ES2552338T3

ES2552338T3 - Compuestos farmacéuticos

Info

Publication number: ES2552338T3
Application number: ES06700879.7T
Authority: ES
Inventors: Jayne Elizabeth Curry; John Francis Lyons; Matthew Simon Squires; Neil Thomas Thompson; Kyla Merriom Thompson; Paul Graham Wyatt
Original assignee: Astex Therapeutics Ltd
Current assignee: Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2005-01-21
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2015-11-27
Anticipated expiration: 2026-01-20
Also published as: EP1845973B1; US20090036435A1; AU2006207325A1; KR20070107045A; JP5475235B2; CA2594477A1; BRPI0606455A; JP2008528471A; MX2007008781A; CA2594477C; WO2006077428A1; EP1845973A1; KR101346886B1; AU2006207325B2

Abstract

Una combinación que comprende un agente auxiliar y un compuesto de la fórmula (II):**Fórmula** o las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos del mismo; en donde el agente auxiliar se selecciona entre: (a) un anticuerpo monoclonal a un antígeno de superficie celular; o (b) un agente de alquilación en donde dicho agente de alquilación se selecciona entre mostazas de nitrógeno; nitrosoureas; agentes de alquilación bifuncionales que tienen un grupo-bis alcanosulfonato; y compuestos de aziridina; y en donde los agentes de alquilación son distintos de la mitomicina C o ciclofosfamida: o (c) un agente anticancerígeno seleccionado de inhibidores de la COX-2, inhibidores de HDAC, inhibidores del ADN metiltransferasa (metilasa) y los inhibidores de proteasoma; o (d) un inhibidor de CDK adicional; y (e) un anti-andrógeno incluyendo un anti-estrógeno; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido o no sustituido por uno o más grupos sustituyentes R10; o un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4, amino, mono- o di-hidrocarbilamino C1-4, y los grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, en donde los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos sustituyentes R1020 ; R2 es hidrógeno o metilo; R3 se selecciona entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido o no sustituido por uno o más grupos sustituyentes R10; y R10 se selecciona entre grupos halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di- hidrocarbilamino C1-4, carbocíclico y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre grupos hidrógeno, carbocíclico y heterocíclico que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono - o di-hidrocarbilamino C1-4, carbocíclico y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; Rc se selecciona entre hidrógeno y hidrocarbilo C1-4; y X1 es O, S o NRc y X2 es >= O, >= S o >= NRc; y siempre que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, el dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede estar no sustituido o puede por sí mismo estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales y en donde (a) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, que no son por si mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, pero de otro modo se seleccionan entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10.

Description

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Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores o métodos análogos a estos, o llevando a cabo transformaciones químicas utilizando los compuestos descritos en los ejemplos anteriores y los métodos de síntesis bien conocidos para la persona experta, se prepararon los compuestos que figuran en la Tabla 3.

Tabla 3

* = ejemplo comparativo

Ejemplos 56 a 81

Ejemplo No.: Estructura Método preparado utilizando el análogo al Ejemplo No. Diferencias al Ejemplo? LCMS

56*: 4 Tiempo de retención 3.20 min [M+H]+ 406.07

57*: 4 Luego eliminación de grupo protector t–Boc con TFA como se describe en el ejemplo 82 Tiempo de retención 2.35 min m/z 343.72

58 *: 4 Utilizó DMSO en lugar de DMF como solvente Tiempo de retención 3.51 min m/z 314.62

59 *: 4 Utilizó DMSO en lugar de DMF como solvente Tiempo de retención 3.79 min m/z 363.67

60 *: 48 Purificado por cromatografía en columna utilizando como eluyente EtOAc: éter de petróleo Tiempo de retención 3.68 min m/z 384.69

61 *: 48 Purificado por cromatografía en columna utilizando como eluyente EtOAc: éter de petróleo Tiempo de retención 3.61 min m/z 326.10

103

62 *: 48 Purificado por cromatografía en columna utilizando como eluyente EtOAc: éter de petróleo Tiempo de retención 3.51 min m/z 387.11

63*: 48 Tiempo de retención 3.11 min m/z 313.65

64 *: 48 Purificado por cromatografía en columna utilizando como eluyente EtOAc: éter de petróleo Tiempo de retención 2.20 min m/z 455.19

65: 53 Tiempo de retención 3.95 min m/z 349.09

66: imagen102 48 Purificado por cromatografía en columna utilizando como eluyente EtOAc: éter de petróleo Tiempo de retención 2.39 min m/z 351.07

67: 48 Purificado por cromatografía en columna utilizando como eluyente EtOAc: éter de petróleo Tiempo de retención 2.83 min m/z 365.13

68 *: Eliminación del grupo PMB partir del compuesto del ejemplo 62 usando TFA–anisol Tiempo de retención 2.10 min m/z 266.97

104

69: 48 Utilizó DMF en lugar de DMSO como solvente Tiempo de retención 3.22 min m/z 363.10

70*: 48 Tiempo de retención 4.48 min m/z 358.96

71*: 48 Tiempo de retención 3.93 min m/z 340.9

72*: 48 Tiempo de retención 4.11 min m/z 373.01

73*: 48 Utilizó DMF en lugar de DMSO como solvente Tiempo de retención 2.56 min m/z 373.05

74*: Obtenido por oxidación y luego aminación reductora del ejemplo 73 Tiempo de retención 1.99 min m/z 442.09

75: imagen103 53 Purificado por cromatografía de columna utilizando como eluyente DCM:MeOH (1:0 a 19:1) Tiempo de retención 3.65 min m/z 335.03

76: 25 Purificado por cromatografía en columna, a continuación eliminación de grupo protector t–Boc con acetato de etilo saturado/HCl Tiempo de retención 1.57 min m/z 350.10

105

77: 53 Tiempo de retención 5.05 min m/z 405.14

78*: 53 Tiempo de retención 2.87 min m/z 416.07

79: 53 Purificado por cromatografía de columna utilizando como eluyente EtOAc: éter de petróleo (1:1) Tiempo de retención 3.41 min m/z 321.03

80*: 2A, 2B & 53 Como material inicial se utiliza el ácido 5–metil–pirazol–1 H–3– carboxílico disponible comercialmente. Purificado por cromatografía de columna utilizando como eluyente EtOAc:Hexano (1:3 a 1:1) Tiempo de retención 3.42 min m/z 375.05

81*: 2C Purificado por cromatografía de columna utilizando como eluyente EtOAC:Hexano (1:1 a 1:0) Tiempo de retención 2.37 min m/z 277.04

Ejemplo 82 (ejemplo comparativo) (4–fluoro–fenilo) –amida del ácido 4 – [(4–amino–1–metil–1H–imidazol–2–carbonil–amino) –1H–pirazol–3–carboxílico

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Se adicionó ácido trifluoroacético (200 ml) a una suspensión agitada de tert–butil éster del ácido {2– [3– (4–fluoro– fenilcarbamoil) –1H–pirazol–4 ilcarbamoil] –1–metil–1H–imidazol–4–il } carbámico (30 mg) en diclorometano (5 ml),

106

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N– (tetrahidro–piran–4–il) ciclohexano–1,4–diamina;

4– (4–metil–piperazin–1–il) –ciclohexilamina;

1'–metil– [1,4 '] bipiperidinil–4–ilamina; y

4–morfolin–4–il–ciclohexilamina.

5 Una solución de N–Boc–4–aminociclohexanona (0.5 g, 2.3 mmol) en THF (10 ml) se trató con la amina apropiada, por ejemplo, tiomorfolina (0.236 g, 2.3 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.715 g, 2.76 mmol) y ácido acético (0.182 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. El sólido de color blanco se trató con HCl saturado

10 con/EtOAc, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó a sequedad y después se volvió a evaporar con tolueno. Las aminas resultantes se aislaron como la sal clorhidrato. (LC/MS: Tiempo de retención 1.75, [M + H] + 201).

Siguiendo los procedimientos generales A, B, C y L, modificados cuando se indique, se prepararon los compuestos que figuran en la Tabla 4.

15 Tabla 4

Ejemplo No.: Método de preparación LCMS

84: imagen107 Procedimiento A [M+H]+ 380 Tiempo de retención 1.42

85: Procedimiento A [M+H]+ 426 Tiempo de retención 1.93

86: imagen108 Procedimiento A [M+H]+ 440 Tiempo de retención 1.87

87: Procedimiento A [M+H]+ 406 Tiempo de retención 2.78

109

88: Procedimiento A [M+H]+ 406 Tiempo de retención 2.55

89*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 358 Tiempo de retención .98

90*: imagen109 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 357 Tiempo de retención 3.37

91*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 391 Tiempo de retención 3.16

92*: imagen110 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 375 Tiempo de retención 3.02

93*: imagen111 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 425 Tiempo de retención 3.27

94*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 393 Tiempo de retención 3.01

110

95: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 365 Tiempo de retención 2.22

96*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 387 Tiempo de retención 3.05

97: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 464 Tiempo de retención 3.17

98: Procedimiento C utilizando el producto del Ejemplo 97 como material inicial [M+H]+ 364 Tiempo de retención 1.76

99*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 389 Tiempo de retención 2.36

100: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 351 Tiempo de retención 2.55

101*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 362 Tiempo de retención 2.63

111

102: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L [M+H]+ 364 Tiempo de retención 1.75

103*: imagen112 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 358 Tiempo de retención 3.2

104*: imagen113 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 358 Rt1.77

105*: imagen114 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 344 Tiempo de retención 2.71

106: imagen115 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 392 Tiempo de retención 2.57

107*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 347 Tiempo de retención 2.8

108*: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 371 Tiempo de retención 3.1

109: Procedimiento A Et3N 1 equiv., DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 404 Tiempo de retención 2.7

112

110*: Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt. DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 428 Tiempo de retención 2.63

111: imagen116 Procedimiento A seguido por Procedimiento C Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 364 Tiempo de retención 1.75

112: Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 427 Tiempo de retención 2.71

113: Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 363 Tiempo de retención 3.34

114: Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 432 Tiempo de retención 2.63

115: Procedimiento A [M+H]+ 461 Tiempo de retención 3.3

113

116: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF, Et3N 2 equiv Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L [M+H]+ 448 Tiempo de retención 1.87

117: Procedimiento A DMSO en lugar de DMF, Et3N 2 equiv Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L [M+H]+ 447 Tiempo de retención 1.65

118: imagen117 Procedimiento A DMSO en lugar de DMF, Et3N 2 equiv Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L [M+H]+ 447 Tiempo de retención 1.72

119: Procedimiento B [M+H]+ 462 Tiempo de retención 2.97

120: Procedimiento A N–etil–morfolina (NEM) 2 equiv [M+H]+ 379 Tiempo de retención 2.45

121: imagen118 Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt. Et3N 2 equiv Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L [M+H]+ 450 Tiempo de retención 1.97

114

122: Procedimiento B [M+H]+ 387 Tiempo de retención 3.83

123: imagen119 Procedimiento B [M+H]+ 417 Tiempo de retención 3.65

124: imagen120 Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, Et3N 2 equiv [M+H]+ 392 Tiempo de retención 1.85

125: Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, Et3N 2 equiv [M+H]+ 408 Tiempo de retención 1.82

126: imagen121 Procedimiento B [M+H]+ 403 Tiempo de retención 4.02

127: imagen122 Procedimiento B [M+H]+ 369 Tiempo de retención 3.78

128: Procedimiento B [M+H]+ 435 Tiempo de retención 3.83

115

129: Procedimiento B [M–t–H]+ 405 Tiempo de retención 3.96

130: Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt [M+H]+ 512 Tiempo de retención 3.1

131: Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, [M+H]+ 428 Tiempo de retención 2.45

132: Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, Et3N 2 equiv. Isómeros cis y trans separados después de la etapa de acoplamiento de la amida Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L [M+H]+ 482 Tiempo de retención 1.96

133: Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 434 Tiempo de retención 2.3

116

134: Procedimiento B [M+H]+ 442 Tiempo de retención 2.39

135: Procedimiento B [M+H]+ 458 Tiempo de retención 2.26

136: Procedimiento B HOAt en lugar de HOBt, [M+H]+ 468 Tiempo de retención 3.07

137: Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, [M+H]+379 Tiempo de retención 2.6

138: imagen123 Procedimiento B [M+H]+ 472 Tiempo de retención 2.40

139: Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 364 Tiempo de retención 2.1

140: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 314 Tiempo de retención 1.78

117

141: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 332 Tiempo de retención 1.89

142: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 362 Tiempo de retención 1.78

143: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 348 Tiempo de retención 2.01

144: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 350 Tiempo de retención 1.97

145: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 380 Tiempo de retención 2.01

146: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 395 Tiempo de retención 1.94

147: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 396 Tiempo de retención 2.11

118

148: Procedimiento B seguido por Procedimiento C HOAt en lugar de HOBt [M+H]+ 368 Tiempo de retención 1.76

149: imagen124 Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 366 Tiempo de retención 1.78

150: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 383 Tiempo de retención 1.87

151: Procedimiento B seguido por Procedimiento C [M+H]+ 433 Tiempo de retención 1.89

152: imagen125 Procedimiento A seguido por Procedimiento C HOAt en lugar de HOBt [M+H]+ 350 Tiempo de retención 1.76

Ejemplos 153–165 Procedimiento General D Preparación de 4–hidroxi–ciclohexilamida del ácido protegido 4–amino–pirazol–3–il carboxílico

119

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154: Procedimiento D seguido por B luego E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 377 Tiempo de retención 2.22

155: Procedimiento D seguido por B luego EHOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 381 Tiempo de retención 2.34

156: Procedimiento D seguido por F luego E [M+H]+ 344 Tiempo de retención 2.28

157: Procedimiento D seguido por F luego E [M+H]+ 358 Tiempo de retención 2.22

158: imagen128 Procedimiento D seguido por B luego E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 365 Tiempo de retención 2.21

159: imagen129 Procedimiento D seguido por B luego E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 387 Tiempo de retención 2.29

122

160: Procedimiento D seguido por F luego E [M+H]+ 380 Tiempo de retención 2.17

161: Procedimiento D seguido por G luego E [M+H]+ 338 Tiempo de retención 1.68

162: Procedimiento H [M+H]+ 380 Tiempo de retención 1.83

163: Procedimiento A (HOAt en lugar de HOBt) para dar el compuesto del Ejemplo 130 seguido por Procedimiento 1 [M+H]+ 378 Tiempo de retención 1.78

164: Procedimientos A(HOAt en lugar de HOBt) y para dar el compuesto del Ejemplo 163 seguido por Procedimiento J [M+H]+ 456 Tiempo de retención 2.54

Procedimiento general M Formación del grupo pirazol 4–amida

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Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos que figuran en la Tabla 6. Tabla 6

Ejemplos 167 a 223

Ejemplo No.: Estructura Método Diferencias LCMS

167: A Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L HOAt en lugar de HOBt DMSO como solvente en lugar de DMF Et3N 2eq Purificado por HPLC Isómeros Cis/Trans separados después de la preparación de la amina (L) [M+H]+ 434 Tiempo de retención 1.97

168: A Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L HOAt en lugar de HOBt DMSO como solvente en lugar de DMF Et3N 2 eq Purificado por cromatografía 10% MeOH/CH2Cl2 Isómeros Cis/Trans separados después de la preparación de la amina (L) [M+H]+ 434 Tiempo de retención 2.03

169*: Procedimiento D seguido por G luego E [M+H]+ 338 Tiempo de retención 2.28

170: imagen134 A Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L DMSO como solvente en lugar de DMF Et3N eq Se calienta a 80°C durante 4 horas luego TIEMPO DE RETENCIÓN O/N Purificado por HPLC Isómeros Cis/Trans separados después de la etapa final [M+H]+ 448 Tiempo de retención 1.97

171*: Procedimiento D seguido por G luego E Ejemplo No. Estructura Método Diferencias LCMS [M+H]+ 365 Tiempo de retención 0.34

172: imagen135 B Purificado por cromatografía en columna (éter de pet.–EtOAc (1:1)) [M+H]+ 414.13 Tiempo de retención 3.05

128

173: B Purificado por cromatografía en columna (éter de pet.–EtOAc (1:1)) [M+H]+ 432.12 Tiempo de retención 3.12

174: B Purificado por cromatografía en columna (éter de pet.–EtOAc (1:1)) [M+H]+ 448.06 Tiempo de retención 3.33

175: B Purificado por cromatografía en columna (éter de pet.–EtOAc (1:1)) [M+H]+ 450.08 Tiempo de retención 3.29

176: B Purificado por cromatografía en columna (éter de pet.–EtOAc (1:1)) [M+H]+ 480.05 Tiempo de retención 3.18

177: A Amina inicial preparada de acuerdo con Procedimiento L HOAt en lugar de HOBt DMSO como solvente en lugar de DMF Et3N 2 eq Purificado por HPLC y formación de sal HCl [M+H]+ 447 Tiempo de retención 2.01

178: B [M+H]+ 343.05 Tiempo de retención 3.38 (método polar)

179: A Butil–piperidin–4–ilamina preparado por Procedimiento N HOAt en lugar de HOBt Purificado por trituración con MeOH [M+H]+ 406 R, 1.85

180: imagen136 B [M+H]+ 371.09 Tiempo de retención 3.27 (método polar)

129

181: B [M+H]+ 306.06 Tiempo de retención 1.53

182: imagen137 B [M+H]+ 403.98 Tiempo de retención 2.78

183: B [M+H]+ 345.05 Tiempo de retención 3.03

184*: B [M+H]+ 280.05 Tiempo de retención 3.75 (método básico)

185: A HOAt en lugar de HOBt seguido por desprotección EtOAc/HCl [M+H]+ 336 Tiempo de retención 1.67

186: A [M+H]+ 380.05 Tiempo de retención 1.78

187 A: [M+H]+ 396.02 Tiempo de retención 1.86

130

188 A: [M+H]+ 386.10 Tiempo de retención 1.88

189 A: [M+H]+ 342.10 Tiempo de retención 1.95

190: M [M+H]+ = 344 Tiempo de retención = 1.87

191: M [M+H]+ = 330 Tiempo de retención = 1.80

192: M [M+H]+ = 372 Tiempo de retención = 1.87

193: M [M+H]+ = 354 Tiempo de retención = 1.77

194: M Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano120ml, metanol 15, ácido acético 3ml, agua 2ml (DMAW 120) [M+H]+ = 383 / 385 Tiempo de retención = 1.72

131

195: M Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con DMAW 120 [M+H]+ = 393 / 395 Tiempo de retención = 1.86

196: M [M+H]+ = 398 Tiempo de retención = 1.94

197: M [M+H]+= 330 Rt = 1.80

198: M [M+H]+ = 358 Tiempo de retención = 1.89

199: M [M+H]+ = 399 Tiempo de retención = 1.88

200: M [M+H]+ = 420 Tiempo de retención = 2.13

201: M [M+H]+ = 392 / 394 Tiempo de retención = 1.84

132

202: B Purificado utilizando cromatografía instantánea (CH2Cl2–MeOH–AcOH–H2O (90:18:3:2)) [M+H]+ 376.14 Tiempo de retención 1.78

203: B Purificado utilizando cromatografía instantánea (CH2Cl2–MeOH–AcOH–H2O (90:18:3:2)) [M+H]+ 400.17 Tiempo de retención 2.08

204: B Purificado utilizando cromatografía instantánea (CH2Cl2–MeOH–AcOH–H2O (90:18:3:2)) [M+H]+ 376.15 Tiempo de retención 1.92

205: B Purificado utilizando cromatografía de columna (CH2Cl2–MeOH–AcOH–H2O (90:18:3:2)) [M+H]+ 382.12 Tiempo de retención 1.77

206: imagen138 B Purificado utilizando cromatografía de columna (CH2Cl2–MeOH–AcOH–H2O (90:18:3:2)) [M+H]+ 388.18 Tiempo de retención 1.73

207: A Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con DMAW 120 [M+H]+ = 397 / 399 Tiempo de retención = 1.83

208: A Acoplamiento utilizando (S)–3– amino–1–N–BOC–piperidina. Desprotección como procedimiento M. Purificado utilizando cromatografía de columna (CH2Cl2–MeOH–AcOH–H2O [M+H]+ 382.02 Tiempo de retención 1.82

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(90:18:3:2))

209: A [M+H]+ 440.22 Tiempo de retención 1.92

210: A [M+H]+ 411.20 Tiempo de retención 2.97

211: imagen139 A Purificado por LCMS prep. después del tratamiento [M+H]+ 362.11 Tiempo de retención 1.91

212: A Purificado por LCMS prep. después del tratamiento [M+H]+ 396.08 Tiempo de retención 2.06

213: A Purificado por LCMS prep. después del tratamiento [M+H]+ 396.06 Tiempo de retención 2.04

214: imagen140 B La mezcla se redujo con vacío, el residuo se lleva en EtOAc y se lava sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo para dar el producto deseado [M+H]+ 485 Rt 2.59

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215: B La mezcla se redujo con vacío, el residuo se lleva en EtOAc y se lava sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4) y se redujo in vacuo para dar el producto deseado [M+H]+ 429 Rt 2.25

216: A Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con DMAW 120 [M+H]+ = 376 Tiempo de retención = 1.85

217: A Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con DMAW 120 [M+H]+ = 376 Tiempo de retención = 1.87

218*: A Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 5% luego 10% MeOH/DCM [M+H]+ = 376 / 378 Tiempo de retención = 2.23

219: A amina inicial preparada de acuerdo con el Procedimiento L Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con DMAW 90 [M+H]+ = 466 / 468 Tiempo de retención = 1.98

220*: imagen141 A Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 5% luego 10% MeOH/DCM [M+H]+ = 376 / 378 Tiempo de retención = 2.09

135

221: A Amina inicial preparada de acuerdo con L Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con DMAW 90 [M+H]+ = 434 Tiempo de retención = 1.82

222*: A Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 5% luego 10% de MeOH/DCM [M+H]+ = 356 Tiempo de retención = 2.11

223*: A Purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 5% luego 10% MeOH/DCM [M+H]+ = 344 Tiempo de retención = 2.09

Ejemplo 224 (Ejemplo Comparativo) (4–fluoro–fenilo)amida del ácido 4–(4–Metil–piperazin–1–il)–1H–pirazol–3–carboxílico

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Bis (2–cloroetil) metilamina clorhidrato (97 mg; 0.5 mmol) se adicionó a una solución agitada de ácido 4–amino–3– 1Hpirazol– carboxílico (4–fluoro–fenilo) –amida (100 mg; 0.45 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg; 0.045 mmol) y dlisopropiletilamina (200 ul) 1.13 mmol) en DMF (5 ml), y la mezcla resultante se calentó a 200 °C (100W) durante 30 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover ™. La DMF se eliminó bajo vacío, después se purificó por 10 cromatografía en columna instantánea, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (90:18:3:2). Fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron, se trató con HCl en acetato de etilo y luego se volvió a evaporar con tolueno (2x20 ml) para dar un sólido de color blanco crema (27 mg). (LC/MS: Tiempo de retención 1.64, [M

+ H] + 378).

Ejemplo 225 (Ejemplo Comparativo)

15 (4–fluoro–fenilo) –amida del ácido 4–morfolin–4–il–1H–pirazol–3–carboxílico

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98.5%th, 97.7% peso/peso

4: 518.4 596.3 116.0%th, 115.0% peso/peso 98.24

5: 563.2 600.1 107.4%th, 106.6% peso/peso 98.16

6: 563.1 565.2 101.2%th, 100.4% peso/peso 98.49

7: 560.4 553.9 99.7%th, 98.8% peso/peso 98.70

8: 569.7 560.6 99.2%th, 98.4% peso/peso 98.41

5

10

15

20

25

30

Etapa 6a: Recristalización del piperidin–4–ilamida metanosulfonato del ácido 4– (2,6–diclorobenzoilamino) –1H–pirazol– 3–carboxílico

El producto de la Etapa 6 se recristalizó para asegurar que cualquier niveles residuales de producto protegido con Boc de la Etapa 5 no fuera del 0.25%. Cuatro lotes del producto de la Etapa 6 se recristalizaron utilizando el siguiente protocolo.

El producto en bruto de la Etapa 6 y 2–propanol (10.0 vol) se cargaron en un matraz de tamaño apropiado equipado con un agitador mecánico, embudo de goteo y termómetro. El contenido se agitó en atmósfera de nitrógeno y se calentó entre 75 y 85 °C. Luego se cargó al contenido con agua (hasta 2.5 vol) hasta que se obtuvo una solución clara. A continuación el contenido se enfrió entre 40 y 60 °C y se concentró al vacío a 40 a 50 °C, hasta que el volumen de reacción se redujo en aproximadamente un 50%. Se cargó 2–propanol (3,0 vol) en el matraz y el contenido se concentra a 40 a 50 °C hasta que se eliminó aproximadamente 3.0 vol del solvente. A continuación, este proceso se repitió dos veces más con 2– propanol (2x 3.0 vol) y se comprobó el contenido de agua. La suspensión resultante se enfrió entre 0 y 5 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 a 2 horas. El contenido se filtró, la torta de filtro se lavó con 2–propanol (2x 1.0 vol) y luego se sacó seco en el filtro durante un máximo de 24 horas. El sólido se transfirió a bandejas de secado y se secó con vacío a 45 a 50 °C, hasta peso constante para dar piperidin–4 ilamida metanosulfonato del ácido 4– (2,6– diclorobenzoilamino) –1H–pirazol–3–carboxílico como un sólido de color blanco crema (60.0 a 100.0% peso/peso).

Los rendimientos de recristalización para los cuatro lotes oscilaron entre el 85.6% y el 90.4% y las purezas del producto recristalizado oscilaron entre 99.29% y 99.39%. Una segunda recristalización aumentó la pureza aún más.

La piperidin–4–ilamida metanosulfonato del ácido 4– (2,6–diclorobenzoilamino) –1H–pirazol–3–carboxílico producida por esta ruta tuvo un punto de fusión (por DSC) de 379.8 °C.

Eliminación de productos residuales protegidos con Boc de la Etapa 5

En algunos casos, cuando la sal metanosulfonato se disolvió en solución reguladora de acetato, se observó un precipitado fino que consiste en trazas residuales de la base libre protegida con Boc. Varias técnicas se pueden usar para eliminar o prevenir la formación del precipitado, tal como se establece a continuación.

(a) Filtración

Una mezcla de la sal metanosulfonato en solución reguladora de acetato 200 mM se extrajo de un vial en un 20 ml jeringa de un solo uso con una aguja estéril, y a continuación se unió a la jeringa un filtro de 0.2 mm de grado clínico (una unidad de filtro de un solo uso estéril Sartorius Minisart). El émbolo de la jeringa fue lentamente deprimido y se recogió el filtrado en un vial de vidrio transparente limpio. El contenido del vial era una solución transparente, incolora de la sal de metanosulfonato libre de material en partículas.

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Claims

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