CZ297667B6 - Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují - Google Patents
Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297667B6 CZ297667B6 CZ20012697A CZ20012697A CZ297667B6 CZ 297667 B6 CZ297667 B6 CZ 297667B6 CZ 20012697 A CZ20012697 A CZ 20012697A CZ 20012697 A CZ20012697 A CZ 20012697A CZ 297667 B6 CZ297667 B6 CZ 297667B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- bromophenyl
- ethylpyrazole
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
N-Piperidino-5-(4-bromfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid, jeho farmaceuticky prijatelné soli a jeho solváty, jehož príprava spocívá v reakci funkcního derivátu kyseliny 5-(4-bromfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové s 1-aminopiperidinem v organickém rozpouštedle a v prítomnosti báze, a prípadne v následujícím prevedení na sul ci solvát. Uvedené slouceniny jsou silnými antagonisty kanabinoidních receptoru CB.sub.1.n., a proto je možné je použít napr. pro lécení psychotických poruch, poruch chuti a obezity, poruch pameti a kognitivních poruch, závislosti na alkoholu a pri odnaucování kourení.
Description
Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutické prostředky, které ho obsahuji
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového pyrazolového derivátu, jeho solí a solvátů, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška EP-A-576 357, EP-A-658 546 a WO-97/19063 popisuje pyrazolové deriváty s afinitou vůči kannabinoidním receptorům. Zejména, patentová přihláška EP-A-656 354 is popisuje jV-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, rovněž známý jako SR 141716, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, které mají velmi dobrou afinitu vůči centrálním kannabionoidním receptorům.
Sloučeniny podobné SR 141716 byly popsány v literatuře, zejména 7V-piperidino-5-(4-brom20 fenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid, uváděný dále jako sloučenina A, kterou popsal B. F. Thomas a kol. v J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 285, 285-292.
Účinky kannabinoidů vyplývají z interakce se specifickými receptory s vysokou afinitou, přítomnými na centrální (Devane a kol., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613) a periferní (Nye a kol., 25 Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski a kol., 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742; Munro a kol., Nátuře, 1993, 365, 61-65) úrovni.
Charakterizace těchto receptorů byla umožněna vývojem syntetických ligandů specifických pro kannabinoidní receptory, jako jsou agonisté WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, .50 1352-1363) nebo CP 55 940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051). Farmakologie kannabinoidních receptorových subtypů CB] a CB2 je popsána v Pharmacol. Ther., 1997, 74, 129-130.
Podstata vynálezu
Nyní byl nalezen nový ŤV-piperidino-3-pyrazolkarboxamidový derivát, který má velmi dobrou afinitu vůči CBj subtypu kannabinoidních receptorů (receptory CBJ, s dlouhodobým působením, který je účinný v terapeutických oblastech, ve kterých jsou kannabinoidy zahrnuty.
Podle jednoho z aspektů se předkládaný vynález týká ŤV-piperidino-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamidu vzorce
Cl jeho farmaceuticky přijatelných solí a jeho solvátů.
- 1 CZ 297667 B6
Podle dalšího z aspektů se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučeniny I, jejích solí a jejích solvátů, vyznačující se tím, že se na funkční derivát 5-(4-bromfenylý-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny vzorce:
působí 1-aminopiperidinem v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a takto získaná sloučenina se případně převede na jednu ze svých solí nebo najeden ze svých solvátů.
Reakce se provádí v bazickém prostředí, například v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran.
Jako funkční derivát kyseliny vzorce II je možno použít chlorid kyseliny, anhydrid a směsný anhydrid, C1-C4 alkylester, kde alkyl je přímý nebo rozvětvený, aktivní ester, například p-nitrofenylester nebo vhodně aktivovanou volnou kyselinu, například aktivovanou s A/JV-dicyklohexylkarbodiimidem nebo s hexafluorfosfátem benzotriazol-jV-oxotris(dimethylamino)fosfonia (BOP).
Způsobem podle vynálezu je tak možno nechat reagovat chlorid kyseliny vzorce II, získaný reakcí thionylchloridu s kyselinou vzorce II v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen nebo chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amid (například A/JV-dimethylformamid) v inertní atmosféře, při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
Jedna z variant postupu spočívá v případě směsného anhydridu kyseliny vzorce II reakcí ethylchlorformiátu s kyselinou vzorce II v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Kyselina vzorce II se může připravit podle reakčního schématu popsaném dále, kde:
LiHMDS = lithiumhexamethyldisilazid
NBS = JV-bromsukcinimid.
- 2 CZ 297667 B6
Schéma 1
(Π)
První stupeň se provede podle J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389. V předposledním stupni se provede konverze 4-brommethylového substituentu pyrazolu na 4-ethyl podle J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5615.
1-Aminopiperidin se použije jako komerční produkt.
Ester vzorce Vil a kyselina vzorce 11 se mohou připravit podle dalšího postupu, který tvoří další předmět předkládaného vynálezu.
Tento postup je ilustrován reakčním schématem uvedeným dále, kde Alk znamená alkylovou 15 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a znamená ethyl.
Schéma 2
(Π)
Tento postup se vyznačuje tím, že alkylester, výhodně ethylester 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny se připraví cyklizací alkylesteru, výhodně ethylesteru 3-(4-brombenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)-hydrazono)pentanové kyseliny IX.
Tato reakce se provádí v protickém rozpouštědle, jako je alkohol, například alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně ethanol, při teplotě mezi teplotou místnosti a 80 °C, výhodně při teplotě zpětného toku ethanolu.
Podle vynálezu se alkylester, výhodně ethylester 3-(4-brombenzoyI)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazono)pentanové kyseliny připraví působením 2,4-dichlorfenylhydrazinové soli, výhodně hydrochloridu, na alkylester, výhodně ethylester 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny VIII.
Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně ethanolu.
Podle vynálezu se alkylester, výhodně ethylester 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny připraví působením LiHMDS a potom alkylesterem, výhodně ethylesterem 2-(l imidazolyl)-2oxooctové kyseliny na brombutyrofenon.
-4CZ 297667 B6
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je aromatické rozpouštědlo například ether, výhodně methyl terc.butylether. První stupeň této reakce se provede při nízké teplotě, například při teplotě mezi 0 °C a -60 °C; druhý stupeň se provede při teplotě mezi teplotou místnosti a -20 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Podle schématu 2 se při přípravě alkylesteru 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny VII vychází z 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny Vlil, na kterou se působí 2,4-dichlorfenylhydrazinovou solí a následuje cyklizace.
Brombutyrofenon je komerčně dostupný.
Ethylester 2-(l-imidazolyl)-2-oxooctové kyseliny je popsán a připraví se podle J. Org. Chem., 1981,46(1),211-213.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob přípravy alkylesteru, výhodně ethylesteru 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny z 4-brombenzoyl-2-oxopentanové kyseliny působením 2,4-dichlorfenylhydrazinové soli, výhodně hydrochloridu, v protickém rozpouštědle, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně ethanolu. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a 80 °C, výhodně při teplotě zpětného toku ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce:
kde Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jsou nové sloučeniny a tvoří část vynálezu. Výhodně Alk znamená ethylovou skupinu.
Sloučenina vzorce I získaná postupem podle vynálezu se izoluje ve formě volné báze nebo soli nebo solvátu podle konvenčních technik.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát, glykonát, glukonát, citrát, isethionát,/Moluensulfonát a sukcinát.
Sloučenina vzorce I se může izolovat ve formě některé ze svých solí, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tom případě je možno volnou bázi připravit neutralizací této soli anorganickou nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid amonný, triethylamin nebo alkalic
-5CZ 297667 B6 ký uhličitan nebo hydrogenuhličitan, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a převést ji najinou sůl, jako je methansulfonát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Jestliže se sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze, provádí se vysolení působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Zpracováním volné báze, rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether nebo aceton, roztokem kyseliny ve stejném rozpouštědle se získá odpovídající sůl, která se izoluje klasickými technikami.
Sloučeniny vzorce I mají za experimentálních podmínek popsaných Devanem a kol. v Mol. io Pharmacol,, 1988, 34, 605-613, velmi dobrou afinitu in vitro pro kannabinoidní receptory CB].
Sloučenina podle vynálezu má velmi silnou afinitu pro lidské kannabinoidní receptory CB] (Ki = 5,4 nM), která je výhodnější než u SR 141716 pro stejné receptory, stanovená za stejných podmínek (Ki = 34 nM).
Sloučenina podle vynálezu byla také porovnávána s A-piperidino-5-(4-bromfeny 1)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidem (sloučenina A). Afinita této sloučeniny pro lidské kannabinoidní receptory CB|, měřená za stejných podmínek ukazuje na hodnotu Ki rovnou 8nM.
Dále byla porovnána doba trvání zadržení receptorů CB) přítomných v mozku třemi sloučeninami uvedenými dále:
- sloučenina vzorce I podle vynálezu,
-SR 141716,
- sloučenina A.
Studie byly provedeny in vivo u myší po orálním podání každé sloučeniny v dávce lOmg/kg podle technik, které popsal M. Rinaldi-Carmona a kol., Life Science, 1995, 56, 1941-1947. 30 Získané výsledky jsou porovnány v tabulce dále.
Tabulka 1
| % zadržení receptorů | ||
| 1 hodina | 24 hodin | |
| Sloučenina vzorce I | 82% | 44% |
| SR 141716 | 69% | 4% |
| Sloučenina A | 89% | 4% |
S překvapením bylo zjištěno, že sloučenina vzorce I podle vynálezu je jediná sloučenina, která vykazuje znatelné zadržení (44 %) 24 hodin po jejím podání.
Dále antagonistická povaha sloučeniny vzorce I byla demonstrována výsledky získanými 40 v modelech inhibice adenylátcykláza jak popsal M. Rinaldi-Carmona a kol., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1996, 278, 871-878.
Zejména sloučenina podle vynálezu ve své přirozené formě nebo ve formě jedné ze svých farmaceuticky přijatelných solí je silný a selektivní antagonist kannabinoidních receptorů CBlt
Antagonistická povaha sloučeniny podle vynálezu a rovněž její dobrá penetrace do centrálního nervového systému jsou potvrzeny výsledky získanými v modelu antagonismu hypotermie vyvolané agonistem receptorů kannabinoidu. Sloučenina podle vynálezu antagonizuje hypotermii indukovanou WIN 55212-2 u myší s orální ED50 0,3 mg/kg v testu popsaném Pertweem R. G. a
-6CZ 297667 B6 kol. v Marijuana, 84, Ed. Harvey, D. Y. Oxford 1RL Press, 1985, 263-277. V tomto testu se porovnávala aktivita a doba trvání působení 3 sloučenin. Získané výsledky jsou znázorněny v tabulce uvedené dále:
Tabulka 2
Antagonizmus indukované hypotermie
| Doba působení | |||
| orální ED5o | orální dávka | 24 hodin | |
| Sloučenina vzorce I | 0,3 mg/kg | 1 mg/kg | aktivní |
| SR 141716 | 0,4 mg/kg | 1 mg/kg 10 mg/kg | neaktivní aktivní |
| Sloučenina A | 0,3 mg/kg | 1 mg/kg 10 mg/kg | neaktivní aktivní |
Bylo nalezeno, že sloučenina podle vynálezu má hodnotu ED5o srovnatelnou se sloučeninami známými ve stavu techniky, ale doba jejího trvání je podstatně delší.
Tak zatímco 24 hodin po podání jsou SR 141716 a sloučenina A aktivní pouze v dávce 10 mg/kg/p.o., sloučenina vzorce I podle vynálezu je aktivní 24 hodin po podání v dávce 1 Okřát menší (1 mg/kg/p.o.).
Dlouhodobé působení sloučeniny vzorce I je pozoruhodné a představuje důležitou výhodu pro použití v lékařském produktu.
Toxicita sloučeniny I je kompatibilní s jejím použitím jako lékařských produktů.
Podle dalšího ze svých aspektů předkládaný vynález zahrnuje použití sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, pro přípravu lékařských produktů zamýšlených pro léčení nemocí týkajících se kannabinoidních receptorů CB;.
Například, nikoliv však s omezením, je sloučenina vzorce I užitečná jako psychotropní lékařský produkt, zejména pro léčbu úzkostných poruch, poruch nálady, delirických poruch, psychotických poruch obecně, pro léčbu schizofrenie a deprese a rovněž pro léčbu chorob spojených s použitím psychotropních látek, zejména v případě zneužití látek a nebo závislosti na látkách, včetně závislosti na alkoholu a na nikotinu.
Sloučenina I podle vynálezu se může použít jako lékařský produkt pro léčbu neuropatií, migrény, stresu, nemocí psychosomatického původu, epilepsie, pohybových chorob, zejména dyskinesií nebo Parkinsonovy nemoci.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se také může použít jako lékařský produkt pro léčbu poruch paměti, kognitivních chorob, zejména pro léčbu senilní demence a Alzheimerovy nemoci a rovněž v léčbě poruch soustředění a opatrnosti. Dále sloučenina vzorce 1 může být užitečná jako neuroprotektivní činidlo při léčbě neurodegenerativních nemocí.
Sloučenina vzorce I se také může použít jako lékařský produkt při léčbě poruch chuti, žádostivosti (na cukry, karbohydráty, léčiva, alkohol nebo jakékoliv jiné látky zlepšujících chuť) a/nebo poruch spojeným s jídlem, zejména jako anorexigenní činidlo pro léčbu obezity nebo bulimie a rovněž pro léčbu diabetů typu II nebo diabetů závislých na jiné látce než inzulínu. Dále, sloučenina vzorce I podle vynálezu se může použít jako léčivo v léčbě gastrointestinálních chorob, diarhoických chorob, vředů, zvracení, urinámích chorob a chorob močového měchýře, kardiovas kulámích chorob, poruch s plodností, zánětlivého fenoménu, infekčních nemocí a jako léčiva při protirakovinné terapii.
Podle vynálezu, je sloučenina vzorce 1 nej užitečnější při léčbě psychotických poruch, zejména schizofrenie; pro léčbu poruch chuti a obezity, pro léčbu poruch paměti a kognitivních chorob; pro léčbu závislosti na alkoholu nebo nikotinu, tj. při odvykání na alkohol a tabák.
Podle jednoho ze svých aspektů se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, pro použití při léčení poruch a chorob uvedených shora.
Podle dalšího ze svých aspektů se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, v její přirozené formě nebo v radiologicky značené formě, jako farmakologického nástroje u lidí nebo zvířat, pro detekci a značení receptorů CB|.
Sloučenina podle vynálezu se obvykle podává jako dávková jednotka.
Uvedené dávkové jednotky se výhodně formulují do farmaceutických prostředků, kde se aktivní sloučenina smísí s farmaceutickým excipientem.
Podle dalšího ze svých aspektů se vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího jako aktivní sloučeninu vzorce 1, jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvát.
Sloučenina vzorce 1 uvedená shora a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty se mohou používat v denních dávkách od okolo 0,01 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti savce který se má léčit, výhodně v denních dávkách od 0,02 do 50 mg/kg. U člověka se může pohybovat výhodně v rozsahu od 0,05 do 4000 mg denně, výhodněji od 0,1 do 1000 mg denně, v závislosti na věku jednotlivce, který se má ošetřit nebo typu ošetření, tj. profylaktického nebo kurativního. Ačkoliv tyto dávky jsou příklady průměrných situací, je možné podávat ve speciálních případech vyšší dávky nebo nižší dávky a takové dávky rovněž patří do rozsahu vynálezu. Podle obvyklé praxe, dávku pro každého pacienta stanoví lékař s ohledem na způsob podání, věk, tělesnou hmotnost a odezvu uvedeného pacienta.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu k orální, sublingvální, inhalační, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální nebo lokální nebo rektální aplikaci může být účinná látka podávána ve formě jednotkové dávky ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům i lidem. Vhodné jednotkové formy podání zahrnují formy pro orální podání, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublingvální a bukální podávání, aerosoly, formy pro topické podávání, implantáty, formy pro subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranazální nebo intraokulámí podání a formy pro rektální podání.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu je účinná látka obvykle formulována v jednotkových dávkách, obsahujících od 0,05 do 1000 mg, výhodně od 0,1 do 500 mg a výhodněji od 1 do 200 mg uvedené účinné složky na jednotkovou dávku pro každodenní aplikaci.
Jestliže se připraví pevný prostředek ve formě tablety, je možné k mikronizované nebo nemikronizované účinné látce přidat smáčedlo, jako je laurylsulfát sodný a pak vše smísit s farmaceutickým vehikulem, jako je silika, želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tablety je možné povlékat sacharózou, různými polymery nebo jinými vhodnými látkami neboje zpracovávat tak, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly předem stanovení množství aktivní látky.
Přípravek ve formě gelové kapsle se získá smísením účinné látky s ředidlem, jako je glykol nebo glycerolether a zabudováním získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelových kapslí.
-8CZ 297667 B6
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku ve spojení se sladidlem, přednostně nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem, stejně jako s prostředkem dodávajícím chuť a vhodným barvivém.
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergátory, smáčedly nebo suspenzačními činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako se sladidly nebo chuťovými korigencii.
Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.
K. parenterálnímu, intranasálnímu nebo inhalačnímu podávání se používají vodné suspenze, solné isotonické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergátory a/nebo solubilizační prostředky, například propylenglykol nebo polyethylenglykol.
K přípravě vodného injekčního roztoku k intravenózní aplikaci lze také jako spolurozpouštědlo použít alkohol, jako je ethanol, glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní prostředek, jako je TweenR 80. K. přípravě olejového injekčního roztoku k intramuskulámí aplikaci je možno účinnou látku solubilizovat triglyceridem nebo esterem glycerolu.
Pro lokální podávání se mohou použít krémy, masti nebo gely.
K transdermální aplikaci je možno používat náplasti, tvořené několika vrstvami, nebo zásobníky, v nichž je účinná látka ve formě alkoholického roztoku.
Pro podání inhalací se použije aerosol, obsahující například sorbitan trioleát nebo kyselinu olejovou, rovněž trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo kterýkoliv biologicky přijatelný hnací plyn; je také možné použít systém obsahující aktivní látku samotnou nebo v kombinaci s excipientem v práškové formě.
Účinná látka může být rovněž formulována do mikrokapslí nebo mikrosfér, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Účinná látka může mít rovněž formu komplexu s cyklodextrinem, například α-, β- nebo γcyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem nebo methyl-p-cyklodextrinem.
Jako formy s prodlouženým uvolňováním, používanými v léčbě chronických případů, je možno používat implantáty. Mohou být připravovány ve formě olejové suspenze nebo ve formě suspenze nebo mikrosfér v isotonickém médiu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat, společně se sloučeninou vzorce I nebo její solí nebo solvátem, další aktivní sloučeniny, které mohou být užitečné při léčbě poruch nebo chorob indikovaných shora.
V předkládaném popise se používají následující zkratky:
DCM: dichlormethan
LiHMDS: lithium hexamethyldisilazid
TMSCI: chlortrimethylsilan
PTSA: kyselina paratoluensulfonová
NBS: N-bromsukcinimid
-9CZ 297667 B6
MTBE: methylterc.butylether
t.t.: teplota tání
TLC: chromatografíe v tenké vrstvě
NMR: nukleární magnetická rezonance. NMR spektra se zapisují při 200 MHz v DMSO-dé s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kvadruplet; m: široký vrchol nebo multiplet; dd: dvojitý dublet.
Příprava 1
Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
A) Lithium ethyl 4-(4-bromfenyl)-3-methyM-oxid-2-oxobutenoát
21,6 g LiHMDS se přidá do 340 ml bezvodého etheru pod dusíkem a roztok se ochladí na -60 °C, následuje přidání 4 g brompropiofenonu rozpuštěném ve 150 ml bezvodého etheru. Tato směs se nechá ohřát na -30 °C, poté se přidá 17,53 ml ethyloxalátu. Po celonočním míchání při pokojové teplotě se utvořená sraženina filtruje a poté promyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 21,8 g žádané sloučeniny.
B) Ethyl 4-(4-bromfenyl)-2-[(2,4-dichlorfenyI)hydrazon]-3-methyl-4-oxobutyrát
16.8 g sloučeniny připravené při výše uvedeném postupu a 12,5 g 2,4-dichlorfenylhydrazin hydrochloridu ve 150 ml ethanolu se smíchá a nechá míchat dvě a půl hodiny. Utvořená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a poté vysuší ve vakuu. Získá se 16,24 žádané sloučeniny.
C) Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxylát
16,24 g sloučeniny získané výše uvedeným postupem se zahřívají 24 hodin ve 200 ml kyseliny octové a reakční směs se poté nalije do 1 litru ledové vody, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 12,8 g žádané sloučeniny a tento produkt se překrystalizuje z methylcyklohexanu, t.t. = 133 °C.
D) Ethyl 4-brommethyl-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)pyrazol-3-karboxylát
12.8 g esteru získaného výše uvedeným postupem se přidá do 130 ml chloridu uhličitého, a přidá se 5,27 g jV-bromsukcinimidu, a poté 24 mg benzoylperoxidu. Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny a poté se filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém, eluuje se toluen/ethylacetátovou směsí (97/3; objem/objem). Získá se 7,24 g žádané sloučeniny, t.t. = 116 °C.
E) Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
2,26 g CuBr se vnese jako suspenze do 100 ml etheru, pod argonem, následně se po kapkách přidává -20 °C roztok obsahující 20 ml 1,6 M methyllithia v etheru zředěný ve 20 ml etheru. Po desetiminutovém míchání při -20 °C se suspenze odbarvuje a poté se stává čirou. Výsledná směs se ochladí na -78 °C a během 30 minut se přidá 7 g sloučeniny připravené podle shora popsaného postupu jako roztok ve 100 ml etheru, a poté se směs zahřeje na teplotu místnosti. Po dvouhodinovém míchání se směs hydrolyzuje přidáním roztoku nasyceného chloridu sodného. Výsledná směs se extrahuje s etherem a promyje se vodou, a poté nasyceným roztokem NaCl. Tento roztok se suší nad MgSO4 a pak se odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém, eluováním toluen/ethylacetátovou směsí (96/4; objem/objem). Získá se 3,7 g žádané sloučeniny, t.t. = 108 °C.
- 10CZ 297667 B6
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,30 ppm: t: 3H; 2,60 ppm: q: 2H; 4,30 ppm: q: 2H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50 - 7,75 ppm: m: 5H.
Příprava 2
5-(4-Bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxyIová kyselina (II).
3,6 g esteru získaných v přípravě 1 se přidají do 54 ml MeOH a přidá se roztok obsahující 1,08 g KOH v 6,85 ml vody. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá při zpětném toku a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se sebere do ledové vody, okyselí se na pH = 1 s 1 N HC1 a poté se extrahuje s DCM. Získají se 3,3 g žádané sloučeniny, t.t. = 218 °C.
NMR: 1,10 ppm: t: 3H; 2,70 ppm: q: 2H; 7,25 ppm: d: 2H; 7,60 - 7,85 ppm: m: 5H.
Příprava 3
Ethyl 3-(4-brombenzoyl)-2-oxopentanoát
Roztok 247 g 4-brombutyrofenonu v 1500 ml MTBE se přidá do roztoku 210 g LiMHDS v 2500 ml MTBE, přičemž se udržuje teplota na -20 °C. Po tříhodinovém míchání při této teplotě se během 1 hodiny přidá při 10 °C 210 g ethyl 2-(l-imidazolyl)-2-oxoacetátu v 1000 ml MTBE a směs se poté míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Vzniklá litiová sůl se odfiltruje a poté suspenduje v 800 ml MTBE. Do suspenze se přidá 800 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Poté co se usazením oddělí fáze, etherová fáze se čtyřikrát promyje 1000 ml vody a poté se za sníženého tlaku koncentruje. Žádaná sloučenina se izoluje (263 g). Z analýzy NMR vyplývá, že se jedná o směs obsahující 8 % 4-brombutyrofenonového výchozího materiálu.
NMR: 0,86 ppm: t: 3H; 1,10 ppm: t: 3H; 1,83 ppm: mt: 2H; 4,15 ppm: q: 2H; 5,19 ppm: t: 1H; 7,70 ppm: d: 2H; 7,98 ppm: d: 2H.
Příprava 4
Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
A) Ethyl 3-(4-brombenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazon)pentanoát
Připraví se suspenze 155g hydrochloridu 2,4-dichlorfenylhydrazinu v 1200 ml ethanolu a při pokojové teplotě se přidají 263 g sloučeniny z přípravy 3 v 1000 ml ethanolu.
Malé množství vzniklého meziproduktu se izoluje filtrací a charakterizuje se.
NMR: 0,92 ppm: t: 3H; 1,04 ppm: t: 3H; 1,89 ppm: mt: 2H; 4,16 ppm: q: 2H; 4,76 ppm: t: 1H; 7,42 ppm: mt: 2H; 7,60 ppm: s: 1H; 7,75 ppm: d: 2H; 7,93 ppm: d: 2H; 12,31 ppm: s: 1H.
B) Ethyl 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylát
Získaná suspenze se 4 hodiny zahřívá při zpětném toku a pak se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Vzniklý produkt se odfiltruje a poté vysuší ve vakuu při 50 °C, a získá se žádaná sloučenina (247 g), t.t. = 108 °C.
- 11 CZ 297667 B6
NMR: 1,07 ppm: t: 3H; 1,28 ppm: t: 3H; 2,58 ppm: q: 2H; 4,32 ppm: q: 2H; 7,16 ppm: d: 2H; 7,53 ppm: dd: 1H; 7,59 ppm: d: 2H; 7,73 ppm: d + malé d: 2H.
Příklad 1
A-Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid
A) Chlorid 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny
3,2 g kyseliny získané při výše uvedeném postupu se přidají v suspenzi do 32 ml toluenu, přidá se 1,6 ml thionylchloridu a poté se směs zahřívá 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a poté se sebere v toluenu. Proces se několikrát opakuje. Získají se 3,3 g žádané sloučeniny.
B) Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid
Pod dusíkem se připraví roztok 0,23 ml N-aminopiperidinu a 0,29 ml triethylaminu ve 20 ml DCM, a ochladí se na teplotu od 0 do 5 °C. Přidá se 0,8 g chloridu kyseliny získaných při výše uvedeném postupu ve 20 ml DCM. Roztok se nechá přes noc při pokojové teplotě, výsledná směs se nalije na ledovou vodu a fáze se oddělí usazením. Organická fáze se extrahuje DCM a poté se promyje vodou s 5% roztokem Na^COi a nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se poté chromatografuje na oxidu křemičitém se směsí toluenu a EtOAc (80/20; objem/objem). Získá se 0,52 g žádané sloučeniny, t.t. = 113 °C.
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,25 - 1,65 ppm: m: 6H; 2,65 ppm: q: 2H; 2,80 ppm: m: 4H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50- 7,80 ppm: m: 5H; 9,10 ppm: s: 1H.
Příklad 2
A-Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)—4-ethylpyrazol-3-karboxamid
A) Chlorid 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové kyseliny
Připraví se směs obsahující 97 g thionylchloridu a 118 g sloučeniny z přípravy 4 v 1200 ml toluenu a postupně se zahřívá k zpětnému toku a poté se při zpětném toku udržuje 3 hodiny. Reakční směs se koncentruje.
B) ŤV-Piperidin-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid
Vzniklý chlorid kyseliny se přenese do 380 ml methylcyklohexanu a přidá se 2,8 g triethylaminu v 218 ml THF. Směs se udržuje při 50 °C.
Připraví se roztok 30 g Λ-aminpiperidinu a 28 g triethylaminu ve 34 ml methylcyklohexanu a ochladí na 10 °C, a pomalu se přidá směs obsahující chlorid kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při 10 °C, vzniklý produkt se odfiltruje, sebere v 2000 ml DCM a promyje dvakrát 2000 ml vody. Produkt se rekrystalizuje ze 4500 ml methylcyklohexanu a poté se odfiltruje a suší. Získá se 125 g žádané sloučeniny.
Claims (12)
1. A-Piperidino-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxamid vzorce jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho solváty.
2. Způsob přípravy ALpiperidino-5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3karboxamidu, jeho solí a jeho solvátů, vyznačující se tím, že se na funkční derivát kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové vzorce (II) působí l-aminopiperidinem v organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze; a takto získaná sloučenina se případně převede na jednu ze svých solí nebo najeden ze svých solvátů.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako uvedený funkční derivát kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4—dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové použije alkylester kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, připravený cyklizací alkylesteru kyseliny 3-(4-brombenzoyl)-2 (2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazono)pentanové, obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce IX
- 13 CZ 297667 B6 (ix), ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
4. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že se uvedený alky lester kyseliny 3(4-brombenzoyl)-2-(2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazono)pentanové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce IX připraví působením soli 2,4-dichlorfenylhydrazinu naalkylester kyseliny 4-brombenzoyl-2-oxopentanové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce VIII (VIII), ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvedený alkylester kyseliny 4brombenzoyl-2-oxopentanové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, vzorce VIII připraví působením lithiumhexamethyldisilazidu a poté alkylesterem kyseliny 2-(l-imidazolyl)2-oxooctové, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, na brombutyrofenon.
6. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako uvedený funkční derivát kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové použije alkylester kyseliny 5-(4-bromfenyl)-l-(2,4-dichIorfenyl)-4-ethylpyrazol-3-karboxylové, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, připravený z kyseliny 4-brombenzoyl-2-oxopentanové působením soli 2,4-dichlorfenylhydrazinu, následovaným cyklizací.
7. Sloučenina vzorce VIII ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
- 14CZ 297667 B6
8. Sloučenina vzorce IX (IX) , ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomů uhlíku.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje, jako účinnou látku, sloučeninu podle nároku 1.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,1 do 1000 mg účinné látky v jednotkové dávkové formě, kde je účinná látka smíchána s alespoň jedním farmaceutickým excipientem.
11. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčbu nemocí, jichž se účastní kanaboidní receptory CB|.
12. Sloučenina podle nároku 1 pro použití při léčení psychotických poruch, při léčení poruch chuti a obezity, při léčení poruch paměti a kognitivních poruch, při léčení závislosti na alkoholu a při odnaučování kouření.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9901201A FR2789078B3 (fr) | 1999-02-01 | 1999-02-01 | Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR9910166A FR2789079B3 (fr) | 1999-02-01 | 1999-08-02 | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012697A3 CZ20012697A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ297667B6 true CZ297667B6 (cs) | 2007-02-28 |
Family
ID=26234792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012697A CZ297667B6 (cs) | 1999-02-01 | 2000-01-28 | Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6432984B1 (cs) |
| EP (1) | EP1150961B1 (cs) |
| JP (1) | JP3794925B2 (cs) |
| KR (1) | KR100425405B1 (cs) |
| CN (1) | CN1146544C (cs) |
| AR (1) | AR020558A1 (cs) |
| AT (1) | ATE252562T1 (cs) |
| AU (1) | AU754771B2 (cs) |
| BG (1) | BG65193B1 (cs) |
| BR (1) | BR0007895A (cs) |
| CA (1) | CA2358885C (cs) |
| CO (1) | CO5160257A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297667B6 (cs) |
| DE (1) | DE60006070T2 (cs) |
| DK (1) | DK1150961T3 (cs) |
| EE (1) | EE04343B1 (cs) |
| ES (1) | ES2208267T3 (cs) |
| FR (1) | FR2789079B3 (cs) |
| HK (1) | HK1039329A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010564B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0201278A3 (cs) |
| ID (1) | ID29534A (cs) |
| IL (2) | IL144198A0 (cs) |
| IS (1) | IS2448B (cs) |
| ME (2) | ME00052B (cs) |
| NO (1) | NO319824B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512886A (cs) |
| PE (1) | PE20001493A1 (cs) |
| PL (1) | PL198422B1 (cs) |
| PT (1) | PT1150961E (cs) |
| RS (1) | RS50209B (cs) |
| RU (1) | RU2216542C2 (cs) |
| SK (1) | SK284203B6 (cs) |
| TR (1) | TR200102054T2 (cs) |
| TW (1) | TW581764B (cs) |
| UA (1) | UA66900C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000046209A1 (cs) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2789079B3 (fr) * | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2799124B1 (fr) | 1999-10-01 | 2004-08-13 | Sanofi Synthelabo | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
| US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| FR2804604B1 (fr) * | 2000-02-09 | 2005-05-27 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
| FR2809621B1 (fr) * | 2000-05-12 | 2002-09-06 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques |
| US20020091114A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-07-11 | Odile Piot-Grosjean | Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity |
| AU2002317409B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (MCT) |
| UA77441C2 (en) | 2001-09-21 | 2006-12-15 | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives as potent cb1 receptor antagonists, methods for their preparation (variants), intermediate, pharmaceutical composition and method for its preparation | |
| US7109216B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-09-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| TWI231757B (en) * | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| HUP0401567A3 (en) * | 2001-09-21 | 2005-06-28 | Solvay Pharm Bv | Novel 4,5-dyhydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2003075917A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers |
| AR038966A1 (es) * | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1 |
| FR2837706A1 (fr) * | 2002-03-28 | 2003-10-03 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles |
| EP1492784A4 (en) * | 2002-03-28 | 2006-03-29 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES |
| US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
| US6972291B2 (en) * | 2002-07-02 | 2005-12-06 | Bernstein Richard K | Method for reducing food intake |
| GB0216700D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
| JP4202319B2 (ja) | 2002-07-29 | 2008-12-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規ベンゾジオキソール |
| AR041268A1 (es) * | 2002-09-19 | 2005-05-11 | Solvay Pharm Bv | Derivados de la 1h -1,2,4- triazol-3-carboxamida que tienen actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor cb 1 de cannabinoide y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| SE0203070D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20040077650A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-04-22 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| FR2849032B1 (fr) * | 2002-12-23 | 2006-04-28 | Sanofi Synthelabo | Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique |
| GB0230087D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0230088D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| RU2330035C2 (ru) * | 2003-01-02 | 2008-07-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Пирролилтиазолы и фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора св1 |
| EP1583742B1 (en) * | 2003-01-02 | 2009-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cb 1 receptour inverse agonists |
| GB0302671D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| GB0302672D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0302673D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2004078261A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | The University Court Of The University Of Aberdeen | Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders |
| US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| MXPA05011922A (es) * | 2003-05-07 | 2006-02-17 | Pfizer Prod Inc | Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos. |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| SE0301699D0 (sv) * | 2003-06-10 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
| SE0301698D0 (sv) * | 2003-06-10 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
| SE0301701D0 (sv) * | 2003-06-10 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
| CA2527033A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators |
| GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| CN100368407C (zh) | 2003-06-20 | 2008-02-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑 |
| US7517900B2 (en) | 2003-10-10 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| FR2861302A1 (fr) * | 2003-10-24 | 2005-04-29 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique. |
| FR2861303A1 (fr) * | 2003-10-24 | 2005-04-29 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique |
| FR2861301B1 (fr) * | 2003-10-24 | 2008-07-11 | Sanofi Synthelabo | Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique. |
| FR2861300B1 (fr) * | 2003-10-24 | 2008-07-11 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique |
| EP1694673B1 (en) | 2003-12-08 | 2008-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivates |
| ATE478856T1 (de) | 2004-01-28 | 2010-09-15 | Hoffmann La Roche | Spirobenzodioxole und deren verwendung als cb1- antagonisten |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| FR2866340B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-11-24 | Sanofi Synthelabo | Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| BRPI0507786A (pt) * | 2004-02-20 | 2007-07-17 | Astrazeneca Ab | composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratar uma doença, e, processo para a preparação de compostos |
| EP1574211A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-14 | Inserm | Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| FR2867685B1 (fr) * | 2004-03-17 | 2008-05-23 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive |
| WO2005108393A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrole or imidazole amides for treating obesity |
| ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| KR20070041717A (ko) | 2004-07-12 | 2007-04-19 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | 카나비노이드 수용체 조절자인 트리시클릭 피라졸 유도체들 |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| WO2006039334A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| BRPI0517369A (pt) | 2004-10-27 | 2008-10-07 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização |
| DE602005024430D1 (de) | 2004-11-09 | 2010-12-09 | Hoffmann La Roche | Dibenzosuberon-derivate |
| KR101351209B1 (ko) | 2004-12-03 | 2014-02-06 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진 |
| JP2008525404A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治療剤 |
| FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8853205B2 (en) | 2005-01-10 | 2014-10-07 | University Of Connecticut | Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
| AU2006203845A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Alexandros Makriyannis | Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors |
| PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| FR2881744B1 (fr) | 2005-02-09 | 2007-04-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2882264A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
| FR2882261B1 (fr) * | 2005-02-21 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
| CA2597245A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Sanofi-Aventis | Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
| FR2882262B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
| FR2882263B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
| FR2882931B1 (fr) * | 2005-03-14 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique |
| RU2404164C2 (ru) | 2005-04-06 | 2010-11-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1 |
| CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| GB0514739D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0514738D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| JP2009503050A (ja) * | 2005-08-04 | 2009-01-29 | ファイザー・リミテッド | ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物 |
| CA2518579A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-05 | University Technologies International Inc. | Method for appetite suppression |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| CN100999517B (zh) * | 2006-01-11 | 2010-12-15 | 北京摩力克科技有限公司 | 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法 |
| MX2008009354A (es) | 2006-01-18 | 2008-09-30 | Schering Corp | Moduladores de receptores cannabinoides. |
| EP1989196B1 (en) * | 2006-02-23 | 2013-02-13 | Pfizer Limited | Piperidinoylpyrrolidines as melanocortin type 4 receptor agonists |
| CN101437398A (zh) * | 2006-03-10 | 2009-05-20 | 詹里恩探索公司 | 用于治疗肥胖症的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂 |
| RU2424242C2 (ru) | 2006-03-30 | 2011-07-20 | Айрм Ллк | Азолопиримидины в качестве ингибиторов активности каннабиноидного рецептора 1 |
| CN101062919B (zh) * | 2006-04-26 | 2012-08-15 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途 |
| WO2007121687A1 (fr) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments |
| FR2902008A1 (fr) * | 2006-06-07 | 2007-12-14 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate |
| US7629346B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
| EA200900392A1 (ru) | 2006-09-07 | 2010-06-30 | Никомед Гмбх | Комбинированное лечение сахарного диабета |
| EP2061783A2 (en) * | 2006-09-11 | 2009-05-27 | Hetero Drugs Limited | Improved process for rimonabant |
| US7781593B2 (en) * | 2006-09-14 | 2010-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-phenyl-nicotinamide derivatives |
| US7875647B2 (en) | 2006-09-29 | 2011-01-25 | Green Cross Corporation | Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists |
| KR20090064478A (ko) | 2006-11-13 | 2009-06-18 | 화이자 프로덕츠 인크. | 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도 |
| FR2909090B1 (fr) | 2006-11-23 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| EP2094643B1 (en) | 2006-12-01 | 2012-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| MX2009006214A (es) | 2006-12-18 | 2009-06-22 | 7Tm Pharma As | Moduladores del receptor cb1. |
| FR2911136B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique. |
| GB0702862D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
| US8431609B2 (en) | 2007-02-19 | 2013-04-30 | Darmesh Mahendrabhai Shah | Process for preparation of pyrazole derivatives |
| FR2913018A1 (fr) * | 2007-02-23 | 2008-08-29 | Sanofi Aventis Sa | Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| AU2008259342B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-07-10 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
| NZ582249A (en) * | 2007-06-28 | 2012-06-29 | Intervet Int Bv | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| CN101790521A (zh) * | 2007-06-28 | 2010-07-28 | 英特维特国际股份有限公司 | 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪 |
| FR2919861A1 (fr) * | 2007-08-06 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US8133904B2 (en) * | 2007-09-07 | 2012-03-13 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
| US9623000B2 (en) | 2008-07-31 | 2017-04-18 | Dekel Pharmaceuticals Ltd | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
| MX2011001405A (es) * | 2008-08-06 | 2011-03-21 | Pfizer Ltd | Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4. |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| US10053444B2 (en) | 2009-02-19 | 2018-08-21 | University Of Connecticut | Cannabinergic nitrate esters and related analogs |
| US8410107B2 (en) | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
| US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
| WO2013068371A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | Soft chewable dosage form compositions of cannabinoid receptor type 1 (cb-1) antagonists |
| JP6657101B2 (ja) | 2013-11-05 | 2020-03-04 | ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ | 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物 |
| CA3125847A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Makscientific, Llc | Process for making biologically active compounds and intermediates thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576357A1 (fr) * | 1992-06-23 | 1993-12-29 | Sanofi | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0656354A1 (fr) * | 1993-12-02 | 1995-06-07 | Sanofi | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2741621B1 (fr) * | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2789079B3 (fr) * | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
-
1999
- 1999-08-02 FR FR9910166A patent/FR2789079B3/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-28 AU AU22989/00A patent/AU754771B2/en not_active Ceased
- 2000-01-28 EP EP00901661A patent/EP1150961B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 ME MEP-2008-114A patent/ME00052B/me unknown
- 2000-01-28 PL PL350030A patent/PL198422B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 RS YUP-539/01A patent/RS50209B/sr unknown
- 2000-01-28 IL IL14419800A patent/IL144198A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-28 DE DE60006070T patent/DE60006070T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 CZ CZ20012697A patent/CZ297667B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 ME MEP-114/08A patent/MEP11408A/xx unknown
- 2000-01-28 PE PE2000000066A patent/PE20001493A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-28 KR KR10-2001-7009572A patent/KR100425405B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 PT PT00901661T patent/PT1150961E/pt unknown
- 2000-01-28 WO PCT/FR2000/000194 patent/WO2000046209A1/fr active IP Right Grant
- 2000-01-28 AT AT00901661T patent/ATE252562T1/de active
- 2000-01-28 BR BR0007895-6A patent/BR0007895A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 RU RU2001121186/04A patent/RU2216542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 UA UA2001074905A patent/UA66900C2/uk unknown
- 2000-01-28 CN CNB008054681A patent/CN1146544C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 CA CA002358885A patent/CA2358885C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-28 ID IDW00200101603A patent/ID29534A/id unknown
- 2000-01-28 EE EEP200100399A patent/EE04343B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 AR ARP000100386A patent/AR020558A1/es unknown
- 2000-01-28 ES ES00901661T patent/ES2208267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 HU HU0201278A patent/HUP0201278A3/hu unknown
- 2000-01-28 TR TR2001/02054T patent/TR200102054T2/xx unknown
- 2000-01-28 DK DK00901661T patent/DK1150961T3/da active
- 2000-01-28 NZ NZ512886A patent/NZ512886A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 SK SK1087-2001A patent/SK284203B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 US US09/890,242 patent/US6432984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-28 JP JP2000597279A patent/JP3794925B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 TW TW089101649A patent/TW581764B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 CO CO00005429A patent/CO5160257A1/es unknown
-
2001
- 2001-07-08 IL IL144198A patent/IL144198A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 IS IS6002A patent/IS2448B/is unknown
- 2001-07-26 HR HR20010564A patent/HRP20010564B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 BG BG105749A patent/BG65193B1/bg unknown
- 2001-07-30 NO NO20013736A patent/NO319824B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-29 HK HK02100712A patent/HK1039329A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 US US10/165,140 patent/US6645985B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-05 US US10/455,220 patent/US20040039024A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576357A1 (fr) * | 1992-06-23 | 1993-12-29 | Sanofi | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0656354A1 (fr) * | 1993-12-02 | 1995-06-07 | Sanofi | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297667B6 (cs) | Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují | |
| US6906080B1 (en) | Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5462960A (en) | Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JP3137222B2 (ja) | 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド | |
| US6916838B1 (en) | 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid tricyclic derivatives as cannabinoid receptor antagonists | |
| FR2742148A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| ZA200105739B (en) | Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them. | |
| MXPA01007781A (es) | Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140128 |