ES2340532T3 - Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo. - Google Patents
Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo. Download PDFInfo
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Abstract
ARNm modificado que codifica como mínimo un péptido o un polipéptido bacteriano antígeno, caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido, y porque la secuencia del aminoácido codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje.
Description
ARNm con un contenido G/C aumentado que codifica
para un antígeno bacteriano y utilización del mismo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene un ARNm estabilizado por
modificaciones de secuencia en el campo traducido y optimizado para
la traducción, así como a este ARNm estabilizado. La composición
farmacéutica según la invención es especialmente adecuada como
vacuna.
La terapia genética y la vacunación genética son
procedimientos médicos moleculares cuya aplicación en la terapia y
la prevención de enfermedades tendrán considerables efectos sobre la
práctica médica. Ambos procedimientos se basan en la introducción
de ácidos nucleicos en las células o en tejidos del paciente, así
como en el subsiguiente procesamiento de la información codificada
por los ácidos nucleicos introducidos, es decir la expresión de los
polipéptidos deseados.
El método habitual para los procedimientos
existentes hasta la fecha en la terapia genética y la vacunación
genética es la utilización de ADN para introducir la información
genética requerida en la célula. En este contexto se han
desarrollado diferentes procedimientos para la introducción de ADN
en las células, por ejemplo transfección con fosfato cálcico,
transfección con polipreno, fusión de protoplastos, electroporación,
microinyección y lipofección, donde especialmente la lipofección
resultó ser un procedimiento adecuado.
Otro método especialmente propuesto en los
procedimientos de vacunación genética es la utilización de
ADN-virus como vehículos para el ADN. Tales virus
tienen la ventaja de que, debido a sus características infecciosas,
se puede conseguir un coeficiente de transfección muy alto. Los
virus utilizados se modifican genéticamente de manera que en la
célula transfectada no se forman partículas infecciosas activas. Sin
embargo, a pesar de esta medida de precaución, no se puede excluir
un cierto riesgo de propagación incontrolada de los genes de efecto
en la terapia génica así como los virales introducidos debido a
posibles eventos de recombinación.
Normalmente, el ADN introducido en la célula se
integra en cierta medida en el genoma de la célula transfectada.
Por un lado, este fenómeno puede tener un efecto deseado, ya que se
puede conseguir así una actividad de larga duración del ADN
introducido. Por otro lado, la integración en el genoma trae consigo
un considerable riesgo para la terapia genética. Así, por ejemplo,
se puede producir una inserción del ADN incorporado en un gen
intacto, lo que representa una mutación que obstaculiza la función
del gen endógeno o incluso la anula por completo. Debido a tales
eventos de integración se pueden anular, por un lado, sistemas
enzimáticos vitales para la célula y, por otro lado, también existe
el peligro de una transformación de la célula así modificada en un
estado de degeneración cuando, debido a la integración del ADN
extraño, se modifica un gen decisivo para la regulación del
crecimiento celular. Por esta razón, cuando se utilizan
ADN-virus como agentes terapéuticos genéticos y
vacunas no se puede excluir un riesgo de desarrollo de cáncer. En
este contexto también se ha de tener en cuenta que, para la
expresión efectiva de los genes introducidos en la célula, los
vehículos de ADN correspondientes también contienen un fuerte
promotor o el promotor de CMV viral. La integración de tales
promotores en el genoma de la célula tratada puede conducir a
modificaciones no deseadas de la regulación de la expresión
genética en la célula.
Otra desventaja de la utilización de ADN como
agente terapéutico genético y vacuna es la inducción de anticuerpos
patógenos anti-ADN en el paciente, provocando una
reacción inmunológica posiblemente letal.
Al contrario que el ADN, la utilización de ARN
como agente terapéutico genético o vacuna se puede considerar
considerablemente más segura. En especial, el ARN no presenta el
peligro de integrarse de forma estable en el genoma de la célula
transfectada. Además, no son necesarias secuencias virales como
promotores para una transcripción efectiva. Adicionalmente, el ARN
se desintegra in vivo de forma considerablemente más
sencilla. Quizás debido al período de semidesintegración
relativamente corto del ARN frente al ADN en el sistema sanguíneo,
no se han detectado hasta la fecha anticuerpos
anti-ARN. Por esta razón, el ARN puede considerarse
como una molécula opcional para los procedimientos de la terapia
médica molecular.
No obstante, los procedimientos médicos que se
basan en sistemas de expresión de ARN todavía requieren, antes de
una aplicación más amplia, la solución de algunos problemas básicos.
Uno de los problemas al utilizar el ARN es la transferencia segura,
eficiente específicamente en cuanto a la célula o bien el tejido,
del ácido nucleico. Debido a que normalmente el ARN resulta muy
inestable en solución, con los procedimientos tradicionales que se
utilizan para el ADN hasta la fecha el ARN no ha podido utilizarse o
se ha utilizado con una gran ineficacia como agente terapéutico o
vacuna.
En cuanto a la inestabilidad son responsables
las enzimas de desintegración del ARN, las llamadas RNAsas
(ribonucleasas). Incluso las impurezas más pequeñas de
ribonucleasas bastan para desintegrar por completo el ARN en
solución. La desintegración natural del ARNm en el citoplasma
celular está sujeta a una regulación muy fina. A este respecto, se
conocen diversos mecanismos. Así, para un ARNm funcional tiene una
importancia decisiva la estructura terminal. En el extremo 5' se
encuentra la llamada estructura "cap" (caperuza) (un nucleótido
de guanosina modificado) y en el extremo 3' una secuencia de hasta
200 nucleótidos de adenosina (la llamada cola poli A). A través de
estas estructuras se reconoce el ARN como ARNm y se regula la
desintegración. Además, existen otros procesos que estabilizan o
desestabilizan el ARN. Muchos de estos procesos todavía no son
conocidos, sin embargo, con frecuencia parece decisivo para ello
una interacción entre el ARN y las proteínas. Por ejemplo, se
describió hace poco un
"mRNA-Surveillance-System"
(sistema de control de ARNm) (Hellerin y Parker, Amun. Rev. Genet
1999, 33: 229 a 260) en el que se conocen, debido a determinadas
interacciones de proteínas "feedback" (retroalimentación) en
el citosol, ARNm incompletos o "nonsense" (sin sentido) a los
que se proporciona acceso para la desintegración, donde una parte
principal de este proceso es llevado a cabo por exonucleasas.
En la técnica actual se han propuesto algunas
medidas para aumentar la estabilidad del ARN y, por tanto, hacer
posible su utilización como sustancia terapéutica genética o como
vacuna de ARN.
En este contexto, la WO 98/34640 describe
moléculas de ADN, pero sólo sintéticas, que codifican HIV gag y
modificaciones de HIV gag. Las moléculas dadas a conocer en la WO
98/34640 se pueden utilizar como vacunas de polinucleótido que
posibilitan una profilaxis inmunológica efectiva contra el HIV por
estimulación de anticuerpos neutralizadores e inmunidad por
mediación celular. Sin embargo, la WO 98/34640 no describe ningún
tipo de aumento o maximización del contenido de G/C de las
moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna molécula de
ARNm modificada y utilizada en este sentido.
La WO 97/48370 también describe moléculas de ADN
sintéticas que codifican un péptido o proteína, en particular HIV
env y también modificaciones de HIV env. Pero la WO 97/48370 tampoco
describe ningún tipo de aumento o maximización del contenido de G/C
de las moléculas de ADN sintéticas codificadoras, ni ninguna
modificación de las moléculas de ARNm utilizadas en este
sentido.
En la
EP-A-1083232 se propone para
solución del problema arriba enunciado de la inestabilidad del ARN
ex vivo, un procedimiento para la introducción de ARN,
especialmente ARNm, en células y organismos en los que el ARN
existe en forma de un complejo con una proteína o un péptido
catiónico. También se da a conocer la utilización de estos
complejos para la lucha contra la malaria o el SIDA y la hepatitis,
en cuyo caso el ARNm codifica los antígenos correspondientes.
La WO 99/14346 describe otros procedimientos
para la estabilización del ARNm. En particular, se proponen
modificaciones del ARN que estabilizan las especies de ARNm frente
a la desintegración por las RNAsas. Tales modificaciones afectan,
por un lado, a la estabilización por modificaciones de secuencia,
especialmente reducción del contenido de C y/o U, mediante la
eliminación o sustitución de bases. Por otro lado, se proponen
modificaciones químicas, en especial la utilización de análogos de
nucleótidos, así como grupos de bloqueo 5' y 3', una mayor longitud
de la cola poli-A, así como la formación de
complejos del ARNm con medios de estabilización y combinaciones de
las medidas indicadas.
En las patentes de Estados Unidos US 5.580.859 y
US 6.214.804 se describen, entre otros, dentro del marco de la
"terapia genética transiente" (TGT), vacunas y sustancias
terapéuticas de ARNm. Se describen diferentes medidas para aumentar
la eficacia de la traducción y la estabilidad del ARNm, medidas que
se refieren, sobre todo, a regiones de secuencias no
traducidas.
Bieler y Wagner (en: Schleef (Hrsg.), Plasmids
for Therapy and Vaccination, capítulo 9, páginas 147 a 168,
Wiley-VCH, Weinheim, 2001) informan sobre la
utilización de genes sintéticos en conexión con métodos terapéuticos
genéticos utilizando vacunas de ADN y vectores lentivirales. Se
describe la construcción de un gen gag sintético derivado de
HIV-1 en el que se modifican los codones frente a la
secuencia del tipo salvaje (utilización alternativa de codones,
ingl. "codon usage") de manera que se corresponda con la
utilización de codones que se puede encontrar en genes altamente
expresados de mamíferos. Así se reduce especialmente el contenido de
A/T frente a la secuencia del tipo salvaje. En particular, los
autores observaron un mayor coeficiente de expresión del gen
gag sintético en las células transfectadas. Además, se
observó en ratones una mayor formación de anticuerpos contra la
proteína gag en el caso de ratones inmunizados con el
constructo de ADN sintético y también una mayor liberación de
citoquinas in vitro con células transfectadas del bazo de
ratones. Finalmente, pudo observarse una inducción de una reacción
inmunológica citotóxica en ratones inmunizados con el plásmido de
expresión gag. Los autores de este artículo atribuyen las
mejores características de esta vacuna de ADN esencialmente a una
modificación del transporte núcleo-citoplasmático
del ARNm expresado de la vacuna de ADN, modificación provocada por
la utilización optimizada de codones. Por el contrario, los autores
consideran que el efecto de la utilización modificada de codones
sobre la eficacia de la traducción es pequeño.
Por tanto, el objetivo de la presente invención
consiste en proporcionar un nuevo sistema para la vacunación
genética que elimina las desventajas relacionadas con las
características de las sustancias terapéuticas y vacunas de ADN y
aumenta la efectividad de las sustancias terapéuticas basadas en
especies de ARN.
Este objetivo se alcanza según las formas de
realización caracterizadas en las reivindicaciones de la presente
invención.
En particular, se propone un ARNm modificado de
acuerdo con la invención, así como un compuesto farmacéutico que
contiene un ARNm modificado de este tipo junto con un excipiente y/o
vehículo farmacéuticamente compatible, donde el ARNm según la
invención modificado codifica al menos un péptido o un polipéptido
bacteriano antígeno, mostrando la secuencia del ARNm, especialmente
en el campo que codifica al menos un péptido o un polipéptido, en
comparación al ARNm del tipo salvaje, las siguientes modificaciones,
que pueden existir bien alternativamente o en combinación.
El contenido de G/C del campo que codifica el
péptido o el polipéptido de ARNm según la invención modificado es
mayor que el contenido de G/C del campo de codificación del ARNm del
tipo salvaje que codifica el péptido o el polipéptido,
permaneciendo la secuencia del aminoácido codificada sin modificar
frente al tipo salvaje.
Esta modificación se basa en el hecho de, que
para una traducción eficiente de un ARNm, el desarrollo de la
secuencia del campo de ARNm a traducir es esencial. Aquí juegan un
papel importante la composición y la secuencia de los diferentes
nucleótidos. Especialmente, las secuencias con un mayor contenido de
G(guanosina)/C(citosina) son más estables que las
secuencias con un mayor contenido de
A(adenosina)/U(uridina). Por tanto, según la
invención se varían los codones frente al ARNm de tipo salvaje
manteniendo la secuencia traducida del aminoácido de forma que
contienen una mayor cantidad de nucleótidos G/C. Debido a que varios
codones codifican uno y el mismo aminoácido (degeneración del
código genético), es posible determinar los codones más favorables
para la estabilidad (utilización alternativa de codones, ingl.
"codon usage").
Dependiendo del aminoácido a codificar por el
ARNm modificado según la invención son factibles diferentes
posibilidades para la modificación de la secuencia de ARNm frente a
la secuencia del tipo salvaje. En el caso de aminoácidos
codificados por codones que contienen exclusivamente nucleótidos G ó
C, no es necesaria ninguna modificación del codón. Así, los codones
para Pro (CCC ó CCG), Arg (CGC ó CGC), Ala (GCC ó GCG) y Gly (GGC ó
GGG) no requieren ninguna modificación, ya que no existen ni A ni
U.
En los siguientes casos se modifican los codones
que contienen nucleótidos de A y/o U mediante la sustitución de
otros codones que codifican los mismos aminoácidos pero no contienen
ningún A y/o U. Ejemplos son:
- -
- Los codones para Pro pueden modificarse de CCU ó CCA a CCC ó CCG;
- -
- los codones para Arg pueden modificarse de CGU ó CGA ó AGA ó AGG a CGC ó CGG;
- -
- los codones para Ala pueden modificarse de GCU ó GCA a GCC ó GCG;
- -
- los codones para Gly pueden modificarse de GGU ó GGA a GGC ó GGG.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque en otros casos los nucleótidos de A o U
no pueden eliminarse de los codones, sin embargo es posible reducir
el contenido de A y U mediante la utilización de codones que
contienen menos nucleótidos A y/o U. Por ejemplo:
- -
- Los codones para Phe pueden modificarse de UUU a UUC;
- -
- los codones para Leu pueden modificarse de UUA, CUU ó CUA a CUC ó CUG;
- -
- los codones para Ser pueden modificarse de UCU ó UCA ó AGU a UCC, UCG ó AGC;
- -
- el codón para Tyr puede modificarse de UAU a UAC;
- -
- el codón de terminación UAA puede modificarse a UAG ó UGA;
- -
- el codón para Cys puede modificarse de UGU a UGC;
- -
- el codón His puede modificarse de CAU a CAC;
- -
- el codón para Gln puede modificarse de CAA a CAG;
- -
- los codones para Ile pueden modificarse de AUU ó AUA a AUC;
- -
- los codones para Thr pueden modificarse de ACU ó ACA a ACC ó ACG;
- -
- el codón para Asn puede modificarse de AAU a AAC;
- -
- el codón para Lys puede modificarse de AAA a AAG;
- -
- los codones para Val pueden modificarse de GUU ó GUA a GUC ó GUG;
- -
- el codón para Asp puede modificarse de GAU a GAC;
- -
- el codón para Glu puede modificarse de GAA a GAG.
En el caso de los codones para Met (AUG) y Trp
(UGG), por el contrario, no existe ninguna posibilidad de
modificación de la secuencia.
Por supuesto, las sustituciones arriba indicadas
pueden utilizarse por separado, pero también en todas las
combinaciones posibles para aumentar el contenido de G/C del ARNm
modificado frente a la secuencia original. Así, por ejemplo, se
pueden modificar todos los codones para Thr que se presentan en la
secuencia (del tipo salvaje) original a ACC (o ACG).
Preferentemente, sin embargo, se utilizan combinaciones de las
posibilidades anteriores de sustitución, como por ejemplo:
- -
- Sustitución de todos los codones que codifican Thr en la secuencia original por ACC (ó ACG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ser por UCC (ó UCG ó AGC);
- -
- sustitución de todos los codones que codifican Ile en la secuencia original por AUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Lys por AAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Tyr por UAC;
- -
- sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Arg por CGC (ó CGG);
- -
- sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Glu por GAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Ala por GCC (ó GCG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gly por GGC (ó GGG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Asn por AAC;
- -
- sustitución de todos los codones que codifican Val en la secuencia original por GUC (ó GUG) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Phe por UUC y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Cys por UCG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Leu por CUG (ó CUC) y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Gln por CAG y sustitución de todos los codones que codifican originalmente Pro por CCC (ó CCG); etc.
Preferentemente el contenido de G/C del campo
del ARNm según la invención modificado que codifica el péptido o
bien el polipéptido se incrementa en como mínimo un 7%, con especial
preferencia en como mínimo un 15%, en particular en como mínimo un
20%, con respecto al contenido de G/C del campo codificado del ARNm
de tipo salvaje que codifica el polipéptido. En este contexto es
especialmente preferente aumentar al máximo el contenido de G/C del
ARNm modificado, especialmente en el campo que codifica como mínimo
un péptido o polipéptido, en comparación con la secuencia del tipo
salvaje.
Otras modificaciones posibles de acuerdo con la
invención del ARNm contenido en la composición farmacéutica
caracterizada en la presente invención se basan en el conocimiento
de que la eficacia de traducción también queda determinada por una
frecuencia diferente en la presencia de los ARNt en las células. Si,
por tanto, en una secuencia de ARN aparecen en mayor cantidad los
llamados codones "raros", el ARNm correspondiente se traduce
claramente peor que en el caso para los ARNt relativamente
"frecuentes", donde existen codones de codificación.
Así, en el ARNm modificado según la invención
(incluido en la composición farmacéutica), el campo que codifica el
péptido o el polipéptido se puede modificar frente al
correspondiente campo del ARNm de tipo salvaje de tal forma que
como mínimo un codón de la secuencia del tipo salvaje que codifica
un ARNt relativamente raro en la célula se cambia por un codón que
codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula que lleva el
mismo aminoácido que el ARNt relativamente raro.
Mediante esta modificación no correspondiente a
la invención se modifican las secuencias de ARNm de manera que se
intercalan codones para los cuales están disponibles ARNt
frecuentes.
Cuáles son los ARNt que se presentan con
relativa frecuencia en la célula y cuáles son aquellos que, frente
a éstos, son relativamente raros, es bien conocido por el técnico en
la materia; véase por ejemplo Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001,
11(6): 660-666.
Mediante esta modificación no correspondiente a
la invención, de acuerdo con la invención se pueden cambiar todos
los codones de la secuencia del tipo salvaje que codifican un ARNt
relativamente raro en la célula, por, en cada caso, un codón que
codifica un ARNt relativamente frecuente en la célula y que lleva,
en cada caso, el mismo aminoácido que el ARNt relativamente
raro.
Según la invención tiene especial preferencia
vincular el contenido de G/C secuencial, especialmente máximo,
incrementado según la invención en el ARNm modificado con los
codones "frecuentes" sin modificar la secuencia del aminoácido
del péptido o el polipéptido (uno o varios) codificado por el campo
de codificación del ARNm. Este tipo de realización preferente
proporciona un ARNm traducido y estabilizado de manera especialmente
eficiente para la composición farmacéutica según la invención.
En las secuencias de ARNm eucariótico existen
elementos de secuencia desestabilizantes (DSE) en los que se enlazan
proteínas señal que regulan la desintegración enzimática del ARNm
in vivo. Por esta razón, para una mayor estabilización del
ARNm modificado incluido en la composición farmacéutica según la
invención, se realizan, en caso dado, para el campo de codificación
de como mínimo un péptido o un polipéptido, una o varias
modificaciones frente al correspondiente campo del ARNm de tipo
salvaje, de manera que no está incluido ningún elemento de la
secuencia desestabilizadora. Naturalmente, también es preferente
eliminar del ARNm según la invención los DSE eventualmente presentes
en los campos no traducidos (UTR 3' y/ó 5').
Tales secuencias desestabilizadoras son, por
ejemplo, secuencias ricas en AU ("AURES"), presentes en los
segmentos UTR 3' de múltiples ARNm inestables (Caput y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1986, 83: 1670 a 1674). Por tanto y
preferentemente, las moléculas de ARN según la invención incluidas
en la composición farmacéutica según la invención se modifican de
tal forma frente al ARNm de tipo salvaje que no contienen ninguna de
tales secuencias desestabilizadoras. Esto es aplicable también para
aquellos motivos de secuencia que son reconocidos por posibles
endonucleasas, por ejemplo la secuencia GAACAAG incluida en el
segmento 3' UTR del gen que codifica el receptor de la transferrina
(Binder y col., EMBO J. 1994, 13: 1969 a 1980). Preferentemente
también se eliminan estos motivos de secuencia del ARNm modificado
de la composición farmacéutica según la invención.
El técnico en la materia conoce diferentes
procedimientos adecuados para la sustitución de codones en el ARNm
modificado según la invención. En el caso de campos de codificación
más cortos (que codifican péptidos bacterianos antigénos) se puede
sintetizar, por ejemplo, todo el ARNm de forma química utilizando
técnicas estándar.
Sin embargo, preferentemente se introducen
sustituciones de bases utilizando una matriz de ADN para la
producción del ARNm modificado con ayuda de técnicas de mutagénesis
precisa usuales (Maniatis y col., Molecular Cloning: A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3ª edición,
Cold Spring Harbor, NY, 2001).
Por tanto, en este procedimiento se transcribe
in vitro una molécula de ADN correspondiente para la
producción del ARNm según la invención. Esta matriz de ADN tiene un
promotor adecuado, por ejemplo un promotor de T7 ó SP6, para la
transcripción in vitro, al que siguen la secuencia de
nucleótidos deseada para el ARNm a producir y una señal de
terminación para la transcripción in vitro. La molécula de
ADN que constituye la matriz del constructo del ARN a producir, se
puede obtener mediante un crecimiento fermentativo y subsiguiente
aislamiento como parte de un plásmido replicable en bacterias. Como
plásmidos adecuados para la presente invención se pueden citar, por
ejemplo, los plásmidos pT7T (número de acceso al banco de genes
U26404; Lai y col., Development 1995, 121: 2349 a 2360), la serie
pGEM®, por ejemplo pGEM®-1 (número de acceso al banco de genes
X65300; de Promega) y pSP64 (número de acceso al banco de genes
X65327); véase también Mezei y Storts, Purification of PCR
Products, en Griffen und Griffen (Editores), PCR Technology
(tecnología de PCR): Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, FL,
2001.
Así, es posible clonar, utilizando
oligonucleótidos de ADN sintéticos cortos, conteniendo en las
intersecciones que se producen transiciones cortas de un solo
ramal, o mediante genes producidos por síntesis química según un
método molecular-biológico conocido por el técnico
en la materia, la secuencia deseada de nucleótidos en un plásmido
adecuado (véase Maniatis y col, s.o.). Después se recorta la
molécula del plásmido, en el que puede estar presente en copia
simple o múltiple, mediante digestión con endonucleasas de
restricción.
El ARNm modificado según la invención incluido
en la composición farmacéutica según invención puede tener además
una estructura "Cap" en 5' (un nucleótido modificado de
guanosina). Como ejemplo de estructuras "Cap" pueden
mencionarse m7G(5')ppp (5'(A,G(5')ppp(5')A y
G(5')ppp(5')G.
Según otra forma de realización preferente de la
presente invención, el ARNm según la invención modificado contiene
una cola poliA de como mínimo 50 nucleótidos, preferentemente de
como mínimo 70 nucleótidos, con especial preferencia de como mínimo
100 nucleótidos, en particular de como mínimo 200 nucleótidos.
Para una traducción eficiente del ARNm según la
invención es necesario, además, un enlace efectivo de los ribosomas
en la posición de enlace ribosómica (secuencia Kozak: GCCGCCACCAUGG,
el AUG forma el codón de inicio). En este sentido se ha detectado
que un mayor contenido de A/U alrededor de esta posición hace
posible un enlace más eficiente de los ribosomas con el ARN.
Además, es posible incluir en el ARNm según la
invención modificado uno o varios de los llamados IRES (ingl.
"internal ribosomal entry side" - sitio de entrada ribosomal
interno). Así, un IRES puede actuar como única posición de enlace
para ribosomas, sin embargo, también puede servir para proporcionar
un ARNm que codifica varios péptidos o polipéptidos a traducir, de
forma separada, por los ribosomas ("ARN multicistrónico").
Ejemplos de secuencias IRES que se pueden utilizar según la
invención son aquellas de picornavirus (por ejemplo FMDV), virus de
la peste (CFFV), virus de la poliomelitis (PV), virus de la
encefalomiocarditis (ECMV), virus de la fiebre aftosa (FMDV), virus
de la hepatitis C (HCV), virus clásicos de la fiebre porcina (CSFV),
virus de leucoma murino (MLV), virus de la inmunodeficiencia del
simio (SIV) o virus de la parálisis de Cricket (CrPV).
Según otra forma de realización preferente de la
presente invención, el ARNm según la invención modificado tiene, en
las zonas no traducidas de 5' y/o 3', secuencias de estabilización
que son capaces de aumentar el período de semidesintegración del
ARNm en el citosol.
Estas secuencias de estabilización pueden tener
una homología de secuencia al 100% con las secuencias naturales que
se presentan en los virus, bacterias y eucariotas; sin embargo,
también pueden ser parcial o completamente de naturaleza sintética.
Como ejemplo de secuencias de estabilización que se pueden utilizar
en la presente invención se pueden citar las secuencias no
traducidas (UTR) del gen de la globina \beta, por ejemplo de
homo sapiens ó de xenopus laevis. Otro ejemplo de
secuencia de estabilización tiene la fórmula general
(C/U)CCAN_{x}CCC(U/A)Py_{x}UC(C/U)CC
contenida en el UTR 3' del ARNm muy estable que codifica
\alpha-globina,
\alpha-(1)-colágeno,
15-lipoxigenasa o
tirosina-hidroxilasa (véase Holcik y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 2410 a 2414). Naturalmente, tales
secuencias de estabilización pueden utilizarse por separado o en
combinación entre sí o también en combinación con otras secuencias
de estabilización conocidas por el técnico en la materia.
Para una mayor estabilización del ARNm según la
invención modificado se prefiere, además, que éste tenga como
mínimo un nucleótido análogo de procedencia natural. Esto se debe al
hecho de que las enzimas que desintegran el ARN y existen en las
células reconocen como sustrato, de preferencia, los nucleótidos de
procedencia natural. Por tanto, mediante la introducción de
análogos de nucleótidos es posible dificultar la desintegración del
ARN, donde la acción sobre la eficacia de traducción al introducir
estos análogos, especialmente en la zona de codificación del ARNm,
puede tener un efecto positivo o negativo sobre la eficacia de
traducción.
En un listado de ningún modo limitativo se
pueden nombrar como ejemplos de análogos de nucleótidos a utilizar
según invención fosfo-amidatos,
fosfo-tioatos, nucleótidos de péptidos,
metil-fosfonatos, 7-desazaguanosina,
5-metilcitosina e inosina. La producción de tales
análogos es conocida por el técnico en la materia, por ejemplo de
las patentes US 4.373.071, 4.401.796, 4.415.732, 4.458.066,
4.500.707, 4.668.777, 4.973.679, 5.047.524, 5.132.418, 5.153.319,
5.262.530 y 5.700.642. Según la invención, tales análogos pueden
estar presentes en zonas traducidas y no traducidas del ARNm según
la invención modificado.
Además, es posible mejorar la transferencia
efectiva del ARNm según la invención modificado a las células a
tratar o al organismo a tratar mediante la asociación del ARNm
modificado con una proteína o un péptido catiónico o la combinación
con los mismos. Aquí es especialmente efectiva la utilización de
protamina como proteína policatiónica de enlace del ácido nucleico.
Además, también es posible la utilización de otros péptidos o
proteínas catiónicos, como
poli-L-lisina o histonas. Este
método para la estabilización del ARNm modificado se encuentra
descrito en la EP-A-1083232.
Un campo de aplicación de la presente invención
es la vacunación, es decir la utilización del ARNm según la
invención modificado para la vacunación o la utilización de la
composición farmacéutica como vacuna o la utilización según la
invención del ARNm según la invención modificado para la producción
de la composición farmacéutica para la vacunación. La vacunación se
basa en la introducción en el organismo, especialmente en la célula,
de un antígeno bacteriano, en el presente caso de la información
genética para el antígeno en forma del ARN modificado que codifica
el antígeno. El ARNm según la invención modificado incluido en la
composición farmacéutica se traduce en el antígeno, es decir se
expresa el polipéptido o el péptido antígeno codificado por el ARNm
modificado, con lo cual se estimula una reacción inmunológica
dirigida contra este polipéptido o péptido antígeno. Por tanto, en
la vacunación contra un germen patológico, en este caso una
bacteria, se utiliza un antígeno de superficie de un germen de este
tipo para la vacunación con ayuda de la composición farmacéutica
según la invención que contiene el ARNm según la invención
modificado que codifica el antígeno de superficie.
Además, la composición farmacéutica según la
invención se utiliza contra enfermedades infecciosas bacterianas
como la enfermedad del legionario (legionela), úlceras de estómago
(helicobacter), cólera (vibrio), infecciones por E. coli,
infecciones por estafilococos, infecciones por salmonela o
infecciones de estreptococos (tétanos). En el presente caso de
enfermedades infecciosas bacterianas, el ARNm modificado codifica
los correspondientes antígenos de superficie con el mayor potencial
antígeno. En los genes mencionados de gérmenes bacterianos
patógenos, esto es típicamente una forma segregada de un antígeno de
superficie. Además, preferentemente, se utilizan según la invención
ARNm's que codifican polipéptidos, tratándose los polipéptidos de
poliepítopes, por ejemplo de los antígenos bacterianos arriba
mencionados, especialmente antígenos de superficie de gérmenes
bacterianos patógenos, preferentemente formas de proteínas
segregadas.
Además, el ARNm modificado según la invención
también puede contener, además del péptido o el polipéptido
antígeno bacteriano, como mínimo otro segmento funcional que
codifica, por ejemplo, una citoquina que promociona la reacción
inmunológica (monoquina, linfoquina, interleuquina ó quimioquina,
tal como IL-1, IL-2,
IL-3, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-7, IL-8,
IL-9, IL-10, IL-12,
INF-\alpha, INF-\gamma,
GM-CFS, LT-\alpha o factores de
crecimiento como hGH.
Además, para aumentar la inmunogenicidad, la
composición farmacéutica según la invención puede contener uno o
varios adyuvantes. Como "adyuvante" se ha de entender aquí
cualquier compuesto químico o biológico que favorece una reacción
inmunológica específica. Dependiendo de los diferentes tipos de
adyuvantes pueden tenerse en cuenta aquí diferentes mecanismos. Por
ejemplo, los compuestos que promocionan una endocitosis por células
dendríticas (DC) en el ARNm según la invención modificado incluido
en la composición farmacéutica forman una primera clase de
adyuvantes a utilizar. Otros compuestos que permiten la maduración
de las DC, por ejemplo lipopolisacáridos,
TNF-\alpha ó CD40-Ligando, son
otra clase de adyuvantes adecuados. En general, se puede utilizar
como adyuvante cualquier agente que actúa sobre el sistema
inmunológico del tipo de "señal de peligro" (LPS, GP96,
oligonucleótidos con el motivo CpG) o citoquinas como
GM-CFS, que permiten reforzar una reacción
inmunológica contra un antígeno codificado por el ARNm según la
invención modificado y/o ejercer una influencia precisa sobre esta
reacción. Son especialmente preferentes las citoquinas arriba
mencionadas. Otros adyuvantes conocidos son hidróxido de aluminio,
adyuvante de Freud, así como los péptidos o polipéptidos catiónicos
de estabilización arriba mencionados, como la protamina. Además,
son especialmente adecuados los lipopéptidos, como Pam3Cys, para
ser utilizados como adyuvante en la composición farmacéutica de la
presente invención, véase Deres y col., Nature 1989, 342:
561-564.
La composición farmacéutica según la invención
contiene, además del ARNm según la invención modificado, un
excipiente farmacéuticamente compatible y/o un vehículo
farmacéuticamente compatible. Los correspondientes métodos para una
formulación adecuada y la producción de la composición farmacéutica
según la invención se describen en "Remington's Pharmaceutical
Sciences" (Mack Pub. Co, Easton, PA, 1980). Para la
administración parenteral se pueden utilizar como excipiente, por
ejemplo, agua esterilizada, soluciones de sal común esterilizadas,
polialquilenglicoles, naftaleno hidrogenado y, especialmente,
polímeros lactida biocompatibles, copolímeros lactida/glicólido o
copolímeros polioxietileno/polioxipropileno. Las composiciones según
la invención pueden contener sustancias de carga o sustancias como
lactosa, manitol, sustancias para la unión covalente de los
polímeros, por ejemplo de polietilenglicol como inhibidores según la
invención, formación de complejo con iones de metal o inclusión de
materiales en o sobre preparados especiales de compuestos polímeros,
por ejemplo polilactato, ácido poliglicólico, hidrogel o en
liposomas, microemulsión, micelas, vesículos unilaminares o
multilaminares, fragmentos de eritrocitos o esferoplastos. Las
correspondientes formas de realización de las composiciones se
seleccionan en función del comportamiento físico, por ejemplo con
vistas a la solubilidad, la estabilidad, la biodisponibilidad o la
posibilidad de desintegración. Una liberación controlada o constante
del componente del principio activo según la invención en la
composición incluye formulaciones basadas de depósitos lipofílicos
(por ejemplo ácidos grasos, ceras o aceites). Dentro del marco de la
presente invención, también se describen recubrimientos de
sustancias o composiciones según la invención que contienen tales
sustancias, es decir revestimientos con polímeros (por ejemplo
poloxámeros o poloxaminas). Además, las sustancias o las
composiciones según la invención pueden presentar recubrimientos
protectores, por ejemplo inhibidores de proteasa o reforzadores de
la permeabilidad. Típicamente, los excipientes preferentes
sustancias acuosas de excipientes, utilizándose agua para la
inyección (WFI) o agua, tamponadas con fosfato, citrato o acetato,
etc., y ajustándose el pH típicamente a 5,0 a 8,0, preferentemente
de 6,0 a 7,0. El excipiente o el vehículo contiene, además y
preferentemente, ingredientes salinos, por ejemplo cloruro sódico,
cloruro potásico u otros componentes que, por ejemplo, convierten
la solución en isotónica. Además, el excipiente o el vehículo puede
contener, aparte de los ingredientes arriba indicados, componentes
como seroalbúmina humana (HSA), polisorbato 80, azúcar o
aminoácidos.
La forma de administración y la dosificación de
la composición farmacéutica según la invención dependen de la
enfermedad a tratar y de su estado de gravedad, como también del
peso corporal, de la edad y del sexo del paciente.
Por tanto, la concentración del ARNm según la
invención modificado en tales formulaciones puede variar en un
amplio rango, de 1 \mug hasta 100 mg/ml. Preferentemente, la
composición farmacéutica según la invención se administra al
paciente de forma parenteral, por ejemplo intravenosa,
intra-arterial, subcutánea, intramuscular. También
es posible administrar la composición farmacéutica de forma tópica u
oral.
Así, también se puede proporcionar por ejemplo
un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades arriba
indicadas o un procedimiento de vacunación para prevenir las
enfermedades arriba mencionadas, procedimiento que comprende la
administración de la composición farmacéutica según la invención a
un paciente, especialmente a un ser humano.
Además, también se puede emplear un
procedimiento que sirve para averiguar la secuencia modificada del
ARNm contenido en la composición farmacéutica según la invención.
En este caso se puede llevar a cabo, por ejemplo, la adaptación de
las secuencias de ARN con dos metas diferentes de optimización: por
un lado, uno con un contenido de G/C lo más alto posible, por el
otro lado, teniendo en cuenta la mejor frecuencia posible de los
ARNt's según el Codon Usage. En el primer paso del procedimiento se
realiza una traducción virtual de una secuencia cualquiera de ARN
(o ADN) con el fin de generar la correspondiente secuencia de
aminoácidos. Partiendo de la secuencia de aminoácidos, se realiza
una traducción virtual inversa que proporciona las posibilidades de
selección para los correspondientes codones debido al código
genético degenerado. Según la optimización o modificación
requerida, se utilizan para la selección del codón apropiado listas
correspondientes de selección y algoritmos de optimización. La
realización de los algoritmos tiene lugar, de forma típica, con
ayuda de un software apropiado, en una computadora. Así, se obtiene
la secuencia optimizada de ARNm y puede editarse, por ejemplo, con
ayuda del correspondiente dispositivo de visualización y compararse
con la secuencia original (del tipo salvaje). Lo mismo es aplicable
también para la frecuencia de los distintos nucleótidos. Las
modificaciones frente a la secuencia original de nucleótidos se
destacan aquí especialmente. Además, según una forma de realización
preferente, se dan entrada por lectura a secuencias estables
conocidas en la naturaleza, que pueden proporcionar la base para un
ARN estabilizado según los motivos naturales de secuencias. También
se puede prever un análisis de estructura secundario que puede
analizar, con ayuda de cálculos de estructura, características de
estabilización y de desestabilización o campos del ARN.
Las figuras muestran:
Figura 1: secuencias modificadas y del tipo
salvaje no correspondientes a la invención para la proteína matriz
de la gripe. La Figura 1A muestra el gen del tipo salvaje y la
Figura 1B muestra la secuencia de aminoácidos derivada del mismo
(código de una letra). La Figura 1C muestra una secuencia del gen
que codifica la proteína matriz de la gripe, secuencia génica cuyo
contenido de G/C está incrementado frente a la secuencia del tipo
salvaje. La Figura 1D muestra la secuencia de un gen que codifica
una forma segregada de la proteína matriz de la gripe (incluida una
secuencia señal N-terminal) donde el contenido de
G/C de la secuencia frente a la secuencia del tipo salvaje está
incrementado. La Figura 1E muestra un ARNm que codifica la proteína
matriz de la gripe, ARNm que contiene secuencias de estabilización
si se compara con el ARNm del tipo salvaje. La Figura 1F muestra un
ARNm no correspondiente a la invención que codifica la proteína
matriz de la gripe, ARNm que tiene, además de las secuencias de
estabilización, un mayor contenido de G/C. La Figura 1G muestra
también un ARNm no correspondiente a la invención modificado que
codifica la forma segregada de la proteína matriz de la gripe y
tiene, si se compara con el tipo salvaje, secuencias de
estabilización y un mayor contenido de G/C. En la Figura 1A y las
Figuras 1C a 1G se han destacado en negrilla los codones de inicio y
de parada. Los nucleótidos modificados frente a la secuencia del
tipo salvaje de la Figura 1A están representados en las Figuras 1C
a 1G con mayúsculas.
Figura 2: secuencias del tipo salvaje y
secuencias no correspondientes a la invención modificadas según la
invención que codifican el antígeno del tumor MAGE1. La Figura 2A
muestra la secuencia del gen del tipo salvaje y la Figura 2B la
secuencia de aminoácidos derivada del mismo (código de tres letras).
La Figura 2C muestra un ARNm modificado que codifica el MAGE1, cuyo
contenido de G/C está incrementado frente al tipo salvaje. La
Figura 2D muestra la secuencia de un ARNm modificado que codifica el
MAGE1, ARNm en el que se optimizó la utilización del codón en
cuanto a la codificación de ARNt, que se presentan con alta
frecuencia en la célula. Los codones de inicio y parada están
marcados en negrilla.
Los siguientes ejemplos explican más en detalle
la presente invención sin limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Como forma de realización a modo de ejemplo del
procedimiento para averiguar la secuencia de un ARNm modificado
según la invención, se preparó un programa de ordenador que modifica
la secuencia de nucleótidos de un ARNm cualquiera con ayuda del
código genético o bien su naturaleza degenerativa, de manera que
resulta en un contenido máximo de G/C en relación con la
utilización de codones que codifican los ARNt's que se presentan con
mayor frecuencia en la célula, donde la secuencia de aminoácidos
codificada por el ARNm modificado es idéntica a la secuencia sin
modificar. Alternativamente, también se puede modificar solamente el
contenido de G/C o solamente la utilización de codones frente a la
secuencia original.
El código fuente en Visual Basic 6,0 (entorno de
desarrollo utilizado: Microsofot Visual Studio Enterprise, 6,0 con
Servicepack 3) está indicado en el anexo.
\vskip1.000000\baselineskip
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo
1 se preparó a partir de E. coli un constructo de ARN con
una secuencia del gen lac-Z optimizada en cuanto a
la estabilización y la eficacia de traducción. Así, se pudo
conseguir un contenido de G/C del 69% (si se compara con la
secuencia del tipo salvaje del 51% (véase Kalnins y col., EMBOJ.
1983, 2(4): 593-597). Por la síntesis de
oligonucleótidos solapados que tienen la secuencia modificada, se
obtuvo la secuencia optimizada según procedimientos conocidos en la
técnica actual. Los oligonucleótidos terminales tenían las
siguientes interfaces de restricción. En el extremo 5' un inferfaz
EcoRV- así como en el extremo 3' un interfaz Bg/II.
Mediante digestión con EcoRV/Bg/II se transformó la
secuencia modificada lacZ en el plásmido pT7Ts (número de acceso
del banco de genes U 26404; véase Lai y col., s.o.). pT7Ts contiene
como regiones no traducidas secuencias del gen de la
globina-\beta de Xenopus levis, en cada
caso en 5' y 3'. El plásmido se cortó antes de introducir la
secuencia modificada de lacZ con las enzimas de restricción
mencionadas.
El constructo de
pT7Ts-lac-Z se multiplicó en
bacterias y se purificó por extracción con
fenol-cloroformo. Se transcribieron in vitro
2 \mug del constructo por procedimientos conocidos por el técnico
en la materia, debido a lo cual se obtuvo el ARNm modificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Con ayuda del programa de ordenador según la
invención del Ejemplo 1, se optimizó el gen para la proteína matriz
de la gripe (secuencia del tipo salvaje, véase la Figura 1A,
secuencia de aminoácidos derivada, Figura 1B). Con ello se obtuvo la
variante de secuencia rica en G/C representada en la Figura 1C.
También se averiguó una secuencia rica en G/C que codificaba la
forma segregada de la proteína matriz de la gripe y codificaba una
secuencia señal N-terminal (véase la Figura 1D). La
forma segregada de la proteína matriz de la gripe tiene la ventaja
de que tiene una mayor inmunogenicidad si se compara con la forma no
segregada.
Partiendo de las secuencias optimizadas se
diseñaron las respectivas moléculas de ARNm no correspondientes a
la invención. El ARNm optimizado en cuanto al contenido de G/C y la
utilización de codones para la proteína matriz de la gripe se
equipó adicionalmente con secuencias de estabilización en el sitio
5' y 3' (las secuencias de estabilización provienen de los UTRs de
5' o 3' del ARNm de la \beta-globina de Xenupus
laevis; véase el vector pT7T en Lai y col., s.o.) (véanse las
Figuras 1E y 1F). Igualmente también se optimizó la secuencia en la
zona traducida del ARNm que codifica la forma segregada de la
proteína matriz de la gripe y se equipó con las secuencias de
estabilización mencionadas (véase la Figura 1G).
Con ayuda del programa de ordenador del Ejemplo
1 se modificó el ARNm que codifica el antígeno tumoral MAGE1. Así
se averiguó la secuencia representada en la Figura 2C, que tiene un
contenido de G/C mayor (351 G, 291 C) en un 24% si se compara con
la secuencia de tipo salvaje (275 G, 244 G). Además, se mejoró la
secuencia del tipo salvaje, por la utilización alternativa de
codones, en cuanto a la eficacia de traducción, debido a la
codificación de los ARNt que aparecen con mayor frecuencia en la
célula (véase la Figura 2D). Mediante la utilización alternativa de
codones también se incrementó el contenido de G/C en un 24%.
Anexo: texto fuente de un de programa de
ordenador según la invención
Curevac_Genetic_Controls con los siguientes
módulos
Nombre: Cureva_Genetic_Controls.vbp
Código:
DebugStartupComponent=Curevac_Amino
Nombre: Curevac_amino.ctl
Código:
Curevac_RNA_Optimizer con los siguientes
módulos
Nombre:
Curevac_RNA-Optimizer.vbp
Código:
<110> Von der Muelbe, Florian Hoerr, Igmar
(solamente EE.UU.) Pascolo, Steve (solamente US)
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composición farmacéutica que
contiene un ARNm estabilizado y para la traducción en sus
\vskip0.400000\baselineskip
<130> CU01P003WO EPT3.
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/EP02/06180
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2002-06-05
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 774
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Influenza virus
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Influenza-Matrix:
Gen del tipo salvaje (para comparación)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Códon de inicio: atg (Nucleótidos 11
a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 252
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Influenza virus
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 775
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Influenza-Matrix: Gen con un mayor
contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11
a 13), codón de parada: tag (Nucleótidos 767 a 769)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 844
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213>Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Influenza-Matrix: Gen para forma
segregada (con secuencia de señal N-terminal) con un
mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 11
a 13), codón de parada: tga (Nucleótidos 836 a 838)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213>Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Influenza-Matrix: ARNm con secuencias de
estabilización
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización
provienen de los UTRs de 5' o 3' de la ARNm de
\beta-globina de Xenopus laevis
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56
a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 942
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Influenza-Matrix: ARNm con un mayor
contenido de G/C y secuencias de estabilización
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las secuencias de estabilización
provienen de los UTRs de 5' o 3' del ARNm de la
\beta-globina de Xenopus laevis
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56
a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 812 a 814)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1011
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Influenza-Matrix: para ARNm con mayor
contenido de G/C y secuencias de estabilización que codifican la
forma segregada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 56
a 58), Codón de parada: uga (Nucleótidos 881 a 883)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 940
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo Sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> MAGE1: Gen del tipo salvaje (para
comparación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: atg (Nucleótidos 5
a 7), Codón de parada: tga (Nucleótidos 932 a 934)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 308
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo Sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Antígeno tumoral MAGE1: secuencia
de proteínas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 939
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial Sequence
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: MAGE1: ARNm con un mayor contenido de G/C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1
a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 939
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: MAGE1: ARNm con utilización alternativa de codón.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Codón de inicio: aug (Nucleótidos 1
a 3), codón de parada: uga (Nucleótidos 937 a 939)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Un motivo de secuencia reconocible para una
endonucleasa, motivo de secuencia que está contenido en el segmento
de UTR 3' del gen que codifica el receptor de la transferrina (p.
10 de la descripción)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaacaag
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ARN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Secuencia Kozak, sitio de enlace de ribosomas (p. 12 de
la descripción)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccgccacca ugg
\hfill13
Claims (18)
1. ARNm modificado que codifica como mínimo un
péptido o un polipéptido bacteriano antígeno, caracterizado
porque el contenido de G/C de la zona del ARNm modificado que
codifica el péptido o el polipéptido es mayor que el contenido de
G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que codifica
el péptido o el polipéptido, y porque la secuencia del aminoácido
codificada permanece sin modificar frente al tipo salvaje.
2. ARNm modificado según la reivindicación 1,
caracterizado porque el contenido de G/C de la zona del ARNm
modificado que codifica el péptido o el polipéptido es como mínimo
un 7%, preferentemente como mínimo un 15%, mayor que el contenido
de G/C del campo de codificación del ARNm del tipo salvaje que
codifica el péptido o el polipéptido.
3. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el ARNm
modificado presenta una estructura cap en 5' y/o una cola poliA de
como mínimo 70 nucleótidos y/o un IRES y/o una secuencia de
estabilización de 5' y/o una secuencia de estabilización de 3'.
4. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ARNm
modificado tiene como mínimo un nucleótido análogo de procedencia
natural.
5. ARNm modificado según la reivindicación 4,
caracterizado porque el análogo se selecciona de entre el
grupo consistente en fosforotioatos, fosforamidatos, nucleótidos de
péptidos, metilfosfonatos, 7-desazaguanosina,
5-metilcitosina e inosina.
6. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antígeno
bacteriano proviene de la forma segregada de un antígeno de
superficie.
7. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ARNm codifica
un antígeno de superficie de gérmenes bacterianos patógenos.
8. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el ARNm está
asociado o unido con una proteína o un péptido catiónico.
9. ARNm modificado según la reivindicación 8,
caracterizado porque la proteína o el péptido catiónico se
selecciona de entre el grupo consistente en protamina,
poli-L-lisina e histonas.
10. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el polipéptido
es un poliepítopo de antígenos bacterianos.
11. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el ARNm
modificado es un ARNm multicistrónico.
12. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el ARNm
codifica además, como mínimo, una citoquina.
13. ARNm modificado según una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el ARNm
presenta una o más secuencias de IRES, seleccionándose las
secuencias de IRES en especial entre picornavirus (por ejemplo
FMDV), virus de la peste (CFFV), virus de la poliomelitis (PV),
virus de encefalo-miocarditis (ECMV), virus de la
fiebre aftosa (FMDV), virus de la hepatitis C (HCV), virus clásicos
de la fiebre porcina (CSFV), virus de leucoma murino (MLV), virus de
la inmunodeficiencia del simio (SIV) o virus de la parálisis de
Cricket (CrPV).
14. Composición farmacéutica
caracterizada porque contiene el ARNm modificado según una de
las reivindicaciones 1 a 13 en unión con un excipiente y/o vehículo
farmacéuticamente compatible.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, caracterizada porque contiene como mínimo
un adyuvante que estimula la reacción inmunológica.
16. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 14 ó 15, que contiene como mínimo además una
citoquina.
17. Utilización de una composición farmacéutica
según una de las reivindicaciones 14 a 16 o de un ARNm modificado
según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de una
vacuna para la vacunación contra enfermedades infecciosas
bacterianas.
18. Utilización de una composición farmacéutica
según la reivindicación 17 para la preparación de una vacuna para la
vacunación contra infecciones por legionela, helicobacter, vibrio,
E. coli, estafilococos, salmonela o estreptococos.
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