DE102007012284A1 - Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Download PDFInfo
- Publication number
- DE102007012284A1 DE102007012284A1 DE102007012284A DE102007012284A DE102007012284A1 DE 102007012284 A1 DE102007012284 A1 DE 102007012284A1 DE 102007012284 A DE102007012284 A DE 102007012284A DE 102007012284 A DE102007012284 A DE 102007012284A DE 102007012284 A1 DE102007012284 A1 DE 102007012284A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbonyl
- alkyl
- amino
- dichloro
- indol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 371
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 126
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000006563 (C1-3) alkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006576 di-(C1-C3-alkyl)-aminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- GGSOZCUVFWAINP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGSOZCUVFWAINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SCMWFHHDOKKALH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 SCMWFHHDOKKALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JAYIVBVZGJWSSK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)indol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1C=C2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CC=C1 JAYIVBVZGJWSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYFYKCZSTCOHMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)-1-methylindol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCC(O)C1 MYFYKCZSTCOHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DORJFCIEWIBHMA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(dimethylcarbamoyl)-1-methylindol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N(C)C)=CN(C)C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DORJFCIEWIBHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WMRHPYBFEXHLKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(hydroxymethyl)-1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CC(CO)C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WMRHPYBFEXHLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PURFAXVQWQAGNC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(methylcarbamoyl)-1-benzothiophen-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CSC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PURFAXVQWQAGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMABDGXECCIQFR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethylphenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 LMABDGXECCIQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZYXYTKGFUFSYBH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZYXYTKGFUFSYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUODTCUABYXNJF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 FUODTCUABYXNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVMQVCZZNAATBE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethylphenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C=2C=C3N(C)C=C(C3=CC=2)C(=O)N2CCCC2)=C1 HVMQVCZZNAATBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVZUMSKHQQZTPD-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(azetidine-1-carbonyl)-1-methylindol-6-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCC1 NVZUMSKHQQZTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 abstract description 17
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 abstract description 13
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 13
- 108010059000 Protein Phosphatase 1 Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000005569 Protein Phosphatase 1 Human genes 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 363
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 307
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 267
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 125
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 85
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 85
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 0 *c1c[s]c2c1ccc(*)c2 Chemical compound *c1c[s]c2c1ccc(*)c2 0.000 description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RSACYYKYIKWFGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2NCCC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RSACYYKYIKWFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- STBOFTOCJWQHMR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-nitroindazole-3-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(C(=O)OC)N(C)N=C21 STBOFTOCJWQHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- FHZBBQZHAMFAMH-UHFFFAOYSA-N 1058740-77-4 Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)N=C(C(O)=O)C2=C1 FHZBBQZHAMFAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SWSODTYWIXQKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(C(O)=O)N(C)N=C21 SWSODTYWIXQKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUDZDMPPQNYVSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(1h-indol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1 NUDZDMPPQNYVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJPXDBJMAOLQDZ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 PJPXDBJMAOLQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPEOZMXABVSKFX-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 NPEOZMXABVSKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVMYKCBIUQUCKY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVMYKCBIUQUCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUOQFQXJDVPBKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PUOQFQXJDVPBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIVWHOBJZOISLN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CN=C1 CIVWHOBJZOISLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTCMEGGMQTVZQB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=NC=C1 QTCMEGGMQTVZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAEAQZXUAAAWBD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-[(2-nitrophenyl)carbamoyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BAEAQZXUAAAWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGXLRRYGNCEZLL-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-[(3-nitrophenyl)carbamoyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PGXLRRYGNCEZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQNWLGOQSDGWIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(morpholine-4-carbonyl)-1h-indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1NC=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCOCC1 QQNWLGOQSDGWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPMQMEWKTGVCSV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-5-methylphenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C=2C=C3N(C)C=C(C3=CC=2)C(=O)N2CCCC2)=C1 BPMQMEWKTGVCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJSQINMKOSOUGT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 RJSQINMKOSOUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIZPNTCIGGXRIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 HIZPNTCIGGXRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZZBPOMHSGZIDU-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)N)=CSC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OZZBPOMHSGZIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STRPGOKXXQCJHS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-(2-phenylethyl)benzimidazole Chemical compound C1=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 STRPGOKXXQCJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQSDITHBBIREOL-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N)=CSC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MQSDITHBBIREOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEJMSBZRGNMHMQ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1-(2-phenylethyl)benzimidazole Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CN1CCC1=CC=CC=C1 QEJMSBZRGNMHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWFVAHOPRCFNCA-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 MWFVAHOPRCFNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTKFHNSAMTKIO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-6-nitroindazole-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)OC)=NN(C)C2=C1 ZGTKFHNSAMTKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFRGIKBXIOKXHM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2SC(C(=O)OC)=CC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LFRGIKBXIOKXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKHDUGFTIYQIMT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC)CCC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BKHDUGFTIYQIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- WTUPFLPLIKJDAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(2-phenylethyl)benzimidazol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1N=C2)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 WTUPFLPLIKJDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHNOAQPIMULMQY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CN=C1 HHNOAQPIMULMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACDKMACLDZMDTO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(2-phenylethyl)benzimidazol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C12)=CC=C1N=CN2CCC1=CC=CC=C1 ACDKMACLDZMDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- XUTIHDRANBIXLG-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1-methylindazol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C(N)C=C2N(C)N=C1C(=O)N1CCCC1 XUTIHDRANBIXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFJKASVFAWFUNI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GFJKASVFAWFUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUYNLLXXLKNYJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 YUYNLLXXLKNYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTRBNBUNNBYLIR-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 5-amino-2,3-dihydroindole-1,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C(=O)OC)CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 CTRBNBUNNBYLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNGASWCHKORNNV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(6-nitro-1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=CNC2=C1 CNGASWCHKORNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OASBJGTUYRYAAH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2NCCC2=CC=1N(CC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OASBJGTUYRYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKGRZGISTZXSMY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(2-phenylethyl)indol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1C=C2)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 QKGRZGISTZXSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFCAFGQWBCCMIG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(phenylcarbamoyl)-1h-indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1NC=2)=CC=C1C=2C(=O)NC1=CC=CC=C1 XFCAFGQWBCCMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRZJGAZKFVPWRK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindol-3-yl]-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PRZJGAZKFVPWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWIOQTSQUDPWJB-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(benzylcarbamoyl)indol-4-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=1C=C2)=CC=CC=1N2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 PWIOQTSQUDPWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFVCWGOGDBNUSE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-5-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C1 BFVCWGOGDBNUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLSXMHDJGBYJLO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(9-ethylcarbazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PLSXMHDJGBYJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 XUZCJDBXXYJXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLKWOIULJXELP-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CCC2=C1C=CC=C2NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CHLKWOIULJXELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITYJQAQYBBQUBN-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)O)=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ITYJQAQYBBQUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZNATAVWRZYYNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C(=O)N)=CSC2=C1 UZNATAVWRZYYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKXGSCKJEXJKQT-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(=O)N)=CSC2=C1 JKXGSCKJEXJKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJURZIIAIBYKFM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)N)=CSC2=C1 GJURZIIAIBYKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOEHLLJJYRFWIS-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)N)=CSC2=C1 DOEHLLJJYRFWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYNGQQUAXSHFSR-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C#N)=CNC2=C1 ZYNGQQUAXSHFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUVBHHZNTVZHOP-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-3-nitrocarbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OUVBHHZNTVZHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDYTSGRKIKOHC-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IJDYTSGRKIKOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSYZHFYNDZXMU-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(N)=CC=C3NC2=C1 LRSYZHFYNDZXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 101001067946 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034503 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Human genes 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NOBXBYDGNNFTAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NOBXBYDGNNFTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- KEYYAEBCMALOFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KEYYAEBCMALOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPSPBSRCCCUBPU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2SC(C(=O)OC)=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CPSPBSRCCCUBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMDKJGMVXBELQV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitro-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 MMDKJGMVXBELQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMDHYPVXMSAIAH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)OC)=CNC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AMDHYPVXMSAIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGGSZIUZSYKXOO-UHFFFAOYSA-N n-(9h-carbazol-3-yl)-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=2)=C1 GGGSZIUZSYKXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXXJPQBHDOALDA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]indole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3C=CN(C3=CC=2)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 XXXJPQBHDOALDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTLXKAPYRAHEW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-nitro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)NC)=CNC2=C1 DGTLXKAPYRAHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTLUSFVWHVIZGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(methylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC(=O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C JTLUSFVWHVIZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHKVOGNTELAUCT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(1h-indol-5-yl)amino]acetate Chemical class C=1C=C2NC=CC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OHKVOGNTELAUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MISISLLZOCLJNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(2-phenylethyl)indol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1C=C2)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 MISISLLZOCLJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYCIRMDJGQLKBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]amino]acetate Chemical compound CNC(=O)N1CCC2=C1C=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PYCIRMDJGQLKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZSVSODLHWYBGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=1CC2)=CC=CC=1N2C(=O)NC1=CC=CC=C1 TZSVSODLHWYBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMYXPFCGJSHBLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dimethylphenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 JMYXPFCGJSHBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXDGWSAYCFTGER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-chloro-5-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C1 GXDGWSAYCFTGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDCFVWLCFLCSLU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-chloro-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 QDCFVWLCFLCSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRBFLYDOLAEXGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[9-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]carbazol-3-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1C2=CC=CC=C22)=CC=C1N2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IRBFLYDOLAEXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHAUPVVXRJNDQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1N(CC(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UHAUPVVXRJNDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHAENFWPIEWNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AJHAENFWPIEWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAHXDZHKYXQFKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-nitro-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 XAHXDZHKYXQFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWPIFQXNMLDXKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 OWPIFQXNMLDXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZQVVXVADFHVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CNC(=O)C(C)NC(=O)OC(C)(C)C RZQVVXVADFHVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- LRFMFZQILKDDJI-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-nitroindazol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)N=C1C(=O)N1CCCC1 LRFMFZQILKDDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZQWYLZLXMENE-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 HYZQWYLZLXMENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHBSTBOJKSXNQ-UHFFFAOYSA-N (1-methylindol-3-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCOCC1 ZYHBSTBOJKSXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAIMODZTAIIUJX-UHFFFAOYSA-N (1-methylindol-3-yl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCCC1 CAIMODZTAIIUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CNC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- QQSHPHVHKKPGQJ-UHFFFAOYSA-N (3-amino-5-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 QQSHPHVHKKPGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOBZBLHOFRHML-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-chlorosulfonylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 FTOBZBLHOFRHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKGUOFUFGBTHE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-nitrophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 ZNKGUOFUFGBTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- CHVYTBMNUSIHOT-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1-methylindol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C(N)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 CHVYTBMNUSIHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)[C](F)C(F)(F)F FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGEXWKZJLRGOOB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-nitrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C(=O)N(C)C2=C1 HGEXWKZJLRGOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDEVCABGFZBWGH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-ethylphenyl)-1-methyl-3-phenylurea Chemical compound CCC1=CC=C(N)C=C1N(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 GDEVCABGFZBWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNUWGGLBGYSXED-UHFFFAOYSA-N 1-(5-nitroindol-1-yl)-2-phenylethanone Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1C(=O)CC1=CC=CC=C1 QNUWGGLBGYSXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBLBDFYIFRNSL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-2-ethylphenyl]-1-methyl-3-phenylurea Chemical compound C1=C(N(C)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(CC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AXBLBDFYIFRNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGSSHDHSXJPSB-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindole-3-carbonyl]-n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1CCCN1C(=O)C1=CN(C)C2=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C12 FSGSSHDHSXJPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYHHGLULQDOFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVYGIWDAFQMSHT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C#N)C2=C1 QVYGIWDAFQMSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZOSTDWLSSPHA-UHFFFAOYSA-N 1-methylindol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C)C=CC2=C1 MTZOSTDWLSSPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMIGTAVYLRMLC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C(=O)C(F)(F)F)C2=C1 WRMIGTAVYLRMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZBKXUISZMSFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(5-nitro-1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=C(C(=O)C(F)(F)F)C2=C1 PUZBKXUISZMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSYCQCKYADFHZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(9-ethylcarbazol-3-yl)pyridine-4-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 GUSYCQCKYADFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGNAAWMAHWYDA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(=O)OCCN(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OBGNAAWMAHWYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDNSRSDZRHZFO-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzoyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 MXDNSRSDZRHZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPIVWZMTGQXRH-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzoylindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1C=C2)=CC=C1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 NTPIVWZMTGQXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXLXARCCBQRNSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzylsulfonyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 RXLXARCCBQRNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYALICUFIRASC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbamoyl-1-benzothiophen-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2SC(C(=O)N)=CC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RAYALICUFIRASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLQYAQPCWAHPX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(1,3-dimethyl-2-oxobenzimidazol-5-yl)amino]acetic acid Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)N(C)C2=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QVLQYAQPCWAHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWFISXLTCIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(1-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-5-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC)CCC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FWWFISXLTCIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTBOIUZNVOGAD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-methoxycarbonyl-1-benzothiophen-5-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2SC(C(=O)OC)=CC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KSTBOIUZNVOGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEIHFXNHGOEXNP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WEIHFXNHGOEXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEORLSLGNFWNT-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(2-phenylethyl)-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)indol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1C(C(=O)C(F)(F)F)=C2)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 XUEORLSLGNFWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKSMNBMGJJVFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(2-phenylethyl)benzimidazol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1N=C2)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 CTKSMNBMGJJVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWQFFWMCGDAKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-3-methylindazol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C1=C2C(C)=NN(S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C2=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WJWQFFWMCGDAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOAQGSIOXMHTH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(3-oxopiperazine-1-carbonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)N1CCNC(=O)C1 ZHOAQGSIOXMHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWKJMNRQOWZKA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(dimethylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)N(C)C)CCC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QHWKJMNRQOWZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHSJRQRTRNCFC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)N1CCC2=C1C=CC=C2N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RUHSJRQRTRNCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNCEEUFBAYNTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=1CC2)=CC=CC=1N2C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZNNCEEUFBAYNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOFIODVAFNUPR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C12)=CC=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC=C1 BBOFIODVAFNUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSZJGNCZTSANPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CN=CC=N1 WSZJGNCZTSANPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGMTLOTURGNCN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=1CC2)=CC=CC=1N2C(=O)NC1=CC=CN=C1 ZHGMTLOTURGNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYRNCNMMUMJAR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NCCN(C)C)CCC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GAYRNCNMMUMJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQBMAQKUZNBEM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-[2-(methylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)C1CCCN1C(=O)N1C2=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2CC1 KVQBMAQKUZNBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVRXRAIGUEEOF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-[[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC(C)C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UMVRXRAIGUEEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHRUBOHXMCGBG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylacetyl)indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)C(=O)N1CCCC1 XWHRUBOHXMCGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYVQIQRCWHFOW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(methylcarbamoyl)indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CN(C)C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CUYVQIQRCWHFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVRNJGSWKLGFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(phenylcarbamoyl)indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 GXVRNJGSWKLGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCJNTAVWHLHMP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(piperidine-1-carbonyl)indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCCC1 ODCJNTAVWHLHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRKTYYAJJTNDM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-(dimethylcarbamoyl)-1h-indol-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)N(C)C)=CC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GHRKTYYAJJTNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDZTWYNCSHILQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(3-oxopiperazine-1-carbonyl)-1h-indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1NC=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCNC(=O)C1 HXDZTWYNCSHILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFICXDQBMXZVGK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(dimethylcarbamoyl)-1h-indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N(C)C)=CNC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GFICXDQBMXZVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBOFCSHJRFPPM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(methylcarbamoyl)-1-benzothiophen-5-yl]amino]acetic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=CSC2=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FPBOFCSHJRFPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFASPXFNTPCOSF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(methylcarbamoyl)-1h-indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CNC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PFASPXFNTPCOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRLVHHSHBVSFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(piperazine-1-carbonyl)-1h-indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1NC=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCNCC1 MQRLVHHSHBVSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWVUYLNQRGYHC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-[[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-1h-indol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC(C)C(=O)NC)=CNC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NBWVUYLNQRGYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCARQRHUSCZBD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-carbamoyl-1-benzothiophen-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)N)=CSC2=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AKCARQRHUSCZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIDTRKODHTWCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-carbamoyl-1-benzothiophen-6-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N)=CSC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KHIDTRKODHTWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXZJUFTPANFSX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-carbamoyl-1-methylindol-6-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(N)=O)C2=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WQXZJUFTPANFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGSCYMWBZKFFV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-carbamoyl-1h-indol-6-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N)=CNC2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OSGSCYMWBZKFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPHMLJXURNWEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-5-ethynylphenyl)sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(C#C)=C1 AVPHMLJXURNWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZHATZMLPZKFS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-5-methoxyphenyl)sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(OC)=C1 GEZHATZMLPZKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKXWSMFGKIUIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-1-methylindol-6-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C#N)C2=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VKXWSMFGKIUIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAERSVBMVLMRCU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(=O)C(N)=O)C2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AAERSVBMVLMRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMRDHIDKGZSFD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindol-3-yl]-n,n-dimethyl-2-oxoacetamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)C(=O)N(C)C)=CN(C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WRMRDHIDKGZSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUMYLCIEKHFNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindol-3-yl]-n-methyl-2-oxoacetamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)C(=O)NC)=CN(C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LYUMYLCIEKHFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYPCKUKCHUUJL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[carboxymethyl-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-(phenylcarbamoyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1N(CC(O)=O)C=2)=CC=C1C=2C(=O)NC1=CC=CC=C1 KQYPCKUKCHUUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNAFOVXNEORDNX-UHFFFAOYSA-N 2-[9h-carbazol-3-yl-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2NC3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MNAFOVXNEORDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLIIMDRZYRORR-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3)CCC2=CC=1N(CC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HSLIIMDRZYRORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGANCRQGTPPXAK-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XGANCRQGTPPXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDYGYDXGJLMOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(benzylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 HKDYGYDXGJLMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFGHDPBOAZGBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(benzylcarbamoyl)indol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1C=C2)=CC=C1N2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 RBFGHDPBOAZGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMHUVAPEGJUNR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-2-oxoacetyl]-3-(dimethylamino)-1-methylindol-6-yl]amino]acetic acid Chemical compound CN1C2=CC(NCC(O)=O)=CC=C2C(N(C)C)=C1C(=O)C(=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HYMHUVAPEGJUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPGMCKXVPYXIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(benzylcarbamoyl)-1-methylindol-6-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 APPGMCKXVPYXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQTLGMPYHNQJFP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(benzylcarbamoyl)-1h-indol-6-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1NC=2)=CC=C1C=2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 AQTLGMPYHNQJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLUOOAWPKYITR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(cyclopropylcarbamoyl)-1-methylindol-6-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)NC1CC1 FLLUOOAWPKYITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFLKMXHJFWMPA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[cyclopropyl(methyl)carbamoyl]-1-methylindol-6-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1N(C)C2=CC(N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C2C=1C(=O)N(C)C1CC1 VCFLKMXHJFWMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGPCVRTUBKDSV-UHFFFAOYSA-N 2-[[9-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]carbazol-3-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(C=C1C2=CC=CC=C22)=CC=C1N2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PGGPCVRTUBKDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQYFZPCICOPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)N CKQYFZPCICOPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 RHOPUUFLVKWWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SBLXIIZNFZHVIC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(1-methylindol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SBLXIIZNFZHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGKNDRJJQOTCT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(1h-indazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)=C1 RIGKNDRJJQOTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQXBYSPZQPBGD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(1h-indol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=C1 DQQXBYSPZQPBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCKEJCZBZXUAV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-1h-indole-2-sulfonamide Chemical compound C1=C2NCCC2=CC(NS(=O)(=O)C2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3N2)Cl)=C1 VWCKEJCZBZXUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXYXVGPDNXTHH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GLXYXVGPDNXTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSMRWDCUWIGCT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(3-cyano-1-methylindol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C#N)C2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BVSMRWDCUWIGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPRFCDFLCKMFN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-(1-phenylethyl)benzimidazol-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=NC2=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C2N1C(C)C1=CC=CC=C1 MVPRFCDFLCKMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVABYMLSUIAPTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-(2-phenylethyl)benzimidazol-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3N=CN(CCC=4C=CC=CC=4)C3=CC=2)=C1 UVABYMLSUIAPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYUNXTWPRUALS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-(2-phenylethyl)indol-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3C=CN(CCC=4C=CC=CC=4)C3=CC=2)=C1 RTYUNXTWPRUALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDTZFCGTJFMDZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-3-methylindazol-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C2C(C)=NN(S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XVDTZFCGTJFMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEGFUGZAQQJUAT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylacetyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)C(=O)N1CCCC1 FEGFUGZAQQJUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYVFGSEQPAELT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-methyl-3-(morpholine-4-carbonyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCOCC1 LKYVFGSEQPAELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBKUFAFESEQAO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-methyl-3-(piperidine-1-carbonyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCCC1 ILBKUFAFESEQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIUVIGTDMEJSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indazol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)N=C1C(=O)N1CCCC1 BQIUVIGTDMEJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDSZKWYNVRWBC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 WBDSZKWYNVRWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJUJJYEESABPI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[3-(2-phenylethyl)benzimidazol-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3N(CCC=4C=CC=CC=4)C=NC3=CC=2)=C1 DLJUJJYEESABPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRRVUFPKIYGPZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[3-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)-1-methylindol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCC(O)C1 MLRRVUFPKIYGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOZHPWTMLQPEO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3N(C)C=C(C3=CC=2)C(=O)N2CCCC2)=C1 HVOZHPWTMLQPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBZUKLDHPOCLS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 MPBZUKLDHPOCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLAVBRTYEPFKSD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 XLAVBRTYEPFKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOLYCXJBCTGHZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ACOLYCXJBCTGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPGXFHRRMKQKX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methyl-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3N(C)C=C(C3=CC=2)C(=O)N2CCCC2)=C1 BZPGXFHRRMKQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUCFELODGWVMQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 XEUCFELODGWVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWACYCDOMMZGS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(9-ethylcarbazol-3-yl)-5-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(OC)=C1 AXWACYCDOMMZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZYNHZTIMNJKVLK-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC([N+](=O)[O-])=CC=C3NC2=C1 ZYNHZTIMNJKVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- FNGZMRAZJQHSBG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-nitro-1h-indole-3-carbonyl)piperazin-2-one Chemical compound C=1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1C(=O)N1CCNC(=O)C1 FNGZMRAZJQHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGDTZIVXBHKPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-phenyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=3CCN(C=3C=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 XKGDTZIVXBHKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSFZJOMCICXPP-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=3CCN(C=3C=CC=2)C(=O)NC=2C=NC=CC=2)=C1 UUSFZJOMCICXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKUKDPTZDXDQJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(N)C2=C1N(C(=O)NC)CC2 YJKUKDPTZDXDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSLDDJCEIYBLH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-phenyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(N)=CC=CC=2N1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ATSLDDJCEIYBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXOPEWCGZHTYMG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(N)=CC=CC=2N1C(=O)NC1=CC=CN=C1 XXOPEWCGZHTYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LFTBBRAVDLWAKL-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-phenyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2N1C(=O)NC1=CC=CC=C1 LFTBBRAVDLWAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XERFBWYLHSRMOW-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-pyridin-3-yl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2N1C(=O)NC1=CC=CN=C1 XERFBWYLHSRMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEDDSZVMODFJU-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CC(C(O)=O)C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PFEDDSZVMODFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATSLEYUZNMWPK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n,n-dimethyl-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)N(C)C)=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IATSLEYUZNMWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQXOKPJFCUJJS-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-methyl-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=CSC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VFQXOKPJFCUJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPIQCXKBPUERN-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 COPIQCXKBPUERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKHYIUZVGXJBP-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethylphenyl)sulfonylamino]-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 XPKHYIUZVGXJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFXEMVRAAGEQZ-UHFFFAOYSA-N 5-[carboxymethyl-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CC(C(O)=O)C2=CC=1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SUFXEMVRAAGEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKRQZQRGCCWOO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dimethylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C)C(=O)N(C)C2=C1 JHKRQZQRGCCWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZFXOQDVXLGRZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-methyl-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C(=O)NC)=CSC2=C1 VLZFXOQDVXLGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHZBKGLGOMMGW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C2N(C(=O)NC)CCC2=C1 YPHZBKGLGOMMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AUDVUEJMTRDUSN-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-(2-phenylethyl)indole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 AUDVUEJMTRDUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOOJXNVTVWRZMA-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 OOOJXNVTVWRZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NCCC2=C1 WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYVGSIRSWZMSQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methyl-n-phenylindole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CTYVGSIRSWZMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAKYYGMFGIVNTO-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindole-3-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(N)=O)C2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NAKYYGMFGIVNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWIVPWUKAQRBA-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RGWIVPWUKAQRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKPKULJTXRKRR-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1H-indole-3-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)S(=O)(=O)NC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C(=O)O SZKPKULJTXRKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLVRUDRWJQBG-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n,1-dimethylindazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GZJLVRUDRWJQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBPRKJKINTXBF-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n,1-dimethylindole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CN(C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 YUBPRKJKINTXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIVUXNJVQYQRO-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n,n,1-trimethylindole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N(C)C)=CN(C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UBIVUXNJVQYQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKHQMYUCXLDI-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC(C)C(=O)NC)=CNC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DGGKHQMYUCXLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYPJEPLHOEHCL-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-methyl-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CSC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VSYPJEPLHOEHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKXPSSBMCQVQN-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-phenyl-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3NC=C(C3=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 XGKXPSSBMCQVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHMMWBURNQSHP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-methylindole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C)C=C(C#N)C2=C1 HNHMMWBURNQSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDBHAWXAHRQVEX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 UDBHAWXAHRQVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZSVRXIMGKXCE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n,1-dimethylindazole-3-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=C1 NPZSVRXIMGKXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFWUCGMXFCEAFD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)NC(C)C(=O)NC)=CNC2=C1 RFWUCGMXFCEAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMMKXDOMKZFDFG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-methyl-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)NC)=CSC2=C1 NMMKXDOMKZFDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAZGLFMMUODDK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 XPAZGLFMMUODDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQFFHKDZNETBK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 AZQFFHKDZNETBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPUXSBELOVWMU-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 DVPUXSBELOVWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZUMHBTUQUBFN-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-n-phenyl-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HRZUMHBTUQUBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWMALKYTONEMK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-n-phenyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FTWMALKYTONEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLQDPNERBOVKD-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]carbazol-3-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC(N)=CC=C2N1CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BGLQDPNERBOVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVXNETSCJSQSCN-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-n-methylcarbazol-3-amine Chemical compound CNC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 XVXNETSCJSQSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460776 Arabidopsis thaliana NPY2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460788 Arabidopsis thaliana NPY5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- ZKMNNPJBSCMWLY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CN(c(cc1CC2)ccc1N2C(Nc1ccccc1N=O)=O)S(c1cc(C)cc(C)c1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CN(c(cc1CC2)ccc1N2C(Nc1ccccc1N=O)=O)S(c1cc(C)cc(C)c1)(=O)=O)=O ZKMNNPJBSCMWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYINGVBTNYCHHT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CN(c(cc1CC2)ccc1N2S(c1ccccc1)(=O)=O)S(c1cc(Cl)cc(C)c1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CN(c(cc1CC2)ccc1N2S(c1ccccc1)(=O)=O)S(c1cc(Cl)cc(C)c1)(=O)=O)=O RYINGVBTNYCHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMEXOCSVLIJBDB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC([n]1c2cc([IH](O)=O)ccc2c(C(N(CCN2C(OC(C)(C)C)=O)CC2=O)=O)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC([n]1c2cc([IH](O)=O)ccc2c(C(N(CCN2C(OC(C)(C)C)=O)CC2=O)=O)c1)=O WMEXOCSVLIJBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPRZMXRDYVDQN-UHFFFAOYSA-N CCC(N(C)c(c(N)c1)ccc1N)=O Chemical compound CCC(N(C)c(c(N)c1)ccc1N)=O LOPRZMXRDYVDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYSGRWLPMIUST-UHFFFAOYSA-N CCc1cc(Cl)cc(S(N(CC(O)=O)c(cc2)cc3c2[n](CC)c2c3cccc2)(=O)=O)c1 Chemical compound CCc1cc(Cl)cc(S(N(CC(O)=O)c(cc2)cc3c2[n](CC)c2c3cccc2)(=O)=O)c1 YOYSGRWLPMIUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZOHMUDCXIQFJ-UHFFFAOYSA-N CNC(c1c[s]c(cc2)c1cc2NS(c1cc(Cl)cc(Cl)c1)OC=O)=O Chemical compound CNC(c1c[s]c(cc2)c1cc2NS(c1cc(Cl)cc(Cl)c1)OC=O)=O KXZOHMUDCXIQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Cl)cc(Cl)c1 Chemical compound Cc1cc(Cl)cc(Cl)c1 RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLZVNFFLOQXKGL-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Cl)cc(S(C(CCc2ccc(c(C(N3CCCC3)=O)c[n]3C)c3c2)CC(O)=O)(=C)=O)c1 Chemical compound Cc1cc(Cl)cc(S(C(CCc2ccc(c(C(N3CCCC3)=O)c[n]3C)c3c2)CC(O)=O)(=C)=O)c1 WLZVNFFLOQXKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- FLQOBZJXNOFZNV-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)S(=O)(=O)NC=1C=C2C(CN(C2=CC1)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)Cl)S(=O)(=O)NC=1C=C2C(CN(C2=CC1)C(=O)O)C(=O)O FLQOBZJXNOFZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940098788 GABA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102100030488 HEAT repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 101000990566 Homo sapiens HEAT repeat-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801684 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101001067951 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010164 Hypertension complications Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111774 NPY5R gene Proteins 0.000 description 1
- NFCMQQQNTABECA-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(S(CO)O)cc(O)c1 Chemical compound Nc1cc(S(CO)O)cc(O)c1 NFCMQQQNTABECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N Potassium-45 Chemical compound [45K] ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100034504 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710204865 Tyrosine-protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYBIPSPHJWULR-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-5-[(9-ethylcarbazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 YYYBIPSPHJWULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127252 advanced glycation end product inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KEBOUIWZPRRROD-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(dimethylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)N(C)C)CCC2=CC=1N(CC(=O)OCCCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KEBOUIWZPRRROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINOPXAYWHLJJZ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OCCCC)C(C=C1CC2)=CC=C1N2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PINOPXAYWHLJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960001678 colestyramine Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L dichlorotin;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn]Cl LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 1
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ODWGCZLGFRMSAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(1h-indol-5-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1N(CC(=O)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ODWGCZLGFRMSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMKJBVEIOILMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(=O)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HLMKJBVEIOILMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGCOZXVVVIAEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 WCGCOZXVVVIAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPZZOXCWNCWQF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CN=C1 YCPZZOXCWNCWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIPWVYXFPJSDR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitro-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 NIIPWVYXFPJSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPFRBPTQASWGO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CC(C(=O)OC)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PHPFRBPTQASWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPKJWDXDDGRJP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-2,3-dihydro-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OC)CNC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DDPKJWDXDDGRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUDKWNUIUBVTH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-nitro-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 RUUDKWNUIUBVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PVTUFXQKYDVHFI-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-(6-nitro-1h-indol-3-yl)methanone Chemical compound C=1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1C(=O)N1CCOCC1 PVTUFXQKYDVHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTESHEMHTWLIBH-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-6-nitroindazole-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=C1 KTESHEMHTWLIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYZIAAJPORRXSC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6-nitro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)N(C)C)=CNC2=C1 RYZIAAJPORRXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHHQPDROPAPBU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-6-nitro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)NC(C)C(=O)NC)=CNC2=C1 GPHHQPDROPAPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPUELPUSUXHOO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(azetidine-1-carbonyl)-1-methylindol-6-yl]-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCC1 GOPUELPUSUXHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGKSYFYTAAWRU-UHFFFAOYSA-N n-[9-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]carbazol-3-yl]-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3C4=CC=CC=C4N(CCS(=O)(=O)C=4C=CC=CC=4)C3=CC=2)=C1 CAGKSYFYTAAWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOQJDBVHOFHMAI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]indole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=3C=CN(C=3C=CC=2)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 JOQJDBVHOFHMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLPYXKXNXQXMT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 DJLPYXKXNXQXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHSANOUUFLZEKK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-nitro-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C=1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 RHSANOUUFLZEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXNOTADTVBUHU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1-methylindole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)NC1CC1 LSXNOTADTVBUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOGEAIXLWGTDS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n,1-dimethylindole-3-carboxamide Chemical compound C=1N(C)C2=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C2C=1C(=O)N(C)C1CC1 VBOGEAIXLWGTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- VSMMDGFDWZCRIM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-nitro-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1N(C(=O)NC)CC2 VSMMDGFDWZCRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYSOJXTWTULMG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-nitro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(=O)NC)=CSC2=C1 ZJYSOJXTWTULMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKVYBIZZVFXGA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-nitro-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)NC)CCC2=C1 VKKVYBIZZVFXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFOLUCVANULOM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-nitro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)NC)=CSC2=C1 PCFOLUCVANULOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHXQSTYLJNJMT-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1CCCN1 URHXQSTYLJNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- XNAXRZJQRXUYFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(1-benzoyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 XNAXRZJQRXUYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYFXEJHMQASFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(1-benzoylindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1C=C2)=CC=C1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 GPYFXEJHMQASFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLTZQJOSCAFNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(1-benzylsulfonyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1CC2)=CC=C1N2S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 KSLTZQJOSCAFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOATYIZDAQYGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 VPOATYIZDAQYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDIULITQVHPRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-carbamoyl-1-benzothiophen-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C=C2SC(C(N)=O)=CC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VCDIULITQVHPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMYKWUKPNROJRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(1,3-dimethyl-2-oxobenzimidazol-5-yl)amino]acetate Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)N(C)C2=CC=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AMYKWUKPNROJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVYGHCTONEDJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(1h-indazol-5-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2NN=CC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NCVYGHCTONEDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMLZGCUDCLOEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CHMLZGCUDCLOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPKNZJKMEAAFMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C2=C(C)NN=C2C=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZPKNZJKMEAAFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMYQIFDKYZXZCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-3-methylindazol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C1=C2C(C)=NN(S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C2=CC=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AMYQIFDKYZXZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPYFVHVLNVOAGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IPYFVHVLNVOAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDVUSZXHMVHMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CC=C1 QPDVUSZXHMVHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZEVPIAJZAWJIK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-6-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C12)=CC=C1CCN2C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZZEVPIAJZAWJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZJCNCZPVCUAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CN=CC=N1 GTZJCNCZPVCUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTLDXYHIWSTFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=1CC2)=CC=CC=1N2C(=O)NC1=CC=CN=C1 WCTLDXYHIWSTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSHXYWFAQIZHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=NC=C1 XFSHXYWFAQIZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPOMBPSGZTWLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NCCN(C)C)CCC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VBPOMBPSGZTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVJDHKWNJSVFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-[[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC(C)C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 STVJDHKWNJSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEDNFCKZOUBKGD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylacetyl)indol-6-yl]amino]acetate Chemical compound C12=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)C(=O)N1CCCC1 LEDNFCKZOUBKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCVBWHBCPXNPFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(methylcarbamoyl)indazol-6-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GCVBWHBCPXNPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXUNBARABCKIX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(methylcarbamoyl)indol-6-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CN(C)C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 COXUNBARABCKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEAQKIMBQVIULI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]amino]acetate Chemical compound C12=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 GEAQKIMBQVIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTKSLXBFBSVRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-[2-(methylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl]indol-6-yl]amino]acetate Chemical compound CNC(=O)C1CCCN1C(=O)C1=CN(C)C2=CC(N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C12 MQTKSLXBFBSVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJVWZIPEOOLDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-(dimethylcarbamoyl)-1h-indol-5-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)N(C)C)=CC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZRJVWZIPEOOLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCVBXGATSXSHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)-1-methylindol-6-yl]amino]acetate Chemical class C12=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCC(O)C1 GQCVBXGATSXSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQKUTKBXYRWAKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(dimethylcarbamoyl)-1-methylindol-6-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N(C)C)=CN(C)C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZQKUTKBXYRWAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJYESSVIDCBCD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(methylcarbamoyl)-1-benzothiophen-5-yl]amino]acetate Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=CSC2=CC=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HSJYESSVIDCBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHAYDNDAEQKURM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-(methylcarbamoyl)-1-benzothiophen-6-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CSC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PHAYDNDAEQKURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVAIJSICITTGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[3-[[1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-1h-indol-6-yl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC(C)C(=O)NC)=CNC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HXVAIJSICITTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPWRXCQCSLHDN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-carbamoyl-1-benzothiophen-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C=C2SC=C(C(N)=O)C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ABPWRXCQCSLHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLUEJBXQJUNEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-carbamoyl-1-methylindol-6-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C(N)=O)C2=CC=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MTLUEJBXQJUNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLCVSWCIBFWOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-chloro-5-methoxyphenyl)sulfonyl-(9-ethylcarbazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(OC)=C1 KQLCVSWCIBFWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXUSOREKQWAPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-chloro-5-methylphenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]amino]acetate Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C3N(C)C=C(C3=CC=2)C(=O)N2CCCC2)=C1 PKXUSOREKQWAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSSLLZBDPZAKNB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-cyano-1-methylindol-6-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C1=C2N(C)C=C(C#N)C2=CC=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SSSLLZBDPZAKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXOUBLMOXQDOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[9h-carbazol-3-yl-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical class C=1C=C2NC3=CC=CC=C3C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KLXOUBLMOXQDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTVUOVSEKJWGGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3)CCC2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RTVUOVSEKJWGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOKECJIOVJWBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(benzylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 KZOKECJIOVJWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOWMBLESOAETM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(benzylcarbamoyl)indol-4-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=1C=C2)=CC=CC=1N2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 GNOWMBLESOAETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZDOHNOWEZRPAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-(azetidine-1-carbonyl)-1-methylindol-6-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C12=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCC1 DZDOHNOWEZRPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QODDQZFJHCCXSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-(benzylcarbamoyl)-1-methylindol-6-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C12=CC=C(N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QODDQZFJHCCXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTJKNXJSONBQB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-carbamoyl-1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CC(C(N)=O)C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 YLTJKNXJSONBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMOXHCZTPPOKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(dimethylcarbamoyl)-6-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)N(C)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 MRMOXHCZTPPOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMFBKTVJCSMOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(morpholine-4-carbonyl)-6-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C(=O)N1CCOCC1 PEMFBKTVJCSMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRMJTZEFWJLHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-phenylcarbamoyl]-6-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C=1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 QYRMJTZEFWJLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEPKEOTPIZAGC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxopiperazine-1-carbonyl]-6-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C12 DWEPKEOTPIZAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWPNASSXOFFAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-1-carbonyl]-6-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C12 FPWPNASSXOFFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMBZGGQXTUYDV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamoyl]-6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C2C=1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 IBMBZGGQXTUYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWYICDXIFUMNAQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamoyl]-6-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C=1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AWYICDXIFUMNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKINONHIRDODMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamoyl]-6-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 YKINONHIRDODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLSZRYKGORELHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-nitro-1h-indole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CNC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C12 HLSZRYKGORELHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNLQWAGJJGYOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 JSNLQWAGJJGYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHXPDVMVVLYLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 GSHXPDVMVVLYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXROSFCWNLBRV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(dimethylcarbamoyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N(C)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=1N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LTXROSFCWNLBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEKBMOXPWCLPCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(morpholine-4-carbonyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCOCC1 SEKBMOXPWCLPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGOYVQFPYQCGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-phenylcarbamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2)=CC=C1C=2C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 LHGOYVQFPYQCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILCXAQJNFGRJL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxopiperazine-1-carbonyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1 BILCXAQJNFGRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBUVUARKYEDMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-1-carbonyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HQBUVUARKYEDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLEMHVICBAGOKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-(dimethylcarbamoyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N(C)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LLEMHVICBAGOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMQDPBQLAEXRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-(morpholine-4-carbonyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C(=O)N1CCOCC1 DYMQDPBQLAEXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQAWHZPYKGPML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-phenylcarbamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C(C1=CC=2)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=2NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BLQAWHZPYKGPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IACCPSVCHAXXDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxopiperazine-1-carbonyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C12 IACCPSVCHAXXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTHNVTCFZLTLFC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-1-carbonyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C12 GTHNVTCFZLTLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPXEKBCTWECPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WGPXEKBCTWECPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLKEZGAALGPFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3-(dimethylcarbamoyl)indole-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)N(C)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 YMLKEZGAALGPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXWJGBUGHIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3-(morpholine-4-carbonyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(N)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C(=O)N1CCOCC1 FYXWJGBUGHIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFPWJLPTPAVYNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-phenylcarbamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(N)=CC=C2C=1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UFPWJLPTPAVYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZTTLAJILIKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxopiperazine-1-carbonyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(N)=CC=C12 QWIZTTLAJILIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTKUEOXIAJSCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-1-carbonyl]indole-1-carboxylate Chemical class C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(N)=CC=C12 XSTKUEOXIAJSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNZEUOVNPABDV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(N)=CC=C2C=1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 BRNZEUOVNPABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFXWUKDQCOAEU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 HMFXWUKDQCOAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel $F1 in der R, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G<SUB>L</SUB>-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1), sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Description
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel I wobei die Reste R, X, Y und Z wie nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
- Verbindungen der Formel I sind geeignet, die inhibierende Wirkung der Glycogenphosphorylase auf die Aktivität der Glycogensynthase zu hemmen, indem sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogenassoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden. Verbindungen mit diesen Eigenschaften stimulieren die Glycogensynthese und werden zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen (P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874).
- Aufgabe der Erfindung
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arylsulfonylglycine bereit zu stellen, welche die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden.
- Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
- Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
- Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
- Gegenstand der Erfindung
- Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel in der
R eine Gruppe der Formel in der
R1 H, C1-5-Alkyl oder einen Rest der Formel wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Amino-carbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy substituiert sein kann,
R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano, Nitro oder Hydroxy,
und
A CH oder N bedeuten,
und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel bedeuten,
wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-3-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substi tuiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und
wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
R4 H, Cyano, C1-6-Alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-6-alkyl,
C1-6-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-6-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Aryl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl,
gegebenenfalls mit Hydroxy oder C1-3-Alkyl-aminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl,
Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
Aminocarbonyl-carbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl, 4-Methyl-piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl,
C1-3-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertesPhenyl-sulfonyl bedeutet,
wobei die oben in der Definition von R4 erwähnten C1-6-Alkyl-amino-carbonyl- , Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl- und N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-Gruppe im Alkylteil jeweils mit Aryl, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)- N-(C1-6-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl oder C1-3-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können, und
wobei der oben in der Definition von R4 erwähnten Aryl-Gruppen ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 3 Stickstoffatome enthalten kann und mit Nitro substituiert sein kann. - Gegenstand der Erfindung sind auch die Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze, der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere unterbinden sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
- Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
- Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1 nicht Wasserstoff, sondern einen der anderen genannten Reste bedeutet, stellen sogenannte Prodrugs dar. Unter Prodrugs versteht man Verbindungen, welche an sich nicht aktiv sind, aber in vivo unter Abspaltung des Prodrug-Restes in die entsprechende aktive Verbindung umgewandelt werden.
- Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
- Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind.
- Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, beispielsweise von Diabetes mellitus Typ I oder II, geeignet ist.
- Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
- Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
- Detailierte Beschreibung der Erfindung
- Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R, R1 bis R4, X, Y, Z und A die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
- Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
- Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl substituiert sein kann,
R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und
A CH oder N bedeuten,
und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel bedeutet,
wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-2-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-2-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und
wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl,
C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, [N,N-Di-(C1-4-alkyl)-amino]-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylamino-carbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Aryl-amino-carbonyl, Aryl-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl,
gegebenenfalls mit Hydroxy oder Methylaminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl,
Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-y)l-carbonyl,
Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl,
C1-2-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-sulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertes Phenyl-sulfonyl bedeutet,
wobei die oben in der Definition von R4 erwähnte Aryl-Gruppe ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 2 Stickstoffatome enthalten und mit Nitro substituiert sein kann. - Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
R1 H, C1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel wobei die oben für R1 erwähnte C1-4-Alkylgruppe mit C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(Methyl)-piperazin-1-yl substituiert sein kann,
R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom, C1-2-Alkoxy, C2-3-Alkinyl oder C1-2-Alkyl und
A CH oder N bedeuten,
und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1), (Ia2) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2-Alkyl, Methylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Methoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und
wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl,
C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl,
Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl,
Benzyl-sulfonyl, Phenylsulfonyl oder 3,5-Dichlor-phenyl-sulfonyl bedeutet,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
R1 H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und
A CH oder N bedeuten,
und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2Alkyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und
wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
R4 H, Cyano, C1-3-Alkyl, Phenyl-C1-2-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-2-alkyl,
C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethyl-amino)-ethyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-3-alkyl-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl,
Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl,
Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet. - Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
R1 H, Methyl, Ethyl oder 2-Dimethylamino-ethyl,
R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und
A CH oder N bedeuten,
und der Heterocyclus der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ia1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Trifluormethylcarbonyl substituiert sein kann, und
wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ie1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Carboxyl, Amino-carbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, und
wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoff atom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
R4 H, Cyano, Ethyl, Phenyl-ethyl, Phenylsulfonyl-ethyl,
Methyl-carbonyl, Methoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethylamino)-ethyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, Benzylamino-carbonyl, 3-Nitro-phenylamino-carbonyl, 2-Nitro-phenylamino-carbonyl, Pyridin-3-ylamino-carbonyl, Pyridin-4-ylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl,
Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
Aminocarbonyl-carbonyl, Methylaminocarbonyl-carbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl,
Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet. - Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
- (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
- (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
- (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
- (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
- (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
- (6) [(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure,
- (7) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
- (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
- (9) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure,
- (10) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure,
- (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure,
- (12) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure,
- (13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]amino}-essigsäure,
- (14) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
- (15) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)amino]-essigsäure,
- (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure,
- (17) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlorphenylsulfonyl)-amino]-essigsäure,
- (18) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure,
- (19) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure und
- (20) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
- Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
- Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
- Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert wie vorstehend oder nachfolgend definiert besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
- Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
- Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..
- Der Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
- Der Begriff C1-n-Alkyl-carbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
- Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbornyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
- Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy beziehungsweise C3-n-Cycloalkoxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
- Der Begriff C1-n-Alkoxycarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
- Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-carbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
- Die Begriffe C1-n-Alkyl-amino und Di-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH-beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
- Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-amino bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
- Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-nn-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
- Die Begriffe C1-n-Alkyl-aminocarbonyl und Di-(C1-n-alkyl)-aminocarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH-C(=O)- beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
- Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-aminocarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
- Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-Alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
- Die Begriffe Di-(C1-n-alkyl)amino und Di-(C1-n-alkyl)aminocarbonyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
- Der Begriff C1-n-Perfluoralkyl bezeichnet eine F-(CF2)n-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-iso-propyl etc., bevorzugt jedoch Trifluormethyl, Pentafluorethyl.
- Der Begriff C1-n-Perfluoralkoxy bezeichnet eine F-(CF2)n-O-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Heptafluor-n-propoxy, Heptafluor-iso-propoxy etc., bevorzugt jedoch Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy.
- Der Begriff C1-n-Alkylsulfonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S(=O)2-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
-
- Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel erhalten.
- Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder Raney-Nickel, wobei Palladium auf Kohle besonders geeignet ist. Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Essigsäureethylester, vorzugsweise jedoch Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei einem Druck zwischen 0,5 und 7 bar, vorzugsweise jedoch bei einem Druck zwischen 0,5 und 3 bar, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch bei einer Tempertatur zwischen 15°C und 40°C, durchgeführt.
- Ebenfalls geeignet zur Reduktion ist Zinndichlorid Hydrat in niederen alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C.
- Alternativ kann Titantrichlorid als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Als Lösungsmittel dienen dabei Gemische aus Aceton und Wasser. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 60°C, bevorzugt jedoch zwischen 15°C und 40°C und in Anwesenheit von Ammoniumacetat durchgeführt.
- Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Sulfonylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten.
- Die Sulfonylierung wird mit aromatischen Sulfonylchloriden in Anweseheit einer Base, wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, Pyridin, oder 4-Dimethylamino-Pyridin, vorzugsweise jedoch Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann in geeigneten Lösungsmitteln, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyridin, Dichlormethan, oder Chloroform, vorzugsweise jedoch Dichlormethan, durchgeführt werden. Dabei kann die Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 40°C, liegen.
- Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch eine Alkylierung erhalten.
- Als Alkylierungsmittel eignen sich Essigsäurederivate, die in 2-Position eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat, Methylsulfonat, oder Trifluormethylsulfonat enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt.
- Werden als Alkylierungsmittel Essigsäurederivate mit einer tert.-Butylester-Einheit eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = tert.-Butyl. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt darin vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
- Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen R4 an X gebunden ist und X Stickstoff bedeutet, können nach dem in Schema 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten werden, wobei -Y⋯Z→ die Bedeutung -CH=CH→, -CH2-CH2→ oder -N=CH→ hat, bevorzugt jedoch die Bedeutung -CH=CH→ oder -CH2-CH2→, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können und R4 einen Acyl-, Sulfonyl, Alkoxy-carbonyl oder gegebenenfalls substituierten Amino-carbonyl-Rest darstellt und R5 R, Nitro oder darstellt, wobei R, R2, R3 und A wie zuvor definiert sind.
- Dabei können Acylreste eingeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Acylierungsreagens wie beispielsweise einem Säurechlorid oder Säureanhydrid. Die Umsetzung kann in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin sowie in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 200°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 160°C erfolgen. Alternativ kann die Umsetzung durch Acylierung mit einer Säure erfolgen. Dazu wird die Säure in situ durch Zugabe von Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), O-(7-AzaBenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP), (Benzotriazol-1-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) aktiviert und in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C umgesetzt.
- Sulfonylreste können eingeführt werden durch Umsetzung mit einem Sulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 60°C.
- Alkoxycarbonylreste können eingeführt werden durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 60°C. Alternativ werden Alkoxycarbonylreste durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formal V mit Phosgen in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, und nachfolgende Behandlung mit einem Alkohol bei Temperaturen zwischen –20°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C erhalten.
- Aminocarbonylreste können eingeführt werden durch Umsetzung mit einem Isocyanat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 100°C. Alternativ werden Aminocarbonylreste durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formal V mit Phosgen in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Natriumhydrid, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und nachfolgende Behandlung mit einem Amin bei Temperaturen zwischen –20°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C erhalten.
- Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI entsprechen Intermediaten aus Schema 1 und können nach dem Verfahren a) in die Endverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
- Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen R4 an X gebunden ist und X Kohlenstoff bedeutet, können nach dem in Schema 3 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren c) aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten werden, wobei ⋯Y⋯Z→ die Bedeutung =CH-N(H)→, =CH-N(Me)→, =N-N(Me)→ oder =CH-S→ hat, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können und R4 einen gegebenenfalls substituierten Amino-carbonyl-, oder einen Alkoxy-carbonyl-Rest darstellt und R6 Nitro oder darstellt, wobei R2, R3 und A wie zuvor definiert sind.
- Die Transformation kann so durchgeführt werden, dass die Säure zunächst in ein Säurechlorid überführt wird. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Thionylchlorid gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Toluol oder Benzol versetzt und auf Temperaturen zwischen 50°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 80°C und 120°C erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile wird das so erhaltene Säurechlorid mit dem Alkohol beziehungsweise Amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt jedoch Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen –30°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 80°C und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin umgesetzt.
- Alternativ kann die Säure in ein Säureimidazolid überführt werden. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Carbonyldiimidazol in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C zur Reaktion gebracht. Das so erhaltene Säureinidazolid wird mit dem Alkohol beziehungsweise Amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt jedoch Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen –30°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 80°C, und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin umgesetzt.
- Desweiteren können Verbindungen der allgemeinen Formel VIII hergestellt werden durch in situ Aktivierung der Carbonsäure. Dazu wird die Säure durch Zugabe von Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), O-(7-AzaBenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP), (Benzotriazol-1-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) aktiviert und in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, mit dem einem Alkohol beziehungsweise einem Amin in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C, umgesetzt.
- Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in denen R4 Alkoxy-carbonyl bedeutet können außerdem durch Alkylierung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Dazu wird die Carbonsäure mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt. Als Alkylierungsmittel eignen sich Alkylderivate, die eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat, Methylsulfonat, oder Trifluormethylsulfonat enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt.
- Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII entsprechen Intermediaten aus Schema 1 und können nach dem Verfahren a) in die Endverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
- Verbindungen der allgemeinen Formel X, in denen R4 einen Aminocarbonyl-carbonyl-Rest darstellt, können nach dem in Schema 4 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren d) aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhalten werden, wobei R2, R3, R4 und A wie zuvor definiert sind.
- Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung mit Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol, bevorzugt jedoch Diethylether, bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C, in die Chlorcarbonyl-carbonyl-Derivate überführt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile werden diese mit einem Amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt jedoch Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen –30°C und 70°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin zu den Verbinndungen der allgemeinen Formel X umgesetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X entsprechen Intermediaten aus Schema 1 und können nach dem Verfahren a) in die Endverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
- Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
- Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl oder die Benzylgruppe in Betracht.
- Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Acetyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
- Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
- Die Spaltung einer Carboxymethyl- oder Carboxyethyl-Einheit erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise jedoch in Methanol/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid, oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
- Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 3 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
- Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
- Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem Stereozentrum in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
- So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen, auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantioneren aufgetrennt werden können.
- Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optische aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.
- Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
- Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ihre Salze insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
- Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formal I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
- Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um Inhibitoren der Interaktion zwischen der humanen Glykogenphosphorylase der Leber (HLGP) und Proteins PPP1R3 (GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1)). Der Effekt der Verbindungen auf die Bindung des Proteins PPP1R3 and die durch Phosphorylierung aktivierte Glykogenphosphorylase wird in einem Bindungstest basierend auf der SPA-Technologie (Amersham Pharmacia) bestimmt. Durch die Bindung der Substanzen wird die Interaktion der Glykogenphosphorylase mit dem Protein PPP1R3B inhibiert. Alle Messungen wurden im 384-well Format (Optiplate, Perkin Elmer) in Triplikaten durchgeführt.
- Humane Glykogen Phosphorylase wird rekombinant in E. coli exprimiert und gereinigt. Die isolierte nicht phosphorylierte HLGP wird in einer Markierungsreaktion durch Phosphorylase Kinase (200–500 U/mg, P2014, Sigma) und 33P-gamma ATP (110 TBq/mmol, Hartmann Analytic) radioaktiv markiert (Ref.: Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390). In einem Bindungstest werden in einem Volumen von 100 μl (Testpuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.0, 0.1 mM EGTA, 0.1% Merkaptoethanol) verschiedene Mengen einer Testsubstanz (Endkonzentration: 1 nM bis 30 μM) mit 100000 cpm markierter HLGP, 375 μg Streptavidin-SPA Beads (RPNQ 0007, Amersham Pharmacia), 0.1 μg GL-Peptid (Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY) für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach einer Zentrifugation für 5 Minuten bei 500 g wird die Platte gemessen (Topcount, Packard). Die gemessenen cpm-Werte werden für die Kalkulation der angegebenen IC50-Werte verwendet. Der basale Wert wird in Abwesenheit des Peptides und der maximale Wert in Abwesenheit der Testsubstanz bestimmt.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen dabei IC50-Werte im Bereich von 100 nM bis 15 μM auf.
- Im Hinblick auf die Fähigkeit, die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) zu unterbinden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflusst werden können. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z. B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z. B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
- Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
- Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispiels weise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z. B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Miglitol, Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z. B. Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2-Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z. B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACHT Inhibitoren (z. B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
- Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z. B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antago nisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
- Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
- Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Altlose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
- Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
- Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch die Inhibition der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
- Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch ver träglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
- Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
- So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
- Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
- Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Sauerstoff- und Stickstoffatomen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
- Herstellung der Ausgangsverbindungen:
- 990 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 598 mg Kaliumcarbonat und 247 μl Phenylisocyanat zu. Nach Rühren über Nacht wird der Feststoff abfiltriert und 2 mal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2) gereinigt.
Ausbeute: 1,24 g (99% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ -
-
- Durchführung für 3 Stunden. Danach wird zwischen Wasser und Essigsäure-ethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird aus Diisopropylether ausgerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 621 [M+H]+ (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester - Durchführung für 3 Stunden. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 621 [M+H]+ (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester - Durchführung für 3 Stunden. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (5) 4-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-phenylamid - Nach der Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt und zwei Mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether ausgerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 284 [M+H]+ (6) 4-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-pyridin-3-ylamid -
- Nach der Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 284 [M+H]+ - 130 mg 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und 14 mg Dimethylaminopyridin sowie 56 μl Benzylisocyanat zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen 1 N HCl und Essigsäureethylester, extrahiert die wässrige Phase mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
Ausbeute: 152 mg (84% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ -
- 100 mg 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid werden in 3 ml Dimethyl-formamid gelöst. Man gibt 38 μl Phenylisocyanat und 10 Dimethylaminopyridin zu und erhitzt 5 Minuten in der Mikrowelle auf 80°C. Danach werden weitere 30 μl Phenylisocyanat zugegeben und 15 Minuten in der Mikrowelle auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
Ausbeute: 124 mg (Das Produkt enthält noch 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamide und Diphenylharnstoff)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 458 [M-H]– - 215 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Dazu werden 75 μl Diiso-propylethylamin und 1 ml einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol gegeben. Man läßt 2 Stunden nachrühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Stickstoffstrom. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dazu wird eine Lösung gegeben, die durch Zugabe von 75 mg 4-Aminopyridin zu einer Lösung von 30 mg Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) in 10 ml Tetrahydrofuran und 30-minütiges Rühren hergestellt wird. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und erhitzt dann für 24 Stunden am Rückfluß. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
Ausbeute: 190 mg (70% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ -
- Durchführung für 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ - 800 μl einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu werden 35 μl Diisopropylethylamin und 100 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester gegeben. Man läßt 1 Stunde nachrühren und entfernt dann die Lösungs mittel im Stickstoffstrom. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, 200 μl N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:7 auf Essigsäureethylester).
Ausbeute: 75 mg (60% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ -
-
- Statt N,N-Dimethylethylendiamin wird 4-Pyridylamin eingesetzt. Durchführung über Nacht bei Raumtemperatur. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Dabei wird nicht das gewünschte Produkt 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indole-1-carbonsäure-pyridin-3-yl- amid, sondern 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indole-1-carbonsäure-methyl-ester isoliert.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ (3) 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid - Das Rohprodukt wird aus 1 N HCl ausherührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 222 [M+H]+ (4) 4-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 222 [M+H]+ (5) (3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 600 [M+NH4]+ (6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (7) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methylester Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-2,3q-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ - 150 mg 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-carbonsäure-benzylamid werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 109 mg Kaliumcarbonat und 51 μl Bromessigsäure-tert-butyl-ester gegeben. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
Ausbeute: 127 mg (68% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 586 [M-H]– - Analog zu Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(1-Benzylcarbamoyl-1H-indol-4-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI–): m/z = 586 [M-H]– (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
- Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel 1 (3). (3) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+NH4]+ (4) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+ (6) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+NH4]+ (7) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M-H]+ (8) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (9) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (10) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-ethyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (12) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (13) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (14) 5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-methoxycarbonylmethyl-amino]-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ (15) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (16) 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]-thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+ (17) [(3-Chlor-5-methoxy-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (18) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure- tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ (19) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 294 [M+H]+
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1) (20) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-3-methyl-1H-indazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester - Wird bei der Bildung von VI (21) aus XI (13) als Nebenprodukt isoliert.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 678 [M+H]+
Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (21) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+
Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (22) [(3-Chlor-5-trifluormethylsulfonyloxy-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 664 [M+NH4]+ (23) 3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl)-6-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 712 [M+H]+ (24) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-methyl-ester - Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel 6. (25) [[9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 690 [M+NH4]+ (26) 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]-thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+ (27) [(9H-Carbazol-3-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI–): m/z = 503 [M-H]– (28) {6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-phenyl-carbamoyl-indol-1-yl}-essigsäure-tert-butyl-ester
- Wird erhalten aus der umsetzung von 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-phenylamid.
-
- Werden erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 3,5-Dichlor-N-(1-phenyl-ethyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-phenylsulfonamid und 3,5-Dichlor-N-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-phenylsulfonamid. Die Produkte könne durch Chromatographie an Kieselgel getrennt werden.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester und
Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester (30) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-dimethylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (31) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(morpholin-4-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 668 [M+H]+ (32) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 767 [M+H]+ (33) 3-(Benzyl-tert-butoxycarbonyl-aminocarbonyl)-6-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 788 [M+H]+ (34) 3-(Bis-tert-Butoxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 798 [M+H]+ (35) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(tert-butoxycarbonyl-phenyl-aminocarbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 774 [M+H]+ (36) [(3-Cyano-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+NH4]+ (37) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 540 [M+H]+ (38) [(3-Carbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (39) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+NH4]+ (40) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (41) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(4-tert-butoxycarbonyl-3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 798 [M+NH4]+ (42) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI–): m/z = 581 [M-H]– (43) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI–): m/z = 582 [M-H]– (44) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (45) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (46) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(piperidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (47) (3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-phenylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (48) [(3-Benzylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (49) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (50) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-dimethylcarbamoyl-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 626 [M+H]+ (51) [(3-Aminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 540 [M+H]+ (52) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylaminooxalyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 554 [M+H]+ (53) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylaminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 568 [M+H]+ (54) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-acetyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (55) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (56) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ (57) 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methyl-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (58) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 9:1) (59) [(3-Cyclopropylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino)-essigsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (60) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (61) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 9:1) (62) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+H]+ (63) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (64) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indazol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (65) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indazol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (66) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ (67) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ - 50 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 5 mg gepulvertes Natriumhydroxid und 19 μl Benzoylchlorid zu. Danach läßt man 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen 1 N Natriumhydroxidlösung und Essigsäureethylester, extrahiert die wässrige Phase mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten orga nischen Phasen mit Magnesiumsulfat. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
Ausbeute: 15 mg (24% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+ - 300 mg 5-Nitroindol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 81 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Danach werden 294 μl Phenylessigsäurechlorid zugetropft und weitere 3 Stunden gerührt. Es wird zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
Ausbeute: 250 mg (48% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 281 [M+H]+ -
-
- Es wird Dimethylformamid an Stelle von Tetrahydrofuran eingesetzt.
-
- 150 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 110 mg Kaliumcarbonat und 45 μl Benzoylchlorid zu, läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren und verteilt dann zwischen Dichlormethan und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 170 mg (92% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ -
-
-
- 55 mg 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure werden in 2 ml Thionylchlorid gelöst und 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 2 mal mit Dichlormethan versetzt und dieses wieder im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung zu einer Mischung aus 100 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester und 60 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Dimethyl formamid getropft. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verdünnt mit Essigsäureethylester und wäscht mit 1 N HCl und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
Ausbeute: 60 mg (43% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ Beispiel XI 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid - 100 mg 5-Aminoindol werden in 10 ml Pyridin gelöst. Dazu gibt man 186 mg 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid und läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:5).
Ausbeute: 240 mg (93% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ - Analog zu Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-4-yl)-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ (2) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 460 [M+NH4]+ (3) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid
- Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 400 [M+H]+ (4) 4-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indole-1-carbonsäure-methyl-amid Massenspektrum (ESI+): m/z = 400 [M+H]+ (5) 4-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-phenylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (6) 4-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-pyridin-3-yl-amid Massenspektrum (ESI+): m/z = 463 [M+H]+ (7) 3,5-Dichlor-N-[4-ethyl-3-(1-methyl-3-phenyl-ureido)-phenyl]-phenylsulfonamid -
- Die Reaktion wird in Dichlormethan mit 2 Äquivalenten Triethylamin durchgeführt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (9) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester Massenspektrum (ESI–): m/z = 414 [M-H]– (10) 3,5-Dichlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-phenylsulfonamid - Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
-
-
- Das Produkt enthält zusätzlich 3,5-Dichlor-N-[1-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-3-methyl-1H-indazol-5-yl]-phenylsulfonamid.
Massenspektrum (ESI–): m/z = 340 [M-H]–
Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 2:1) (14) 3-Chlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-5-trifluormethylsulfonyloxy-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (15) 3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (16) 3,5-Dichlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (17) N-[9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-yl]-3,5-dichlor-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+ (18) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+NH4]+ (19) N-(9H-Carbazol-3-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 389 [M-H]– (20) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (21) 3,5-Dichlor-N-[1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-phenylsulfonamid und 3,5-Dichlor-N-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-phenylsulfonamid -
- Die Reaktion wird in Dichlormethan durchgeführt. Als Base werden 1,4 Äquivalente 2,6-Lutidin eingesetzt.
Massenspektrum (ESI–): m/z = 411 [M-H]– (23) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-3-(morpholin-4-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (24) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-carbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (25) 3-(Benzyl-tert-butoxycarbonyl-aminocarbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (26) 3-(Bis-tert.-butyloxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (27) 3-(tert-Butoxycarbonyl-phenyl-aminocarbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,74 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (28) 3,5-Dichlor-N-(3-cyano-1-methyl-1H-indol-6-yl)-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 378 [M-H]– (29) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methyl-amid Massenspektrum (ESI–): m/z = 413 [M-H]– (30) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methyl-amid Massenspektrum (ESI+): m/z = 415 [M+H]+ (31) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (32) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-(1-methylcarbamoyl-ethyl)-amid Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 9:1) (33) 5-(3,5-Dimethyl-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methyl-amid Massenspektrum (ESI+): m/z = 360 [M+H]+ (34) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-3-dimethylcarbamoyl-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (35) 3,5-Dichlor-N-(1-methyl-1H-indol-6-yl)-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ (36) 3,5-Dichlor-N-(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 386 [M+H]+ (37) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-3-methyl-ester Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 3:1) (38) 3-Chlor-5-methyl-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (39) 3,5-Dimethyl-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (40) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indazol-6-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (41) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-amid Massenspektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+ (42) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid - Werden erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 6-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid (Beispiel XII (30)). Das Rohprodukt wird in heißem Essigsäureethylester gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff (5-(3,5-Dichlorphenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid) abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid erhalten wird.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+
6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid Beispiel XII 5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester - 6,8 g 5-Nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 120 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 600 mg Palladium auf Kohle (10%) und hydriert 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 6 g (100% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 235 [M+H]+ - Analog zu Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (2) 4-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (3) 4-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-phenylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 254 [M+H]+ (4) 4-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-pyridin-3-ylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 255 [M+H]+ (5) 1-(5-Amino-2-ethyl-phenyl)-1-methyl-3-phenyl-harnstoff
- Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 254 [M+H]+ -
-
-
- Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
-
- Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (10) 9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-ylamin Massenspektrum (ESI+): m/z = 351 [M+H]+ (11) 9H-Carbazol-3-ylamin Massenspektrum (ESI+): m/z = 183 [M+H]+ (12) 5-Amino-1H-indol-2-carbonsäure-ethyl-ester -
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
- Wird erhalten aus der Hydrierung von 5-Nitro-indol-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-3-methyl-ester in Essigsäureethylester/Methanol/Tetrahydrofuran 10:7:7. Es wird bei 50°C und 15 bar hydriert.
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (27) (6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon Massenspektrum (ESI+): m/z = 244 [M+H]+ (28) (6-Amino-1-methyl-1H-indazol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5) (29) 6-Amino-1-methyl-1H-indazol-3-carbonsäure-methylamid Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5) (30) 6-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid - Werden als Gemisch erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid (Beispiel IXXX (9)). Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel XI (42). Beispiel XIII 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylaminol-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
- 6,6 g 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 120 ml Methanol gelöst. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle (10%) zu und hydriert so lange, bis dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachweisbar ist. Der Katalysator wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 30 ml Pyridin aufgenommen. Man gibt 6,1 g 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid zu und läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 1 N HCl und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 11 g (99% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 441 [M-H]– -
- Die Hydrierung wird in Anwesenheit von 1,2 Äquivalenten 1 N HCl durchgeführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum (ESI–): m/z = 457 [M-H]– (3,5-Dichlor-N-(1-phenylacetyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 459 [M-H]– (3,5-Dichlor-N-(1-phenylacetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid) (2) 3,5-Dichlor-N-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ Beispiel XIV 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester - 5 g 5-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 70 ml Acetonitril gelöst. Man gibt 7,3 g Di-tert-butyl-dicarbonat und 900 mg 4-Dimethylaminopyridin zu. Nach Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur wird zwischen 1 N HCl und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Diisopropylether/Petrolether ausgerührt.
Ausbeute: 6,6 g (82% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 265 [M+H]+ Beispiel XV 3,5-Dichlor-N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-indolsulfonamid - 4,08 g 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 70 ml Dichlormethan gelöst. Dazu werden 25 ml Trifluoressig säure gegeben und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 3,0 g (97% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 341 [M-H]– - Analog zu Beispiel XV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) Beispiel XVI {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-oxy-pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
- 85 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und 100 mg 3-Chlor-perbenzoesäure zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren verdünnt mit Essigsäureethylester und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 4:1).
Ausbeute: 75 mg (86% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 591 [M-H]– Beispiel XVII 3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl-chlorid - 300 mg 3-Chlor-5-methyl-phenylamin werden in 1 ml konzentrierter HCl gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 170 mg Natriumnitrit in 0,3 ml Wasser getropft. Die so hergestellte Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von 85 mg Kupfer-II-Chlorid, 0,3 ml Wasser und 7 ml Schwefeldioxid in Eisessig (30%) getropft. Das Kühlbad wird entfernt und man läßt 20 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird für 10 Minuten auf 40°C erwärmt. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, der Feststoff abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel XI weiter umgesetzt.
Ausbeute: 370 mg (78% der Theorie) -
-
-
- 250 mg 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]-thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester werden in 30 ml ammoniakgesättigtem Methanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung in einem Druckgefäß für 8 Stunden auf 80°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether ausgerührt. Das so erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (9:1 auf 1:4) chromatographiert.
Ausbeute: 141 mg (58% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 515 [M+H]+ -
- 10 g 3-Chlor-5-nitrophenol werden in 250 ml Ethanol gelöst. Man gibt 11,9 g Kalium carbonat und 6 ml Dimethylsulfat hinzu und läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach werden 3 ml einer 33%-igen Ammoniaklösung zugegeben und dann das Ethanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10,37 g (96% der Theorie)
Massenspektrum (EI): m/z = 187 [M]+ Beispiel XX 2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonsäure-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amid - 2 g 4-Amino-2,6-dichlorpyridin werden in 8 ml konzentrierter HCl gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 900 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Die so hergestellte Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von 550 mg Kupfer-II-Chlorid, 1 ml Wasser und 10 ml Schwefeldioxid in Eisessig (30%) getropft. Das Kühlbad wird entfernt und man läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, der Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Der abfiltrierte Feststoff wird in Essigsäureethylester gelöst. Die vereinigten Essigsäureethylester-Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden 1,2 g (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-methyl-amin und 15 ml Pyridin gegeben. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan.
Ausbeute: 210 mg (10% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 418 [M-H]– Beispiel XXI [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure - 180 mg [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 1 ml Trifluoressigsäure zu. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 95:5).
Ausbeute: 134 mg (74% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 537 [M-H]– Beispiel XXII [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester - 320 mg [(3-Chlor-5-trifluormethylsulfonyloxy-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Argon werden 20 mg Kupfer-I-iodid, 40 mg Bis-triphenylphosphin-palladium-dichlorid und 210 μl Trimethylsilylacetylen zugegeben. Anschließend wird für 6 Stunden auf 60°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 95:5).
Ausbeute: 223 mg (76% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ Beispiel XXIII Trifluormethansulfonsäure-3-chlor-5-nitro-phenyl-ester - 2,2 g 3-Chlor-5-nitrophenol werden in 30 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,1 ml Pyridin versetzt und auf –10°C abgekühlt. Man tropft eine Lösung von 2,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 5 ml Dichlormethan zu, läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und verteilt dann zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 3,5 g (81% der Theorie)
Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel: Dichlormethan) Beispiel XXIV 3-Chlor-5-nitrophenol - 1,65 g 3-Chlor-5-nitroanisol werden mit 20,3 g Pyridiniumhydrochlorid versetzt und 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Anschließend läßt man über Nacht auf Raumtemperatur kommen, versetzt mit 200 ml Wasser, saugt den ausgefallenen Feststoff ab und trocknet ihn im Vakuum.
Ausbeute: 860 mg (56% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 162 [M-H]– Beispiel XXV 3-Chlor-5-nitroanisol - 11,1 g 1-Chlor-3,5-dinitrobenzol werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 3 g Natriummethanolat versetzt. Anschließend wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff absaugt.
Ausbeute: 2,27 g (22% der Theorie)
Massenspektrum (EI): m/z = 187 [M]+ Beispiel XXVI 1-Chlor-3,5-dinitrobenzol - 18 g 3,5-Dinitroanilin werden in 45 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml Wasser suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser getropft. Anschließend wird die so erhaltene Diazoniumsalzlösung bei 0°C zu einer Lösung von 13 g Kupfer-I-chlorid in 45 ml konzentrierter Salzsäure getropft. Danach wird 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 3 mal mit je 150 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester chromatographiert.
Ausbeute: 11,15 g (58% der Theorie)
Massenspektrum (EI): m/z = 202 [M]+ Beispiel XXVII 3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester - 220 mg 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methylamid werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden 350 mg Di-tert.-butyl-dicarbonat gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 20:80)
Ausbeute: 95 mg (23% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 420 [M+H]+ - Analog zu Beispiel XXVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3-(Morpholin-4-carbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 376 [M+H]+ (2) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-carbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+ (3) 3-(Benzyl-tert-butoxycarbonyl-aminocarbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (4) 3-(Bis-tert.-butoxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl- ester
- Die Reaktion wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt. Das Produkt wird im Gemisch mit 3-(Bis-tert.-butoxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-nitro-1H-indol erhalten.
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester 4:1) (5) 3-(tert-Butoxycarbonyl-phenyl-aminocarbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester - Die Reaktion wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt.
Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester 4:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (6) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester -
-
- 250 mg 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 240 mg Carbonyl-diimidazol versetzt und 30 Minuten bei 60°C gerührt. Anschließend werden 750 μl einer 2 M Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Danach wird 1 N Salzsäure zugegeben und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Danach wird der Feststoff aus Essigsäureethylester ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 225 mg (82% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 220 [M+H]+ - Analog zu Beispiel XXVIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) Morpholin-4-yl-(6-nitro-1H-indol-3-yl)-methanon Massenspektrum (ESI+): m/z = 276 [M+H]+ (2) 4-(6-Nitro-1H-indol-3-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester Massenspektrum (ESI–): m/z = 373 [M-H]– (3) 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-benzylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 296 [M+H]+ (4) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-amid
- Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 40:60 auf 0:100).
Massenspektrum (ESI+): m/z = 398 [M+H]+ (5) 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 237 [M+H]+ (6) 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 237 [M+H]+ (7) (1-Methylcarbamoyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butyl-ester -
- Nach beendeter Reaktion wird zwischen Essigsäureethylester und 1 M Phosphorsäurelösung verteilt. Die organische Phase wird mit 1 M Natronlauge gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 229 [M+H]+ (9) 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid - Werden als Gemisch erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure und 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure (Beispiel XLV). Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die beiden Produkte als Gemisch erhalten werden und direkt weiter umgesetzt werden in Beispiel XII (30). Beispiel XXIX 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure
- 3,7 g 2,2,2-Trifluor-1-(6-nitro-1H-indol-3-yl)-ethanon werden mit 20 ml einer 40%-igen Natronlaugelösung versetzt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung auf 0°C wird mit wenig Wasser verdünnt und durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und in Dichlormethan/Methanol 10:1 gelöst. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt.
Ausbeute: 3 g (100% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 205 [M-H]– -
- 2,5 g 6-Nitro-1H-indol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Dichlormethan ausgerührt.
Ausbeute: 3,7 g (96% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 257 [M-H]– -
-
-
- 3,39 g 9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol werden in 120 ml Acetonitril gelöst, mit 6,4 g Ammonium-cer-nitrat und 5 g Kieselgel versetzt. Anschließend wird 4 Stunden auf 70°C erhitzt, heiß abfiltriert und der Feststoff mit heißem Acetonitril nachgewaschen. Die Mutterlauge wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 98:2). Ausbeute: 1,53 g (40% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ Beispiel XXXII 9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol - 1,8 g 9H-Carbazol und 9,8 g Phenylvinylsulfon werden in 3 ml Tetrahydrofuran suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 60 μl Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%-ige Lösung in Wasser) versetzt und 20 Minuten gerührt. Anschließend erhitzt man 7 Stunden auf 115°C. Danach wird zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure verteilt, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1).
Ausbeute: 2,35 g (65% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ Beispiel XXXIII 3-Nitro-9H-carbazol - 2,2 g 9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-3-nitro-9H-carbazol werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 700 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt weitere 100 mg Kalium-tert.-butylat zu und läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden weitere 100 mg Kalium-tert.-butylat zugegeben. Man erhitzt 2 Stunden auf 50°C, verteilt zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 80:20).
Ausbeute: 900 mg (73% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 213 [M+H]+ Beispiel XXXIV 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-phenylamid - 100 mg 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 5 ml Methanol gelöst, mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure verteilt, die wässrige 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 3 ml Dimethylformamid aufgenommen. Es werden 114 mg O-(7-AzaBenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) und 65 μl N , N-Diisopropyl-N-ethyl-amin zugegeben und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 20:80). Das so erhaltene Produkt wird direkt in VI (28) weiter umgesetzt. Beispiel XXXV 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester
- 1 g 1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester wird in 5 ml Essigsäure gelöst, mit 500 μl konzentrierter Salpetersäure (> 90%) versetzt und 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Man verteilt zwischen Wasser und Dichlormethan und extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 40:60).
Ausbeute: 290 mg (23% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 219 [M-H]– -
- 1 g 5-Nitro-1H-benzoimidazol wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 270 mg NaH (60% in Mineralöl) versetzt. Man läßt 1 Stunde Rühren und gibt 1 ml Phenylethylbromid hinzu. Anschlißend läßt man 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Essigsäureethylester. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 60:40).
Ausbeute: 820 mg (50% der Theorie) als Isomerengemisch aus 5-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol und 6-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol
Massenspektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+ Beispiel XXXVII 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure-dimethylamid - 55 mg 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 25 mg Carbonyldiimidazol versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40°C gerührt. Anschließend wird mit 300 μl Dimethylamin (2 M in Tetrahydrofuran) versetzt und über Nacht gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 30:70).
Ausbeute: 26 mg (44% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 410 [M-H]– -
- Zur Bildung des Imidazolids wird 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Zur Bildung der Methylamids wird über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ Beispiel XXXVIII 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure - 100 mg 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure-ethyl-ester werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum, verdünnt den Rückstand mit Wasser und versetzt mit so viel 1 N Salzsäure bis der pH-Wert 2 erreicht. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 60 mg (64% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 383 [M-H]– Beispiel XXXIX 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-amid - 250 mg 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure werden in 10 ml Toluol gelöst, mit 3 ml Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und dieses wiederum im Vakuum entfernt. Danach wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 6 ml einer 0,5 M Lösung von Ammoniak in Dioxan versetzt und für 12 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand aus 1 N Salzsäure ausgerührt und der erhaltene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 230 mg (92% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 206 [M+H]+ -
-
-
-
- Bei der Bildung des Säurechlorids werden 2 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Bildung des Methylesters wird in Methanol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 40:1) Beispiel XL 1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-carbonitril - 1,6 g 6-nitro-1H-indol-3-carbonitril werden in 45 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 g Kalium-tert.-butylat versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 560 μl Methyliodid in 5 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und 5 Stunden gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum, gibt Wasser hinzu und stellt duch Zugabe von Zitronensäure einen pH-Wert von 4 ein. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und etwas kaltem Methanol gewaschen. Ausbeute: 1,59 g (65% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 219 [M+NH4]+ Beispiel XLI 6-Nitro-1H-indol-3-carbonitril - 6,1 g 6-Nitro-1H-indol werden in 100 ml Acetonitril gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropfte eine Lösung von 3,2 ml Chlorsulfonylisocyanat in 25 ml Acetonitril hinzu und ließ 2 Stunden nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 5 ml Triethylamin in 25 ml Acetonitril zugetropft. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 50 Minuten bei 80°C rühren. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand aus kaltem Wasser verrührt, der Feststoff abgesaugt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wird im Exsikkator getrocknet. Danach wird in der Feststoff in 500 ml Dichlormethan/Methanol 95:5 aufgenommen und mit etwas Aluminiumoxid verrührt. Es wird über eine dünne Schicht Aluminiumoxid abgesaugt und mit 400 ml Dichlormethan/Methanol 95:5 gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,76 g (40% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 186 [M-H]– Beispiel XLII 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-dimethylamid - 300 mg 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, mit 319 μl N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin sowie 241 mg O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gitb 751 μl einer 2 M Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 360 mg (112% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 424 [M-H]– - Analog zu Beispiel XLII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 466 [M-H]– (2) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-methylamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 410 [M-H]– (3) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 450 [M-H]– (4) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(piperidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 464 [M-H]– (5) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-phenylamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 472 [M-H]– (6) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-benzylamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 486 [M-H]– (7) N-[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-3,5-dichlor-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (8) 3,5-Dichlor-N-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 468 [M+H]+ (9) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-cyclopropylamid Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (10) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-cyclopropyl-methyl-amid Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+ (11) 1-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-methylamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (12) (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon Massenspektrum (ESI+): m/z = 274 [M+H]+ (13) (1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon
- Wird erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 275 [M+H]+ (14) 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methylamid -
- 12 g 6-Nitro-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure werden in 500 ml Wasser, 60 ml 1 N Natronlauge und 30 ml Methanol gelöst. Man gibt 1,2 g Raney-Nickel hinzu und hydriert 26 Stunden bei 1,5 bar. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Pyridin suspendiert. Man gibt 16,3 g 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und der pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf 5 eingestellt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösuingsmittel wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:1 auf 89:10:1)
Ausbeute: 2,5 g (9% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 397 [M-H]– Beispiel XLIV 1-Methyl-6-nitro-1H-indol - Zu 800 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 20 mg Dimethylformamid werden bei 0°C portionsweise 4 g 6-Nitro-1H-indol gegeben. Man läßt 10 Minuten rühren, tropft dann 1,86 ml Methyliodid hinzu und läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 4,54 g (104% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 177 [M+H]+ -
-
- 2 g Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure warden in 11 ml Essigsäureanhydrid gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropft eine Lösung von 4,4 ml konzentrierter Salpetersäure in 10 ml Essigsäure zu, wobei die Temperatur nicht über 5°C steigt. Danach läßt man 1,5 Stunden rühren und versetzt dann mit 200 ml Eiswasser. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Anschließend wird in heißem Ethanol gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Feststoff (5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure, etwa 80%-ig) abgesaugt. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum aus der Mutterlauge wird 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure etwa 66 %-ig) erhalten.
Ausbeute: 250 mg (10% der Theorie, etwa 80%ig) 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
Massenspektrum (ESI–): m/z = 222 [M-H]–
Ausbeute: 624 mg (25% der Theorie, etwa 66%ig) 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
Massenspektrum (ESI–): m/z = 222 [M-H]– Beispiel XLVI 2-Amino-N-methyl-propionamid - 2 g (1-Methylcarbamoyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butyl-ester warden in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 3,7 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum un verteilt den Rückszand zwischen 10 ml 1 N Natronlauge und Dichlormethan. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 400 mg (40% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 103 [M+H]+ Beispiel XLVII 2-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid - 400 mg [6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-oxo-acetyl-chlorid werden in 1,5 ml Tetrahydroduran gelöst, mit 550 μl konzentriertem Ammoniak (32%-ige Lösung in Wasser) versetzt und 3,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus wenig Methanol ausgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 140 mg (37% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ - Analog zu Beispiel XLVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 2-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-N-methyl-2-oxo-acetamid Massenspektrum (ESI–): m/z = 438 [M-H]– (2) 2-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-oxo-acetamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 454 [M+H]+ (3) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-acetyl)-1H-indol-6-yl]-phenyl-sulfonamid Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ Beispiel XLVIII [6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-oxo-acetyl-chlorid
- 1,1 g 3,5-Dichlor-N-(1-methyl-1H-indol-6-yl)-phenylsulfonamid werdne in 15 ml Diethylether gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 296 μl Oxalylchlorid versetzt. Anschließend lät man 2 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei Raumzemperatur rühren. Die Lösungsmittel werden bei 50°C abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (XLVII).
Ausbeute: 1,34 g (96% der Theorie) Beispiel XLIX 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methylcarbamoyl- 2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure - 100 mg 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methyl- carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 1,2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 349 μl einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 0°C gekühlt mit 350 μl 1 M Salzsäure versetzt und zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1).
Ausbeute: 40 mg (41% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ Beispiel L 5-Nitro-indol-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-3-methyl-ester - 5,9 g 5-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 100 ml Acetonitril gelöst, mit 100 mg N,N-Dimethylamino-pyridin versetzt und dazu eine Lösung von 6,4 g Di-tert.-butyl-dicarbonat in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, erwärmt dann für 30 Minuten auf 30°C und kühlt dann auf 0°C ab. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand aus Petrolether/Essigsäureethylester ausgerührt.
Ausbeute: 7,4 g (86% der Theorie)
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 3:1) Beispiel LI Pyrrolidin-2-carbonsäure-methylamid·CF3CO2H - 200 mg 2-Methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan und Diethylether gelöst und mit etwas Aktivkohle versetzt. Danach wird die Lösung filtriert, im Valuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
-
- 2,4 g 3-Chlor-5-nitro-toluol werden in 35 ml Ethanol gelöst, mit 15,8 g Zinndichloriddihydrat versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 4 M Natronlauge aufgenommen und über Kieselgur abfiltriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wird 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 81:15 auf 70:30).
Ausbeute: 1,59 g (80% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 142 [M+H]+ Beispiel LIII 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure - 670 mg eines Genisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester (Beispiel LV) werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 10 ml 1 M Natronlauge versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend werden 10 ml 1 M Salzsäure zugegeben, mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Danach wird der Feststoff in Dichlormethan/Methanol 90:10 gelöst. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es werden 640 mg eines Gemisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure erhalten, welches direkt in Beispiel XLII (13) beziehungsweise in XLII (14) weiter umgesetzt wird. Beispiel LIV 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester und 2-Methyl-6-nitro-2 H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester
- 830 mg 6-Nitro-1H-indazol-3-carbonsäure werden in 16 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,66 g Kaliumcarbonat und 823 μl Methyliodid versetzt und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in heißem Dimethylformamid gelöst und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Dabei werden 670 mg eines Gemisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbon säure-methyl-ester erhalten, welches direkt in Beispiel LIII weiter umgesetzt wird. Beispiel LV [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-aminol-essigsäure-tert-butyl-ester
- 110 mg 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methyl-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt, mit 4,2 mg Lithiumborhydrid versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach läßt man auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Anschließend wird zwischen Essigsäureethylester und Eiswasser verteilt, durch Zugabe von Zitronen säure ein pH-Wert von 4 eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester).
Ausbeute: 43 mg (41% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+ - Herstellung der Endverbindungen:
- 1,24 g [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 5 ml Trifluoressigsäure zu. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Diisopropylether und Cyclohexan ausgerührt.
Ausbeute: 1,09 g (97% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ - Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(1-Benzylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (2) [(1-Benzylcarbamoyl-1H-indol-4-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (3) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (4) [(1-Benzoyl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 501 [M-H]– (5) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 517 [M+H]+ (6) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (7) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 503 [M+H]+ (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-3-(2,2,2-trifluor-acetyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
- Wird als Nebenprodukt bei der Spaltung von {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenyl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester zu {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure erhalten. Die Produkte werden durch präparative HPLC getrennt.
Massenspektrum (ESI–): m/z = 597 [M-H]– (9) [(1-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (10) [(1-Phenylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 539 [M-H]– (11) [(1-Benzylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ (12) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylmethanesulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 553 [M-H]– (13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (14) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (15) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 520 [M-H]– (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-oxy-pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (17) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure·CF3CO2H Massenspektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+ (18) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (19) [N-(3,5-Dichlor-phenyl-sulfonyl)-N-(1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (20) {N-(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-N-[1-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure·CF3CO2H Massenspektrum (ESI+): m/z = 515 [M+H]+ (21) [[1-(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenyl-sulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (22) 5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]thiophene-2-carbonsäure-methylester Massenspektrum (ESI–): m/z = 472 [M-H]– (23) [(2-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (24) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essigsäure·CF3CO2H Massenspektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (25) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl)]-amino}-essigsäure·CF3CO2H Massenspektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (26) [(9H-Carbazol-3-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure -
- Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (28) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (29) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-3-methyl-1H-indazol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 620 [M-H]–
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5) (30) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (31) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(piperazin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure·CF3CO2H Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (32) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 454 [M-H]– (33) [(3-Benzylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (34) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-phenylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (35) [(3-Carbamoyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 442 [M+H]+ (36) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (37) [[9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 615 [M-H]– (38) {6-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-phenylcarbamoyl-indol-1-yl}-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 574 [M-H]– (39) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-dimethylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (40) [(3-Cyano-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (41) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (42) [(3-Carbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ (43) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 471 [M-H]– (44) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 471 [M-H]– (45) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 527 [M-H]– (46) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (47) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (48) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (49) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (50) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ (51) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(piperidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (52) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-phenylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (53) [(3-Benzylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 544 [M-H]– (54) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (55) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (56) [(3-Aminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 482 [M-H]– (57) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylaminooxalyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ (58) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylaminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (59) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-acetyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 536 [M-H]– (60) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (61) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ (62) 5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 500 [M-H]– (63) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (64) [(3-Carbamoyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenyl-sulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (65) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (66) [(3-Cyclopropylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (67) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenyl-sulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ (68) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbo-nyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (69) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+ (70) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (71) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indazol-6-yl]-amino}-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (72) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indazol-6-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (73) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+NH4]+ (74) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI–): m/z = 457 [M-H]– (75) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ Beispiel 2 {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino)-essigsäure-methyl-ester - 610 mg 5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-methoxycarbonylmethyl-amino]-2,3-dihydro-indol-1-carboxylsäure-tert-butyl-ester werden in 8 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 4 ml Trifluoressigsäure zu. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan aufgenommen. Man gibt 245 mg Kaliumcarbonat und 150 mg 3-Pyridylisocyanat zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 340 mg (54% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ Beispiel 3 {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]- amino}-essigsäure - 220 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäuretert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 166 mg Kaliumcarbonat und 121 mg 3-Pyridylisocyanat zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 8 ml Dichlormethan aufgenommen. Man gibt 4 ml Trifluoressigsäure zu und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether und Petrolether ausgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 521 [M+H]+ Beispiel 4 [(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure - 40 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 100 μl Acetanhydrid zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (99:1 auf 85:15) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird aus Diethylether/Diisopropylether ausgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 15 mg (34% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ Beispiel 5 [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure - 300 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 4 ml einer 4 N Lösung von HCl in Dioxan gelöst. Man läßt über Nacht bei RT rühren und entfernt dann die Lösungslittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Dichlormethan ausgerührt.
Ausbeute: 155 mg (58% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ - Analog zu Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl]-amino}-essigsäure·HCl
-
- Nach Ende der Reaktion wird das Dioxan im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und der Feststoff abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (4) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure -
-
- 512 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-methyl-ester werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 3 ml 1 N Natronlauge hinzu und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man verdünnt mit Eiswasser und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Der Feststoff wird in 15 ml Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (10:0 auf 9:1) chromatographiert.
Ausbeute: 24 mg (5% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 475 [M-H]– Beispiel 7 [(3-Chlor-5-ethyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-aminol-essigsäure - 104 mg [(3-Chlor-5-ethynyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure werden in 5 ml Essigsäureethylester gelöst. Man gibt 30 mg Platindioxyd hinzu und hydriert für 5,5 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 38 mg (36% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 469 [M-H]– Beispiel 8 [(3,5-Dichloro-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester·HCl - 115 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 90 mg Carbonyldiimidazol und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Nach einer weiteren Stunde des Rührens bei Raumtemperatur gibt man 56 μl 2-Dimetylamin-ethanol hinzu. Man erhitzt für 2 Stunden zum Rückfluß und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren.
- Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1 N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird 1 mal mit Wasser und 1 mal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 4 ml Dichlormethan aufgenommen. Dazu werden 100 μl einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan getropft. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und dieses wieder im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 105 mg (74% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-ethylester -
- 134 mg [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure werden in 2 ml Methanol gelöst, mit 50 mg Kaliumcarbonat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 4 M Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel danach im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 95:5).
Ausbeute: 108 mg (93% der Theorie)
Massenspektrum (ESI–): m/z = 465 [M-H]– Beispiel 10 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 230,0 mg - Herstellung:
- Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt - Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg. Beispiel 11 Tabletten mit 100 mg WirksubstanzZusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg - Herstellungverfahren:
- Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 300,0 mg - Herstellung:
- Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
- Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach 1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pule. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg - Herstellung:
- Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
- Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1. 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyethylenglykol 1500 550,0 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2000,0 mg - Herstellung:
- Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 15 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1,00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml - Herstellung:
- Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Beispiel 16 Ampullen mit 10 mg WirksubstanzZusammensetzung: Wirkstoff 10,0 mg 0,01 n Salzsäure s. q. Aqua bidest ad 2,0 ml - Herstellung:
- Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 17 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s. q. Aqua bidest ad 10,0 ml - Herstellung:
- Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874 [0002]
- - Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 [0078]
- - Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390 [0084]
Claims (11)
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R eine Gruppe der Formel in der R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl- carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Amino-carbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy, Piperazin-1-yl-O1-3-alkyloxy oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano, Nitro oder Hydroxy, und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-3-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-6-Alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-6-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Aryl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl, gegebenenfalls mit Hydroxy oder C1-3-Alkyl-aminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl, 4-Methyl-piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl, C1-3-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertes Phenyl-sulfonyl bedeutet, wobei die oben in der Definition von R4 erwähnten C1-6-Alkyl-aminocarbonyl- , Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl- und N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-Gruppe im Alkylteil jeweils mit Aryl, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-5-Cycloalkyl)-N-(C1-5-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl oder C1-3-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können, und wobei der oben in der Definition von R4 erwähnten Aryl-Gruppen ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 3 Stickstoffatome enthalten kann und mit Nitro substituiert sein kann, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel bedeutet, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C3-6-Cyclo-alkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-2-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-2-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenyicarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, [N,N-Di-(C1-4-alkyl)-amino]-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylamino-carbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Aryl-amino-carbonyl, Aryl-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl, gegebenenfalls mit Hydroxy oder Methylaminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-y)l-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-sulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertes Phenyl-sulfonyl bedeutet, wobei die oben in der Definition von R4 erwähnte Aryl-Gruppe ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 2 Stickstoffatome enthalten und mit Nitro substituiert sein kann, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel wobei die oben für R1 erwähnte C1-4-Alkylgruppe mit C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(Methyl)-piperazin-1-yl substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom, C1-2-Alkoxy, C2-3-Alkinyl oder C1-2-Alkyl und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1), (Ia2) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2-Alkyl, Methylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Methoxy-carbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl, Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, Benzyl-sulfonyl, Phenylsulfonyl oder 3,5-Dichlor-phenyl-sulfonyl bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus eine Gruppe der Formel wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2Alkyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-3-Alkyl, Phenyl-C1-2-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-2-alkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethyl-amino)-ethyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-3-alkyl-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl, Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, Methyl, Ethyl oder 2-Dimethylamino-ethyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ia1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Trifluormethylcarbonyl substituiert sein kann, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ie1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Carboxyl, Amino-carbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, Ethyl, Phenyl-ethyl, Phenylsulfonyl-ethyl, Methyl-carbonyl, Methoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethyl-amino)-ethyl-Amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-Amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, Benzylamino-carbonyl, 3-Nitro-phenylamino-carbonyl, 2-Nitro-phenylamino-carbonyl, Pyridin-3-ylamino-carbonyl, Pyridin-4-ylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl, Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, Methylaminocarbonyl-carbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
- Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (6) [(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (7) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (9) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure, (10) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure, (12) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure, (13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (14) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (15) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (17) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (18) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (19) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure und (20) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
- Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
- Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II geeignet ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der R2, R3, X, Y, Z und A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, alkyliert wird und b) gewünschtenfalls anschließend oder gleichzeitig ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder c) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder d) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007012284A DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2007-03-16 | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2009554009A JP2010521515A (ja) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | 新規置換アリールスルホニルグリシン、その製法及びその医薬組成物としての使用 |
US12/530,507 US8232312B2 (en) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Substituted arylsulphonylglycines, the preparation thereof and the use thereof as pharmaceutical compositions |
PCT/EP2008/053087 WO2008113760A2 (en) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Arylsulphonyglycine derivatives as suppressors of the interaction of glycogen phosphorylase a with the gl subunit of glycogen-associated protein phosphatase 1 (ppl) for the treatment of metabolic disorders, particulary diabetes |
CA002681124A CA2681124A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | New substituted arylsulphonylglycines, the preparation thereof and the use thereof as pharmaceutical compositions |
EP08735421A EP2125718B1 (de) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Neue substituierte arylsulphonylglycine, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische zusammensetzungen |
DE602008002567T DE602008002567D1 (de) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Neue substituierte arylsulphonylglycine, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische zusammensetzungen |
ES08735421T ES2349331T3 (es) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Nuevas arilsulfonilglicinas sustituidas, su obtención y su utilización como composiciones farmaceúticas. |
AT08735421T ATE481382T1 (de) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Neue substituierte arylsulphonylglycine, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische zusammensetzungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007012284A DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2007-03-16 | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102007012284A1 true DE102007012284A1 (de) | 2008-09-18 |
Family
ID=39688104
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102007012284A Withdrawn DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2007-03-16 | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE602008002567T Active DE602008002567D1 (de) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Neue substituierte arylsulphonylglycine, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische zusammensetzungen |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE602008002567T Active DE602008002567D1 (de) | 2007-03-16 | 2008-03-14 | Neue substituierte arylsulphonylglycine, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische zusammensetzungen |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8232312B2 (de) |
EP (1) | EP2125718B1 (de) |
JP (1) | JP2010521515A (de) |
AT (1) | ATE481382T1 (de) |
CA (1) | CA2681124A1 (de) |
DE (2) | DE102007012284A1 (de) |
ES (1) | ES2349331T3 (de) |
WO (1) | WO2008113760A2 (de) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035334A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007042154A1 (de) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102008019838A1 (de) * | 2008-04-19 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue Arylsulfonylglycin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2009132051A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
US8278302B2 (en) | 2009-04-08 | 2012-10-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperidines as CCR3 antagonists |
GB0909671D0 (en) | 2009-06-04 | 2009-07-22 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
GB0909672D0 (en) | 2009-06-04 | 2009-07-22 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2014139388A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3432320A1 (de) | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
ATE188704T1 (de) | 1992-05-21 | 2000-01-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphonsäurediester-derivat |
TW260664B (de) | 1993-02-15 | 1995-10-21 | Otsuka Pharma Factory Inc | |
DE19753522A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6114532A (en) * | 1998-02-03 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals |
JP2000247949A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
US6498151B2 (en) | 2000-03-22 | 2002-12-24 | Merck Frosst Canada & Co. | Aryldifluoromethylphosphonic acids with sulfur-containing substituents as PTP-1B inhibitors |
PE20021091A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
DE10215907A1 (de) | 2002-04-11 | 2003-11-06 | Aventis Pharma Gmbh | Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US7223796B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
MXPA05000055A (es) | 2002-07-11 | 2005-04-08 | Aventis Pharma Gmbh | Acilureas sustituidas con urea y uretano, metodos para su produccion y su uso. |
MXPA05000053A (es) | 2002-07-12 | 2005-04-08 | Aventis Pharma Gmbh | Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos. |
EP1556040A1 (de) * | 2002-10-24 | 2005-07-27 | Sterix Limited | Inhibitoren der 11-beta-hydroxy-steroid-dehydrogenase des typs 1 und des typ 2 |
WO2004104001A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Prosidion Limited | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phoshorylase |
ES2222827B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
ES2222829B1 (es) | 2003-07-30 | 2006-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
ES2222832B1 (es) | 2003-07-30 | 2006-02-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
EP1513085A1 (de) | 2003-09-08 | 2005-03-09 | Abb Research Ltd. | Verfahren zur Zeitplanung von Instandhaltungaktivitäten |
JP2005206492A (ja) | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド化合物 |
BRPI0515522A (pt) * | 2004-09-21 | 2008-07-29 | Athersys Inc | composto, composição farmacêutica. métodos de inibir a ligação de ligandos endógenos ao receptor crth-2 em uma célula, de tratar, melhorar ou prevenir um distúrbio responsivo à inibição da ligação de ligandos endógenos ao receptor crth-2 em um animal e de preparar um composto, e, kit |
JP2008519761A (ja) | 2004-11-09 | 2008-06-12 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害化合物およびその医薬組成物 |
BRPI0518013A (pt) * | 2004-11-15 | 2008-10-21 | Ceptyr Inc | inibidores de proteìna tirosina fosfatase, composição farmacêutica, complexo e métodos de uso dos mesmos |
JP5094394B2 (ja) * | 2005-04-20 | 2012-12-12 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
WO2007044729A2 (en) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Exelixis, Inc. | N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
DE102007007751A1 (de) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2008103354A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Cropsolution, Inc. | Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof |
DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035334A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035333A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007042154A1 (de) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2007
- 2007-03-16 DE DE102007012284A patent/DE102007012284A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-03-14 US US12/530,507 patent/US8232312B2/en active Active
- 2008-03-14 WO PCT/EP2008/053087 patent/WO2008113760A2/en active Application Filing
- 2008-03-14 JP JP2009554009A patent/JP2010521515A/ja active Pending
- 2008-03-14 EP EP08735421A patent/EP2125718B1/de not_active Not-in-force
- 2008-03-14 ES ES08735421T patent/ES2349331T3/es active Active
- 2008-03-14 CA CA002681124A patent/CA2681124A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-14 DE DE602008002567T patent/DE602008002567D1/de active Active
- 2008-03-14 AT AT08735421T patent/ATE481382T1/de active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 |
Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390 |
P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867-874 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100130557A1 (en) | 2010-05-27 |
ES2349331T3 (es) | 2010-12-30 |
EP2125718A2 (de) | 2009-12-02 |
DE602008002567D1 (de) | 2010-10-28 |
WO2008113760A2 (en) | 2008-09-25 |
US8232312B2 (en) | 2012-07-31 |
JP2010521515A (ja) | 2010-06-24 |
CA2681124A1 (en) | 2008-09-25 |
EP2125718B1 (de) | 2010-09-15 |
ATE481382T1 (de) | 2010-10-15 |
WO2008113760A3 (en) | 2008-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE102007012284A1 (de) | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE102007035334A1 (de) | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE102007035333A1 (de) | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE60211199T2 (de) | 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten | |
EP0966454B1 (de) | Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
AU2004253543B2 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
EP1660509B1 (de) | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP2288596B1 (de) | Alizyklische carboxylsäurederivate von benzomorphanen, entsprechende gerüste, medikamente mit solchen verbindungen und ihre verwendung | |
DE69633442T2 (de) | Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung | |
KR101766502B1 (ko) | 인돌 화합물 및 그의 의약 용도 | |
DE102007007751A1 (de) | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
NO317298B1 (no) | Substituerte indoliner med en inhiberende effekt pa kinaser og cyclin/CDK komplekser | |
AU2005295831A1 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
DE102007042154A1 (de) | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE102008019838A1 (de) | Neue Arylsulfonylglycin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
EP1727812B1 (de) | Neue cycloalkyl-haltige 5-acylindolinone, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
US7528163B2 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
DE19949209A1 (de) | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
AU2003239972B2 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
DE19548798A1 (de) | 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US6512000B1 (en) | Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity | |
US7414067B2 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
DE19751939A1 (de) | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE10359960A1 (de) | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20121002 |