DE102008019838A1

DE102008019838A1 - Neue Arylsulfonylglycin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE102008019838A1
Application number: DE102008019838A
Authority: DE
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2008-04-19
Filing date: 2008-04-19
Publication date: 2009-12-10
Also published as: US20110269761A1; CA2721785A1; WO2009127723A1; EP2279173A1; JP2011518138A

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Arylsulfonylglycin-Derivate der allgemeinen Formel, $F1 wobei die Reste Ra bis Rf, A und Z wie in der Beschreibung und den Ansprüchen erwähnt definiert sind, welche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, geeignet sind.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylglycin-Derivate der allgemeinen Formel
wobei die Reste R⁸ bis R^f, A und Z wie nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
Verbindungen der Formel (I) sind geeignet, die inhibierende Wirkung der Glycogenphosphorylase auf die Aktivität der Glycogensynthase zu hemmen, indem sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G_L-Untereinheit der Glycogenassoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden. Verbindungen mit diesen Eigenschaften stimulieren die Glycogensynthese und werden zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen (P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874).
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arylsulfonylaminomethylphosphonsäure-Derivate bereit zu stellen, welche die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G_L-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylglycin-Derivate der allgemeinen Formel:
In der obigen Formel (I) bedeuten
R^a H, einen Rest der Formel
oder eine C_1-6-Alkylgruppe, welche mit
C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, C_1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy,
Amino, Aminocarbonyl oder Amino-C_2-3-alkyloxy, worin jeweils ein oder zwei der am Stickstoff befindlichen Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkyl-Gruppe ersetzt sein können,
Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylcarbonyl, Heterocycloalkyloxy oder Heterocycloalkyl-C_1-3-alkyloxy substituiert sein kann,
R^b und R^c unabhängig voneinander jeweils H, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_1-3-Perfluoralkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Perfluoralkoxy, wobei jeweils nur einer der Reste R^b und R^c H bedeuten darf,
A CH oder N, wobei insgesamt maximal vier Stickstoffatome im bicyclischen System vorhanden sein können,
Z CH, CF oder N,
R^d und R^e unabhängig voneinander H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Fluoralkyl, C_1-6-Perfluoralkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Fluoralkoxy, C_1-6-Perfluoralkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-6-Alkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl
oder einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus R¹R²N-, R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³-, R¹R²N-SO-, R¹R²N-SO₂-, R¹R²N-SO₂-NR³-, R⁴-CO-, R⁴-CO-NR³-, R⁵-SO-, R⁵-SO-NR³-, R⁵-SO₂-, R⁵-SO₂-NR³- und R⁵-CO-O- bedeuten, worin
R¹ H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
R² H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
R³ H, C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl,
R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, oder C_1-6-Alkyloxy und
R⁵ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
und
R^f H, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_1-3-Perfluoralkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Perfluoralkoxy oder Cyano,
wobei die in den vorstehend für R^d, R^e, R^f sowie R¹ bis R⁵ erwähnten Resten enthaltenen C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_1-6-Alkyloxy- und C_3-7-Cycloalkyloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
Cyano, Hydroxy, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Perfluoralkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy
und einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus R⁶R⁷N-, R⁶R⁷N-CO-, R⁶R⁷N-CO-NR⁸-, R⁶R⁷N-SO₂-NR⁸-, R⁹-CO-, R⁹-CO-NR⁸-, R¹⁰-SO₂-, R¹⁰-SO₂-NR⁸- und R¹⁰-CO-O-, worin
R⁶ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl,
R⁷ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl,
R⁸ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl,
R⁹ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Hydroxy oder C_1-4-Alkyloxy und
R¹⁰ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an ein gemeinsames Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen und Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sein müssen,
und die in den vorstehend für R^d, R^e sowie R¹ bis R⁵ erwähnten Resten enthaltenen Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy- und Heteroaryloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, C_1-6-Perchloralkyl, C_1-6-Fluoralkyl, C_1-6-Perfluoralkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Fluoralkoxy, C_1-6-Perfluoralkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyloxy C_1-6-Alkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl,
und einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus R⁶R⁷N-, R⁶R⁷N-CO-, R⁶R⁷N-CO-NR⁸-, R⁶R⁷N-SO-, R⁶R⁷N-SO₂-, R⁶R⁷N-SO₂-NR⁸-, R⁹-CO-, R⁹-CO-NR⁸-, R¹⁰-SO-, R¹⁰-SO-NR⁸-, R¹⁰-SO₂-, R¹⁰-SO₂-NR⁸- und R¹⁰-CO-O-, wobei R⁶ bis R¹⁰ wie oben erwähnt definiert sind.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze, der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere unterbinden sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G_L-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G_L-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, beispielsweise von Diabetes mellitus Typ I oder II, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G_L-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R^a bis R^f, R¹ bis R¹⁰, A und Z die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen der bicyclische Heteroaromat
Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Phthalazin, [1,5]Naphthyridin, [1,8]Naphthyridin, Pyrido[3,2-d]pyrimidin, Pyrimido[5,4-d]pyrimidin, oder Pteridin bedeutet, und
R^a bis R^f, R¹ bis R¹⁰, A und Z wie obenstehend definiert sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R^d und R^e H, Halogen oder C_1-3-Alkyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen der bicyclische Heteroaromat
Naphthalin, Chinolin, Chinazolin, Chinoxalin oder Cinnolin bedeutet,
R^a H, einen Rest der Formel
oder eine C_1-4-Alkylgruppe, welche mit C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-Methyl-piperazin-1-yl substituiert sein kann,
R^b und R^c unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C_1-2-Alkyl,
Z CH oder N,
R^d H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Aryl-C_2-3-alkinyl, C_1-4-Fluoralkyl, C_1-4-Perfluoralkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Fluoralkoxy, C_1-4-Perfluoralkoxy, C_3-6-Cycloalkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkoxy, Aryloxy, Aryl-C_1-4-alkyloxy, Heteroaryloxy, Heteroaryl-C_1-4-alkyloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl oder C_3-6-Cycloalkylsulfanyl,
wobei die in den vorstehend für R^d erwähnten Resten enthaltenen Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch Halogen, C_1-3-Alkyl, Trichlormethyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Phenyloxy-C_1-3-alkyl, Phenylsulfonyl-C_1-3-alkyl, Morpholin-4-yl-C_1-3-alkyl, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Amino-C_1-3-alkylamino, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-(Amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino, N-(C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl substituiert sein können,
oder einen Rest aus einer Gruppe bestehend aus R¹R²N-, R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³-, R¹R²N-SO-, R¹R²N-SO₂-, R¹R²N-SO₂-NR³-, R⁴-CO-, R⁴-CO-NR³-, R⁵-SO-, R⁵-SO-NR³-, R⁵-SO₂- und R⁵-SO₂-NR³-, worin
R¹ H, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalky-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl,
R² H, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalky-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl,
R³ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl,
R⁴ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl_, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Hydroxy oder C_1-4-Alkyloxy und
R⁵ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl bedeuten,
wobei die in den vorstehend für R¹ bis R⁵ erwähnten Resten enthaltenen Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Amino-C_1-3-alkyl, Amino-C_1-3-alkylamino, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-(Amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino, N-(C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino substituiert sein können,
R^e die obenstehend für R^d erwähnte Bedeutung hat mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R^d und R^e H, Halogen oder C_1-3-Alkyl sein muss, und
R^f H oder C_1-3-Alkyl bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
der bicyclische Heteroaromat der allgemeinen Formel (II) Naphthalin oder Chinolin bedeutet,
R^a H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe subsituierte C_1-4-Alkylgruppe,
R^b und R^c unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C_1-2-Alkyl,
Z CH,
R^d H, oder, falls R^e H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl,
Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, und
Amino, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
R^e H, oder, falls R^d H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy,
Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, welche jeweils durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
[1,2,4]Oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl, Trichlormethyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Phenyloxymethyl, Phenylsulfonylmethyl oder Morpholin-4-ylmethyl substituiert sein kann,
5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl substituiert sein kann,
Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, welche jeweils durch C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino, Morpho lin-4-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können,
Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylcarbonyl,
und einem Rest der Formeln R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³- oder R⁴CONR³-, worin
R¹ H, C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl,
R² H oder C_1-3-Alkyl,
R³ H oder C_1-3-Alkyl,
und
R⁴ C_1-3-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl bedeuten,
wobei die in R¹ bis R⁴ enthaltenen Phenyl- und Pyridinylgruppen gegebenenfalls durch Chlor, Cyano, Methoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Aminomethyl, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino substituiert sein können,
und
R^f H oder C_1-3-Alkyl bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
der bicyclische Heteroaromat der Formel (II) Naphthalin oder Chinolin,
R^a H,
R^b und R^c unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl,
Z CH,
R^d H, oder, falls R^e H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
C_1-2-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol, N-Phenylsulfonyl-N-methyl-amino, N-Methyl-N-phenyl-aminocarbonyl, N-Benzyl-aminocarbonyl und N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl,
R^e H, oder, falls R^d H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
Methoxy, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 3,5-Dimethyl-isoxazol, 3-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Phenyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Phenyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Benzyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Benzyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Hydroxy-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Ethoxycarbonyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Phenyloxymethyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Phenylsulfonylmethyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-(Morpholin-4-ylmethyl)-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, 4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 4-(Piperazin-1-yl)-pyrimidinyl, 2-(Morpholin-4-yl)-pyrimidinyl, 4-(Morpholin-4-yl)- pyrimidinyl, 4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyrimidinyl, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-pyrimidinyl, 5-(Morpholin-4-yl)-pyrazin-2-yl, 5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl, 6-(Morpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl, 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylcarbonyl,
und einem Rest der Formeln R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³- oder R⁴CONR³-, worin
R¹ H, C_1-3-Alkyl, Hydroxyethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Phenyl-ethyl, Pyridinyl oder Pyridinylmethyl,
R² H oder Methyl,
R³ H
und
R⁴ Phenyl, Benzyl, 2-Phenyl-ethyl oder Pyridinyl bedeuten,
wobei die in R¹ und R⁴ enthaltenen Phenyl-, Benzyl und 2-Phenyl-ethylgruppen durch eine Cyano-, Methoxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl- oder Aminomethylgruppe und
die in R¹ und R⁴ enthaltenen Pyridinyl- und Pyridinylmethylgruppen durch ein Chloratom oder eine 2-Dimethylamino-ethylamino- oder N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(methyl)-aminogruppe substituiert sein können,
und
R^f H bedeuten,
deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel
in denen
R^b und R^c jeweils Chlor,
R^d H, oder, falls R^e H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl,
Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, und
Amino, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
und
R^e H, oder, falls R^d H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy,
Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, welche jeweils durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
[1,2,4]Oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl, Trichlormethyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Phenyloxymethyl, Phenylsulfonylmethyl oder Morpholin-4-ylmethyl substituiert sein kann,
5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl substituiert sein kann,
Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, welche jeweils durch C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino, Morpholin-4-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können,
Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylcarbonyl,
und einem Rest der Formeln R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³- oder R⁴CONR³-, worin
R¹ H, C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl,
R² H oder C_1-3-Alkyl,
R³ H oder C_1-3-Alkyl,
und
R⁴ Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl bedeuten,
wobei die in R¹ bis R⁴ enthaltenen Phenyl- und Pyridinylgruppen gegebenenfalls durch Chlor, Cyano, Methoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Aminomethyl, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino substituiert sein können,
bedeuten.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen erwähnt:

(1) [[5-(4-Aminocarbonyl-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure,
(2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- yl]-amino}-essigsäure,
(3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-naphthalin-2- yl]-amino}-essigsäure,
(4) [(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]- essigsäure,
(5) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-pyrimidin-2-yl-naphthalin-1-yl)-amino]-essig säure,
(6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-morpholin-4-ylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure,
(7) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{5-[(pyridin-3-ylmethyl)-aminocarbonyl]-naph thalin-1-yl}-amino)-essigsäure,
(8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(3-phenyl-ureido)-naphthalin-1-yl]-amino}- essigsäure,
(9) [[5-(3-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor- phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure,
(10) [[5-(2-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenyl sulfonyl)-amino]-essigsäure,
(11) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{5-[4-(piperazin-1-ylcarbonyl)-benzylamino carbonyl]-naphthalin-1-yl}-amino)-essigsäure,
(12) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4-methylaminocarbonyl-benzylamino carbonyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure,
(13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(3-methylaminocarbonyl-benzylamino carbonyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure,
(14) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-({2-N-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl amino]-pyridin-4-ylmethyl}-aminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure,
(15) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{6-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]- naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäure,
(16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-naphthalin-2- yl]-amino}-essigsäure,
(17) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-8-yl-amino]-essigsäure und
(18) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-methoxy-chinolin-8-yl)-amino]-essigsäure

Verwendete Begriffe und Definitionen
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig.
Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere C_1-6-Alkylgruppen als Substituenten vorhanden sein, so könnte im Fall von drei Substituenten C_1-6-Alkyl einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal tert-Butyl bedeuten.
Sofern in der Strukturformel eines Substituenten ein einseitig offener Bindestrich ”–” verwendet wird, ist dieser Bindestrich als Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt an die Stelle der entsprechenden Reste R^a, R^b, etc.. Sofern in der Bezeichnung oder Strukturformel eines Substituenten kein einseitig offener Bindestrich verwendet wird, ergibt sich der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls eindeutig aus der Bezeichnung oder Strukturformel selbst.
Unter dem Begriff ”gegebenenfalls substituiert” wird im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare Reste werden chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden, bestehend aus 1–200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Der Begriff „Halogen” steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Sofern nichts Gegenteiliges angegeben wurde, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff „C_1-n-Alkyl” (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis n Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc..
Unter dem Begriff „C_1-n-Fluoralkyl” (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden teilfluorierte, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis n Kohlenstoffatomen verstanden, in welchen mindestens ein Wasserstoffatom durch Fluor ersetzt ist. Beispiele solcher teilfluorierter Alkylgruppen umfassen Difluormethyl, Trifluorethyl und Tetrafluorethyl.
Unter dem Begriff „C_1-n-Perfluoralkyl” (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) wird eine F-(CF₂)_n-Gruppe verstanden. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-iso-propyl etc., bevorzugt jedoch Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
Unter dem Begriff „C_2-n-Alkenyl” (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis n Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1-Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl und 1-Methyl-2-propenyl etc..
Unter dem Begriff „C_2-n-Alkinyl” (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis n Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl oder Butinyl. Sofern nicht anders beschrie ben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1-Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl und 1-Methyl-2-propinyl etc..
Unter dem Begriff „C_3-n-Cycloalkyl” (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocyclische Alkylgruppen mit 3 bis n Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbornyl, Norcaryl, Adamantyl. Vorzugsweise umfasst der Begriff C_3-7-Cycloalkyl monocyclische Alkylgruppen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino.
Unter dem Begriff „Aryl” (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6, 10 oder 14 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl oder Phenanthrenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugte Arylreste sind Napthyl und Phenyl, besonders bevorzugt ist Phenyl.
Unter dem Begriff ”Heteroaryl” werden 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische aromatische Hetrocyclen verstanden, in denen bis zu drei Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sein können. Jeder der vorstehend genannten Heterocyclen kann gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein.
Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder, falls vorhanden, über ein Stickstoff atom mit dem Molekül verknüpft sein.
Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten werden genannt:
Als Beispiel für 5–10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Phthalazin, Naphthyridin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin. Soweit nicht anders beschrieben, können die Heteroaromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugte Heteroarylreste sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrol, 1H-Imidazol, 1H-Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, [1,2,4]Oxadiazol, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzoxazolyl und Benzothiazolyl.
Besonders bevorzugte Heteroarylreste sind [1,2,4]Oxadiazol, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl.
Unter dem Begriff ”Heterocycloalkyl” werden vier- bis siebengliedrige, vorzugsweise fünf- bis sechsgliedrige, gesättigte Heterocyclen verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, vorzugsweise Sauerstoff und Stickstoff, enthalten. Dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder, falls vorhanden, über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein.
Als Beispiele werden genannt:
Soweit nicht anders erwähnt, kann der Heterocyclus mit einer oder mehreren Oxogruppen versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt:
Soweit nicht anders erwähnt, können im Ring enthaltene Stickstoffatome gegebenenfalls mit einem Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder Methylsulfonyl-Rest und die Ring-Kohlenstoffatome mit einem Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino-Rest substituiert sein.
Bevorzugte Heterocycloalkylreste sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Homomorpholinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, 2-Oxo-piperazinyl, 3-Oxo-Morpholinyl, 1,1-Oxo-thiomorpholinyl und 1,1-Dioxo-thiomorpholinyl.
Besonders bevorzugte Heterocycloalkylreste sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl.
Die Bezeichnung „enantiomerenrein” beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85% ee, bevorzugt von wenigstens 90% ee, besonders bevorzugt von > 95% ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen.
Der Begriff ”Schutzgruppe” im Sinne der vorliegenden Erfindung ist als Sammelbezeichnung für solche organischen Reste zu verstehen, mit denen bestimmte funktionelle Gruppen eines Moleküls vorübergehend gegen den Angriff von Reagenzien geschützt werden können, so dass Reaktionen gezielt nur an den gewünschten Stellen im Molekül durchgeführt werden können. Die Schutzgruppen sollten unter milden Bedingungen selektiv einführbar sein und unter den Bedingungen der geplanten Reaktionen und Reinigungsoperationen stabil sein, wobei auch Racemisierungen und Epimerisierungen ausgeschlossen werden sollten. Die Schutzgruppen sollten unter milden Bedingungen selektiv und idealerweise mit hoher Ausbeute abspaltbar sein. Die Wahl einer geeigneten Schutzgruppe, geeignete Bedingungen ihrer Einführung (Lösungsmittel, Temperatur, Dauer, etc.) sowie die Möglichkeiten zur Entfernung der Schutzgruppe sind im Stand der Technik bekannt (z. B. P. Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN: 3131370033).
Unter einem ”organischen Lösungsmittel” wird im Rahmen der Erfindung ein organischer, niedermolekularer Stoff verstanden, der andere organische Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen kann. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung, Adsorption in der Originalgestalt wieder gewonnen werden können. Bei einem „organischen Lösungsmittel” kann es sich sowohl um einen reinen Stoff als auch um Gemische handeln. Beispielsweise seien genannt:
Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol und Cyclohexanol;
Glykole, bevorzugt Ethylenglykol und Diethylenglykol;
Ether/Glykolether, bevorzugt Diethylether, tert-Butylmethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, sowie Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether;
Ketone, bevorzugt Aceton, Butanon und Cyclohexanon;
Ester, bevorzugt Essigsäureester und Glykolester;
Amide u. a. Stickstoff-Verbindungen, bevorzugt Dimethylformamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon und Acetonitril;
Schwefel-Verbindungen, bevorzugt Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid und Sulfolan;
Nitro-Verbindungen bevorzugt Nitrobenzol;
Halogenkohlenwasserstoffe, bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan und Chlorfluorkohlenwasserstoffe;
aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin und Terpen-L.; und
aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol;
sowie entsprechende Gemische davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Säuregruppen, wie z. B. Carbonsäure- oder Phosphonsäuregruppen und/oder basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen enthalten. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I), kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind. (Siehe auch Pharmaceutical Salts, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1–19)
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann gemäß dem in Schema 1 gezeigten Verfahren ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) erfolgen, worin R^a, R^b, R^c, A und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R^d', R^e' und R^f' entweder die zuvor für R^d, R^e und R^f angegebene Bedeutung haben oder aber durch bekannte Syntheseverfahren in R^d, R^e und R^f überführbare Reste darstellen.
Schema 1
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden durch Sulfonylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erhalten.
Die Sulfonylierung wird mit aromatischen Sulfonylchloriden in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, oder 4-Dimethylamino-pyridin, vorzugsweise jedoch Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyridin, Dichlormethan, oder Chloroform, vorzugsweise jedoch Dichlormethan, durchgeführt werden. Dabei kann die Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 40°C, liegen. Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel II beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch eine Alkylierung erhalten.
Als Alkylierungsmittel eignen sich Essigsäureester-Derivate, die in 2-Position eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat, Methylsulfonat, oder Trifluor methylsulfonat enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt.
Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel I beschrieben.
Werden als Alkylierungsmittel Essigsäureester-Derivate mit einer Methyl- oder Ethylester-Einheit eingesetzt, so können die erhaltenen Ester anschließend zur freien Carbonsäure gespalten werden. Dies kann hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise jedoch in Methanol/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid, oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C erfolgen. Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel 1 und 2 beschrieben.
Werden als Alkylierungsmittel Essigsäureester-Derivate mit einer tert.-Butylester-Einheit eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R^a = tert.-Butyl. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt darin vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel 3 beschrieben.
Alternativ können die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) auch nach dem in Schema 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin X Halogen oder Trifluormethylsulfonat bedeutet, hergestellt werden.
Schema 2
Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in denen X Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod bedeutet, durch Metall-Halogen-Austausch mit einem geeigneten Reagenz, z. B. n-Butyllithium, tert.-Butyllithium oder Phenylmagnesiumbromid, intermediär in die entsprechenden Organometallverbindungen überführt, welche anschließend mit Trialkylboraten umgesetzt werden (siehe auch Boronic Acids; Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine, D. G. Hall Hrsg., WILEY-VCH 2005, S. 28 ff). Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel XXVI beschrieben
Alternativ können Verbindungen der Formel (V) mit X gleich Halogen oder Trifluormethylsulfonat mit Tetraalkoxydiborverbindungen (RO)₂B-B(OR)₂ oder Dialkoxyboranen HB(OR)₂ in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise PdCl₂(dppf), und einer Base zu den entsprechenden Boronestern (VI) umgesetzt werden (siehe T. Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508; M. Murata et al., J. Org. Chem. 1997; 62, 6458; N. Miyaura et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447; M. Murata et al., J. Org. Chem. 2000; 65, 164).
Die so erhaltenen Boronsäureester (VI) können dann nach hydrolytischer Spaltung zur freien Boronsäure mit Sulfonamiden der allgemeinen Formel (VII) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Kupfer(II)acetat und einer tertiären Aminobase wie Triethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan (D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933). Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel XXIX beschrieben.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) bis (VII) sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren oder den vorstehend beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten erhalten werden (siehe Beispiele I bis XLI).
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl oder die Benzylgruppe in Betracht.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Acetyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die Spaltung eines Methoxy- oder Ethoxycarbonylrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise jedoch in Methanol/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid, oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 3 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie bereits eingangs erwähnt, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem Stereozentrum in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe N. L. Allinger und E. L. Eliel in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen können auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren aufgetrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optische aktiven Substanz und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Als optisch aktive Substanzen kommen beispielsweise optisch aktive Säuren und ihre aktivierten Derivate oder optisch aktive Alkohole in Frage. Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, für die pharmazeutische Anwendung insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze, für die pharmazeutische Anwendung insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Biologischer Test
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich um Inhibitoren der Interaktion zwischen der humanen Glykogenphosphorylase der Leber (HLGP) und dem Protein PPP1R3 (GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1)). Der Effekt der Verbindungen auf die Bindung des Proteins PPP1R3 and die durch Phosphorylierung aktivierte Glykogenphosphorylase wird in einem Bindungstest basierend auf der SPA-Technologie (Amersham Pharmacia) bestimmt. Durch die Bindung der Substanzen wird die Interaktion der Glykogenphosphorylase mit dem Protein PPP1R3B inhibiert. Alle Messungen wurden im 384-well Format (Optiplate, Perkin Elmer) in Triplikaten durchgeführt.
Humane Glykogen Phosphorylase wird rekombinant in E. coli exprimiert und gereinigt. Die isolierte nicht phosphorylierte HLGP wird in einer Markierungsreaktion durch Phosphorylase Kinase (200–500 U/ mg, P2014, Sigma) und 33P-gamma ATP (110 TBq/ mmol, Hartmann Analytic) radioaktiv markiert (Ref.: Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390). In einem Bindungstest werden in einem Volumen von 100 μl (Testpuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.0, 0.1 mM EGTA, 0.1% Mercaptoethanol) verschiedene Mengen einer Testsubstanz (Endkonzentration: 1 nM bis 30 μM) mit 100000 cpm markierter HLGP, 375 μg Streptavidin-SPA Beads (RPNQ 0007, Amersham Pharmacia), 0.1 μg GL-Peptid (Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY) für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach einer Zentrifugation für 5 Minuten bei 500 g wird die Platte gemessen (Topcount, Packard). Die gemessenen cpm-Werte werden für die Kalkulation der angegebenen IC₅₀-Werte verwendet. Der basale Wert wird in Abwesenheit des Peptides und der maximale Wert in Abwesenheit der Testsubstanz bestimmt.
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen dabei IC₅₀-Werte < 5 μM auf.
Indikationsgebiete
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) zu unterbinden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflusst werden können. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z. B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z. B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0.1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0.5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) erlauben. Zu den für eine solche Kombination geeigneten Therapeutika zählen z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z. B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Miglitol, Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z. B. Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2-Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z. B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACHT Inhibitoren (z. B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoidl Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z. B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregations hemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch die Inhibition der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G_L-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel I
[[5-(4-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-methylester
Ein Gemisch aus 3.00 g 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyano-benzylamid, 0.63 ml Bromessigsäuremethylester und 1.80 g Kaliumcarbonat in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 50 mg Kaliumiodid versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nochmals 50 μl Bromessigsäuremethylester zugegeben und das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 130 ml Eiswasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Essigester gelöst. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (90:10 auf 85:15) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 2.30 g (67% der Theorie)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 582, 584, 586 [M+H]⁺
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [[5-(Benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-methylester

R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 99:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559, 561 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 686, 688, 690 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 523, 525, 527 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 617, 619, 621 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 509, 511, 513 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 551, 553, 555 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Hexan/Essigester = 1:1)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 481, 483, 485 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 559 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 585 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.90 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 648, 650, 652 [M+Cl]^–

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 508, 510, 512 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 508, 510, 512 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 548, 550, 552 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 548, 550, 552 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 610, 612, 614 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 606, 608, 610 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 548, 550, 552 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 624, 626, 628 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 640, 642, 644 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 688, 690, 692 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.95 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 454, 456, 458 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559, 561 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 481, 483, 485 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 481, 483, 485 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 583, 585, 587 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 508, 510, 512 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546, 548 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546, 548 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 613, 615, 617 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 4:1)

R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 606, 608, 610 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.86 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 624, 626, 628 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.82 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 640, 642, 644 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 688, 690, 692 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Essigsäure = 70:30:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 605, 607, 609 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 571, 573, 575 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 507, 509 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.74 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 527, 529, 531 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 624, 626, 628 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 624, 626, 628 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 622, 624, 626 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)

R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.74 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 652, 654, 656 [M+NH₄]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 599, 601, 603 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 642, 644, 646 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 712, 714, 716 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 642, 644, 646 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 811, 813, 815 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 712, 714, 716 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 811, 813, 815 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 729, 731, 733 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 828, 830, 832 [M+NH₄]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 811, 813, 815 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 712, 714, 716 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 811, 813, 815 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 670, 672, 674 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 670, 672, 674 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 642, 644, 646 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 656, 658, 660 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 687, 689, 691 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 687, 689, 691 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 630, 632, 634 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.67 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 616, 618, 620 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.95 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 617, 619, 621 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 631, 633, 635 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 467, 469, 471 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 497, 499, 501 [M+H]⁺

Beispiel II
6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyano-benzylamid
Zu einer Lösung aus 2.50 g 6-Amino-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyano-benzylamid in 40 ml Pyridin gelöst werden unter Eisbad-Kühlung 2.21 g 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid gegeben. Nach einer Stunde wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Kolbenrückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (9:1 auf 8:2) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 3.53 g (83% der Theorie)
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 510, 512, 514 [M+H]⁺
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-benzylamid

R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid (Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 485, 487, 489 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 612, 614, 616 [M–H]^–

R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 407, 409, 411 [M–H]^–

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)

R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 350, 352, 354 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel, Hexan/Essigester = 1:2)

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel, Hexan/Essigester = 1:1)

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 356 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 365, 367, 369 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 368, 370, 372 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 410, 412, 414 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 382, 384, 386 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 430, 432, 434 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 430, 432, 434 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 382, 384, 386 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 438, 440, 442 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.69 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 374, 376 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.76 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 519, 521, 523 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 413 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 366, 368, 370 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 353, 355, 357 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 383, 385, 387 [M+H]⁺

Beispiel III
6-Amino-naphthalin-1-carbonsäure-benzylamid
Zu 1.87 g 6-Aminonaphthoesäure in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Argonatmosphäre 1.49 g 1-Hydroxybenzotriazol, 3.53 g O-(Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat, 6.93 ml Triethylamin und 1.20 ml Benzylamin gegeben. Die leicht braune Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Kolbenrückstand langsam mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden mit 2 N Zitronensäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Wasser und Essigester gewaschen und getrocknet wird. Das Filtrat wird mit etwas Methanol versetzt, die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit dem abgesaugten Niederschlag vereinigt, mit Essigester verrührt, abgesaugt, mit etwas Essigester und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 1.81 g (66% der Theorie)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 277 [M+H]⁺
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten: (1) (4-{[(6-Amino-naphthalin-1-carbonyl)-amino]-methyl}-benzyl)-carbaminsäure-tert.-butylester

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 406 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.83 (Kieselgel, Essigester)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 563, 565, 567 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 551, 553, 555 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 553, 555, 557 [M+H]⁺

Beispiel IV
[[5-(4-Aminomethyl-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-methylester
Zu 500 mg [{5-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino-methyl)-benzylaminocarbonyl]-naphthalin-2-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-methylester in 15 ml Methylenchlorid werden 4 ml isopropanolische Salzsäure (5–6 M) gegeben und das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit etwas Wasser und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit tert.-Butylmethylether verrührt, abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 375 mg (88% der Theorie)
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 586, 588, 590 [M+H]⁺
Beispiel V
6-Amino-naphthalin-1-carbonsäure-methylamid
Zu 3.00 g 6-Aminonaphthosäure in 35 ml N,N-Dimethylformamid werden 5.40 ml Diisopropylethylamin und 5.30 g O-(Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat gegeben. Nach zehn Minuten werden 12.02 ml Methylamin-Lösung (2 M in Tetrahydrofuran) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit wenig Essigester verrührt, abge saugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.15 g (67% der Theorie)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 201 [M+H]⁺
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [[5-(Cyclohexylmethyl-aminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-phenylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(4) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-phenylethylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(5) [[5-(N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(6) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäure-(2-hydroxy-ethyl)-amid

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)

R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 409, 411, 413 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 445 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 485, 487, 489 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 409, 411, 413 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.81 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 471, 473, 475 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 499, 501, 503 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 515, 517, 519 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 515, 517, 519 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 515, 517, 519 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 483, 485, 487 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530, 532 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 486, 488, 490 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 486, 488, 490 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 598, 600, 602 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559, 561 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530, 532 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 697, 699, 701 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559, 561 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 598, 600, 602 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 697, 699, 701 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 598, 600, 602 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.74 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 685, 697, 699 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 697, 699, 701 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 598, 600, 602 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 697, 699, 701 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 556, 558, 560 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 556, 558, 560 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 528, 530, 532 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544, 546 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 542, 544, 546 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 556, 558, 560 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 556, 558, 560 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 516, 518, 520 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 485, 487, 489 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 686, 688, 690 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 686, 688, 690 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 700, 702, 704 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 700, 702, 704 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 686, 688, 690 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 700, 702, 704 [M+H]⁺

Beispiel VI
6-[tert.-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure
350 mg 6-[tert.-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure-benzylester werden in 25 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 40 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffpartialdruck von 0.38 bar 4.5 h hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit wenig tert-Butylmethylether angelöst, mit Petrolether verdünnt, verrührt, abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 291 mg (96% der Theorie)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 527, 529, 531 [M+NH₄]⁺
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-[tert.-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure

R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 527, 529, 531 [M+NH₄]⁺

Beispiel VII
6-Amino-naphthalin-1-carbonsäure-benzylester
1.00 g 6-Aminonaphthosäure wird in Benzylalkohol suspendiert, mit 920 mg wasserfreien p-Toluolsulfonsäure versetzt und einige Minuten im 80°C warmen Ölbad gerührt. Danach werden 1.23 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 80°C gerührt. Es werden weitere 600 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird weitere 5 h bei 80–90°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 90 ml tert.-Butylmethylether verdünnt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig tert.-Butylmethylether gewaschen. Der Filterkuchen wird in tert.-Butyl methylether aufgenommen und mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 242 mg (16% der Theorie)
R_f-Wert: 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 278 [M+H]⁺
Beispiel VIII
6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäureamid
Ein Gemisch aus 10.00 g 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäure, 24.30 g Ammoniumcarbonat, 8.10 g O-(Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und 3.52 ml Triethylamin in 120 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wir das Reaktionsgemisch mit 150 ml Essigester verdünnt und mit 10%-tiger Zitronensäure-Lösung, 1 N Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 40°C getrocknet. Die Natronlauge-Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, wobei ein Niederschlag ausfällt, welcher abgesaugt und ebenfalls im Umlufttrockenschrank getrocknet wird.
Ausbeute: 7.13 g (72% der Theorie)
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 393, 395, 397 [M-H]^–
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(5-Aminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 395, 397, 399 [M+H]⁺

Beispiel IX
{(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus 400 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(N-hydroxycarb amimidoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester und 0.16 ml Essigsäureanhydrid in 5 ml Acetonitril wird fünf Minuten in der Mikrowelle bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, und das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (75:25 auf 50:50) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 250 mg (60% der Theorie)
R_f-Wert: 0.90 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 565, 567, 569 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 565, 567, 569 [M+NH₄]⁺

(Reaktion erfolgt mit Benzoylchlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin)

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 610, 612, 614 [M+H]⁺

(4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(Reaktion erfolgt mit Phenylacetylchlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin)

(Reaktion erfolgt mit Isobuttersäurechlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin)

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 576, 578, 580 [M+H]⁺

(Reaktion erfolgt mit Benzoylchlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin und Methylenchlorid)

R_f-Wert: 0.76 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 610, 612, 614 [M+H]⁺

(Reaktion erfolgt mit Phenylacetylchlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin und Methylenchlorid)

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 624, 626, 628 [M+H]⁺

(Reaktion erfolgt mit Isobuttersäurechlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin und Methylenchlorid)

R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 576, 578, 580 [M+H]⁺

(Entstanden als Nebenprodukt bei der Umsetzung mit Trichloressigsäurechlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin)

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 548, 550, 552 [M-H]^–

(Reaktion erfolgt mit Trichloressigsäurechlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin)

R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 667, 669, 671, 673 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 565, 567, 569 [M+NH₄]⁺

(Reaktion erfolgt mit Chloracetylchlorid in 2,4,6-Trimethylpyridin und Methylenchlorid)

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)

R_f-Wert: 0.74 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 548, 550, 52 [M+H]⁺

Beispiel X
{(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus 2.46 g [(6-Cyano-naphthalen-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester, 750 mg Hydroxylamin-hydrochlorid und 1.58 ml Triethylamin in 25 ml absolutem Ethanol wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 1.57 g (60% der Theorie)
R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[7-(N-hydroxycarbamimidoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 524, 526, 528 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 524, 526, 528 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 509, 511, 513 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 265, 267 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 524, 526, 528 [M+H]⁺

Beispiel XI
3,5-Dichlor-N-(6-cyano-naphthalin-2-yl)-phenylsulfonamid
Zu 3.43 g 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäureamid und 3.64 ml Triethylamin in 130 ml Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 1.48 ml Trifluoressigsäureanhydrid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann werden nochmals 1.48 ml Trifluoressigsäureanhydrid unter Eisbad-Kühlung zugetropft. Nach weiteren zwei Stunden bei Raumtemperatur werden erneut 1.48 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (75:25 auf 50:50) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 2.29 g (70% der Theorie)
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 375, 377, 379 [M-H]^–
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-(7-cyano-naphthalin-2-yl)-phenylsulfonamid

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 394, 396, 398 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 375, 377, 379 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.86 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 375, 377, 379 [M-H]^–

Beispiel XII
[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-oxazol-2-yl-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus 1.43 g {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(2-oxo-ethylamino-carbonyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester und 620 mg Burgess-Reagenz in 10 ml Tetrahydrofuran werden 5 min bei 170°C in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (80:20 auf 66:34) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 179 mg (13% der Theorie)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Beispiel XIII
{(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(-oxo-ethylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt durch Oxidation von {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(2-hydroxy-ethylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester mit Dess-Martin-Reagenz in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester)
Beispiel XIV
6-[tert.-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-1-carbonsäure
Zu 1.00 g 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure und 0.86 ml Diisopropylethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran werden unter Eisbad-Kühlung 0.64 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Nach zehn Minuten werden 2.10 g Kalium-bis(trimethylsilyl)-amid portionsweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 6 h bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0.20 ml Bromessigsäure-tert.-butylester versetzt und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 0.44 ml Piperazin und 2 ml Methanol versetzt. Nach zehn Minuten werden 100 ml 1 N Salzsäure zugegeben und das Gemisch wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20:1 auf 10:1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 730 mg (57% der Theorie)
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid (Methanol = 9:1)
Beispiel XV
N-[7-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-yl]-benzamid
Zu 300 mg N-(7-Amino-naphthalin-2-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid und 0.17 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 104 μl Benzoylchlorid gegeben. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch noch 3 h gerührt. Anschließend wird es mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert.
Ausbeute: 310 mg (81% der Theorie)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 469, 471, 473 [M-H]^–
Analog Beispiel XV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [{7-[(4-Chlor-pyridin-2-carbonyl)-amino]-naphthalin-2-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(2) [(5-Benzoylamino-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester

R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 583, 585, 587 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 597, 599, 601 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 611, 613, 615 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 620, 622, 624 [M+H]⁺

Beispiel XVI
[[7-(3-Benzyl-ureido)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
Zu 60 mg [(7-Amino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester in 4 ml Methylenchlorid werden 2 mg 4-Dimethylaminopyridin und 18.5 μl Benzylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule gereinigt.

Ausbeute: 74 mg (97% der Theorie)
Massenspektrum (ESI^–0, 662 ): m/z = 658, 66[M+HCOO]^–
Analog Beispiel XVI werden folgende Verbindungen erhalten:

R_f-Wert: 0.78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 614, 616, 618 [M+H]⁺

Beispiel XVII
[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-pyridin-3-yl-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus 200 mg [(3,5-Dichlorphenylsulfonyl)-(6-trifluormethansulfonyloxy-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester, 56 mg 3-Pyridylboronsäure und 69 mg Natriumcarbonat in 7 ml Toluol wird mit 0.80 ml Ethanol und 0.80 ml Wasser versetzt. Die entstandene Lösung wird zweimal kurz evakuiert und mit Argon belüftet. Dann werden 56 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben und es wird erneut evakuiert und mit Argon belüftet. Das Reaktionsgemisch wird 7 h bei 83°C gerührt und anschließend langsam über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (8:2 auf 7:3) gereinigt.
Ausbeute: 97 mg (55% der Theorie)
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺
Analog Beispiel XVII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-pyridin-4-yl-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(Die Umsetzung erfolgt mit 4-Pyridinylboronsäure-pinacolylester.)

R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 549, 551, 553 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 578, 580, 582 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 549, 551, 553 [M+NH₄]⁺

(5) (6-Pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-Brompyridin und 6-tert.-Butoxycarbonylamino-naphthalin-2-yl-boronsäure in einem 1,4-Dioxan/Methanol-Gemisch.)

R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)

(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-Brompyridin und 5-tert.-Butoxycarbonylamino-naphthalin-1-yl-boronsäure in einem 1,4-Dioxan/Methanol-Gemisch.)

R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 322 [M+H]⁺

(Die Umsetzung erfolgt mit 2-Pyridinylboronsäure-diisopropylester.)

R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

(8) 4-(2-{6-[tert.-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-2-yl}-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 728, 730, 732 [M+H]⁺

(9) 4-(2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-1-yl}-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, tert.-Butylmethylether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 728, 730, 732 [M+H]⁺
(10) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-(4-Chlor-pyrimidin-2-yl)-morpholin und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺
(11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-{4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylamino]-pyrimidin-2-yl}-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen N-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N,N',N'-trimethyl-ethan-1,2-diamin und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 644, 646, 648 [M+H]⁺
(12) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-morpholin und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺
(13) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{6-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-2-yl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen N'-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylethan-1,2-diamin und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
(14) [[5-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 2,4-Dichlorpyrimidin und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1‚3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 578, 580, 582 [M+H]⁺
(15) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-morpholin und 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-2-boronsäure.)
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(2-morpholin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 578, 580, 582 [M+H]⁺

(Die Reaktion erfolgt zwischen 5-Brom-2-chlor-pyrimidin und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
(17) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{6-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin und 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-2-boronsäure.)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 630, 632, 634 [M+H]⁺
(18) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{6-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen N'-(6-Bromo-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethylethan-1,2-diamin und 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-2-boronsäure.)
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
(19) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-morpholin und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester.)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺
(20) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-morpholin-4-yl-pyrazin-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
(Die Reaktion erfolgt zwischen 4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-morpholin und 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-2-boronsäure.)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺
Beispiel XVIII
3,5-Dichlor-N-(6-trifluormethansulfonyloxy-naphthalin-2-yl)-phenylsulfonamid
Zu 760 mg 3,5-Dichlor-N-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-phenylsulfonamid und 0.48 ml Pyridin in 25 ml Methylenchlorid wird unter Eisbad-Kühlung eine Lösung aus 0.36 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrids in 5 ml Methylenchlorid getropft, und das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend werden unter Eisbad-Kühlung weitere 0.20 ml Pyridin und 0.10 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Petrolether verrührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 808 mg (78% der Theorie)
R_f-Wert: 0.85 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 498, 500, 502 [M-H]^–
Analog Beispiel XVIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-(5-trifluormethansulfonyloxy-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 517, 519, 521 [M+NH₄]⁺

Beispiel XIX
7-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 300 mg 7-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäure-methylester, 10 ml 2 N Natronlauge und 10 ml Methanol wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Kolbenrückstand wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 277 mg (96% der Theorie)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]^–
Analog Beispiel XIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4-({[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoesäure

R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531, 533 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531, 533 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531, 533 [M+H]⁺

Beispiel XX
6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonäureamid
Zu 7.20 g 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonäure in 70 ml N,N-Dimethylformamid werden 2.90 g Carbonyldiimidazol gegeben und das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch noch 5 h nachgerührt, mit 20 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Essigester verdünnt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dabei fällt ein Niederschlag aus, welcher abgesaugt und getrocknet wird.
Ausbeute: 4.50 g (63% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 395, 397, 399 [M+H]⁺
Analog Beispiel XX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäureamid

R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 395, 397, 399 [M+H]⁺

(2) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid
(Die Umsetzung erfolgt mit 4-Picolylamin in Tetrahydrofuran.)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 484, 486, 488 [M-H]^–
(3) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonäure-cyclohexylmethyl-amid
(Die Umsetzung erfolgt mit Aminomethylcyclohexan in Tetrahydrofuran.)
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 489, 491, 493 [M-H]^–
(4) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid
(Die Umsetzung erfolgt mit 2-Picolylamin in Tetrahydrofuran.)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 486, 488, 490 [M+H]⁺
(5) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-(pyridin-3-ylmethyl)-amid
(Die Umsetzung erfolgt mit 3-Picolylamin in Tetrahydrofuran.)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 484, 486, 488 [M-H]^–
(6) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyanobenzylamid
(Die Umsetzung erfolgt mit 4-Cyanobenzylamin in Tetrahydrofuran.)
R_f-Wert: 0.90 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 510, 512, 514 [M+H]⁺
(7) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-3-cyanobenzylamid
(Die Umsetzung erfolgt mit 3-Cyanobenzylamin in Tetrahydrofuran.)
R_f-Wert: 0.90 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 510, 512, 514 [M+H]⁺
(8) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-3-cyanobenzylamid
(Die Umsetzung erfolgt mit 2-Cyanobenzylamin in Tetrahydrofuran.)
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Beispiel XXI
(3,5-Dichlor-N-[5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-naphthalin-2-yl]-phenylsulfonamid
Zu 1.00 g 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonylchlorid in 2 ml 2,4,6-Trimethylpyridin werden 185 mg N-Hydroxy-acetamidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 110°C erhitzt und 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Essigester und Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Methylenchlorid verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 690 mg (66% der Theorie)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 432, 434, 436 [M-H]^–
Analog Beispiel XXI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) (3,5-Dichlor-N-[6-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-naphthalin-2-yl]-phenylsulfonamid

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 434, 436, 438 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 496, 498, 500 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 492, 494, 496 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 510, 512, 514 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 526, 528, 530 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 572, 574, 576 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.61 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 490, 492, 494 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 510, 512, 514 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.78 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 526, 528, 530 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 572, 574, 576 [M-H]^–

Beispiel XXII
6-[3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonylchlorid
Hergestellt durch Umsetzung von 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonysäure mit Thionylchlorid unter Rückfluss.
Analog Beispiel XXII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonylchlorid
Beispiel XXIII
3,5-Dichlor-N-[6-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-naphthalin-2-yl]-phenylsulfonamid
270 mg N-[6-(N'-Acetyl-hydrazinocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-3,5-dichlor-phenylsulfonamid werden in 2 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 3 h bei 80°C gerührt. Anschließend wird das Gemisch auf Eiswasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Ethanol verrührt, im Ultraschallbad fein suspendiert, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 100 mg (39% der Theorie)
R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 434, 436, 438 [M+H]⁺
Beispiel XXIV
N-[6-(N'-Acetyl-hydrazinocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
Ein Gemisch aus 500 mg 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonylchlorid, 250 mg Acethydrazid und 3 ml 2,4,6-Trimethylpyridin in 3 ml N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 80°C gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Essigester verdünnt, mit 2 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (99:1 auf 80:20) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 270 mg (50% der Theorie)
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 452, 454, 456 [M+H]⁺
Beispiel XXV
6-Pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-ylamin
Hergestellt durch Behandlung von (6-Pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.

R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)

Analog Beispiel XXV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-Pyrimidin-2-yl-naphthalin-1-ylamin

R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)

Beispiel XXVI
6-tert.-Butoxycarbonylamino-naphthalin-2-yl-boronsäure
Zu 1.50 g (6-Brom-naphthalin-2-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Argonatmosphäre bei –70°C 8.73 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) getropft. Die Suspension wird eine Stunde bei –50°C gerührt, dann werden 1.61 ml Borsäuretriisopropylester, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, innerhalb 5 Minuten zugetropft. Die Suspension wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt, mit 10 ml 1 N Salzsäure versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit Kochsalz gesättigt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98:2 auf 95:5) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 590 mg (44% der Theorie)
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 288 [M+H]⁺
Analog Beispiel XXVI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-tert.-Butoxycarbonylamino-naphthalin-1-yl-boronsäure

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 288 [M+H]⁺

(2) 6-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-boronsäure
(Durchführung mit tert-Butyllithium und Borsäuretrimethylester)
Beispiel XXVII
{(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-oxo-4,5-dihydro-[1‚2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
Zu 570 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(N-hydroxycarbamimidoyl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester und 0.35 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid wird bei –60°C eine Lösung aus 400 mg Bis-(trichlormethyl)-carbonat in 10 ml Methylenchlorid getropft. Nach einer halben Stunde wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Anschließend wird Reaktionsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-, Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über ein Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (9:1 auf 0:10) chromatographiert.
Ausbeute: 480 mg (80% der Theorie)
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:8)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 548, 550, 552 [M-H]^–
Als Nebenprodukt wurde {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxad iazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester erhalten.

R_f-Wert: 0.85 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:8)

Beispiel XXVIII
{(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-morpholin-4-ylmethyl-[1‚2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus 100 mg [[5-(5-Chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester, 20 μl Morpholin und 29 mg Kaliumcarbonat in 1 ml N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (1:1) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 73 mg (67% der Theorie)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 633, 635, 637 [M+H]⁺
Beispiel XXIX
3,5-Dichlor-N-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-phenylsulfonamid
Zu 405 mg 6-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-boronsäure, 200 mg 3,5-Dichlor-phenylsulfonamid und 100 mg Molsieb (4 Å) in 15 ml Methylenchlorid werden 160 mg Kupfer(II)acetat und 247 μl Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Essigester verdünnt, mit 1 N Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 120 mg (31% der Theorie)
Beispiel XXX
3-Brom-5-chlor-phenylsulfonylchlorid
Zu 1.03 g 3-Brom-5-chlor-anilin in 2 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Kühlung in einem Eis/Kochsalz-Bad eine Lösung aus 400 mg Natriumnitrit in 0.6 ml Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0°C nachgerührt und anschließend unter Kühlung zu einem Gemisch aus 4 ml einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxid in Eisessig (ca. 30%ig) und 200 mg Kupfer(II)chlorid-dihydrat in 0.4 ml Wasser gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur, dann bei leichter Erwärmung im Wasserbad gerührt, bis keine weitere Gasentwicklung mehr zu erkennen ist. Nun wird es unter Eisbad-Kühlung mit etwas Eiswasser versetzt. Nach 5 Minuten wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit etwas Eiswasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Das erhaltene Sulfonylchlorid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.13 mg (78% der Theorie)
Beispiel XXXI
4-(2-Aminomethyl-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Hergestellt durch Hydrierung von 4-(2-Cyanobenzoyl)-1-piperazin-carbonsäure-tert.-butylester in Ethanol/Chloroform in Gegenwart von Platindioxid bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffpartialdruck von 50 psi.
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 320 [M+H]⁺
Analog Beispiel XXXI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) (2-Aminomethyl-phenyl)-morpholin-4-yl-methanon

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 221 [M+H]⁺

Beispiel XXXII
5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-benzylester
Zu 1.05 g 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure und 0.33 ml Benzylalkohol in 20 ml Acetonitril werden 1.12 ml Ethyldiisopropylamin und 610 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid und das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nochmals 200 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid zugegeben und Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen tert-Butylmethylether und verdünnter Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit wenig Methanol verrührt, abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 389 mg (30% der Theorie)
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 484, 486, 488 [M-H]^–
Beispiel XXXIII
N-(4-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-N',N'-dimethyl-ethan-1,2-diamin
Hergestellt durch Behandlung von 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-isonicotinonitril mit Wasserstoff (50 psi) in Gegenwart von Raney-Nickel in einem Gemisch aus Methanol und methanolischer Ammoniak-Lösung bei Raumtemperatur.
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 195 [M+H]⁺
Analog Beispiel XXXIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) N-(4-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-N,N',N'-trimethyl-ethan-1,2-diamin

R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 209 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 209 [M+H]⁺

Beispiel XXXIV
2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-isonicotinonitril
Hergestellt durch Umsetzung von 2-Chlor-4-cyano-pyridin mit N,N-Dimethylehylendiamin in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 100°C.
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 191 [M+H]⁺
Analog Beispiel XXXIV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-isonicotinonitril
(Die Reaktion wird in Dimethylsulfoxid durchgeführt.)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 205 [M+H]⁺
(2) 6-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-nicotinonitril
(Die Reaktion wird in Dimethylsulfoxid durchgeführt.)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 205 [M+H]⁺
Beispiel XXXV
{(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus 396 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-trifluoromethansulfonyloxy-naphthalin-2-yl)-amino]-}-essigsäure-tert.-butylester, 269 μl Triethylamin und 26 mg [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlor-palladium(II) in 4 ml Dioxan unter Argonatmosphäre wird mit dem 327 mg Bis-(pinacolato)-diboran versetzt und 5.5 h unter leichtem Rückfluss erhitzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Roh- Produkt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (95:5 auf 90:10) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 216 mg (57% der Theorie)
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 609, 611, 613 [M+NH₄]⁺
Analog Beispiel XXXV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester

R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel, Methylenchlorid)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 609, 611, 613 [M+NH₄]⁺

Beispiel XXXVI
N-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N,N',N'-trimethyl-ethan-1,2-diamin
Hergestellt durch Umsetzung von 2,4-Dichlorpyrimidin mit N,N,N'-Trimethylethan-1,2-diamin in Gegenwart von Diisopropylethylamin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 215 [M+H]⁺
Analog Beispiel XXXVI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) N'-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
(Die Umsetzung erfolgt in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat.)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 201 [M+H]⁺
(2) 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-morpholin
(Die Umsetzung erfolgt mit 3,6-Diiodpyridazin in Dioxan in Gegenwart von Kaliumcarbonat.)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 292 [M+H]⁺
(3) N'-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
(Die Umsetzung erfolgt in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat.)
Beispiel XXXVII
(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(2-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus 40 mg [[5-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester,15 μl Morpholin und 20 μl Diisopropylethylamin in 1 ml Isopropanol wird in einem Mikrowellengefäß für 10 Minuten auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (85:15) als Laufmittel chromatographiert.
Ausbeute: 28 mg (64% der Theorie)
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Analog Beispiel XXXVII werden folgende Beispiel erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(2-morpholin-4-yl-pyrimidin-5-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester

R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 629, 631, 633 [M+H]⁺

Beispiel XXXVIII
6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-naphthalin-2-boronsäure
Hergestellt durch Behandlung von {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure-tert.-butylester mit Natriummetaperiodat und Ammoniumacetat in Aceton.
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 527, 529, 531 [M+NH₄]⁺
Beispiel XXXIX
N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
Zu 24.00 g 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 19.87 g (2-Chloro-ethyl)-dimethylamin-hydrochlorid in 300 ml N,N-Dimethylformamid werden portionsweise bei 0°C 13.79 g Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) gegeben. Nach zehn Minuten wird das Reaktionsgemisch für 2 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (9:1 auf 6:4) als Laufmittel chromatographiert. Das Rohprodukt wird in 150 ml Essigester aufgenommen und mit 12 g Aktivkohle verrührt. Nach einer Stunde wird die Aktivkohle abfiltriert, das Filtrat eingeengt, mit etwas Petrolether verrührt und eine Stunde im Tiefkühlschrank gelagert. Anschließend wird der Petrolether abdekantiert und der zurückbleibende Feststoff im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 11.00 g (33% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 245, 247 [M+H]⁺
Beispiel XL
N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
Hergestellt durch Behandlung von N'-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethylethan-1,2-diamin mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei 100°C.
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 245, 247 [M+H]⁺
Beispiel XLI
4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-morpholin
Zu 2.95 g 4-Pyrazin-2-yl-morpholin in 200 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 3.18 g N-Bromsuccinimid gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend werden nochmals 400 mg N-Bromsuccinimid unter Eisbad-Kühlung zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit Magnesiumsulfat und Kieselgel versetzt, 30 Minuten kräftig gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit wenig Methylenchlorid gefolgt von 200 ml Essigester gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit tert.-Butylmethylether, abgesaugt, mit wenig tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.05 g (69% der Theorie)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 244, 246 [M+H]⁺
Herstellung der Endverbindungen
Beispiel 1
[[5-(4-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
Zu 100 mg [[5-(4-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-methylester in 3 ml Methanol werden 0.40 ml 1 N Natronlauge gegeben und die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 0.40 ml 1 N Salzsäure zugetropft und das Gemisch wird mit ca. 15 ml Wasser verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (100:0 auf 98:2) als Laufmittel chromatographiert. Die Produktfraktionen werden eingeengt und der Kolbenrückstand wird in verdünnter Natronlauge aufgenommen. Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure wird das Produkt ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 35 mg (36% der Theorie)
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570, 572 [M+H]⁺
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure

R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 572, 574, 576 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531, 533 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 467, 469, 471 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 440, 442, 444 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 467, 469, 471 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 587, 589, 591 [M+H]⁺

Beispiel 2
[[5-(4-Aminocarbonyl-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
Ein Gemisch aus 200 mg [[5-(4-Carbamimidoyl-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-methylesterhydrochlorid, 500 mg Natriumcarbonat, 2.5 ml Wasser und 5 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird 1 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit etwas Wasser verdünnt und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit etwas Methanol verrührt, abgesaugt, mit Methanol und Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 90 mg (49% der Theorie)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 586, 588, 590 [M+H]⁺
Beispiel 3
[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure
Zu 3.66 g [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butylester in 50 ml Methylenchlorid werden 10 ml Trifluoressigsäure gegeben und das Reaktionsgemisch wird 4.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Kolbenückstand mit verdünnter Natronlauge gelöst. Diese wässrige Lösung wird mit wenig Methylenchlorid gewaschen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 3.04 g (Ausbeute: 93% der Theorie)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 465, 467, 469 [M-H]^–
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [[5-(Cyclohexylmethyl-aminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 16:4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 549, 551, 553 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 16:4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531, 533 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 16:4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 569, 571, 573 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 16:4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559, 561 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid (Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 16:4:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559, 561 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.34 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 453, 455, 457 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.10 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 490, 492, 494 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.10 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 475, 477, 479 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.20 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 408, 410, 412 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 507, 509, 511 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 495, 497, 499 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 470, 472, 474 [M+NH₄]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 497, 499, 501 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 503 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 503 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 527, 529, 531 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 562, 564, 566, 568 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 556, 558, 560 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Essigester/Essigsäure = 99:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489, 491 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 490, 492, 494 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 492, 494, 496 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 492, 494, 496 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 492, 494, 496 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556, 558 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556, 558 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570, 572 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 520, 522, 524 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 554, 556, 558 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570, 572 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 520, 522, 524 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 5:1:0.1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 494, 496, 498 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 594, 596, 598, 600 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 550, 552, 554 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 492, 494, 496 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570, 572 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 582, 584, 586 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 630, 632, 634 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 527, 529, 531 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 541, 543, 545 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 555, 557, 559 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 542, 544, 546 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 556, 558, 560 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 564, 566, 568 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 529, 531, 533 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester/Essigsäure = 99:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489, 491 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Essigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 474, 476, 478 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.57 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Essigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 503, 505, 507 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 490, 492, 494 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Essigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 474, 476, 478 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 453, 455, 457 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 488, 490, 492 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 488, 490, 492 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 487, 489, 491 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 557, 559, 561 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.13 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 438, 440, 442 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 550, 552, 564 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570, 572 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 582, 584, 586 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 630, 632, 634 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 492, 494, 496 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 506, 508, 510 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 577, 579, 581 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 490, 492, 494 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546, 548 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 549, 551, 553 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546, 548 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 498, 500, 502 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 434, 536 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 452, 554, 556 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570, 572 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 566, 568, 570 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 568, 570, 572 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 492, 494, 496 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI^–): m/z = 577, 579, 581 [M-H]^–

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 586, 588, 590 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546, 548 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 544, 546, 548 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 656, 658, 660 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 586, 588, 590 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 655, 657, 659 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 656, 658, 660 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.66 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 655, 657, 659 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 656, 658, 660 [M+H]⁺

Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 655, 657, 659 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 656, 658, 660 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.70 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 655, 657, 659 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 614, 616, 618 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 614, 616, 618 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 586, 588, 590 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Toluol/Dioxan/Ethanol/Essigsäure = 90:10:10:6)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 600, 602, 604 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 614, 616, 618 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 614, 616, 618 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 574, 576, 578 [M+NH₄]⁺

R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 543, 545, 547 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.70 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 630, 632, 634 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 630, 632, 634 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 644, 646, 648 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.70 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 644, 646, 648 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 572, 574, 576 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.73 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 572, 574, 576 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI^–): m/z = 571, 573, 575 [M-H]^–

R_f-Wert: 0.68 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 588, 590, 592 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.67 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 574, 576, 578 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.58 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 574, 576, 578 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 574, 576, 578 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 573, 575, 577 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 411, 413, 415 [M+H]⁺

R_f-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 441, 443, 445 [M+H]⁺

Beispiel 4

Dragées mit 75 mg Wirksubstanz

1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz	75.0 mg
Calciumphosphat	93.0 mg
Maisstärke	35.5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15.0 mg
Magnesiumstearat	1.5 mg
	230.0 mg

Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Presslinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepresst.

Kerngewicht: 230 mg

Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 5
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg

Maisstärke 34.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mg

220.0 mg
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg

Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette

und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 6

Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	150.0 mg
Milchzucker pulv.	89.0 mg
Maisstärke	40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10.0 mg
Magnesiumstearat	1.0 mg
	300.0 mg

Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepresst.

Tablettengewicht: 300 mg

Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 7
Hartgelatine-Kapsein mit 150 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Maisstärke getr. ca. 180.0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg

Magnesiumstearat 3.0 mg

ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 8
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Polyethylenglykol 1500 550.0 mg

Polyethylenglykol 6000 460.0 mg

Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 9

Suspension mit 50 mg Wirksubstanz 100 ml Suspension enthalten:

Wirkstoff	1.00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0.10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0.05 g
p-Hydroxybenzoesäureprpylester	0.01 g
Rohrzucker	10.00 g
Glycerin	5.00 g
Sorbitlösung 70%ig	20.00 g
Aroma	0.30 g
Wasser dest.	ad 100 ml

Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 10
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirkstoff 10.0 mg

0.01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirkstoff 50.0 mg

0.01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R^a H, einen Rest der Formel
oder eine C_1-6-Alkylgruppe, welche mit C_1-6-Alkyl-carbonyloxy, C_1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Aminocarbonyl oder Amino-C_2-3-alkyloxy, worin jeweils ein oder zwei der am Stickstoff befindlichen Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkyl-Gruppe ersetzt sein können, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylcarbonyl, Heterocycloalkyloxy oder Heterocycloalkyl-C_1-3-alkyloxy substituiert sein kann, R^b und R^c unabhängig voneinander H, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_1-3-Perfluoralkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Perfluoralkoxy, wobei jeweils nur einer der Reste R^b und R^c H bedeuten darf, A CH oder N, wobei insgesamt maximal vier Stickstoffatome im bicyclischen System vorhanden sein können, Z CH, CF oder N, R^d und R^e unabhängig voneinander jeweils H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Fluoralkyl, C_1-6-Perfluoralkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Fluoralkoxy, C_1-6-Perfluoralkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C_1-6-Alkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl oder einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus R¹R²N-, R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³-, R¹R²N-SO-, R¹R²N-SO₂-, R¹R²N-SO₂-NR³-, R⁴-CO-, R⁴-CO-NR³-, R⁵-SO-, R⁵-SO-NR³-, R⁵-SO₂-, R⁵-SO₂-NR³- und R⁵-CO-O- bedeuten, worin R¹ H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, R² H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, R³ H, C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl, R⁴ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, oder C_1-6-Alkyloxy und R⁵ C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, und R^f H, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_1-3-Perfluoralkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Perfluoralkoxy oder Cyano bedeuten, wobei die in den vorstehend für R^d, R^e, R^f sowie R¹ bis R⁵ erwähnten Resten enthaltenen C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_1-6-Alkyloxy- und C_3-7-Cycloalkyloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Perfluoralkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy und einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus R⁶R⁷N-, R⁶R⁷N-CO-, R⁶R⁷N-CO-NR⁸-, R⁶R⁷N-SO₂-NR⁸-, R⁹-CO-, R⁹-CO-NR⁸-, R¹⁰-SO₂-, R¹⁰-SO₂-NR⁸- und R¹⁰-CO-O-, worin R⁶ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl, R⁷ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl, R⁸ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, R⁹ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Hydroxy oder C_1-4-Alkyloxy und R¹⁰ C_1-4-Alkyl_, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl bedeuten, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an ein gemeinsames Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen und Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sein müssen, und die in den vorstehend für R^d, R^e sowie R¹ bis R⁵ erwähnten Resten enthaltenen Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy- und Heteroaryloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, C_1-6-Perchloralkyl, C_1-6-Fluoralkyl, C_1-6-Perfluoralkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Fluoralkoxy, C_1-6-Perfluoralkoxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyloxy C_1-6-Alkylsulfanyl, C_3-7-Cycloalkylsulfanyl, und einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus R⁶R⁷N-, R⁶R⁷N-CO-, R⁶R⁷N-CO-NR⁸-, R⁶R⁷N-SO-, R⁶R⁷N-SO₂-, R⁶R⁷N-SO₂-NR⁸-, R⁹-CO-, R⁹-CO-NR⁸-, R¹⁰-SO-, R¹⁰-SO-NR⁸-, R¹⁰-SO₂-, R¹⁰-SO₂-NR⁸- und R¹⁰-CO-O-, wobei R⁶ bis R¹⁰ wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen der bicyclische Heteroaromat
Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Phthalazin, [1,5]Naphthyridin, [1,8]Naphthyridin, Pyrido[3,2-d]pyrimidin, Pyrimido[5,4-d]pyrimidin, oder Pteridin bedeutet, und R^a bis R^f, R¹ bis R¹⁰, A und Z wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R^d und R^e H, Halogen oder C_1-3-Alkyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen der bicyclische Heteroaromat
Naphthalin, Chinolin, Chinazolin, Chinoxalin oder Cinnolin bedeutet, R^a H, einen Rest der Formel
oder eine C_1-4-Alkylgruppe, welche mit C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-Methyl-piperazin-1-yl substituiert sein kann, R^b und R^c unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C_1-2-Alkyl, Z CH oder N, R^d H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Aryl-C_2-3-alkinyl, C_1-4-Fluoralkyl, C_1-4-Perfluoralkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Fluoralkoxy, C_1-4-Perfluoralkoxy, C_3-6-Cycloalkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxy, Heterocycloalkyloxy, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkoxy, Aryloxy, Aryl-C_1-4-alkyloxy, Heteroaryloxy, Heteroaryl-C_1-4-alkyloxy, C_1-4-Alkylsulfanyl oder C_3-6-Cycloalkylsulfanyl, wobei die in den vorstehend für R^d erwähnten Resten enthaltenen Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch Halogen, C_1-3-Alkyl, Trichlormethyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Phenyloxy-C_1-3-alkyl, Phenylsulfonyl-C_1-3-alkyl, Morpholin-4-yl-C_1-3-alkyl, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Amino-C_1-3-alkylamino, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-(Amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino, N-(C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl substituiert sein können, oder einen Rest aus einer Gruppe bestehend aus R¹R²N-, R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³-, R¹R²N-SO-, R¹R²N-SO₂-, R¹R²N-SO₂-NR³-, R⁴-CO-, R⁴-CO-NR³-, R⁵-SO-, R⁵-SO-NR³-, R⁵-SO₂- und R⁵-SO₂-NR³-, worin R¹ H, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalky-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl, R² H, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalky-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl-C_1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alky, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl, R³ H, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, R⁴ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Hydroxy oder C_1-4-Alkyloxy und R⁵ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C_1-4-alkyl bedeuten, wobei die in den vorstehend für R¹ bis R⁵ erwähnten Resten enthaltenen Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Amino-C_1-3-alkyl, Amino-C_1-3-alkylamino, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-(Amino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino, N-(C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl)-N-(C_1-3-alkyl)-amino oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino substituiert sein können, R^e die obenstehend für R^d erwähnte Bedeutung hat mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R^d und R^e H, Halogen oder C_1-3-Alkyl sein muss, und R^f H oder C_1-3-Alkyl bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, in denen der bicyclische Heteroaromat der allgemeinen Formel (II) Naphthalin oder Chinolin bedeutet, R^a H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C_1-3-alkyl)-aminogruppe subsituierte C_1-4-Alkylgruppe, R^b und R^c unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C_1-2-Alkyl, Z CH, R^d H, oder, falls R^e H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, und Amino, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, R^e H, oder, falls R^d H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, welche jeweils durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, [1,2,4]Oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl, Trichlormethyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Phenyloxymethyl, Phenylsulfonylmethyl oder Morpholin-4-ylmethyl substituiert sein kann, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl substituiert sein kann, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, welche jeweils durch C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino, Morpholin-4-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-ylcarbonyl, und einem Rest der Formeln R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³- oder R⁴CONR³-, worin R¹ H, C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl, R² H oder C_1-3-Alkyl, R³ H oder C_1-3-Alkyl, und R⁴ C_1-3-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl bedeuten, wobei die in R¹ bis R⁴ enthaltenen Phenyl- und Pyridinylgruppen gegebenenfalls durch Chlor, Cyano, Methoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Aminomethyl, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino substituiert sein können, und R^f H oder C_1-3-Alkyl bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, in denen der bicyclische Heteroaromat der Formel (II) Naphthalin oder Chinolin, R⁸ H, R^b und R^c unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl, Z CH, R^d H, oder, falls R^e H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C_1-2-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol, N-Phenylsulfonyl-N-methyl-amino, N-Methyl-N-phenyl-aminocarbonyl, N-Benzyl-aminocarbonyl und N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl, R^e H, oder, falls R^d H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Methoxy, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 3,5-Dimethyl-isoxazol, 3-Methyl[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Phenyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Phenyl[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Benzyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Benzyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Hydroxy-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Ethoxycarbonyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Phenyloxymethyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 3-Phenylsulfonylmethyl-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-(Morpholin-4-ylmethyl)-[1,2,4]oxadiazolyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, 4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, 4-(Piperazin-1-yl)-pyrimidinyl, 2-(Morpholin-4-yl)-pyrimidinyl, 4-(Morpholin-4-yl)-pyrimidinyl, 4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyrimidinyl, 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-pyrimidinyl, 5-(Morpholin-4-yl)-pyrazin-2-yl, 5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl, 6-(Morpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl, 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-ylcarbonyl, und einem Rest der Formeln R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³- oder R⁴CONR³-, worin R¹ H, C_1-3-Alkyl, Hydroxyethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Phenyl-ethyl, Pyridinyl oder Pyridinylmethyl, R² H oder Methyl, R³ H und R⁴ Phenyl, Benzyl, 2-Phenyl-ethyl oder Pyridinyl bedeuten, wobei die in R¹ und R⁴ enthaltenen Phenyl-, Benzyl und 2-Phenyl-ethylgruppen durch eine Cyano-, Methoxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl- oder Aminomethylgruppe und die in R¹ und R⁴ enthaltenen Pyridinyl- und Pyridinylmethylgruppen durch ein Chloratom oder eine 2-Dimethylamino-ethylamino- oder N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(methyl)-aminogruppe substituiert sein können, und R^f H bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel
in denen R^b und R^c jeweils Chlor, R^d H, oder, falls R^e H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe ersetzt sein kann, und Amino, worin ein Wasserstoffatom durch eine C_1-3-Alkylgruppe und das zweite Wasserstoffatom unabhängig davon durch eine C_1-3-Alkyl- oder eine Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, und R^e H, oder, falls R^d H bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, welche jeweils durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, [1,2,4]Oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl, Trichlormethyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxycarbonyl, Phenyloxymethyl, Phenylsulfonylmethyl oder Morpholin-4-ylmethyl substituiert sein kann, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, welches durch C_1-3-Alkyl substituiert sein kann, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, welche jeweils durch C_1-3-Alkyl, Cyano, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino, N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino, Morpholin-4-yl oder Piperazin-1-yl substituiert sein können, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylcarbonyl, und einem Rest der Formeln R¹R²N-CO-, R¹R²N-CO-NR³- oder R⁴CONR³-, worin R¹ H, C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl, R² H oder C_1-3-Alkyl, R³ H oder C_1-3-Alkyl, und R⁴ Phenyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C_1-3-alkyl bedeuten, wobei die in R¹ bis R⁴ enthaltenen Phenyl- und Pyridinylgruppen gegebenenfalls durch Chlor, Cyano, Methoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Amino, C_1-3-Alkylamino, Di-(C_1-3-alkyl)-amino, Aminomethyl, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkylamino oder N-[Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl]-N-(C_1-3-alkyl)-amino substituiert sein können, bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: (1) [[5-(4-Aminocarbonyl-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure, (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure, (4) [(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (5) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-pyrimidin-2-yl-naphthalin-1-yl)-amino]-essigsäure, (6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-morpholin-4-ylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure, (7) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{5-[(pyridin-3-ylmethyl)-aminocarbonyl]-naphthalin-1-yl}-amino)-essigsäure, (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(3-phenyl-ureido)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure, (9) [[5-(3-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (10) [[5-(2-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (11) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{5-[4-(piperazin-1-ylcarbonyl)-benzylamino-carbonyl]-naphthalin-1-yl}-amino)-essigsäure, (12) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(4-methylaminocarbonyl-benzylamino-carbonyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure, (13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(3-methylaminocarbonyl-benzylamino-carbonyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure, (14) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-({2-N-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylamino]-pyridin-4-ylmethyl}-aminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-essigsäure, (15) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{6-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-naphthalin-2-yl}-amino)-essigsäure, (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(4-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-essigsäure, (17) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-8-yl-amino]-essigsäure und (18) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-methoxy-chinolin-8-yl)-amino]-essigsäure, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines Salzes gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
in der R^b, R^c, Z und A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und R^d', R^e' und R^f' entweder die in Anspruch 1 für R^d, R^e und R^f angegebene Bedeutung haben oder durch bekannte Syntheseverfahren in R^d, R^e und R^f überführbare Reste darstellen, mittels einem geeigneten Essigsäureester-Derivat der allgemeinen Formel R^aO-(CO)-CH₂-X, in der R^a' entweder die in Anspruch 1 für R^a angegebene Bedeutung hat oder einen durch bekannte Syntheseverfahren in R^a überführbaren Rest darstellt und X eine Abgangsgruppe bedeutet, alkyliert wird und gewünschtenfalls anschließend oder gleichzeitig ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.