CN1778355A - 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制剂和用途 - Google Patents
一种治疗糖尿病的中药组合物及其制剂和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1778355A CN1778355A CN 200410091137 CN200410091137A CN1778355A CN 1778355 A CN1778355 A CN 1778355A CN 200410091137 CN200410091137 CN 200410091137 CN 200410091137 A CN200410091137 A CN 200410091137A CN 1778355 A CN1778355 A CN 1778355A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- radix paeoniae
- paeoniae rubra
- total glycosides
- chinese medicine
- extract
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于中药新药研究开发领域，具体涉及一种治疗糖尿病的中药组合物，其主要成分为从我国传统中药赤芍中提取的有效部位赤芍总苷(其中的主要成分为芍药苷)。本发明还提供了制备赤芍总苷提取物的方法和提供了该中药组合物的制剂剂型。本发明提取的有效成分赤芍总苷首次用于糖尿病的治疗，效果较好，且该药无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病的中药组合物，具体涉及从中药赤芍中提取赤芍总苷作为该药物的有效成分，该药物对糖尿病的治疗有效果。本发明还提供了该药物的一种制备方法及其相应的药物剂型和用途。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌——代谢病，其分布遍于全世界，并呈逐渐增多的趋势，我国糖尿病的患病率已达10.50％，与国外发达国家比虽然并不高，但由于人口众多，已拥有世界上第二大糖尿病患者人群，仅次于美国，且正以每15年增加一倍的速度增长，我国糖尿病患者以II型为主，但其发病多隐匿，并发症往往较严重，在糖代谢紊乱的同时往往伴有脂肪代谢的紊乱及血液流变学的异常，故患者容易发生动脉粥样硬化及微血管病变，早期失治或治疗效果不好，病变可累及身体多系统器官，严重影响患者的寿命及生存质量，因此控制糖、脂肪代谢紊乱，防止并发症的发生是糖尿病治疗的重点。因此，寻找有效的降糖、改善血液流变学的药物已成为当今迫切的研究课题。
糖尿病属于中医“消渴”范畴。中医理论认为：消渴的发病主要是由于先天禀赋不足、过食肥甘厚味、五志过极、热病火燥等多种因素致肾虚、肺燥、胃热所致。由于糖尿病病程日久，阴虚内热，耗津灼液，故明代医家李中梓指出，“内热煎津灼液，津亏血少而至血行不畅，血脉瘀阻；瘀血阻络，气机运行不畅”，或病久入络，血脉瘀滞，而致诸症发生，加重病情。现代研究表明，糖尿病患者血皱微循环病变明显，毛细血管基底膜增厚，微血管内皮细胞增生，导致微血管形态发生扭曲、畸形、打结，再加之细菌、内皮素等对微血管的直接损伤，可以形成微血管瘤，与此同时微血管粗糙、通道狭窄。在糖尿病病程中，有明显的血液流变学异常。糖尿病病人全血粘度增高，脂肪合成代谢功能紊乱，脂蛋白酶活性低下，血中游离脂肪酸和甘油三脂浓度增高，血液处于高凝状态。在中后期，常出现心、脑、肾及肢体病变而引发并发症。因此，瘀血为贯穿于糖尿病发病始终的重要病机，应用活血化瘀治疗糖尿病是临床常用的方法之一。
目前西医治疗糖尿病的主要方法为胰岛素治疗和口服磺脲类、双胍类等降血糖药物，但胰岛素治疗价格昂贵，而其它类型药物或疗效有限、或毒副作用明显。
近年来，大量研究表明，中药在治疗糖尿病的临床治疗中显示出很大优势，但现有中成药大多有效成分不清楚，作用机理不明确，剂型落后，急待开发出有效成分和作用机理清楚、质量稳定可控、剂型先进、服用携带方便的中药剂型。
赤芍味苦，入肝、脾经，善走血分，既可清热凉血，又可活血化瘀，是常用的活血化瘀药物。在早期医籍中，赤芍、白芍不分，统称为“芍药”。芍药始载于《神农本草经》：“芍药味苦平，主邪气腹痛，除血痹，破坚积，寒热疝瘕，止痛，利小便，益气”。自陶弘景始有赤、白芍之分。赤芍作为清热凉血、活血化瘀的传统中药，历代医家在消渴病的治疗中每有应用，如宁《圣济总录》中的“木香汤”、宋.钱乙《药证直决》中的“地骨皮散”、金.刘河间《河间六书》中的小柴胡汤加赤芍，治疗消渴均配伍有赤芍。在糖尿病的现代治疗中，祝谌予老中医以“降糖活血方”(当归、木香、赤芍、川芎、益母草)治疗糖尿病，取得了较为满意的疗效。林氏应用“益气养阴活血化瘀汤”(赤芍、知母、生地、炙黄芪、益母草等)治疗糖尿病30例、李氏应用“活血化瘀汤”(赤芍、川芎、红花、当归等)治疗糖尿病50例均取得了较为满意的疗效。
目前还未见有关赤芍药材中提取的有效部位和有效成分治疗糖尿病的报道。
赤芍总苷是赤芍药材的水溶性成分，据文献记载，赤芍根中主含芍药甙(Paeoniflorin)、氧化芍药甙(Oxpaeoniflorin)、芍药内酯甙(albiflorin)、苯甲酰芍药甙(benzoyl paeoniflorin)、差劲基芍药甙(oxypaeoniflorin)、丹皮酚(paeonl)、丹皮酚原甙(paeonolide)、丹皮酚甙(paeoniside)、芍药花甙(paeonin)、芍药甙元(paeoniflorgenone)没食子酰芍药甙(galloylpaeoniflorin)、芍药新甙(lactiflorin)、(Z)-(1S，5R)-β-蒎烯-10基-β-巢菜糖甙[(Z)(1S，5R)-β-pinen-10-y1-β-vicianoside]。文献报道的传统的赤芍总苷的制备方法有水提法、醇提法、水提醇沉法，由于赤芍药材的成分复杂，含有非苷类成分，故传统制法得到的有赤芍总苷含量较低、杂质高、质量不可控等缺点。也有报道通过大孔树脂吸附法提取赤芍总苷(参见：中成药，1999，21(12))，该方法采用70％乙醇提取，醇提液浓缩后，再用水溶解上柱，采用20％乙醇洗脱。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可治疗糖尿病的中药组合物，其中的有效成分是来自中药赤芍中的赤芍总苷提取物。
本发明进一步提供了以所述赤芍总苷提取物为活性成分，用于治疗糖尿病的纯中药药物制剂和相应的药物剂型。
本发明的另一个目的在于提供用于治疗糖尿病的该纯中药药物的制备方法，特别是赤芍总苷的制备方法。
本发明所采用的药材为为毛茛科植物赤芍(Paeonia lactiflora pall.)的干燥根。夏、秋二季条挖，除去根茎、须根及泥沙，晒干。中国药典2000年版收载的芍药有两个品种：芍药(Paeonia lactiflora pall.)，川赤芍(Paeonia veitchii Lynch)。一般生于山坡草地和林下，分布于东北、华北、陕西及甘肃，各城市和村镇多有栽培。赤芍为多年生草本，主要形态特征为根茎原柱形，稍弯曲，叶互生，茎下部叶为二回三出复叶，小叶椭圆形，边缘具有骨质细齿。花大，直径5.5-10cm，萼片4，宽卵圆形或近圆形；花瓣白色，粉红色或红色，有时基部具深紫色斑块。采制习用的本药材为根部，洗净，切成药材。
于提取前粉碎药材，通常要求通过20-40目筛，以利于其中有效成分被充分提取。从生产角度考虑，本发明选用的赤芍药材中芍药苷(C20H18NO4·HCL)的含量应该不低于1.8％。
本发明提供的赤芍总苷提取物可通过如下方法得到：
取赤芍药材，粉碎成粗粉，用8～10倍体积药材重量的50～70％乙醇溶液提取三次，每次1小时。将醇提取液减压回收乙醇至相对密度为1.08(60℃)的浓缩液，加1～5倍于生药重量的水搅匀，过滤，滤液过皂苷吸附树脂柱，先用水洗除杂，再用10～30％乙醇洗脱，洗脱液经减压浓缩干燥，粉碎得赤芍总苷提取物。
根据本发明的比较优选的实施方案，提取赤芍总苷提取物的方法包括如下步骤：
(1)用70％乙醇回流提取赤芍原料药3次，每次1小时，过滤得乙醇提取液；
(2)60℃以下减压浓缩该乙醇提取液至相对密度为1.08(60℃测定)的稠膏；
(3)将上述稠膏以2倍于生药重量的蒸馏水溶解，滤过，滤液通过皂苷树脂柱；
(4)以10倍树脂体积的水洗脱除去部分杂质；
(5)被吸附的赤芍总苷用6倍药材重量的20％乙醇洗脱，洗脱速度为1.0mL/cm2.min，得乙醇洗脱液；
(6)乙醇洗脱液经减压浓缩，真空干燥，得赤芍总苷提取物。
上述采用的制备赤芍总苷提取物的方法，其特征在于所用的树脂为皂苷树脂，进一步其树脂型号为ZTC-1。
上述提取步骤中，乙醇的浓度最好为70％，可以用50％以上的乙醇进行提取，但从生产和成本角度考虑，优先使用约70％浓度的乙醇进行原料的提取，提取方法为回流，或其它可行的操作方式，乙醇与原料药之间应保持比较大的比例，以保证提取的完全，可以使用原料重量的约8-10倍的乙醇溶液回流(一般回流提取3次)，可用渗漉法及回流法，优选采用回流。
赤芍总苷的提取一般采用溶剂法，通常“苷类成分”易溶于水和醇类溶剂，而水和醇又是价廉易得溶剂，所以首先考虑用他们作提取溶剂。由于用热水提取出的杂质较多，因此，我们采用乙醇为提取溶剂，以回流法提取赤芍总苷。为了全面考察影响提取率的因素，拟采用四因素、三水平正交实验，通过对药材提取过程中乙醇的用量(A因素)，提取时间(B因素)及提取次数(C因素)的考察，确定提取工艺的最佳条件。结果表明提取次数对提取物中芍药总苷的得量影响最大，故将提取工艺确定为每次以8倍量的70％乙醇，加热回流提取3次，每次1小时；醇提液中含有大量的脂溶性杂质，故在提取液上层析柱之前要进行除杂。由于芍药苷溶于水，所以采用水溶解芍药苷而脂溶性杂质不溶的方法将脂溶性杂质除去，并考察加水量对产生沉淀的影响情况，确定为将提取液浓缩至相对密度为1.08，加入1～5倍药材体积蒸馏水滤过，除去不溶物(脂溶性杂质)其中加入4倍药材体积的蒸馏水效果较好。
皂苷树脂的吸附容量是有一定限度的。所以加入样品量一定不能超过其吸附容量，否则一部分成分就要漏出而损失。为了避免这种现象的产生，我们对皂苷吸附芍药苷的载量进行了测定，称取皂苷树脂200g装入层析柱，使药液缓慢通过层析柱，直到皂苷过饱和，用去离子水将皂苷冲洗干净(无芍药苷流出，再用95％乙醇冲洗至流出液无芍药苷为止，醇洗液浓缩干燥，测定芍药苷重量，结果芍药苷的载量为：40g药材/100g皂苷(1.44芍药苷/100皂苷)。所用的树脂用量一般为药材重量的2.5倍～4倍，优选用量为3.75倍。
我们还对药液滤过皂苷树脂柱时液体的流速进行了考察，取已经除杂的赤芍提取物水溶液490mL(即相当于200g药材)，共3份，分别过3根已经处理好的皂苷树脂柱(内径*皂苷高度：55*300mm)，药液用量相当于皂苷吸附容量的70％，调节流出液的速度，并检查流出液中是否含有芍药苷类成分，从实验结果可以确定上样时液体的流速为范围为：0.1～0.5mL/cm2.min，最佳流速为0.2mL/cm2.min。这样可以避免样品的流失，保证工艺的稳定性。
为了考察从皂苷上解吸芍药苷的最佳条件，选择洗脱剂浓度、洗脱剂用量、流出液速度三个因素，每个因素各取三个水平，采用L9(34)正交表进行试验，将赤芍总苷的优选制备工艺确定为：加8倍量70％乙醇，回流提取3次，每次1小时；提取物过皂苷树脂柱，用6倍树脂体积20％乙醇作洗脱剂，以1.0mL/cm2.min速度洗脱。
通过对上述方法制得的赤芍总苷进行分离鉴定，得到如下4种化合物，见下表：
赤芍总苷中的化学成分
| 化合物 | 中文名 | 英文名 |
| 1234 | 芍药苷儿茶素没食子酸五没食子酰基葡萄糖 | PaeoniflorinCatechinGallic acidPentagalloyl β-D-glucose |
通过上述方法制得的赤芍总苷提取物，平均得率要高于5.4％，芍药苷的平均转移率高于87.53％，其中芍药苷的含量大于50％。
本发明对赤芍总苷的制备方法做了改进。与现有技术相比(参见：中成药，1999，21(12))，本发明公开了采用皂苷树脂提取赤芍总苷，且提取物的平均得率要高于上述现有技术，芍药苷的平均转移率高于87.53％。与现有技术(参见：专利申请号为03113126.3)相比，本发明采用的乙醇浓度较低，因而用量较少，降低了生产成本，节约了能耗，而且非常适合工业化生产。降糖药效实验证明，通过本法提取制得的赤芍总苷提取物疗效好、毒副作用小。
本发明提供的治疗糖尿病的中药组合物，其含有采用上述制备方法所得的赤芍总苷提取物，该提取物的组成中包括了赤芍总苷，其中的主要活性成分是芍药苷，从药效学角度出发，作为本发明用于治疗糖尿病的中药组合物，所述赤芍总苷中的芍药苷的含量在50％以上。
在此基础上，本发明还研究提出了一种治疗糖尿病的纯中药药物制剂，该中药药物以上述赤芍总苷为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的辅料组分。本发明还提供了该纯中药药物制剂的一种制备方法，其包括：以赤芍为原料，用乙醇提取，并经纯化分离制取赤芍总苷，使赤芍总苷中芍药苷的含量在50％以上；以该赤芍总苷为有效成分，按照药剂学方法制备成要求的药物制剂。
本发明的药物制剂包括针剂和口服剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、颗粒剂等，特别是胶囊剂要求赤芍总苷提取物中的芍药总苷的含量在55％以上，芍药苷含量在50％以上，每粒或片含有赤芍总苷提取物为10～100mg。在制备口服制剂时，其特征在于选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规充填剂。注射剂型包括注射液及冻干粉针。在制备注射剂型时，要求所述赤芍总苷提取物中的芍药总苷的含量在80％以上，含有赤芍总苷提取物为1～5mg/mL，且芍药苷的含有量不低于50％。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。
为保证药物的质量，在生产过程中需要对最终提取物中的有效成分含量随时进行检测。用于检测所述苷类化合物的方法可以借助任何可行的检测手段和公知的方法，本发明在此提出了一套可行的检测方法。
首先，通过高效液相色谱分析，与芍药苷标准品谱图对照，证明了在提取物中含有以芍药苷为主要成分的赤芍总苷。因此，我们采用高效液相外标法，通过标准曲线检测来控制赤芍提取物中的芍药苷含量，经实际检测证明，检测结果的重现性好，灵敏度高。应该说明的是，该方法仅作为本发明产品的质量控制手段之上，不应排除其它任何可满足要求的方法和操作。特别是芍药苷提取率含量测定对于本领域的技术人员是很容易实现的，可通过HPLC外标法测得，因此非常适合工业化大生产要求。赤芍总苷提取物中芍药苷的HPLC测定方法如下：
HPLC条件：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶250×4.6mm 5um
流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(20∶80)
检测波长：230nm
流速：1mL/分钟
柱温：室温
进样量：10ul
1、标准曲线
精密称取经五氧化二磷减压干燥器中减压干燥36小时的芍药苷对照品11.16mg，置10mL量瓶中，甲醇超声溶解并定容至刻度，摇匀，从中精密吸取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0mL，分置10mL量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，分别从中精密吸取10ul注入高效液相色谱仪，按上述色谱条件测定。以芍药苷量(ug)为横坐标，峰面积为纵坐标作图，绘制标准曲线。见附图1。
标准曲线测定数据如下：
| 编号 | 芍药苷量(ug) | 峰面积 |
| 1 | 0.4592 | 565516 |
| 2 | 0.9184 | 1171490 |
| 3 | 1.3776 | 1783885 |
| 4 | 1.8368 | 2344300 |
| 5 | 2.2960 | 2895713 |
回归方程为y＝1E+06x+2219.6 R2＝0.9994
芍药苷在0.4592～2.2960ug范围内线性良好。
2、赤芍总苷提取物中芍药苷的测定
对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷减压干燥器中减压干燥36小时的芍药苷对照品5mg，置10mL量瓶中，甲醇超声溶解并定容至刻度，摇匀，从中精密吸取1.0mL，置10mL量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取赤芍总苷25mg，精密称定，置25mL量瓶中，甲醇超声溶解并定至刻度，摇匀，从中精密吸取1.0mL，置10mL量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法精密吸取对照品溶液、供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含芍药苷(C23H28O11)，不得少于50.0％。
本发明的有效部位赤芍总苷通过系列实验证明具有治疗糖尿病的作用，尤其对于血瘀型糖尿病具有良好的疗效。为便于理解本发明组合物在治疗和预防糖尿病方面的药用价值，发明人使用以上所述方法制得的赤芍总苷提取物及相应的药物剂型包括胶囊药剂和注射针剂完成了下述药理和药效试验。
本发明进行了赤芍总苷的一般药理实验，包括对小鼠自发活动及其它系统影响；对小鼠神经系统的影响(戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验)；对麻醉猫呼吸、血压、心电的影响实验。实验结果表明：给小鼠灌胃赤芍总苷(200mg/kg、400mg/kg和800mg/kg)，对小鼠探究及自发活动、神经系统及其它系统未见影响；对麻醉猫经十二指肠给予赤芍总苷(60mg/kg、120mg/kg、240mg/kg)后，也未见对其血压、ECG、心率、心律，呼吸频率及呼吸深度有影响。
本发明还进行了赤芍总苷的急毒实验。赤芍总苷灌胃昆明种小鼠以Bliss法测定LD50为10.50±0.02(g/kg)，95％可信限为9.50～11.63(g/kg)，尸解脏器未见明显病变。
本发明还进行了赤芍总苷的长毒实验，包括：
(1)赤芍总苷灌胃大鼠长期毒性试验：赤芍总苷小(600mg/kg)、中(1400mg/kg)、大(3200mg/kg)三个剂量分别灌胃(ig)Wistar大鼠，每天1次，每周6次，连续26周，停药后继续观察4周。除大剂量组的体重和摄食量在给药中期出现降低之外(停药前自行恢复)，各给药组的一般情况、摄食量、体重、尿常规分析、血液学指标、血液生化指标、脏器重量、脏器系数、系统尸解及病理组织学检查，与对照组比较均无显著性差异，未见明显毒性反应。
(2)Beagle犬口服赤芍总苷长期毒性试验：Beagle犬口服赤芍总苷三种剂量200mg/kg、450mg/kg、1000mg/kg，每天1次，每周6天，连续给药39周，停药观察9周。赤芍总苷大、中剂量组动物的体重在给药17-26周有所减低，大剂量组与对照组比较有显著性差异，中、小剂量组体重未见显著性差异。整个给药及停药期间3个剂量组动物的一般情况、心电图检测、各项血液学及血清生化指标、尿常规分析、系统尸解、脏器系数、病理组织学检查，与对照组比较均无统计学意义。
上述一般药理和毒性结果表明赤芍总苷的毒性较小。
本发明进行的药效实验包括：
一、赤芍总苷对链脲佐菌素糖尿病模型大鼠血糖的影响
本实验通过给大鼠腹腔注射链脲佐菌素80mg/kg造成糖尿病模型，灌胃赤芍总苷小、中、大剂量40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg，每天1次，连续12天，观察赤芍总苷对链脲佐菌素糖尿病模型大鼠给药第3、7、12天血糖的影响。结果见表1及图2：
表1赤芍总苷对链脲佐菌素致糖尿病模型大鼠血糖的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | n | 血糖(mmol/L) | |||
| 0天 | 3天 | 7天 | 12天 | |||
| 正常对照组模型对照组阳性对照组赤芍总苷小剂量组赤芍总苷中剂量组赤芍总苷大剂量组 | 蒸馏水蒸馏水1004080160 | 101010101010 | 3.47±0.5218.56±4.25△△△18.48±4.3018.55±5.0118.44±5.0018.50±4.93 | 3.53±0.5118.96±4.86△△△15.70±2.40*15.85±2.34*15.43±2.07*15.25±2.12* | 3.34±0.5818.78±4.57△△△14.77±2.10**15.27±2.54*15.20±2.28*14.70±2.30* | 3.36±0.5020.04±4.70△△△14.79±2.92**15.22±2.46*14.88±2.56**13.52±2.01** |
注：1.与正常对照组比较△△△p＜0.001，与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01；2.n为灌胃第12天动物数.
由表1可见，经统计学处理，模型对照组与正常对照组比较，有显著性差异(P＜0.001)；给药第3、7、12天赤芍总苷各剂量组均能明显降低链脲佐菌素致糖尿病模型大鼠血糖，有一定的量效关系，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05或P＜0.01)；阳性对照组能明显降低链脲佐菌素致糖尿病模型大鼠血糖，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05或P＜0.01)。结果表明：赤芍总苷三个剂量组均能够明显降低链脲佐菌素致糖尿病大鼠的血糖。
二、赤芍总苷对链脲佐菌素糖尿病模型小鼠血糖的影响
本实验通过给小鼠腹腔注射链脲佐菌素200mg/kg造成糖尿病模型，灌胃赤芍总苷小、中、大剂量50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg，每天1次，连续12天，观察赤芍总苷对链脲佐菌素糖尿病模型小鼠给药第3、7、12天血糖的影响。结果见表2及图3：
表2赤芍总苷对链脲佐菌素糖尿病模型小鼠血糖的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | n | 血糖(mmol/L) | |||
| 0天 | 3天 | 7天 | 12天 | |||
| 正常对照组模型对照组阳性对照组 | 蒸馏水蒸馏水100 | 101010 | 3.81±0.3318.95±4.51△△△18.67±4.37 | 4.00±0.6018.90±4.60△△△15.64±2.68* | 4.04±0.5918.05±3.20△△△14.42±2.77** | 3.83±0.5417.81±3.58△△△13.82±2.04** |
| 赤芍总苷小剂量组赤芍总苷中剂量组赤芍总苷大剂量组 | 50100200 | 101010 | 18.48±4.3318.50±4.1918.45±4.27 | 15.24±3.99*14.90±3.58*14.76±2.84* | 14.78±2.54*14.55±2.56**14.09±2.74** | 14.53±2.81*14.06±1.80**12.63±2.10*** |
注：1.与正常对照组比较△△△p＜0.001，与模型对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；2.n为灌胃第12天动物数.
由表2可见，经统计学处理，模型对照组与正常对照组比较，有显著性差异(P＜0.001)；给药第3、7、12天赤芍总苷各剂量组均能明显降低链脲佐菌素致糖尿病模型小鼠血糖，剂量越大，降低血糖越明显，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；阳性对照组能明显降低链脲佐菌素致糖尿病模型小鼠血糖，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05或P＜0.01)。结果表明：赤芍总苷三个剂量组均能够明显降低链脲佐菌素致糖尿病小鼠的血糖。
三、赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病模型大鼠血糖的影响
本实验通过给大鼠腹腔注射四氧嘧啶190mg/kg，造成糖尿病动物模型，灌胃赤芍总苷小、中、大剂量40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg，每天1次，连续12天，观察赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病模型大鼠给药第3、7、12天血糖的影响。结果见表3及图4：
表3赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病模型大鼠血糖的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量 | n | 血糖(mmol/L) |
| mg/kg | 0天 | 3天 | 7天 | 12天 | ||
| 正常对照组模型对照组阳性对照组赤芍总苷小剂量组赤芍总苷中剂量组赤芍总苷大剂量组 | 蒸馏水蒸馏水1004080160 | 101010101010 | 3.18±0.5321.03±3.80△△△20.59±3.7920.83±3.8020.87±3.8020.90±3.80 | 3.58±0.5621.73±4.22△△△18.71±3.02*18.75±2.34*18.36±2.89*17.17±2.70** | 3.39±0.5720.52±3.90△△△16.74±2.98*17.22±3.30*17.22±2.34*14.98±3.57** | 3.46±0.4821.07±4.44△△△15.62±3.67**16.22±3.00*15.85±2.48**14.41±2.80*** |
注：1.与正常对照组比较△△△p＜0.001，与模型对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；2.n为灌胃12天动物只数。
由表3可见，经统计学处理，模型对照组与正常对照组比较，有显著性差异(P＜0.001)；给药第3、7、12天赤芍总苷各剂量组均能明显降低四氧嘧啶致糖尿病模型大鼠血糖，有一定的量效关系，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；阳性对照组能明显降低四氧嘧啶致糖尿病模型大鼠血糖，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05或P＜0.01)。结果表明：赤芍总苷三个剂量组均能够明显降低四氧嘧啶致糖尿病大鼠的血糖。
四、赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病模型小鼠血糖的影响
本实验通过给小鼠腹腔注射四氧嘧啶100mg/kg，造成糖尿病小鼠模型，灌胃赤芍总苷小、中、大剂量50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg，每天1次，连续12天，测定给药第3、7、12天小鼠的血糖值，观察赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病小鼠的治疗作用。结果见表4及图5：
表4赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病模型小鼠血糖的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | n | 血糖(mmol/L) | |||
| 0天 | 3天 | 7天 | 12天 | |||
| 正常对照组模型对照组阳性对照组赤芍总苷小剂量组赤芍总苷中剂量组赤芍总苷大剂量组 | 蒸馏水蒸馏水10050100200 | 101010101010 | 4.58±0.8020.73±3.91△△△20.70±3.9221.16±3.6420.09±3.8320.03±3.98 | 3.90±0.9420.15±3.32△△△13.18±5.35***17.64±3.3415.93±4.55*15.24±4.92** | 4.11±0.8919.63±5.08△△△14.35±2.75**15.85±3.67*14.86±3.95*13.09±3.44** | 4.64±0.8118.27±2.65△△△15.20±2.87*15.00±3.60*14.80±2.52**13.30±2.91*** |
注：1.与正常对照组比较△△△p＜0.001；与模型对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；2.n为灌胃12天动物只数。
由表4可见，经统计学处理，模型对照组与正常对照组比较，有显著性差异(P＜0.001)；给药第3、7、12天赤芍总苷各剂量组均能明显降低四氧嘧啶致糖尿病模型小鼠血糖，有一定的量效关系，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；阳性对照组能明显降低四氧嘧啶致糖尿病模型小鼠血糖，与模型对照组比较，有显著性差异(均P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。
结果表明：赤芍总苷三个剂量组均能明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖。
五、赤芍总苷对胰岛素抵抗模型大鼠胰岛素敏感性的影响
本实验通过给予大鼠高脂饮食4周，造成胰岛素抵抗动物模型，造模同时按赤芍总苷小、中、大剂量40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg灌胃给药，每天1次，连续4周，观察赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠空腹血糖、空腹血清胰岛素水平、血清胆固醇(T-CHO)、血清甘油三脂(TG)、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、胰岛素敏感性的影响。结果如下：
一、一般情况：
给药2周后喂饲高脂饲料各组动物较喂饲普通饲料动物粪便数量较少，余未见明显差异，体重增长正常，结果见表5：
表5赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠体重的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | n | 体重(g) | ||||
| 0w | 1w | 2w | 3w | 4w | |||
| 正常对照组模型对照组阳性对照组赤芍总苷 | 10040 | 12121212 | 239±13236±17239±12240±9 | 278±13289±18279±14284±9 | 306±14320±18△308±15306±10* | 327±15331±17326±12324±12 | 346±15354±17351±16353±11 |
| 小剂量组赤芍总苷中剂量组赤芍总苷大剂量组 | 80160 | 1212 | 242±16240±12 | 286±15279±15 | 308±15307±12 | 322±15324±13 | 351±15351±14 |
注：与正常对照组比较△p＜0.05；与模型对照组比较*P＜0.05。
由上表可见，给药2周后模型组动物体重与正常组及赤芍总苷小剂量组相比有一定程度升高(P＜0.05)，3周后各组与模型对照组比较均无显著性差异。
二、赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠空腹血糖和血清胰岛素水平的影响，结果见表6：
表6赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠空腹血糖和血清胰岛素水平的影响
(X±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | n | 空腹血糖(mmol/L) | 血清胰岛素(μIU/mL) |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组赤芍总苷小剂量组赤芍总苷中剂量组赤芍总苷大剂量组 | 1004080160 | 121212121212 | 2.3±0.24.6±0.3△△△2.8±0.3***4.1±0.4*2.9±0.2***2.9±0.2*** | 27.26±3.6331.20±6.72△25.21±2.26**29.71±6.9528.11±8.1226.53±3.74* |
注：与正常对照组比较△p＜0.05，△△△p＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01或***P＜0.001。
由上表可见，模型组动物空腹血糖明显高于正常动物血糖(P＜0.001)，阳性对照组、赤芍总苷各给药组动物血糖值明显降低，与模型对照组比较均有显著性差异(P＜0.01或P＜0.001)，模型组血清胰岛素水平与正常对照组比较有明显升高(P＜0.05)，阳性对照组及赤芍总苷大剂量组血清胰岛素水平有所下降，与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。
三、赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠血清T-CHO、TG、LDL水平影响，结果见表7：
表7赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠血脂的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | n | T-CHO(mmol/L) | TG(mmol/L) | LDL(mmol/L) |
| 正常对照组模型对照组阳性对照组赤芍总苷小剂量组赤芍总苷中剂量组赤芍总苷大剂量组 | 1004080160 | 121212121212 | 1.46±0.293.93±0.71△△△2.56±0.41**2.55±0.59**2.23±0.39***2.53±0.45** | 0.42±0.140.82±0.22△△△0.65±0.13*0.59±0.19*0.62±0.10**0.62±0.12* | 1.29±0.352.15±0.40△△△1.72±0.22**1.68±0.43*1.58±0.28***1.68±0.29** |
注：与正常对照组比较△△△p＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001。
由上表可见，模型对照组血清T-CHO和LDL水平明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P＜0.001)，阳性对照组、赤芍总苷各剂量组血清T-CHO、TG、LDL水平明显降低，与模型对照组比较均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。
四、赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性的影响，结果见表8：
表8赤芍总苷对胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | n | 血糖(mmol/L) | K值 | ||||
| 3min | 6min | 9min | 12min | 15min | ||||
| 正常对照组模型对照组阳性对照组赤芍总苷小剂量赤芍总苷中剂量赤芍总苷大剂量 | 1004080160 | 121212121212 | 13.3±2.213.5±1.813.0±3.813.0±1.812.9±1.913.4±1.6 | 10.9±1.811.3±1.911.0±3.311.3±1.811.1±1.911.5±1.5 | 8.8±1.49.9±1.49.2±2.89.4±1.79.7±1.69.6±1.4 | 7.2±1.09.0±1.5△△7.8±2.88.2±1.48.1±1.28.2±1.2 | 5.1±0.78.3±1.2△△△6.0±2.36.5±1.2**6.3±1.0***6.3±1.3*** | 0.67±0.180.43±0.11△△△0.57±0.13**0.54±0.13*0.55±0.14*0.58±0.15** |
注：与正常对照组比较△△p＜0.01，△△△p＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由上表可见，模型对照组在给葡萄糖后血糖明显升高，同一时间点与正常对照组比较有显著性差异(P＜0.01或P＜0.001)；给葡萄糖后阳性对照组、赤芍总苷各剂量组血糖明显低于模型对照组，与模型对照组比较均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，胰岛素抵抗大鼠糖耐量加强；显示赤芍总苷有与盐酸苯乙双胍有相似的增加胰岛素敏感性的作用。
结果表明：赤芍总苷能明显降低高脂饮食诱发的胰岛素抵抗大鼠动物空腹血糖，降低T-CHO、TG、LDL，增加胰岛素抵抗大鼠对胰岛素的敏感性，其中赤芍大剂量组可降低空腹血清胰岛素水平。
由此可见，赤芍总苷能够明显降低链脲佐菌素或四氧嘧啶所致糖尿病模型大鼠及小鼠的血糖水平；并能提高小鼠糖耐量；增加胰岛素抵抗大鼠对胰岛素的敏感性。
本发明的创造性在于从赤芍中药中提取分离出了赤芍总苷作为有效成分在制备治疗和预防糖尿病药物中的应用，并进一步将该提取物作为有效成分制备成用于治疗糖尿病的中药制剂。如前面所述，本发明提供的药物有的效成分是包括芍药苷的赤芍总苷，为达到发明目的，对原料药中芍药苷提取率应在50％以上。本发明药用组合物具有如下突出特点：(1)高效低毒；(2)有效成分明确，质量可控；(3)植物原料廉价易得；(4)适应症广，市场容量大；(5)成本低廉，工艺简便，易于产业化。
附图说明
图1芍药苷对照品的标准曲线
纵坐标：峰面积；横坐标：芍药苷量(ug)
图2赤芍总苷对链脲佐菌素糖尿病模型大鼠血糖的影响
图3赤芍总苷对链脲佐菌素糖尿病模型小鼠血糖的影响
图4赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病模型大鼠血糖的影响
图5赤芍总苷对四氧嘧啶糖尿病模型小鼠血糖的影响
在图2、3、4、5中：
纵坐标：血糖值(mmol/L)；横坐标：时间(天)；a：正常对照组；b：模型对照组；c：阳性对照组；d：赤芍总苷小剂量组；e：赤芍总苷中剂量组；f：赤芍总苷大剂量组
具体实施例
用以下的实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
[实施例1]赤芍总苷的优选制备方法
取赤芍药材200g(芍药苷单体含量为3.61％)，粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取三次，每次1小时，每次加药材重量体积8倍量。将醇提取液减压回收乙醇至相对密度为1.08(60℃)的浓缩液，加2倍于生药重量的水搅匀，滤过，滤液以0.2mL/cm2.min通过ZTC-1皂苷吸附树脂柱(树脂高径比8∶1，树脂用量为药材重量的3.75倍)，先以10倍树脂体积的水洗，再用6倍于树脂重量的20％乙醇以1mL/cm2.min的速度洗脱，醇洗脱液经减压浓缩，减压干燥，粉碎得赤芍总苷提取物11.36g，得率为5.7％，得芍药苷6.46g，芍药苷转移率为89.47％。
[实施例2]赤芍总苷的优选制备方法
取赤芍药材120kg(芍药苷单体含量为3.61％)，以8倍量(v/w)的溶剂70％的乙醇回流提取3次，每次提取1小时。提取液减压浓缩得乙醇浸膏(60℃时相对密度1.08)。加2倍于药材重量的水使浸膏溶解，过滤，滤液缓缓通过皂甙树脂柱(皂甙树脂的重量为药材的3.75倍)，控制流速为120L/m2。h。通毕，以8倍于皂甙树脂重量的水，洗去柱内残留的杂质，然后以6倍于皂甙树脂体积的20％乙醇解吸。收集解吸液，减压浓缩并减压干燥，即得赤芍总苷提取物6.53kg，得率为5.44％，得芍药苷3.86kg，芍药苷转移率为89.10％。
[实施例3]本发明优选剂型胶囊剂的制备方法
取上述干燥(60℃)处理过的赤芍总苷提取物100g研磨粉碎，过80目筛。加入过80目筛的淀粉98g及硬脂酸镁2g，混合均匀，分装于1000粒3#胶囊中(200mg/每粒)，铝塑复合包装，即得。本品每粒胶囊含芍药苷(C23H28O11)，应不得少于50.0mg。口服，一次2粒，每日三次。
[实施例4]本发明优选剂型赤芍总苷片剂的制备方法
取上述干燥(60℃)处理过的赤芍总苷提取物100g研磨粉碎，过80目筛。加入过80目筛的淀粉98g及硬脂酸镁2g，混合均匀，干燥后压成1000片(200mg/每片)，即得。本品每粒片剂含芍药苷(C23H28O11)，应不得少于50.0mg。口服，一次2粒，每日三次。
[实施例5]本发明优选剂型赤芍总苷注射液的制备方法
取上述赤芍总苷提取物6.0g，加入注射用水约2800mL，65℃水浴使溶解，加入总配制量2.0‰活性炭(6.0g)，搅拌半小时，过滤，于滤器上加水至3000mL，继以0.45μm、0.22μm微孔滤膜分级过滤，滤液以每瓶10mL定量分装于西林瓶中(10mL/支，2mg/mL)，冷冻干燥，回充高纯度氮气，加塞，轧盖，包装，即得。用法与用量：每日1次，每次20～40mg静脉注射。
Claims (15)
1.一种治疗糖尿病的中药组合物，其特征在于通过以下方法得到：
取赤芍药材，粉碎成粗粉，用8～10倍体积药材重量的50～70％乙醇溶液提取三次，将醇提取液减压回收乙醇至60℃时相对密度为1.08的浓缩液，加1～5倍于生药重量的水搅匀，过滤，滤液过皂甙吸附树脂柱，先用水洗除杂，再用10～30％乙醇洗脱，洗脱液经减压浓缩干燥，粉碎，得赤芍总苷提取物。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于其中的提取为渗漉提取或回流提取。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所用的树脂为皂苷树脂，型号为ZTC-1。
4.根据权利要求1所述的中药组合物，其中的树脂用量为药材重量的2.5倍～4倍。
5.根据权利要求4所述的中药组合物，其中的树脂用量为药材重量的3.75倍。
6.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于滤液以0.1～0.5mL/cm2.min通过ZTC-1皂苷树脂柱。
7.根据权利要求6所述的中药组合物，其特征在于滤液的通过速度为0.2mL/cm2.min。
8.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于以6倍体积20％乙醇以1.0mL/cm2.min速度洗脱。
9.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于赤芍总苷提取物中主要含有芍药苷、没食子酸、儿茶素和五没食子酰基葡萄糖。
10.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该提取物中芍药苷的含量高于50％。
11.一种治疗糖尿病的中药制剂，其特征在于其中含有权利要求1-10项中任一项赤芍总苷组合物和药学上可接受的辅料组分。
12.根据权利要求11所述的中药制剂，其剂型为注射针剂或口服制剂。
13.根据权利要求12所述的中药制剂，其中的口服制剂为口服胶囊或片剂，且所述赤芍总苷提取物中芍药总苷的含量在55％以上，芍药苷含量在50％以上。
14.根据权利要求11所述的中药制剂，其剂型为赤芍总苷注射液，所述赤芍总苷提取物中的芍药总苷的含量在80％以上，含有赤芍总苷提取物为1～5mg/mL。
15.权利要求1～14任一所述的赤芍总苷或中药组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100911379A CN100411653C (zh) | 2004-11-19 | 2004-11-19 | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制剂和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100911379A CN100411653C (zh) | 2004-11-19 | 2004-11-19 | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制剂和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1778355A true CN1778355A (zh) | 2006-05-31 |
| CN100411653C CN100411653C (zh) | 2008-08-20 |
Family
ID=36768892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100911379A Active CN100411653C (zh) | 2004-11-19 | 2004-11-19 | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制剂和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100411653C (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102973676A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-03-20 | 中国中医科学院西苑医院 | 一种防治心血管疾病的药物及其制备方法 |
| CN103263486A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-08-28 | 陈曦 | 一种具有降糖活性的赤芍提取物的应用 |
| CN104337884A (zh) * | 2013-08-06 | 2015-02-11 | 颜明 | 一种预防和/或治疗糖尿病及其并发症的药物组合物 |
| CN105232641A (zh) * | 2015-10-21 | 2016-01-13 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 赤芍总苷在制备预防或治疗微波辐射致神经细胞损伤药物中的用途、药物组合物及食品 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1054053C (zh) * | 1995-03-11 | 2000-07-05 | 朱立群 | 降糖药及其制备方法 |
| CN1075727C (zh) * | 1997-03-12 | 2001-12-05 | 孙松 | 治疗神经病变的胶囊及其生产方法 |
| CN1148208C (zh) * | 2001-02-26 | 2004-05-05 | 吕玉娥 | 治疗糖尿病的药物及其制法 |
| CN1199650C (zh) * | 2003-04-07 | 2005-05-04 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 治心脑血管病的赤芍总苷组合物的制备方法 |
-
2004
- 2004-11-19 CN CNB2004100911379A patent/CN100411653C/zh active Active
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102973676A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-03-20 | 中国中医科学院西苑医院 | 一种防治心血管疾病的药物及其制备方法 |
| CN102973676B (zh) * | 2012-12-14 | 2014-10-15 | 中国中医科学院西苑医院 | 一种防治心血管疾病的药物及其制备方法 |
| CN103263486A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-08-28 | 陈曦 | 一种具有降糖活性的赤芍提取物的应用 |
| CN104337884A (zh) * | 2013-08-06 | 2015-02-11 | 颜明 | 一种预防和/或治疗糖尿病及其并发症的药物组合物 |
| CN105232641A (zh) * | 2015-10-21 | 2016-01-13 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 赤芍总苷在制备预防或治疗微波辐射致神经细胞损伤药物中的用途、药物组合物及食品 |
| CN105232641B (zh) * | 2015-10-21 | 2019-10-25 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 赤芍总苷在制备预防或治疗微波辐射致神经细胞损伤药物中的用途及药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100411653C (zh) | 2008-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1754541A (zh) | 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN1895408A (zh) | 防风通圣软胶囊及制备方法与质量控制方法 | |
| CN100506259C (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN100534508C (zh) | 一种制备菝葜有效部位群的方法 | |
| CN1876018A (zh) | 一种植物提取物和它的制备方法及用途 | |
| CN1733054A (zh) | 一种山茱萸提取物及其制备工艺 | |
| CN1895462A (zh) | 一种治疗前列腺炎的男康软胶囊 | |
| CN1778355A (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制剂和用途 | |
| CN102579530A (zh) | 具有抗糖尿病作用的太白楤木总皂苷的制备方法及药物 | |
| CN103006781B (zh) | 一种具有保肝作用的傣药复合提取物及其制备方法 | |
| CN1923263A (zh) | 一种中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
| CN103432420B (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法和检测方法 | |
| CN101301374A (zh) | 一种枇杷叶总黄酮的制备方法及其降血糖和降血脂功能 | |
| CN1762359A (zh) | 乌药生物碱及其制备方法与在制药中的应用 | |
| CN1823943A (zh) | 一种中药脑得生浓缩丸的制备工艺 | |
| CN1369306A (zh) | 化橘红制剂及其生产方法 | |
| CN101422522B (zh) | 一种中药制剂的制备方法 | |
| CN101045077A (zh) | 一种胡芦巴口服固体制剂的制备方法及其应用 | |
| CN1181836C (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物 | |
| CN1887309B (zh) | 一种防治骨质疏松及抑郁症的丹参有效部位群提取工艺 | |
| CN1539844A (zh) | 降血脂药用2，3，5，4＇-四羟基二苯乙烯－2－O－β－D－葡萄糖苷 | |
| CN1605357A (zh) | 胡芦巴提取物及其制备方法和应用 | |
| CN1431221A (zh) | 黄花倒水莲总皂苷及其药物组合物与制备方法 | |
| CN1833701A (zh) | 妇科十味胶囊及其制备 | |
| CN1296083C (zh) | 一种乌鸡白凤泡腾片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIDA SHIJIA TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHOU YAWEI Effective date: 20150114 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150114 Address after: 100084 No. 123 North Main Street, Haidian District, Beijing, Zhongguancun Patentee after: Beida Shijia Technology Development Co. Ltd. Address before: 100084, Beijing, Zhongguancun, Haidian District North 123 Avenue, branch office incubator room 2206 Patentee before: Zhou Yawei |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 102206, 20 floor, No. 6, life road, Beijing, Changping District, 3 Patentee after: Beida Shijia Technology Development Co. Ltd. Address before: 100084 No. 123 North Main Street, Haidian District, Beijing, Zhongguancun Patentee before: Beida Shijia Technology Development Co. Ltd. |