CN1762359A - 乌药生物碱及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了乌药生物碱在制备治疗类风湿关节炎及其它自身免疫性疾病药物中的应用。经动物试验表明乌药生物碱能显著减轻胶原关节类小鼠关节病变程度,抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀及醋酸所致小鼠扭体反应,明显降低风寒湿痹证模型大鼠致炎足的肿胀度等。从而可用乌药生物碱作为活性成分制备治疗类风湿关节类及其它自身免疫性疾病的药物。
Description
技术领域:
本发明涉及中药技术领域。具体涉及乌药生物碱及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术
类风湿关节炎为临床常见病和多发病,属于自身免疫性疾病。对于类风湿关节炎,目前主要采用非甾体抗炎药(双氯灭痛、阿司匹林等)和免疫抑制剂(6-巯基嘌呤等)进行治疗,但这些药物均存在明显的不良反应,如前者损伤胃肠道粘膜导致消化性溃疡,后者作用选择性差,易于诱发感染等。因此,对于一些有效成分明确、质量可控且安全高效的中药有效部位在研制类风湿关节炎治疗药物方面,具有潜在的价值。
乌药生物碱为异喹啉类生物碱,它具有良好的镇痛、抗炎及抗风湿作用,对鸡红细胞所致小鼠溶血素抗体生成的影响和对PC诱导小鼠接触性皮炎的影响等实验结果表明乌药生物碱具有免疫抑制作用,同时乌药生物碱中主要成分去甲异波尔定(norisoboldine)对环氧酶-2(COX-2)有一定的选择性抑制作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于何利用现代提取分离技术获得中药乌药的有效部位乌药生物碱,研究其在制备治疗类风湿关节炎药物方面的应用。
本发明人经过深入研究,发现本发明乌药生物碱主要由异喹啉类生物碱组成,其中总生物碱的含量高于50%,总生物碱中主要成分去甲异波尔定的含量高于30%。
本发明提供的乌药总生物碱含有下列化合物:linderaline(1),哌立叮pallidine(2),protosinomenine(3),laudanosoline 3’,4’-dimethyl ether(4),波尔定boldine(5),去甲异波尔定norisoboldine(6),新木姜子碱laurolistine(7),前荷叶碱pronuciferine(8),牛心果碱reticuline(9),其中化合物linderaline(1)为新化合物,化合物哌立叮pallidine(2),protosinomenine(3),laudanosoline 3’,4’-dimethyl ether(4),去甲异波尔定norisoboldine(6),前荷叶碱pronuciferine(8)为首次从乌药中发现。
上述化合物1、5、6、7具有下式结构:
R1 R2 R3 R4 R5 R6
1 H H OCH3 CH3 H H
5 H CH3 H CH3 OH CH3
6 CH3 H H CH3 OH H
7 H CH3 H CH3 OH H
化合物2具有下式结构:
化合物3、4、9具有下式结构:
R1 R2 R3
3 H CH3 H
4 H H CH3
9 CH3 H H
化合物8具有下式结构:
本发明提供了乌药生物碱的制备方法:取乌药粗粉,加入6-10倍量的90%乙醇加热回流提取3次,每次2小时,合并提取液、过滤、浓缩,加入与药材重量相当或1.5倍的2%HCl溶液,转溶生物碱,过滤,滤液加氨水调pH至8.0-10.0,充分搅拌,静置5小时,待沉淀充分析出后,滤出沉淀,于55℃下减压干燥即得乌药生物碱,为浅棕色粉末。
在上述制备方法中,乙醇提取的优选浓度为90%,优选乙醇用量为每次6倍量,优选提取次数为3次,优选提取时间为2小时,优选的2%HCl水溶液的用量与药材重量之比为1∶1,氨水调pH值优选为8.5。
本发明的乌药生物碱采用紫外分光光度法测定,按重量百分比计,含有总生物碱在50%以上,该生物碱主要为异喹啉类化合物。采用HPLC法测定该生物碱中主要成分去甲异波尔定的含量在30%以上。
本发明的另一目的提供了乌药生物碱在制备治疗类风湿关节炎及其它自身免疫性疾病药物中的应用。
用本发明的乌药生物碱100,200mg/kg灌胃给药20天,显著减轻胶原关节炎小鼠关节病变程度,降低血清中抗胶原抗体的含量,抑制胶原所致小鼠耳廓迟发型超敏反应及脾淋巴细胞增殖;体外试验,本发明乌药生物碱50,100μg/ml显著抑制脂多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞释放一氧化氮;本发明乌药生物碱100,200mg/kg灌胃给药,抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀及醋酸所致小鼠扭体反应;本发明乌药生物碱100,200mg/kg灌胃给药18-28天,对佐剂性关节炎模型大鼠的继发性肿胀有较好的治疗作用,对风寒湿因素建立的大鼠痹证模型作用显著,可以明显降低风寒湿痹证模型大鼠致炎足的肿胀度。表明本发明乌药生物碱能抑制急慢性炎症和疼痛、以及减轻风湿性疾病。因此,可用该总生物碱作活性成分制备治疗类风湿关节炎及其它自身免疫性疾病的药物。
建议临床患者使用乌药生物碱的剂量约为200mg/次,一天三次。具体可遵医嘱。
本发明乌药生物碱还可以作为活性成分与其它中药提取物/有效部位或与药学上可接受的赋型剂一起用于制备药物组合物,该药物组合物可采用制剂学的常规方法制备成各种剂型,如胶囊、片剂、丸剂、口服液、颗粒剂、酊剂等胃肠道给药剂型及注射液等胃肠外给药剂型。
具体实施方式
实例1、乌药生物碱的制备
方法:称取乌药粗粉2kg,用90%乙醇加热回流提取3次,每次90%乙醇的用量为12000mL,每次提取2小时,合并提取液、过滤、减压浓缩至干,加入2%HCl的溶液2000mL,转溶生物碱,过滤,滤液加氨水调pH至8.5,充分搅拌,静置5小时,待沉淀充分析出后,滤出沉淀,于55℃减压干燥即得乌药生物碱,为浅棕色粉末。称定重量为32g。得率为1.60%,经测定,总生物碱的含量为53.13%,去甲异波尔定的含量为33.84%。
实例2、本发明乌药生物碱对II型胶原所致小鼠关节炎的影响
将鸡II型胶原与弗氏完全佐剂在冷水浴中充分研磨乳化,配成1.5mg/ml。雄性ICR小鼠,尾根部皮内注射上述乳状液100μl。第21天采取同样操作,并将小鼠按体重分组,给药组灌胃本发明乌药生物碱50,100,200mg/kg,阳性对照组灌胃地塞米松(醋酸地塞米松片,浙江仙琚制药股份有限公司产品,批号040902)1mg/kg和雷公藤多甙(雷公藤多甙片,上海复旦复华药业有限公司产品,批号020601)15mg/kg。对照组及正常组灌胃等体积的蒸馏水,每日1次,连续20天。每隔3~4天,按下列标准评价小鼠四肢病变程度,记录小鼠关节炎临床积分(最大可能分数=16)。0:没有变化;1:跗骨出现轻微的红斑及/或肿胀;2:红斑及/或肿胀扩大到踝关节;3:明显的红斑及/或肿胀扩大到整个足掌;4:严重的红斑及/或肿胀出现在踝、足和足趾。
末次给药后2小时,小鼠眼眶取血,分离血清,用酶联免疫吸附法测定抗II型胶原抗体的含量。末次给药后次日,小鼠左耳皮内注射2mg/ml的鸡II型胶原(溶于0.1M乙酸-PBS)20μl,右耳皮内注射等量溶媒。24小时后,测量耳廓厚度,以左、右耳廓的厚度差表示耳肿胀度(迟发型超敏反应)。实验结束后,无菌条件下取小鼠淋巴结细胞,调整细胞浓度为5×106个/ml。将细胞加入96孔板,每孔细胞数5×105。加入II型胶原(终浓度为50μg/ml),培养72小时,培养结束前4小时加入MTT(5mg/ml,溶解于PBS),每孔20μl,培养结束后,2000rpm离心10分钟,吸去上清,每孔加入DMSO 200μl,540nm处测定OD值。增殖指数=加胶原组OD值/空白组OD值。
由表1~表4可见,本发明乌药生物碱100,200mg/kg灌胃给药20天,显著减轻小鼠关节病变程度,降低血清中抗胶原抗体的含量,抑制胶原所致小鼠耳廓迟发型超敏反应及脾淋巴细胞增殖。
表1本发明乌药生物碱对胶原关节炎小鼠病变积分的影响(x±SD,n=8)
组别 | 剂量(mg/kg) | 病变积分 | ||||
25天 | 29天 | 33天 | 37天 | 41天 | ||
对照组乌药生物碱地塞米松雷公藤多甙 | -50100200115 | 2.9±1.61.3±1.30.8±0.4**0.1±0.4**0.2±0.4**0.3±0.5** | 4.6±1.83.4±2.51.6±1.4**1.3±1.6**0.4±0.5**1.0±0.8** | 6.5±3.05.9±2.53.9±2.8*2.1±2.7**0.9±0.3**2.3±1.3** | 7.4±2.97.0±2.24.3±3.72.6±3.2*0.8±0.4**2.8±1.3** | 7.4±2.06.6±3.53.9±2.1**2.3±2.4**1.3±0.7**2.0±1.4** |
*P<0.05,**P<0.01,与对照组比较
表2本发明乌药生物碱对关节炎小鼠血清抗胶原抗体含量的影响(x±SD,n=8)
组别 | 剂量(mg/kg) | 抗体含量(OD405) |
正常组对照组乌药生物碱地塞米松雷公藤多甙 | --50100200115 | 0.150±0.0182.003±0.260##1.871±0.5021.481±0.452**0.873±0.464**0.542±0.323**0.624±0.285** |
##P<0.01,与正常组比较;**P<0.01,与对照组比较
表3本发明乌药生物碱对胶原关节炎小鼠耳廓迟发型超敏反应的影响(x±SD,n=8)
组别 | 剂量(mg/kg) | 耳廓肿胀度(mm) |
正常组对照组乌药生物碱地塞米松雷公藤多甙 | --50100200115 | 0.009±0.0170.172±0.056##0.169±0.0560.105±0.043*0.043±0.038**0.036±0.029**0.118±0.019** |
##P<0.01,与正常组比较;*P<0.05,**P<0.01,与对照组比较
表4本发明乌药生物碱对胶原关节炎小鼠脾淋巴细胞增殖的影响(x±SD,n=8)
组别 | 剂量(mg/kg) | 增殖指数 | 抑制率(%) |
对照组乌药生物碱地塞米松雷公藤多甙 | -50100200115 | 1.35±0.011.16±0.01*1.00±0.03*0.95±0.03*0.89±0.01**0.90±0.02** | 14.126.129.634.533.1 |
*P<0.05,**P<0.01与对照组比较
实例3、本发明乌药生物碱体外给药对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞释放一氧化氮的影响
雄性ICR小鼠,断头放血处死,无菌条件下取腹腔巨噬细胞,调整细胞浓度为2×106个/ml。将细胞加入96孔板,每孔细胞数2×105,贴壁2小时,用RPMI-1640洗两次。每孔加入LPS(终浓度为10μg/ml)及不同浓度药物(溶于RPMI-1640及DMSO,DMSO终浓度为0.5%),培养24小时,吸取上清液100μl,与等量Griess试剂反应10分钟,540nm处测定OD值。
由表5可见,本发明乌药生物碱50,100μg/ml显著抑制LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞释放NO。
表5本发明乌药生物碱对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞释放NO的影响(x±SD,n=8)
组别 | 浓度(μg/ml) | OD540 | 抑制率(%) |
对照组乌药生物碱 | -12.52550100 | 0.683±0.0370.664±0.0440.635±0.0520.515±0.036*0.336±0.038** | 2.87.024.650.8 |
*P<0.05,**P<0.01与对照组比较
实例4、本发明乌药生物碱对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响
雄性SD大鼠,实验组灌胃本发明乌药生物碱50,100,200mg/kg,阳性对照组灌胃双氯灭痛10mg/kg,对照组灌胃等体积的蒸馏水,1小时后,各鼠右后足跖皮下注射灭菌的1%角叉菜胶生理盐水悬液0.1ml,分别于注射前和注射后1、3小时测量大鼠右足跖容积,以注射前后的差值表示肿胀度。
由表6可见,本发明乌药生物碱100,200mg/kg灌胃给药,明显减轻角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀。
表6本发明乌药生物碱对角叉菜胶引起大鼠足跖肿胀的影响(x±SD,n=8)
组别 | 剂量(mg/kg) | 右后足跖肿胀度(ml) | |
1h | 3h | ||
对照组乌药生物碱双氯灭痛 | -5010020010 | 0.28±0.110.26±0.100.21±0.130.17±0.09*0.15±0.08* | 0.61±0.220.52±0.210.41±0.18*0.37±0.21*0.28±0.13** |
*P<0.05,**P<0.01,与对照组比较实例5、本发明乌药生物碱对醋酸致小鼠扭体反应的影响
小鼠50只,随机分为5组,实验组灌胃本发明乌药生物碱50,100,200mg/kg,阳性对照组灌胃双氯灭痛20mg/kg,对照组灌胃等体积蒸馏水,1小时后,腹腔注射0.7%醋酸生理盐水溶液10ml/kg,观察其后20分钟内小鼠扭体反应次数。
由表7可见,本发明乌药生物碱100,200mg/kg灌胃给药,显著抑制醋酸所致小鼠扭体反应。
表7本发明乌药生物碱对醋酸致小鼠扭体反应的影响(x±SD,n=10)
组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体次数(20分钟) |
对照组乌药生物碱双氯灭痛 | -5010020020 | 58.7±12.846.6±13.538.4±11.5**31.4±10.9**24.1±11.6** |
**P<0.01,与对照组比较
实例6、本发明乌药生物碱对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用
SD大鼠30只,随机均分5组,乌药生物碱组分200、100、50mg/kg组,醋酸泼泥松5mg/kg组,空白组给予等量溶剂,各组均ig给药。给药前先测量大鼠左、右后肢足爪体积(ml),然后于右后足跖id完全Freund’s佐剂0.05ml(每ml含7.5mg灭活的卡介苗),各组于致炎后d12开始给药,每日1次,连续11天,并且于致炎后第12,18,24和28天测非致炎足足爪体积,由表8可见,乌药生物碱对佐剂性关节炎模型大鼠的继发性肿胀有较好的抑制效应,与空白对照组比较,具有显著性差异。
表8.本发明乌药生物碱对大鼠佐剂性关节炎(AA)的治疗作用(n=6,X±SD)
组别 | 剂量(mg/kg×d) | 肿胀体积(Δml) | |||
12d | 18d | 24d | 28d | ||
空白组醋酸泼尼松乌药生物碱 | -5×11200×11100×1150×11 | 0.60±0.170.56±0.200.58±0.160.56±0.120.57±0.19 | 0.76±0.120.48±0.23*0.50±0.20*0.55±0.180.66±0.15 | 0.69±0.070.46±0.10**0.46±0.13**0.52±0.220.55±0.12 | 0.66±0.100.44±0.20**0.45±0.12**0.45±0.16**0.56±0.21 |
与空白对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
实例7、本发明乌药生物碱对风寒湿痹证模型大鼠的影响
SD大鼠40只,随机均分为5组,乌药生物碱分200、100、50mg/kg组,雷公藤多甙15mg/kg,空白对照组给予等量溶剂。给药前先测定各组动物后跖厚度(mm),将大鼠放入冰水中,水温控制在6±1℃,水深25cm,从动物一侧及上方佐以4级左右风力刺激,每日1次,每次20min,连续14天。在造模第一天,每只大鼠于右后肢足跖id完全Freund’s佐剂0.05ml,致炎后第12天开始给药,以第12天给药前非致炎足足跖厚度为基数,各组大鼠肿胀程度相近,然后于致炎后第18、24、28天测量肿胀度(Δmm),给药连续11天,由表9可见乌药生物碱对风寒湿因素建立的大鼠痹证模型作用显著,可以明显降低风寒湿痹证模型大鼠致炎足的肿胀度,表明乌药生物碱对风寒湿痹证有一定的治疗作用。
表9.本发明乌药生物碱对风寒湿痹证大鼠的影响(n=8,X±SD)
组别 | 剂量(mg/kg×d) | 肿胀度(Δmm) | ||
18d | 24d | 28d | ||
空白对照组雷公藤多甙乌药生物碱 | -15×11200×11100×1150×11 | 0.59±0.150.04±0.03**0.07±0.10**0.22±0.11**0.48±0.09 | 0.76±0.220.19±0.07**0.20±0.12**0.41±0.16*0.73±0.21 | 0.71±0.360.15±0.05**0.16±0.12**0.38±0.22*0.71±0.21 |
与空白对照组比较,P<0.05,**P<0.01
实例8、本发明乌药生物碱中总生物碱的含量测定
1.仪器与试药,仪器:DU640紫外分光光度仪;试剂与试药:乙醇(分析纯),去甲异波尔定对照品(纯度98%以上)
2.检测波长:280nm
3.供试品溶液制备
取乌药生物碱20.0mg,精密称定;用10%HAc溶解,定容至25mL的容量瓶中,为溶液1。从溶液1中吸取0.5mL,用10%HAc定容至10mL的容量瓶中,得供试品液。
4.对照品溶液制备
取去甲异波尔定5.0mg,精密称定;用10%HAc溶解,定容至10mL的容量瓶中,为溶液2。从溶液2中吸取0.5mL,用10%HAc定容至10mL的容量瓶中,得对照品液。
5.标准曲线的绘制及线性范围
取去甲异波尔定5.0mg,精密称定;用10%HAc溶解,定容至10mL的容量瓶中,为A液。从A液中分别吸取0.3,0.4,0.5,0.6,0.7mL,用10%HAc定容至10mL的容量瓶中,得B,C,D,E,F液。在280nm的波长下,分别测定B,C,D,E,F液的吸光度。,以吸光度对浓度进行回归,得去甲异波尔定的线性回归方程为:Y=19.136X+0.0011,r=0.9998,线性范围0.015-0.035mg/mL。
6.加样回收率试验
取已知浓度的乌药生物碱10.0mg和去甲异波尔定5.0mg,精密称定。按3项进行制备,在280nm的波长下,分别测定所得液的吸光度,经计算平均加样回收率为101.77%(n=5,RSD为2.54%)。
7.稳定性试验
将供试液在室温下保存,分别在0,2,4,5.5,21,24小时测其吸光度,结果无明显差异(n=6,RSD为0.36%),表明其稳定性较好。
8.样品含量测定
取3批乌药生物碱各20.0mg,精密称定,按供试品溶液制备项下方法操作,制成供试品溶液,测其280nm下吸收度,测定结果见表10。
表10本发明乌药生物碱中总生物碱的含量测定结果
样品批号 | 总碱含量(%) |
040330-1040330-2040330-3 | 54.7054.7954.37 |
实例9、本发明乌药生物碱中去甲异波尔定的含量测定
1仪器:高效液相色谱仪(Agilent 1100)
2试剂与试药:甲醇为分析纯,乙腈为色谱纯,水为超纯水,对照品去甲异波尔定(上海中药标准化研究中心制备,HPLC纯度检测为98%以上)。
3色谱条件
色谱柱:Polaris 5μC18-A,250×4.6mm(Metachem)
流动相:A相为乙腈,B相为水(0.5%甲酸+0.1%三乙胺),0分钟A为10%,B为90%,15分钟A为12.5%,B为87.5%。流速:1.0ml/min,检测波长280nm。
4供试品溶液的制备:
取乌药生物碱20.0mg,精密称定,置25ml容量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀备用。
5对照品溶液的制备:
取去甲异波尔定对照品32mg,精密称定,置50ml容量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀。精密吸取该溶液1、2、4、6、8、10ml转移至10ml容量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀,分别制成浓度为005508、011016、022032、033048、044064、05508mg/ml的对照品溶液。
6标准曲线制备
准确吸取上述对照品溶液10ul,按上述色谱条件进行测定,以进样量为横坐标,峰面积为纵座标,回归方程为y=881.67x-27.989,r=0.9995。去甲异波尔定在0.5184μg~5.184μg之间,与色谱峰面积呈很好的线性关系。
7精密度试验
准确吸取对照品溶液10μL,连续进样5次,测定去甲异波尔定的吸收峰面积,RSD为0.40%,表明精密度良好。
8稳定性试验
准确吸取同一供试品溶液5μL,间隔12小时进行测定,以去甲异波尔定的吸收峰面积进行考察,进样7次,测得RSD%为0.94%,表明样品至少在72小时内稳定。
9加样回收率试验
取已知含量的乌药生物碱样品20.0mg,精密称定9份,每3份分别加入80%、100%、120%量的去甲异波尔定对照品,按供试品溶液制备项下方法操作,测定。9次平均回收率为97.5%,RSD为2.86%。
10样品测定
供试品溶液过微孔滤膜,准确吸取供试品溶液10ul,对照品溶液10ul(200μg/ml),在上述色谱条件下,外标法测定,并计算各样品中去甲异波尔定的含量,结果表明本发明乌药生物碱中去甲异波尔定的含量大于30%,见表11。
表11本发明乌药生物碱中去甲异波尔定的含量测定结果
样品批号 | 生物碱含量(%) |
040318-1040318-2040318-3 | 32.7433.2333.62 |
Claims (5)
1、一种乌药生物碱在制备治疗类风湿关节类及其它自身免疫性疾病药物中的应用。
2、根据权利要求1所述的一种乌药生物碱在制备治疗类风湿关节类及其它自身免疫性疾病药物中的应用,其特征在于其中所述的乌药生物碱是通过下列方法提取的:
取乌药粗粉,加入6-10倍量的70-90%乙醇加热回流提取3次,每次2小时,合并提取液、过滤、浓缩,加入与药材重量相当或1.5倍的2%HCl溶液,转溶生物碱,过滤,滤液加氨水调pH至8.0-10.0,充分搅拌,静置5小时,待沉淀充分析出后,滤出沉淀,于55℃下减压干燥即得乌药生物碱,为浅棕色粉末。
3、根据权利要求1所述的一种乌药生物碱在制备治疗类风湿关节类及其它自身免疫性疾病药物中的应用,其特征在于乌药生物碱的制备方法中,2%HCl水溶液的用量与药材重量之比为1∶1。
4、根据权利要求1所述的一种乌药生物碱在制备治疗类风湿关节类及其它自身免疫性疾病药物中的应用,其特征在于其中所述的乌药生物碱的总生物碱含量高于50%,去甲异波尔定含量高于30%。
5、根据权利要求1所述的一种乌药生物碱在制备治疗类风湿关节类及其它自身免疫性疾病药物中的应用,其特征在于其中所述的乌药生物碱除了含有波尔定、新木姜子碱和牛心果碱外,还含有linderaline、哌立叮、Potosinomemne、laudanosoline3’,4’-dimethylether、前荷叶碱和去甲异波尔定。
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