként alkalmazhatók. Ebben a vonatkozásban előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyekben:
X jelentése a fentiekben meghatározott; és
Rl ás R2 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, egy vagy több halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-csoporttal, vagy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
E vonatkozásban előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik, ahol:
X jelentése kénatom vagy -NH- csoport; és
Rl és R2 jelentése a fentiekben meghatározott.
A fenti vonatkozásban különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik:
8-[(2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(5-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-klór-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etoxi-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-etil-tio-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
8-[(6-nitro-2-benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin;
és
8-[(4,5-difenil-lH-2-imidazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
E vegyületek például allergiás asztma, valamint allergiás eredetű bronchitis kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületek, vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sóját egy vagy több közömbös, a gyógyszerkészítésben általánosan használt vivő-és/vagy segédanyaggal összekeverve tartalmazzák.
Terápiás adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóikat az orvosi gyakorlatban általánosan alkalmazott, orális vagy parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálta. E gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagok segítségével állíthatók elő. Előnyös fonnák például a tabletták (mind a bevonat nélküli, mind a bevonatos tabletták), a kapszulák (például zselatinkapszulák), porok, végbélkúpok, aeroszolok és injekciós készítmények. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő.
A hatóanyagot (hatóanyagokat) a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagokkal összekeverve állíthatjuk elő. E célra alkalmas például a talkum gumiarábikum laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes és nemvizes vivőanyagok, növényi és állati zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergálóés emulgeálószerek és/vagy tartósítószerek.
A készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában formulázzuk. Minden egyes adagolási egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, tehát alkalmas a hatóanyag meghatározott mennyiségének az adagolására. A napi teljes adag függ az adott hatóanyagtól, általában azonban felnőtt egyének és orális adagolás esetében 0,1 mg-tól 200 mg-ig terjed. Ez az adag azonban a kezelt egyéntől, az adagolás módjától és a kezelni kívánt kóros állapottól függően változhat.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak olyan betegek kezelésére, akik allergiás betegségekben szenvednek vagy allergiára hajlamosak. Ez a kezelés abban áll, hogy a betegnek egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból elfogadható valamilyen savaddíciós sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
I. példa
8-[(2-Ben;tiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahldrokinolin előállítása
9,97 g (59,1 mmól) 2-merkapto-benztiazol és 250 ml száraz tetrahidrofurán keverékéhez nitrogéngázatmoszférában 2,0 g 80%-os nátrium-hidridet (66,67 mmól) adagolunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük, és a gázeltávozás megszűnése után fecskendővel 10 g (59,65 mmól) 9klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolint adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A iraradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes megnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olaj szerű maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk; ehhez 75 g szilikagélt használunk, és eluálószerként diklór-metán és éter olyan elegyeit alkalmazzuk, amelyekben e két fenti sorrendben vett komponens aránya 1:0-ról fokozatosan 0:1-ig változik. Az így kapott halványsárga, olajszerű terméket diklór-metán és 4060 'C forráspontú petroléter elegyéből átkristályositva
10,9 g (61 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 72 — 73 °C.
’H-NMR színkép (CDCI3, δ): 1,95 (IH, multíplett), 2,48 (2H, multíplett), 2,84 (2H, multíplett), 5,50 (IH, triplett, J=5Hz), 7,14 (IH, multíplett), 7,38 (2H, multíplett), 7,76 (IH, multíplett), 7,91 (IH, multíplett), és 3,49 (IH, multíplett).
Elemanalizis a C16H14N2S2 összegképlet alap3
HU 198473 Β ján:
C % Η % Ν % S % számított: 64,39 4,74 9,38 21,49 kapott: 64,45 4,81 9,35 21,20 2-27. példák
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, a megfelelő (Π) kiindulási vegyületek alkalmazásával állítottuk elő a 2-27. példában leírt vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat, amelyek hozamát, olvadáspontját és elemzési adatait az I/A, 1/B és I/C táblázatban foglaltuk össze.
2. példa
8-[(6-Metoxi-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8tetrahidrokinolin.
3. példa
8-[(lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
4. példa
2-[(5,6,7,8-Tetrahidro-8-kinolinil) -tiol-lH-benzimidazol-5-ecetsav-etil-észter.
5. példa
8-[(6-Nitro-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
6. példa
8-[(6-Metil-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
7. példa
8- [(5,6-Diklór-1 Η-2-benzimidazol il) -tiol-5,6,7,8tetrahidrokinolin.
8. példa
8-[(6-Klór-lH-2-benzimidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
9. példa
8-[(2-Benzoxazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
10. példa
2-((5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-tiol-benzoxanol5-ecetsav-metil-észter.
11. példa
8-[(5-Klór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
12. példa
8-[(6-Klór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
13. példa [(6-Etoxi-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
14. példa
2-((5,6,7,8-tetrahidrokinolin-8-il) -tiol-4(3H)-kinazolinon.
15. példa
8-[(6-Metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
16. példa
8- [(5-Nitro-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinoiin.
17. példa
8- [(5-Metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinoiin.
18. példa
8- [(5,6-Diklór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
79. példa
8- [(6-Etil-tio-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
20. példa
8- [(6-Nitro-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
27. példa
8- [(5-Trifluor-metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
22. példa
8- [(4,6-Diklór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokir.olin.
23. példa
8- [(4-Klór-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
24. példa
8- [(4-Metil-2-benztiazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
25. példa
8-[(4,5-Difenil-lH-2-imidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
26. példa
8-((1-Metil-2-imidazolil) -tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
27. példa
8-[(2-Triazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin.
HU 19S473B
I/A táblázat (la) általános képletű vegyületek (azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 együttesen azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelentenek)
A példa R4 R5 X Hozam Olvadáspont Összegképlet számított/kapott (%)
sorszáma (%) CC) C H N S Cl
1 Η H s 61 73 C16H14N2S2 64.39 4.74 9.38 21.49 -
64.45 4.81 9.35 21.20 -
2 H -OCH3 -NH- 31 159-161 C17H17N3OS. 49.64 5.39 10.22 7.79 17.24
2HC11.5H2O 49.36 5.38 10.16 7.85 17.41
3 Η H -NH- 55 195 C16H15N3S.2HCI 54.24 4.85 11.85 9.05 20.21
54.02 4.85 11.84 9.18 20.22
4 CH2CO2Et H -NH- 29 110-11 C20H21N3O2S. 2HC1
5 Η -NO2 -NH- 74 109-110 C16H14N4O2S. 55.80 4.68 16.27 9.31 -
H2O 55.74 4.71 16.29 9.31 -
6 H -CH3 -NH- 49 178 C17H17N3S.2HCI 55.43 5.21 11.40 8.70 19.25
55.18 5.31 11.17 8.60 19.12
7 Cl Cl -NH- 45 105-6 C16H13N3CI2S. 52.18 4.11 11.41 8.74 19.25
H2O 52.26 4.17 11.45 8.74 19.27
8 H Cl -NH- 44 162-66 C16Hi4N3C1S. 49.43 4.16 10.80 8.25 27.36
2HC1 49.25 4.24 10.65 8.26 27.25
9 Η H 0 48 68-71 C16H14N2OS 68.05 5.01 9.92 11.35 -
67.50 5.03 9.89 11.39 -
10 -CHoCOiMe H 0 25 87-88 C19H18N2O3S 64.38 5.13 7.90 9.05 -
64.28 5.15 7.93 9.17 -
11 Cl H S 61 155-156 C16H13N2CIS2. 52.03 3.83 7.58 17.36 19.20
HCl 51.80 3.95 7.52 17.00 19.67
12 H Cl S 82 169 C16II13N2CIS2. 52.03 3.83 7.58 17.36 19.20
HCl 52.02 3.88 7.64 17.22 19.45
13 H -OEt S 71 156-8 C18H18N2OS2.HC] 57.05 5.06 7.39 16.92 9.36
57.08 5.10 7.38 16.69 9.69
14 Η H NHCO 45 192-3 C17H15N3OS 65.99 4.90 13.58 10.36 -
65.68 4.99 13.40 10.27 -
15 H Me S 56 162-4* C17H16N2S2.HCI 58.52 4.92 8.02 - -
58.23 5.05 7.82 - -
16 -NO2 H S 43 130-1 C16H13N3O252 55.96 3.82 12.23 18.67 -
55.58 3.85 12.13 18.32 -
17 Me H S 18 155-7* C17H16N2S2.HCI 58.52 4.92 8.02 - 10.16
58.31 4.94 8.01 - 10.33
18 Cl Cl s 30 165-7* C16H12N2S2CI2 47.59 3.25 6.93 15.88 26.34
47.55 3.29 7.00 - 26.02
19 H -SEt s 51 138-40* C1SH18N2S3.HCI 54.73 4.86 7.09 24.35 8.98
54.52 4.89 7.07 23.80 9.20
* = bomlás közben
I/B táblázat (Ib) általános képletű vegyületek (azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt és R2 együttesen azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelentenek)
A példa R4 sorszáma R5 Rő X Hozam (%) Olvadáspont CC) Összegképlet számított/kapott (%)
C H N ' S Cl
20 H -NO2 H S 30 161-2 C16H13N3O2S2. 50.59 3.71 11.06 - 9.33
HCl 50.58 3.78 11.05 - 9.27
21 - cf3 H H S 18 119-29 C17H13F3N2S2 50.68 3.50 6.95 - 8.80
HCl 50.62 3.55 6.89 - 8.70
22 H Cl Cl S 15 158-61* C16H12N2S2CI2. 47.59 3.25 6.93 15.88 26.34
HCl 47.49 3.28 6.93 15.64 26.27
23 H H Cl s 49 154-8 C16H13N2S2CI. 52.03 3.82 7.58 - 19.20
HCl 52.06 3.91 7.55 - 19.29
HU 198473 Β
I/B táblázat (lb) általános képletű vegyületek (azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 együttesen azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelentenek)
A példa R4 R5 sorszáma Rő X Hozam Olvadáspont Összegképlet számított/kapott (%) Cl
(%) co C H N S
24 Η H Me S 46 131-8 C17H16N2S2.HCI 58.52 58.27 4.91 4.96 8.03 8.00 10.16 10.38
* = bomlás közben
I/C táblázat (I) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma Rí R2 X Hozam (%)( Olvadáspont •C) Összegképlet számított/kapott (%)
C H N S Cl
25 Ph Ph -NH- 51 181-2 C24H21N3S.2HCI 63.15 5.09 9.20 7.02 15.53
62.90 5.16 9.06 6.96 15.60
26 H H -NMe 42 178-9 C13H15N3S.2HCI. 46.43 5.69 12.50 9.53 21.09
H2O 46.20 5.64 12.51 9.61 21.01
27 H H S 41 118-20 C12H12N2S2.2HCI 45.20 4.80 8.32 19.05 21.06
l/3EtOH 44.57 4.88 8.21 19.65 20.67
28. példa
Tabletták előállítása Egy tabletta összetétele:
a 13. példában leírt vegyület 20 mg segédanyag, amennyi szükséges 100 mg-hoz (segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
29. példa
Tabletták előállítása Egy tabletta összetétele:
a 11. példában leírt vegyület 20 mg segédanyag, amennyi szükséges 100 mg-hoz (segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
30. példa
Adagolható aeroszol előállítása (egy adagra számítva)
Az 1. példában leírt vegyület 2,00 mg emulgeálószer 0,15 mg hajtógáz 50,00 mg
Farmakológiai vizsgálatok
5-Lipoxigenáz termékek felszabadulásának a gátlása
Vizsgáltuk az (I) általános képletű vegyületek gátló hatását 5-lipoxigenáz-termékek (B4-leukotrién és 5HETE) A23187 jelű Ca2+-ionofor által előidézett felszabadulására ‘4C-arachidonsavval előjelzett pat35 kány-hashártya neutrofil sejtekből. A mérést I. Ahnfelt-Ronne és E. Arrigoni-Martielli módszerének [Biochem, Pharmacol. 31, 2619 (1982)] módosításával végeztük. Az eredményeket a vizsgált vegyület azon míkromól-koncentrációjában fejeztük ki, amely a kontrollválaszt 50 %-ban gátolta. E koncentrációt grafikusan megszerkesztett dózis-válasz görbe segítségével állpítottuk meg.
A D4-leukotrién receptorhoz való specifikus kötődésének a .gátlása
Vizsgáltuk a ’Η-Γ.; leukotrién tengerimalac-tüdő menibrámkészítm<ryhez velő specifikus kötődésének a gátlását. A mérést R.F. Bruns és munkatársai módszerének [ife Sci. 33,645 (1983)] a módosításával végeztük. Az eredményeket a vizsgált vegyület azon mikromól-koncentrációjában fejeztük ki, amely a specifikus kötődést 50 %-ban gátolta. E koncentrációt grafikusan megszerkesztett dózis-válasz görbe segítségével állpítottuk meg.
Vizsgálataink eredményeit a Π. táblázatban foglaltuk össze.
Π. táblázat a példa az 5-lipoxigenáz-termékek D4-leukotrién receptorhoz sorszáma felszabadulásának a gátlása való specifikus kötődésének a gátlása
58,0
35,1 >100
20,0
HU 198473 Β
a példa sorszáma az 5-lipoxigenáz-termékek felszabadulásának a gátlása D4-leukotrién receptorhoz való specifikus kötődésének a gátlása
5 6.6 >100
6 5,0 74
7 4,2
8 1,9 6,3
9 16,9 >100
10 14,1 12
11 1,5 100
12 2,6 8,9
13 1,2 9,0
14 >100 >100
15 2,3 9,5
16 2.0 >100
17 1,5 7,1
18 45 100
19 1,1 1,7
20 4,0 >100
21 2,6 18
22 22 >100
23 12 33
24 3,5 14
25 3.0 >100 pót.
26 >100 >100
27 25,1 >100
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1) Eljárás az (I) általános képletű 8-tio-tetrahidroki- 30 nolín-származékok és savaddíciós sóik előállítására - ahol az (I) képletben
    X jelentése oxigén-, vagy kénatom, vagy -NH-, -NHC(=O)-csoport, vagy -NAlk- általános képletű csoport, amely képletben
    Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    Rl és R2 azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez • kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénato- 40 mos alkil-csoporttal,l-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy egy CH2-C(=O)-O-Alk általános képletű csoporttal 45 - amely képletben
    Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - ahol X, Rt és Rt jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) 50 általános képletű vegyülettel, amelyben R3 halogénatomot jelent, reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 55 képletű vegyületek, valamint e vegyületek savaddíciós sóinát az előállítására, ahol
    X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott,
    Rl és Rt azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy fenil- vagy naftilcsoport, vagy 60 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitrocsoporttal vagy 65 egy -CH2-C(=O)-O-Alk általános képletű csoporttal - amely képletben
    Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben X, Rí és R2 35 jelentése a fentiekben megadott.
  3. 3) Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R3 klór-, bróm-, vagy jódatomot jelent; a reakciót valamilyen szerves oldószer jelenlétében végezzük; a (Π) általános képletű vegyületet alkálifémsója alakjában alkalmazzuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a (H) általános képletű vegyületet anion képzésre alkalmas reagenssel -előnyösen alkálifém-hidriddel - hozzuk kölcsönhatásba.
  4. 4) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, és Rl és Rt azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak egy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy nitro-, trifluor-metil-csoporttal vagy -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelentenek.
  5. 5) A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, és Rl és Rt azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal vagy 7
    HU 198473 Β
    -CH2CO2CH3 vagy -CH2CO2C2H5 csoporttal szubsztituált feniicsoportot jelentenek.
  6. 6) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    X jelentése kénatom vagy -NH- csoport, és
    Rl és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott.
  7. 7) Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-[(6-etil-tio-2benztiazolil) tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin és savaddíciós sóit állítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból indulunk ki.
  8. 8) A 2. igénypont szerinti eljárás, 8-[(6-nitro-2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidroki nolin,
    8-[(2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokinolin,
    8-[(6-klór-lH-2-benzimidazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrah idrokinolin,
    8-[(5-klór-2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokin olin,
    8-[(6-klór-2-benztiazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrahidrokin olin,
    8-[(6-etoxi-2-benztiazolil)-5,6,7,8-tetrahidrokinoli n, valamint
    8-[(4,5-difenil-lH-2-imidazolil)-tiol-5,6,7,8-tetrah idrokinolin, és e vegyületek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből indulunk ki.
  9. 9) Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-származékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol az (I) általános képletben Rí, R2 és X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  10. 10) Eljárás allegia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-száimazékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol az (I) általános képletben Rí, R2 és X a 2. igénypont tárgyi körében megadott - a szokásos hordozó-, és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  11. 11) Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 4.,6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-származékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját a szokásos hordozó-, és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  12. 12) Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 5. vagy 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 8-tio-tetrahidrokinolin-származékot vagy annak (azoknak) fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU86891A 1985-03-04 1986-03-04 Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU198473B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858505492A GB8505492D0 (en) 1985-03-04 1985-03-04 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43586A HUT43586A (en) 1987-11-30
HU198473B true HU198473B (en) 1989-10-30

Family

ID=10575383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86891A HU198473B (en) 1985-03-04 1986-03-04 Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4751233A (hu)
EP (1) EP0196943B1 (hu)
JP (1) JPS61205275A (hu)
AT (1) ATE49761T1 (hu)
AU (1) AU584988B2 (hu)
CA (1) CA1292745C (hu)
DE (1) DE3668456D1 (hu)
DK (1) DK96086A (hu)
ES (1) ES8707523A1 (hu)
FI (1) FI83958C (hu)
GB (2) GB8505492D0 (hu)
HU (1) HU198473B (hu)
ZA (1) ZA861076B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3773240D1 (de) * 1986-03-28 1991-10-31 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
ATE65082T1 (de) * 1987-07-27 1991-07-15 Duphar Int Res Thiazol-verbindungen mit fungizider aktivitaet.
GB8814459D0 (en) * 1988-06-17 1988-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
US4886811A (en) * 1988-10-24 1989-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Qunolyloxazole-2-ones useful as proteinkinase C inhibitors
US5149702A (en) * 1989-11-29 1992-09-22 Toa Eiyo Ltd. Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
US6180640B1 (en) 1998-06-25 2001-01-30 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH204731A (de) * 1935-07-23 1939-05-15 Chem Ind Basel Verfahren zur Darstellung eines in 2-Stellung substituierten Imidazoldihydrids-(4,5).
BE565868A (hu) * 1957-03-21
FR1503697A (fr) * 1966-10-10 1967-12-01 Chimetron Sarl Quinolyloxyméthylbenzimidazoles
SU243618A1 (ru) * 1967-03-16 1976-01-05 Северо-Кавказский научно-исследовательский институт фитопатологии Способ получени 3-алкил-4-метил-7-0-5"метилен-8"-оксихинолин-кумаринов
US3857877A (en) * 1973-01-12 1974-12-31 Karamchand Premchand Private 8-hydroxy quinoline derivatives
GB1463582A (en) * 1974-03-05 1977-02-02 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
GB1465651A (en) * 1974-04-19 1977-02-23 Wyeth John & Brother Ltd Carbocyclic-fused ring pyridine derivatives
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
DK585485A (da) * 1984-12-18 1986-08-08 Utsuka Pharm Co Ltd Tetrahydroquinolinderivat, imidazopyridinderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat med mindst en saadan forbindelse

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61205275A (ja) 1986-09-11
ES8707523A1 (es) 1987-08-01
FI83958B (fi) 1991-06-14
CA1292745C (en) 1991-12-03
DK96086D0 (da) 1986-03-03
AU584988B2 (en) 1989-06-08
GB2171995A (en) 1986-09-10
EP0196943A1 (fr) 1986-10-08
ZA861076B (en) 1987-04-29
FI860885A (fi) 1986-09-05
DE3668456D1 (de) 1990-03-01
ES552590A0 (es) 1987-08-01
US4751233A (en) 1988-06-14
GB8505492D0 (en) 1985-04-03
GB8605174D0 (en) 1986-04-09
HUT43586A (en) 1987-11-30
ATE49761T1 (de) 1990-02-15
EP0196943B1 (fr) 1990-01-24
GB2171995B (en) 1988-12-29
FI860885A0 (fi) 1986-03-03
FI83958C (fi) 1991-09-25
DK96086A (da) 1986-09-05
AU5427486A (en) 1986-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100371297B1 (ko) 치환된티아졸리딘디온유도체
DE69724630T2 (de) 4,4-disubstituierte 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one die anwendbar sind als hiv-reverstranskriptase-inhibitoren, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
KR890000022B1 (ko) 바이시클릭 화합물의 제조방법
EP0906301B1 (en) Benzofuryl derivatives and their use
HU203228B (en) Process for producing new thiazole derivatives and leukotriene-antagonist pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0264231A1 (en) Azetidinone derivatives
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
KR100293867B1 (ko) 아미노스틸바졸유도체및의약
JPH0369910B2 (hu)
JPS5869812A (ja) 血糖降下剤
JPH0523269B2 (hu)
EP1142885B1 (en) 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
HU198473B (en) Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS5827796B2 (ja) テオフイリニルメチルジオキソラン誘導体およびその製法
DK169818B1 (da) Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
GB2154583A (en) pyrimidobenzthiazoles
JPS61254585A (ja) 三環式誘導体
EP0100815B1 (en) N-(1,3-dithiolan-2-ylidene)anilines and their use as anti-inflammatory and anti-asthmatic agents
JPS63154663A (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
JPS6222993B2 (hu)
CA1207767A (en) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SE437265B (sv) Forfarande for framstellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter derav
WO2000068231A1 (fr) Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation
EP0285267A2 (en) Pyridine derivatives for treatment and prevention of liver damage, and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee