DE102007042154A1 - Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Arylsulfonylaminomethylphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel, $F1 wobei die Reste Ra bis Rf, A und Z wie in der Beschreibung und den Ansprüchen erwähnt definiert sind, welche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, geeignet sind.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylaminomethylphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    wobei die Reste Ra bis Rf, A und Z wie nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel (I) sind geeignet, die inhibierende Wirkung der Glycogenphosphorylase auf die Aktivität der Glycogensynthase zu hemmen, indem sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden. Verbindungen mit diesen Eigenschaften stimulieren die Glycogensynthese und werden zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen (P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874).
  • Aufgabe der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arylsulfonylaminomethylphosphonsäure-Derivate bereit zu stellen, welche die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden.
  • Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
  • Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylaminomethylphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel:
    Figure 00020001
  • In der obigen Formel (I) bedeuten
    Ra eine Phosphonsäuregruppe PO(OH)2 oder eine in-vivo in eine Phosphonsäuregruppe überführbare Gruppe,
    Rb und Rc unabhängig voneinander H, Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, C1-3-Fluoralkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Fluoralkoxy, C1-3-Perfluoralkoxy, Hydroxy, Amino oder Nitro,
    A CH oder N, wobei insgesamt maximal vier Stickstoffatome im bicyclischen System vorhanden sein können,
    Z CH, CF oder N und
    Rd H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Fluoralkyl, C1-6-Perfluoralkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Fluoralkoxy, C1-6-Perfluoralkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl
    oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1R2N-, R1R2N-CO-, R1R2N-CO-NR3-, R1R2N-SO-, R1R2N-SO2-, R1R2N-SO2-NR3-, R4-CO-, R4-CO-NR3-, R5-SO-, R5-SO-NR3-, R5-SO2-, R5-SO2-NR3- oder R5-CO-O- bedeuten, worin
    R1 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
    R2 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
    R3 H, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl,
    R4 C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, oder C1-6-Alkyloxy und
    R5 C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
    und
    Re und Rf die gleiche Bedeutung wie vorstehend Rd haben, wobei die Reste Rd, Re, und Rf gleich oder verschieden sein können,
    wobei die in den vorstehend für Rd, Re, Rf sowie R1 bis R5 erwähnten Resten enthaltenen C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-6-Alkyloxy- und C3-7-Cycloalkyloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Cyano, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Perfluoralkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy,
    oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R6R7N-, R6R7N-CO-, R6R7N-CO-NR8-, R6R7N-SO2-NR8-, R9-CO-, R9-CO-NR8-, R10-SO2-, R10-SO2-NR8- oder R10-CO-O-, worin
    R6 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl,
    R7 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl,
    R8 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl,
    R9 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy und
    R10 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl,
    wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an ein gemeinsames Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen und Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sein müssen,
    und die in den vorstehend für Rd, Re sowie R1 bis R5 erwähnten Resten enthaltenen Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy- und Heteroaryloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, C1-6-Fluoralkyl, C1-6-Perfluoralkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Fluoralkoxy, C1-6-Perfluoralkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyloxy C1-6-Alkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl,
    oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R6R7N-, R6R7N-CO-, R6R7N-CO-NR8-, R6R7N-SO-, R6R7N-SO2-, R6R7N-SO2-NR8-, R9-CO-, R9-CO-NR8-, R10-SO-, R10-SO-NR8-, R10-SO2-, R10-SO2-NR8- oder R10-CO-O-, wobei R6 bis R10 wie oben erwähnt definiert sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze, der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere unterbinden sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, beispielsweise von Diabetes mellitus Typ I oder II, geeignet ist.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Detailierte Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere Ra bis Rf, R1 bis R10, A und Z die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
  • Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen Ra, Rb, Rc, A, Z, Rd und Re wie obenstehend definiert sind, und
    Rf H oder C1-3-Alkyl bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen der bicyclische Heteroaromat
    Figure 00070001
    Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Phthalazin, [1,5]Naphthyridin, [1,8]Naphthyridin, Pyrido[3,2-d]pyrimidin, Pyrimido[5,4-d]pyrimidin, oder Pteridin bedeutet, und
    Ra eine Gruppe der Formel PO(OH)2, in der ein oder zwei OH-Gruppen jeweils durch
    eine C1-4-Alkoxygruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-4-Alkyl-carbonyloxy- oder C1-4-Alkoxy-carbonyloxygruppe substituiert ist, oder durch
    eine C1-3-Alkylaminogruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
    ersetzt sein können,
    Rb und Rc unabhängig voneinander Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, C1-3-Fluoralkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Fluoralkoxy, C1-2-Perfluoralkoxy, Amino oder Nitro,
    Z CH, CF oder N,
    Rd H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Aryl-C2-3-alkinyl, C1-4-Fluoralkyl, C1-4-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocycloalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Fluoralkoxy, C1-4-Perfluoralkoxy, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryloxy, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl,
    oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1R2N-, R1R2N-CO-, R1R2N-CO-NR3-, R1R2N-SO-, R1R2N-SO2-, R1R2N-SO2-NR3-, R4-CO-, R4-CO-NR3-, R5-SO-, R5-SO-NR3-, R5-SO2- oder R5-SO2-NR3-, worin
    R1 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalky-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl,
    R2 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalky-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl,
    R3 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl,
    R4 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy und
    R5 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, bedeuten,
    und
    Re die obenstehend für Rd erwähnte Bedeutung hat mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Rd und Re H oder C1-3-Alkyl sein muss, und
    Rf H oder C1-3-Alkyl bedeutet.
  • Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
    der bicyclische Heteroaromat der allgemeinen Formel (II) Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin oder Cinnolin,
    Ra eine Gruppe der Formel PO(OH)2, in der ein oder zwei OH-Gruppen jeweils durch
    eine C1-2-Alkoxygruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-4-Alkyl-carbonyloxy- oder C1-4-Alkoxy-carbonyloxygruppe substituiert ist, oder durch
    eine C1-3-Alkylaminogruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
    ersetzt sein können,
    Rb und Rc unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-2-Alkyl, Ethinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Amino oder Nitro,
    Z CH oder CF und
    Rd H, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C2-3-alkinyl, C1-3-Alkoxy, Arylcarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl,
    5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl,
    Aminocarbonyl, worin ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder Aryl-(C1-3-alkyl)-gruppe ersetzt sein können, oder
    Amino, welches durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder eine Aryl-C1-3-alkylcarbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten
    wobei unter einer Arylgruppe eine Phenylgruppe zu verstehen ist, welche gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann,
    und wobei unter einer Heteroarylgruppe eine 5-Methyl-[1,2,4]oxadia zolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyrimidinylgruppe zu verstehen ist,
    Re die obenstehend für Rd erwähnte Bedeutung hat mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Rd und Re H oder C1-3-Alkyl sein muss, und
    Rf H oder C1-3-Alkyl bedeutet.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
    der bicyclische Heteroaromat der Formel (II) Naphthalin, Chinolin, Chinazolin, Chinoxalin oder Cinnolin,
    Ra eine Gruppe der Formel PO(OH)2, in der ein oder zwei OH-Gruppen jeweils durch eine tert.-Butyl-carbonyloxy-methoxy-, iso-Propyloxy-carbonyloxy-methoxy- oder 1-Ethoxycarbonyl-ethylamino-Gruppe ersetzt sein können,
    Rb und Rc unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, C1-2-Alkyl oder Trifluormethyl,
    Z CH,
    Rd Wasserstoff,
    oder, falls Re Wasserstoff bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Cyano, C1-2-Alkyl, Ethinyl, 2-Phenylethinyl, C1-2-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Phenylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl und
    Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- oder Benzylgruppe und gegebenenfalls ein weiteres Wasserstoffatom durch eine weitere Methylgruppe ersetzt sein kann,
    Re Wasserstoff,
    oder, falls Rd Wasserstoff bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Dimethylaminosulfonyl, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, Pyrimidinyl,
    Amino, welches durch ein oder zwei Methylgruppen oder eine Benzylcarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und
    Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe und das andere Wasserstoffatom gegebenenfalls durch eine Phenyl-(C1-2-alkyl)-gruppe, welche im Phenylteil durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann, ersetzt sein kann,
    und
    Rf H bedeuten,
    deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Beispielsweise seien folgende Verbindungen erwähnt:
    • (1) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-2-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (2) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (3) {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (4) {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (5) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (6) {[(6-Benzylcarbonylamino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (7) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (8) {[[5-(N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (9) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-phenylethylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (10) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (11) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (12) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (13) ({[5-(4-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (14) {[(5-Cyano-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (15) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (16) {[(3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (17) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-dimethylaminosulfonyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (18) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (19) ({(3‚5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure,
    • (20) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (21) {[(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (22) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (23) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}phosphonsäure,
    • (24) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (25) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-3-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (26) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (27) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-cyano-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (28) {[(3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (29) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-chlor-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (30) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (31) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (32) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-brom-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (33) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(7-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (34) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (35) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (36) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-ethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (37) {[(2-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (38) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)- ester,
    • (39) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-mono(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)- ester,
    • (40) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester,
    • (41) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester,
    • (42) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester,
    • (43) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-cinnlin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (44) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (45) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-7-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (46) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-chinolin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (47) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-dimethylamino-chinazolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure,
    • (48) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester,
    • (49) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester und
    • (50) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinazolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure sowie deren Salze.
  • Verwendete Begriffe und Definitionen
  • Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
  • Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere C1-6-Alkylgruppen als Substituenten vorhanden sein, so könnte im Fall von drei Substituenten C1-6-Alkyl einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal tert-Butyl bedeuten.
  • Sofern in der Strukturformel eines Substituenten ein einseitig offener Bindestrich "-" verwendet wird, ist dieser Bindestrich als Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt an die Stelle der entsprechenden Reste Ra, Rb, etc.. Sofern in der Bezeichnung oder Strukturformel eines Substituenten kein einseitig offener Bindestrich verwendet wird, ergibt sich der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls eindeutig aus der Bezeichnung oder Strukturformel selbst.
  • Unter dem Begriff "gegebenenfalls substituiert" wird im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare Reste werden chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden, bestehend aus 1–200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen.
  • Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
  • Der Begriff „Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
  • Unter dem Begriff „C1-n-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis n Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc..
  • Unter dem Begriff „C1-n-Fluoralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden teilfluorierte, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis n Kohlenstoffatomen verstanden, in welchen mindestens ein Wasserstoffatom durch Fluor ersetzt ist. Beispiele solcher teilfluorierter Alkylgruppen umfassen Difluormethyl, Trifluorethyl und Tetrafluorethyl.
  • Unter dem Begriff „C1-n-Perfluoralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) wird eine F-(CF2)n-Gruppe verstanden. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-iso-propyl etc., bevorzugt jedoch Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
  • Unter dem Begriff „C2-n-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen, mit 2 bis n Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1-Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc..
  • Unter dem Begriff „C2-n-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen, mit 2 bis n Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl oder Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1- Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc..
  • Unter dem Begriff „C3-n-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocyclische Alkylgruppen mit 3 bis n Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbornyl, Norcaryl, Adamantyl. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl monocyclische Alkylgruppen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino.
  • Unter dem Begriff „Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6, 10 oder 14 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl oder Phenanthrenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Iod. Bevorzugte Arylreste sind Napthyl und Phenyl, besonders bevorzugt ist Phenyl.
  • Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische aromatische Hetrocyclen verstanden, in denen bis zu drei Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Jeder der vorstehend genannten Heterocyclen kann gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein.
  • Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder, falls vorhanden, über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein.
  • Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten werden genannt:
    Figure 00190001
  • Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Phthalazin, Naphthyridin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin. Soweit nicht anders beschrieben, können die Heteroaromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Difluromethyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Iod.
  • Bevorzugte Heteroarylreste sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrol, 1H-Imidazol, 1H-Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, [1,2,4]Oxadiazol, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzoxazolyl und Benzothiazolyl.
  • Besonders bevorzugte Heteroarylreste sind [1,2,4]Oxadiazol, Pyrimidinyl, Benzoxazolyl und Benzothiazolyl.
  • Unter dem Begriff "Heterocycloalkyl" werden vier- bis siebengliedrige, vorzugsweise fünf- bis sechsgliedrige, gesättigte Heterocyclen verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, vorzugsweise Sauerstoff und Stickstoff, enthalten können. Dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder, falls vorhanden, über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein.
  • Als Beispiele werden genannt:
    Figure 00190002
  • Soweit nicht anders erwähnt, kann der Heterocyclus mit ein oder mehreren Oxogruppen versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
  • Figure 00200001
  • Soweit nicht anders erwähnt, können im Ring enthaltene Stickstoffatome gegebenenfalls mit einem Methyl, Ethyl, Acetyl oder Methylsulfonyl-Rest und die Ring-Kohlenstoffatome mit einem Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino-Rest substituiert sein.
  • Bevorzugte Heterocycloalkylreste sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Homomorpholinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, 2-Oxo-piperazinyl, 3-Oxo-Morpholinyl, 1,1-Oxo-thiomorpholinyl und 1,1-Dioxo-thiomorpholinyl.
  • Besonders bevorzugte Heterocycloalkylreste sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl.
  • Unter dem Begriff „in-vivo in eine Phosphonsäuregruppe überführbare Gruppe" ist eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Gruppe zu verstehen, mit welcher eine Phosphonsäuregruppe als Prodrug maskiert werden kann.
  • In der Literatur wird eine Vielzahl in-vivo spaltbarer Gruppen beschrieben, welche als Phosphonsäure-Prodrugs dienen können (J. E. Starret et al. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 1857; H. T. Serafinowska et al. Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 1372; J. P. Krise und V. J. Stella in Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 287; S. Freeman und K. C. Ross in Progress in Medicinal Chemistry 1997, 34, 111; P. Ettmayer et al. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 2393 sowie die darin zitierte Referenzliteratur).
  • Unter einer in-vivo in eine Phosphonsäuregruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise ein Mono- oder Diester PO(OH)(ORI) oder PO(ORI)(ORII) zu verstehen, worin RI und RII gleich oder verschieden sein können und beispielsweise Acyloxyalkyl oder Alkyloxycarbonyloxyalkyl (G. J. Friis und H. Bundgaard, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1996, 4, 49; R. Ortmann et al. Archiv der Pharmazie – Chemistry in Life Sciences 2005, 338, 305; P. Annaert et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 2000, 89, 1054), Aryl oder Benzyl (A.G. Mitchell et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I 1992, 2345; S. De Lombaert et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 5, 151; S. De Lombaert et al. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 498) bedeuten, wobei die Spaltbarkeit der Ester durch geeignete Substituenten beeinflusst werden kann.
  • Schwefelhaltige Phosphonsäureester mit RI und RII gleich S-Acylthioethyl, S-Acylthiopropyl (SATE, SATP) oder Hydroxyethyl-disufanylethyl ("Dithiodiethyl" oder DTE) werden ebenfalls als Phosphonsäure-Prodrugs beschrieben (S. Benzaria et al. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 4958; V. Gagnard et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2003, 38, 883, F. Puech et al. Antiviral Research 1993, 22, 155).
  • Desweiteren werden auch cyclische Phosphonsäureester beschrieben, worin OR1 und OR11 zusammen eine gegebenenfalls substituierte 1-Aryl-propan-1,3-dioxy-Gruppe bedeuten, welche oxidativ durch Cytochrom P450 3A bevorzugt in der Leber gespalten werden (M. D. Erion et al. Journal of the American Chemical Society 2004, 126, 5145; M. D. Erion et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2005, 312, 554; US 6,312,662 ).
  • Auch cyclische Phosphonsäureester, worin ORI und ORII zusammen eine Salicylalkohol-Gruppe („cycloSal") bedeuten, werden als Prodrugs für Phosphonsäuren vorgeschlagen (C. Meier et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 8079).
  • Mono- oder Bis-Phosphonamide PO(OR)(NRIIIRIV) oder PO(NRIIIRIV)(NRVRVI), worin R gleich H oder Aryl bedeutet und die Reste NRIIIRIV und NRVRVI, welche gleich oder verschieden sein können, eine Alkoxycarbonylalkylamino-Gruppe, beispielsweise eine Alaninalkylester- oder Glycinalkylester-Gruppe bedeuten, werden ebenfalls als Phosphonsäure-Prodrugs beschrieben (C. Ballstore et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 1, 1053). Cyclische Varianten der Phosphonamide und Phosphondiamide sind ebenfalls möglich.
  • Als Beispiele für besonders bevorzugte Phosphonsäure-Prodrugs PO(ORI)(ORII) werden bis-POC-Ester (R' und R'' gleich Isopropyloxycarbonyloxymethyl) und bis-POM-Ester (R' und R'' gleich Pivaloyloxymethyl) genannt.
  • Die Bezeichnung „enantiomerenrein" beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), die in einer Enantiomerenreinheit von wenig stens 85%ee, bevorzugt von wenigstens 90%ee, besonders bevorzugt von > 95%ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen.
  • Der Begriff "Schutzgruppe" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist als Sammelbezeichnung für solche organischen Reste zu verstehen, mit denen bestimmte funktionelle Gruppen eines Moleküls vorübergehend gegen den Angriff von Reagenzien geschützt werden können, so dass Reaktionen gezielt nur an den gewünschten Stellen im Molekül durchgeführt werden können. Die Schutzgruppen sollten unter milden Bedingungen selektiv einführbar sein und unter den Bedingungen der geplanten Reaktionen und Reinigungsoperationen stabil sein, wobei auch Racemisierungen und Epimerisierungen ausgeschlossen werden sollten. Die Schutzgruppen sollten unter milden Bedingungen selektiv und idealerweise mit hoher Ausbeute abspaltbar sein. Die Wahl einer geeigneten Schutzgruppe, geeignete Bedingungen ihrer Einführung (Lösungsmittel, Temperatur, Dauer, etc.) sowie die Möglichkeiten zur Entfernung der Schutzgruppe sind im Stand der Technik bekannt (z. B. P. Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN: 3131370033).
  • Unter einem "organischen Lösungsmittel" wird im Rahmen der Erfindung ein organischer, niedermolekularer Stoff verstanden, der andere organische Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen kann. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung, Adsorption in der Originalgestalt wieder gewonnen werden können. Bei einem „organischen Lösungsmittel" kann es sich sowohl um einen reinen Stoff als auch um Gemische handeln. Beispielsweise seien genannt:
    • • Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol, Cyclohexanol;
    • • Glykole, bevorzugt Ethylenglykol, Diethylenglykol;
    • • Ether/Glykolether, bevorzugt Diethylether, tert-Butylmethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether;
    • • Ketone, bevorzugt Aceton, Butanon, Cyclohexanon;
    • • Ester, bevorzugt Essigsäureester, Glykolester;
    • • Amide u. a. Stickstoff-Verbindungen, bevorzugt Dimethylformamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril;
    • • Schwefel-Verbindungen, bevorzugt Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan;
    • • Nitro-Verbindungen bevorzugt Nitrobenzol;
    • • Halogenkohlenwasserstoffe, bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlorethen, 1,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe;
    • • aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-L.; oder
    • • aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol;
    oder entsprechende Gemische davon.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Säuregruppen, wie z. B. Carbonsäure- oder Phosphonsäuregruppen und/oder basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen enthalten. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I), kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind. (Siehe auch Pharmaceutical Salts, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1–19)
  • Herstellungsverfahren
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann gemäß dem in Schema 1, in dem Ra bis Rd, A und Z wie zuvor definiert sind, gezeigten Verfahren ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) erfolgen.
  • Figure 00240001
    Schema 1
  • Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Reduktionsmittel erhalten. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder Raney-Nickel, wobei Palladium auf Kohle besonders geeignet ist. Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Essigsäureethylester, vorzugsweise jedoch Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei einem Druck zwischen 0.5 und 7 bar, vorzugsweise jedoch bei einem Druck zwischen 0.5 und 3 bar, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwischen 15°C und 40°C, durchgeführt. Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel XXIII beschrieben.
  • Ebenfalls geeignet zur Reduktion ist Zinndichlorid-Hydrat in niederen alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C.
  • Alternativ kann Titantrichlorid als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Als Lösungsmittel dienen dabei Gemische aus Aceton und Wasser. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 60°C, bevorzugt jedoch zwischen 15°C und 40°C und in Anwesenheit von Ammoniumacetat durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden durch Sulfonylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten.
  • Die Sulfonylierung wird mit aromatischen Sulfonylchloriden in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, oder 4-Dimethylamino-pyridin, vorzugsweise jedoch Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyridin, Dichlormethan, oder Chloroform, vorzugsweise jedoch Dichlormethan, durchgeführt werden. Dabei kann die Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 40°C, liegen. Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel X beschrieben.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Ra = PO(OH)2 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durch Alkylierung mit einem geeigneten Methylphosphonsäureester-Derivat und anschließende Überführung in die freie Phopshonsäure erhalten.
  • Als Alkylierungsmittel eignen sich Methylphosphonsäureester-Derivate, die an der Methylgruppe eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat oder Methylsulfonat, vorzugsweise jedoch Trifluormethylsulfonat, enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt. Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel VIII beschrieben.
  • Werden als Alkylierungsmittel Methylphosphonsäureethylester-Derivate eingesetzt, so können die erhaltenen Phoshponsäureethylester PO(OEt)2 durch Abspaltung der Ethylgruppen in die freien Phosphonsäuren überführt werden. Die Abspaltung der Ethylgruppen erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid in Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan. Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel 2 beschrieben.
  • Die so erhaltene freie Phosphonsäure der Formel (I) mit Ra = PO(OH)2 kann gegebenenfalls durch Alkylierung in ein geeignetes Phosphonsäurester-Prodrug PO(OR')2 überführt werden. Dabei wird die freie Phosphonsäure beispielsweise mit C1-6-Alkyl-CO-O-C1-3-alkyl-chloriden oder C1-6-Alkoxy-CO-O-C1-3-alkyl-chloriden umgesetzt. Die Reaktion wird in Anwesenheit von Silbercarbonat und katalytischen Mengen Kaliumiodid in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin oder Acetonitril, bevorzugt jedoch Acetonitril, eventuell unter Zusatz geringer Mengen Wassers bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen Raumtemperatur und 90°C durchgeführt.
  • Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel 3 beschrieben. Die freie Phosphonsäure der Formel (I) kann alternativ auch durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel wir beispielweise Thionylchlorid in das Phosphonsäuredichlorid überführt werden. Dieses kann dann mit einem Aminosäureester-Derivat in Gegenwart einer Hilfsbase wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel zum entsprechenden Bis-Phospohnamid umgesetzt werden. Als geeignete Aminosäureesterderivate kommen beispielsweise Alaninalkylester oder Glycinalkylester in Frage.
  • Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel 4 beschrieben.
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch nach dem in Schema 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin X Halogen oder Trifluormethylsulfonat bedeutet, hergestellt werden.
  • Figure 00260001
    Schema 2
  • Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit X gleich Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, durch Metall-Halogen-Austausch mit einem geeigneten Reagenz, z. B. n-Butyllithium, tert.-Butyllithium oder Phenylmagnesiumbromid, intermediär in die entsprechenden Organometallverbindungen überführt, welche anschließend mit Trialkylboraten umgesetzt werden (siehe auch Boronic Acids; Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine, D. G. Hall Hrsg., WILEY-VCH 2005, S. 28 ff). Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel V beschrieben
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (VI) mit X gleich Halogen oder Trifluormethylsulfonat mit Tetraalkoxydiborverbindungen (RO)2B-B(OR)2 oder Dialkoxyboranen HB(OR)2 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise PdCl2(dppf), und einer Base zu den entsprechenden Boronestern (VII) umgesetzt werden (siehe T. Ishiyama et al., J.Org. Chem. 1995, 60, 7508; M. Murata et al., J. Org. Chem. 1997; 62, 6458; N. Miyaura et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447; M. Murata et al., J. Org. Chem. 2000; 65, 164).
  • Die so erhaltenen Boronsäureester (VII) können dann nach hydrolytischer Spaltung zur freien Boronsäure mit Sulfonamiden der allgemeinen Formel (VIII), worin Ra' eine beispielsweise in Form des Ethyl- oder Benzylesters geschützte Phosphonsäuregruppe darstellt, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Kupfer(II)acetat und einer tertiären Aminobase wie Triethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan (D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933). Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel I beschrieben.
  • Wird die Phosphonsäureeinheit in Form des Benzylester eingeführt, so erfolgt die Spaltung zur freien Phosphonsäure vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 3 bar. Exemplarische Umsetzungen dieser Art sind unter Beispiel 1 beschrieben.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) bis (VIII) sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXIV) oder den vorstehend beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten erhalten werden.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl oder die Benzylgruppe in Betracht.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Acetyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Die Spaltung eines Methoxy- oder Ethoxycarbonylrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise jedoch in Methanol/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid, oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 3 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie bereits eingangs erwähnt, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem Stereozentrum in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lnterscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen können auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren aufgetrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optische aktiven Substanz und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Als optisch aktive Substanzen kommen beispielsweise optisch aktive Säuren und ihre aktivierten Derivate oder optisch aktive Alkohole in Frage. Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, für die pharmazeutische Anwendung insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze, für die pharmazeutische Anwendung insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Biologischer Test
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich um Inhibitoren der Interaktion zwischen der humanen Glykogenphosphorylase der Leber (HLGP) und dem Protein PPP1R3 (GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1)). Der Effekt der Verbindungen auf die Bindung des Proteins PPP1R3 and die durch Phosphorylierung aktivierte Glykogenphosphorylase wird in einem Bindungstest basierend auf der SPA-Technologie (Amersham Pharmacia) bestimmt. Durch die Bindung der Substanzen wird die Interaktion der Glykogenphosphorylase mit dem Protein PPP1R3B inhibiert. Alle Messungen wurden im 384-well Format (Optiplate, Perkin Elmer) in Triplikaten durchgeführt.
  • Humane Glykogen Phosphorylase wird rekombinant in E. coli exprimiert und gereinigt. Die isolierte nicht phosphorylierte HLGP wird in einer Markierungsreaktion durch Phosphorylase Kinase (200–500 U/mg, P2014, Sigma) und 33P-gamma ATP (110 TBq/mmol, Hartmann Analytic) radioaktiv markiert (Ref.: Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390). In einem Bindungstest werden in einem Volumen von 100 μl (Testpuffer: 50 mM Tris/HCI pH 7.0, 0.1 mM EGTA, 0.1% Merkaptoethanol) verschiedene Mengen einer Testsubstanz (Endkonzentration: 1 nM bis 30 μM) mit 100000 cpm markierter HLGP, 375 μg Streptavidin-SPA Beads (RPNQ 0007, Amersham Pharmacia), 0.1 μg GL-Peptid (Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY) für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach einer Zentrifugation für 5 Minuten bei 500 g wird die Platte gemessen (Topcount, Packard). Die gemessenen cpm-Werte werden für die Kalkulation der angegebenen IC50-Werte verwendet. Der basale Wert wird in Abwesenheit des Peptides und der maximale Wert in Abwesenheit der Testsubstanz bestimmt.
  • Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen dabei IC50-Werte im Bereich von 30 nM bis 10 μM auf.
  • Indikationsgebiete
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) zu unterbinden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflusst werden können. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z. B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z. B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
  • Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträgliche Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophy laxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0.1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0.5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) erlauben. Zu den für eine solche Kombination geeigneten Therapeutika zählen z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z. B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Miglitol, Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z. B. Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2-Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z. B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACHT Inhibitoren (z. B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid 1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z. B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
  • Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
  • Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch die Inhibition der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
  • Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
  • So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1
  • {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-2-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-dibenzylester
    Figure 00370001
  • Zu einem Gemisch aus 130 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-methyl]-phosphonsäure-dibenzylester und 100 mg Molsieb (4 Å) in 8 ml Tetrahydrofuran werden 89 mg 2-Napththalinboronsäure gegeben. Dann werden 47 mg Kupfer-II-acetat und 72 μl Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird zwischen konzentrierter wässriger Ammoniaklösung und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule gereinigt.
    Ausbeute: 72 mg (44% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 626 [M+H]+
  • Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00380001
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 584, 586, 588 [M+H]+
    • (2) {[(6-tert.-Butoxycarbonylamino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00380002
      Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
    • (3) 3,5-Dichloro-N-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-phenylsulfonamid
      Figure 00380003
      (Die Reaktion wird in Methylenchlorid durchgeführt.)
  • Beispiel II
  • [(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-methyl]-phosphonsäure-dibenzylester
    Figure 00390001
  • Ein Gemisch aus 2.00 g [(Trityl-amino)-methyl]-phosphonsäure-dibenzylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 1.87 ml 4 N Salzsäure in Dioxan versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der Kolbenrückstand wird mit Essigester verrührt, abgesaugt und in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dann werden 9.37 ml 1 N Natronlauge zugegeben und unter Eisbadkühlung wird eine Lösung aus 1.10 g 3,5-Dichlor-phenylsulfonylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird zwischen verdünnter Salzsäure und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über ein Kieselgelsäule gereinigt.
    Ausbeute: 130 mg (7% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 498, 500, 502 [M-H]–
  • Beispiel III
  • [(Trityl-amino)-methyl]-phosphonsäure-dibenzylester
    Figure 00390002
  • Ein Gemisch aus 1.00 g Tritylamin in 20 ml Toluol wird mit 127 mg Paraformaldehyd und 50 μl Essigsäure versetzt und eine Stunde bei 80°C gerührt. Dann werden 0.85 ml Dibenzylphosphit zugegeben und das Reaktionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 200 μl Triethylamin zugeben und das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über ein Kieselgelsäule chromatographiert.
    Ausbeute: 2.00 g (97% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
  • Beispiel IV
  • [(3,5-Dichloro-phenylsulfonylamino)-methyl]-phosphonsäure-diethylester
    Figure 00400001
  • Zu 5.00 g Diethyl(aminomethyl)phosphonat-monooxalat in 80 ml Tetrahydrofuran werden unter Eisbadkühlung 58.33 ml 1 N Natronlauge gegeben. Dann wird eine Lösung aus 5.73 g 3,5-Dichlor-phenylsulfonylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb von einer Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden bei 0°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert und der Kolbenrückstand mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule gereinigt.
    Ausbeute: 3.10 g (42% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 376, 378, 380 [M+H]+
  • Beispiel V
  • [6-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-boronsäure
    Figure 00400002
  • Zu 1.00 g 3-(6-Brom-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol in 15 ml Tetrahydrofuran bei –78°C werden 4.76 ml n-Butyllithiumlösung (1.6 M in Hexan) getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei –78°C gerührt, dann werden 1.94 ml Trimethylborat zugetropft. Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht bei dieser Temperatur. Dann werden unter Eisbadkühlung 9 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert und der Kolbenrückstand mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 510 mg (58% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 253 [M-H]–
  • Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) [6-(tert.-Butoxycarbonylamino)-naphthalin-2-yl]-boronsäure
      Figure 00410001
      (Hergestellt unter Verwendung von Triisopropylborat.) Massenspektrum (ESI–): m/z = 286 [M-H]–
    • (2) 6-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-boronsäure
      Figure 00410002
      (Hergestellt unter Verwendung tert.-Butyllithium)
  • Beispiel VI
  • 3-(6-Brom-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
    Figure 00410003
  • Zu 4.40 g 6-Brom-N-hydroxy-naphthalin-2-carboxamidin in 30 ml 2,4,6-Trimethylpyridin werden 6.11 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vier Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Kolbenrückstand mit Essigester und Petrolether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 3.80 g (79% der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 288, 290 [M]+
  • Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00420001
      Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 584, 586, 588 [M+H]+
    • (2) 3-(5-Brom-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
      Figure 00420002
      Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 289, 291 [M+H]+
    • (3) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00430001
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 584, 586, 588 [M+H]+
  • Beispiel VII
  • 6-Brom-N-hydroxy-naphthalin-2-carboxamidin
    Figure 00430002
  • Zu 4.10 g 6-Brom-2-cyano-naphthalin in 100 ml Ethanol werden 2.48 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 5.68 ml Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch wird vier Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert und der Kolbenrückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 4.40 g (94% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 265, 267 [M+H]+
  • Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00440001
      Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 560, 562, 564 [M+H]+
    • (2) 5-Bromo-N-hydroxy-naphthalin-2-carboxamidin
      Figure 00440002
      Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 265, 267 [M+H]+
    • (3) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[2-(N-hydroxycarbamimidoyl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00440003
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
    • (4) {[(2-Aminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}phosphonsäure-diethylester
      Figure 00450001
      Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 545, 547, 549 [M+H]+
  • Beispiel VIII
  • {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]- methyl}-phosphonsäure-diethylester
    Figure 00450002
  • Ein Gemisch aus 200 mg 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-benzylamid, 180 mg Diethylphosphonomethyltriflat (Herstellung analog Tetrahedron Letters 1986, 27, 1477) und 100 mg Kaliumcarbonat in 4 ml N,N-Dimethylformamid wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es mit Essigester versetzt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (40:60 bis 0:100) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 200 mg (76% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 635, 637, 639 [M+H]+
  • Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00460001
      Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 652, 654, 656 [M+NH4]+
    • (2) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure- diethylester
      Figure 00460002
      Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 502, 504, 506 [M+H]+
    • (3) {[[5-(N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00460003
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 649, 651, 653 [M+H]+
    • (4) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-phenylethylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)- amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00470001
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 649, 651, 653 [M+H]+
    • (5) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]- methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00470002
      Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 659, 661, 663 [M+H]+
    • (6) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00470003
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 636, 638, 640 [M+H]+
    • (7) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00480001
      Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 580, 582, 584 [M+H]+
    • (8) ({[5-(4-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00480002
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 660, 662, 664 [M+H]+
    • (9) {[(5-Cyano-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00480003
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 527, 529, 531 [M+H]+
    • (10) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure-diethylester
      Figure 00490001
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 516, 518, 520 [M+H]+
    • (11) {[(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]- methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00490002
      Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
    • (12) {[(3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure- diethylester
      Figure 00490003
      Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 590, 592, 594 [M+H]+
    • (13) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-dimethylaminosulfonyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00500001
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 609, 611, 613 [M+H]+
    • (14) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure- diethylester
      Figure 00500002
      Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 503, 505, 507 [M+H]+
    • (15) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00500003
    • (16) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00510001
      Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 503, 505, 507 [M+H]+
    • (17) {[(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00510002
      Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+
    • (18) {[(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00510003
      Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
    • (19) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00520001
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 546, 548, 540 [M+H]+
    • (20) {[(3-Chlor-5-fluor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00520002
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
    • (21) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure-diethylester
      Figure 00520003
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 516, 518, 520 [M+H]+
    • (22) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00530001
      Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 504, 506, 508 [M+H]+
    • (23) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-3-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure- diethylester
      Figure 00530002
      Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 503, 505, 507 [M+H]+
    • (24) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure- diethylester
      Figure 00530003
      Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
    • (25) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-cyano-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00540001
      Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 527, 529, 531 [M+H]+
    • (26) {[(3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00540002
      Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 526, 528 [M+H]+
    • (27) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-chlor-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00540003
      Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 536, 538, 540, 542 [M+H]+
    • (28) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00550001
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 532, 534, 536 [M+H]+
    • (29) {[(3-Chlor-5-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00550002
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
    • (30) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure-diethylester
      Figure 00550003
      Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 532, 534, 536 [M+H]+
    • (31) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-brom-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00560001
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 580, 582, 584, 586 [M+H]+
    • (32) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(7-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphon säure-diethylester
      Figure 00560002
      Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519, 521 [M+H]+
    • (33) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphon säure-diethylester
      Figure 00560003
      Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519, 521 [M+H]+
    • (34) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00570001
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 532, 534, 536 [M+H]+
    • (35) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-trimethylsilanylethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00570002
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 598, 600, 602 [M+H]+
    • (36) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-phenylethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00570003
      Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 602, 604, 606 [M+H]+
    • (37) {[(3-Chlor-5-cyano-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00580001
      Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 493, 495 [M+H]+
    • (38) {[(2-Benzothiazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00580002
      Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
    • (39) {[(3,5-Dichlor-4-fluor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl)-phosphon säure-diethylester
      Figure 00580003
      Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 520, 522, 524 [M+H]+
    • (40) {[(2-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00590001
      Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
    • (41) {[(2-Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00590002
      Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 599, 601, 603 [M+H]+
    • (42) {[(2-Benzoxazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00590003
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 619, 621, 623 [M+H]+
    • (43) {[(2-Dimethylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00600001
      Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 573, 575, 577 [M+H]+
    • (44) {[(2-Phenylcarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00600002
      Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 606, 608, 610 [M+H]+
    • (45) {[(3-Chlor-5-nitro-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00600003
      Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 513, 515 [M+H]+
    • (46) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-cinnolin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00610001
      Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 98:2)
    • (47) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-isochinolin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00610002
      Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519, 521 [M+H]+
    • (48) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure- diethylester
      Figure 00610003
      Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 504, 506, 508 [M+H]+
    • (49) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-7-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00620001
      Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 503, 505, 507 [M+H]+
    • (50) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-chinolin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphon säure-diethylester
      Figure 00620002
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519, 521 [M+H]+
    • (51) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-dimethylamino-chinazolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00620003
      Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    • (52) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinazolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
      Figure 00630001
      Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 504, 506, 508 [M+H]+
  • Beispiel IX
  • 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-benzylamid
    Figure 00630002
  • Zu 3.47 g 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure in 15 ml N,N-Dimethylformamid werden 1.50 ml Diisopropylethylamin und 2.81 g O-(Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 0.97 ml Benzylamin und 1.50 ml Diisopropylethylamin zugegeben und es wird weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 N Salzsäure, 1 N Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der schaumartige Kolbenrückstand wird über Nacht mit Cyclohexan/Essigester verrührt und der entstandene kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 3.75 g (88% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 485, 487, 489 [M+H]+
  • Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-benzylamid
      Figure 00640001
      Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI–): m/z = 483, 485, 487 [M-H]–
    • (2) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-N-methyl-benzylamid
      Figure 00640002
      Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (EI): m/z = 498, 500, 502 [M]+
    • (3) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-phenylethylamid
      Figure 00640003
      Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 499, 501, 503 [M+H]+
    • (4) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalen-1-carbonsäure-methylamid
      Figure 00650001
      Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 409, 411, 413 [M+H]+
    • (5) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-4-cyano-benzylamid
      Figure 00650002
      Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 508, 510, 512 [M-H]–
    • (6) 6-Amino-naphthalin-1-carbonsäure-methylamid
      Figure 00650003
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester)
    • (7) 1-Amino-2-[(pyrrolidin-1-yl)carbonyl]-naphthalin
      Figure 00650004
      Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 241 [M+H]+ (8) 1-Amino-naphthalin-2-carbonsäure-dimethylamid
      Figure 00660001
      Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
  • Beispiel X
  • 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure
    Figure 00660002
  • Zu 2.00 g 6-Amino-naphthalin-1-carbonsäure in 10 ml Pyridin werden unter Eisbadkühlung 2.68 g 3,5-Dichlor-phenylsulfonylchlorid gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und destilliert anschließend das Pyridin am Rotationsverdampfer im Vakuum ab. Der Kolbenrückstand wird mit 3 N Salzsäure angesäuert und mit Essigester/Methanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (65:35 bis 0:100) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 3.49 g (82% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]–
  • Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure
      Figure 00670001
      Massenspektrum (ESI–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]–
    • (2) 3,5-Dichlor-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00670002
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 350, 352, 354 [M-H]–
    • (3) 3,5-Dichlor-N-[5-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-1-yl]-phenylsulfonamid
      Figure 00670003
      Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488, 490 [M+H]+
    • (4) 3,5-Dichlor-N-(6-pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00680001
      Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
    • (5) 3,5-Dichlor-N-(2-methyl-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00680002
      Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 364, 366, 368 [M-H]–
    • (6) 6-(3,5-Dimethyl-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure-methylamid
      Figure 00680003
      Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+
    • (7) 3,5-Dibrom-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00680004
      Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 438, 440, 442 [M-H]–
    • (8) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-sulfonsäure-dimethylamid
      Figure 00690001
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 459, 461, 463 [M+H]+
    • (9) 3,5-Dichlor-N-(chinolin-8-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00690002
      Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3) Massenspektrum (ESI+): m/z = 353, 355, 357 [M+H]+
    • (10) 3,5-Dichlor-N-(chinolin-5-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00690003
      Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3) Massenspektrum (ESI+): m/z = 353, 355, 357 [M+H]+
    • (11) 3-Chlor-5-methyl-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00700001
      Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid) Massenspektrum (ESI–): m/z = 330, 332 [M-H]–
    • (12) 3,5-Dimethyl-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00700002
      Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid) Massenspektrum (ESI+): m/z = 329 [M+NH4]+
    • (13) 3-Brom-5-chlor-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00700003
      Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 394, 396, 398 [M-H]–
    • (14) 3-Chlor-5-fluor-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00700004
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 334, 336 [M-H]–
    • (15) 3,5-Dichlor-N-(3-methyl-naphthalin-2-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00710001
      Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 364, 366, 368 [M-H]–
    • (16) 3,5-Dichlor-N-(chinoxalin-6-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00710002
      Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3) Massenspektrum (ESI–): m/z = 352, 354, 356 [M-H]–
    • (17) 3,5-Dichlor-N-(chinolin-3-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00710003
      Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3) Massenspektrum (ESI+): m/z = 353, 355, 357 [M+H]+
    • (18) 3,5-Dichloro-N-(chinolin-6-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00720001
      Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:3) Massenspektrum (ESI+): m/z = 353, 355, 357 [M+H]+
    • (19) 3,5-Dichlor-N-(2-cyano-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00720002
      Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 375, 377, 379 [M-H]–
    • (20) 3-Brom-5-methyl-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00720003
      Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 374, 376 [M-H]–
    • (21) 3,5-Dichlor-N-(2-chlor-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00720004
      Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (EI): m/z = 385, 387, 389, 391 [M]+
    • (22) 3,5-Dichlor-N-(5-methoxy-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00730001
      Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 380, 382, 384 [M-H]–
    • (23) 3-Chlor-N-(naphthalin-1-yl)-5-trifluormethyl-phenylsulfonamid
      Figure 00730002
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 384, 386 [M-H]–
    • (24) 3,5-Dichlor-N-(4-methoxy-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00730003
      Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2) Massenspektrum (ESI–): m/z = 380, 382, 384 [M-H]–
    • (25) 3,5-Dichlor-N-(2-brom-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00740001
      Massenspektrum (EI): m/z = 429, 431, 433, 435 [M]+
    • (26) 3,5-Dichlor-N-(7-methyl-chinolin-8-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00740002
      Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 367, 369, 371 [M+H]+
    • (27) 3,5-Dichlor-N-(2-methyl-chinolin-8-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00740003
      Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:4) Massenspektrum (ESI+): m/z = 367, 369, 371 [M+H]+
    • (28) 3,5-Dichlor-N-(2-methoxy-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00740004
      Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 380, 382, 384 [M-H]–
    • (29) 3,5-Dichlor-N-(2-trimethylsilanylethinyl-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00750001
      Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 446, 448, 450 [M-H]–
    • (30) 3,5-Dichlor-N-(2-phenylethinyl-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00750002
      Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid = 7:3)
    • (31) 3-Chlor-5-cyano-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00750003
      Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 341, 343 [M-H]–
    • (32) N-(2-Benzothiazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
      Figure 00760001
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid = 3:7) Massenspektrum (ESI+): m/z = 485, 487, 489 [M+H]+
    • (33) 3,5-Dichlor-4-fluoro-N-(naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00760002
      Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 368, 370, 372 [M-H]–
    • (34) 1-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäure-benzylamid
      Figure 00760003
      Rf-Wert: 0.93 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 485, 487, 489 [M+H]+
    • (35) 3,5-Dichlor-N-[2-(pyrrolidin-1-carbonyl)-naphthalin-1-yl]-phenylsulfonamid
      Figure 00770001
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 449, 451, 453 [M+H]+
    • (36) (2-Benzoxazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-bis(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amin
      Figure 00770002
      Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid) Massenspektrum (ESI+): m/z = 677, 679, 681 [M+H]+
    • (37) 1-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-2-carbonsäure-dimethylamid
      Figure 00770003
      Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 423, 425, 427 [M+H]+
    • (38) 3-Chlor-N-(naphthalin-1-yl)-5-nitro-phenylsulfonamid
      Figure 00770004
      Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 361, 363 [M-H]–
    • (39) 3,5-Dichlor-N-(3-methyl-cinnolin-5-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00780001
      Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 368, 370, 372 [M+H]+
    • (40) 3,5-Dichlor-N-(3-methyl-isochinolin-5-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00780002
      Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 367, 369, 371 [M+H]+
    • (41) 3,5-Dichlor-N-(chinoxalin-5-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00780003
      Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI–): m/z = 352, 354, 356 [M-H]–
    • (42) 3,5-Dichlor-N-(chinolin-7-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00790001
      Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 353, 355, 357 [M+H]+
    • (43) 3,5-Dichlor-N-(3-methyl-chinolin-5-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00790002
      Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 367, 369, 371 [M+H]+
    • (44) 3,5-Dichlor-N-(4-dimethylamino-chinazolin-8-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00790003
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 397, 399, 401 [M+H]+
    • (45) 3,5-Dichlor-N-(chinazolin-8-yl)-phenylsulfonamid
      Figure 00790004
      Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 352, 354, 356 [M-H]–
    • (46) (2-Phenylcarbonyl-naphthalin-1-yl)-bis(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amin
      Figure 00800001
      Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 664, 666, 668 [M+H]+
  • Beispiel XI
  • ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-2-yl]- amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester
    Figure 00800002
  • Ein Gemisch aus 25 mg {[(6-Amino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester und 7 μl Phenylisocyanat in 2 ml Tetrahydrofuran wird dreieinhalb Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann werden nochmals 4 μl Phenylisocyanat zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden ist die Umsetzung vollständig und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (30:70 bis 0:100) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 30 mg (98% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 636, 638, 640 [M+H]+
  • Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 1-(5-Amino-naphthalin-1-yl)-3-phenyl-harnstoff
      Figure 00810001
      Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 278 [M+H]+
  • Beispiel XII
  • {[(6-Amino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-aminol-methyl}- phosphonsäure-diethylester
    Figure 00810002
  • Zu 130 mg {[(6-tert.-Butoxycarbonylamino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester in 3 ml Methylenchlorid wird 1 ml Trifluoressigsäure pipettiert. Das Reaktionsgemisch wird zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 1 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (40:60 bis 0:100) chromatographiert.
    Ausbeute: 60 mg (55% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519, 521 [M+H]+
  • Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 6-(Pyrimidin-2-yl)-naphthalen-2-ylamin
      Figure 00820001
      Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
  • Beispiel XIII
  • {[(6-Benzylcarbonylamino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]- methyl}-phosphonsäure-diethylester
    Figure 00820002
  • Ein Gemisch aus 30 mg {[(6-Amino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester und 12 μl Triethylamin in 3 ml Methylenchlorid wird mit 8.5 μl Phenylacetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohgemisch wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (40:60 bis 0:100) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 30 mg (81% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Essigester)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 635, 637, 639 [M+H]+
  • Beispiel XIV
  • 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-6-(pyrimidin-2-yl)-naphthalin
    Figure 00830001
  • Ein Gemisch aus 400 mg 6-tert.-Butoxycarbonylamino-naphthalin-2-boronsäure, 258 mg 2-Brom-pyrimidin, 100 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 4 ml 1 M Natriumcarbonat-Lösung in 15 ml Dioxan und 5 ml Methanol wird in einer Argonatmosphäre vier Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (75:25 bis 50:50) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 280 mg (63% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 322 [M+H]+
  • Beispiel XV
  • 3,5-Dichlor-N-(5-cyano-naphthalin-1-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00830002
  • Zu einem Gemisch aus 1.13 g 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäureamid und 1.07 ml Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid werden unter Eisbadkühlung 0.49 ml Trifluoressigsäureanhydrid getropft. Anschließend wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Insgesamt werden sukzessive nochmals 1.00 ml Triethylamin und 0.70 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit 50 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit 2 N Zitronensäure-Lösung und gesättigter Natrium hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (85:15 bis 65:35) chromatographiert.
    Ausbeute: 395 mg (37% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
  • Beispiel XVI
  • 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäureamid
    Figure 00840001
  • Zu 1.13 g 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-naphthalin-1-carbonsäure in 15 ml Tetrahydrofuran werden N,N'-Carbonyldiimidazol gegeben und das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 60°C gerührt. Dann wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 25 Minuten Ammoniakgas eingeleitet. Die dunkle Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der feste Rückstand mit Wasser verrührt. Dann wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 1.13 g (100% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 395, 397, 399 [M+H]+
  • Beispiel XVII
  • 3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonylchlorid
    Figure 00840002
  • Zu 708 mg 3-Chlor-5-methyl-anilin in 2 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Kühlung in einem Eis/Kochsalz-Bad eine Lösung aus 400 mg Natriumnitrit in 0.6 ml Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0°C nachgerührt und anschließend unter Kühlung zu einem Gemisch aus 4 ml einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxid in Eisessig (ca. 30%ig) und 200 mg Kupfer(II)chlorid-dihydrat in 0.4 ml Wasser gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur, dann bei 40°C gerührt, bis keine weitere Gasentwicklung mehr zu erkennen ist. Nun wird es unter Eisbad-Kühlung mit etwas Eiswasser versetzt. Nach 5 Minuten wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit etwas Eiswasser nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet. Das erhaltene Sulfonylchlorid wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 760 mg (68% der Theorie)
  • Analog Beispiel XVII werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 3-Brom-5-chlor-phenylsulfonylchlorid
      Figure 00850001
    • (2) 3-Chlor-5-fluor-phenylsulfonylchlorid
      Figure 00850002
    • (3) 3-Brom-5-methyl-phenylsulfonylchlorid
      Figure 00850003
    • (4) 3-Chlor-5-trifluormethyl-phenylsulfonylchlorid
      Figure 00860001
    • (5) 3-Chlor-5-cyano-phenylsulfonylchlorid
      Figure 00860002
    • (6) 3,5-Dichlor-4-fluoro-phenylsulfonylchlorid
      Figure 00860003
    • (7) 3-Chlor-5-nitro-phenylsulfonylchlorid
      Figure 00860004
      Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
  • Beispiel XVIII
  • {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-ethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphon säure-diethylester
    Figure 00860005
  • Zu 155 mg {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-trimethylsilanylethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester in 4 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 115 mg Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird es mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (50:50) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 90 mg (66% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 526, 528, 530 [M+H]+
  • Beispiel XIX
  • 2-Trimethylsilanylethinyl-naphthalin-1-ylamin
    Figure 00870001
  • Zu 250 mg 2-Iod-naphthalin-1-ylamin in Triethylamin werden unter Argonatmosphäre 10 mg Kupfer(I)iodid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 50°C kräftig gerührt, dann werden 30 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.20 ml Trimethylsilylacetylen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 50°C gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (98:2) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 200 mg (90% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [2M+H]+
  • Analog Beispiel XIX wird folgende Verbindung erhalten:
    • (1) 2-Phenylethinyl-naphthalin-1-ylamin
      Figure 00880001
      Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
  • Beispiel XX
  • 1-Amino-naphthalin-2-carbonsäure-benzylamid
    Figure 00880002
  • Ein Gemisch aus 200 mg 1H-Naphtho[1,2-d][1,3]oxazin-2,4-dion in 6 ml Dioxan werden in einem 90°C warmen Ölbad erhitzt, dann werden 0.41 ml Benzylamin zugegeben. Dabei entsteht zunächst eine klare Lösung, aus der nach wenigen Minuten ein dicker Niederschlag ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1.5 Stunden bei 80°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Dioxan nachgewaschen und getrocknet. Es werden 167 mg 1-(3-Benzyl-ureido)-naphthalin-2-carboxylat-benzylammoniumsalz als farblose Kristalle erhalten.
  • Die vereinigten Dioxan-Filtrate werden eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Wasser und wenig Methanol verrührt und mit Zitronensäure schwach angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und sehr wenig Methanol gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 129 mg (50% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 277 [M+H]+
  • Beispiel XXI
  • N-(2-Benzoxazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
    Figure 00890001
  • Zu 220 mg (2-Benzoxazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-bis(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amin in 6 ml Tetrahydrofuran werden unter Argonatmosphäre 0.5 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in Tetrahydrofuran) gegeben und das Reaktionsgemisch wird einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser und tert.-Butylmethylether versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 122 mg (99% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 469, 471, 473 [M+H]+
  • Analog Beispiel XXI werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) N-(2-Phenylcarbonyl-naphthalin-1-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
      Figure 00890002
      Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid) Massenspektrum (ESI–): m/z = 454, 456, 458 [M-H]–
  • Beispiel XXII
  • {[(3-Amino-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester
    Figure 00900001
  • 290 mg {[(3-Chlor-5-nitro-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-diethylester in 25 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser werden mit 1.16 g Natriumdithionit versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 197 mg (72% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 97:3)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 483, 485 [M+H]+
  • Beispiel XXIII
  • 8-Amino-4-dimethylamino-chinazolin
    Figure 00900002
  • 360 mg 8-Nitro-4-dimethylamino-chinazolin in Ethanol werden in Gegenwart von 50 mg Palladium auf Kohle (10%) bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98:2 auf 90:10) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 100 mg (32% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
  • Beispiel XXIV
  • 8-Nitro-4-dimethylamino-chinazolin
    Figure 00910001
  • Zu 500 mg 4-Chlor-8-nitro-chinazolin in 3 ml Dioxan werden 2,40 ml von einer Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2 M) gegeben und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird nochmals 1 ml einer Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2 M) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (65:35 auf 40:60) chromatographiert.
    Ausbeute: 360 mg (69% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 219 [M+H]+
  • Herstellung der Endverbindungen
  • Beispiel 1
  • {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-2-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
    Figure 00910002
  • 72 mg {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-2-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-dibenzylester in 6 ml Methanol werden in Gegenwart von 3 mg Palladium auf Aktiv kohle (10% Pd) hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 31 mg (60% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 444, 446, 448 [M-H]–
  • Beispiel 2
  • ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-{5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
    Figure 00920001
  • Zu 30 mg ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure-diethylester in 2 ml Methylenchlorid werden unter Argonatmosphäre mit 68 μl Trimethylsilylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 5 ml Methanol versetzt und eine weiter Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Kolbenrückstand wird im Hochvakuum bei 80°C getrocknet.
    Ausbeute: 25 mg (92% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 526, 528, 530 [M-H]–
  • Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00930001
      Rf-Wert: 0.36 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    • (2) {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00930002
      Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 577, 579, 581 [M-H]–
    • (3) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00930003
      Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 580, 582, 584 [M+H]+
    • (4) {[(6-Benzylcarbonylamino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00940001
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    • (5) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00940002
      Rf-Wert: 0.63 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    • (6) {[[5-(N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00940003
      Massenspektrum (ESI–): m/z = 591, 593, 595 [M-H]–
    • (7) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(2-phenylethyl)aminocarbonyl-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00950001
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 610, 612, 614 [M+NH4]+
    • (8) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00950002
      Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 501, 503, 505 [M-H]–
    • (9) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00950003
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 578, 580, 582 [M-H]–
    • (10) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00960001
      Rf-Wert: 0.58 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 522, 524, 526 [M-H]–
    • (11) ({[5-(4-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00960002
      Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 604, 606, 608 [M+H]+
    • (12) {[(5-Cyano-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00960003
      Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 471, 473, 475 [M+H]+
    • (13) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00970001
      Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 528, 530, 532 [M+H]+
    • (14) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 00970002
      Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    • (15) {[(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00980001
      Rf-Wert: 0.75 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 461 [M-H]–
    • (16) {[(3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00980002
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 532, 534, 536 [M-H]–
    • (17) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-dimethylaminosulfonyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00980003
      Rf-Wert: 0.63 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 553, 555, 557 [M+H]+
    • (18) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00990001
      Rf-Wert: 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 445, 447, 449 [M-H]–
    • (19) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 00990002
      Massenspektrum (ESI–): m/z = 526, 528, 530 [M-H]–
    • (20) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 00990003
      Rf-Wert: 0.38 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 445, 447, 449 [M-H]–
    • (21) {[(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01000001
      Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 424, 426 [M-H]–
    • (22) {[(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01000002
      Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 404 [M-H]–
    • (23) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01000003
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 488, 490, 492 [M-H]–
    • (24) {[(3-Chlor-5-fluor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01010001
      Rf-Wert: 0.58 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 428, 430 [M-H]–
    • (25) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01010002
      Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 458, 460, 462 [M-H]–
    • (26) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01010003
      Rf-Wert 0.78 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 446, 448, 450 [M-H]–
    • (27) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-3-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01020001
      Rf-Wert: 0.74 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 445, 447, 459 [M-H]–
    • (28) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01020002
      Rf-Wert: 0.76 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    • (29) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-cyano-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01020003
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 471, 473, 475 [M+H]+
    • (30) {[(3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01030001
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    • (31) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-chlor-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01030002
      Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 478, 480, 482, 484 [M-H]–
    • (32) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01030003
      Rf-Wert: 0.53 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 474, 476, 478 [M-H]–
    • (33) {[(3-Chlor-5-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01040001
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 478, 480 [M-H]–
    • (34) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01040002
      Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 474, 476, 478 [M-H]–
    • (35) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-brom-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01040003
      Rf-Wert: 0.54 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526, 528, 530 [M+H]+
    • (36) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(7-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01050001
      Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 461, 463, 465 [M+H]+
    • (37) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01050002
      1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H), 4.37 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, J = 1.2 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
    • (38) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[2-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure
      Figure 01050003
      Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 528, 530, 532 [M+H]+
    • (39) {[(2-Aminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01060001
      Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 489, 491, 493 [M+H]+
    • (40) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01060002
      Massenspektrum (EI): m/z = 475, 477, 479 [M]+
    • (41) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-ethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01060003
      Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 468, 470, 472 [M-H]–
    • (42) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-phenylethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl} phosphonsäure
      Figure 01070001
      Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 544, 546, 548 [M-H]–
    • (43) {[(3-Chlor-5-cyano-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01070002
      Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    • (44) {[(2-Benzothiazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01070003
      Rf-Wert: 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    • (45) {[(3,5-Dichlor-4-fluor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01080001
      Rf-Wert: 0.62 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 462, 464, 466 [M-H]–
    • (46) {[(2-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01080002
      Rf-Wert: 0.38 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 579, 581, 583 [M+H]+
    • (47) {[(2-Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01080003
      Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 543, 545, 547 [M+H]+
    • (48) {[(2-Benzoxazol-2-yl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01090001
      Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 563, 565, 567 [M+H]+
    • (49) {[(2-Dimethylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01090002
      Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 517, 519, 521 [M+H]+
    • (50) {[(2-Phenylcarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01090003
      Rf-Wert: 0.45 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 550, 552, 554 [M+H]+
    • (51) {[(3-Chlor-5-nitro-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01100001
      Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 457, 459 [M+H]+
    • (52) {[(3-Amino-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01100002
      Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 425, 427 [M-H]–
    • (53) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-cinnolin-5-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01100003
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 462, 464, 466 [M+H]+
    • (54) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-isochinolin-5-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01110001
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 461, 463, 465 [M+H]+
    • (55) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01110002
      Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 448, 450, 452 [M+H]+
    • (56) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-7-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01110003
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 447, 449, 451 [M+H]+
    • (57) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-chinolin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01110004
      Massenspektrum (ESI+): m/z = 461, 463, 465 [M+H]+
    • (58) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-dimethylamino-chinazolin-8-yl)-amino]-methyl}- phosphonsäure
      Figure 01120001
      Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 491, 493, 495 [M+H]+
    • (59) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinazolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure
      Figure 01120002
      Massenspektrum (ESI–): m/z = 446, 448, 450 [M-H]–
  • Beispiel 3
  • {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester
    Figure 01120003
  • Zu 500 mg {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)- amino]-methyl}-phosphonsäure in 35 ml Aceton und 15 ml Acetonitril bei 55°C werden 616 mg Silbercarbonat und 0.81 ml Pivalinsäure-chlormethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 55°C gerührt, mit 20 ml Acetonitril verdünnt und weitere 22 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 397 mg (52% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.20 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck),
    Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 748, 750, 752 [M+NH4]+
  • Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-mono(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester
      Figure 01130001
      Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 60:40:1) Massenspektrum (ESI–): m/z = 615, 617, 619 [M-H]–
    • (2) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester
      Figure 01140001
      (Die Umsetzung erfolgt mit Chlormethylkohlensäure-isopropylester.) Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 735, 737, 739 [M+H]+
    • (3) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester
      Figure 01140002
      (Die Umsetzung erfolgt mit Chlormethylkohlensäure-isopropylester.) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 739, 741, 743 [M+NH4]+
    • (4) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester
      Figure 01140003
      Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 735, 737, 739 [M+NH4]+
    • (5) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2- dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester
      Figure 01150001
      Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 675, 677, 679 [M+H]+
    • (6) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure- bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester
      Figure 01150002
      (Die Umsetzung erfolgt mit Chlormethylkohlensäure-isopropylester.) Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 679, 681, 683 [M+H]+
  • Beispiel 4
  • {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-[N,N'-bis((S)-1-ethoxycarbonyl)ethyl]-phosphonamid
    Figure 01160001
  • Zu 2.45 g 3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure in 25 ml Dichlorethan werden unter Stickstoffstmosphäre 2.19 ml Thionylchlorid und 50 μl N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung mit 1.69 g L-Alanin-ethylester-hydrochlorid sowie 2.23 ml Triethylamin, gelöst in 15 ml Methylenchlorid, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird es mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (40:60 bis 20:80) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 1.74 g (51% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 688, 690, 692 [M+H]+
    Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:2)
  • Beispiel 5
  • Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
  • 1 Dragéekern enthält:
    Wirksubstanz 75.0 mg
    Calciumphosphat 93.0 mg
    Maisstärke 35.5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
    Magnesiumstearat 1.5 mg
    230.0 mg
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Presslinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepresst.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg.
  • Beispiel 6
  • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
  • 1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100.0 mg
    Milchzucker 80.0 mg
    Maisstärke 34.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
    Magnesiumstearat 2.0 mg
    220.0 mg
  • Herstellungsverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette
    und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel 7
  • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
  • 1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150.0 mg
    Milchzucker pulv. 89.0 mg
    Maisstärke 40.0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
    Magnesiumstearat 1.0 mg
    300.0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepresst.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
  • Beispiel 8
  • Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
  • 1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
    Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
    Magnesiumstearat 3.0 mg
    ca. 420.0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel 9
  • Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
  • 1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Polyethylenglykol 1500 550.0 mg
    Polyethylenglykol 6000 460.0 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
    2000.0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel 10
  • Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
  • 100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1.00 g
    Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g
    p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g
    Rohrzucker 10.00 g
    Glycerin 5.00 g
    Sorbitlösung 70%ig 20.00 g
    Aroma 0.30 g
    Wasser dest. ad 100 ml
  • Herstellung:
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
  • Beispiel 11
  • Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10.0 mg
    0.01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 2.0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 12
  • Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50.0 mg
    0.01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 10.0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 6312662 [0054]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874 [0002]
    • - J. E. Starret et al. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 1857 [0051]
    • - H. T. Serafinowska et al. Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 1372 [0051]
    • - J. P. Krise und V. J. Stella in Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 287 [0051]
    • - S. Freeman und K. C. Ross in Progress in Medicinal Chemistry 1997, 34, 111 [0051]
    • - P. Ettmayer et al. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 2393 [0051]
    • - G. J. Friis und H. Bundgaard, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1996, 4, 49 [0052]
    • - R. Ortmann et al. Archiv der Pharmazie – Chemistry in Life Sciences 2005, 338, 305 [0052]
    • - P. Annaert et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 2000, 89, 1054 [0052]
    • - A.G. Mitchell et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I 1992, 2345 [0052]
    • - S. De Lombaert et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 5, 151 [0052]
    • - S. De Lombaert et al. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 498 [0052]
    • - S. Benzaria et al. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 4958 [0053]
    • - V. Gagnard et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2003, 38, 883 [0053]
    • - F. Puech et al. Antiviral Research 1993, 22, 155 [0053]
    • - M. D. Erion et al. Journal of the American Chemical Society 2004, 126, 5145 [0054]
    • - M. D. Erion et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2005, 312, 554 [0054]
    • - C. Meier et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 8079 [0055]
    • - C. Ballstore et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 1, 1053 [0056]
    • - P. Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN: 3131370033 [0059]
    • - Pharmaceutical Salts, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1–19 [0061]
    • - Boronic Acids; Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine, D. G. Hall Hrsg., WILEY-VCH 2005, S. 28 ff [0075]
    • - T. Ishiyama et al., J.Org. Chem. 1995, 60, 7508 [0076]
    • - M. Murata et al., J. Org. Chem. 1997; 62, 6458 [0076]
    • - N. Miyaura et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447 [0076]
    • - M. Murata et al., J. Org. Chem. 2000; 65, 164 [0076]
    • - D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933 [0077]
    • - Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lnterscience, 1971 [0088]
    • - Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390 [0093]

Claims (13)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 01230001
    in der Ra eine Phosphonsäuregruppe PO(OH)2 oder eine in-vivo in eine Phosphonsäuregruppe überführbare Gruppe, Rb und Rc unabhängig voneinander H, Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, C1-3-Fluoralkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Fluoralkoxy, C1-3-Perfluoralkoxy, Hydroxy, Amino oder Nitro, A CH oder N, wobei insgesamt maximal vier Stickstoffatome im bicyclischen System vorhanden sein können, Z CH, CF oder N und Rd H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Fluoralkyl, C1-6-Perfluoralkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Fluoralkoxy, C1-6-Perfluoralkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-6-Alkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1R2N-, R1R2N-CO-, R1R2N-CO-NR3-, R1R2N-SO-, R1R2N-SO2-, R1R2N-SO2-NR3-, R4-CO-, R4-CO-NR3-, R5-SO-, R5-SO-NR3-, R5-SO2-, R5-SO2-NR3- oder R5-CO-O- bedeuten, worin R1 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl oder Heteroaryl, R2 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl oder Heteroaryl, R3 H, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl, R4 C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, oder C1-6-Alkyloxy und R5 C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, und Re und Rf die gleiche Bedeutung wie vorstehend Rd haben, wobei die Reste Rd, Re, und Rf gleich oder verschieden sein können, wobei die in den vorstehend für Rd, Re, Rf sowie R1 bis R5 erwähnten Resten enthaltenen C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-6-Alkyloxy- und C3-7-Cycloalkyloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Heteroaryl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Perfluoralkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R6R7N-, R6R7N-CO-, R6R7N-CO-NR8-, R6R7N-SO2-NR8-, R9-CO-, R9-CO-NR8-, R10-SO2-, R10-SO2-NR8- oder R10-CO-O-, worin R6 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl, R7 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl, R8 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, R9 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy und R10 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht an ein gemeinsames Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen und Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sein müssen, und die in den vorstehend für Rd, Re sowie R1 bis R5 erwähnten Resten enthaltenen Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy- und Heteroaryloxy-Gruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, C1-6-Fluoralkyl, C1-6-Perfluoralkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Fluoralkoxy, C1-6-Perfluoralkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyloxy C1-6-Alkylsulfanyl, C3-7-Cycloalkylsulfanyl, oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R6R7N-, R6R7N-CO-, R6R7N-CO-NR8-, R6R7N-SO-, R6R7N-SO2-, R6R7N-SO2-NR8-, R9-CO-, R9-CO-NR8-, R10-SO-, R10-SO-NR8-, R10-SO2-, R10-SO2-NR8- oder R10-CO-O-, wobei R6 bis R10 wie oben erwähnt definiert sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen Ra, Rb, Rc, A, Z, Rd und Re wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Rf H oder C1-3-Alkyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen der bicyclische Heteroaromat
    Figure 01260001
    Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Phthalazin, [1,5]Naphthyridin, [1,8]Naphthyridin, Pyrido[3,2-d]pyrimidin, Pyrimido[5,4-d]pyrimidin, oder Pteridin, Ra eine Gruppe der Formel PO(OH)2, in der ein oder zwei OH-Gruppen jeweils durch eine C1-4-Alkoxygruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-4-Alkyl-carbonyloxy- oder C1-4-Alkoxy-carbonyloxygruppe substituiert ist, oder durch eine C1-3-Alkylaminogruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist, ersetzt sein können, Rb und Rc unabhängig voneinander Halogen, Cyano, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, C1-3-Fluoralkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy, C1-2-Fluoralkoxy, C1-2-Perfluoralkoxy, Amino oder Nitro, Z CH, CF oder N, Rd H, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Aryl-C2-3-alkinyl, C1-4-Fluoralkyl, C1-4-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocycloalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Fluoralkoxy, C1-4-Perfluoralkoxy, C3-6-Cycloalkyloxy, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyloxy, Heterocylcoalkyloxy, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryloxy, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1R2N-, R1R2N-CO-, R1R2N-CO-NR3-, R1R2N-SO-, R1R2N-SO2-, R1R2N-SO2-NR3-, R4-CO-, R4-CO-NR3-, R5-SO-, R5-SO-NR3-, R5-SO2- oder R5-SO2-NR3-, worin R1 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalky-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, R2 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalky-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Heterocylcoalkyl-C1-4-alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl, R3 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, R4 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Hydroxy oder C1-4-Alkyloxy und R5 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heterocylcoalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Re die obenstehend für Rd erwähnte Bedeutung hat mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Rd und Re H oder C1-3-Alkyl sein muss, und Rf H oder C1-3-Alkyl bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, in denen der bicyclische Heteroaromat der allgemeinen Formel (II) Naphthalin, Chinolin, isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin oder Cinnolin, Ra eine Gruppe der Formel PO(OH)2, in der ein oder zwei OH-Gruppen jeweils durch eine C1-2-Alkoxygruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-4-Alkyl-carbonyloxy- oder C1-4-Alkoxy-carbonyloxygruppe substituiert ist, oder durch eine C1-3-Alkylaminogruppe, welche im Alkylteil durch eine C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist, ersetzt sein können, Rb und Rc unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-2-Alkyl, Ethinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Amino oder Nitro, Z CH oder CF und Rd H, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C2-3-alkinyl, C1-3-Alkoxy, Arylcarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl, Aminocarbonyl, worin ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder Aryl-(C1-3-alkyl)-gruppe ersetzt sein können, oder Amino, welches durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder eine Aryl-C1-3-alkylcarbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, bedeuten wobei unter einer Arylgruppe eine Phenylgruppe zu verstehen ist, welche gegebenenfalls durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann, und wobei unter einer Heteroarylgruppe eine 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl- oder Pyrimidinylgruppe zu verstehen ist, Re die obenstehend für Rd erwähnte Bedeutung hat mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste Rd und Re H oder C1-3-Alkyl sein muss, und Rf H oder C1-3-Alkyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, in denen der bicyclische Heteroaromat der Formel (II) Naphthalin, Chinolin, Chinazolin, Chinoxalin oder Cinnolin, Ra eine Gruppe der Formel PO(OH)2, in der ein oder zwei OH-Gruppen jeweils durch eine tert.-Butyl-carbonyloxy-methoxy-, iso-Propyloxy-carbonyloxy-methoxy- oder 1-Ethoxycarbonyl-ethylamino-Gruppe ersetzt sein können, Rb und Rc unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, C1-2-Alkyl oder Trifluormethyl, Z CH, Rd Wasserstoff, oder, falls Re Wasserstoff bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Cyano, C1-2-Alkyl, Ethinyl, 2-Phenylethinyl, C1-2-Alkoxy, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Phenylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl und Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine Methyl- oder Benzylgruppe und gegebenenfalls ein weiteres Wasserstoffatom durch eine weitere Methylgruppe ersetzt sein kann, Re Wasserstoff, oder, falls Rd Wasserstoff bedeutet, auch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, C1-2-Alkyl, C1-2-Alkoxy, Dimethylaminosulfonyl, 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazolyl, Pyrimidinyl, Amino, welches durch ein oder zwei Methylgruppen oder eine Benzylcarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe substituiert ist, und Aminocarbonyl, worin ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe und das andere Wasserstoffatom gegebenenfalls durch eine Phenyl-(C1-2-alkyl)-gruppe, welche im Phenylteil durch eine Cyanogruppe substituiert sein kann, ersetzt sein kann, und Rf H bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  6. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: (1) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-2-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (2) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure, (3) {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (4) {[(5-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (5) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-2-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure, (6) {[(6-Benzylcarbonylamino-naphthalin-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (7) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (8) {[[5-(N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-naphthalin-1-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (9) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-phenylethylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (10) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (11) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(phenylaminocarbonylamino)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure, (12) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-pyrimidin-2-yl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (13) ({[5-(4-Cyano-benzylaminocarbonyl)-naphthalin-2-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino}-methyl)-phosphonsäure, (14) {[(5-Cyano-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (15) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure, (16) {[(3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphon säure, (17) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-dimethylaminosulfonyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (18) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (19) ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[6-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-1-yl]-amino}-methyl)-phosphonsäure, (20) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (21) {[(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (22) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (23) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (24) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (25) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-3-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (26) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (27) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-cyano-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (28) {[(3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (29) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-chlor-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (30) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (31) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (32) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-brom-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (33) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(7-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (34) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-chinolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (35) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methoxy-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (36) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-ethinyl-naphthalin-1-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (37) {[(2-Benzylaminocarbonyl-naphthalin-1-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (38) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)- ester, (39) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-mono(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester, (40) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(5-methylaminocarbonyl-naphthalin-2-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester, (41) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester, (42) {[(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-naphthalin-1-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester, (43) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-cinnolin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (44) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinoxalin-5-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (45) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-7-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure, (46) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-chinolin-5-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (47) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-dimethylamino-chinazolin-8-yl)-amino]-methyl}-phosphonsäure, (48) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(2,2-dimethyl-propionyloxymethoxy)-ester, (49) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinolin-6-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure-bis(isopropyloxycarbonyloxymethyl)-ester und (50) {[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-chinazolin-8-yl-amino]-methyl}-phosphonsäure sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arznei mittel.
  9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II.
  10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II geeignet ist.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    Figure 01350001
    in der Rb bis Rf, Z und A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mittels einem geeigneten Methylphosphonsäureester-Derivat der allgemeinen Formel (C1-4-Alkyl-O-)2P(=O)-CH2-X, in der X eine Abgangsgruppe bedeutet, alkyliert wird und gewünschtenfalls anschließend oder gleichzeitig ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls anschließend die freien Phosphonsäuregruppen derivatisiert werden und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.
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CA (1) CA2698486A1 (de)
DE (1) DE102007042154A1 (de)
WO (1) WO2009030715A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102008019838A1 (de) * 2008-04-19 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Arylsulfonylglycin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2567959B1 (de) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamid-derivate als kinaseinhibitoren
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (de) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamidderivate als kinaseinhibitoren
US9326295B1 (en) 2014-12-10 2016-04-26 Sony Corporation Method and apparatus for transmitting a-priori information in a communication system

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2140456T3 (es) 1992-05-21 2000-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivado de diester fosfonico.
TW260664B (de) 1993-02-15 1995-10-21 Otsuka Pharma Factory Inc
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2000247949A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Eisai Co Ltd スルホンアミド含有インドール化合物
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2402414A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Christopher Bayly Sulfur substituted aryldifluoromethylphosphonic acids as ptp-1b inhibitors
GB0110797D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
PE20021091A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
US7223796B2 (en) * 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
DE10215907A1 (de) 2002-04-11 2003-11-06 Aventis Pharma Gmbh Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1523471B1 (de) 2002-07-11 2009-09-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
ATE452879T1 (de) * 2002-07-12 2010-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE602004028122D1 (de) 2003-05-21 2010-08-26 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-carbonsäuren als hemmer der glycogenphosphorylase
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222827B1 (es) 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222829B1 (es) 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
EP1513085A1 (de) 2003-09-08 2005-03-09 Abb Research Ltd. Verfahren zur Zeitplanung von Instandhaltungaktivitäten
JP2005206492A (ja) 2004-01-21 2005-08-04 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
EP1814865A4 (de) 2004-09-21 2009-09-02 Wyeth Corp Benzimidazolessigsäuren mit crth2-rezeptor-antagonismus und deren anwendungen
US7504389B2 (en) * 2004-11-15 2009-03-17 Ceptyr, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
KR20140033237A (ko) * 2005-10-07 2014-03-17 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
DE102007007751A1 (de) * 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008103354A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
DE102007012284A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds

Non-Patent Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.G. Mitchell et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I 1992, 2345
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lnterscience, 1971
Boronic Acids; Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine, D. G. Hall Hrsg., WILEY-VCH 2005, S. 28 ff
C. Ballstore et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 1, 1053
C. Meier et al. Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 8079
Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390
D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933
F. Puech et al. Antiviral Research 1993, 22, 155
G. J. Friis und H. Bundgaard, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1996, 4, 49
H. T. Serafinowska et al. Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 1372
J. E. Starret et al. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 1857
J. P. Krise und V. J. Stella in Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 287
M. D. Erion et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2005, 312, 554
M. D. Erion et al. Journal of the American Chemical Society 2004, 126, 5145
M. Murata et al., J. Org. Chem. 1997; 62, 6458
M. Murata et al., J. Org. Chem. 2000; 65, 164
N. Miyaura et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447
P. Annaert et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 2000, 89, 1054
P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867-874
P. Ettmayer et al. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 2393
P. Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN: 3131370033
Pharmaceutical Salts, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19
R. Ortmann et al. Archiv der Pharmazie - Chemistry in Life Sciences 2005, 338, 305
S. Benzaria et al. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 4958
S. De Lombaert et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 5, 151
S. De Lombaert et al. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 498
S. Freeman und K. C. Ross in Progress in Medicinal Chemistry 1997, 34, 111
T. Ishiyama et al., J.Org. Chem. 1995, 60, 7508
V. Gagnard et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2003, 38, 883

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010538040A (ja) 2010-12-09
WO2009030715A1 (en) 2009-03-12
US8163911B2 (en) 2012-04-24
US20100261677A1 (en) 2010-10-14
EP2200987A1 (de) 2010-06-30
CA2698486A1 (en) 2009-03-12

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