CN1768779A - 愈风宁心软胶囊及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种愈风宁心软胶囊及其制备该软胶囊是由葛根1250g和软胶囊囊壳制成，软胶囊囊壳由：明胶416g、纯化水416g、甘油145.6g、聚乙二醇400 20.8g棕氧化铁0.832g、羟苯乙酯0.832g、羟苯丙酯0.832g制成的。

Description

愈风宁心软胶囊及其制备

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及愈风宁心片的剂型改造，经过工艺改造制成愈风宁心软胶囊，该软胶囊是由葛根1250g和软胶囊囊壳制成。软胶囊囊壳由：

明胶416g        纯化水416g      甘油145.6g     聚乙二醇400 20.8g

棕氧化铁0.832g  羟苯乙酯0.832g  羟苯丙酯0.832g  制成的。

背景技术：

愈风宁心软胶囊由愈风宁心片剂改革而来。愈风宁心片为《中国药典》2000年版一部收载的品种，功能为解痉止痛，增强脑及冠脉血流量。用于高血压头晕，头痛，颈项疼痛，冠心病，心绞痛，神经性头痛，早期突发性耳聋等病症。

由于愈风宁心片中的葛根提取物是以80％～90％醇回流提取而得，制成片后产品易吸湿受潮，从而影响产品的疗效；片剂在生产过程中经常出现硬度、重量差异、崩解时限不合格等质量问题，工艺和质量标准落后，崩解困难，吸收不好，生物利用度低。且片剂吞服困难，病人顺应性较差，造成不能按医嘱服药，导致无效治疗。本发明通过剂型改造，选择了软胶囊剂型。对其疗效和品质进行了研究，取得了意想不到的效果。同时克服了片剂的缺陷，本发明的软胶囊剂型具有防潮、防氧化、避光，提高药物的稳定性；剂量准确、携带与使用方便；外观精美，易受病人接受等特点。

发明内容：

本发明提供一种愈风宁心软胶囊，该软胶囊由药物活性成分和可药用的辅料以及制造软胶囊壳的材料组成。其中药物活性成分为葛根可药用的辅料如，聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，蜂蜡等，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶，水，增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。

本发明的软胶囊，内容物处方如下：

葛根937-1666g    制成1000粒

选大豆油为稀释剂，蜂蜡为助悬剂，聚山梨酯80为润湿剂。

本发明最优选的处方组成如下：

葛根1250g    制成1000粒，大豆油为稀释剂，蜂蜡为助悬剂，聚山梨酯80为润湿剂。

本发明的最优选的处方组成及辅料的运用是经过科学筛选得到的，证明其具有最优良的特性。其筛选过程如下：

1.辅料及软胶囊囊壳处方配比筛选

1.1辅料筛选

               表1制法中各辅料的作用

辅料名称	大豆油	蜂蜡	聚山梨酯80
				辅料作用	稀释剂	助悬剂	润湿剂

(1)稀释剂的选择  由于本品含有药材原粉，适于制成混悬型软胶囊。软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等。以聚乙二醇400为基质的软胶囊，对生产工艺条件要求较苛刻，其囊壳在贮藏过程中容易老化，造成产品不合格；大豆油作为分散介质适于混悬型软胶囊，且工艺条件容易控制，所制成的胶囊囊壳较稳定。故选择大豆油作为本品的稀释剂。

(2)稀释剂用量的选择  稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成压制困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此对稀释剂的用量进行筛选，从而确定最佳比例范围。取干膏粉，分别加入不同量的大豆油，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，观察药液流动性，并压制软胶囊，考察压制过程及所得胶囊的装量差异，结果见表2。由表中结果可知，当药粉和稀释剂的比例为1∶1.0及1∶1.1时，药液稠度适宜，流动性较好，压制顺利，软胶囊装量差异小，但1∶1.0与1∶1.1没有明显差异，且前者辅料用量较少，故选择药粉和稀释剂的比例为1∶1.0。

                     表2稀释剂比例的选择试验结果

药粉∶稀释剂	药液流动性	压制过程	装量(g)	装量差异
					1∶0.91∶1.01∶1.1	药液粘稠，流动性稍差药液稠度适宜，流动性较好药液稠度适宜，流动性较好	压制稍困难，偶有喷体堵塞现象。压制顺利，无喷体堵塞现象压制顺利，无喷体堵塞现象	0.6650.7000.735	9.2％5.1％5.3％

(3)助悬剂蜂蜡用量选择  由于本品为混悬型软胶囊，故需加入适量的助悬剂，以增加内容物的稳定性。选择软胶囊中常用的蜂蜡作为助悬剂，并对其用量考察，结果见表3

实验结果表明，随着蜂蜡用量的增加，药液中药物沉降速度变缓，但同时药液的粘稠度变大，导致流动性变差。当蜂蜡用量为1.0％时，药液的稳定性得到明显提高，药液中药物较不易沉降，同时药液流动性较好，利于软胶囊压制。故选择蜂蜡用量为1.0％。

                           表3助悬剂蜂蜡用量选择

蜂蜡用量(％)	药液粘稠度及流动性	药物沉降情况
							4小时	8小时	16小时	24小时	36小时
		0.00.51.01.52.0	药液稍粘稠，流动性好药液稍粘稠，流动性较好药液稍粘稠，流动性较好药液粘稠，流动性较差药液粘稠，流动性很差	-----	+±---	++---						++++±--	+++++±±±

注：“-”表示药物不沉降；“±”表示略有沉降，“+”表示药物沉降，“+”越多，表示沉降越严重。蜂蜡用量以干膏粉和大豆油的用量之和计算，以下同。

(4)润湿剂用量选择  本品为混悬型软胶囊，故需加入适量润湿剂以增加药液的稳定性。常用的润湿剂有吐温、大豆磷脂等。对二者用量进行了考察，方法为分别取蜂蜡0.2g，置大豆油10g中，加热使溶解，放冷，加入润湿剂适量，混匀，加入干膏粉10g，用胶体磨混合均匀，静置72小时，考察药物的沉降情况，结果见表4

表7表明，加入润湿剂后，可明显改善药物沉降情况，且使用聚山梨酯80效果比大豆磷脂好；且聚山梨酯80用量1.0％与1.5％效果相似，故选择聚山梨酯80入量为1.0％。

                           表4润湿剂用量选择

润湿剂种类及用量(％)	药物沉降情况
					24小时	36小时	48小时	72小时
	不加大豆磷脂1.0大豆磷脂2.0聚山梨酯800.5聚山梨酯801.0聚山梨酯801.5	±-----	+±±±--	++++±--					++++++--

注：“-”表示药物不沉降；“±”表示略有沉降，“+”表示药物沉降，“+”越多，表示沉降越严重。润湿剂用量以干膏粉和大豆油的用量之和计算，以下同。

(5)药粉在基质中的沉降及分散均匀性考察前述试验确定了本品需加入的各种基质及用量，故进行药粉在基质中的沉降及分散均匀性考察试验，以进一步确证药粉在基质中的稳定情况。方法为分别取蜂蜡0.5g，置大豆油25g中，加热使溶解，放冷，加入聚山梨酯800.5g，混匀，加入干膏粉25g，用胶体磨混合均匀，置50ml量桶中，静置36小时，分别于0、2、4、8、24、36小时在量桶中药液的上、中、下部各取样0.15g，精密称定，测定各样品中葛根素的含量(测定方法同“醇提工艺优选”项下内容)，结果见表5

                表5药粉在基质中的沉降及分散均匀性考察

上述试验结果表明，样品中葛根素含量在容器的上、中、下部间及各个时间段变化均不明显，说明药粉在基质中较稳定，在基质中分散均匀。

1.2软胶囊囊壳处方配比筛选

(1)囊壳基础处方选择  囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100

(2)增塑剂选择  加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。文献表明，甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。并能形成一稳定的热可逆性凝胶网络，因而最适于用作软胶囊的增塑剂。

甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。

(3)崩解剂选择  研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。

(4)遮蔽剂选择  加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。

(5)防腐剂选择  由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。

(6)小结  小试及中试生产表明，以上述组成所制成的囊壳压制软胶囊，生产过程顺利，产品外形美观；稳定性试验表明，以该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好，详见资料17。

综上所述，软胶囊囊壳处方比例确定为：

明胶100g      纯化水100g      甘油35g    聚乙二醇400  5g

棕氧化铁0.2g  羟苯乙酯0.2g    羟苯丙酯0.2g

按制成1000g计，囊壳处方为：

明胶416g        纯化水416g      甘油145.6g    聚乙二醇400  20.8g

棕氧化铁0.832g  羟苯乙酯0.832g  羟苯丙酯0.832g

                                                 制成1000g

1.3软胶囊囊壳与内容物的相容性研究

稳定性试验表明，在产品贮藏期间，产品性状及产品中有效成分葛根素含量未见明显变化，产品崩解时限及其它质量指标亦未见明显变化，表明软胶囊囊壳与内容物的相容性良好。

本发明的实施例1是本发明最优选的配方和制法。

制法

取葛根187.5g，粉碎成细粉，另取葛根1062.5g，用80％～90％乙醇加热回流三次，第一次4小时，加醇量为8倍量，第二、三次各3小时，加醇量为6倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40(50℃)的清膏。取清膏，与葛根细粉混匀，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；另取蜂蜡7g，置大豆油350g中，加热使溶解，放冷，加入聚山梨酯807g，混匀，加入上述细粉，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

本发明的软胶囊，处方是经过筛选得到的，选择大豆油为稀释剂，蜂蜡为助悬剂，聚山梨酯80为润湿剂，并加入适量的甘油与明胶增强软胶囊的可塑性，且甘油还可以解决含聚乙二醇400的软胶囊在贮藏过程中囊壳易硬化的问题，加入氧棕化铁减少软胶囊囊壳的透射，增加药物的稳定性，并使软胶囊更加美观，加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂。

本发明还提供本发明的软胶囊制剂的质量控制方法，经过鉴别，检查，含量测定步骤，

【鉴别】取木品装量差异项下内容物1.4g，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶2.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(25∶75)为流动相，检测波长250nm。理论板数按葛根素峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品10mg，置25ml量瓶中，加30％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置10ml量瓶中，加30％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含葛根素80μg)

供试品溶液的制备取本品装量差异项下内容物0.15g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加30％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，作为供试品溶液。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每粒含葛根以葛根素(C₂₁H₂₀O₉)计，不得少于16.25mg。

本发明的软胶囊剂在保证临床用法与用量不变的条件下，克服了片剂的缺陷，掩盖了中药的苦味、气味，使外观光洁、美观，便于携带和服用，并且在制备过程中不加压力，不需要黏合剂，在胃肠中较片剂分散快、崩解快及吸收好，生物利用度高，同时克服了吸湿的问题，使制剂稳定，副作用减少。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

内容物处方

葛根1250g    制成1000粒大豆油为稀释剂，蜂蜡为助悬剂，聚山梨酯80为润湿剂

囊壳处方

明胶416g    纯化水416g    甘油145.6g  聚乙二醇40020.8g

棕氧化铁0.832g  羟苯乙酯0.832g  羟苯丙酯0.832g

                                               制成1000g

制法

取葛根187.5g，粉碎成细粉，另取葛根1062.5g，用80％～90％乙醇加热回流三次，第一次4小时，加醇量为8倍量，第二、三次各3小时，加醇量为6倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40(50℃)的清膏。取清膏，与葛根细粉混匀，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；另取蜂蜡7g，置大豆油350g中，加热使溶解，放冷，加入聚山梨酯807g，混匀，加入上述细粉，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得。

实施例2

内容物处方：

葛根1666g    制成1000粒大豆油为稀释剂，蜂蜡为助悬剂，聚山梨酯80为润湿剂

囊壳处方

明胶416g        纯化水416g      甘油145.6g      聚乙二醇40020.8g

棕氧化铁0.832g  羟苯乙酯0.832g  羟苯丙酯0.832g

                                                制成1000g

制法

取葛根250g，粉碎成细粉，另取其余葛根，用80％～90％乙醇加热回流三次，第一次4小时，加醇量为8倍量，第二、三次各3小时，加醇量为6倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40(50℃)的清膏。取清膏，与葛根细粉混匀，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；另取蜂蜡3g，置大豆油146g中，加热使溶解，放冷，加入聚山梨酯803g，混匀，加入上述细粉，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得。

实施例3

内容物处方：

葛根937g    制成1000粒大豆油为稀释剂，蜂蜡为助悬剂，聚山梨酯80为润湿剂

囊壳处方

明胶416g        纯化水416g      甘油145.6g    聚乙二醇40020.8g

棕氧化铁0.832g  羟苯乙酯0.832g  羟苯丙酯0.832g

                                     制成1000g

制法

取葛根140g，粉碎成细粉，另取其余葛根，用80％～90％乙醇加热回流三次，第一次4小时，加醇量为8倍量，第二、三次各3小时，加醇量为6倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40(50℃)的清膏。取清膏，与葛根细粉混匀，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；另取蜂蜡11g，置大豆油500g中，加热使溶解，放冷，加入聚山梨酯80 11g，混匀，加入上述细粉，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得。

Claims (10)

1、一种愈风宁心软胶囊，该软胶囊由药物活性成分和可药用的辅料以及制造软胶囊壳的材料组成。。

2、权利要求1的软胶囊，其特征在于，该软胶囊的药物活性成分为葛根937-1666g其可制成1000粒软胶囊。

3、权利要求1的软胶囊，其特征在于，该软胶囊的药物活性成分为葛根1250g其可制成1000粒软胶囊。

4、权利要求1的软胶囊，其特征在于，所述活性物质是通过加工葛根得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到。

5、权利要求4的软胶囊，其特征在于，其中所述活性物质是浸膏形式的物质。

6、权利要求1的软胶囊，其特征在于，其原辅料组成如下：

内容物：葛根1250g，蜂蜡7g，大豆油350g聚山梨酯80 7g，

囊壳：明胶416g，纯化水416g，甘油145.6g，聚乙二醇400 20.8g，棕氧化铁0.832g，羟苯乙酯0.832g，羟苯丙酯0.832g。

7、权利要求6的软胶囊的制备方法：其特征在于，经过以下步骤取葛根187.5g，粉碎成细粉，另取葛根1062.5g，用80％～90％乙醇加热回流三次，第一次4小时，加醇量为8倍量，第二、三次各3小时，加醇量为6倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40(50℃)的清膏。取清膏，与葛根细粉混匀，干燥，粉碎，过100目筛，得细粉，备用；另取蜂蜡7g，置大豆油350g中，加热使溶解，放冷，加入聚山梨酯80 7g，混匀，加入上述细粉，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得。

8、权利要求6的软胶囊的质量控制方法，其特征在于，经过以下步骤：产品鉴别，产品检查，产品的含量测定。

9、权利要求8的质量控制方法，其特征在于，其中所述鉴别经过以下步骤：

【鉴别】取本品装量差异项下内容物1.4g，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶2.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

10、权利要求8的质量控制方法，其特征在于，其中所述含量测定经过以下步骤：

照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定；

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(25∶75)为流动相，检测波长250nm。理论板数按葛根素峰计算应不低于2000；

对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品10mg，置25ml量瓶中，加30％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置10ml量瓶中，加30％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含葛根素80μg)；

供试品溶液的制备取本品装量差异项下内容物0.15g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加30％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用30％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，作为供试品溶液；

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；

本品每粒含葛根以葛根素(C₂₁H₂₀O₉)计，不得少于16.25mg。