ES2344078T3 - Arnm estabilizado con un contenido de g/c aumentado para la terapia genetica. - Google Patents

Arnm estabilizado con un contenido de g/c aumentado para la terapia genetica. Download PDF

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Steve Pascolo
Ingmar Hoerr
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Abstract

Utilización de un ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido biológicamente efectivo, caracterizada porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C de la zona del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido y porque la secuencia codificada de aminoácidos permanece sin modificar frente al tipo salvaje, para la producción de un medicamento para la terapia genética.

Description

ARNm estabilizado con un contenido de G/C aumentado para la terapia genética.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado por modificaciones de secuencia en el campo traducido y optimizado para la traducción, o al ARNm modificado correspondiente. La composición farmacéutica según la invención es adecuada como sustancia terapéutica para la terapia genética, en particular para la regeneración de tejidos.
La terapia genética y la vacunación genética son procedimientos médicos moleculares cuya aplicación en la terapia y la prevención de enfermedades tendrán considerables efectos en la práctica médica. Ambos procedimientos se basan en la introducción de ácidos nucleicos en células o en tejidos del paciente, así como subsiguiente procesamiento de la información codificada por los ácidos nucleicos introducidos, es decir la expresión de los polipéptidos deseados.
El método habitual de los procedimientos existentes hasta la fecha en la terapia genética y la vacunación genética es la utilización de ADN para introducir la información genética requerida en la célula. En este contexto se han desarrollado diferentes procedimientos para la introducción de ADN en las células, por ejemplo la transfección de fosfato cálcico, la transfección de polipreno, la fusión de protoplastos, electroporación, microinyección y lipofección, donde especialmente la lipofección resultó ser un procedimiento adecuado.
Otro procedimiento que se ha propuesto especialmente en procedimientos de vacunación genética es la utilización de virus de ADN como vehículos para el ADN. Tales virus tienen la ventaja de que, debido a sus características infecciosas, se puede conseguir un coeficiente de transfección muy alto. Los virus utilizados se modifican genéticamente de manera que en la célula transfectada no se forman partículas infecciosas activas. Sin embargo, a pesar de esta medida de precaución no se puede excluir un cierto riesgo de propagación incontrolada de los genes de efecto terapéutico genético así como virales debido a posibles incidencias de recombinación.
Normalmente, el ADN introducido en la célula se integra en cierta medida en el genoma de la célula transfectada. Por un lado, este fenómeno puede tener un efecto deseado, ya que se puede conseguir así una actividad de larga duración del ADN introducido. Por otro lado, la integración en el genoma trae consigo un considerable riesgo para la terapia genética. Así, por ejemplo, se puede producir una inserción del ADN incorporado en un gen intacto, lo que representa una mutación que obstaculiza la función del gen endógeno o incluso la anula por completo. Debido a tales incidencias de integración se pueden anular, por un lado, sistemas enzimáticos vitales para la célula y, por otro lado, también existe el peligro de una transformación de la célula así modificada en un estado de degeneración cuando, debido a la integración del ADN extraño, se modifica un gen decisivo para la regulación del crecimiento celular. Por esta razón, cuando se utilizan virus de ADN como agentes terapéuticos genéticos y vacunas no se puede excluir un cierto riesgo de formación de cáncer. En este contexto también se ha de tener en cuenta que, para la expresión efectiva de los genes introducidos en la célula, los vehículos de ADN correspondientes también contienen un promotor fuerte o el promotor de CMV viral. La integración de tales promotores en el genoma de la célula tratada puede conducir a modificaciones no deseadas de la regulación de la expresión genética en la célula.
Otra desventaja de la utilización del ADN como agente terapéutico genético y vacuna es la inducción de anticuerpos anti ADN patógenos en el paciente, provocando una reacción inmunológica posiblemente letal.
Al contrario que el ADN, la utilización de ARN como agente terapéutico genético o vacuna se puede considerar considerablemente más segura. Especialmente, el ARN no presenta el peligro de integrarse de forma estable en el genoma de la célula transfectada. Además, no son necesarias secuencias virales como promotores para una traducción efectiva. Adicionalmente, el ARN se desintegra in vivo de forma considerablemente más sencilla. Quizás debido al período de semidesintegración relativamente corto del ARN frente al ADN en el sistema sanguíneo, no se han detectado hasta la fecha anticuerpos de anti ARN. Por esta razón, el ARN puede considerarse la molécula opcional para procedimientos de terapia médica molecular.
No obstante, los procedimientos médicos que se basan en sistemas de expresión de ARN todavía requieren, antes de una aplicación más amplia, la solución de algunos problemas básicos. Uno de los problemas que surgen al utilizar el ARN es la transferencia segura, eficiente específicamente en cuanto a la célula o el tejido del ácido nucleico. Debido a que el ARN normalmente resulta muy inestable en forma de solución, por los procedimientos tradicionales que se utilizan para el ADN, hasta la fecha el ARN no ha podido utilizarse o se ha utilizado con una poca eficacia como agente terapéutico o vacuna.
En cuanto a la inestabilidad, son responsables las enzimas de desintegración de ARN, las denominadas RNasas (ribonucleasas). Incluso las impurezas más pequeñas de ribonucleasas bastan para desintegrar por completo el ARN en solución. La desintegración natural del ARNm en el citoplasma celular está sujeta a una regulación muy fina. En cuanto a esto se conocen varios mecanismos. Así, para un ARNm funcional tiene una importancia decisiva la estructura terminal. En el extremo 5' se encuentra la denominada estructura "cap" (caperuza) (un nucleótido de guanosina modificado) y en el extremo 3' una secuencia de hasta 200 nucleótidos de adenosina (la llamada cola poli A). Gracias a estas estructuras se reconoce el ARN como ARNm y se regula la desintegración. Además, existen otros procesos que estabilizan o desestabilizan el ARN. Muchos de estos procesos todavía no son conocidos, sin embargo, con frecuencia parece ser decisiva una interacción entre el ARN y las proteínas. Por ejemplo, se describió recientemente un "mRNA-Surveillance-System" (sistema de control del ARNm) (Hellerin y Parker, Amun. Rev. Genet 1999, 33: 229 a 260) en el que se conocen, debido a determinadas interacciones de proteínas de "feedback" (retroalimentación) del citosol, ARNm incompletos o "nonsense" (sin sentido) a los que se les permite el acceso para la desintegración, donde una parte principal de este proceso se lleva a cabo por exonucleasas.
En la técnica actual se han propuesto algunas medidas para aumentar la estabilidad del ARN y, por tanto, hacer posible su utilización como sustancia terapéutica genética o como vacuna de ARN.
En este contexto, la WO 98/34640 describe moléculas de ADN, pero sólo sintéticas, que codifican HIV gag y modificaciones de HIV gag. Las moléculas dadas a conocer en la WO 98/34640 se pueden utilizar como vacunas de polinucleótido que posibilitan una profilaxis inmunológica efectiva contra HIV por estimulación de los anticuerpos neutralizadores e inmunidad por mediación celular. Sin embargo, la WO 98/34640 no describe ningún tipo de aumento o maximización del contenido en G/C de las moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna molécula de ARNm modificada ni utilizada en este contexto.
La WO 97/48370 también describe moléculas de ADN sintéticas que codifican un péptido o proteína, en particular HIV env y también modificaciones de HIV env. Pero la WO 97/48370 tampoco describe ningún tipo de aumento o maximización del contenido en G/C de las moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna modificación de las moléculas de ARNm utilizadas en este contexto.
En la EP-A-1083232 se propone para solución del problema arriba enunciado de la inestabilidad del ARN ex vivo, un procedimiento para la introducción de ARN, especialmente ARNm, en células y organismos en los que el ARN existe en forma de complejo con una proteína o un péptido catiónico. La EP 1083232 también describe la utilización de estos complejos para el tratamiento de enfermedades que se basan en al menos un defecto genético. De este modo, a través del complejo de ARNm se proporciona la información genética correcta, que no está presente correspondientemente en el gen defectuoso o que falta en el paciente.
La WO 99/14346 describe otros procedimientos para la estabilización del ARNm. Especialmente se proponen modificaciones del ARNm que estabilizan las especies de ARNm frente a la desintegración por las RNasas. Tales modificaciones afectan, por un lado, a la estabilización por modificaciones de secuencia, especialmente reducción del contenido de C y/o U, mediante la eliminación o sustitución de bases. Por otro lado, se proponen modificaciones químicas, especialmente la utilización de análogos de nucleótidos, así como grupos de bloqueo de 5' y 3', una mayor longitud de la cola de poli-A así como la formación de complejos de ARNm con medios de estabilización y combinaciones de las medidas indicadas.
En las patentes de Estados Unidos US 5.580.859 y US 6.214.804 se describen, entre otros dentro del marco de la "terapia genética transitoria" (TGT), vacunas y sustancias terapéuticas de ARNm. Se describen diferentes medidas para aumentar la eficacia de la traducción y la estabilidad del ARNm, medidas que se refieren especialmente a regiones de secuencias no traducidas.
Bieler y Wagner (en: Schleef (Hrsg.), Plasmids for Therapy and Vaccination [plásmidos para la terapia y la vacunación] capítulo 9, páginas 147 a 168, Wiley-VCH, Weinheim, 2001) informan sobre la utilización de genes sintéticos junto con métodos terapéuticos genéticos utilizando vacunas de ADN y vectores lentivirales. Se describe la construcción de un gen gag sintético derivado de HIV-1 en el que se modificaron los codones frente a la secuencia del tipo salvaje (utilización alternativa de codones, ingl. "codon usage") de manera que correspondía a la utilización de codones que se puede encontrar en genes altamente expresados de mamíferos. Así se reduce, especialmente, el contenido de A/T frente a la secuencia de tipo salvaje. En particular, los autores observaron un mayor coeficiente de expresión del gen gag sintético en células transfectadas. Además, se observó en ratones una mayor formación de anticuerpos contra la proteína gag en el caso de ratones inmunizados con el constructo de ADN sintético y también una mayor liberación de citoquinas in vitro con células transfectadas del bazo de ratones. Finalmente, pudo observarse una inducción de una reacción inmunológica citotóxica en ratones inmunizados con el plásmido de expresión gag. Los autores de este artículo atribuyen las mejores características de esta vacuna de ADN esencialmente a una modificación del transporte núcleo-citoplasmático del ARNm expresado de la vacuna de ADN, modificación provocada por la utilización optimizada de codones. Por el contrario, los autores consideran que el efecto de la utilización modificada de codones sobre la eficacia de traducción es pequeño.
El objetivo de la presente invención consiste, por tanto, en proporcionar un nuevo sistema para la terapia genética que suprime las desventajas relacionadas con las características de las sustancias terapéuticas de ADN y que aumente la efectividad de las sustancias terapéuticas basadas en especies de ARN.
Este objetivo se alcanza por los tipos de realización caracterizados en las reivindicaciones de la presente invención.
Especialmente, según la invención se propone un ARNm modificado así como un compuesto farmacéutico que contiene como mínimo un ARNm modificado de este tipo junto con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible, también a la producción de un medicamento para la terapia genética, donde el ARNm modificado codifica como mínimo un péptido o un polipéptido biológicamente efectivo que no sólo se produce de forma insuficiente o defectuosa en el paciente a tratar, donde la secuencia del ARNm, especialmente en el campo que codifica como mínimo un péptido o polipéptido, muestra, frente al ARNm de tipo salvaje, la siguiente modificación.
El contenido en G/C del campo que codifica el péptido o el polipéptido del ARNm modificado según la invención es mayor que el contenido en G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, permaneciendo la secuencia del aminoácido codificada sin modificar frente al tipo salvaje.
Esta modificación se basa sobre el hecho de que, para una traducción eficiente de un ARNm, el desarrollo de la secuencia de campo del ARNm a traducir es esencial. Aquí juegan un papel importante la composición y la secuencia de los diferentes nucleótidos. Especialmente, las secuencias con un mayor contenido de G(guanosina)/C(citosina) son más estables que las secuencias con un mayor contenido de A(adenosina)/U(uracilo). Por tanto, se varían los codones frente al ARNm del tipo salvaje según la invención manteniendo la secuencia traducida del aminoácido, de forma que contienen una mayor cantidad de nucleótidos de G/C. Debido a que varios codones codifican uno y el mismo aminoácido (degeneración del código genético), es posible determinar los codones más favorables para la estabilidad (utilización alternativa de codones, ingl. "codon usage").
Dependiendo del aminoácido a codificar por el ARNm modificado según la invención, son factibles diferentes posibilidades para la modificación de la secuencia de ARNm frente a la secuencia del tipo salvaje. En el caso de aminoácidos codificados por codones que contienen exclusivamente nucleótidos G ó C, no es necesaria ninguna modificación del codón. Así, los codones para Pro (CCC ó CCG), Arg (CGC ó CGG), Ala (GCC ó GCG) y Gly (GGC ó GGG) no requieren ninguna modificación, ya que no existen ni A ni U.
En los siguientes casos se modifican los codones que contienen nucleótidos de A y/o U mediante la sustitución de otros codones que codifican los mismos aminoácidos pero no contienen ningún A y/o U. Ejemplos son:
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Los codones para Pro pueden modificarse CCU ó CCA a CCC ó CCG;
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los codones para Arg pueden modificarse CGU ó CGA ó AGA ó AGG a CGC ó CGG;
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los codones para Ala pueden modificarse GCU ó GCA a GCC ó GCG;
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los codones para Gly pueden modificarse GGU ó GGA a GGC ó GGG.
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Aunque, en otros casos los nucleótidos A o U no pueden eliminarse de los codones, sin embargo es posible reducir el contenido de A y U mediante la utilización de codones que contienen menos nucleótidos A y/o U. Por ejemplo:
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Los codones para Phe pueden modificarse de UUU a UUC;
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los codones para Leu pueden modificarse de UUA, CUU ó CUA a CUC ó CUG;
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los codones para Ser pueden modificarse de UCU ó UCA ó AGU a UCC, UCG ó AGC;
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el codón para Tyr puede modificarse de UAU a UAC;
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el codón de terminación UAA puede modificarse en UAG ó UGA;
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el codón para Cys puede modificarse de UGU a UGC;
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el codón His puede modificarse de CAU a CAC;
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el codón para Gln puede modificarse de CAA a CAG;
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los codones para Ile pueden modificarse de AUU ó AUA a AUC;
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los codones para Thr pueden modificarse de ACU ó ACA a ACC ó ACG;
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el codón para Asn puede modificarse de AAU a AAC;
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el codón para Lys puede modificarse de AAA a AAG;
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los codones para Val pueden modificarse de GUU ó GUA a GUC ó GUG;
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el codón para Asp puede modificarse de GAU a GAC;
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el codón para Glu puede modificarse de GAA a GAG.
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En el caso de los codones para Met (AUG) y Trp (UGG), por el contrario, no existe ninguna posibilidad de modificación de la secuencia.
Las sustituciones arriba indicadas pueden utilizarse, naturalmente, por separado, pero también en todas las combinaciones posibles para aumentar el contenido de G/C del ARNm modificado según la invención frente a la secuencia original. Así, por ejemplo, se pueden modificar todos los codones para Thr que se presentan en la secuencia original (del tipo salvaje) a ACC (o ACG). Sin embargo, preferentemente se utilizan combinaciones de las anteriores posibilidades de sustitución, por ejemplo:
Sustitución de todos los codones que codifican Thr en la secuencia original por ACC (ó ACG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ser por UCC (ó UCG ó AGC);
sustitución de todos los codones que codifican Ile en la secuencia original por AUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Lys por AAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Tyr por UAC;
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Arg por CGC (ó CGG);
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gly por GGC (ó GGG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Asn por AAC;
sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Phe por UUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Cys por UGC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Leu por CUG (ó CUC) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gln por CAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Pro por CCC (ó CCG);
etc.
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Preferentemente, el contenido de G/C del campo del ARNm modificado según la invención que codifica el péptido o el polipéptido se incrementa en como mínimo un 7%, en especial en como mínimo un 15%, en particular en como mínimo un 20% el contenido de G/C del campo codificado del ARNm del tipo salvaje que codifica el polipéptido.
En este contexto es especialmente preferente aumentar al máximo el contenido de G/C del ARNm modificado, en particular en el campo que codifica al menos un péptido o un polipéptido, en comparación con la secuencia del tipo salvaje, en especial para su utilización para la producción de un medicamento.
Según la invención, tiene especial preferencia vincular el contenido de G/C secuencial, especialmente el máximo, incrementado según la invención en el ARNm modificado con los codones "frecuentes" sin modificar la secuencia del aminoácido del péptido o el polipéptido (uno o varios) codificado por el campo de codificación del ARNm. Este tipo de realización preferente proporciona un ARNm traducido y estabilizado de manera especialmente eficiente, por ejemplo para la composición farmacéutica según la invención.
En las secuencia de los ARNm eucarióticos existen elementos de secuencia desestabilizadores (DSE) donde se enlazan las proteínas de señal que regulan la desintegración enzimática del ARNm in vivo. Por esta razón, para una mayor estabilización del ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica según la invención se llevan a cabo, en caso dado, para el campo de codificación de como mínimo un péptido o un polipéptido, una o varias modificaciones frente al correspondiente campo del ARNm del tipo salvaje, de manera que no está incluido ningún elemento de secuencia desestabilizador. Naturalmente, según la invención, también es preferente eliminar del ARNm los DSE eventualmente presentes en los campos no traducidos (UTR 3' y/ó 5').
Tales secuencias desestabilizadoras son, por ejemplo, secuencias ricas en AU ("AURES") presentes en los segmentos UTR-3' de múltiples ARNm inestables (Caput y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1986, 83: 1670 a 1674). Por tanto, y preferentemente, las moléculas de ARN incluidas en la composición farmacéutica según la invención se han modificado de tal forma frente al ARNm del tipo salvaje que no contienen ninguna de tales secuencias desestabilizadoras. Esto es aplicable también para aquellos motivos de secuencia que son reconocidos por posibles endonucleasas, por ejemplo la secuencia GAACAAG incluida en el segmento 3'-UTR del gen que codifica el receptor de la transferina (Binder y col., EMBO J. 1994, 13: 1969 a 1980). También estos motivos de secuencia se eliminan, de preferencia, del ARNm modificado de la composición farmacéutica según la invención.
El técnico en la materia conoce diferentes procedimientos adecuados para la sustitución de codones en el ARNm modificado según la invención. En el caso de campos de codificación más cortos (que codifican péptidos de efecto biológico) se puede sintetizar, por ejemplo, todo el ARNm de forma química utilizando técnicas estándar.
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Sin embargo, preferentemente se introducen sustituciones de bases utilizando una matriz de ADN para la producción del ARNm modificado con ayuda de técnicas de mutagénesis precisa habituales (Maniatis y col., Molecular Cloning: A. Laboratory Manual, Cold spring Harbor Laboratory Press, 3ª edición, Cold Spring Harbor, NY, 2001).
Por tanto, en este procedimiento se transcribe in vitro una molécula de ADN correspondiente para la producción del ARNm. Esta matriz de ADN tiene un promotor adecuado, por ejemplo un promotor de T7 ó SP6, para la transcripción in vitro, al que siguen la secuencia de nucleótidos deseada para el ARNm a producir y una señal de terminación para la transcripción in vitro. La molécula de ADN que constituye la matriz del constructo de ARN a producir se puede preparar mediante crecimiento fermentativo y subsiguiente aislamiento como parte de un plásmido replicable en bacterias. Como plásmidos adecuados para la presente invención se pueden nombrar, por ejemplo, plásmidos pT7Ts (número de acceso al banco de genes U26404; Lai y col., Development 1995, 121: 2349 a 2360), serie pGEM®, por ejemplo pGEM®-1 (número de acceso al banco de genes X65300; de Promega) y pSP64 (número de acceso al banco de genes X65327); véase también Mezei y Storts, Purification of PCR Products (purificación de productos PCR) en: Griffin und Griffin (Hrsg.), PCR Technology (tecnología de PCR): Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, FL, 2001.
Así, es posible la clonación utilizando oligonucleótidos de ADN sintéticos cortos que tienen en las intersecciones que se producen transiciones cortas de un solo ramal, o con genes producidos por síntesis química según métodos biológicos moleculares, conocidos por el técnico en la materia, la secuencia deseada de nucleótidos en un plásmido adecuado (véase Maniatis y col., s.o.). Después se recorta la molécula de ADN del plásmido, en el que puede estar presente en copia simple o múltiple, mediante digestión con endonucleasas de restricción.
El ARNm modificado según la invención incluido en la composición farmacéutica según la invención y utilizado para la producción de un medicamento para la terapia genética puede tener, además, una estructura "Cap" en 5' (un nucleótido guanosina modificado). Como ejemplos de estructuras "Cap" pueden nombrarse m7G(5')ppp (5'(A,G(5')A y G(5')ppp(5')G).
Según otro tipo de realización preferente de la presente invención, el ARNm modificado según la invención contiene una cola poliA de como mínimo 50 nucleótidos, preferentemente como mínimo 70 nucleótidos, con especial preferencia como mínimo 100 nucleótidos, en particular como mínimo 200 nucleótidos.
Para una traducción eficiente del ARNm según la invención es necesario, además, un enlace efectivo de los ribosomas en la posición de enlace ribosómica (secuencia Kozak: GCCGCCACCAUGG, AUG constituye el codón de inicio). En este sentido se ha detectado que un mayor contenido de A/U alrededor de esta posición hace posible un enlace más eficiente de los ribosomas con el ARNm.
Además, es posible incluir en el ARNm modificado y según la invención uno o varios de los denominados IRES (ingl. "internal ribosomal entry side" - sitio de entrada ribosomal interno). Así, un IRES puede actuar como única posición de enlace para ribosomas, sin embargo, también puede servir para proporcionar un ARNm que codifica varios péptidos o polipéptidos que se han de traducir, por separado, por los ribosomas ("ARN multicistrónico"). Ejemplos de secuencias IRES que se pueden utilizar según la invención son aquellos procedentes de picornavirus (por ejemplo FMDV), virus de la peste (CFFV), virus de la poliomelitis (PV), virus de la encefalo-miocarditis (ECMV), virus de la fiebre aftosa (FMDV), virus de la hepatitis C (HCV), virus clásicos de la fiebre porcina (CSFV), virus murinos-leucoma (MLV), virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV) o virus de la parálisis de Cricket (CrPV).
Según otro tipo de realización preferente de la presente invención, el ARNm modificado según la invención tiene, en los campos no traducidos 5' y/o 3', secuencias de estabilización que son capaces de aumentar el período de semidesintegración del ARNm en el citosol.
Estas secuencias de estabilización pueden tener una homología de secuencia del 100% con las secuencias de procedencia natural que se presentan en virus, bacterias y eucariotas; sin embargo, también pueden ser parcial o completamente de naturaleza sintética. Como ejemplos de secuencias de estabilización que se pueden utilizar en la presente invención, se pueden nombrar las secuencias no traducidas (UTR) del gen de la \beta-globina, por ejemplo de homo sapiens ó xenopus laevis. Otro ejemplo de secuencia de estabilización es aquella de fórmula general (C/U)CCAN_{X}CCC(U/A)Py_{x}UC (C/U)CC contenida en UTR-3' del ARNm altamente estable que codifica para \alpha-globina, \alpha-(1)-colágeno, 15-lipoxigenasa o tirosina-hidroxilasa (véase Holcik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 2410 a 2414). Naturalmente, tales secuencias de estabilización pueden utilizarse por separado o en combinación entre sí o también en combinación con otras secuencias de estabilización conocidas por el técnico en la materia.
Para una mayor estabilización del ARNm modificado y según la invención es preferente, además, que éste tenga como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural. Esto se debe al hecho de que las enzimas que desintegran el ARN y existen en las células reconocen como sustrato preferente los nucleótidos de procedencia natural. Mediante la introducción de análogos de nucleótidos, por tanto, es posible dificultar la desintegración del ARN, donde la acción sobre la eficacia de traducción al introducir estos análogos, especialmente en la zona de codificación del ARNm, puede tener un efecto positivo o negativo sobre la eficacia de traducción.
En una relación de ningún modo limitativa se pueden nombrar, como ejemplos de análogos de nucleótidos a utilizar según la invención, fosfoamidatos, fosfotioatos, nucleótidos peptídicos, metilfosfonatos, 7-desazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina. La producción de tales análogos es conocida por el técnico en la materia, por ejemplo de las patentes US 4.373.071, US 4.401.796, US 4.415.732, US 4.458.066, US 4.500.707, US 4.668.777, US 4.973.679, US 5.047.524, US 5.132.418, US 5.153.319, US 5.262.530 y 5.700.642. Según la invención, tales análogos pueden estar presentes en zonas no traducidas y traducidas del ARNm modificado según la invención.
Además, es posible mejorar la transferencia efectiva del ARNm modificado a las células o al organismo a tratar mediante la asociación del ARNm modificado a una proteína o péptido catiónico o ambos. Aquí es especialmente efectiva la utilización de protamina como proteína policatiónica de enlace del ácido nucleico. Además, también es posible la utilización de otros péptidos o proteínas catiónicos, tales como poli-L-lisina o histonas. Este método para la estabilización del ARNm modificado se encuentra descrito en la EP-A-1083232.
En la utilización para la terapia genética de la composición farmacéutica según la invención (o cuando se utiliza el ARNm para la terapia genética o cuando se utiliza el ARNm para la producción de una composición farmacéutica para terapia genética) el ARNm modificado codifica como mínimo un péptido o un polipéptido biológicamente activo que en el paciente a tratar, por ejemplo, no se forma o solamente se forma de manera insuficiente o defectuosa. Por esta razón, ejemplos de polipéptidos codificados por el ARNm según la invención son distrofina, el canal de cloruro que, en caso de fibrosis cística, está modificado de forma defectuosa, enzimas que están ausentes o defectuosas en caso de enfermedades metabólicas, como fenil-cetonuria, galactosemia, homocistinuria, deficiencia de adenosín-desaminasa etc., enzimas que participan en la síntesis de neurotransmisores como dopamina, norepinefrina y GABA, especialmente tirosina-hidroxilasa y DOPA-descarboxilasa, \alpha-1-antitripsina, etc. Además, la composición farmacéutica se puede utilizar para proporcionar receptores de superficie de células y moléculas que enlazan con tales receptores cuando el ARNm modificado contenido en la composición farmacéutica codifica una proteína o un péptido de este tipo activo biológicamente. Ejemplos de tales proteínas que actúan extracelularmente o que enlazan en receptores de superficie celulares son, por ejemplo, el activador tisular plasminógeno (TPA), hormonas de crecimiento, insulina, interferones, el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CFS), eritropoyetina (EPO) etc. Mediante la selección de los factores adecuados de crecimiento es posible utilizar la composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, para la regeneración de tejidos. Así, se pueden tratar enfermedades caracterizadas por una degeneración de los tejidos, por ejemplo enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, etc. y otras enfermedades degenerativas, por ejemplo artrosis. En estos casos, el ARNm modificado, contenido especialmente en la composición farmacéutica de la presente invención, preferentemente codifica factores de crecimiento de la familia TGF-\beta, siendo de especial importancia EGF, FGF, PDGF, BMP, GDNF, BDNF, GDF y factores neurotróficos como NGF, neutrofina etc.
Además, el ARNm modificado según la invención puede contener, además del péptido o el polipéptido para el efecto genético terapéutico, también, como mínimo otro segmento funcional que codifica, por ejemplo, una citoquina que promociona la reacción inmunológica (monoquina, linfoquina, interleuquina ó quimioquina, como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, INF-\alpha, INF-\gamma, GM-CFS, LT-\alpha o factores de crecimientos como hGH.
La composición farmacéutica según la invención contiene, además del ARNm modificado según la invención, un excipiente farmacéuticamente compatible y/o un vehículo farmacéuticamente compatible. Los correspondientes métodos para la formulación adecuada y para la producción de la composición farmacéutica según la invención se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co, Easton, PA, 1980), cuyo contenido completo forma parte integrante de la descripción de la presente invención. Para la administración parenteral se pueden utilizar como excipientes, por ejemplo, agua esterilizada, soluciones de salinas esterilizadas, polialquilenglicoles, naftaleno hidrogenado y especialmente polímeros lactida biocompatibles, copolímeros lactida/glicolida o copolímeros polioxietileno/polioxipropileno. Las composiciones según la invención pueden contener sustancias de carga o sustancias tales como lactosa, manitol, sustancias para una unión covalente de polímeros, por ejemplo polietilenglicol, en inhibidores según la invención, formación de complejo con iones de metales o inclusión de materiales en o sobre preparados especiales de compuestos polímeros, por ejemplo polilactato, ácido poliglicólico, hidrogel o en liposomas, microemulsión, micelas, vesículos unilaminares o multilaminares, fragmentos de eritrocitos o esferoplastos. Las correspondientes formas de realización de las composiciones se seleccionan en función del comportamiento físico, por ejemplo con vistas a la solubilidad, la estabilidad, la biodisponibilidad o la posibilidad de desintegración. Una liberación controlada o constante del componente del principio activo según la invención en la composición incluye formulaciones basadas en depósitos lipofílicos (por ejemplo ácidos grasos, ceras o aceites). Dentro del marco de la presente invención también se describen revestimientos para las sustancias según la invención o composiciones que contienen tales sustancias, es decir revestimientos con polímeros (por ejemplo poloxámeros o poloxaminas). Además, las sustancias o las composiciones según la invención pueden tener revestimientos protectores, por ejemplo inhibidores de proteasa o reforzadores de la permeabilidad. Típicamente, los excipientes preferentes son sustancias acuosas de excipiente, utilizándose agua para inyección (WFI) o agua, tamponada con fosfato, citrato o acetato etc., y ajustándose el pH típicamente a 5,0-8,0, preferentemente 6,0-7,0. El excipiente o el vehículo contiene, además y preferentemente, ingredientes salinos, por ejemplo cloruro sódico, cloruro potásico u otros componentes que, por ejemplo, convierten la solución en isotónica. Además, el excipiente o el vehículo puede contener, aparte de los ingredientes arriba indicados, componentes como seroalbúmina humana (HSA), polisorbato 80, azúcares o aminoácidos.
La forma de administración y la dosificación de la composición farmacéutica según la invención dependen de la enfermedad a tratar y de su estado de gravedad, así como también del peso corporal, de la edad y del sexo del paciente.
Por tanto, la concentración del ARNm modificado según la invención en tales formulaciones puede variar en un amplio rango, de 1 \mug hasta 100 mg/ml. Preferentemente, la composición farmacéutica según la invención se administra al paciente vía parenteral, por ejemplo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular. También es posible administrar la composición farmacéutica vía tópica u oral.
Así, también se proporciona según la invención un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades arriba indicadas, que comprende la administración de la composición farmacéutica según la invención a un paciente, especialmente un ser humano.
Además, también se proporciona un procedimiento útil para averiguar la secuencia modificada del ARNm contenido en la composición farmacéutica según la invención. Aquí se puede realizar, por ejemplo, la adaptación de las secuencias de ARN con dos metas diferentes de optimización. Por un lado, con un contenido de G/C lo más alto posible, por otro lado, teniendo en cuenta en caso dado la mejor frecuencia posible de los ARNt's según Codon Usage. En el primer paso del procedimiento se lleva a cabo una traducción virtual de una secuencia cualquiera de ARN (o ADN) con el fin de generar la correspondiente secuencia de aminoácido. Partiendo de la secuencia de aminoácido se realiza una traducción virtual inversa que proporciona posibilidades de selección para los correspondientes codones debido al código genético degenerado. Según la optimización o la modificación requerida, se utilizan para la selección del codón apropiado las listas de selección y los algoritmos de optimización correspondientes. La realización de los algoritmos se lleva a cabo típicamente con ayuda de un software apropiado en una computadora. Así se obtiene la secuencia optimizada de ARNm y puede editarse, por ejemplo con ayuda de un correspondiente dispositivo de visualización, y compararse con la secuencia original (del tipo salvaje). Lo mismo es aplicable también para la frecuencia de los distintos nucleótidos. Preferentemente, aquí se destacan las modificaciones frente a la secuencia de nucleótidos original. Además, según una forma de realización preferente, se da entrada por lectura a secuencias estables conocidas en la naturaleza, que pueden proporcionar la base para un ARN estabilizado según motivos de secuencia naturales. También se puede prever un análisis de estructura secundaria, que puede analizar, con ayuda de cálculos estructurales, características de estabilización y de desestabilización o bien campos del ARN.
Las figuras muestran:
Figura 1: muestra secuencias del tipo salvaje y modificadas no correspondientes a la invención para la proteína de matriz de la gripe.
Figura 1A: muestra el gen de tipo salvaje y la Figura 1B muestra la secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de una letra).
Figura 1C: muestra una secuencia génica que codifica la proteína de matriz de la gripe, secuencia génica cuyo contenido en G/C está incrementado frente a la secuencia del tipo salvaje.
Figura 1D: muestra la secuencia de un gen que codifica una forma segregada de la proteína de matriz de la gripe (incluida una secuencia de señal N-terminal) donde el contenido de G/C de la secuencia frente a la secuencia del tipo salvaje está incrementado.
Figura 1E: muestra un ARNm que codifica la proteína de matriz de la gripe, ARNm que contiene secuencias de estabilización si se compara con el ARNm del tipo salvaje.
Figura 1F: muestra un ARNm no correspondiente a la invención que codifica la proteína de matriz de la gripe, ARNm que tiene, además de las secuencias de estabilización, un mayor contenido de G/C.
Figura 1G: muestra también un ARNm modificado no correspondiente a la invención que codifica la forma segregada de la proteína de matriz de la gripe y tiene, si se compara con el tipo salvaje, secuencias de estabilización y un mayor contenido de G/C.
En las figuras 1A y las figuras 1C a 1G se han destacado en negrilla los codones de inicio y de parada. Los nucleótidos modificados frente a la secuencia del tipo salvaje de la figura 1A están representados en las figuras 1C a 1G con mayúsculas.
Figura 2: muestra secuencias del tipo salvaje y secuencias modificadas no correspondientes a la invención que codifican el antígeno del tumor MAGE1.
Figura 2A: muestra la secuencia del gen del tipo salvaje y figura 2B la secuencia de aminoácido derivada del mismo (código de tres letras).
Figura 2C: muestra un ARNm modificado no correspondiente a la invención que codifica MAGE1, cuyo contenido de G/C está incrementado frente al tipo salvaje.
Figura 2D: muestra la secuencia de un ARNm modificado no correspondiente a la invención que codifica MAGE1, ARNm donde se optimizó la utilización del codón en cuando a la codificación de ARNt que se presenta con la mayor frecuencia posible en la célula. Los codones de inicio y parada están marcados en negrilla.
Los siguientes ejemplos explican más en detalle la presente invención sin limitarla.
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Ejemplo 1
Como forma de realización a modo de ejemplo del procedimiento para averiguar la secuencia de un ARNm modificado según la invención, se prepara un programa de ordenador que modifica la secuencia de nucleótidos de un ARNm cualquiera con ayuda del código genético o su naturaleza degenerativa, de manera que resulta un contenido máximo de G/C en relación con la utilización de codones que codifican ARNt's que se presentan con la mayor frecuencia posible en la célula, donde la secuencia de aminoácido codificada por el ARNm modificado es idéntica frente a la secuencia sin modificar. Alternativamente, también se puede modificar solamente el contenido de G/C o solamente la utilización de codones frente a la secuencia original.
El código fuente en Visual Basic 6.0 (entorno de desarrollo utilizado: Microsofot Visual Studio Enterprise, 6.0 con Servicepack 3) se muestra en el anexo.
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Ejemplo 2
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se preparó, a partir de E. coli, un constructo de ARN con una secuencia lac-Z-gen optimizada en cuanto a la estabilización y la eficacia de traducción. Así se pudo conseguir un contenido de G/C del 69% (si se compara con la secuencia del tipo salvaje del 51%; véase Kalnins y col., EMBOJ. 1983, 2(4): 593-597). Mediante síntesis de oligonucleótidos solapados que tienen la secuencia modificada, se obtuvo la secuencia optimizada según procedimientos conocidos en la técnica actual. Los oligonucleótidos terminales tenían las siguientes interfaces de restricción: En el extremo 5' una inferfaz EcoRV- así como en el extremo 3' una interfaz Bg/II. Mediante la digestión con Eco/RVBg/II se transforma la secuencia modificada lacZ en el plásmido pT7Ts (número de acceso del banco de genes U 26404; véase Lai y col., s.o.). pT7Ts contiene como regiones no traducidas secuencias del gen de globina-\beta de Xenopus levis en cada caso en 5' y 3'. El plásmido se cortó antes de introducir la secuencia modificada de lacZ con las enzimas de restricción mencionadas.
El constructo de pT7Ts-lac-Z se multiplicó en bacterias y se purificó por extracción con fenol-cloroformo. Se transcribieron in vitro 2 \mug del constructo por procedimientos conocidos por el técnico en la materia, con lo cual se obtuvo el ARNm modificado.
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Ejemplo 3
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1, se optimizó el gen para la proteína de matriz de la gripe (secuencia de tipo salvaje, véase figura 1A, secuencia de aminoácido derivada, figura 1B). Con ello se obtuvo la variante de secuencia rica en G/C representada en la figura 1C. También se averiguó una secuencia rica en G/C que codificaba la forma segregada de la proteína de matriz de la gripe y codificaba una secuencia de señal N-terminal (véase la figura 1D). La forma segregada de la proteína de matriz de la gripe tiene la ventaja de una mayor inmunogenicidad si se compara con la forma no segregada.
Partiendo de las secuencias optimizadas se diseñaron las moléculas de ARNm correspondientes. El ARNm optimizado en cuanto al contenido de G/C y la utilización de codones para la proteína de matriz de la gripe se equipó adicionalmente con secuencias de estabilización en el sitio 5' y 3' (las secuencias de estabilización provienen de los UTRs 5' o bien 3' del ARNm de \beta-globina de Xenupus laevis; véase vector pT7Ts en Lai y col., s.o.) (véanse las figuras 1E y 1F). Igualmente también se optimizó la secuencia en la zona traducida del ARNm que codifica la forma segregada de la proteína de matriz de la gripe y se equipó con las secuencias de estabilización mencionadas (véase la figura 1G).
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Ejemplo 4
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo 1 se modificó el ARNm que codifica el antígeno tumoral MAGE1. Así se averiguó la secuencia representada en la figura 2C, que tiene un contenido de G/C mayor (351 G, 291 C) en un 24% si se compara con la secuencia de tipo salvaje (275 G, 244 G). Además, se mejoró la secuencia del tipo salvaje por utilización alternativa de codones en cuanto a la eficacia de traducción debido a la codificación de los ARNt que existen con mayor frecuencia en la célula (véase la figura 2D). Mediante la utilización alternativa de codones también se incrementó el contenido de G/C en un 24%.
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Anexo: texto fuente de un programa de ordenador según la invención
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42
<110> CureVac GmbH
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<120> Composición farmacéutica que contiene un ARNm optimizado estabilizado y que para la traducción en sus campos de codificación.
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<130> CU01P003WOEPT2
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<150> PCT/EP02/06180
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<151> 2002-06-05
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 13
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<170> PatentIn Ver. 2.1
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<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 774
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Virus de la gripe
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Matrix-gripe: Gen del tipo salvaje (para comparación)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 252
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Virus de la gripe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
44
45 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
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<211> 775
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Gripe-Matrix: Gen con un mayor contenido de G/C
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
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46 
\newpage
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<210> 4
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<211> 844
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Gripe-Matrix: Gen para forma segregada (con secuencia de señal N-terminal) con un mayor contenido de G/C
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11 a 13), codón de parada tga (Nucleótidos 836 a 838)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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47 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la secuencia artificial: Gripe-Matrix: ARNm con secuencias de estabilización
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs 5' o 3' de ARNm de \beta-globina de Xenopus laevis 
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
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48 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Gripe-Matrix: ARNm con un mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización provienen de los UTRs 5' o 3' de ARNm de \beta-globina de Xenopus laevis 
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
49 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1011
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<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Gripe-Matrix: para ARNm con mayor contenido de G/C y secuencias de estabilización codificando la forma segregada
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56 a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 881 a 883)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
50 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
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<211> 940
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<212> ADN
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<213> Homo Sapiens 
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<220>
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<223> MAGE1: Gen del tipo salvaje (para comparación)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 5 a 7), Codón de parada: tga (Nucleótidos 932 a 934)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
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51 
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
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<211> 308
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<212> PRT
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<213> Homo Sapiens 
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Antígeno tumoral MAGE1: secuencia de proteínas
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
52 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
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<211> 939
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<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: MAGE1: ARNm con un mayor contenido de G/C
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
53 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 939
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<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: MAGE1: ARNm con utilización alternativa de codón.
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1 a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
54 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
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<211> 7
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<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Un motivo de secuencia reconocible para una endonucleasa, motivo de secuencia que está contenido en el segmento UTR 3' del gen que codifica el receptor de transferina (p. 10 de la descripción)
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gaacaag 
\hfill
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
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<212> ARN
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: Secuencia Kozak, sitio de enlace de ribosomas (p. 12 de la descripción)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gccgccacca ugg 
\hfill
13

Claims (23)

1. Utilización de un ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido biológicamente efectivo, caracterizada porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C de la zona del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido y porque la secuencia codificada de aminoácidos permanece sin modificar frente al tipo salvaje, para la producción de un medicamento para la terapia genética.
2. Utilización de un ARNm modificado según la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es como mínimo un 7%, preferentemente como mínimo un 15% mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido.
3. Utilización de un ARNm modificado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido está modificada de tal manera que resulta un contenido máximo de G/C en conexión con los codones que codifican ARNt's relativamente frecuentes.
4. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el ARNm modificado presenta una estructura cap en 5' y/o una cola poliA de como mínimo 70 nucleótidos y/o un IRES y/o una secuencia de estabilización 5' y/o una secuencia de estabilización 3'.
5. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el ARNm modificado tiene como mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural.
6. Utilización de un ARNm modificado según la reivindicación 5, caracterizada porque el análogo se selecciona de entre el grupo compuesto por fosforotioatos, fosforamidatos, nucleótidos peptídicos, metilfosfonatos, 7-desazaguanosina, 5-metilcitosina e inosina.
7. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el ARNm codifica un polipéptido que en el paciente a tratar no se forma o solamente se forma de manera insuficiente o defectuosa.
8. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el ARNm modificado codifica distrofina, enzimas que están ausentes o defectuosas en caso de enfermedades metabólicas, o enzimas que participan en la síntesis de neurotransmisores.
9. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el ARNm codifica un péptido o una proteína que se une a receptores de superficie celulares.
10. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 7 ó 9, caracterizada porque el ARNm codifica factores de crecimiento u hormonas de crecimiento.
11. Utilización de un ARNm modificado según la reivindicación 7 ó 9, caracterizada porque el ARNm codifica activador plasminógeno tisular, insulina, interferones, GM-CFS, eritropoyetina, tirosina-hidroxilasa, DOPA-descarboxilasa o \alpha-1-antitripsina.
12. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el ARNm está asociado o enlazado con una proteína o un péptido catiónico, en particular protamina, poli-L-lisina o histonas.
13. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el ARNm codifica además como mínimo una citoquina.
14. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 13, en combinación con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible.
15. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 14 para la regeneración de tejidos o para el tratamiento de enfermedades degenerativas, en particular enfermedades neurodegenerativas.
16. Utilización de un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 1 a 14 para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la artrosis.
17. Utilización de un ARNm modificado según la reivindicación 15 ó 16, caracterizada porque el ARNm codifica factores de crecimiento de la familia TGF-\beta.
18. Utilización de un ARNm modificado según la reivindicación 15 ó 16, caracterizada porque el ARNm codifica EGF, FGF, PDGF, BMP, GDNF, BDNF, GDF y factores neurotróficos, por ejemplo NGF o neutrofinas.
19. ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido biológicamente efectivo que en el paciente a tratar no se forma o solamente se forma de manera insuficiente o defectuosa, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C de la zona del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o polipéptido y la secuencia codificada de aminoácidos permanece sin modificar frente al tipo salvaje.
20. ARNm modificado según la reivindicación 19, que codifica enzimas que están ausentes o defectuosas en caso de enfermedades metabólicas, o enzimas que participan en la síntesis de neurotransmisores.
21. ARNm modificado según la reivindicación 19, que codifica receptores de superficie celulares.
22. ARNm modificado según la reivindicación 19, caracterizado porque codifica proteínas que actúan extracelularmente o que se enlazan en receptores de superficie celulares, seleccionados entre el grupo consistente en activador plasminógeno tisular, hormonas de crecimiento, insulina, interferones, factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, factores de crecimiento y eritropoyetina.
23. Composición farmacéutica que contiene un ARNm modificado según una de las reivindicaciones 19 a 22, en unión con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente compatible.
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