FI83958C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara, substituerade 8-tiotetrahydrokinoliner samt deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara, substituerade 8-tiotetrahydrokinoliner samt deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83958C FI83958C FI860885A FI860885A FI83958C FI 83958 C FI83958 C FI 83958C FI 860885 A FI860885 A FI 860885A FI 860885 A FI860885 A FI 860885A FI 83958 C FI83958 C FI 83958C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- tetrahydroquinoline
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
1 83958
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, subs-tituoitujen 8-tiotetrahydrokinoliinien sekä näiden suolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää substituoitujen 8-tiotetrahydrokinoliinien sekä näiden suolojen valmistamiseksi.
Keksintö antaa käyttöön menetelmän kaavan I muJcais-ten yhdisteiden valmistamiseksi 10 15 X \R2 jossa X on happi- tai rikkiatomi tai ryhmä, jolla on kaava -NH-, NAlk-, (jossa substituentti Alk on C^g-alkyyli-ryhmä) tai -NH-C-; ja R. ja R~, jotka voivat olla samoja
Il ± £ 20 0 tai erilaisia, molemmat ovat vetyatomi tai aryyliryhmä tai yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat fenyyliryhmän, joka fenyyliryhmä voi olla valinnaisesti substituoitu C^_g-alkyyli-, -alk-25 oksi- tai -alkyylitioryhmällä, yhdellä tai useammalla halo-geeniatomilla, nitroryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä tai ryhmällä, jolla on kaava -CH~-CO-Alk- (jossa substi- ~ Il o tuentti Alk on C^_g-alkyyliryhmä) sekä näiden happoaddi-30 tiosuolojen valmistamiseksi.
Termiin "aryyliryhmä" tässä käytettynä sisältyvät esimerkiksi fenyyli- tai naftyyliryhmät.
Termi "C^_g-alkyyliryhmä" tässä käytettynä viittaa metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai isopropyyliryhmään tai 35 joko suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen butyyli-, pentyy-li- tai heksyyliryhmään.
2 83958
Termi "C^_g-alkoksiryhmä" tässä käytettynä viittaa metoksi-, etoksi-, N-propoksi- tai isopropoksiryhmään tai joko suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen butoksi-, pentoksi- tai heksoksiryhmään.
5 Termi ”C^_g-alkyylitioryhmä" tässä käytettynä viit taa metyylitio-, etyylitio-, n-propyylitio- tai isopropyy-litioryhmään tai joko suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen butyylitio-, pentyylitio- tai heksyylitioryhmään.
Termi "halogeeniatomi" tässä käytettynä viittaa eri-10 tyisesti kloori- tai bromiatomiin.
On itsestään selvää, että farmaseuttisessa käytössä suolat, joihin yllä viitataan, ovat fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, mutta että muitakin suoloja voidaan käyttää esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden 15 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamisessa. Tässä käytetty ilmaisu "happoadditiosuolat" sisältää suolat, jotka muodostetaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla. Sopivia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bro-mivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, propioni-, 20 muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-, asparagiini-, alkaanisulfoni- (esimerkiksi metaanisulfoni)- ja aryyli-sulfoni- (esimerkiksi bentseenisulfoni)hapot.
: Keksintö antaa käyttöön erityisesti menetelmän yllä 25 määritellyn kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa X on kuten aikaisemmin määritelty, ja jossa ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, molemmat ovat vetyatomi tai aryyliryhmä tai yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet muodostavat fenyyliryhmän, joka fe-30 nyyliryhmä voi olla valinnaisesti substituoitu C^_6~alk-yyli- tai -alkoksiryhmällä, yhdellä tai useammalla halo-geeniatomilla, nitroryhmällä tai ryhmällä, jolla on kaava -Ct^-CO-Alk (jossa substituentti Alk on C^_g-alkyyliryhmä), 0 35 sekä näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Il 3 83958
Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on kuten tässä aikaisemmin on määritelty, ja ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnitty-5 neet, muodostavat fenyyliryhmän, joka voi olla valinnaisesti substituoitu C^_^-alkyyli-, -alkoksi- tai -alkyylitio-ryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitro-ryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä tai ryhmällä, jolla on kaava -CI^COOMe tai -Ci^COOEt; sekä näiden happoadditio-10 suolat.
Edullisia ovat myös ne keksinnön mukaisella menetelmällä saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on rikkiatomi tai ryhmä, jolla on kaava -NH-, ja R^ ja R2 ovat kuten aikaisemmin on määritelty; sekä näiden happoadditio-15 suolat.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä ovat: 8-(2-bentsotiatsolyylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini; 8-(6-kloori-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetrahyd-20 rokinoliini; 8-^f(5-kloori-2-bentsotiatsolyyli)tio^-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini; 8-^(6-kloori-2-bentsotiatsolyyli)tio7~5,6,7,8-tetrahydrokinoliini; 25 8(6-etoksi-2-bentsotiatsolyyli)tio7“5,6,7,8-tetrahydro kinoliini; 8-7*(6-etyylitio-2-bentsotiatsolyyli) tio7-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini ; 8-TT6~nitro-2-bentsotiatsolyyli)tio7-5,6,7,8-tetrahydroki-30 noliini; 8-(4,5-difenyyli-lH-imidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini sekä näiden happoadditiosuolat.
Keksinnön mukainen menetelmä sisältää kaavan II mukaisen yhdisteen 4 83958 il
HS-\xJl (ID
5 “Sz (jossa X, R·^ ja R2 ovat kuten tässä aikaisemmin on määritelty) reaktion kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 10 VV ™
Rj (jossa R^ on halogeeniatomi, esimerkiksi kloori-, bromi-]_5 tai jodiatomi) ja haluttaessa näin saadun kaavan I mukaisen yhdisteen saattamisen suolaksi.
Reaktio suoritetaan mukavasti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai tet-rahydrofuraanissa.
2Q Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan mukavasti käyttää suolamuodossa, joka voidaan saada kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiolla sellaisen reagenssin kanssa, joka voi muodostaa siitä anionin. Tällainen anionin muodostava reagenssi on edullisesti alkaalimetallihydridi, esi-25 merkiksi natriumhydridi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä ja voidaan tästä syystä haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditio-30 suoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla esimerkiksi tavanomaisilla menetelmillä kuten antamalla yhdisteiden reagoida emäksinä liuoksen kanssa, joka sisältää stökiömetrisen määrän vastaavaa happoa sopivassa liuottimessa. Nämä suolat voidaan valmistaa in situ reaktioseok-35 sessa tarvitsematta välillä eristää vapaita emäksiä. Päin- 5 83958 vastoin saadut kaavan I mukaisten yhdisteiden happoaddi-tiosuolat voidaan haluttaessa muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden muiksi happoadditiosuoloiksi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduilla yhdis-5 teillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; erityisesti niillä on huomattu olevan merkittävä vaikutus 5-lipoksigenaasin ja inhibointiin leukotrieeni D^:n resepto-reihinsa sitoutumisen inhibointiin.
Ottaen huomioon niiden anti-allerigiset vaikutukset 10 kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat sopivat käytettäväksi lääkkeinä.
Tässä yhteydessä edullisia ovat kaavan I, mukaiset yhdisteet, jossa X on kuten aikaisemmin on määritelty ja 15 R^ ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat fenyyliryhmän, joka voi olla valinnaisesti substituoitu C-j^-alkyyli-, alkoksi- tai alk-yylitioryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitroryhmällä, trifluorimetyylillä tai ryhmällä, jolla on 2Q kaava -CI^COOMe tai -Ci^COOEt, mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Tässä yhteydessä yhtä edullisia ovat kaavan I, jossa X on rikkiatomi tai ryhmä, jolla on kaava -NH- ja R^ ja R2 ovat kuten aikaisemmin on määritelty, mukaiset yhdisteet 25 sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Erityisen edullisia tässä yhteydessä ovat: 8-(2-bentsotiatsolyylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini; 8-(6-kloori-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini ; 30 8tf(5-kloori-2-bentsotiatsolyyli) tiq7~5,6,7,8-tetrahydroki-noliini; 8-/T6"kloori-2-bentsotiatsolyyli)tio7~5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini; 8-/l6-etoksi-2-bentsotiatsolyyli)tio/-5,6,7,8-tetranydro-35 kinoliini; 6 83958 8-/”(6-etyylitio-2-bentsotiatsolyyli) tig7“5,6,7,8-tetra-hydrokinoliini; 8-^(6-nitro-2-bentsotiatsolyyli)tio7_5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini; ja 5 8-(4,5-difenyyli-lH-imidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetra- hydrokinoliini sekä näiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Nämä yhdisteet voivat olla hyödyllisiä hoidettaessa esimerkiksi allergista astmaa tai keuhkoputkentulehdusta, 10 joka on allergiaperäinen.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää sellaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joissa on aktiivisena aineena ainakin yksi kaavan I mukainen yh-15 diste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä happoadditiosuo-la yhdessä yhden tai useamman inertin farmaseuttisen kantajan ja/tai apuaineen kanssa.
Farmaseuttista annostelua varten kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat 20 voidaan yhdistää koostumuksiin, joita tällä hetkellä käytetään ihmislääketieteessä suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolelle tapahtuvaan annosteluun, valinnaisesti yhdistettyinä muihin aktiivisiin aineisiin. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla joko kiinteässä tai 25 nestemäisessä muodossa ja sisältää kantaja- ja apuaineita, joita tavanomaisesti käytetään farmasian alalla. Edullisia muotoja ovat esimerkiksi tabletit (sekä päällystämättömät että päällystetyt tabletit), kapselit (mukaan lukien gelatiinikapaselit), jauheet, peräpuikot, aerosolit ja in-30 jektoitavat valmisteet, jotka on valmistettu perinteisellä tavalla.
Aktiivista ainetta/aktiivisia aineita voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa tavallisesti käytettyjen apuaineiden, esimerkiksi talkin, arabikumin, laktoosin, 35 tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakaovoin, vesipitois- 7 83958 ten tai vedettömien vehikkeleiden, eläin- tai kasvirasvo-jen, parafiinijohdannaisten, glykolien, erilaisten kostuttavien, dispergoivien tai emulgoivien aineiden ja/tai säilöntäaineiden yhteydessä.
5 Edullisesti koostumukset voidaan formuloida yksikkö- annoksiksi, jolloin jokainen yksikkö sisältää määrätyn annoksen aktiivista ainetta. Päivittäinen koknaisannos vaih-telee riippuen käytetystä yhdisteestä, mutta se on yleensä välillä 0,1-200 mg annosteltaessa suun kautta aikuisilla 10 ihmisillä. Tätä annosta voidaan kuitenkin vaihdella hoidettavan yksilön, annostelureitin ja valituksen aiheen mukaan.
Yleisen kaavan I mukaisia tuotteita voidaan käyttää allergioista kärsivien tai niille alttiina olevien potilaiden hoidossa antamalla potilaalle vaikuttava määrä kaa-15 van I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Seuraavat rajoittamattomat esimerkit valaisevat tätä keksintöä täydellisemmin:
Esimerkki 1 20 8-(2-bentsotiatsolyylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokino- liini
Natriumhydridiä (30 %; 2,0 g, 66,67 mmol) lisättiin 2-merkaptobentsotiatsoliin (9,97 g, 59,1 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (250 ml) typen alla. Suspensiota 25 sekoitettiin vallitsevassa ympäristön lämpötilassa, ja sen jälkeen kun kuohuminen oli loppunut, 8-kloori-5,6,7,8-tet-rahydrokinoliiniä (10 g, 59,65 mmol) lisättiin ruiskun avulla. Reaktioseosta sekoitettiin vallitsevassa ympäristön lämpötilassa 48 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jään-30 nöksen annettiin jakautua veden ja dikloorimetaanin välille. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu öljy puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä (piimää, 75 g; dikloorimetaani:di-etyylieetteri, 1:0 vaihdettiin asteittain 0:1). Näin saa-35 tu vaaleankeltainen öljy kiteytettiin (dikloorimetaani/- β 83958 40-60° petroolieetteri), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä (10,9 g, 61 %) sp 72-3°C.
NMR-spektri: H (CDC13): 1,95 (1H, mult.), 2,15 (1H, mult.), 2,48 5 (2H, mult.), 2,84 (2H, mult.), 5,50 (1H, tripletti, J=5 Hz), 7,14 (1H, mult.), 7,76 (1H, mult.), 7,91 (1H, mult.) ja 8,49 (1H, mult.).
Analyysi:
Saatu: C 64,45; H 4,81; N 9,35; S 21,20 % 1° C16H14N2S2 vaatii: c 64,39; H 4,74; N 9,38; S 21,49 %.
Esimerkit 2-27 Käyttäen menetelmää, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 1 käytetty menetelmä, mutta käyttäen lähtöaineena vastaavaa kaavan II mukaista yhdistettä valmistettiin esi-15 merkkien 2-27 yhdisteet. Saanto, sulamispiste sekä analyysitulokset ovat taulukossa I.
Esimerkki 2 8-(6-metoksi-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetra-hydrokinoliini.
20 Esimerkki 3 8-(lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokino-liini.
Esimerkki 4
Etyyli-2-/(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyyli)-tio7~lH-bents-25 imidatsoli-5-asetaatti.
Esimerkki 5 8-(6-nitro-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini.
Esimerkki 6 30 8-(6-metyyli-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetra- hydrokinoliini.
Esimerkki 7 8-(5,6-dikloori-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tet-rahydrokinoliini.
9 83958
Esimerkki 8 8-(6-kloori-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetra-hydrokinoliini.
Esimerkki 9 5 8-(2-bentsoksatsolyylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini.
Esimerkki 10
Metyyli-2-/'(5,6,7,8-tetrahydro-8-kinolinyyli) -tiojbents-oksatsoli-5-asetaatti.
Esimerkki 11 10 8-^f( 5-kloori-2-bentsotiatsolyyli) tio7-5,6,7,8-tetrahydro kinoliini .
Esimerkki 12 8-/~(6-kloori-2-bentsotiatsolyyli) tio7~5,6,7,8-tetrahydrokinoliini .
15 Esimerkki 13 8-/(6-etoksi-2-bentsotiatsolyyli) tiq7~5,6,7,8-tetrahydrokinoliini .
Esimerkki 14 2-,^(5,6,7,8-tetrahydrokinolin-8-yyli) tio7~4 (3H) -kinatso-20 linoni.
Esimerkki 15 8-i/’(6-metyyli-2-bentsotiatsolyyli) tio7-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini.
Esimerkki 16 25 8-/(5-nitro-2-bentsotiatsolyyli)tio7-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini.
Esimerkki 17 8-^”(5-metyyli-2-bentsotiatsolyyli) tio7“5,6,7,8-tetrahydrokinoliini .
30 Esimerkki 18 8-^(5,6-dikloori-2-bentsotiatsolyyli)tio7-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini .
Esimerkki 19 8-^(6-etyylitio-2-bentsotiatsolyyli)tio7“5,6,7,8-tetrahyd-35 rokinoliini.
10 83958
Esimerkki 20 8-/l!6-nitro-2-bentsotiatsolyyli) tio7~5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini.
Esimerkki 21 5 8-^f(5-trif luorimetyyli-2-bentsotiatsolyyli) tio7~5,6,7,8- tetrahydrokinoliini.
Esimerkki 22 8-/T 4,6-dikloori-2-bentsotiatsolyyli)tio7~5,6,7,8-tetra-hydrokinoliini.
10 Esimerkki 23 8-/T 4-kloori-2-bentsotiatsolyyli)tio?-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini.
Esimerkki 24 8-/~(4-metyyli-2-bentsotiatsolyyli)tio7~5,6,7,8-tetrahydro-15 kinoliini.
Esimerkki 25 8-(4,5-difenyyli-lH-imidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetra-hydrokinoliini.
Esimerkki 26 2Q 8-(1-metyyli-imidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokino- liini.
Esimerkki 27 8-(2-tiatsolyylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini.
11 83958
—' ~ — " «- (N (N
04 r- ·& *· r- v irt - OP «M O' O O OI <n ' _. *1 ·μΓ4 m— , r· r* o l I l «n
p U T- OI
+J----------
+j LO OO «- O
H en 04 (30 oi VD
rfl o··. <T ·" in «* r- * o ^ ►> · —* r-o· o en ro «n to
O C/J 1 1 «VI K *- V
2 oj t" en en «n X! ___________________ ^ ^ ^3 %· £} £ G o) *— oo «N ^ 3} 5° _T «N N" U0 rT I^VtToT^* 5 2 ^ *1- +1 ^ O r- Hi VO r- +>___n__r.____ - -h ---n--:=- <p <x3 m · >
U a tn£ tn” 3 00 "V
O Ä ^ rn oo^f *t{ vo ττ rj m g --- | - 03^ s a, ’ ^ 2 N _T 'J en »r rr -H o «n ro lo" ^ «N^ W oo in -r i/3 J JC1 10 «n "T ld m cc cc un m m rt ^ Γ" W Ö af ^ &* °c A S“i H °i x. # z-xx ,· o- «n tn tn oi ___ No en · «n oi / \ f K» ° tn o o tn / \_ Λ ™ 03 oi n rr m < / 1/1 > z 2 2 Z 2 2 \ / fö ν’ m r~ rr /=< « =€ ΐ »T «" x" x~ /. z Ä f uo o ίο θ' v_0 ^ u~ cT lT1 U~ o" _ «j £ ° ^ ^ £2 ό> «n <i <^> oo '-ON m «n r- o o~ I “
§ _ 5p t- I m I «n I -r I «n - I
^ O «— ίο οι in «n o- τ x oo 30 2: =E 5 5 z z z__z__z_ 0) OI O)
H «n S X 33 O K
oc K O 2 U
O
.* -------
M 4J
3 W
s Q
^ e* ® « ® ►jT1 33 K
.§ ·-< cm o> rr in io a_!__ 12 83958
ι I ' — - _—t ___I
r— in r~ in in cm vo n· m «. vo — ο — o v cm σν rn r~ cm<t><n<tv n— —CM II II ^ ^ v— rH ctv r~- σν σν dfl (j r- CN v— »— 3 rr vo σν Γ' o cm 4J v Γ' in cm m m m «— vo o voin 4J r- — cm — co *- o »i co -- m v H 10 *-0O -00 *»r- —OV v Γ» ». I— jo oo oo r-»— σν r— »— r- *— X. 5 S ctv oo CM N· C ·— v. o ». cm oo ο σν oo in oo vo m n* ,— co ο <rv -. crv -. m—-in*· r z — .— — *—· — σν — r*' c~ — r~ •3 v— ο σν r- r~ r- 4J r- r- -P __________ m ι n* co m m oo £] «- ·— VO CM r- O 00 r- Π OV CO 00 S'"' JC 1— *n. t— ·- o *— *-* 00 *>·. 00^ ·*^τ *-m *^m *- n *- m *r m m m m
VD in O CO O CN
co cn co(N mm co cn n co m o *·· o O·» O *" O ·»
*-(N *«vCT% *-r^ *»T ·- Γ— w <N
<-> cm m <r»^r co vo vo (Nm cn m m *3* vo vo m m -T to cr o: \_/ o *-j rH «Η fi »rsi h « )—( cm co cn cn cn
/ \ rri cj σί C/) COlHfH
2.X 2 u O O o U u
\V / > CO C0 CM IN CM CM
/-v rö Z Z Z Z z Z
/ \ | (0 co N· T 00 CO CO
\ / 00 W trT K- aT" sT z- af" \ / vo vo vo σν vo vo __u~ u~__jlT__cT__cT__cj~ \ vo — vo vo »- oo m U I vo r-~ co <— λ ° m I I I I σν ° S oo n- £ J2 «- p: vo oo JL2
Hjjpin N- oo m r- CM
roj^—'Tr tt rr cm vo oo 2 xrnrnoomm Ο Z 2 X--—--±----- 4-»
ICJ
•n
ID rH rH rH
H “UUKZKCJ
0 _______ I a
3 CN
3 -- 8c
^ oc U W K g CJ Z
r— oo σν o —v cn cn *-· ·“·
M
I3 839S8 -----rrn-cr~ cn vo m ί· o co 04 vo VO ηπ n ·- w ► n · »· ·» no — o% Η -σι o o vo oj oo Ο σ> HH 04 <n γί o o4 vo vo <n r^· m oo moo r-» σν ·► m ·· vo·» oo m ·» (JP —vo *-o — 00 ·. vO) ^ VO f—I O <H CO H in H· 04 (/5 H rH rH ' 1 04 3 —--------» 4-1 m 4J O 04 fH Ή O O' H oo co ·*τ 04 oo on — o m ο σι o rrj m n m ·» o - o4 es <n — σι — o — s m »- -m - o- «.>-4 o oo -r- «-r^ ft _ - m «π oo 04 - vo r- i 2 Γ· H r-4 00 f-------- m ο σι in in ττ σι σι g VOH OO 04 Q 04 00 04 σ> m 04 vo oo .□ o -- σ> - σ> - oo»- σι — o4 — oo —
jj «-in - ·ί· vin «.m «-oo -'T
jjEdm-^'roo'rm'r a)________ <1)---- co oo m " co <—I m 04 fi, mo σι vo 04 04 vo m 04 m σι m mm Ä ο»- σ> r- m — σι - m — m — — ^ -o- -m *-oo -an -co -r- - h· r- m m vo com mm com 0- 4· 4 in O m vo m in in 4 m \_/ CQ^ tQ 04 ^04 04 ^04 m //vv O O 10 O c/5 Vi Vi, // \\ 04 m 04 m 04 04 04 \ / ft zzzzzzz \—/ > 00 m vo m vo 04 00 )-( n <H rH «—I Γ-4 r—I r-4 / ' S Ktatcwaa re h k z- x oo o- vo o- von 00 <4/ « ·—( rH rH rH ' rH r-<5 rH $ /—y γ υυυυου·υ g
( * V
\_/ 4« 4« 4« Ο Λ /—\ 00 m 4 rH r~- r- 4
/ V r r-» I I I I I I I
\\z >hCJvo 04 04 o m m 00 n \\ n in»m σι vo m m vo m V-' (—4 H H rH r-i rH 1—4 41
C ? H
r-~ m vo m co o h h 4 in 4 <-t m m _J________
XW^COC/JtOCOCO
S 4J -W
+3 c^SwUajajdK
fO
•n ________ m cm ^0 ® K te S :8 d a >H _____________ -h m 4 m 10 oq σι
'SI I—lr4i—4rHrHrHrH
I-* 83958 F~ 3 F' 9S 35 n<N or* cf Ol ori vo m ___
_4o «-.CO ·* VO VO
rv Η Ον 00 VO 04 (Π -Η O rH
U 04 γΗ ι—I
5 "'Ρ Τ] CO νο "Ο 00 ·.
·Η ·~ιη (Ο ιη —i > CO Γ-i (Ö ------------- £ m αν n m o \ vooinoomaioommo C o·- o*, o», m· o«-
m ·- <—I *>νο *-vo *.[* »-CO
JS _ r-4r-tlO VO O- 00 •S 2 3 -P -—------ jj oo m oo i—i vo n) Hr- o in in 04 olen Hm ~ r-»*in»-cNfcoo — <Ti*~ Φ KfO ΜΌ fcfO *»Γθ P te m o n n ><r O______ 0)
Eh oo oi αν ' Ό r* σν m oo ό m no ts oi n ·- vo »* in·- o·- n ·* »o *-o *.r~ v 04 * oo o in o in γ-ί· nm com CJ m in tn m J <01 , ,α 04 y
\_/ OI OI rH <-i S
J, _// \ ^04 ^04 o; 04 ce 7 o z co en m \ / n n oi oi 04
y=i o Z tx< Z Z Z
/\ > m m oi n vo
7 X fd rH f-H rH r-f H
a y a -a °a “a % s / Y.J, u · υ · u · o · a g \ /-------n r=\ * (ö / \ av rH r (. Z oi 04 vo oo oo VV // pillit V_y n O M av oo *4· rH il we~ S d JQ a 3 o „
+* dP
£ O oo in &\ \D
(¾ m r-i rH 1T TT
(0
Ui______ ^ x m m m en tn (0 o ______
£ cT B a ö Ö S
H
£ oS0 S te cj ta 33 Λ< 3 ---------- ^ T* O) ^ 33 Ö 33 S3 S3 ° oJ S! PJ o!
W
li 15 83958 r~ ^ f ^ O σν Ο »Ο Ό . η vo o ·. o *~ ^ n m *- - *- vo <#> U *"10 r- <N <- rvj
Z_, lO 1—1 (N IN
r—I
P
jj vo r- m jj o' m vo m io tj ,£ m - o «· Η ίο o vo σι *^σν IT) «· (TV OV T- > r- r- <d ---------—-- ^ _vo o m cm <n ^ p o in »» n C -r Μ -Τ' ·» m *-oo
01 A *- (Nr- CO
C σν r- •H ________________. -
-P
P ^ VD rr CO
0) σ> >h σν vo o oo m t· ° vo oo *v — »-in M |f| Κΐϊ* ^ in ir> vf o 0)---- P-i _ Ο Γ' __2 m <n o in ,. ιη σν rr r. <N - U 1-1 ~ vo Γ-™ vo Tr in *r ro vo ^ rr V- CM _, “ * G 31 V—/ s g s Γη «l %x. s r x 2 ίο ω W / 3 2°° z" /_^ U K(n En.
ΓΛ-CO___ O' a G Λ ? 7 CO o 3 00 oo ---1 Γ- ^ --1---- £ P Λ» r-l (N *~ <tf 0 — in -u> n· co -P______ «3 X B v^1 M ---2--
P
«3 •rv — S3 3= 3C.
(N (¾ H 05 o ----
P
H r- Xl 0C DC
g « Λ fd H _ ____ •h' VO Γη S 04 04
W
ie 83958
Esimerkki A
Tabletit valmistettiin seuraavan valmistusohjeen mukaan:
Esimerkin 13 mukainen yhdiste 20 mg 5 Apuaine qs tablettia kohti enintään 100 " (Apuaine yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
Esimerkki B
Tabletit valmistettiin seuraavan valmistusohjeen 10 mukaan:
Esimerkin 11 mukainen yhdiste 20 mg
Apuaine qs tablettia kohti enintään 100 " (Apuaine yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
15 Esimerkki C
Valmistettiin annosteltu aerosoli, joka annosteli annosta kohti:
Esimerkin 1 mukainen yhdiste 2 mg
Emulgaattori 0,15 mg 20 Ponneaine 50 mg
Biokemiallinen seulontaprotokolla 5-lipox Ca++-ionofoori (A23187):n indusoima 5-lipoksige-naasituotteiden (leukotrieeni B. ja 5-HETE) vapautumisen ]_4 _ ’ £ C/-arakidonihapolla leimatuista rotan peritoneaalisis-25 ta neutrofiileistä inhibointi. Määritettiin käyttäen Ahnfelt-Ronne, I. ja Arrigoni-Martelli, E. työryhmän Biochemical Pharmocology'ssa, Voi 31, nro 16, ss 2619-2624 (1982) raportoiman menetelmän muunnelmaa. Tutkimustulokset esitetään koeyhdisteen mikromolaarisina pitoisuuk-30 sinä, joka aiheuttaa 50 %:n inhibition kon-rollivasteeseen verrattuna, määritettynä graafisesti annos-vaste-käyristä. LTD^-reseptori /.^H7-LTD^:n spesifisen sitoutumisen marsun keuhko-kudoksesta valmistettuun membraanipreparaattiin inhibointi. 35 Määritettiin käyttäen Bruns, R.F., Thomsen, W.J. ja
II
i7 83958
Pugsley, T.A. työryhmän Life Sciences'ssa, Vol. 33, ss 645-53 (1983) raportoiman menetelmän muunnelmaa. Tutkimustulokset esitetään koeyhdisteen mikromolaarisina pitoisuuksina, joka aiheuttaa 50 %:n inhibition spesifiseen sitoutumiseen, määritettynä graafisesti annos-vaste-käyristä. Näiden kokeiden tulokset ovat taulukossa II.
Taulukko II
Esimerkki 5-LIPOX LTD^ reseptori 1 1,8 10 2 58,0 3 35,1 >100 4 20,0 5 6,6 >100 6 5,0 74 7 4,2 8 1,9 6,3 9 16 9 >100 10 14 1 12 11 1,5 100 12 2,6 8,9 13 1,2 9,0 14 > 100 > 100 15 2 r3 9,5 16 2,0 >100 17 1,5 7,1 18 45 100 19 1,1 1,7 20 4,0 >100 21 2,6 18 22 22 > 100 23 12 33 24 3*5 14 25 3,0 >100 pot.
26 > 100 > 100 27 25,1 >100
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden happoadditiosuo-5 lojen valmistamiseksi 00 ^N_YR1 10 l-tf I 111 \x_Jl \ r2 15 jossa X on happi- tai rikkiatomi tai ryhmä, jolla on kaava -NH- tai -NAlk-, jossa substituentti Alk on C^-alkyyliryh-mä, tai -NH-C-; ja R: ja R2, jotka voivat olla samoja tai 0 erilaisia, molemmat ovat vetyatomeja tai aryyliryhmiä tai 20 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavan fenyyliryhmän, joka voi olla valinnaisesti substituoitu C^-alkyyli-, -alkoksi- tai -alkyyli-tioryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitroryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä tai ryhmällä, jol- 25 la on kaava -CH2-C0-Alk, jossa substituentti Alk on 0:.6- II 0 alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava (II) 30 ^K1 —I HS_^ \χ-1 (ID \r2 35 (jossa X:llä, Ra:llä ja R2:lla on yllä määritelty merkitys) li 19 83958 annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 5 (III) (jossa R3 on halogeeniatomi).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että X:llä on patenttivaatimuksessa 1 määritelty merkitys ja R: ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja 15 tai aryyliryhmiä tai yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat fenyyliryhmän, joka voi olla valinnaisesti substituoitu C^g-alkyyli- tai -alkoksiryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomi1-la, nitroryhmällä tai ryhmällä, jolla on kaava -CH2-C0-Alk 20 O (jossa substituentti Alk on C1.6-alkyyliryhmä), ja käytetään kaavan (II) mukaista lähtöyhdistettä, jossa R2:llä ja R2:lla on yllä määritelty merkitys.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että halogeeni R3 on kloori-, bromi- tai jodiatomi; reaktio suoritetaan orgaanisessa liuot-timessa; kaavan (II) mukaista yhdistettä käytetään alkali-metallisuolan muodossa, joka on saatu antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida reagenssin kanssa, joka 30 pystyy muodostamaan siitä anionin; ja anionin muodostava reagenssi on alkalimetallihydridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) mukaista lähtöyhdistettä, jossa X:llä on patenttivaatimuksessa 1 mää- 35 ritelty merkitys ja ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien 20 83958 kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat fenyyli-ryhmän, joka voi olla valinnaisesti substituoitu C1.4-alkyy-li-, alkoksi- tai -alkyylitioryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitroryhmällä, trifluorimetyyli-5 ryhmällä tai ryhmällä, jolla on kaava -CH2C00Me tai -CH2C00Et; ja sen happoadditiosuoloja.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) mukaista läh-töyhdistettä, jossa X:llä on patenttivaatimuksessa 1 mää- 10 ritelty merkitys ja Rx ja R2 yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet muodostavat fenyyli-ryhmän, joka voi olla valinnaisesti substituoitu C1.4-al-kyyli- tai -alkoksiryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitroryhmällä, tai ryhmällä, jolla on kaava
15 -CH2C00Me tai -CH2C00Et; ja sen happoadditiosuoloja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) mukaista läh-töyhdistettä, jossa X on rikkiätorni tai ryhmä, jolla on kaava -NH-, ja R1:llä ja R2:lla on patenttivaatimuksessa 1 20 määritelty merkitys; ja sen happoadditiosuoloja.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-[(6-etyylitio-2-bentsotiatsolyyli)tio]-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini ja sen happoadditiosuolat.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8- [ ( 6-nitro-2-bentsotiatsolyyli ) tio] -5,6,7,8-tetrahydrokinoliini; 8-(2-bentsotiatsolyylitio)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliini; 30 8 -( 6-kloori-lH-bentsimidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetra hydrokinoliini ; 8-[(5-kloori-2-bentsotiatsolyyli)tio]-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini; 8-[(6-kloori-2-bentsotiatsolyyli)tio]-5,6,7,8-tetrahydro- 35 kinoliini; l! 21 83958 8-[(6-etoksi-2-bentsotiatsolyyli)tio]-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliini; 8-( 4,5-difenyyli-lH-imidatsol-2-yylitio)-5,6,7,8-tetra-hydrokinoliini, sekä näiden happoadditiosuolat. 5 22 83958
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858505492A GB8505492D0 (en) | 1985-03-04 | 1985-03-04 | Chemical compounds |
| GB8505492 | 1985-03-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860885A0 FI860885A0 (fi) | 1986-03-03 |
| FI860885A FI860885A (fi) | 1986-09-05 |
| FI83958B FI83958B (fi) | 1991-06-14 |
| FI83958C true FI83958C (fi) | 1991-09-25 |
Family
ID=10575383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860885A FI83958C (fi) | 1985-03-04 | 1986-03-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara, substituerade 8-tiotetrahydrokinoliner samt deras salter. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751233A (fi) |
| EP (1) | EP0196943B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61205275A (fi) |
| AT (1) | ATE49761T1 (fi) |
| AU (1) | AU584988B2 (fi) |
| CA (1) | CA1292745C (fi) |
| DE (1) | DE3668456D1 (fi) |
| DK (1) | DK96086A (fi) |
| ES (1) | ES8707523A1 (fi) |
| FI (1) | FI83958C (fi) |
| GB (2) | GB8505492D0 (fi) |
| HU (1) | HU198473B (fi) |
| ZA (1) | ZA861076B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3773240D1 (de) * | 1986-03-28 | 1991-10-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
| ATE65082T1 (de) * | 1987-07-27 | 1991-07-15 | Duphar Int Res | Thiazol-verbindungen mit fungizider aktivitaet. |
| GB8814459D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
| US4886811A (en) * | 1988-10-24 | 1989-12-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Qunolyloxazole-2-ones useful as proteinkinase C inhibitors |
| US5149702A (en) * | 1989-11-29 | 1992-09-22 | Toa Eiyo Ltd. | Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same |
| US6180640B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-01-30 | Sepracor, Inc. | Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH204731A (de) * | 1935-07-23 | 1939-05-15 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Darstellung eines in 2-Stellung substituierten Imidazoldihydrids-(4,5). |
| BE565868A (fi) * | 1957-03-21 | |||
| FR1503697A (fr) * | 1966-10-10 | 1967-12-01 | Chimetron Sarl | Quinolyloxyméthylbenzimidazoles |
| SU243618A1 (ru) * | 1967-03-16 | 1976-01-05 | Северо-Кавказский научно-исследовательский институт фитопатологии | Способ получени 3-алкил-4-метил-7-0-5"метилен-8"-оксихинолин-кумаринов |
| US3857877A (en) * | 1973-01-12 | 1974-12-31 | Karamchand Premchand Private | 8-hydroxy quinoline derivatives |
| GB1463582A (en) * | 1974-03-05 | 1977-02-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
| GB1465651A (en) * | 1974-04-19 | 1977-02-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring pyridine derivatives |
| SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
| DK585485A (da) * | 1984-12-18 | 1986-08-08 | Utsuka Pharm Co Ltd | Tetrahydroquinolinderivat, imidazopyridinderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat med mindst en saadan forbindelse |
-
1985
- 1985-03-04 GB GB858505492A patent/GB8505492D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-13 ZA ZA861076A patent/ZA861076B/xx unknown
- 1986-02-26 US US06/833,853 patent/US4751233A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-28 JP JP61042075A patent/JPS61205275A/ja active Pending
- 1986-03-03 GB GB08605174A patent/GB2171995B/en not_active Expired
- 1986-03-03 ES ES552590A patent/ES8707523A1/es not_active Expired
- 1986-03-03 FI FI860885A patent/FI83958C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-03 CA CA000503171A patent/CA1292745C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-03 DK DK96086A patent/DK96086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-04 EP EP86400445A patent/EP0196943B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-04 HU HU86891A patent/HU198473B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 AT AT86400445T patent/ATE49761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 AU AU54274/86A patent/AU584988B2/en not_active Ceased
- 1986-03-04 DE DE8686400445T patent/DE3668456D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61205275A (ja) | 1986-09-11 |
| ES8707523A1 (es) | 1987-08-01 |
| FI83958B (fi) | 1991-06-14 |
| CA1292745C (en) | 1991-12-03 |
| DK96086D0 (da) | 1986-03-03 |
| AU584988B2 (en) | 1989-06-08 |
| GB2171995A (en) | 1986-09-10 |
| EP0196943A1 (fr) | 1986-10-08 |
| ZA861076B (en) | 1987-04-29 |
| FI860885A (fi) | 1986-09-05 |
| DE3668456D1 (de) | 1990-03-01 |
| ES552590A0 (es) | 1987-08-01 |
| US4751233A (en) | 1988-06-14 |
| GB8505492D0 (en) | 1985-04-03 |
| GB8605174D0 (en) | 1986-04-09 |
| HUT43586A (en) | 1987-11-30 |
| ATE49761T1 (de) | 1990-02-15 |
| EP0196943B1 (fr) | 1990-01-24 |
| GB2171995B (en) | 1988-12-29 |
| FI860885A0 (fi) | 1986-03-03 |
| HU198473B (en) | 1989-10-30 |
| DK96086A (da) | 1986-09-05 |
| AU5427486A (en) | 1986-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11034676B2 (en) | THRB receptor agonist compound and preparation method and use thereof | |
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| AU2018365241B2 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| CA2598216A1 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| JPH0347179A (ja) | Ｎ―ヘテロアリール―４―キノリンアミンおよびその製造法 | |
| KR20000021073A (ko) | 콜레스테롤 생합성 저해제 | |
| FI83958C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara, substituerade 8-tiotetrahydrokinoliner samt deras salter. | |
| SK56390A3 (en) | Ether 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxyacids, preparation method of it, intermediate product of this method, pharmaceutical composition containing said ether and use | |
| KR20000042507A (ko) | 콜레스테롤 생합성 저해효과를 나타내는 디벤조[a,g]퀴놀리지늄 유도체 | |
| CA2010217C (en) | Aralkylamine compounds | |
| GB2151624A (en) | Imidazo1 2-cpyrimidine | |
| US4904654A (en) | 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(2-hydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine | |
| RU2809040C2 (ru) | АГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ THRβ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | |
| EP3798224A1 (en) | Solid state forms of ixazomib citrate | |
| TW483890B (en) | A process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| PL208027B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 6-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-7-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowego, związek pośredni, kwas 6-(4-chlorofenylo)-2, 2-dimetylo-7-fenylo-2, 3-dihydro-1H-pirolizyn-5-yloctowy, środek farmaceutyczny i zastosowanie tego kwasu | |
| TWI837244B (zh) | 一種THRβ受體激動劑化合物及其製備方法和用途 | |
| US3983127A (en) | Pyrrolo[3,4-b]pyridines | |
| KR950004034B1 (ko) | 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물 | |
| JP2683205B2 (ja) | ピラゾール縮合環誘導体およびアンドロゲンの作用発現阻害剤 | |
| JPH0358340B2 (fi) | ||
| JPH10505331A (ja) | ベンジルイミダゾピリジン | |
| KR100381716B1 (ko) | 항암활성을 가지는 아크리딘 유도체 | |
| GB2115811A (en) | Ergot alkaloids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |